Tratamiento de Las Enfermedades Hepáticas y Biliares

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HEPATITIS AGUDA
R Esteban
TRATAMIENTO GENERAL
La mayora de los pacientes con hepatitis vrica aguda no precisan ingreso hospitalario y pueden permanecer en el domicilio. En la fase aguda de la enfermedad se recomienda reposo aunque no es imprescindible para la recuperacin clnica. La dieta puede ser libre y variada. En las primeras semanas suele existir una prdida del apetito y de peso pero al mejorar la sintomatologa clnica, los pacientes recuperan o incluso ganan peso. Se recomienda evitar los frmacos que se metabolizan a nivel heptico, especialmente los sedantes y los antiemticos, ya que pueden provocar alteraciones en el nivel de conciencia y dificultar el diagnstico de hepatitis fulminante. El aislamiento del enfermo en su domicilio o en el hospital no es necesario. En los casos de hepatitis aguda de contagio fecal-oral, hepatitis A y E, no se recomienda utilizar medidas estrictas de aislamiento entrico. En la fase sintomtica de la enfermedad, la mayora de los pacientes no excretan virus o lo hacen en pequeas cantidades, en las heces, por lo que se recomiendan las medidas generales de higiene. En las hepatitis agudas de transmisin parenteral, hepatitis B, C y D, se recomienda evitar el contacto directo con sangre o secreciones utilizando guantes y las medidas higinicas habituales. En los casos de hepatitis grave se recomienda el ingreso hospitalario. Los criterios de ingreso hospitalario son la intolerancia a la ingesta hdrica por vmitos de repeticin, la presentacin de un trastorno importante de la coagulacin y la alteracin del nivel de conciencia. En los casos de sospecha de hepatitis fulminante se recomienda el ingreso en un centro que disponga de una unidad de trasplante heptico.
TRATAMIENTO ESPECFICO
Hepatitis A y E. No existe ningn tratamiento especfico para las hepatitis agudas A y E. La evolucin a la cronicidad en ambos casos es nula y no se ha demostrado la eficacia de los tratamientos antivirales en el acortamiento de la enfermedad. En la hepatitis aguda B grave, con ictericia importante, el tratamiento con lamivudina (100 mg. da) podra disminuir la mortalidad. Adems, en los pacientes con hepatitis aguda grave candidatos
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TRATAMIENTO DE LAS ENFERMEDADES HEPTICAS Y BILIARES
a trasplante heptico, el tratamiento previo al trasplante con lamivudina evita disminuye de forma considerable el riesgo de reinfeccin y por consiguiente la morbilidad y mortalidad postrasplante. En la hepatitis aguda C el riesgo de evolucin a la cronicidad es elevado, aproximadamente del 70%, por lo que es til disponer de un tratamiento especfico que evite la progresin de la enfermedad a la cronicidad. El interfern se ha mostrado eficaz administrado durante 3 a 6 meses. El tratamiento con 3 6 millones de unidades de interfern diario o tres veces por semana es capaz de disminuir la tasa de evolucin a la cronicidad. Sin embargo no esta todava bien definida la pauta teraputica idnea ni el mejor momento de inicio del tratamiento. En el momento actual, la recomendacin es iniciar el tratamiento a los 6 meses del inicio del episodio agudo, para evitar tratar el 20% de los casos que evolucionarn espontneamente a la curacin. Una de las pautas ms recomendada consiste en 3 millones de unidades de interfern, 3 veces por semana durante 6 meses. La experiencia con tratamiento combinado (interfern y ribavirina) es muy escasa pero parece lgico que los resultados sean mejores que con la monoterapia con interfern, ya que se evitaran las recadas, al igual que ocurre en los pacientes con hepatitis crnica C no tratados previamente.
PROFILAXIS
Durante aos, la profilaxis de las hepatitis se basaba en la administracin de inmunoglobulina inespecfica para la hepatitis A y de inmunoglobulina hiperinmune (con ttulos altos de antiHBs) para la hepatitis B. Estas gammaglobulinas evitan o atenan la infeccin viral produciendo infecciones asintomticas. En los ltimos aos, la disponibilidad de vacunas especificas frente al VHA y el VHB ha modificado la pauta de prevencin. Hepatitis A. La inmunizacin pasiva con anticuerpos (gammaglobulina) produce una rpida inmunidad frente a la infeccin pero de duracin transitoria (1-2 meses). Se recomienda a los contactos ntimos de pacientes con hepatitis A, una dosis de gammaglobulina 0.02 mL/Kg de peso lo ms precozmente posible. Suele ser eficaz hasta dos semanas despus de la exposicin. La vacuna antihepatitis A estimula la produccin de anticuerpos y por lo tanto produce una proteccin ms duradera. Las vacunas disponibles son vacunas inactivadas con formol obtenidas a partir de cepas de VHA atenuadas en cultivos de tejidos. La proteccin tras dos dosis de vacuna, separadas por un mes de intervalo, es superior al 90% .
HEPATITIS AGUDA
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Vacuna antihepatitis A ESPECIALIDAD AVASIM LABORATORIO Pasteur Mrieux MSD PRESENTACIN 160 U* Jeringa precargada de 0.5 ml 25 U* Jeringa precargada de 1 ml 25 U* vial de 0.5 ml 50 U* Jeringa pre cargada de 1 ml 50 U* vial de 1 ml HAVRIX SB 720 UE** Jeringa precargada 1.440 UE** Jeringa precargada
VAQTA
Pasteur Mrieux MSD
La duracin de la proteccin esta todava por definir pero se presupone que ser de larga duracin, no precisando revacunaciones. A los viajeros a pases donde la infeccin por VHA es endmica se recomiendan pautas ms rpidas de inmunizacin (0 15 das). La vacunacin antihepatitis A debera ser universal pero debido a su coste se han definido unos grupos de riesgo, prioritarios, como son los viajeros a zonas endmicas, el personal de guarderas, el personal de las fuerzas armadas, los contactos familiares no inmunizados de pacientes afectos de hepatitis aguda A, los manipuladores de alimentos y los deficientes mentales ingresados en instituciones cerradas. En la actualidad, algunas comunidades han iniciado la vacunacin universal de los adolescentes, utilizando vacunas combinadas antihepatitis A y B, que son eficaces frente a ambos virus y consiguen ttulos de anticuerpos iguales a los obtenidos administrando las dos vacunas separadamente. Hepatitis B. La prevencin de la hepatitis B puede realizarse de forma pasiva con gammaglobulinas o de forma activa con vacunas especficas. La inmunoglobulina estndar contiene pequeas cantidades de antiHBs y no es eficaz. La inmunoglobulina hiperinmune contiene ttulos elevados de antiHBs y es eficaz para disminuir las manifestaciones clnicas de la enfermedad pero no previene la infeccin. En la actualidad, al disponer de una vacuna antihepatitis B, la indicacin de la gammaglobulina se ha limitado a situaciones especiales, combinada con la vacuna en la inmunizacin de hijos de madres portadoras del VHB y en forma aislada en la prevencin de la recidiva de la infeccin por VHB tras el trasplante heptico.
