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Tratamento da Leishmaniose Tegumentar Americana Treatment of American Tegumentary Leishmaniasis Valdir Sabbaga Amato1

1.Antimoniais pentavalentes 1.1 Histrico e apresentao comercial

A Organizao Mundial da Sade e o Ministrio da Sade do Brasil recomendam para o tratamento da Leishmaniose Tegumentar Americana (LTA), os antimoniais pentavalentes como drogas de primeira escolha. Coube a um cientista Brasileiro, Gaspar Vianna, a vanguarda de utilizar um composto antimonial, o trtaro emtico, para o tratamento da leishmaniose. A importncia desta descoberta foi viabilizar o tratamento da LTA, e teve repercusses inclusive fora do Brasil. O primeiro antimnio pentavalente sintetizado foi o estibogluconato de sdio Pentostam em 1945; neste mesmo ano, ocorreu a sntese de outro composto pentavalente, o antimoniato de N-metil glucamina, __________ 1. Responsvel pelo Ambulatrio de leishmanioses da Diviso de Clnica de Molstias
Infecciosas e Parasitrias, do Hospital das Clnicas, da Faculdade de Medicina da Universidade de So Paulo. Mestre e Doutor em Medicina, em Doenas Infecciosas e Parasitrias pela Faculdade de Medicina da Universidade de So Paulo. Endereo para correspondncia: Dr. Valdir Sabbaga Amato, Diviso de Clnica de Molstias Infecciosas e Parasitrias, do Hospital das Clnicas, da Faculdade de Medicina da Universidade de So Paulo. Avenida Dr. Enas de Carvalho Aguiar 255, 4 andar, Cerqueira Csar, 05403010, So Paulo-SP. Tel: 11- 3069-6530, Fax : 11- 3256-2389 e-mail: valdirsa@netpoint.com.br

Glucantime12.

Atualmente a apresentao do Glucantime, antimonial

utilizado no Brasil, em frascos de 5ml, contendo 81mg de Sbv (antimnio pentavalente) por ml. A dose para tratamento deve ser calculada baseando-se no contedo de Sbv em cada ampola, nunca ultrapassando a dose de trs ampolas/dia, ou seja, 15ml/dia.

1.2 Os

Mecanismo de ao antimoniais pentavalentes parecem atuar no mecanismo

bioenergtico das formas amastigotas da leishmnia, atravs de gllclise e beta-oxidao que ocorrem nas organelas denominadas glicossomas. Outro mecanismo aventado o de ligao com stios sulfidrlicos, deflagrando a morte destes protozorios4.

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Posologia e vias de administrao 13 14.

As recomendaes teraputicas para o tratamento da LTA, segundo o Ministrio da Sade, so: Leses cutneas localizada e disseminadas: 15mg/Sbv/kg/dia, durante 20 dias seguidos. Na forma cutnea difusa, embora as recidivas sejam invariavelmente freqentes, a dose de 20mg/Sbv/kg/dia, durante 20 dias seguidos. Leses mucosas: 20mg/Sbv/kg/dia, durante 30 dias seguidos. A aplicao dos antimoniais deve ser por via intramuscular(IM) ou endovenosa. A aplicao IM deve ser em regio gltea e pode haver dor local.

3 Por via endovenosa, a aplicao deve ser com agulha fina, lentamente (durao de 5 minutos), e sem diluio.

1.4 adversos.

Monitoramento de toxicidade, contra-indicaes, eficcia e efeitos

Antes da utilizao do antimonial, deve-se realizar eletrocardiograma, dosagem srica de uria e creatinina, enzimas hepticas e leucograma. Durante o tratamento, o eletrocardiograma deve ser realizado duas vezes por semana, e o demais exames, ao menos uma vez por semana 13 14. Contra-indicaes ao uso dos antimoniais, so: gestantes, portadores de cardiopatias, nefropatias e hepatopatias13. Quanto s nefropatias, deve ser ressaltado que os antimoniais pentavalentes no so dialisveis, ocorrendo acmulo em indivduos com clearance de creatinina rebaixado e, portanto, podendo levar a arritmias graves. As variaes da eficcia teraputica dos antimonias pentavalentes na LTA, podem ser conseqncia de: diferentes esquemas posolgicos utilizados nos diversos estudos; resultados teraputicos no homogneos em diferentes regies geogrficas, e falta de padronizao do contedo de Sbv em cada lote do antimoniato de N-metil glucamina18. Outros fatores relacionados eficcia teraputica dos antimonias pentavalentes estariam relacionados ao agente causal e imunidade do hospedeiro10. A terapia com os antimoniais pode apresentar falha, na forma cutnea17, e especialmente na forma mucosa. Embora os estudos no possam ser absolutamente comparveis, devido a diferentes esquemas posolgicos utilizados, insucesso teraputico ou recidivas podem ocorrer com estes medicamentos na LTA15.

