P. 1
Regulação das atividades celulares

Regulação das atividades celulares

|Views: 838|Likes:
Publicado porRuan Tcharle

More info:

Published by: Ruan Tcharle on May 29, 2011
Direitos Autorais:Attribution Non-commercial

Availability:

Read on Scribd mobile: iPhone, iPad and Android.
download as PPT, PDF, TXT or read online from Scribd
See more
See less

11/12/2012

pdf

text

original

Mecanismos de ajuste às variações dos meios externo e interno, mantendo constantes os meios intra e extracelular do organismo, dentro de limites

pouco variáveis e compatíveis com a alta eficiência da maquinaria celular.

Š

Tendência dos organismos vivos em manter constante o meio interno.

Š

Quando o organismo não consegue manter a homeostase : doença

Š

Ácidos nucléicos e proteínas: moléculas mais importantes nos processos vitais. Ácidos nucléicos: informação genética Proteínas: reações enzimáticas

Š

Š

Š

Permitem controlar a atividade das enzimas , adequando-as às necessidades do organismo. Importante: compreensão das doenças bases para a terapêutica

Š

Š

Qualitativas e quantitativas nos genes Nos processos de replicação do DNA Na transcrição do DNA para RNA Na tradução do mRNA em proteína Após a tradução

Š

Š

Š

Š

Š

Constante qualitativa e quantitativamente

Š

Alterações qualitativas: mutações (espontâneas ou provocadas) Alterações quantitativas: amplificação gênica (ex: tumor; neuroblastoma)

Š

Š

Doenças hereditárias (células germinativas: ovócitos e espermatozóides) Exemplo: Hemofilia B, distrofia muscular Transmissão do defeito gênico: direção vertical

Š

Doenças nãohereditárias (células somáticas)

Š

Š

Exemplo: vários tipos de câncer Transmissão do defeito gênico: direção horizontal

Š

Š

Š

Seqüência de bases: codificação de uma proteína deficiente Afetar as seqüências de base no DNA que codificam as enzimas responsáveis por modificações pós-traducionais de certas proteínas ² numerosas ² alta probabilidade ² doenças

Š

Š

5% das doenças conhecidas 50% das malformações embrionárias em 3% dos nascimentos

Š

Š

Falhas nos mecanismos de reparação: doenças Xeroderma pigmentosum Autossômica e recessiva Alta sensibilidade aos raios UV Predisposição ao câncer de pele

Š

Š

Š

Š

Š

Perda dos ribossomos: sinal precoce inespecífico de degeneração celular Causa: agentes tóxicos (lesão na tradução)

e

Š

Š

Doenças podem ser causadas por processos defeituosos de degradação dos componentes celulares Degradação das macromóleculas: lisosomas Ausência de enzimas lisosômicas

Š

Š

Š

Degradação incompleta das glicosaminoglicanas e glicoesfingolipídios A digestão das respectivas moléculas é incompleta Acúmulo intracelular dos produtos não digeridos completamente Acúmulo:  células: fígado, músculos, macrófagos etc.

Š

Š

Š

Š

Reações enzimáticas Informações genéticas

Š

Š

Moléculas protéicas dotadas de atividade da propriedade de acelerar intensamente determinadas reações químicas. Tanto na síntese quanto na degradação de moléculas. São as principais responsáveis pela eficiência da maquinaria química intracelular.

