MEDISAN 2003;7(2):89-99

Instituto Superior de Ciencias Médicas Facultad de Medicina No. 2

FENILCETONURIA: BASES MOLECULARES E IMPLICACIONES SOCIALES

1 2
Dra. María de los Milagros Rivas Canino, Lic. Aglae Cáceres Diéguez, Dra. Natacha Mora
Pacheco 3 y Dra. Gladis Rivas Canino 4

RESUMEN

La fenilcetonuria clásica se incluye entre los denominados errores

congénitos del metabolismo de los aminoácidos y se debe a una deficiencia
de la enzima fenilalanina hidroxilasa, que provoca una acumulación de
fenilalanina y algunos metabolitos derivados. En los pacientes no tratados,
estas alteraciones metabólicas causan un daño cerebral posnatal, con el
consiguiente retraso mental, lo cual ocasiona grandes problemas al
individuo, la familia y la sociedad. El desarrollo social, cientificotécnico y
en especial de la biotecnología y la bioquímica han permitido esclarecer
molecularmente algunas interrogantes en relación con la enfermedad. A
los efectos se hizo una revisión bibliográfica para precisar las bases
moleculares e implicaciones sociales de dicha afección, donde se destaca la
función de la bioquímica como ciencia y su contribución a la prevención,
diagnóstico y tratamiento de la fenilcetonuria, en virtud de lo cual se evitan
las graves consecuencias sociales.

Descriptores: NIÑO; FENILCETONURIAS/prevención &

control/diagnóstico/terapia; ERRORES INNATOS DEL METABOLISMO DE
LOS AMINOÁCIDOS; FENILALANINA; BIOQUÍMICA; RETARDO
MENTAL/ etiología/prevención & control; MANIFESTACIONES
NEUROLÓGICAS; DIETA
Límites: HUMANO-LACTANTE-INFANTE-NIÑO-RECIÉN NACIDO

Uno de los hechos más sobresalientes
en la historia de la bioquímica fue su unión
con la medicina, lo cual determinó una
nueva etapa en el desarrollo de ambas
ciencias. La explicación de los mecanis-
mos moleculares productores de determi-
nados tipos de enfermedades no solo per-
mitió establecer causas y posibles trata-
mientos médicos, sino definir peculiari-
dades de vías metabólicas y funciones
moleculares en los seres humanos, desde el
punto de vista bioquímico.

