TRABAJO DE ANATOPATOLOGIA MEDICA

FAVARO MARCIO JOSE 38427

Introduccin La pancreatitis crnica es un trastorno inflamatorio progresivo en el que el parnquima secretor del pncreas es destruido y reemplazado por tejido fibroso lo que, con el tiempo, conduce a la desnutricin y la diabetes. Dos son las formas reconocidas - el tipo 1, con la calcificacin de un conducto grande y la variante de enfermedad de los conductos pequeos. En Europa y EE.UU., la enfermedad es poco comn; en Francia, su prevalencia es de 26/100.000 personas. Esta prevalencia no es muy diferente a la media de tres estimaciones de Japn, pero es considerablemente inferior a la cifra de 114 a 200/100.000 en el sur de India. En general, el sntoma principal de la pancreatitis crnica es el dolor, el cual se presenta como ataques que imitan a la pancreatitis aguda o como un dolor constante y discapacitante. A pesar de dcadas de investigacin, el tratamiento de la pancreatitis crnica sigue siendo emprico en la mayora de los pacientes, lo que motiva repetidas internaciones y diversos procedimientos. Esta falta de progresos en el tratamiento es un signo de la incertidumbre acerca de cmo se identifican los factores causales que llevan a la enfermedad. Definicin Tradicionalmente, la pancreatitis crnica ha sido clasificada fundamentalmente como diferente de la pancreatitis aguda, ya que este ltima se caracteriza por la restauracin a la normalidad de la histologa pancretica, despus de la recuperacin clnica completa. Sin embargo, la pancreatitis aguda, la pancreatitis aguda recurrente y la pancreatitis crnica son consideradas como una enfermedad continuum. Existen varias razones para este cambio: la pancreatitis aguda recurrente puede convertirse en pancreatitis crnica; hay una superposicin de factores causales, tanto genticos como ambientales; los protocolos experimentales pueden ser modificados para inducir a cada una de estas condiciones y el ataque de pancreatitis es estereotipado- los pacientes tienen dolor abdominal severo y un aumento creciente de la amilasa, la lipasa y el tripsingeno en sangre. Morfologia El aspecto morfolgico de la PA abarca un espectro de severidad pero no orienta hacia la posible causa de la enfermedad. Las lesiones anatomopatolgicas bsicas son el edema, la hemorragia y la necrosis. La PA edematosa generalmente se inicia y queda limitada a la cabeza, cursa con un cuadro inflamatorio intersticial difuso, congestin vascular, infiltracin leucocitaria, edema y algn foco de necrosis grasa y restitucin completa tras el episodio. Tambin puede observarse afectacin extrapancretica con la aparicin de fenmenos inflamatorios y colecciones lquidas en estructuras adyacentes al pncreas (7). En la forma necrohemorrgica, la glndula aparece con zonas nodulares situadas en los espacios interlobulares (citoesteatonecrosis), las que alternan con zonas rojo oscuras correspondientes a reas hemorrgicas. Si las hemorragias son intensas, la glndula se

