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Ginecologia - Histopatologia Dos Tumores Benignos e Malignos Da Mama

Ginecologia - Histopatologia Dos Tumores Benignos e Malignos Da Mama

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Ginecologia Aula 8 – Prova 1 – 23/09 Professor: Rozany Mucha Dufloth Membro: Rafael Bragagnolo Bibliografia: Robbins, 7ª ed.

Neoplasias da Mama
Histologia e Desenvolvimento Mamário
A mama é composta por um epitélio especializado e estroma, onde podem se originar as lesões benignas e malignas da mama. Geralmente de seis a dez sistemas ductais principais originam-se no mamilo. Após eles se ramificam gradativamente até formar os grandes ductos e finalmente a unidade ducto-lobular terminal, que são formados por um agrupamento de ácinos pequenos semelhante à uva formando um lóbulo. É nessa unidade funcional que ocorre a produção de leite e também se originam a maioria dos tumores malignos da mama. Os ductos e lóbulos mamários são constituídos por dois tipos celulares distintos: • Células epiteliais secretoras ou luminais: são responsáveis pela produção do leite. • Células basais ou mioepiteliais: fazem a contração da glândula auxiliando a ejeção do leite durante a lactação. O estroma mamário é formado por tecido conjuntivo fibroso denso misturado com tecido adiposo (formando o estroma inter-lobular) e pelo estroma intra-lobular, que é hormonalmente responsivo e abriga os lóbulos.

No início do desenvolvimento da mama durante a telarca ocorre a formação de vários lóbulos mamários, isso ocorre devido ao estimulo hormonal. A completa maturação da glândula mamária ocorre somente na gravidez, no qual ocorre aumento do número e do tamanho dos lóbulos e aumento do número dos ácinos. Por isso mulheres que não tiveram filhos possuem maior risco de desenvolverem neoplasias mamárias, pois não houve o completo desenvolvimento mamário.

Neoplasias Benignas X Neoplasias Malignas
As neoplasias benignas da mama são representadas pelos: • Fibroadenomas. • Papilomas. • Tumor Filóide ou Phyllodes. • Adenomas. • Adenomioepiteliomas. Obs: Fibroadenomas, papilomas e tumor filóide são as neoplasias benignas mais freqüentes. Já as neoplasias malignas da mama são representadas pelo: • Carcinoma: é o mais freqüente e o principal tumor da mama. • Sarcoma. • Linfoma. • Metástases.

Neoplasias Mamárias Benignas
Papiloma Intra-Ductal
O papiloma intra-ductal é um tumor benigno, que forma uma papila (projeção digitiforme formada por um eixo fibro-vascular revestido por células mioepiteliais e luminais) no interior do ducto (que encontra-se dilatado), apresentando assim um crescimento intra-ductal papilar. Essa papila pode causar obstrução do ducto e descarga mamilar sanguinolenta, sendo que mais de 80% dos papilomas ductais maiores apresentam-se como descarga mamilar. As descargas sanguinolentas ocorrem devido à infartos espontâneos ou à torsão sobre o pedículo, enquanto que as descargas não sanguinolentas ocorrem devido ao bloqueio intermitente e liberação de secreções mamárias normais. Geralmente os papilomas intra-ductais maiores são únicos e estão situados nos seios lactíferos do mamilo, enquanto que os menores geralmente são múltiplos, estão localizados mais profundamente dentro do sistema ductal e são considerados lesões de risco para o desenvolvimento de carcinomas. Os papilomas pequenos são geralmente achados casuais ainda que possam estar associados à calcificações. Exemplo: Paciente com descarga papilar sanguinolenta com 3 cruzes, a primeira hipótese diagnóstica seria o papiloma intra-ductal. Essa neoplasia geralmente ocorre em pacientes jovens. Em pacientes idosas sempre devemos descartar neoplasias malignas.

Fibroadenoma
Os fibroadenomas são as neoplasias benignas mais freqüentes da mama. Eles caracterizam-se pela proliferação estromal de baixa celularidade (proliferação do tecido conjuntivo fibroso) e dos ductos, sendo então denominados bifásicos, diferenciando-se assim das adenoses, no qual ocorre somente a proliferação dos ductos, mais precisamente dos ácinos.

Os fibroadenomas geralmente apresentam-se como nódulos esféricos, claramente circunscritos, solitários (múltiplos e bilaterais, segundo Robbins), endurecidos e móveis. Eles são responsivos ao estimulo hormonal, podendo ocorrer um leve aumento do tamanho durante o final de cada ciclo hormonal e ocorrem geralmente em mulheres jovens principalmente antes da 3ª década de vida. Macroscopicamente eles apresentam-se como nódulos branco-acinzentados, bem circunscritos, firmes e elásticos. A proliferação estromal intralobular comprime e distorce os ductos, dando a eles uma forma de fenda.