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Las primeras vacunas frente al VHB se desarrollaron en la dcada de los 70. Eran de origen plasmtico y se obtena de portadores crnicos del VHB, de las partculas esfricas y filamentosas que contienen nicamente HBsAg y por lo tanto no son infecciosas pero si inmunogenas. Posteriormente se han desarrollado vacunas obtenidas mediante ingeniera gentica, tan eficaces y seguras como las plasmticas. Las pautas de inmunizacin son diferentes, en relacin al tipo de vacuna y la edad del sujeto, pero en general se utilizan tres dosis de vacuna consiguindose una proteccin superior al 90%. No existen contraindicaciones a la vacuna antihepatitis B y puede administrarse a mujeres gestantes. En sujetos inmunodeprimidos y hemodializados, la tasa de respuesta es inferior. La vacuna es til tanto en la profilaxis pre-exposicin como postexposicin. La profilaxis pre-exposicin esta indicada en sujetos de riesgo elevado como el personal sanitario, los pacientes en hemodilisis, los hemoflicos, los homosexuales masculinos, y los ADVP. En los pases de baja endemicidad, la inmunizacin de los grupos de riesgo no ha conseguido disminuir el nmero de casos de hepatitis B, por lo que en la actualidad se recomienda la vacunacin universal de los recin nacidos y/ adolescentes. La duracin de la proteccin proporcionada por la vacuna es superior a 20 aos y probablemente en sujetos inmunocompetentes no se precisaran dosis de recuerdo. Se ha observado que a pesar que los anticuerpos sean indetectables, la proteccin persiste, ya que se ha comprobado la reaparicin o el incremento de los ttulos de antiHBs despus de una exposicin al VHB. Dosis recomendadas de las vacunas frente V.H.B. existentes en el mercado RECOMBIVAX HB mcg Recin nacidos de madres AgHBs(+) Nios y menores de 15 aos Adolescentes de 15-19 aos Adultos sanos Pacientes inmunodeprimidos o en dilisis 5 5 5 10 40 ml 0.5 0.5 0.5 1 1 ENGERIX B mcg 10 10 20 20 40 ml 0.5 0.5 1 1 2
En sujetos inmunodeprimidos o inmunocompetentes que presentan una exposicin continuada al VHB como los pacientes en hemodilisis o las parejas estables de portadores del HBsAg se recomienda de forma sistemtica administrar una dosis de recuerdo cada 5 aos. En los pacientes en dili-
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sis deben determinarse de forma peridica los anticuerpos antiHBs y si estos desciendan a ttulos inferiores al 10 mUI/ml se recomienda administrar una dosis de recuerdo. Vacuna antihepatitis B ESPECIALIDAD ENGERIX B LABORATORIO SB PRESENTACIN 10 mcg. Vial 0.5 ml 10 mcg. Jeringa precargada 0.5 ml 20 mcg. Vial 1 ml 20 mcg. Jeringa precargada 1 ml
RECOMBIVAX HB
Pasteur Merieux MSD 5 mcg. Jeringa precargada 0.5 ml 5 mcg. Vial 0.5 ml 10 mcg. Jeringa precargada 1 ml 10 mcg. Vial 1 ml 40 mcg. Vial 1 ml
En las personas no vacunadas que se exponen al VHB tras un pinchazo accidental con una aguja o tras un contacto sexual con un sujeto afecto de hepatitis aguda B se recomienda la profilaxis combinada. Esta consiste en la administracin simultnea de gammaglobulina hiperinmune, para obtener de forma rpida ttulos elevados de antiHBs, y vacuna antihepatitis B, para lograr una inmunidad persistente. En los hijos de madres portadoras del HBsAg se recomienda la administracin simultnea de una dosis de 0.5 ml IGHB y la vacuna antihepatitis B. La IGHB y la vacuna pueden administrarse de forma simultnea en distintos sitios. Hepatitis delta. La prevencin de la hepatitis D consiste en la profilaxis de la infeccin por el VHB. No existe una vacuna especfica y la vacuna antihepatitis B previene de la infeccin por VHD. Para los sujetos con mayor riesgo de adquirir una infeccin delta como los portadores crnicos del VHB no existe ninguna medida preventiva, a excepcin de las medidas higinicas y evitar la utilizacin de drogas por va endovenosa la practica de relaciones sexuales promiscuas. Hepatitis C. No se ha demostrado la eficacia de la inmunoglobulina estndar en la prevencin de la hepatitis C postransfusional. Tampoco se dispone de una vacuna especfica eficaz. La medida ms eficaz para disminuir la hepatitis postransfusional por VHC es el cribado de los donantes mediante la determinacin de los anticuerpos anti-VHC. Con los test de ELISA de primera generacin se con-
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sigui una reduccin del nmero de hepatitis C en los receptores de sangre hasta el 0.9% y con los ELISA de segunda y tercera generacin la reduccin es prcticamente total. Otras medidas que se han utilizado para inactivar el VHC de los hemoderivados y productos de la coagulacin han sido los tratamientos qumicos. No existe ninguna medida eficaz para evitar el contagio por va sexual o por transmisin materno-filial. Ambas vas son muy poco eficaces para la transmisin del VHC y en la actualidad no se recomienda adoptar medidas profilcticas especiales, a excepcin de los sujetos con anticuerpos antiVIH. Hepatitis E. La prevencin de la hepatitis E se basa en mejorar las condiciones generales de higiene y de potabilizacin del agua. No se dispone todava de una vacuna eficaz.
RESUMEN
Profilaxis de la hepatitis A: Gammaglobulina srica (0.02 ml/Kg) en los expuestos (antes de 2 semanas del contacto). Vacuna antihepatitis A (dos dosis, separadas por un mes). Profilaxis de la hepatitis B: Vacuna antihepatitis B (tres dosis, 0,1 y 6 meses). En situaciones de postexposicin (pinchazo con material contaminado, recin nacidos de mujeres infectadas y contacto sexual con persona infectada) combinar vacunacin con administracin de una dosis de gammaglobulina especifica antihepatitis B. Profilaxis de la hepatitis Delta:
Igual que para la hepatitis B.
Profilaxis de la hepatitis C:
Cribado de anti VHC en donantes de sangre.
Profilaxis de la hepatitis E:
Medidas higinicas.
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BIBLIOGRAFA
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HEPATITIS CRNICA POR VIRUS DE LA HEPATITIS B

M Rodrguez L Rodrigo
La hepatitis B sigue siendo un serio problema de salud pblica. Aproximadamente 300 millones de personas son portadoras del virus y segn datos de la Organizacin Mundial de la Salud, la hepatitis B es la novena causa de muerte en el mundo. El virus de la hepatitis B (VHB) es responsable del 5-10% de los casos de hepatitis crnica, cirrosis y carcinoma hepatocelular en los pases occidentales y es asimismo una indicacin relativamente frecuente de trasplante heptico.
CRITERIOS DIAGNSTICOS
1. Determinar la presencia de infeccin crnica por el VHB, que vendr dictada por la positividad del HBsAg durante ms de 6 meses. 2. Determinar la existencia de replicacin viral activa, caracterizada por la presencia en suero del ADN-VHB. Existen distintos mtodos para determinar el ADN-VHB srico; si se utilizan mtodos poco sensibles, como la hibridacin molecular, se pueden obtener resultados falsamente negativos y por el contrario, tcnicas muy sensibles, como la reaccin en cadena de la polimerasa, pueden ofrecer resultados positivos en portadores del VHB en los que la replicacin del virus no tiene repercusin clnica relevante. 3. Determinar la existencia de enfermedad heptica y conocer su estado. La elevacin de los valores de transaminasas constituye el marcador ms sencillo de la existencia de enfermedad heptica activa. En tales casos, la realizacin de una biopsia heptica permitir confirmar el diagnstico de hepatitis crnica, conocer su grado de actividad, as como el estadio de fibrosis existente. 4. Descartar otras causas de enfermedad heptica. Otros virus de la hepatitis (VHD o VHC), o incluso otras causas de enfermedad heptica pueden ser los responsables, en asociacin o no con el VHB, de la lesin heptica en portadores crnicos de este virus. El conocimiento de estas otras posibles causas de enfermedad heptica es imprescindible para planificar el tratamiento oportuno. La infeccin crnica por el VHB es un proceso dinmico, sujeto a la interaccin entre el propio virus y el sistema inmune, que tiene como resul-
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tado la existencia de distintas fases, con datos virolgicos y clnicos diferenciales (Tabla 1). Tabla 1. Fases de la infeccin crnica por el VHB HBsAg HBeAg ADN-VHB Transaminasas Histologa Normales Normal cambios mnimos Hepatitis crnica Hepatitis crnica Normal hepatitis "residual"
Inmunotolerancia Positivo Positivo Positivo
Hepatitis crnica Positivo Positivo Positivo HBeAg+ Hepatitis crnica Positivo Negativo Positivo HBeAg Portador sano del VHB Positivo Negativo Negativo
Elevadas
Elevadas
Normales
TRATAMIENTO
Dado que la presencia de replicacin viral activa es indispensable para que se produzca enfermedad, el objetivo inmediato del tratamiento antivrico es la inhibicin de la misma. Los objetivos intermedios son suprimir la actividad histolgica y por tanto evitar la progresin de la enfermedad y disminuir la infectividad. El objetivo final es reducir el riesgo de desarrollo de cirrosis y de hepatocarcinoma y como consecuencia de ello aumentar la supervivencia.