transforma en un gran hematoma (forma hemorrgica) con infiltraciones hemticas subcapsulares y del espacio retroperitoneal, la raz del mesenterio y el mesocolon. La necrosis puede estratificarse en tres niveles de severidad segn que su extensin sea: inferior al 30%, de un 30-50% y de mas del 50% de la totalidad del pncreas. Puede ser focal o difusa y acompaarse o no de hemorragia en el pncreas. La necrosis habitualmente no afecta el pncreas con una distribucin uniforme. Estas formas son evolutivas en sentido de la patologa y no en cronologa, ya que pueden pasar en forma rpida hasta llegar a la pancreatitis necrtica hemorrgica, rpidamente mortal. Macroscopia Macroscpicamente, la calcificacin de consistencia ptrea, conductos dilatados debido a la fibrosis, calcificaciones visibles, no pseudo-quistes llenos de clulas epiteliales. Microscopia La fibrosis es un signo de que en la pancreatitis crnica las clulas estrelladas intersticiales estn activas; estas clulas representan una parte importante en la progresin de la enfermedad, ya que controlan la sntesis y la degradacin de las protenas de la matriz extracelular. Los resultados de la histoqumica sugieren una influencia causal de dos factores - el aumento de los productos de peroxidacin de los lpidos causado por un exceso de EOR en los acinos adyacentes y, la liberacin de los productos de desgranulacin de los mastocitos, en particular el factor de crecimiento transformador 1. Los dos factores estn vinculados en cuanto a que las EOR y sus productos de oxidacin son activadores naturales de los mastocitos. La activacin de las clulas estrelladas est aumentada por las citocinas de los leucocitos infiltrantes y las clulas acinares daadas. La etapa final de la pancreatitis crnica se identifica por la prdida de todo el tejido secretor, la desaparicin de las clulas inflamatorias y la intensa fibrosis. Esta progresin se asemeja a la de la hepatitis crnica activa en su transformacin a hgado cirrtico. Fisiopatologa y patologa Desde la dcada de 1950, los estudios experimentales han demostrado que un ataque de pancreatitis comienza como pancreastasis, es decir, el bloqueo de la exocitosis apical de las clulas acinares pancreticas. La clula acinar rpidamente libera una nueva enzima sintetizada por la membrana basolateral en los vasos linfticos a travs del intersticio y pasa directamente al torrente sanguneo. Algunos grnulos de cimgeno tambin liberan sus enzimas almacenadas basolateralmente. Estos eventos producen inflamacin. Los resultados de estudios clnicos prospectivos coinciden con esta secuencia de pancreastasispancreatitis. El trabajo experimental ha identificado una explosin de especies de oxgeno reactivas (EOR) como el disparador de la llamada pancreastasis y como potenciadora de la inflamacin, debido a la activacin de la cascada de sealizacin que convierte a la clula acinar daada en una fbrica de quimiocinas y citocinas. Las EOR poseen varias funciones fisiolgicas, como la seal de traduccin, pero un exceso de EOR en comparacin con la

capacidad antioxidante (estrs electroflico) es potencialmente muy perjudicial. El bloqueo de la exocitosis parece estar causado por la interrupcin de la va de la transulfuracin de la metionina que produce residuos metilos y tioles esenciales (principalmente el glutatin). Este problema tambin se produce en la pancreatitis aguda o en la pancreatitis aguda cronificada. En los pacientes que desarrollan pancreatitis crnica de los conductos grandes, los estudios en la fase de reposo de la enfermedad muestran que la composicin de los fluidos del pncreas cambian de una manera que, por razones inciertas, facilita los depsitos de protena que son los precursores de los clculos de carbonato de calcio. 1) Hay un aumento precoz de la secrecin de enzimas y calcio, pero una disminucin del inhibidor de la proteasa serina tipo Kazal 1 (SPINK 1), bicarbonato y citrato. 2) Las concentraciones de los productos de oxidacin de los radicales libres aumentan en los fluidos pancreticos, lo que sugiere la progresin del estrs electroflico, y en un aparente intento de compensacin, aumentan las concentraciones de los antioxidantes naturales lactoferrina y mucina. 3) Estn alteradas las concentraciones de dos protenas de estrs (aumento de la protena asociada a la pancreatitis [PAP]/regIII, la que se activa por el estrs electroflico; y concentraciones variables de la protena de piedra pancretica [PSP]/reg, antes denominada litoastina, la cual tiende a formar un enrejado fibroso a la digestin parcial por la tripsina. (4) Hay un aumento de la GP-2, un componente secretado por la membrana del grnulo de cimgeno. (5) Las concentraciones de enzimas lisosmicas aumentan en el fluido ductal, y aparecen trazas de tripsina. Por otra parte, la va del metabolismo de la metionina permanece fracturada. Desde el punto de vista histolgico, la definicin de la trada de enfermedad estable (independientemente de las causas principales o la ubicacin) incluye: la prdida de los acinos, la infiltracin de clulas mononucleares y la fibrosis. Las primeras lesiones se distribuyen en parches, por lo tanto, el aspecto normal en el material extrado con aguja no es confiable. Se ha identificado una forma inusual de la denominada pancreatitis del surco (paraduodenal). Cada ataque inflamatorio puede causar focos de necrosis grasa que parecen dar lugar tanto a los seudoquistes como a la fibrosis. Los nervios muestran rupturas del perineuro adyacente a los focos inflamatorios, al mismo tiempo que se produce una mayor expresin de sustancias qumicas en las terminaciones nerviosas nociceptivas. La inmunocitoqumica da informacin valiosa sobre el desarrollo de la pancreatitis crnica. Las clulas acinares, que al principio de la enfermedad estn hiperplsicas, expresan una gran cantidad de monooxigenasas del citocromo P450 (CYP), al igual que los islotes de Langerhans proliferados y los hepatocitos. En su origen, las enzimas del CYP se encuentran principalmente en el hgado. El CYP metaboliza los productos qumicos lipoflicos (xenobiticos) del medio ambiente. En la primera fase, la enzima utiliza los EOR para hidroxilar el sustrato, el cual, en general, luego se somete a las reacciones de conjugacin de la segunda fase, a menudo con glutatin, y es catalizado por la glutatin transferasa. La denominada induccin enzimtica puede estar acompaada por la expansin del retculo endoplsmico, para que, al menos inicialmente, la clula segregue ms de sus productos normales. Sin embargo, esta reaccin de defensa falla si el proceso de la primera fase (por ej., CYP2E1, CYP1A e isoformas CYP3A1) produce un metabolito xenobitico reactivo. Las lesiones de la clula dependen de si existen o no medios de defensa suficientes para los ERO y las especies reactivas xenobiticos: enzimas antioxidantes (Incluida la glutatin