Š

Š

Š

São proteínas, produzidas sob o controle do DNA. São efetores da informação genética contida no DNA Através dela que o DNA controla todo o metabolismo celular

Š

Š

Š

Substrato: sofre a ação de uma enzima Centro ativo: parte da molécula da enzima que se combina ao substrato para que seja exercida a ação enzimática Co-fatores: íons metálicos ou moléculas Coenzima: quando o co-fator for uma molécula Holoenzima: complexo enzima + co-fator Apoenzima: há a remoção da enzima ficando só a enzima

Š

Š

Š

Š

Š

Š

Nome do substrato + sufixo ase Ex: ácido ribonucléico (substrato) ² ribonuclease (enzima)

Š

Š

Catalisadores biológicos Extremamente eficientes: aceleram 10 9 a 10 12 a velocidade da reação Transformam de 100 a 1000 moléculas de substrato em produto por minuto de reação Atuam em concentrações muito baixas e em condições suaves de temperatura e pH

Š

Š

Š

Š

Sensível a diversos agentes Físicos e químicos Inibidos Inibição: competitiva e não-competitiva

Š

Š

Š

Alteram:
Š

Temperatura Concentração do substrato Ativadores ou inibidores que alteram a velocidade de atuação das enzimas

Š

Š

Frio: deprime a atividade enzimática retardando os processos de lise celular e a deterioração de amostras de tecidos, sangue, urina, etc.

Š

Quando uma substância resistente à ação enzimática , porém de molécula muito parecida com a do substrato da enzima, se fixa nos centros ativos da molécula enzimática O inibidor compete com o substrato para se localizar no centro ativo O grau de inibição é influenciado pela concentração do substrato Quanto maior a concentração do substrato , menor será a probabilidade de o inibidor chocar-se com as moléculas das enzimas e ocupar seus centros ativos

Š

Š

Š

Š

Não é afetada pela concentração do susbtrato Depende exclusivamente da concentração do inibidor

Š

Š

As cadeias enzimáticas e mais bem organizadas são as que estão ligadas a membranas Muitas são auto-reguláveis, sobretudo pelo efeito do produto final da cadeia sobre a primeira enzima da seqüência

Š

Retroinibição ou inibição alostérica Exemplo: Š L-treonina é transformada em L-isoleucina, através de uma cadeia de cinco enzimas Š A primeira enzima desta cadeia é a L-treonina-desaminase ² sua atividade é diminuida ou suprimida pela L-isoleucina Š A falta de L-isoleucina provoca o funcionamento da cadeia em toda sua intensidade Š O excesso de L-isoleucina faz a cadeia diminuir de ritmo ou mesmo, parar a produção de mais L-isoleucina Š Assim sendo, a concentração desse aminoácido na célula permanece dentro dos limites normais
Š Š

Enzima reguladora: L-treonina-desaminase Substância inibidora (Efetor ou modulador): L-isoleucina

Regulação alostérica
Š

O efetor combina-se com a enzima em um local diferente do centro ativo (centro alostérico) Conseqüentemente: Ocorre uma modificação no centro ativo da enzima, cuja atividade catalítica é inibida

Š

Š

Izoenzimas: enzimas de uma mesma espécie animal que atacam o mesmo substrato mas que exibem diferenças na atividade, no pH ótimo de ação, na mobilidade eletroforética... As diferenças de atividades entre as enzimas são conseqüência das diversas proporções dos monômeros em suas moléculas. A molécula da enzima é constituída por cadeias polipeptídicas (monômeros) diferentes, agrupadas em proporções variáveis.

Š

Š

Izoenzima desidrogenase do ácido láctico
Š

Š

No rato: cada molécula contém quatro cadeias polipeptídicas (monômeros) , de dois tipos:M e H Conforme a proporção dos monômeros: 1°: 4 cadeias M (M4 H0) 2°: 3 cadeias M + 1 cadeia H (M3 H1) 3°: 2 cadeias M + 2 cadeias H (M2 H2) 4°: 1 cadeia M + 3 cadeias H (M1 H3) 5°: 4 cadeias H (M0 H4)

As cinco desidrogenases forma isoladas puras Todas atacam o mesmo substrato porém em velocidades diferentes

Š

Biologicamente: a principal distinção entre as izoenzimas é o grau de atividade de cada uma Um gene: seqüência de aminoácidos de monômeros M Outro gene: seqüência de aminoácidos de monômeros H Conforme maior ou menor atividade de cada uma destes genes: maior produção do mRNA para M ou H e os polirribossomos produzirão diferentes quantidades de M eH