Tumor Filóide
Os tumores filóides são uma variante do fibroadenoma, sendo também considerados neoplasias bifásicas devido à proliferação de ductos e do estroma intralobular, mas nesses casos com elevada celularidade estromal, elevada freqüência mitótica, crescimento estromal exagerado e margens infiltrativas, diferentemente do fibroadenoma. A grande maioria ocorre na 6ª década de vida, 10 a 20 anos depois que a média de apresentação dos fibroadenomas. Eles geralmente possuem rápido crescimento, que muitas vezes pode alarmar a paciente, apresentando-se como massas palpáveis, porém poucos são detectados mamograficamente. Os tumores filóides podem ser benignos ou malignos (devido à existência de um potencial de malignidade podendo existir atipias e mitoses (quando mais de 10 mitoses por campo confirma-se a malignidade). Na existência do componente maligno esses tumores são denominados cistossarcomas filóides. Eles variam em tamanho de poucos centímetros de diâmetro a lesões grandes envolvendo toda a mama. Na microscopia os tumores filóides geralmente apresentam um aspecto foliáceo devido ao crescimento exagerado do estroma que origina uma arquitetura tipicamente semelhante a uma folha. Os tumores filóides devem ser extirpados com margens amplas ou por mastectomia, para evitar o alto risco de recorrências locais. A dissecção dos linfonodos axilares não é indicada, pois a incidência de metástase nodulares, como para outras malignidades, é extremamente pequena. A maioria é composta de tumores de baixo grau que podem recorrer localmente, porém raramente enviam metástases. As raras lesões de alto grau comportam-se agressivamente, com recorrências locais freqüentes e metástases hematogênicas distantes em aproximadamente um terço dos casos.

Carcinoma De Mama
O carcinoma é a malignidade mais comum da mama, e o câncer de mama é a malignidade não-cutânea mais comum nas mulheres. Uma mulher que vive até os 90 anos de idade tem uma chance em oito de desenvolver câncer de mama. Como os nódulos tornam-se palpáveis somente quando atingem mais do que 2 cm e já se tornam invasivos quando são maiores do que 2,4 cm a rapidez do diagnóstico é muito importante, assim como a utilização de mamografia para screening, ao qual possibilita a detecção de nódulos menores do que 1,2 cm, que geralmente são tumores in situ de fácil tratamento.

Classificação do Carcinoma de Mama
95% dos tumores malignos de mama são adenocarcinomas, enquanto que apenas 5% são representados pelos carcinomas escamosos, tumores filóides, sarcomas e linfomas. O carcinoma de mama pode ser classificado em invasivo e não invasivo (ou in situ). O carcinoma não invasivo não ultrapassa a membrana basal, não invadindo o estroma mamário, limitando-se aos ductos e lóbulos. Eles não invadem os vasos linfáticos e os vasos sangüíneos e também não produzem metástases. Os carcinomas in situ ainda pode ser dividido em lobular e ductal (é o mais freqüente).

Já o carcinoma invasivo ou infiltrante invade o estroma, além da membrana basal podendo atingir os vasos provocando metástases locais e a distância. Mesmo os menores dos carcinomas invasivos de mama possuem um risco de causar metástases. Eles subdividemse em: • Lobular, que pode ser: • Clássico. • Pleomórfico. • Histiocitóide. • Ductal representa a maioria dos tumores mamários e subdivide-se em: • SOE (sem outras especificações) ou clássico. • Medular. • Colóide. • Tubular. Obs: Mesmo que ainda utilize-se a nomenclatura lobular e ductal, todos os carcinomas parecem surgir da unidade lobular ductal terminal, portando esses termos não implicam no local ou no tipo celular de origem do tumor.

Carcinoma In Situ
Carcinoma Lobular In Situ (CLIS)
O carcinoma lobular in situ é sempre um achado casual numa biópsia realizada por outra razão, pois ele não está associado a calcificações ou reação estromal que poderia formar uma densidade, portanto permanece infreqüente (1 a 6% de todos os carcinomas). Geralmente é bilateral (em 30% dos casos) e multifocal, comprometendo vários locais da mama. Esse tipo histológico não ultrapassa a membrana basal, sendo restrito ao ducto, geralmente preenchendo completamente o lóbulo. O patologista consegue diferenciá-los dos tumores ductais in situ, pois o CLIS possui células pequenas basofílicas, homogêneas e monomórficas (núcleos ovais ou arredondados com tamanhos semelhantes, sem anisocariose) e sem necrose. Como o CLIS apresenta um crescimento intralobular, ele é mais benigno do que o carcinoma ductal in situ, sendo que apenas 1/3 desses tumores evoluem para carcinoma lobular invasivo, então ele pode ser considerado um fator de risco para o mesmo. A conduta mais comumente utilizada é o seguimento clínico estrito e triagem mamográfica, mas pode ser realizada mastectomia profilática bilateral.