4 Em caso de falha teraputica ao antimonial usado isoladamente, foi demonstrado que a associao com um inibidor do fator de necrose tumoral, a pentoxifilina, pode produzir bons resultados. A posologia nestes casos de 20mg/Sbv/kg/dia de antimnio pentavalente com 400mg de pentoxifilina trs vezes ao dia por 30 dias11. Os efeitos adversos dos antimoniais so13 14: artralgia, mialgia, nusea, vmito, cefalia, anorexia, aumento de transaminases, fosfatase alcalina, lpase e amilase; leucopenia, alargamento do intervalo QT e supra ou infradesnivelamento do segmento ST. Outros efeitos colaterais menos freqentes, so: aumento de uria e creatinina, arritmia cardaca, morte sbita e herpes zoster.

2. Drogas de segunda escolha

2.1 Anfotericina B desoxicolato 2.1.1 Histrico Os primeiros relatos da eficincia da anfotericina B no tratamento da LTA foram de Lacaz e Sampaio no incio da dcada de 60. Posteriormente, outros estudos analisaram a utilizao da anfotericina B no tratamento da LTA, demonstrando pequeno nmero de recidivas e melhor ao sobre as leses mucosas em comparao aos antimoniais7.

2.1.2 Mecanismo de ao e administrao, A anfotericina B interage especificamente com o ergosterol, esteride da membrana das leishmnias, causando aumento de permeabilidade e morte do parasito5.

5 A anfotericina B aplicada unicamente por via endovenosa, diluda em soro glicosado 5% e infundida em 4 horas. A concentrao da droga na soluo no deve exceder 0,1mg/ml, para evitar flebite. No intuito de prevenir os efeitos colaterais durante a infuso, pode-se utilizar hidrocortisona na dose de 25-50mg imediatamente antes da aplicao14.

2.1.3 Posologia 13 14. Deve-se atingir as seguintes doses acumuladas de anfotericina B desoxicolato para o tratamento da LTA: Formas cutneas: 1g Forma mucosa e cutneo-mucosa: 2,5 a 3g

2.1.4 Contra-indicaes e efeitos colaterais A anfotericina B desoxicolato contra-indicada em gestantes e em indivduos com cardiopatias e nefropatias 14. Os efeitos colaterais so13
14

: febre, calafrios cefalia, hipocalemia,

hipomagnesemia, anemia, leucopenia, flebite e nefrotoxidade. Efeitos adversos raros so: arritmias e alteraes do segmento ST e onda T.

2.1.5 Monitoramento de tratamento e consideraes sobre a eficcia Deve-se dosar duas vezes por semana nveis sricos de sdio, potssio, magnsio, uria e creatinina, alm da realizao de hemograma e eletrocardiograma 14. Desde os primeiros estudos utilizando a anfotericina B, evidenciou-se sua grande utilidade no tratamento da LTA, especialmente nas formas mucosas em que houve falha teraputica aos antimoniais.

2.2 Pentamidina 2.2.1 Histrico e apresentao comercial. A pentamidina considerada droga de segunda escolha para o tratamento da LTA. Em 1952, Orsini e Silva, obtiveram sucesso teraputico no tratamento da alguns casos da forma cutnea de LTA. Trabalhos posteriores de Pradinaud na Guiana Francesa, na dcada de 80 e incio dos anos 90, estimularam maiores estudos para o tratamento de diversas formas de LTA 16. A pentamidina comercializada sob a forma de isotionato, em frascos que contm 300 mg de droga.

2.2.2 Mecanismo de ao e administrao A pentamidina provavelmente age interferindo na sntese do DNA, alterando morfologicamente o cinetoplasto e fragmentando a membrana mitocondrial 8. A administrao do isotionato de pentamidina pode ser realizada atravs de via endovenosa ou intramuscular. Esta ltima pode causar abscesso muscular estril. Ns administramos a pentamidina diluda em 200 ml de soro glicosado a 10%, em infuso lenta, com durao de duas horas (VS Amato dados no publicados).

