SIMPSIO LATINO AMERICANO DE POLIMORFISMO E CRISTALIZAO EM FRMACOS E MEDICAMENTOS (LAPOLC)

Fortaleza - CE - Brasil 01.10.2007

IMPACTO DO POLIMORFISMO NA BIOEQUIVALNCIA E BIODISPONIBILIDADE DE MEDICAMENTOS

Profa. Dra. Slvia Storpirtis
Professora Associada da Faculdade de Cincias Farmacuticas e do Hospital Universitrio da USP Consultora Tcnica da ANVISA Unidade de Avaliao de Estudos de Biodisponibilidade e Bioequivalncia de Medicamentos (1999 2006)

CONTEDO DA APRESENTAO

Contexto

Tcnico-Cientfico Histrico e Origem dos Estudos de Biodisponibilidade Biodisponibilidade e Bioequivalncia - Conceito e Aplicaes Polimorfismo e Desenvolvimento Farmacotcnico Impacto do Polimorfismo sobre a Biodisponibilidade e Bioequivalncia de Medicamentos Aspectos Regulatrios Concluses e Perspectivas

Profa. Dra. Slvia Storpirtis FCF-HU-USP

BIOFARMCIA OU BIOFARMACOTCNICA
BIOFARMACOTCNICA A CINCIA QUE AVALIA A RELAO ENTRE AS CARACTERSTICAS FSICOQUMICAS DO FRMACO, A FORMA FARMACUTICA E A VIA DE ADMINISTRAO SOBRE A VELOCIDADE E A EXTENSO DA ABSORO PORTANTO, O DESENVOLVIMENTO FARMACOTCNICO DE FORMULAES FUNDAMENTAL PARA ASSEGURAR A QUALIDADE, EFICCIA E SEGURANA DE MEDICAMENTOS

Profa. Dra. Slvia Storpirtis FCF-HU-USP

BIOFARMACOTCNICA

Ref. - AMIDON, G. et al. - Curso Internacional de Biofarmcia (2005)

Profa. Dra. Slvia Storpirtis FCF-HU-USP

HISTRICO E ORIGEM DOS ESTUDOS DE BIODISPONIBILIDADE

Profa. Dra. Slvia Storpirtis FCF-HU-USP

BIODISPONIBILIDADE - HISTRICO

1.912 PRIMEIROS ESTUDOS SOBRE ABSORO DE COMPOSTOS EXGENOS

1.945 ABSORO DE VITAMINAS A PARTIR DE FORMAS FARMACUTICAS DISPONIBILIDADE FISIOLGICA

Profa. Dra. Slvia Storpirtis FCF-HU-USP

ORIGEM DOS ESTUDOS DE BIODISPONIBILIDADE/BIOEQUIVALNCIA

CASOS DE INEFICCIA CLNICA E DE INTOXICAES COM MEDICAMENTOS ESTUDOS COLABORATIVOS REGULAMENTAO TCNICA (EUA, CANAD, EMEA)

Profa. Dra. Slvia Storpirtis FCF-HU-USP

BIODISPONIBILIDADE E BIOEQUIVALNCIA - CONCEITOS E DEFINIES

Profa. Dra. Slvia Storpirtis FCF-HU-USP

BIODISPONIBILIDADE - CONCEITO
REFERE-SE VELOCIDADE E EXTENSO PELAS QUAIS UM FRMACO ABSORVIDO A PARTIR DE UMA FORMA FARMACUTICA E SE TORNA DISPONVEL NO STIO DE AO A FRAO OU PORCENTAGEM DA DOSE ADMINISTRADA QUE EFETIVAMENTE ALCANA A CIRCULAO SISTMICA CHAMADA DE BIODISPONIBILIDADE ABSOLUTA OU SISTMICA

Profa. Dra. Slvia Storpirtis FCF-HU-USP

PARMETROS FARMACOCINTICOS DA BIODISPONIBILIDADE

C

Cmax ASC0-t

Tmax

tt

A ASCo-t expressa a quantidade absorvida (ou a extenso da absoro) e Cmax (relacionado a tmax) reflete a velocidade do processo
Profa. Dra. Slvia Storpirtis FCF-HU-USP

BIOEQUIVALNCIA - CRITRIO
UM CASO PARTICULAR DA BIODISPONIBILIDADE RELATIVA, OU SEJA, O ESTUDO COMPARATIVO DAS BIODISPONIBILIDADES DE MEDICAMENTOS, EMPREGANDO-SE O CRITRIO DA BIOEQUIVALNCIA (quando os intervalos de confiana 90% das razes log ASCo-t (T) / log ASCo-t (R ) e log Cmax (T) / log Cmax (R ) esto entre 80 e 125%)
Profa. Dra. Slvia Storpirtis FCF-HU-USP