peroxidasa selenio-dependiente); glutatin transferasa, glutatin y, cido ascrbico (la forma biolgica activa de la vitamina C, que puede sustituir a la glutamina). La inmunoqumica muestra que estos mecanismos de defensa son insuficientes para satisfacer el aumento de la carga oxidante en las clulas acinares; por lo tanto, muestran signos de estrs electroflico como el exceso de lipofucsina y la microvesiculacin citoplasmtica. Etiologia Factores Causales Txicos Xenobiticos Alcohol Humo del cigarrillo Hidrocarburos voltiles ocupacionales Medicamentos: fenacitina valproato, tiazidas, estrgenos, azatioprina Endgenos Hipercalcemia, hiperparatiroidismo Hiperlipidemia, deficiencia lipoprotena lipasa Insuficiencia renal crnica Infeccin o infestacin VIH, virus de las paperas, virus Coxsackie Echinococcus, Cryptosporidium Genticos * Mutacin de CFTR Mutacin de PRSS1 Mutacin de SPINK1 Obstruccin del conducto pancretico principal Cncer Cicatrices postraumticas Destruccin pos conducto en el ataque severo Pancreatitis aguda recidivante Autoinmune Varios Clculos biliares Pos trasplante Pos irradiacin Enfermedad vascular Idioptica Precoz o tarda Tropical

Alcohlicas El alcohol ha sido considerado como la causa principal pancreatitis crnica en Europa, EE.UU., Brasil, Mxico y Sudfrica, pero tambin ahora se lo considera como causa principal en Australia y Corea del Sur. Sin embargo, en un estudio italiano multicntrico reciente y en una auditora en EE. UU., el exceso de alcohol fue el factor predominante en solo el 34% y 44% de los casos de pancreatitis crnica, respectivamente. Otro estudio mostr que los afroamericanos se encuentran particularmente en algo riesgo. No est claro si estos datos nuevos reflejan las diferencias en la definicin de enfermedad por bebidas alcohlicas o un cambio genuino en la causa de la pancreatitis crnica. Los estudios experimentales han demostrado que, aunque el pncreas procesa el etanol en forma eficiente (a travs de una va no oxidativa que produce steres etlicos de los cidos grasos y por la oxidacin por la va acetaldehdo), in vitro, sus metabolitos daan las clulas acinares y activan las clulas estrelladas. Sin embargo, el consumo prolongado de etanol no induce la pancreatitis crnica. Por lo tanto, el hallazgo de un intervalo latente de 15 aos o ms en los pacientes que consumieron 150 gramos o ms de etanol por da como se comprob recientemente en India - es sorprendente. Por otra parte, menos del 10% de las personas que beben alcohol en exceso desarrolla la enfermedad. En conjunto, estos hallazgos sugieren que hay otros factores que interactan para aumentar la toxicidad del etanol in vivo. En los modelos animales, las dosis pequeas de etanol inducen el CYP2E1, lo que aumenta la toxicidad de otras sustancias qumicas a las que a la vez es expuesto el animal. Estos resultados podran racionalizar la vieja observacin de que no hay un umbral para la toxicidad pancretica del etanol, pero datos obtenidos recientemente sugieren que existe un umbral de 60 g por da. Por otra parte, el CYP2E1 es la va principal que metaboliza el etanol durante la ingestin excesiva crnica, pero esta va libera EOR.