----------------------------
1
Estomatóloga. Especialista de I Grado en Bioquímica Clínica. Profesora Asistente
2
Licenciada en Ciencias Químicas. Master en Nutrición Humana en Salud Pública. Profesora
Auxiliar
3
Especialista de I Grado en Bioquímica Clínica. Profesora Asistente
4
Especialista de I Grado de Neurocirugía
 Los adelantos cientificotécnicos, espe-
cialmente en la biotecnología y la bio-
química, han posibilitado esclarecer nume-
rosas interrogantes en relación con algunas
afecciones, de forma tal que en algunos ca-
sos es factible seguir la enfermedad desde
su defecto molecular hasta sus manifesta-
ciones clínicas, así como aplicar programas
para su erradicación progresiva.
De hecho, la interrelación bioquímica –
medicina es un amplio camino de doble
sentido. Los estudios bioquímicos han ilu-
minado numerosos cambios de salud - en-
fermedad y, de manera inversa, la investi-
gación de estas ha abierto áreas nuevas en
bioquímica.
Puede afirmarse que todas las entidades
patológicas tienen una base bioquímica,
pues son manifestaciones de anormalida-
des de moléculas, reacciones químicas y
procesos, por lo que estudios bioquímicos
contribuyen a su diagnóstico, pronóstico y
tratamiento (figura 1). 1 - 3
Siguiendo la idea anterior, ciertos
trastornos en el metabolismo han desem-
peñado una importante función en el es-
Figura 1. Ejemplos de la interrelación que existe entre la bioquímica y la medicina
clarecimiento de vías metabólicas. La ma-
yor parte de estas alteraciones son poco
comunes; sin embargo, representan un reto
para el pediatra, consejero genético y bio-
químico. Cuando muchas de estas enfer-
medades no son tratadas, se produce una
lesión cerebral irreversible, con desarrollo
neurológico defectuoso y mortalidad tem-
prana, por lo cual se impone la identifica-
ción prenatal o posnatal inmediata y una
rápida iniciación del plan terapéutico re-
querido, si se dispone de él.
Entre los trastornos congénitos del me-
tabolismo sobresale, por su incidencia, la
fenilcetonuria; y a pesar de los logros al-
canzados en su diagnóstico precoz y trata-
miento, continúa siendo un problema el no
haber podido corregir aún el defecto que
la produce, de modo que hallar la solución
deviene un reto para bioquímicos, genetis-
tas y científicos.
Sobre la base de lo anterior decidimos
analizar los aportes de la bioquímica en el
descubrimiento, diagnóstico y tratamiento
de la fenilcetonuria, así como su repercu-
sión social.
DESARROLLO
La fenilcetonuria u oligofrenia fenilpi-
rúvica (PKU) constituye una de las altera-
ciones metabólicas más comunes y a la
que mayor atención se le ha prestado por
conducir a un retardo mental irreversible,
si no se diagnostica y trata precozmente.
Es un trastorno hereditario que se presenta
en alrededor de 10/100 000 nacidos vi-
vos. 4, 5
Por las graves consecuencias neurológi-
cas que origina, los recursos que se requie-
ren para una terapia eficaz y el elevado
número de individuos que la padecen, es
sumamente importante identificarla para
poder brindar asesoramiento genético a las
parejas con alto riesgo, lo cual se garantiza
por la existencia del Subprograma Nacio-
nal de Genética, dirigido a prevenir y diag-
nosticar este desequilibrio y donde los
profesionales de la salud nos insertamos
para contribuir al cumplimiento de sus ob-
jetivos. 5, 6
La fenilcetonuria clásica, enfermedad
descrita por Folleng en 1934, trastorna el
metabolismo de la fenilalanina: aminoá-
cido esencial para el hombre, pues se tiene
que adquirir a través de la dieta por no
sintetizarse en el ser humano. El defecto
radica en la ausencia o escasa actividad de
la enzima fenilalanina hidroxilasa hepática,
Cifras normales de fenilalanina en suero de recién nacidos: hasta 3,4mg/dL
Figura 2. Metabolismo normal de la fenilalanina
que cataliza la hidroxilación de la fenilala-
nina a tirosina.
Normalmente, la fenilalanina puede se-
guir diferentes vías metabólicas en el orga-
nismo, pero la transformación más rele-
vante es su conversión en el aminoácido
tirosina, reacción irreversible catalizada
por la fenilalanina hidroxilasa (figura 2),
lo cual explica el hecho de que se puede
obtener tirosina a partir de fenilalanina,
pero no al inversa. 7 - 11
La tirosina, aminoácido no esencial que
se deriva de la hidroxilación de la fenila-
lanina, a partir de la dieta o del catabo-
lismo de proteínas hísticas, continúa su
proceso degradativo para dar origen a
compuestos hormonales y pigmentos, par-
ticipar en la síntesis de proteínas o ser de-
gradados con fines energéticos. 7
Cuando la fenilalanina hidroxilasa está
ausente o deficiente (reacción 1), aumenta
la fenilalanina en sangre y en otros líquidos
biológicos, lo cual promueve la estimula-
ción de la enzima fenilalanina aminotrasn-
ferasa (reacción 2) y la descarboxilación
de la fenilalanina para formar feniletila-
mina, (reacción 3); vías catabólicas secun-
darias de la fenilalanina, que normalmente
se utilizan poco y se intensifican en esta
enfermedad (figura 3).
Síntesis de
melanina
 Síntesis de melanina

Síntesis de tiroxina

Cifras patológicas de fenilalanina en suero de recién nacidos: por encima de

20mg/dL

Figura 3. Metabolismo de la fenilalanina alterado

El incremento de la fenilalanina en ♦ En el examen físico: Son más rubios

sangre puede llegar a ser desde 5 hasta 40
veces mayor que lo normal, lo cual de-
pende en gran medida de la dieta ingerida,
por lo que se producen trastornos orgáni-
cos capaces de determinar las manifesta-
ciones clínicas de la enfermedad, 7- 14 ex-
plicados a continuación:
♦ El lactante afectado es normal al nacer.
El retardo mental puede aparecer len-
tamente y pasar inadvertido durante
unos meses. Se calcula que un bebé no
tratado ha perdido alrededor de 50
puntos del cociente intelectual al cum-
plir el primer año.
♦ El retardo mental suele ser grave y la
mayor parte de los enfermos son aten-
didos en centros especiales.
♦ Los vómitos pueden constituir un sín-
toma precoz. Los niños mayores, no
tratados, presentan una hiperactividad
caracterizada por movimientos sin fi-
nalidad y oscilaciones rítmicas.
que sus hermanos no afectados, piel
blanca y ojos azules (ambos relaciona-
dos con la disminución de la melanina),
así como olor desagradable a ácido fe-
nilacético, que ha sido comparado con
el del moho.
♦ En la exploración neurológica: Los
hallazgos son inconstantes, pero la ma-
yor parte de los niños tienen hipertonía
y reflejos tendinosos exaltados; 25 %
sufren convulsiones y 50 % altera-
ciones electroencefalográficas (EEG).
La causa del retardo mental y de las
manifestaciones neurológicas está siendo
estudiada; sin embargo, se plantea que ha
sido relacionada con el aumento de feni-
lalanina y los metabolitos secundarios (fe-
nil-piruvio, fenil-láctico) en los líquidos
corporales durante las primeras etapas de
la vida, de importancia crucial en el
desarrollo del cerebro. Por otro lado, algu-
nos autores refieren que influye en este
sentido la escasa biodisponibilidad de tiro-
sina para la síntesis de proteínas y neuro- ción en los países donde se efectúan cam-
transmisores en el cerebro (figura 4). pañas de detección precoz en recién naci-
Las manifestaciones clínicas de la fe- dos a pesar de ser genotípicamente afec-
nilcetonuria clásica son de rara observa- tos. 5