CLIS – A direita observa-se o preenchimento e expansão dos ácinos dos lóbulos por células monomórficas pequenas, mas a arquitetura lobular de base ainda pode ser reconhecida. No canto à esquerda podemos observar um lóbulo normal.

Carcinoma Ductal In Situ
O carcinoma ductal in situ ou carcinoma intra-ductal representa 20 a 25% dos casos de carcinoma de mama, sendo que ocorreu um aumento da sua incidência após difusão da triagem mamográfica. Dentre os cânceres detectados mamograficamente, quase metade é CDIS. Ele geralmente manifesta-se como nódulo único de formas irregulares com consistência endurecida, apresentando-se mais comumente como calcificações e menos tipicamente como uma densidade mamográfica ou uma massa vagamente palpável, ou descarga mamilar, ou é casual numa biópsia por outra lesão. O CDIS é composto por células malignas que possuem um crescimento intraductal e intra-lobular respeitando o limite da membrana basal num padrão de comedonecrose, no qual ocorre proliferação celular no centro do ducto e após necrose devido à falta de nutrientes, originando uma área clara. Eles geralmente envolvem somente um único sistema ductal, todavia, as células podem propagar-se por todos os ductos e lóbulos produzindo lesões extensivas envolvendo todo um setor mamário.

CDIS O CDIS é classificados em diferentes graus histológicos de acordo com o grau nuclear em: • Baixo Grau ou Grau I, que apresenta: • Baixo grau nuclear. • Ausência de necrose central. • Taxa mitótica baixa. • Bom prognóstico. Grau Intermediário ou Grau II, que apresenta: • Grau nuclear baixo a intermédio. • Pode haver necrose. • Taxa mitótica baixa. • Prognóstico intermédio. Alto Grau, Grau III ou comedo-carcinoma, que apresenta: • Grau nuclear elevado. • Presença de comedo-necrose, caracterizando o comedo-carcinoma. • Taxa mitótica alta, onde se observam células pleomórficas. • Elevada taxa de recidiva. • Glicoproteina transmembrana Cerb-B2 positiva. • Evolui para invasão em até 40% dos casos, possuindo o pior prognóstico.

As membranas celulares necróticas calcificam comumente e são detectadas na mamografia como agrupamentos ou micro-calcificações ramificadas e lineares.

Obs: Essa classificação está relacionada ao prognóstico, pois quanto mais alto o grau nuclear pior o prognóstico. A maioria dos casos de CDIS não podem ser detectados pela palpação ou inspeção visual do tecido envolvido, sendo que muitos casos de CDIS pequenos e de baixo grau e, provavelmente, a maioria dos casos de CDIS extensivos e de alto grau evoluam para carcinoma invasivo. A mastectomia é curativa em mais de 95% dos casos.

Doença de Paget do Mamilo
É uma manifestação rara do câncer de mama (ocorrendo somente em 1 a 2% dos casos), que se apresenta como uma erupção eritematosa unilateral com crosta escamosa, sendo que o prurido é comum, podendo ser confundido com eczema. As células malignas referidas como células de Paget, migram do carcinoma ductal in situ através do sistema ductal até a superfície do mamilo sem ultrapassar a membrana basal. Elas rompem a barreira celular epitelial escamosa normalmente compacta, permitindo que o líquido extracelular extravase e forme uma crosta escamosa vazante sobre a pele do mamilo. As células de Paget são facilmente detectadas pela biópsia do mamilo ou por preparações citológicas do exsudato. Uma massa palpável está presente em 50 a 60% das mulheres com doença de Paget, e quase todas terão um carcinoma invasivo subjacente. O principal diagnóstico diferencial que deve ser feito com a doença de Paget do mamilo é o melanoma.

Carcinoma Invasivo
O carcinoma invasivo quase sempre se apresenta como uma massa palpável, sendo que nesse momento mais da metade das pacientes apresenta metástases nos linfonodos axilares. Os carcinomas maiores podem estar fixados à parede torácica ou formar uma depressão na pele. Os linfáticos podem-se tornar tão envolvidos, a ponto de bloquear a

área local da drenagem cutânea e causar linfedema e espessamento cutâneo referido como “casca de laranja”. Quando o tumor envolve a porção central da mama, pode desenvolver retração do mamilo.