Idioptica El 60-70% de los casos de pancreatitis crnica en India y China se catalogan como idiopticos, como as a la mitad de los casos en Japn. La pancreatitis tropical es una forma de pancreatitis idioptica que afecta a personas jvenes y propende a la diabetes y la formacin de clculos grandes. La enfermedad es reportada principalmente en los pases en desarrollo de Asia, frica y Amrica Central, donde intervienen la desnutricin grave y los glucsidos cianognicos de la cassava (mandioca). La descripcin clsica de la pancreatitis tropical proviene de Kerala, al sur de India; sin embargo, las estadsticas de ingresos al hospital revelaron que la enfermedad disminuy 6 veces desde 1962 hasta 1987 sin cambios en el consumo de mandioca. En cambio, la disminucin coincidi con la introduccin en esa provincia de la electricidad, lo que elimina la dependencia de la iluminacin tradicional (a base de kerosn). Actualmente, en India, la incidencia de pancreatitis tropical corresponde al 3,8% de los casos de pancreatitis crnicas. Otras causas txicas

El humo del cigarrillo se ha convertido en un factor de riesgo importante e independiente de pancreatitis crnica; la relacin fue verificada a partir de los experimentos de toxicologa por inhalacin. Un estudio de control de casos del Reino Unido identific como otro factor de riesgo a los hidrocarburos voltiles ocupacionales. Esta relacin est confirmada por estudios descriptivos de Chennai, India, y Soweto, Sudfrica, los cuales tambin informan sobre la relacin regular con kerosn o parafina, respectivamente, de las cocinas, calentadores o lmparas, en pacientes con pancreatitis crnica (potencialmente relevantes en Kerala). Los daos txicos del pncreas producidos por los petroqumicos han sido documentados en vertebrados inferiores. Por otra parte, los modelos animales ms simples de pancreatitis crnica que se desarrollan a travs de una fase aguda solo implican una inyeccin parenteral de dibutilestao (que tiene muchos usos industriales) mientras que el dao es amplificado por el alcohol. Todos estos hallazgos refuerzan la evidencia patolgica de que el pncreas es un rgano verstil, y tambin vulnerable a la metabolizacin xenobitica. Los xenobiticos inhalados que sobreviven a la circulacin pulmonar representan una amenaza importante al llegar al pncreas directamente a travs de su rica irrigacin arterial. Autoinmune La pancreatitis autoinmune (2-4% de los casos) puede ser parte de una enfermedad multisistmica (tipo 1) o puede afectar solo al pncreas (tipo 2). La expresin del antgeno DR-1 de los leucocitos humanos aberrantes en las clulas ductales del pncreas podra presentar autoantgenos a los linfocitos. Los antgenos pancreticos especficos propuestos son la lactoferrina, la anhidrasa carbnica, la SPINK1 y un pptido presente en las clulas acinares que tiene homologa con las secuencias de aminocidos de la protena de unin del plasmingeno de Helicobacter pylori (que podra representar mimetismo molecular), y tambin de la protena ubiquitina ligasa (un cofactor de los receptores de de hormonas esteroides y un pptido importante para la va de degradacin de la protena intracelular). Gentica Normalmente, cuando el tripsingeno se activa antes de tiempo en el pncreas, es inhibido por la SPINK1 para luego autodestruirse o ser degradado por las proteasas activadas por la tripsina; si todo lo dems falla, se cuenta con la potente accin inhibidora del glutatin. La pancreatitis hereditaria es una enfermedad rara causada por una mutacin de la funcin de ganancia (autonmica dominante, penetracin 80%) en el gen del tripsingeno catinico (PRSS1), el cual produce una forma resistente a la degradacin de la tripsina; esta relacin ha sido demostrada en un modelo de ratn transgnico de lesin pancretica crnica. La mutacin de PRSS1 no se asocia con la pancreatitis crnica alcohlica la pancreatitis tropical. Por el contrario, una mutacin de prdida de funcin de SPINK1 se asocia estrechamente con la forma idiomtica de la enfermedad, pero se piensa que es ms un factor predisponente o modificador que una causa directa. Tambin se han descrito mutaciones en otros genes que podran aumentar la amenaza de la tripsina, como puede ser la mutacin de prdida de funcin del gen PRSS2 (codifica el tripsingeno aninico), que protege contra la pancreatitis.