Š

Š

Š

Š

Como os monômeros se unem espontaneamente para constituir as enzimas As atividades de M e H vão depender da atividade daqueles genes Controle gênico: alterando as proporções dos monômeros produzidos (cadeias polipetídicas), os genes influem na estrutura quaternária das proteínas e podem modular sua atividade enzimática

Š

Š

Š

Células eucariontes: complexo 3 tipos de seqüências nucleotídicas controladoras diferentes: RNA-polimerase Uma seqüência, ao lado da seqüência codificadora: promotor Outras duas, distantes: silenciador e reforçador ² ativam ou deprimem a transcrição

Š

Š

Š

Š

Transmite para o promotor as informações geradas pelos silenciadores e reforçadores Diversas proteínas diferentes Direcionam a RNA-polimerase para os promotores dos genes específicos a serem ativados Fariam o papel de pontes ligando trechos distantes da cadeia do DNA

Š

Š

Š

A maior quantidade de seqüências reguladoras (silenciadoras e reguladoras) associadas à grande quantidade de proteínas do complexo protéico regulador pode explicar a grande diversidade dos mecanismos reguladores , necessários para orquestrar a atividade dos 100.000 a 150.000 genes que constituem o genoma humano.

Três mecanismos:
i.

Modulação por fatores protéicos que participam da síntese de proteínas, principalmente os fatores de iniciação Modulação pela variação e estabilidade do mRNA Modulação através da inativação do mRNA no citoplasma

ii.

iii.

Š

Doenças devidas a mutações em diferentes classes de proteínas Alterações das proteínas nas doenças genéticas

Š

Mutação Proteína alterada Função anormal Doença

Defeitos Enzimáticos: Aminoacidopatias Defeitos no metabolismo das purinas Doenças do armazenamento lisossômico Defeitos de proteínas receptoras Defeitos do transporte de membrana Distúrbios que afetam proteínas estruturais Mutações heterogênicas nos genes do colágeno

Š

Anormalidades que afetam as taxas de síntese de mRNA e proteínas Anormalidades que afetam a estrutura da proteína Anormalidades que afetam a localização subcelular ou montagem de múltiplas proteínas Mutações que alteram a associação de proteínas a outras proteínas Mutações que comprometem a ligação, disponibilidade ou remoção de cofatores ou grupos prostéticos Mutações que afetam principalmente a função da proteína

Š

Š

Š

Š

Š

Defeitos Enzimáticos

Hiperfenilalaninemias: Hiperfenilalaninemias:
Š

Aumento de fenilalanina no sangue: Fenilcetonúria (PKU) Fenilcetonúria: protótipo dos erros inatos do metabolismo

Š

Š

Autossômico recessivo do catabolismo da fenilalanina É resultado: mutação da fenilalanina-hidroxilase Fenilalanina-hidroxilase: enzima que converte a fenilalanina em tirosina

Š

Š

Fenilananina:
Š

Não é degradada por pacientes com PKU Acumula-se nos líquidos corporais, lesando o SNC em desenvolvimento no início da infância, interferindo na função do cérebro maduro retardamento mental Pequena fração: metabolizada por vias alternativas Produz quantidades aumentadas de ácido fenilpirúvico e outros metabólitos: excretados na urina

Š

Š

Š

Š

Triagem neonatal: Teste do Pezinho TTO: se precoce, eficaz sem ele, retardamento intenso inevitável

Š

Síndrome de Lesch-Nyhan LeschŠ

Características: Coreoatetose (distúrbios do movimento) Espasticidade Retardamento mental variável Superprodução de ác. úrico: gota Automutilação Anormalidade neurológicas: purinas Deficiência da enzima ligada ao X hipoxantina-guaninafosforribosiltransferase (HPRT) ± ausência de atividade

