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CONTEDO DA APRESENTAO
Contexto
Tcnico-Cientfico Histrico e Origem dos Estudos de Biodisponibilidade Biodisponibilidade e Bioequivalncia - Conceito e Aplicaes Polimorfismo e Desenvolvimento Farmacotcnico Impacto do Polimorfismo sobre a Biodisponibilidade e Bioequivalncia de Medicamentos Aspectos Regulatrios Concluses e Perspectivas
BIOFARMCIA OU BIOFARMACOTCNICA
BIOFARMACOTCNICA A CINCIA QUE AVALIA A RELAO ENTRE AS CARACTERSTICAS FSICOQUMICAS DO FRMACO, A FORMA FARMACUTICA E A VIA DE ADMINISTRAO SOBRE A VELOCIDADE E A EXTENSO DA ABSORO PORTANTO, O DESENVOLVIMENTO FARMACOTCNICO DE FORMULAES FUNDAMENTAL PARA ASSEGURAR A QUALIDADE, EFICCIA E SEGURANA DE MEDICAMENTOS
BIOFARMACOTCNICA
BIODISPONIBILIDADE - HISTRICO
CASOS DE INEFICCIA CLNICA E DE INTOXICAES COM MEDICAMENTOS ESTUDOS COLABORATIVOS REGULAMENTAO TCNICA (EUA, CANAD, EMEA)
BIODISPONIBILIDADE - CONCEITO
REFERE-SE VELOCIDADE E EXTENSO PELAS QUAIS UM FRMACO ABSORVIDO A PARTIR DE UMA FORMA FARMACUTICA E SE TORNA DISPONVEL NO STIO DE AO A FRAO OU PORCENTAGEM DA DOSE ADMINISTRADA QUE EFETIVAMENTE ALCANA A CIRCULAO SISTMICA CHAMADA DE BIODISPONIBILIDADE ABSOLUTA OU SISTMICA
Cmax ASC0-t
Tmax
tt
A ASCo-t expressa a quantidade absorvida (ou a extenso da absoro) e Cmax (relacionado a tmax) reflete a velocidade do processo
Profa. Dra. Slvia Storpirtis FCF-HU-USP
BIOEQUIVALNCIA - CRITRIO
UM CASO PARTICULAR DA BIODISPONIBILIDADE RELATIVA, OU SEJA, O ESTUDO COMPARATIVO DAS BIODISPONIBILIDADES DE MEDICAMENTOS, EMPREGANDO-SE O CRITRIO DA BIOEQUIVALNCIA (quando os intervalos de confiana 90% das razes log ASCo-t (T) / log ASCo-t (R ) e log Cmax (T) / log Cmax (R ) esto entre 80 e 125%)
Profa. Dra. Slvia Storpirtis FCF-HU-USP
MEDICAMENTO DE REFERNCIA (Inovador) (Sntese/Purificao/Caracterizao) Ensaios Pr-Clnicos (animais) Ensaios Clnicos (voluntrios sadios e pacientes)
D E S E N V O L V I M E N T O F A R M A C O T C N I C O
DESENVOLVIMENTO FARMACOTCNICO mesmo frmaco mesma dosagem mesma forma farmacutica MESMA POSOLOGIA E INDICAO TERAPUTICA
ANDA = Abbreviated New Drug Application (aps comprovao da Bioequivalncia) Brasil = RDC n 135/03(G), 133 e 134/03(S)
MEDICAMENTO INOVADOR
MEDICAMENTO GENRICO
Estudo comparativo de BD entre o genrico e o produto de referncia (inovador), empregando-se parmetros PK (ASC, Cmax, Tmax), ou seja: Estudo de BIODISPONIBILIDADE RELATIVA empregando-se o critrio da BIOEQUIVALNCIA para o registro do medicamento
INTERCAMBIALIDADE
EF
BE
ET
Caractersticas da Formulao/Forma farmacutica: frmaco (observar polimorfismo) + excipientes + processo produtivo + forma farmacutica
GRNULOS
PARTCULAS FINAS
FRMACO EM SOLUO
FRMACO NO SANGUE
PARTCULAS FINAS
EFEITO TERAPUTICO
Para frmacos da Classe II e IV - absoro limitada pela dissoluo - grandes diferenas na solubilidade dos polimorfos podero causar impacto na BD Quando a absoro for limitada pela permeabilidade intestinal - Classes I e III - as diferenas na solubilidade dos polimorfos tero menor influncia sobre a BD
Cp
2 1
Nveis plasmticos mdios de CLORANFENICOL em voluntrios sadios aps administrao de drgeas de 500 mg de quatro fabricantes do mercado americano (dados publicados na dcada de 1.960).