2.2.3 Posologia 13. Forma cutnea: trs at dez aplicaes de 4mg/kg/dia em dias alternados,

7 Forma mucosa ou cutneo-mucosa: trs at dez aplicaes de 4mg/kg/dia em dias alternados A toxicidade da pentamidina relacionada a dose acumulada, de preferncia no se deve aplicar doses totais acima de 2g. Na regio Norte do Brasil, tem-se obtido sucesso no tratamento da forma cutnea, causada por Leishmania (Viannia) guyanensis, com trs aplicaes de 4mg/kg/dia, em dias alternados, no total de 720mg13.

2.2.4 Contra-indicaes e efeitos adversos 13 14. As contra-indicaes so: gravidez, diabetes, nefropatias com

insuficincia renal e cardiopatias. O isotionato de pentamidina pode causar: nuseas, vmitos, cefalia, hipoglicemia, hipotenso durante a infuso, aumento de uria e creatinina, sncope, diabetes, leucopenia pancreatite e alteraes inespecficas do segmento ST e da onda T.

2.2.5 Monitoramento de tratamento e consideraes sobre a eficcia Durante a terapia com o isotionato de pentamidina deve-se realizar duas vezes por semana: glicemia de jejum, creatinina, uria e eletrocardiograma. Pacientes que receberam doses superiores a 1g devem ter a glicemia monitorizada por 6 meses aps o trmino do tratamento 14. A pentamidina droga extremamente eficaz no tratamento da LTA, especialmente em leses cutneas, onde a dose acumulada aparentemente no necessita ser to expressiva. Esta droga pode ser eficaz na forma cutnea, seja causada por Leishmania (Viannia) braziliensis ou por Leishmania (Viannia) gyuanensis 9.

8 Na forma mucosa ou cutneo-mucosa, o limite de dose para evitar a toxicidade, especialmente pancretica, pode comprometer a eficcia do tratamento, Em nosso meio faltam estudos para comprovar que 2g de dose total de pentamidina seriam suficientes para o tratamento da leishmaniose mucosa. Doses maiores de pentamidina, embora aumentem o risco de toxicidade pancretica, evidenciaram em um estudo, expressivo sucesso teraputico na forma mucosa da LTA1.

3. Outras alternativas teraputicas

3.1 Formulaes lipdicas da anfotericina B Formulaes lipdicas da anfotericina B (FLAB) tm sido utilizadas esporadicamente no tratamento das formas cutneas e mucosas da LTA, seja em pacientes imunocompetentes ou com alguma forma de imunossupresso, incluindo indivduos infectados pelo vrus da imunodeficincia humana2 3 6 19. As FLAB tem apresentado resultados promissores, embora estudos com maior casustica so necessrios, especialmente para se determinar a dose adequada para cada forma de leishmaniose. A despeito da dose por quilo de peso das FLAB, no estar estabelecida com preciso, utilizamos para a forma cutnea dose total acumulada de 1,5g da anfotericina B de disperso coloidal, e 2g para a forma mucosa e cutneo-mucosa (VS Amato: dados no publicados). O emprego das FLAB no tratamento da leishmaniose constitui-se em alternativa teraputica nos casos de falha ou contra-indicaes aos antimoniais, e medicaes de segunda escolha.

4.1 Miltefosina

9 A miltefosina foi a primeira droga de uso oral usada no tratamento da Leishmaniose Visceral (LV). Na LV causada por L. donovani na ndia, os resultados foram bastante promissores. Os mecanismos de ao da miltefosina contra a leishmnia ainda no so bem entendidos. Sabe-se que esta droga capaz de bloquear a sntese e alterar a composio da membrana do parasita. Existem poucos efeitos adversos tais como vmito e diarria. Em relao a LTA, estudos utilizando a miltefosina no tratamento da forma cutnea da doena resultaram em boa eficcia contra L (V.) panamensis, mas para L (V.) braziliensis, no houve eficincia adequada20. So necessrios maiores estudos com esta medicao para verificar sua eficincia, em relao s espcies de leishmnias existentes no Brasil.

5.Critrio de cura na LTA13 . Na forma cutnea da LTA, o critrio de cura definido pelo aspecto clnico das leses, reepitelizao das leses ulceradas ou no ulceradas, regresso total da infiltrao e eritema at 3 meses aps a concluso do esquema teraputico. Na forma mucosa, o controle definido pela regresso de todos os sinais clnicos ao exame otorrinolaringolgico, at 6 meses aps a concluso do tratamento. Seno houver cicatrizao, no perodo de tempo estipulado para qualquer das duas formas de LTA descritas acima, novo esquema teraputico com antimnio pentavalente deve ser institudo; no caso de nova falha teraputica, droga de segunda escolha deve ser utilizada.

REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS

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