HEPATITIS CRNICA B (HCB) HBeAg POSITIVO

Numerosos agentes antivricos e inmunomoduladores han sido evaluados en las ltimas tres dcadas, pero muy pocos han demostrado su utilidad. Actualmente, los dos nicos tratamientos aprobados en la mayora de los pases son interfern-alfa y lamivudina. Numerosos ensayos clnicos estn actualmente en marcha para evaluar la eficacia de otros anlogos de nuclesidos, as como de vacunas teraputicas. Es posible que en la presente dcada se puedan utilizar tratamientos que combinen frmacos con diferentes mecanismos de accin. Tratamiento con interfern Hasta Febrero de 2000, el interfern era el nico frmaco aprobado en nuestro pas para el tratamiento de la hepatitis crnica B, por lo que
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es con el que se tiene una mayor experiencia. Al menos tericamente es un frmaco ideal ya que tiene efectos inmunomoduladores y antivricos. Definicin de respuesta. El criterio ms ampliamente aceptado para definir la respuesta es la negativizacin del ADN-VHB durante el tratamiento, seguida de la negativizacin del HBeAg en los 6 meses posteriores a la suspensin del mismo. Dosis y duracin del tratamiento. Las pautas de tratamiento recomendadas son 5 MU diarias o 10 MU tres veces por semana durante 4 6 meses. Aunque recientemente se ha sugerido que con la prolongacin del tratamiento hasta 8 meses se puede conseguir una mayor eficacia, no existen an datos suficientes para recomendar esta pauta teraputica. Prximamente ser comercializada una nueva formulacin de interferon-alfa (interfern pegilado) que permitir la administracin de una nica dosis semanal. Eficacia. Con la pauta anteriormente reseada se consigue respuesta en 22-37% de los pacientes. En un metaanlisis de 15 ensayos clnicos controlados y aleatorizados, la tasa global de negativizacin del HBeAg fue del 33% en los pacientes tratados con interfern frente al 12% en los controles. Seleccin de pacientes subsidiarios de tratamiento. La probabilidad de respuesta al tratamiento con interfern en pacientes con hepatitis crnica B HBeAg positivo se correlaciona con determinados datos clnicos, bioqumicos, histolgicos y serolgicos presentes antes del inicio del tratamiento. En la tabla 2 se muestran las caractersticas que debera tener el candidato ideal para tratamiento con interfern. Desgraciadamente, son excepcionales las ocasiones en que todas estn presentes en un mismo paciente y aunque la ausencia de alguna de ellas no constituye, en general, una contraindicacin para el tratamiento, es necesario conocer que a mayor nmero de ausencias en un paciente, menores son las probabilidades de respuesta. De todos los datos previamente mencionados, los que tienen un mayor valor predictivo de respuesta son la existencia de concentraciones bajas de ADN-VHB y valores altos de transaminasas. Por ello, los pacientes con infeccin crnica por el VHB que tienen cifras normales de transaminasas y niveles elevados de ADN-VHB, es decir, aquellos que se encuentran en fase de inmunotolerancia, no deben ser tratados con interfern, ya que las posibilidades de respuesta son prcticamente nulas. Es necesario tener en cuenta que los datos que predicen la respuesta al interfern son los mismos que predicen la posibilidad de seroconversin espontnea; por ello es preciso realizar un seguimiento de los pacientes con hepatitis crnica B antes del inicio del tratamiento con interfern para descartar que se est producien-
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do un fenmeno de seroconversin espontnea, en cuyo caso no tendra sentido realizar el tratamiento. Tabla 2.-Caractersticas del candidato ideal para ser tratado con interfern Niveles bajos de ADN-VHB Transaminasas elevadas Actividad histolgica Ausencia de inmunosupresin Adquisicin en la edad adulta Adquisicin reciente Anti-HD negativo HBeAg positivo Sexo femenino Enfermedad heptica compensada
Efectos secundarios. El interfern es un frmaco no exento de efectos secundarios, que pueden aparecer bien precoz o tardamente durante el tratamiento y que generalmente son dosis-dependiente. Los efectos secundarios precoces incluyen el caracterstico sndrome pseudo-gripal con astenia, fiebre, escalofros, mialgias, cefaleas y artralgias, que aparece a las pocas horas de administrar las primeras dosis y que generalmente se atena a partir de la primera o segunda semana de tratamiento. Para minimizar estos sntomas, los pacientes son premedicados con paracetamol. En ocasiones, alguno de estos sntomas, fundamentalmente la astenia, persiste durante el tratamiento y puede obligar a reducir la dosis o incluso a suspender el tratamiento. El interfern produce depresin medular, por lo que puede ocasionar granulocitopenia y trombocitopenia, fundamentalmente en pacientes cirrticos con hiperesplenismo (en la tabla se muestran las normas para la modificacin de dosis en casos de toxicidad medular). Efectos secundarios de naturaleza psiquitrica son relativamente frecuentes y consisten fundamentalmente en ansiedad, irritabilidad, depresin y rara vez ideas suicidas. El interfern, como inmunoestimulante que es, puede ocasionar la aparicin de novo o la exacerbacin de fenmenos autoinmunes, tales como hipertiroidismo, hipotiroidismo, liquen plano, diabetes, anemia hemoltica y prpura trombocitopnica. En el tratamiento de la hepatitis crnica C el interfern pegilado ha mostrado menor incidencia de efectos secundarios que la formulacin clsica, por lo que es de esperar que en la hepatitis crnica B ocurra algo similar.