Š

Š

Š

Lisossomos: organelas ligadas à membrana Contêm uma série de enzimas hidrolíticas envolvidas na degradação de várias macromoléculas biológicas Defeitos genéticos dessas hidrolases: acúmulo dos seus substratos dentro do lisossomo disfunção morte celular

Š

Š

Š

Única característica clínica: progressão inexorável (aumento da massa dos tecidos e órgãos afetados) Cérebro: neurodegeneração Heterogeneidade clínica e genética Gene: diferentes defeitos em um gene Fenótipos intensos: lactância e distúrbios com início na idade adulta Lócus: defeitos em enzimas codificadas separadamente que atuam em etapas diferentes de uma via catabólica Clínica: pequenas variações ² atividade enzimática residual

Š

Š

Š

Gangliosidoses GM2 : grupo de doenças do armazenamento lisossômico heterogêneas Incapacidade de degradar um esfingolipídio: gangliosídio GM2 Lesão bioquímica: deficiência de hexosamina A (hex A) Impacto clínico: cérebro (local de predominância da síntese de gangliosídio GM2) Curso clínico: trágico

Š

Š

Š

Š

Š

Lactentes: parecem normais até 3 a 6 meses Deterioração neurológica progressiva até a morte aos 2 a 4 anos Efeito da morte celular neuronal: manchas vermelhocereja na retina Adulto: disfunção do neurônio motor inferior e ataxia devido à degeneração espinocerebelar (com visão e inteligências normais)

Š

Š

Š

Š

Mucopolissacarídios (glicosaminoglicanas - GAGs): cadeias de polissacarídios sintetizadas por células do tecido conjuntivo Mucopolissacaridoses: mucopolissacarídios acumulamse nos lisossomos como resultado de deficiência de uma das enzimas essenciais à sua degradação Uma ou mais GAGs acumulam-se se a enzima deficiente for necessária ao seu catabolismo

Š

Š

Š

GAGs não degradadas: urina ² detectáveis pelos testes de triagem ´Gargoilismoµ ² feições grosseiras Crianças: retardamento mental, anormalidades esqueléticas, baixa estatura São: Síndrome de Hunter ² recessiva ligada ao X Síndrome de Hurler ² autossômica recessiva (deficiência de -L-iduronidase)

Š

Š

Š

Hipercolesterolemia familial:
Š

Caráter autossômico dominante Elevação do colesterol plasmático transportado pela LDL LDL: principal proteína transportadora de colesterol no plasma Mutações no gene estrutural que codificada o receptor da LDL Receptor de LDL: proteína de superfície celular responsável pela ligação da LDL e transferência desta para o interior da célula

Š

Š

Š

Š

Hipercolesterolemia familial: Hetero e homozigotos: cardiopatia prematura em decorrência de ateromas, xantomas e arcos das córneas.
Š

Ateromas: depósitos de colesterol da LDL nas artérias coronárias Xantomas: depósitos de colesterol na pele e tendões Arcos das córneas: depósitos de colesterol ao redor da periferia da córnea

Š

Š

Fibrose Cística
Š

Distúrbio genético autossômico recessivo fatal + comum em crianças (brancas) Incidência: 1 em 2000 RNs Freqüência de portadores: 1 em 22

Š

Š

Š

Š

Defeito fisiológico básico: não foi inteiramente determinado Pulmões e pâncreas Doença pulmonar obstrutiva crônica (secreções espessas) Infecções recorrentes Deficiência de enzimas pancreáticas (lipase, tripsina, quimiotripsina) ² impedem a digestão normal Tto intensivo da doença pulmonar: prolongamento da vida

Š

Š

Š

Š

Š

Š

Digestão e nutrição: restabelecidas por suplementos de enzimas pancreáticas Morte: insuficiência pulmonar e infecção Hoje: apenas metade dos pacientes sobrevive até 26 anos de idade Curso clínico variável