RITONAVIR
ANTIRETROVIRAL (NORVIR) - CPSULAS 1996 1998 PRECIPITAO DO RITONAVIR FALHAS NA DISSOLUO FORMA I SE CONVERTEU NA FORMA II RETIRADA DOS LOTES DO MERCADO
ESTUDO DE CASOS
ENALAPRIL - (inibidor da ECA) RANITIDINA - (antagonista de receptor H2) TERAZOSINA - (antagonista seletivo alfa - 1) WARFARINA - (anticoagulante)
ENALAPRIL
maleato de enalapril: formas I e II (estvel) D. P. Ip et al (1986; 1987) polimorfos tem propriedades similares (solubilidade, dissoluo, IR e Raman, DSC) R. Eyjolfsson (2002; 2003) adio de bicarbonato de sdio ou outro estabilizante na formulao para evitar a modificao da forma I para II FDA concedeu registros (ANDAs) para comprimidos de maleato de enalapril sem requerer uma especificao adicional para polimorfos
RANITIDINA
ALTAMENTE SOLVEL (SCB) REFERNCIA (ZANTAC) FORMA I GENRICOS APROVADOS PELA FDA COM FORMA II (COMPROVAO DA BIOEQUIVALNCIA)
TERAZOSINA
cloridrato de terazosina formas anidras I, II e III (patente 1995) monohidrato (patente 1996) dihidrato (patente 1981 - REFERNCIA) alta solubilidade (SCB) FDA concedeu vrios ANDAs para cpsulas desse frmaco tanto na forma anidra como dihidratada (com base na BE)
WARFARINA SDICA
ANTICOAGULANTE (faixa teraputica estreita) FORMAS POLIMRFICAS: AMORFA E CRISTALINA (clatrato = warfarina sdica: isopropanol: gua 8:4:0 a 8:2:2 a perda de isopropanol pode levar forma amorfa) PRODUTO DE REFERNCIA: contm o clatrato FDA aprovou ANDAs contendo tanto a forma amorfa quanto a cristalina (as especificaes farmacopicas so suficientes)
ASPECTOS REGULATRIOS
Do ponto de vista do rgo regulatrio, o polimorfismo deve ser considerado quando h evidncias de que afeta a Biodisponibilidade/Bioequivalncia entre medicamentos: IMPACTO NA EFICCIA E SEGURANA FERRAMENTA TIL: RVORE DE DECISES (FLUXOGRAMAS 1, 2 e 3)
FLUXOGRAMA - 1
Incio Existem polimorfos com diferentes solubilidades? Especificao para as formas polimrficas para produto e frmaco so desnecessrias
No
Sim
FLUXOGRAMA - 2
Incio Existe uma especificao para polimorfos nos compndios oficiais (ex: ponto de fuso)? Sim A especificao existente relevante e adequada ? Sim Adote a mesma especificao para o frmaco conforme descrito no compndio No Estabelea uma nova especificao para formas polimrficas no frmaco
No
Fluxograma - 3
FLUXOGRAMA - 3
Incio H justificativas suficientes para se estabelecer uma especificao de polimorfismo no produto ? Sim Os testes de performance no produto (ex: teste de dissoluo) propiciam um adequado controle (se a razo entre diferentes polimorfos se altera no produto)? No Sim Estabelea uma especificao para avaliao da performance do produto (ex: teste de dissoluo) como um meio alternativo de avaliao do polimorfismo para o produto
No
Estabelea uma especificao para formas polimrficas no produto utilizando outras tcnicas, como um mtodo de caracterizao de compostos no estado slido
CONCLUSES E PERSPECTIVAS
Do ponto de vista dos fabricantes de medicamentos genricos e similares: informao sobre polimorfismo para o desenvolvimento farmacotcnico / investimento (novas tcnicas para caracterizao e controle) Do ponto de vista do rgo regulatrio: o polimorfismo deve ser considerado quando h evidncias de que afeta a Biodisponibilidade/Bioequivalncia entre medicamentos (rvore de decises - SCB) Importante para o registro e o ps-registro de medicamentos genricos (e similares) Questo a ser considerada pelos pases latinoamericanos (normatizao recente ou ausente)
CONCLUSES E PERSPECTIVAS
Finalizando... Preocupao em relao aos medicamentos elaborados pelas Farmcias de Manipulao (pases latinoamericanos): origem das matrias-primas especificaes das matrias-primas potenciais problemas de eficcia e segurana relacionados a polimorfismo
Profa. Dra. Slvia Storpirtis FCF-HU-USP
RAW, A. S. et al. - Regulatory considerations of pharmaceutical solid polymorphism in ANDAs. Adv. Drug Deliv. Reviews, v.56, p.397-414, 2.004. SNIDER, D. A. - Polymorphism in generic drug product development. Adv. Drug Deliv. Reviews, v. 56, p. 391-395, 2.004. VERBEECK, R.K. et al. - Generic substitution: the use of medicinal products containing different salts and implications for safety and efficacy. Eur. J. Pharm. Sci., v. 28, p. 1-6, 2.006. SINGHAL, D.; CURATOLO, W. Drug polymorphism and dosage form design: a practical perspective. Adv. Drug Deliv. Reviews, v. 56, p. 335 347, 2004. International Conference on Harmonization Q6A Guideline: Specifications for New Drug Substances and Products, 1999. Guidance for Industry ANDAs: Pharmaceutical Solid Polymorphism. Chemistry, Manufacturing, and Controls Information. CDER. FDA. 2007.
Obrigada !!!
silvia.storpirtis@hu.usp.br