Aumento de fenilalanina y fenilpirúbico

♦ Inhiben a la hexoquinasa y pirúbico quinasa, enzimas relacionadas

con el metabolismo de la glucosa, de modo que disminuye el
aporte energético al cerebro.
♦ El exceso de fenilalanina puede competir con otros aminoácidos en
el transporte a través de la barrera hematoencefálica y dar lugar al
agotamiento de algunos metabolitos imprescindibles.

Escasa disponibilidad de tirosina para la síntesis de proteínas y

neurotransmisores en el cerebro

Lesión cerebral Desarrollo

irreversible Retraso mental neurológico
Pacientes CI Tipo alterado
65% <20 Idiotas
30% 21-50 Imbéciles
5% 51-70 Morones
CI: Coeficiente de inteligencia

Figura 4. Causas del retraso mental y de las manifestaciones neurológicas

¿Cómo se detecta la enfermedad en ser normales, ya que el aumento de este

Cuba?
Desde 1982 comenzó a desarrollarse
dentro del Programa de Tecnología Avan-
zada del Ministerio de Salud Pública, el
Subprograma Nacional de Genética, diri-
gido detectar y prevenir esta enferme-
dad. 5, 6
El diagnóstico debe establecerse alrededor
de los 7 días de nacido, pues antes los ni-
veles de fenilalanina en sangre pudieran
aminoácido se relaciona con la ingestión
de proteínas a través de la dieta. En la ac-
tualidad, es obligatorio someter a todos los
recién nacidos a una prueba conocida
como test Guthrie, para la detección de
esta enfermedad, lo cual requiere tomar
muestra de sangre por punción del talón
entre los 5 y 15 días de edad; maniobra
que se realiza en el Servicio de Neonato-
logía o en la primera consulta de puericul-
tura del policlínico o consultorio del mé-
dico de la familia. 13-15
 Cuando la prueba de Guthrie (inhibi-
ción del crecimiento bacteriano) indica un
nivel elevado de fenilalanina, deben me-
dirse los niveles sanguíneos de fenilalanina
para confirmar el diagnóstico. A los pa-
cientes con resultados positivos se les
prescribe la terapia establecida.
El Instituto de Nutrición e Higiene de
los Alimentos se ha hecho cargo de la
atención integral a los niños que padecen
la enfermedad, a través de un grupo multi-
disciplinario (nutriólogo, pediatra, psicó-
logo, dietista) creado al efecto.
Desde que entró en vigor el plan de
vigilancia de dicha entidad, son atendidos
en este Servicio 37 niños procedentes de
distintas provincias, de los cuales 15 fue-
ron captados tempranamente (antes de los
4 meses de edad) y ahora muestran resulta-
dos satisfactorios; mientras que los res-
tantes, aunque su captación fue tardía (na-
cieron antes de la aplicación del pesqui-
saje), han mejorado ostensiblemente con
el inicio del tratamiento. En las provincias
orientales se han diagnosticado 13 pa-
cientes: 7 proceden de Holguín, 3 de
Granma, 2 de Guantánamo y 1 de Las Tu-
nas.
Dado que la enzima implicada puede
detectarse en cultivo de células de líquido
amniótico, es posible establecer el dia-
gnóstico prenatal por amniocentesis. Se
plantea que ello ha sido factible con son-
das de DNA, debido a la clonación del gen
y a muchas mutaciones que han sido loca-
lizadas con precisión; hoy en día, esta con-
firmación se hace excepcionalmente, por
ser una prueba costosa y compleja. 6 En
Cuba no se realiza el diagnóstico prenatal,
por el momento. 4
¿Cómo es el tratamiento?
Cuando se descubrió la naturaleza del
daño bioquímico de la fenilcetonuria, se
trató la enfermedad, pues se comprobó que
la indicación de una dieta pobre en fenila-
lanina desde las primeras semanas de vida
evita el retraso mental. El objetivo tera-
péutico consiste en hacer descender el ni-
vel circulante de la fenilalanina hasta pa-
rámetros aceptables, entre 4 y 8 mg/dL en
suero, para cubrir las necesidades de la
síntesis proteica, lo cual se logra con un
régimen dietético apropiado. 5, 12, 16, 17
El tratamiento dietético precoz, que es
el adecuado y efectivo, consiste en una
dieta muy restringida y controlada del
aminoácido esencial fenilalanina desde los
primeros meses de edad, lo cual debe im-
pedir el retraso mental; sin embargo, se
impone lograr el balance apropiado de este
nutriente en la dieta para evitar la degrada-
ción hidrolítica de las proteínas estructu-
rales que lo contienen como precursor. Re-
cientemente se han creado las comisiones
de atención integral al paciente fenilceto-
núrico.
Como parte del tratamiento se efectúan
las consultas dietéticas sistemáticas, donde
se dosifica el aminoácido y se garantiza
tanto el control como la evolución satis-
factoria de la mayoría de los afectados.
Estos pacientes reciben dietas especia-
les de asignación mensual con aquellos
alimentos que pueden ingerir, 16, 18-.22 a sa-
ber:
• Compotas, jugos y mermeladas de
frutas
• Aceite vegetal
• Leche evaporada
• Maicena