Š

Š

Š

Š

Proteína RTFC: reguladora da condutância transmembrana da FC Polipetídio codificado pelo gene FC Defeito bioquímico: desconhecido Embora: mutações da RTFC devam ser diretamente responsáveis pela FC Ainda não está claro como são produzidos os defeitos na permeabilidade ao cloro A função da RTFC não é ainda inteiramente compreendida

Š

Š

Š

Š

Distrofias musculares Duchenne e Becker: defeitos da distrofina

Š

Severa, intratável e relativamente comum Associada a uma deterioração clínica inexorável Gene ligado ao X Proteína: distrofina (mutação)

Š

Š

Š

Š

Meninos: Normais até 1 ou 2 anos de vida Fraqueza muscular ² 3 e 5 anos Dificuldade para subir escadas e levantar-se da posição sentada Cadeira de rodas: 12 anos Improvável que sobreviva aos 20 anos de idade Morte: insuficiência respiratória e cardíaca (miocárdio) CK: elevada ² 50 a 100x o limite superior do normal Cérebro: redução do QI cerca de 20 pontos

Š

Š

Š

Š

Tb: mutações no gene da distrofina Fenótipo + leve Pacientes deambulando após 16 anos de idade: DMB Significativa variação na progressão da doença.

Š

Š

Š

Osteogênese Imperfeita
Š

Grupo de distúrbios hereditários do Colágeno Tipo I Predispõem o paciente a fraturas ósseas (mesmo traumatismos leves) e deformidade esquelética Heterogeneidade clínica: devido a qual cadeia do precolágeno Tipo I é afetada e o tipo e a localização da mutação no lócus

Š

Š

Š

Colágeno Tipo I: principal proteína estrutural do osso e outros tecidos fibrosos + de 50 mutações Molécula de procolágeno Tipo I pro 1 (no cromossomo 17) 2 cadeias pro 2 ( no cromossomo 7) Colágeno: helicoidal tríplice

Š

Š

Š

Š

Š

Glicina: único resíduo compacto o bastante para ocupar a posição axial da hélice

Š

Em conseqüência: as mutações que acarretam substituições por outros resíduos são altamente desorganizadoras da estrutura helicóidal

Portanto:
1.

Quando a montagem da hélice é diminuída por uma mutação, as seções não montadas das cadeias aminoterminais ao defeito são altamente modificadoras, reduzindo sua secreção para o espaço extracelular e contribuindo para sua instabilidade.

2.

A modificação excessiva também pode interferir na formação das fibras de colágeno.

Portanto:
3.

Não apenas o n° de fibrilas é reduzido como muitas das fibrilas secretadas são defeituosas.

4.

Ossos: cadeias anormais + n° reduzido = mineralização deficiente

Alterações das proteínas nas doenças genéticas

Š

Anormalidades que afetam as taxas de síntese de mRNA e proteínas Anormalidades que afetam a estrutura da proteína Anormalidades que afetam a localização subcelular ou montagem de múltiplas proteínas Mutações que alteram a associação de proteínas a outras proteínas Mutações que comprometem a ligação, disponibilidade ou remoção de cofatores ou grupos prostéticos Mutações que afetam principalmente a função da proteína

Š

Š

Š

Š

Š

Š

Anormalidades primárias da síntese de mRNA ou proteína Anormalidades secundárias da síntese de mRNA ou proteína

Š

Š

Anormalidades primárias que alteram a conformação da proteína Anormalidades secundárias que afetam a estrutura da proteína: defeitos nas modificações pós-tradução

Š

Š

Defeitos primários que comprometem o trânsito

Š

Defeitos secundários que comprometem o trânsito

Š

Mutações primárias que comprometem a montagem ou interação das subunidades em proteínas multiméricas Deficiências funcionais secundárias devidas à ausência de formação de complexos de múltiplas proteínas