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Tabla 3. - Recomendaciones en casos de toxicidad medular. Intensidad Moderada Severa Granulocitopenia <750/mm3 <500/mm3 Trombocitopenia Recomendacin <50.000/mm3 <30.000/mm3 Reduccin del 50% Suspensin
Controles durante el tratamiento. Durante el tratamiento, los pacientes deben ser controlados con una frecuencia que vendr dictada por su situacin clnica. Al menos, debe realizarse un anlisis de hemograma y pruebas de funcin heptica mensualmente y una determinacin de marcadores del VHB (HBsAg, ADN-VHB y HBeAg) al final del tratamiento. Tras su finalizacin, se continuarn realizando determinaciones peridicas de los marcadores virales para determinar la existencia de respuesta y la ausencia de recidiva tras la misma. Durante el tratamiento con interfern es frecuente observar incrementos transitorios de las transaminasas, que ocurren generalmente en el segundo o tercer mes y que se acompaan de un descenso en los marcadores de replicacin viral. La presencia de este patrn indica que el interfern est induciendo el aclaramiento del VHB por el sistema inmune, por lo que se observa con ms frecuencia en pacientes que responden al mismo. En ocasiones, el brote de citolisis puede ser marcado y asociarse con ictericia o con deterioro de la funcin heptica, en cuyo caso deber valorarse la reduccin de la dosis de interfern o la suspensin del mismo. Recidiva tras la respuesta. Una vez que se consigue la respuesta al tratamiento sta suele ser mantenida. La tasa de recidiva descrita en las distintas series oscila entre 0 y 24%, cifras similares a las observadas tras la seroconversin espontnea. La mayora de las recidivas se producen durante el primer ao que sigue a la suspensin del tratamiento y se caracterizan por una elevacin de las transaminasas y por la reaparicin de los marcadores de replicacin viral (ADN-VHB y HBeAg). Ocasionalmente, la reactivacin puede ser debida a la aparicin de formas mutantes HBeminus, en cuyo caso se caracteriza por la reaparicin de ADN-VHB, sin la consiguiente positivizacin del HBeAg. Negativizacin del HBsAg. La tasa de negativizacin del HBsAg en pacientes que han respondido al interfern oscila, segn las diferentes series, entre el 7 y el 56% durante un perodo de seguimiento en torno a 4 aos, siendo esta tasa superior a la que se observa en pacientes en los que la seroconversin ha ocurrido de forma espontnea. La negativizacin del HBsAg se produce con ms frecuencia en los pacientes que experimentan un brote de citolisis durante el tratamiento. Descompensaciones de la enfermedad heptica y mortalidad. Un estudio reciente ha demostrado que los pacientes con hepatitis crnica B
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tratados con interfern tienen una menor probabilidad de desarrollar carcinoma hepatocelular y una mayor supervivencia que aquellos que recibieron placebo, por lo que, aunque el nmero de pacientes del estudio puede no ser suficiente para establecer conclusiones firmes, si que sugiere que el tratamiento con interfern es capaz de conseguir el objetivo final de aumentar la supervivencia en pacientes con hepatitis crnica B HBeAg positivo.
Tratamiento con lamivudina La lamivudina o 3TC (2,3-dideoxi-3-tiacidina) es un anlogo de nuclesidos con una potente actividad inhibitoria de la retrotranscriptasa inversa del VHB, que ha sido recientemente aprobado para el tratamiento de la hepatitis crnica B. Definicin de respuesta. La definicin de respuesta cuando se utilizan anlogos de nuclesidos es difcil de establecer. Tratamientos de 3 meses con lamivudina consiguen negativizar el ADN-VHB en prcticamente el 100% de los pacientes; sin embargo, tras la suspensin de la misma la reaparicin de la replicacin viral es casi universal. Por tanto, la negativizacin del ADN-VHB no puede utilizarse como criterio de respuesta, si entendemos como tal el momento en el que el tratamiento puede ser interrumpido con bajo riesgo de reactivacin. La seroconversin del HBeAg es una situacin ms estable, que probablemente defina mejor el momento en el que se puede suspender la administracin del frmaco. Dosis y duracin del tratamiento. La dosis recomendada es de 100 mg al da. La duracin del tratamiento no est claramente definida. Segn los conocimientos actuales deber mantenerse al menos hasta que se haya constatado la seroconversin del HBeAg (negativizacin del HBeAg y desarrollo de anti-HBe) en dos determinaciones consecutivas Eficacia. La seroconversin del HBeAg se produce en aproximadamente el 20% de los pacientes que reciben tratamiento durante un ao, cifra superior a la observada en pacientes tratados con placebo. Estudios realizados en Asia demuestran que tras 2 y 3 aos de tratamiento las tasas de seroconversin se elevan a 30 y 40% respectivamente. Factores predictivos de respuesta. Los valores de ALT pretratamiento son el factor de mayor utilidad para predecir la seroconversin durante el tratamiento con lamivudina. En pacientes asiticos tratados durante un ao, la tasa de seroconversin fue del 5% en los que tenan valores de ALT menores de dos veces los normales, del 26% en los que los mismos estaban entre 2 y 5 veces y del 64% en aquellos en que estaban por encima de 5 veces. Por tanto, igual que ocurre con el interfern, los pacientes con valores de ALT normales no se benefician del tratamiento con lamivudina. Efectos secundarios. La lamivudina es un frmaco muy bien tolera-
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do, sin que en los ensayos clnicos se hayan observado efectos secundarios atribuibles al mismo. Recidiva tras la respuesta. Como antes se ha reseado, el tratamiento con lamivudina debe mantenerse tras la negativizacin del ADN-VHB hasta que se observe la seroconversin del HBeAg, ya que si se interrumpe antes de que esto ocurra, la reaparicin de la replicacin viral es prcticamente la norma. Los datos que existen en el momento actual sobre el mantenimiento de la respuesta, una vez suspendido el tratamiento tras la seroconversin del HBeAg, son escasos y contradictorios. Aparicin de resistencias. Durante el tratamiento con lamivudina pueden aparecer variantes del VHB que son resistentes a la actividad del frmaco y que acaban convirtindose en la cepa dominante. Este hecho constituye un problema que puede limitar a largo plazo la eficacia de este frmaco. Genotpicamente se caracterizan por presentar mutaciones dentro o cerca de la secuencia YMDD (secuencia de aminocidos tirosina-metionina-aspartato-aspartato) del gen que codifica la polimerasa del VHB. Debido a la presencia de esas mutaciones, la lamivudina es incapaz de interaccionar con la polimerasa por lo que pierde su actividad. Desde el punto de vista clnico se caracterizan por la reaparicin del ADN-VHB en suero y la elevacin en la cifra de ALT, pero que casi siempre mantienen valores inferiores a los que tenan los pacientes antes de iniciar el tratamiento, debido a que estas variantes tienen una menor capacidad replicativa que la forma salvaje del VHB. Ocasionalmente, la aparicin de la variante puede inducir el desarrollo de un brote de hepatonecrosis. Recientemente se ha observado que es posible que se produzca la seroconversin del HBeAg tras su aparicin. Prevalencia de las variantes YMDD. Las variantes comienzan a aparecer a partir de los 6 meses de tratamiento y su prevalencia aumenta a medida que se prolonga el mismo, de tal forma que estn presentes en aproximadamente 30, 40 y 50% de los pacientes tratados durante 1, 2 y 3 aos, respectivamente. La aparicin de resistencias es ms frecuente en pacientes con altos niveles de replicacin basales del VHB. Actitud tras la aparicin de variantes YMDD. Una vez que ha aparecido la variante, si se suspende el tratamiento con lamivudina, aquella es progresivamente sustituida por la forma salvaje del virus, por lo que una de las opciones sera suspender el tratamiento. Otra opcin, basada en el hecho de que las variantes generalmente son menos patgenas que las formas salvajes, sera continuar el tratamiento con lamivudina. Finalmente, la tercera posibilidad, sera la utilizacin de otros frmacos eficaces en el tratamiento de estas variantes; actualmente se estn realizando ensayos clnicos con otros anlogos de nuclesidos (ej.. adefovir) y es probable que la eficacia del interfern no se vea afectada por la existencia de estas mutaciones en el gen de la polimerasa.