• Margarina (no mantequilla)
• Malta
• Miel de abeja
• Viandas
En nuestro medio se utiliza en el tra-
tamiento dietético un hidrolizado de pro-
teínas, libre de fenilalanina y suplementado
con vitaminas y oligoelementos. El Estado
cubano adquiere en el mercado internacio-
nal, especialmente para estos pacientes, el
producto básico para su alimentación, que
se les brinda de forma gratuita. Se trata de
un polvo enlatado, libre de fenilalanina,
que contiene los nutrientes necesarios para
el crecimiento y desarrollo del niño. En
algunos países del llamado Tercer Mundo,
este tipo de terapia es inaccesible para mu-
chos y los afectados son víctimas de la
desagradable consecuencia.
No hay unanimidad de criterios en
cuanto a la duración del tratamiento dieté-
tico, aunque la dieta muy estricta puede
modificarse después de los 6 años de edad.
Papel de los profesionales de la salud en
el diagnóstico precoz de dicha enferme-
dad
Los profesionales de la Salud tienen una
misión especial en la prevención de la fe-
nilcetonuria, pero la función protagónica
corresponde al médico y la enfermera de
la familia. 23, 24
• Diagnóstico precoz
- Prenatal: Brindar asesoramiento ge-
nético a las parejas con alto riesgo, lo
cual es posible por la existencia del
Subprograma Nacional de Genética,
dirigido a diagnosticar y prevenir esta
afección. En la literatura consultada
se plantea la posibilidad del
diagnóstico prenatal por amniocente-
sis en algunas naciones.
- Posnatal: Ofrecer charlas a todas las
embarazadas sobre la necesidad de
realizarse la prueba para detectar
precozmente la fenilcetonuria. El
médico y la enfermera de la familia
deben tomar muestra del recién na-
cido en el término de los primeros 15
días de edad, pues si el resultado es
positivo, ha de recibir el tratamiento
dietético antes mencionado lo más
pronto posible; y ahí radica la gran
importancia de identificación tem-
prana.
• Tratamiento de la enfermedad
- Detallar las características de la en-
fermedad y sus consecuencias.
- Explicar la necesidad de la dieta es-
trictamente controlada en fenilala-
nina a los padres, quienes son los
responsables del tratamiento del
niño, pues como ya se dijo, los ali-
mentos que la conforman devienen
poco apetitosos y no resultan agra-
dables al paladar.
IMPLICACIONES SOCIALES
La detección de enfermedades por erro-
res congénitos del metabolismo en los re-
cién nacidos puede ser muy provechosa y
económica, especialmente en el caso de la
PKU, pues las pruebas son relativamente
baratas. La identificación y tratamiento
tempranos de dicho trastorno en los lac-
tantes ahorra grandes cantidades de dinero
cada año que, de otro modo, se gastarían
en la atención institucionalizada y en los
programas especiales para tratar el retraso
mental. El trauma emocional humano que
se evita con estas pruebas sencillas, es ob-
viamente inestimable. 6, 13, 20, 25
Como se comentó anteriormente, la
dieta debe ser pobre en fenilalanina, pero
como la contienen alimentos que necesita
el ser humano, su ingestión ha de ser es-
trictamente controlada para garantizar el
desarrollo físico e intelectual de los pa-
cientes. Es por ello que se torna muy difícil
aplicarla con rigor en los afectados, pues
inicialmente son niños.
Por las razones expuestas, el tratamiento
dietético suele complicarse con problemas
afectivos derivados de restricciones dieté-
ticas y hábitos de comidas anormales que
deben imponerse al niño y su familia, lo
cual justifica que el psicólogo y demás
profesionales de la salud se dirijan y
alienten continuamente, con comprensión
y habilidad, al pequeño y sus padres.
Sin duda alguna existe una estrecha re-
lación entre la bioquímica, la fenilcetonu-
ria y la sociedad, pues esta ciencia surgió
y ha venido desarrollándose como resul-
tado de los avances cientificotécnicos, que
han permitido esclarecer la causa mole-
cular de esta enfermedad, así como esta-
blecer su diagnóstico y tratamiento precoz,
evitando el retraso mental y las conse-
cuencias sociales que de ello se derivan
(figura 5).
Actualmente la entidad continúa siendo
una preocupación y un reto para los bio-
químicos, genetistas y científicos en gene-
ral, pues aunque se conoce la alteración
molecular que la provoca, no se ha logrado
corregir dicho defecto para evitar que se
produzca. En este sentido se realizan in-
gentes esfuerzos, aprovechando los ade-
lantos vertiginosos en las biotecnologías y,
en especial, de la ingeniería genética.
CONCLUSIÓN
La detección y tratamiento precoces de
la fenilcetonuria influyen directamente en
el crecimiento y desarrollo del paciente, a
lo cual ha contribuido la bioquímica como
ciencia, que prosigue sus estudios en aras
de eliminar la alteración que la origina