APLICAES DA BIODISPONIBILIDADE E DA BIOEQUIVALNCIA NA REA DE MEDICAMENTOS

Profa. Dra. Slvia Storpirtis FCF-HU-USP

REGISTRO DE FRMACOS E MEDICAMENTOS (FDA-USA)

INVESTIGATIONAL NEW DRUG APPLICATION (IND) Frmaco novo observar polimorfismo NEW DRUG APPLICATIONS (NDA) Solicitao de registro para uma aplicao (medicamento novo) ABBREVIATED NEW DRUG APPLICATIONS (ANDA) Solicitao de registro de medicamento genrico (processo abreviado)
Profa. Dra. Slvia Storpirtis FCF-HU-USP

MEDICAMENTO DE REFERNCIA (Inovador) (Sntese/Purificao/Caracterizao) Ensaios Pr-Clnicos (animais) Ensaios Clnicos (voluntrios sadios e pacientes)
D E S E N V O L V I M E N T O F A R M A C O T C N I C O

MEDICAMENTO GENRICO (G) OU SIMILAR (S) NO REQUERIDO

DESENVOLVIMENTO FARMACOTCNICO mesmo frmaco mesma dosagem mesma forma farmacutica MESMA POSOLOGIA E INDICAO TERAPUTICA
ANDA = Abbreviated New Drug Application (aps comprovao da Bioequivalncia) Brasil = RDC n 135/03(G), 133 e 134/03(S)

Farmacocintica Biodisponibilidade Eficcia Clnica Efeitos adversos

Informaes (bula): posologia para determinada indicao teraputica

IND = Investigational New Drug Application NDA = New Drug Application Brasil = Resoluo RDC n 136/03

Profa. Dra. Slvia Storpirtis FCF-HU-USP

MEDICAMENTO INOVADOR

ENSAIOS CLNICOS FASE I , II, III

DESENVOLVIMENTO FARMACOTCNICO avaliao do impacto do polimorfismo sobre a manufatura DEFINIO DAS FORMAS FARMACUTICAS/VIAS DE ADMINISTRAO AVALIAO DA BIODISPONIBILIDADE ABSOLUTA PARA TODAS AS FORMAS FARMACUTICAS DE ADMINISTRAO POR VIAS EXTRAVASCULARES

Profa. Dra. Slvia Storpirtis FCF-HU-USP

MEDICAMENTO GENRICO

Estudo comparativo de BD entre o genrico e o produto de referncia (inovador), empregando-se parmetros PK (ASC, Cmax, Tmax), ou seja: Estudo de BIODISPONIBILIDADE RELATIVA empregando-se o critrio da BIOEQUIVALNCIA para o registro do medicamento

Profa. Dra. Slvia Storpirtis FCF-HU-USP

INTERCAMBIALIDADE

EF = Equivalncia Farmacutica (in vitro) BE = Bioequivalncia (in vivo) ET = Equivalncia Teraputica

A BIOEQUIVALNCIA O TESTE INDIRETO DA EFICCIA CLNICA E DA SEGURANA DO MEDICAMENTO GENRICO
Profa. Dra. Slvia Storpirtis FCF-HU-USP

EF

BE

ET

POLIMORFISMO E DESENVOLVIMENTO FARMACOTCNICO

Caractersticas farmacocinticas do princpio ativo (frmaco)

Caractersticas da Formulao/Forma farmacutica: frmaco (observar polimorfismo) + excipientes + processo produtivo + forma farmacutica

Profa. Dra. Slvia Storpirtis FCF-HU-USP

DISSOLUO, ABSORO E BIODISPONIBILIDADE

FORMA FARMACUTICA SLIDA

GRNULOS
PARTCULAS FINAS

FRMACO EM SOLUO

FRMACO NO SANGUE

FORMA SOLUO FARMACUTICA SUSPENSO LQUIDA

PARTCULAS FINAS

EFEITO TERAPUTICO

Profa. Dra. Slvia Storpirtis FCF-HU-USP

IMPACTO DO POLIMORFISMO SOBRE A BIODISPONIBILIDADE E BIOEQUIVALNCIA

Ocorrncia de POLIMORFISMO pode ser determinante quando a diferena na solubilidade dos polimorfos for muito acentuada, o que pode implicar em diferenas na BD e, consequentemente, na BE Entretanto, a motilidade do SGI e a permeabilidade do frmaco atravs da membrana intestinal so fatores que tambm podem alterar a BD, razo pela qual o Sistema de Classificao Biofarmacutica deve ser considerado
Profa. Dra. Slvia Storpirtis FCF-HU-USP

