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FARMACODINMICA II
Relao Dose-Efeito

Grficos ilustrando a Relao Dose-Efeito:

1. Curva dose - efeito gradual. Parmetros determinados Graficamente: Emx, Emx, DE50 2. Curva dose-efeito quantal. Parmetros Determinados Graficamente (DE50, LD50, DL50, I.T.)

Curva dose-efeito gradual. Fornece os 2 parmetros numricos (constantes que caracterizam uma droga) : 1. Efeito mximo 2. Potncia (KD DE50)
Droga: Toda droga caracterizada por 2 parmetros (constantes): 1. Afinidade 2. Atividade Intrnseca (Eficcia mxima ou Efeito mximo)
2

Curva

dose-efeito

quantal.

Fornece

outros

dois

parmetros numricos:
3. 4.

A dose oficial dos medicamentos (DE50) O seu ndice teraputico (IT)

Efeitos:

1. Efeito gradual.

2. Efeito quantal.

I. Relao dose-efeito
Teoria da Ocupao dos Receptores.
(Teoria de CLARK, 1907)
A combinao da droga com o receptor para produzir uma resposta farmacolgica, governada pela Lei de Ao das Massas. Traduzindo isto para a reao:

E
Equao de uma hiprbole retangular

3 representaes grficas da relao dose-resposta

A descrio matemtica da relao entre concentrao da droga e nmero de receptores ocupados descrita na forma de uma reao reversvel (passo 1) entre droga ( D ) e receptor ( R ) para produo do efeito ( E ) (passo 2) :

E
Efeito ______ .. 20% .. 50% .100%

Ocupao ________ 20% 50% 100%

Para obter a Equao da hiprbole que relaciona dose com a resposta, devemos proceder da seguinte maneira:
A Figura 3.3 (A curva dose-efeito graduado ou gradual) ilustra 4 variveis : 1. Potncia (caracterstica da droga) KD (constante) 2. Efeito mximo (caracterstica da droga) - Vmx.(constante) 3. Inclinao (caracterstica da droga) 4. Variabilidade individual (caracterstica do indivduo) Figura 3.3 Curva Dose-Efeito gradual.

Nota importante:

4 TODA DROGA CARACTERIZADA POR 2 PARMETROS OU VALORES NUMRICOS DE 2 CONSTANTES : A AFINIDADE DA DROGA PELO RECEPTOR (POTNCIA) E O EFEITO MXIMO (EMX.)

1. POTNCIA (essa definio para drogas agonistas) = a escala de doses na qual ela produz efeito. A potencia das drogas est representada no eixo do x da curva dose-efeito gradual. O valor numrico de KD a mais importante expresso da potencia (de uma droga agonista) : Potncia = 1 / KD = KC. Quanto maior o valor de KC , menor a potencia da droga. a potencia de uma droga uma medida da afinidade da droga pelo receptor. POTENCIA DE DROGAS AGONISTAS: Drogas que atuam em estruturas consideradas receptores para drogas so caracterizadas por apresentarem alta potencia. Por exemplo: histamina (10-8 - 10-5 M). Escala de potencia de drogas agonistas : (10-11 - 10-5M).. Escala de potencia de drogas que no atuam em receptor: Ex. lcool (10-2 - 10-1M).. EFEITO MXIMO DE DROGAS (EFICCIA MXIMA) (conceito) = De acordo com a teoria de ocupao dos receptores, o efeito mximo de uma droga obtido quando o nmero mximo de receptores ocupado pela droga. No confundir com eficcia intrnseca. DEFINA EFICCIA TERAPEUTICA DAS DROGAS ?

Problemas com a teoria da ocupao: So dois (2):

1) Agonistas parciais.
A equao de Clark foi modificada por Ariens que criou o conceito de atividade intrnseca (eficia = ).

Afinidade k1 k3 [D] + [R] <> [DR] > [DR*] > Efeito k2

Eficcia Intrnseca

( )

Concluso:

A TEORIA DA OCUPAO DE CLARK NO ERA VALIDA PARA AGONISTAS PARCIAIS. PARA ELA TORNAR-SE VLIDA NECESSRIO MULTIPLICAR A EQUAO PELA EFICCIA INTRNSECA ( ).

2. Receptores de reserva.
Explicao: Com o advento da tcnica de marcao dos receptores com ligantes radioativos foi possvel mostrar que, em muitos exemplos, somente uma pequena frao de receptores totais livres ocupada e, ainda assim a resposta mxima atingida.

FIGURA 3.6 - MODELO DOS DOIS ESTADOS COFORMACIONAIS DOS RECEPTORES. Para explicaras 3 categorias de frmacos (agonistas
completa, parcial e antagonista competitivo) h a necessidade que o receptor, uma molcula flexvel em gua tenha apenas 2 conformaces:

CURVAS DOSE-RESPOSTA
As curvas dose-respostas sempre so construdas para drogas agonistas. Os livros didticos usam esse critrio. Na curva dose-resposta, o antagonista no apresenta efeito (efeito zero). Figuras 3.8 Relao dose-resposta de duas drogas antagonistas de receptores para drogas, mostrando em abcissa (dose da droga) e em ordenada (% da eficcia teraputica. O grfico mostra tambm em abcissa, a escala de doses teraputicas. a. warfarina sdico (anticoagulante oral) relao dose-resposta inclinada. b. Higrotom (diurtico tiazdico) relao doseresposta achatada (fletida).

Figura 3.8 : Relao dose-resposta de duas drogas antagonistas de receptores. Exemplo raro em livros de Farmacologia; pois coloca em ordenada a EFICCIA TERAPEUTICA; de duas drogas antagonistas, em a: a warfarina e em b. o Higroton.