Carcinoma Ductal Invasivo
O carcinoma ductal invasivo ou sem outra especificação é considerado uma neoplasia “glandular” que apresenta reação desmoplásica. Ele origina-se a partir das células ductais localizadas no estroma da mama, provocando após invasão do parênquima mamário. Ele representa 70% dos casos de carcinoma mamário. Na macroscopia observa-se nódulo endurecido, com consistência pétrea e margem irregular, que pode ser percebido pela paciente no auto-exame. Na mamografia observamos lesões espiculadas de aspecto radial. Ele localiza-se mais freqüentemente no quadrante superior externo e apresenta diferentes graus histológicos (I, II e III).

Carcinoma Lobular Invasivo
O carcinoma lobular invasivo apresenta-se em geral como massa palpável ou densidade mamográfica, entretanto 25% deles apresentam um padrão difuso produzindo uma área vagamente espessa. Macroscopicamente a maioria deles é firme e duro com margens irregulares, ocasionalmente o tecido pode estar difusamente espesso e uma massa tumoral nítida não pode ser definida. O CLI diferencia-se do carcinoma ductal invasivo pela microscopia, onde observamos no primeiro a invasão do estroma mamário pelas células malignas num aspecto de "fila indiana", onde ocorre um padrão de células tumorais infiltrantes isoladas na forma de um único filamento.

CLI - Invasão do estroma mamário com aspecto de "fila indiana" Ele representa 10% casos dos carcinomas mamários. A incidência de carcinomas lobulares reportou-se crescente entre as mulheres pós-menopausa. Sugeriu-se que esse aumento pode estar relacionado com a utilização de terapia de reposição hormonal pósmenopausa. O CLI é uma neoplasia constituída de células isoladas relacionada com uma mutação do gene da E-caderina. O diagnóstico é auxiliado pela pesquisa da proteína E-caderina, no qual o exame negativo confirma o carcinoma lobular, já que a mutação do gene não permite a sua produção, enquanto que o exame positivo indica carcinoma ductal.

Os padrões de metástases dos carcinomas lobulares diferem dos outros tipos de carcinomas, sendo que as metástases mais freqüentes são para, peritônio, retroperitônio, leptomeninges, trato gastrointestinal, ovários e útero, enquanto que as metástase aos pulmões e à pleura são mais raras.

Carcinoma Medular
(Importante para prova) O carcinoma medular é um subtipo do carcinoma ductal, que apresenta uma incidência de 1 a 7%. Ele está relacionado aos carcinomas hereditários da mama, principalmente devido à mutação do gene BRCA 1 e apresenta-se macroscopicamente como grande carcinoma móvel, com consistência mole, bem circunscrito e delimitado, assemelhando-se a um tumor benigno como fibroadenoma, sendo uma exceção, pois ele é maligno. Em alguns casos ocorre um rápido crescimento, quase explosivo. Na microscopia observamos um: • Agrupamento sincicial de células neoplásicas em meio à grande quantidade de infiltrado difuso linfo-plasmocitário com margem compressiva. • Grau nuclear alto, mas possuem um prognóstico melhor, quando comparado aos outros carcinomas. • Células pouco diferenciadas. • Ausência completa de estruturas glandulares ou tubulares. • Ausência de invasão linfática ou vascular. • Escasso estroma. • Tecido neoplásico compacto. • Parcialmente necrótico. • Com pouca desmoplasia, sendo então mais complacentes à palpação, diferentemente do que ocorre com os outros tipos de carcinomas.

Carcinoma Medular - Agrupamento sincicial de células neoplásicas em meio à grande quantidade de infiltrado difuso linfo-plasmocitário

Casos
Caso 1: MSV, 59 anos apresenta ao exame clínico descarga mamilar sanguinolenta a expressão do mamilo. Na palpação, nota-se lesão nodular única, com tamanho estimado de 0,5 cm, que se localiza imediatamente abaixo da auréola. Diagnóstico: Papiloma intra-ductal. Observa-se na lamina um ducto dilatado contendo proliferação de células epiteliais em torno de eixo conjuntivo-vascular. Caso 2: JAF, 54 anos, descobre na mama direita durante o auto-exame uma massa solitária. Durante sua consulta, ao exame clínico o médico confirma a existência de massa solitária. Ao exame mamográfico observa-se calcificação focal, com configuração linear na região da massa mamaria. Diagnostico: Carcinoma ductal in situ. Observa-se na lamina proliferação epitelial restrita aos ductos mamários com áreas de necrose central. Obs: Deixei os comentários abaixo sobre as fotos do último slide, como não tive acesso aos slides novos, não conseguir pegar essas fotos, mas no texto acima existem exemplos de fotos da histologia. Foto 1: Nódulo, circunscrito, bem delimitado, acinzentado, massa sinciciais circundadas com células inflamatórias. Diagnóstico: Carcinoma Medular. Foto 2: Múltiplas lesões na mama com células em fila indiana caracterizando o carcinoma lobular.

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