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Tratamientos combinados Dada la limitada eficacia del interfern en el tratamiento de la hepatitis crnica B y dado tambin que la monoterapia con lamivudina no parece capaz de erradicar el virus en una mayora de pacientes con hepatitis crnica B, se ha sugerido que la combinacin de ms de un frmaco, de forma similar a lo que actualmente se realiza en la infeccin por VIH, podra ser eficaz. En una situacin ideal, los frmacos usados en combinacin deberan tener actividad sinergista frente a todas las formas de ADN-VHB en el hgado y en tejidos extrahepticos, retrasar o prevenir el desarrollo de resistencias y no tener efectos txicos aditivos. Esteroides + interfern. Basndose en el hecho de que tras un tratamiento corto con esteroides se produce un rebote inmunolgico que favorece la respuesta inmune frente a los antgenos virales y la lisis de los hepatocitos infectados, se realizaron estudios controlados comparando la eficacia de un pretratamiento con esteroides seguido de interfern en el tratamiento de la hepatitis crnica B HBeAg positivo. De los resultados obtenidos se puede concluir que no est bien establecida su eficacia ni tampoco lo estn los grupos de pacientes que ms se beneficiaran de l. Adems, algunos pacientes pueden presentar brotes marcados de citolisis con descompensacin de la enfermedad heptica tras la retirada de los esteroides. Por todo ello, en el momento actual no es recomendable la utilizacin de esta pauta teraputica.
Lamivudina + interfern. Un estudio reciente compar la eficacia de la monoterapia con lamivudina e interfern frente a la combinacin de ambos, sin encontrar diferencias significativas. No obstante, se estn realizando nuevos ensayos con diferentes esquemas teraputicos para explorar mejor las posibilidades de esta opcin teraputica.
TRATAMIENTO DE GRUPOS ESPECIALES DE PACIENTES

La mayora de los ensayos clnicos con interfern y lamivudina han sido realizados en pacientes inmunocompetentes con hepatitis crnica B HBeAg positivo, no complicada. La eficacia teraputica de estos frmacos en otros grupos de pacientes es menos conocida.
PACIENTES CON HEPATITIS CRNICA ANTi-HBE POSITIVO

En nuestro medio, una proporcin importante de los pacientes con hepatitis crnica B tienen un patrn serolgico atpico, con presencia de ADN-VHB y ausencia de HBeAg, lo cual es debido a la existencia de una mutacin en la regin precore del VHB que impide la sntesis de HBeAg. Para establecer la existencia de respuesta al tratamiento antivrico en estos
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pacientes es preciso constatar la negativizacin del ADN-VHB y la normalizacin de las transaminasas.
Interfern
En general, los tratamientos realizados con interfern durante 4 6 meses han demostrado una alta tasa de respuesta inicial (57-90%), pero tambin una elevada frecuencia de recidiva tras la suspensin del interfern (27-81%), de tal manera que en la mayora de las series la tasa de respuesta mantenida ha sido inferior al 25%.
Lamivudina
La lamivudina es tambin muy eficaz en la inhibicin de la replicacin de estas formas de VHB con mutaciones en la regin precore, produciendo un descenso marcado en los niveles de ADN-VHB, normalizacin de los valores de transaminasas y mejora histolgica. Tras un ao de tratamiento se consigue respuesta en aproximadamente dos tercios de los pacientes, pero la misma se mantiene tan slo en un 11-16% de los casos tras la suspensin del medicamento. Se desconoce en el momento actual si con tratamientos ms prolongados se conseguir una mayor tasa de respuestas sostenidas. La prolongacin del tratamiento, al igual que ocurre en los pacientes HBeAg positivo, se acompaa de un aumento del riesgo de aparicin de variantes resistentes YMDD, con una prevalencia similar a la observada en aqullos.
PACIENTES NO RESPONDEDORES A UN PRIMER CICLO DE INTERFERN

Aproximadamente, el 60% de los pacientes con hepatitis crnica B HBeAg positivo que son tratados con interfern no responden al mismo. La probabilidad de que estos pacientes respondan a un segundo ciclo de interfern es muy escasa. En los ensayos clnicos realizados con lamivudina, se ha observado que este frmaco es igual de eficaz en pacientes que no haban respondido previamente al interfern que en aquellos que no haban sido tratados, por lo que en el momento actual sta es la primera opcin teraputica en este grupo de pacientes
PACIENTES CON CIRROSIS HEPTICA DESCOMPENSADA

La presencia de replicacin viral activa en un paciente con una cirrosis por VHB descompensada contraindica la realizacin de trasplante heptico debido a la alta tasa de recidiva tras el mismo, incluso cuando se utiliza inmunoglobulina especfica. Adems, la inhibicin de la replicacin viral puede mejorar la funcin heptica pasando a una situacin de cirrosis heptica compensada, haciendo innecesaria la realizacin del trasplante heptico.
Interfern
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Los estudios realizados con interfern en pacientes con cirrosis descompensada han demostrado una tasa de respuestas del 33-38%, similar a la observada en pacientes con hepatitis crnica, pero con una elevada incidencia de efectos secundarios (peritonitis bacteriana espontnea, neumona bacteriana, deterioro de la funcin heptica y sndromes psiquitricos) que oblig a suspender el tratamiento precozmente en una alta proporcin de ellos. Los pacientes en estadio C de Child son los que tienen menores probabilidades de responder y por el contrario, los que desarrollan con ms frecuencia efectos secundarios graves, por lo que en ellos el interfern estara contraindicado.
Lamivudina
La excelente tolerancia de la lamivudina, su elevada eficacia y el hecho de que no tenga efectos sobre el sistema inmune han constituido la base para la realizacin de ensayos clnicos en los que la misma se ha utilizado en pacientes con cirrosis por VHB descompensada, antes y despus del trasplante heptico. Varios estudios han demostrado que la lamivudina, administrada a la dosis de 100 mg al da, es eficaz en la inhibicin de la replicacin viral en pacientes con cirrosis descompensada, y lo que es ms importante, est exenta de efectos secundarios. La inhibicin de la replicacin viral en estos pacientes permite la realizacin de trasplante heptico y la continuacin del tratamiento con lamivudina tras el mismo es capaz de prevenir la aparicin de recidiva de la infeccin en una elevada proporcin de pacientes. En el momento actual se est evaluando si la monoterapia con lamivudina es suficiente para prevenir la reinfeccin tras el trasplante o si por el contrario es necesaria la combinacin de lamivudina y gammaglobulina hiperinmune (ver captulo 46)
RESUMEN
La irrupcin de la lamivudina ha abierto nuevas posibilidades en el tratamiento de la hepatitis crnica B, pero tambin nuevos interrogantes, la mayora de los cules estn an sin respuesta.
Fase de inmunotolerancia: No tratamiento Hepatitis crnica B HBeAg positivo: Interfern-alfa (5MU diarias o
10 MU tres veces por semana durante 16 20 semanas) o lamivudina (100 mg/da hasta la seroconversin del HBeAg). La eleccin de uno u otro como primera opcin teraputica depender de las preferencias del paciente valorando las diferencias entre ambos (tolerancia, duracin del tratamiento, mantenimiento de la respuesta). Hepatitis crnica B antiHBe positivo: Lamivudina (100 mg/da,
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durante un tiempo an no definido).