A FIGURA 3.8 RARA EM LIVROS DE FARMACOLOGIA:

PORQUE UMA Curva Dose-Resposta para drogas antagonistas.

Anlise das Figuras 3.8 & 3.9: Relao dose-resposta de duas drogas antagonistas de receptores para drogas, mostrando em abcissa (dose da droga) e em ordenada (% da eficcia teraputica. O grfico mostra tambm em abcissa, a escala de doses teraputicas. a. warfarina sdico (anticoagulante oral) relao dose-resposta inclinada. b. Higrotom (diurtico tiazdico) relao dose-resposta achatada (fletida).

DOSE OFICIAL DE UM MEDICAMENTO

(Figura 3.10)

Est nas farmacopias e ela deve ser suficiente para produzir efeito teraputico desejado e timo, com a menor quantidade possvel do medicamento e, se possvel, sem reaes adversas e efeitos colaterais. Qual a dose encontrada nas farmcias? Resposta: Usa-se a dose mediana (DE50) que a dose que se inicia o tratamento e pode ser mantida ou modificada, de acordo com a resposta do paciente. DE50 (conceito): a dose do medicamento que produz a intensidade de efeito pr-fixado (efeito quantal) em 50% dos indivduos de 70 Kg de peso corporal. No restante da populao, o efeito est presente, mas a sua intensidade pode ser maior (indivduos mais sensveis) ou menor (indivduos menos sentsveis). Portanto, a DE50 produz efeito em 100% da populao. Como se determina DE50?

VAMOS ANALISAR A FIGURA 3.9: POR QUE PRECISAMOS DA CURVA DOSERESPOSTA QUANTAL?

Figura 3.9 Duas curvas dose-respostaGRADUAL: uma para efeito teraputico e a outra para efeito adverso. Mostrando o intervalo de doses teraputicas (escala teraputica).

Figura 3.10. CURVAS DE DISTRIBUIO DA FREQUNCIA DOS INDIVDUOS. TEMOS DUAS CURVAS:

Curva1: de Gauss (expressa a variabilidade individual) Curva 2: dose-efeito quantal ( cumulativa e contm a DE50).
Curvas Dose-Resposta Quantal (Cumulativa)

ndice Teraputico = IT= DT50/DE50 (quanto maior, mais seguro) Janela teraputica = distncia entre DT1 e DE80 (quanto mais largo, mais seguro)

9 FIGURA 3.4 (Livro: farmacologia para Dentistas, autor: Yaghiela)

NDICE TERAPEUTICO (I.T.)

Medida grosseira, porm til da segurana de um medicamento a relao entre a DL50 e a DE 50. DL50 IT = DE50 DE50 dose efetiva mediana DL50 dose letal mediana Infelizmente a relao DL50/DE50 no prev totalmente a segurana relativa (1 limitao) e tambm, porque a variabilidade biolgica no considerada (2 limitao).
O IT obtido por uma das equaes: DL50/DE50 ou DT50/DE50. O quadro 3.8 (Yagiela e cols. 4 ed., 2004) compara um grupo de anestsicos locais quanto sua tendncia em produzir dois efeitos adversos: letal e txico (irritao tecidual local) em funo da concentrao do anestsico: Tomando a procana como padro, possvel afirmar que a propoxicana 4,6 vezes mais segura em relao ao efeito txico, porm essencialmente equivalente quanto LETALIDADE. Com base nestes dados, a cocana parece ser o anestsico local mais seguro para administrao a seres humanos, todavia possui alguns efeitos adicionais (estimulao do SNC, dependncia, etc.).

Variabilidade biolgica Na figura 3.4 (Yagiela e cols. 4 ed., 2004), a droga A possui maior IT do que a droga A; todavia clinicamente inferior. Como as inclinaes das curvas dose-efeito quantais da droga A

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esto mais inclinadas (indicando pouca variao na responsividade droga), pode-se administrar uma dose eficaz em 99% da populao (DE 90), praticamente sem nenhum risco para os pacientes. Apesar da droga B apresentar um ndice teraputico cinco vezes maior do que o da droga A, a variabilidade biolgica to grande que uma DE99 produz toxicidade numa frao significante da populao.

OUTRO NDICE MAIS SEGURO O FATOR DE SEGURANA PADRO.

A estimativa do fator de segurana padro leva em considerao a variao biolgica e calculada atravs da razo entre o fator de segurana relativa, que a diferena entre DL01DE99 (onde DL01 a dose letal em 1% da populao) e a margem de segurana-padro:

FSP = DL01 DE99/DE99 x100

Sumrio da Aula

I. Relao dose-resposta gradual: Teoria da ocupao dos receptores pela droga (Curva doseefeito gradual):
Equao da Hiprbole que relaciona dose da droga [D] e Intensidade de efeito E. Constante de dissociao do complexo DR no equilbrio: KD= 1/KA KA [constante de afinidade do complexo DR, no equilbrio]= 1/KD Curva dose-resposta gradual mostra o valor numrico da potncia de drogas agonistas = DE50=CE50 KD = 1/Kc = D1 = [constante de disssociao do complexo DR, no equilbrio] Efeito mximo=eficcia

II. Relao dose-resposta quantal.

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Leitura sugerida. BG Katzung. Farmacologia Bsica & Clnica, 6 Edio. Captulo 1. Introduo. Captulo 5. Avaliao Bsica e Clnica de Novas Drogas.
2010 Universidade Federal do Esprito Santo.