SISTEMA DE CLASSIFICAO BIOFARMACUTICA (SCB)

Classe I Solubilidade Alta Permeabilidade Alta Fator limitante da absoro Esvaziamento gstrico/Nenhuma relao com velocidade de dissoluo II III Baixa Alta Alta Baixa Dissoluo in vivo Permeabilidade/Esvaziamento gstrico IV Baixa Baixa Dissoluo in vivo Problemas para absoro oral

Ref. - AMIDON, G. et al. - Pharm. Res., v.12, n.3, p. 413-420, 1995

Profa. Dra. Slvia Storpirtis FCF-HU-USP

SISTEMA DE CLASSIFICAO BIOFARMACUTICA (SCB)

Segundo o SCB, um frmaco considerado altamente solvel quando a maior dosagem se dissolve em 250 ml de um meio aquoso de pH entre 1 7,5 Ex. tartarato de metoprolol (AS AP) padro interno para o SCB nos estudos de permeabilidade No h requisitos para polimorfismo nesse caso porque o frmaco muito solvel em pHs relevantes

Profa. Dra. Slvia Storpirtis FCF-HU-USP

SISTEMA DE CLASSIFICAO BIOFARMACUTICA (SCB) e POLIMORFISMO

Para frmacos da Classe II e IV - absoro limitada pela dissoluo - grandes diferenas na solubilidade dos polimorfos podero causar impacto na BD Quando a absoro for limitada pela permeabilidade intestinal - Classes I e III - as diferenas na solubilidade dos polimorfos tero menor influncia sobre a BD

Profa. Dra. Slvia Storpirtis FCF-HU-USP

IMPACTO DO POLIMORFISMO SOBRE A BIODISPONIBILIDADE E BIOEQUIVALNCIA

Casos clssicos (dcadas de 1.940, 1.950 e 1.960): cloranfenicol (palmitato) cido mefenmico oxitetraciclina carbamazepina Caso mais recente: ritonavir

Profa. Dra. Slvia Storpirtis FCF-HU-USP

Cp

Absoro do polimorfo B foi significativamente maior em relao ao polimorfo A

2 1

Nveis plasmticos mdios de CLORANFENICOL em voluntrios sadios aps administrao de drgeas de 500 mg de quatro fabricantes do mercado americano (dados publicados na dcada de 1.960).

Profa. Dra. Slvia Storpirtis FCF-HU-USP

Profa. Dra. Slvia Storpirtis FCF-HU-USP

RITONAVIR
ANTIRETROVIRAL (NORVIR) - CPSULAS 1996 1998 PRECIPITAO DO RITONAVIR FALHAS NA DISSOLUO FORMA I SE CONVERTEU NA FORMA II RETIRADA DOS LOTES DO MERCADO

Profa. Dra. Slvia Storpirtis FCF-HU-USP

ESTUDO DE CASOS

ENALAPRIL - (inibidor da ECA) RANITIDINA - (antagonista de receptor H2) TERAZOSINA - (antagonista seletivo alfa - 1) WARFARINA - (anticoagulante)

Profa. Dra. Slvia Storpirtis FCF-HU-USP

ENALAPRIL
maleato de enalapril: formas I e II (estvel) D. P. Ip et al (1986; 1987) polimorfos tem propriedades similares (solubilidade, dissoluo, IR e Raman, DSC) R. Eyjolfsson (2002; 2003) adio de bicarbonato de sdio ou outro estabilizante na formulao para evitar a modificao da forma I para II FDA concedeu registros (ANDAs) para comprimidos de maleato de enalapril sem requerer uma especificao adicional para polimorfos

Profa. Dra. Slvia Storpirtis FCF-HU-USP

RANITIDINA

Taylor & Langkilde J. Pharm. Sci., 2000

ALTAMENTE SOLVEL (SCB) REFERNCIA (ZANTAC) FORMA I GENRICOS APROVADOS PELA FDA COM FORMA II (COMPROVAO DA BIOEQUIVALNCIA)

Profa. Dra. Slvia Storpirtis FCF-HU-USP

TERAZOSINA
cloridrato de terazosina formas anidras I, II e III (patente 1995) monohidrato (patente 1996) dihidrato (patente 1981 - REFERNCIA) alta solubilidade (SCB) FDA concedeu vrios ANDAs para cpsulas desse frmaco tanto na forma anidra como dihidratada (com base na BE)