Pacientes con cirrosis descompensada: Lamivudina (100 mg/da, probablemente de forma indefinida)
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HEPATITIS CRNICA DELTA

M Buti
La hepatitis crnica delta es una enfermedad heptica producida por la infeccin por el virus de la hepatitis Delta (VHD). El espectro de la afectacin heptica por el VHD es amplio, pudiendo ocasionar hepatitis aguda, hepatitis fulminante, hepatitis crnica y cirrosis heptica. La hepatitis crnica delta se define por criterios bioqumicos, es decir la elevacin persistente de los valores de transaminasas durante ms de 6 meses acompaada de marcadores de infeccin delta y/ por criterios histolgicos. El VHD se transmite fundamentalmente por va parenteral, a partir de sangre, hemoderivados, jeringuillas etc., lo que explicara la mayor frecuencia de infeccin delta entre los adictos a drogas por va parenteral (ADVP) y los hemoflicos multitransfundidos. Tambin puede transmitirse aunque ms raramente por fluidos orgnicos contaminados como ocurre en contactos ntimos. En los pases occidentales, la infeccin delta est confinada a los ADVP y a los hemoflicos politransfundidos, siendo cada vez ms rara en pacientes con hepatitis crnica sin estos factores de riesgo. En los ltimos aos se ha observado una disminucin muy importante de casos de hepatitis delta debido al descenso del numero de ADVP y la mejora de las condiciones higinicas. La infeccin por VHD ocurre solamente en el contexto de una infeccin por VHB, bien en forma de coinfeccin o infeccin simultnea B y D, o bien en forma de sobreinfeccin D afectando a portadores previos del HBsAg. Clnicamente se presentan de forma similar pero la evolucin y el pronstico es muy diferente. La mayora de las coinfecciones B y D evolucionan a la curacin mientras que las sobreinfecciones delta progresan a la cronicidad. La sobreinfeccin delta puede exacerbar la lesin heptica producida por el VHB y presentarse como una descompensacin de la enfermedad heptica como una hepatitis fulminante. De forma excepcional, la sobreinfeccin por VHD puede producir la eliminacin de la infeccin por VHB. Los pacientes con hepatitis crnica delta en general estn asintomticos. En ocasiones, presentan sntomas inespecficos como anorexia, fatiga, malestar y molestias abdominales. Suele existir hepatomegalia. La presencia de esplenomegalia, ascitis, e ictericia traduce la existencia de una enfermedad heptica evolucionada. La lesin heptica producida por el VHD se atribuye a un mecanismo citoptico directo, y consiste habitualmente en una hepatitis crnica activa o cirrosis heptica. Tambin la hepa-
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titis crnica Delta se ha asociado a hepatocarcinoma. Una caracterstica de la hepatitis crnica delta es su progresiva evolucin a lesiones hepticas ms graves como la cirrosis. La infeccin delta inhibe la replicacin del VHB, por lo tanto la mayora de las hepatitis crnicas delta son HBeAg y DNA-VHB negativas. La replicacin simultnea del VHB y VHD y la infeccin asociada por VIH y VHC son las variables que condicionan un peor pronstico y una evolucin ms rpida de la enfermedad.
1. Diagnstico de hepatitis crnica mediante biopsia heptica, que muestra lesiones morfolgicas caractersticas o por la elevacin de las transaminasas por un perodo de tiempo superior a 6 meses. 2. Diagnstico de infeccin delta por la presencia de HBsAg y anticuerpos antidelta de tipo IgG. En los pacientes con anticuerpos antidelta se puede determinar en el suero los anticuerpos antidelta de tipo Ig M, el antgeno delta o el RNA-VHD. La presencia de estos marcadores indica infeccin delta activa. La determinacin del antgeno delta en tejido heptico por tcnicas de inmunohistioquimia (inmunofluorescencia inmunoperoxidasa) es el procedimiento diagnstico ms especfico de infeccin crnica delta. El antgeno delta se detecta en el ncleo de los hepatocitos infectados.
TRATAMIENTO
El tratamiento de la hepatitis crnica delta va dirigido a erradicar la infeccin y a mejorar la lesin histolgica. Interfern El frmaco mas activo es el interfern aunque los resultados no son excelentes. Los interferones inhiben la replicacin del VHD y utilizados de forma prolongada consiguen disminuir la actividad inflamatoria de la enfermedad. Los pacientes con una infeccin de adquisicin reciente (inferior a un ao) responden mejor al tratamiento que aquellos con infecciones de larga duracin, por lo que se recomienda iniciar el tratamiento precozmente. Indicaciones. Pacientes jvenes (edad inferior a 60 aos) con transaminasas elevadas, lesiones de hepatitis crnica comprobadas en la histologa heptica y presencia de antgeno delta intraheptico.
HEPATITIS CRNICA DELTA
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Pauta. La dosis de interfern recomendada es de 9.000.000 unidades, tres veces por semana administrado por va subcutnea, durante un tiempo prolongado, al menos de 1 ao. Con esta pauta se observa una inhibicin prolongada del VHD y una mejora clnica hasta en el 50% de los pacientes pero las recidivas al dejar el tratamiento son frecuentes. En los pacientes con respuesta al tratamiento se observa una desaparicin o mejora de la actividad inflamatoria heptica y desaparicin del antgeno delta tisular. La fibrosis no suele modificarse. Monitorizacin del tratamiento. Durante el primer mes deben examinarse quincenalmente las cifras de leucocitos y plaquetas, ya que el interfern es mielosupresor. Los controles clnicos y de laboratorio deben efectuarse una vez al mes durante los 3 primeros meses para valorar la respuesta y posteriormente cada dos meses hasta completar el tratamiento. La duracin ptima del tratamiento es desconocida. Si durante los 3 primeros meses del tratamiento las transaminasas no se normalizan descienden al menos al 50% de los valores iniciales, debe retirarse la medicacin. Si las transaminasas se normalizan debe continuarse con dosis altas dependiendo de la tolerancia. Los mejores resultados se obtienen con tratamientos prolongados como mnimo de un ao. Si durante este perodo, el HBsAg se negativiza se puede dejar el tratamiento siendo las recidivas raras. Si el HBsAg persiste positivo, las recidivas son frecuentes, a pesar de tratamientos prolongados.
Alternativas al tratamiento con interfern Otros tratamientos como corticoides, azatioprina, ciclosporina, ribavirina y lamivudina no son eficaces.
Trasplante heptico Est indicado en: 1) pacientes con hepatitis fulminante D. 2) pacientes con cirrosis por VHD avanzada y descompensada. Los resultados del trasplante heptico en las hepatitis fulminante y en las cirrosis hepticas avanzadas son buenos con una supervivencia superior al 70% pero es frecuente observar la reaparicin de la infeccin por VHB y VHD en la mayora de los pacientes que sobreviven, por lo que se recomienda administrar profilaxis para la reinfeccin por VHB.
DETECCIN DE FAMILIARES ASINTOMTICOS

Despus de efectuado el diagnstico de hepatitis crnica delta deben estudiarse los familiares directos para identificar casos asintomticos y vacunar a los contactos sanos (parejas sexuales e hijos). El examen se limita a la determinacin del HBsAg y los anticuerpos antiHBc. Si el HBsAg es
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positivo deben determinarse los anticuerpos antidelta. Si el HBsAg es negativo y los anticuerpos antiHBc y anti HBs positivos, el sujeto est inmunizado frente a ambas infecciones. Si el HBsAg y los anticuerpos son negativos, el sujeto debe vacunarse frente a la hepatitis B. La infeccin por el virus de la hepatitis D puede prevenirse inmunizando a las personas susceptibles con vacuna de la hepatitis B. No se dispone de una vacuna especfica para prevenir la sobreinfeccin delta en portadores del HBsAg. En estos casos se recomienda evitar las exposiciones percutneas y el contacto ntimo con portadores del VHD.
RESUMEN
Alfa-interfern 9.000.000 unidades a das alternos, va subcutnea, antes de acostarse. Mantener tratamiento 3 meses y valorar la respuesta. Si las transaminasas se normalizan, prolongarlo como mnimo un ao. Investigacin de familiares asintomticos (especialmente parejas sexuales e hijos).
Determinacin HBsAg. En casos positivos examinar anticuerpos antidelta. En casos HBsAg y antiHBs negativo proceder a la vacunacin antihepatitis B.