ABSTRACT

Phenylketonuria: Molecular Bases and Social Implications

The classic phenylketonuria is included among the so called congenital errors of the
amino acid metabolism and it is caused by a deficiency of the enzyme phenylalanine
hydroxylase, which causes an accumulation of pheylalanine and some derived
metabolites. In untreated patients these metabolic alterations cause a postnatal cerebral
damage with the subsequent mental retardation leading to serious problems in the
individual, family and society. The social, scientific and technical development,
especially of biotechnology and biochemistry has allowed elucidating molecularly some
questions about the disease. Thus, a bibliographical review was made to specify the
molecular bases and social implications of this condition, emphasizing the function of
the biochemistry as science and its contribution to the prevention, diagnosis and
treatment of the phenylketonuria, by means of which the serious social consequences are
prevented.

Subject headings: CHILD; PHENYLKETONURIA/prevention&control/diagnosis/ therapy;

AMINOACID METABOLISM, INBORN ERRORS; PHENYLALANINE;
BIOCHEMSTRY; MENTAL RETARDATION/etiology/prevention&control;
NEUROLOGIC MANIFESTATIONS; DIET
Limits: HUMAN- INFANT- CHILD, PRESCHOOL- CHILD- INFANT, NEWBORN
 SOCIEDAD

BIOQUÍMICA

CAUSA

DIAGNÓSTICO
FENILCETONURIA TRATAMIENTO
• Prenatal
• Postnatal

MANIFESTACIONES CLÍNICAS
• Desarrollo neurológico alterado
• Retardo mental severo

CONSECUENCIA SOCIAL
• Trauma emocional
• Gasto económico en la atención
institucionalizada y en los programas especiales
para tratar el retraso mental.
• El individuo no se puede incorporar a la
sociedad
Figura 5. Relación entre la bioquímica, la fenilcetonuria y la sociedad

Figura 5. Relación entre la bioquímica, la fenilcetonuria y la sociedad

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Dra. María de los Milagros Rivas Canino. Calle C # 372, e/ 7 y 8, Reparto Sueño, Santiago de Cuba
E-mail: mrivasc@sierra.scu.sld.cu
nmora@medinew.scu.sld.cu

CÓMO CITAR ESTE ARTÍCULO

Rivas Canino M de los M, Cáceres Diéguez A, Mora Pacheco N, Rivas C ampo G. Fenilcetonuria: Bases
moleculares e implicaciones sociales. [artículo en línea]. MEDISAN 2003;7(2).
<http://bvs.sld.cu/revistas/san/vol7_2_03/san12203.htm> [consulta: fecha de acceso].