La pancreatitis idioptica crnica se asocia con una mutacin del gen CFTR. Los pacientes pueden tener un alelo recesivo anormal, pero la posesin de dos confiere 40 veces ms riesgo de desarrollar una pancreatitis crnica idioptica, el cual se eleva a 500 veces en los pacientes que tambin tienen una mutacin del SPINK1. Algunos pacientes con pancreatitis idioptica crnica con mutaciones del CFTR tienen una forma atpica de fibrosis qustica. Recientemente se han revisado tres aspectos de la funcin del CFTR. El CFTR est en el polo luminal de las clulas acinares en las que podra facilitar el reciclado de membrana y la exocitosis, como lo hace en otros lugares. El CFTR transporta bicarbonato y glutatin lo que facilita la solubilidad de las mucinas en las secreciones - a travs de la membrana luminal de las clulas ductales adyacentes al espacio centroacinar. El CFTR es activado por el estrs electroflico, pero es protegido por los tioles y el cido ascrbico. Por otra parte, en los pacientes con pancreatitis crnica, el CFTR est mal localizado en el citoplasma de las clulas ductales; en la enfermedad autoinmune, esta mala localizacin se corrige por la accin de los esteroides, que tambin reducen la inflamacin, restauran la secrecin del bicarbonato y las enzimas y regenera las clulas acinares. Las mutaciones en CFTR y SPINK1 tambin han sido descritas en los pacientes con hipertrigliceridemia o hiperparatiroidismo que desarrollan pancreatitis. En la actualidad, en el 10% de las pancreatitis crnicas alcohlicas y en casi el 50% de todos los casos en general, se ha identificado un dficit molecular que contribuye a la pancreatitis crnica. Patognesis No hay acuerdo sobre cmo estos diferentes factores causales llevan a la pancreatitis crnica. Hay muchas hiptesis sobre la patogenia de la enfermedad, las cuales se dividen en 5 categoras principales. Teora ductal Una hiptesis sugiere que el foco principal de la enfermedad son los conductos: la teora se centra en la predominancia de la calcificacin de los depsitos de protenas (hiptesis de los tapones proteicos), el estancamiento de los jugos pancreticos, el reflujo de los jugos biliares y duodenales nocivos (facilitado por el pasaje de clculos biliares) y, el ataque autoinmune primario. Teora acinar Otra hiptesis sugiere que el foco principal son los acinos: se piensa que el alcohol daa en forma directa a las clulas acinares (hiptesis del metabolito txico) o mediante el aumento de la sensibilidad celular a la colecistoquinina (CCK), o a travs del CYP2E1; tambin se atribuye a la activacin de las clulas estrelladas, sobre todo en presencia de una endotoxina. Otra sugerencia es que la enfermedad est causada por la toxicidad del cianuro en el pncreas.

Dolor en la pancreatitis crnica

Causado por la enfermedad Inflamacin activa* Alteracin nociceptiva Inflamacin neurognica* Sensibilizacin nerviosa visceral * Sensibilizacin nerviosa central Psicolgica Hipertensin Colecistoquinina aumentada va ductal o tisular Isquemia del tejido Causada por complicaciones Masa inflamatoria de la cabeza del pncreas Obstruccin de la va biliar o el duodeno Seudoquiste Cncer de pncreas Causados por el tratamiento Opiceos gastroparesia o estreimiento Causados por problemas relacionados lcera pptica Clculos biliares Isquemia mesentrica Estenosis del intestino delgado Somticas (por ej., cicatriz, ciruga) Los productos de desgranulacin de los mastocitos y el sulfuro de hidrgeno son mediadores potenciales.

Bibliografia 1- http://www.med.unne.edu.ar/revista/revista112/pancrea.htm 2- Fuente:http://pt.shvoong.com/medicine-and-health/pathology/1804752-patologiapancreatite-cronica/ # ixzz1PXDketnO