BIBLIOGRAFA
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HEPATITIS CRNICA POR EL VIRUS DE LA HEPATITIS C

J M Snchez-Tapias
La hepatitis crnica C es el resultado de una infeccin crnica por el virus de la hepatitis C (VHC) que determina la aparicin en el hgado de una reaccin inflamatoria con necrosis hepatocelular y fibrosis. La intensidad, la localizacin y la capacidad para progresar de estas lesiones es muy variable. Por ello, el espectro histopatolgico de la enfermedad es muy amplio y comprende desde alteraciones mnimas hasta cirrosis y carcinoma hepatocelular e incluye todos los tipos morfolgicos de hepatitis crnica. La patogenia de la enfermedad no se conoce con precisin. Algunos datos sugieren que el VHC puede ser citoptico por si mismo pero tambin hay pruebas de que los mecanismos de la inmunidad desempean un importante papel en la gnesis de las lesiones. El VHC, posiblemente gracias a su notable mutabilidad, posee una marcada habilidad para eludir la accin del sistema inmune y mantener la infeccin activa durante muchos aos. La infeccin crnica por el VHC est involucrada en la gnesis de algunos procesos extrahepticos, como la crioglobulinemia mixta, algunos casos de glomerulonefritis membranoproliferativa, o lesiones cutneas, como la porfiria cutnea tarda. La asociacin de est infeccin con otros procesos, como la artritis reumatoide, el liquen plano, el sndrome de Sjgren, el sndrome antifosfolpido primario y algunos linfomas no Hodgkin, no est bien establecida. Tambin puede cursar con manifestaciones de enfermedad autoinmune, algunas frecuentes, como la presencia de autoanticuerpos circulantes, y otras ms raras, como anemia hemoltica, trombocitopenia o enfermedad tiroidea. En ocasiones se asocia a una hepatitis autoinmune. La hepatitis crnica C es, de forma caracterstica, una enfermedad con escasa expresividad clnica, excepto en los estadios avanzados, en que pueden presentarse las manifestaciones de descompensacin de una cirrosis o las de un hepatocarcinoma. La mayora de los pacientes permanecen asintomticos durante muchos aos o presentan sntomas poco especficos, en forma de astenia, dolor vago en el hipocondrio derecho o trastornos digestivos mal sistematizados, que podran ser de origen funcional. Por este motivo, es frecuente que la enfermedad se descubra por casualidad, al efectuar determinaciones de las pruebas hepticas en exmenes rutinarios de salud o si se examinan los anticuerpos contra el VHC (anti-VHC) con motivo de una donacin de sangre. En algunos casos la enfermedad se descubre al investigar a un paciente con manifestaciones propias de alguno de los procesos extrahepticos asociados a la infeccin por VHC sealados ms arriba.
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Diagnstico de la infeccin por VHC. Se basa en la deteccin de anti-VHC mediante un test de ELISA. Las tcnicas actuales son muy sensibles y detectan la infeccin en la gran mayora de los casos. Este test puede dar resultados falsamente positivos ocasionalmente, por lo que puede ser necesario confirmarlos mediante otras pruebas, como el inmunoblot (RIBA o similares) o, mejor, la determinacin del ARNVHC. La realizacin de las pruebas de confirmacin es imprescindible en pacientes con transaminasas normales y en pacientes con niveles elevados de gamma-globulina, que son las dos situaciones en que la interpretacin de un test ELISA positivo puede ser ms problemtica. Tambin es necesario determinar el ARN-VHC siempre que se plantee el diagnstico diferencial con la hepatitis autoinmune. Fuera de estas circunstancias, como ocurre en la gran mayora de pacientes con anti-VHC positivo y con transaminasas elevadas, no es imprescindible efectuar pruebas de confirmacin. Evaluacin del estado de la infeccin por VHC. La cuanta de la viremia y, sobre todo, del genotipo del virus infectante influyen significativamente en la respuesta al tratamiento. La identificacin del genotipo es importante para decidir la duracin del tratamiento combinado estndar con interfern y ribavirina. Diagnstico y evaluacin de la enfermedad heptica. Puesto que la hepatitis C posee una escasa expresividad clnica, el diagnstico y la evaluacin del paciente se basa casi siempre en las pruebas hepticas, fundamentalmente las transaminasas, y en la biopsia heptica. En algunos casos, las pruebas hepticas pueden ser repetidamente normales. La biopsia heptica no es imprescindible para el diagnstico, que puede basarse en los datos clnicos y de laboratorio, pero es muy til para conocer el grado de actividad de la enfermedad y su estadio evolutivo. Esta informacin contiene importantes connotaciones respecto al pronstico, a la necesidad de tratar y a la posible efectividad del tratamiento, por lo que es muy til para el clnico. En la evaluacin del paciente con hepatitis crnica C tambin son tiles otros datos como: hemograma, estudio de la coagulacin, presencia de autoanticuerpos no rgano especficos (incluyendo los anti-tiroideos), proteinograma y ferritina. Es asimismo importante descartar la presencia de otras causas de enfermedad heptica que coexistan con una infeccin crnica por el VHC.
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TRATAMIENTO
El tratamiento de la hepatitis crnica C pretende la erradicacin de la infeccin vrica, que comportara la desaparicin de la actividad necroinflamatoria y prevendra la progresin de las lesiones. Por otra parte, la curacin de la infeccin implicara la eliminacin del riesgo de contagio a otras personas. A pesar de los significativos logros alcanzados recientemente, el tratamiento de la hepatitis crnica C an presenta numerosos problemas. Durante la dcada pasada, y hasta fechas muy recientes, el nico frmaco disponible para el tratamiento de la hepatitis crnica C era el interfern alfa. Los resultados de la monoterapia con interfern alfa fueron pobres, de forma que no ms del 15%-20% de los pacientes tratados presentaban una respuesta virolgica (negativizacin del ARN-VHC) sostenida una vez interrumpido el tratamiento. Otro 25% de los pacientes tratados responda pero la enfermedad recidivaba al suspender el tratamiento y un 50%, aproximadamente, no responda al interfern. A pesar de los numerosos intentos realizados para mejorar la eficacia teraputica del interfern, tales como administrar dosis ms elevadas, prolongar el tratamiento, asociar el interfern a otros frmacos (anti-inflamatorios no esteroideos, cido ursodesoxiclico, corticosteroides) o combinarlo con otros procedimientos (flebotomas) no se consigui ningn avance significativo con la notable excepcin del tratamiento combinado con interfern y ribavirina
TRATAMIENTO COMBINADO CON INTERFERN Y RIBAVIRINA

La ribavirina es un nuclesido sinttico, hidrosoluble, con aceptable biodisponibilidad por va oral, y con actividad antiviral y probablemente inmunomoduladora. Es poco txico, aunque casi siempre ocasiona hemlisis, que puede tener repercusiones clnicas en pacientes cardipatas, y puede ser teratgeno. La monoterapia con ribavirina es poco til en la hepatitis crnica C. Por el contrario, la administracin conjunta de interfern a-2b, a dosis convencionales de 3 MU tres veces por semana, y de ribavirina, a dosis de 1000 a 1.200 mg diarios, es significativamente ms eficaz que la monoterapia con interfern, de tal forma que esta ltima nicamente est justificada cuando la ribavirina est formalmente contraindicada (insuficiencia renal avanzada, anemia hemoltica). La utilizacin del tratamiento combinado est en funcin de las circunstancias de cada paciente, que, desde un enfoque prctico, pueden concretarse en alguna de las situaciones siguientes: Pacientes con hepatitis crnica no tratados previamente. Los resultados de dos pautas de distinta duracin de tratamiento combinado
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con interfern y ribavirina en pacientes no tratados previamente, en comparacin con los obtenidos con monoterapia con interfern se resumen en la Tabla 1. Puede comprobarse que la respuesta al tratamiento combinado, en el conjunto de pacientes, es del 41%, casi tres veces superior a la de la monoterapia . La separacin de los pacientes en subgrupos segn el genotipo y la viremia demuestra que en los pacientes infectados por genotipos 2 3 el tratamiento durante 48 semanas no mejora, de forma global, los resultados obtenidos con tratamiento durante 24 semanas. Por el contrario, en los pacientes infectados con genotipo 1 y alta carga viral la prolongacin del tratamiento a 48 semanas casi triplica la tasa de resultados favorables en relacin a los obtenidos con un tratamiento de 24 semanas. No obstante, los pacientes con perfil virolgico favorable pero con algn otro factor predictivo desfavorable, como fibrosis intensa, pueden beneficiarse de la prolongacin del tratamiento hasta las 48 semanas. Tabla 1.Tratamiento de la hepatitis crnica C con monoterapia con interfern a-2b o con la combinacin de interfern a 2b y ribavirina en pacientes con hepatitis crnica C no tratados previamente. Respuesta virolgica en relacin con el tipo y la duracin del tratamiento*. Respuesta virolgica (%) Tratamiento Duracin Nmero del de casos tratamiento 24 semanas 231 Final del tratamiento Tras seis meses sin tratamiento 6 33 16 41
Interfern + placebo
29 55 29 51
Interfern + ribavirina 24 semanas 505 Interfern + placebo 48 semanas 502 506
Interfern + ribavirina 48 semanas *: Modificada de McHutchison y cols.