Š

Š

Mutações primárias que comprometem a ligação do cofator à proteína Anormalidades secundárias da função da proteína devidas a inadequação da síntese, transporte, fixação ou remoção de moléculas associadas Defeitos na síntese ou transporte de moléculas pequenas associadas Defeitos na fixação ou remoção de ligantes

Š

Š

Š

Quadro 12.9 Como as proteínas são alteradas nas doenças genéticas *
Anormalidades primárias nas etapas diretamente dependentes da seqüência de DNA do gene estrutural Exemplo da doença Etapa afetada SEQUÊNCIA DE NUCLEOTÍDIOS
Talassemias, nas quais a redução do mRNA resulta de deleções, ou defeitos nos sítios reguladores ou da emenda PHHF: transcrição aumentada Talassemias devidas a mRNA não funcionantes com mutações sem sentido ou por mudança da matriz de leitura Hb Hammersmith: o bolso do heme é deformado instabilidade da configuração Mutantes do receptor da LDL da classe 2°: dobramento anormal Acidúria metilmalônica: defeito da seqüência condutora em um alelo da metilmalonil-CoAmutase Muitos defeitos do colágeno OI por comprometimento da montagem da hélice de colágeno Hb Kansas, Hb Kempsey: interação das subunidades comprometida Deficiência de cistationa-sintase: ligação fraca ao piridoxal-fosfato homocistinúria em 50% dos pacientes Alelo B1 da doença de Tay-Sachs: as mutações podem afetar apenas a função da proteína, como mutações no sítio ativo de enzimas Deficiência de G6PD, variante A: muitas mutações alteram a conformação instabilidade degradação material de reação cruzada reduzido Transcrição, emenda do RNA Regulação da transcrição Porfiria intermitente aguda: drogas que induzem o citocromo P450 reduzem o heme livre ± indução da ALA-sintetasesintomas Porfiria intermitente aguda: o heme afeta a transcrição e tradução da ALAsintetase Síndrome de Ehlers-Danlos tipo VI: deficiência de lisil-hidroxilase colágeno entrelaçado de maneira insuficiente Doença da Célula I: ausência de acréscimo de um marcador de reconhecimento para enzimas lisossômicas Síndrome de Zellweger, um defeito da biogênese dos peroxissomos

Anormalidades secundárias nos eventos modificadores, ou na síntese de proteínas associadas essenciais à função Evento modificador Exemplo da doença

RNA MENSAGEIRO
Tradução Regulação da síntese da proteína

POLIPEPTÍDIO NÃO DOBRADO
Dobramento do polipeptídio (estrutura secundária e terciária) Modificações póstradução (por ex., glicosilação, hidroxilação)

CONFORMAÇÃO TRIDIMENSIONAL
Localização subcelular devida a informações na seqüência de aminoácidos Para proteínas multiméricas: - associação de subunidades - interação das subunidades

Localização subcelular devida a modificaçõe pós-traducionais do polipeptídio Formação de complexos de múltiplas proteínas e organelas Síntese ou transporte do cofator ou grupo prostético Ligação ou remoção (covalente) do cofator

LOCALIZAÇÃO E MONTAGEM
Ligação (não covalente ou covalente) a cofator ou grupo prostético Mutações no metabolismo da vitamina B12 acidúria metilmalônica, homocistinúria, ou ambas Deficiência de holocarboxilasesintase; deficiência de biotinidase

FUNÇÃO BIOLÓGICA

Degradação proteolítica

Regulação da degradação da proteína

Nenhum exemplo conhecido até o presente

PROTEÍNA DEGRADADA

*Adaptado de Thompson & Thompson, 1993

1.

Mutações com perda da função Mutações com ganho da função Mutações com propriedades novas Mutações nas proteínas específicas de tecidos Mutações nas proteínas de manutenção

2.

3.

4.

5.

Fim !

You're Reading a Free Preview

Descarregar
scribd
/*********** DO NOT ALTER ANYTHING BELOW THIS LINE ! ************/ var s_code=s.t();if(s_code)document.write(s_code)//-->