Profa. Dra. Slvia Storpirtis FCF-HU-USP

WARFARINA SDICA
ANTICOAGULANTE (faixa teraputica estreita) FORMAS POLIMRFICAS: AMORFA E CRISTALINA (clatrato = warfarina sdica: isopropanol: gua 8:4:0 a 8:2:2 a perda de isopropanol pode levar forma amorfa) PRODUTO DE REFERNCIA: contm o clatrato FDA aprovou ANDAs contendo tanto a forma amorfa quanto a cristalina (as especificaes farmacopicas so suficientes)

Profa. Dra. Slvia Storpirtis FCF-HU-USP

ASPECTOS REGULATRIOS
Do ponto de vista do rgo regulatrio, o polimorfismo deve ser considerado quando h evidncias de que afeta a Biodisponibilidade/Bioequivalncia entre medicamentos: IMPACTO NA EFICCIA E SEGURANA FERRAMENTA TIL: RVORE DE DECISES (FLUXOGRAMAS 1, 2 e 3)

Profa. Dra. Slvia Storpirtis FCF-HU-USP

FLUXOGRAMA - 1

Incio Existem polimorfos com diferentes solubilidades? Especificao para as formas polimrficas para produto e frmaco so desnecessrias

No

Sim Todos os polimorfos so considerados de alta solubilidade conforme SCB? No Fluxograma - 2

Sim

FLUXOGRAMA - 2
Incio Existe uma especificao para polimorfos nos compndios oficiais (ex: ponto de fuso)? Sim A especificao existente relevante e adequada ? Sim Adote a mesma especificao para o frmaco conforme descrito no compndio No Estabelea uma nova especificao para formas polimrficas no frmaco

No

Fluxograma - 3

FLUXOGRAMA - 3
Incio H justificativas suficientes para se estabelecer uma especificao de polimorfismo no produto ? Sim Os testes de performance no produto (ex: teste de dissoluo) propiciam um adequado controle (se a razo entre diferentes polimorfos se altera no produto)? No Sim Estabelea uma especificao para avaliao da performance do produto (ex: teste de dissoluo) como um meio alternativo de avaliao do polimorfismo para o produto

No

Uma especificao para polimorfos para o produto desnecessria

Estabelea uma especificao para formas polimrficas no produto utilizando outras tcnicas, como um mtodo de caracterizao de compostos no estado slido

CONCLUSES E PERSPECTIVAS
Do ponto de vista dos fabricantes de medicamentos genricos e similares: informao sobre polimorfismo para o desenvolvimento farmacotcnico / investimento (novas tcnicas para caracterizao e controle) Do ponto de vista do rgo regulatrio: o polimorfismo deve ser considerado quando h evidncias de que afeta a Biodisponibilidade/Bioequivalncia entre medicamentos (rvore de decises - SCB) Importante para o registro e o ps-registro de medicamentos genricos (e similares) Questo a ser considerada pelos pases latinoamericanos (normatizao recente ou ausente)

Profa. Dra. Slvia Storpirtis FCF-HU-USP

CONCLUSES E PERSPECTIVAS
Finalizando... Preocupao em relao aos medicamentos elaborados pelas Farmcias de Manipulao (pases latinoamericanos): origem das matrias-primas especificaes das matrias-primas potenciais problemas de eficcia e segurana relacionados a polimorfismo
Profa. Dra. Slvia Storpirtis FCF-HU-USP

RAW, A. S. et al. - Regulatory considerations of pharmaceutical solid polymorphism in ANDAs. Adv. Drug Deliv. Reviews, v.56, p.397-414, 2.004. SNIDER, D. A. - Polymorphism in generic drug product development. Adv. Drug Deliv. Reviews, v. 56, p. 391-395, 2.004. VERBEECK, R.K. et al. - Generic substitution: the use of medicinal products containing different salts and implications for safety and efficacy. Eur. J. Pharm. Sci., v. 28, p. 1-6, 2.006. SINGHAL, D.; CURATOLO, W. Drug polymorphism and dosage form design: a practical perspective. Adv. Drug Deliv. Reviews, v. 56, p. 335 347, 2004. International Conference on Harmonization Q6A Guideline: Specifications for New Drug Substances and Products, 1999. Guidance for Industry ANDAs: Pharmaceutical Solid Polymorphism. Chemistry, Manufacturing, and Controls Information. CDER. FDA. 2007.

Obrigada !!!
silvia.storpirtis@hu.usp.br