El tratamiento combinado, sobre todo si el perfil virolgico del paciente exige un tratamiento prolongado, tiene un costo muy elevado y la tolerancia al tratamiento no es buena en algunos casos. Por ello est justificado intentar identificar los pacientes en quienes puede anticiparse el fracaso del tratamiento y puede, por tanto, estar justificada la interrupcin precoz del mismo. El procedimiento ms apropiado para tomar esta decisin se basa en el control de la evolucin del ARN-VHC, utilizando una tcnica de alta sensibilidad, a las 12 y 24 semanas de tratamiento. Si el ARN-VHC es positivo a las
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24 semanas, la probabilidad de obtener una respuesta mantenida es mnima, del 2%, por lo que la interrupcin del tratamiento est justificada. Si a las 12 semanas el ARN-VHC an se mantiene positivo, la probabilidad de obtener una respuesta sostenida prolongando el tratamiento hasta las 48 semanas es del 10%, por lo que en estos pacientes puede estar justificado retrasar la decisin de suspender el tratamiento hasta conocer el resultado de la determinacin del ARN-VHC tras 24 semanas de tratamiento. El interfern puede ocasionar efectos secundarios, que se describen en la Tabla 2. El efecto adverso ms frecuente de la ribavirina es la hemlisis, que da lugar a la aparicin de anemia. Este efecto aparece en las primeras semanas de tratamiento y no es progresivo, pero debe vigilarse cuidadosamente, en especial en pacientes con enfermedad cardiovascular, y puede obligar a reducir las dosis.
Tabla 2. Efectos secundarios del interfern 1. Efectos secundarios frecuentes y leves --Pseudo-gripales: Fiebre, cefalea, escalofros, artralgias, dolor muscular - Generales: Astenia, anorexia, adelgazamiento, cada del cabello, diarrea, dolorimiento abdominal -Neuropsiquitricos: Apata, dificultad de concentracin, irritabilidad, mal humor, insomnio, depresin leve - Laboratorio: Granulopenia, trombocitopenia, aumento de triglicridos, 2. Efectos secundarios ms graves, menos frecuentes o raros - Neuropsiquitricos: Depresin mayor, intento de suicidio, suicidio, psicosis, delirio, confusin, ataxia, convulsiones, alteraciones extrapiramidales. - Inmunolgicos. Tiroiditis (hipo o hipertiroidismo), exacerbacin de una enfermedad autoinmune, psoriasis, sarcoidosis, fibrosis intersticial pulmonar - Miscelnea: Retinopata, aplasia medular, impotencia, enfermedad cardiovascular, diabetes mellitus
Pacientes que han recado tras monoterapia con interfern. Casi todos los pacientes que responden pero recaen tras la monoterapia con interfern vuelven a responder si se administra un nuevo tratamiento pero la mayora vuelven a recaer al interrumpirlo. Algunos pueden presentar una respuesta sostenida si se tratan durante ms tiempo, con dosis ms elevadas o si se utiliza un interfern distinto.
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Recientemente, un amplio estudio internacional ha demostrado que la administracin simultnea de ribavirina y de interfern a-2b a dosis convencionales durante seis meses consigue una respuesta sostenida en la mitad de los pacientes que recayeron tras responder a un tratamiento con slo interfern. En los pacientes infectados por genotipo distinto del 1 y con baja carga vrica la respuesta sostenida al tratamiento combinado es superior al 90%. Los resultados son menos satisfactorios en pacientes infectados por genotipo 1 y con alta viremia, en quienes la respuesta sostenida es slo del 20%, pero muy superior a la que se puede obtener con la readministracin de monoterapia con interfern, que es nula. Aunque este extremo no se ha analizado en estudios prospectivos, es verosmil que la prolongacin durante 12 meses de un tratamiento combinado permita obtener mejores resultados en los recaedores con mal perfil de respuesta. Pacientes que no han respondido a la monoterapia con interfern. Estos pacientes plantean frecuentemente un problema importante y difcil de resolver. Muchos de ellos presentan formas avanzadas de hepatitis crnica y tienen por tanto ms probabilidades de evolucionar a la cirrosis a corto o medio plazo. La repeticin del tratamiento con interfern a dosis ms elevadas, administradas durante mas tiempo, o en inyeccin diaria pocas veces obtiene respuesta y an menos consigue que sta sea sostenida. El tratamiento combinado con interfern tres veces por semana y ribavirina no ha sido bien evaluado en este tipo de pacientes. Los datos de que se dispone sugieren que este tratamiento consigue negativizar el ARN-VHC en el suero en alrededor de un tercio de los pacientes pero la tasa de respuesta sostenida tras interrumpir el tratamiento es relativamente baja, menor del 10% en algn estudio, aunque algo ms alta, del 16% en otros. La indicacin de este tratamiento combinado en pacientes que no respondieron al tratamiento convencional con interfern debera ser valorada cuidadosamente en cada paciente. El estudio de la efectividad de otras frmulas teraputicas en estos pacientes es una necesidad urgente. Otras situaciones. La indicacin de tratamiento, con interfern y ribavirina desde el inicio, es clara en los pacientes con transaminasas elevadas, ARN-VHC positivo y una biopsia heptica que muestre cambios inflamatorios marcados y presencia de fibrosis portal o de septos fibrosos, por su mayor riesgo de progresin a la cirrosis. En los pacientes cuya hepatitis rene otras caractersticas, o en los que inciden otras circunstancias, la decisin de tratar o no puede ser ms difcil. En los pacientes con lesiones hepticas leves, especialmente si no se detecta fibrosis en la biopsia, la indicacin de tratamiento es menos clara, ya que el riesgo de progresin a la cirrosis a corto o
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medio plazo es escaso. En estos pacientes es razonable administrar tratamiento si el perfil de respuesta (segn edad, viremia, genotipo vrico) es favorable. En caso contrario, y si se tienen en cuenta los inconvenientes del tratamiento, la decisin es difcil, ya que no existe una base cientficamente establecida para actuar en consecuencia. No obstante, en caso de optar por la abstencin teraputica, es necesario vigilar la evolucin de estos pacientes e indicar tratamiento si la situacin cambiara en sentido desfavorable. La utilidad del tratamiento no est demostrada en los pacientes con transaminasas persistentemente normales e incluso puede ser perjudicial en algunos casos. La probabilidad de empeoramiento espontneo de la enfermedad en estos pacientes es baja. Por tanto, slo estara justificado administrar tratamiento en el contexto de estudios controlados o en casos excepcionales, como puede ser el de algunos profesionales sanitarios en quienes la infeccin por virus C sea motivo de conflictos laborales, o el de pacientes que vayan a ser sometidos a trasplantes de rganos. Todava no se dispone de suficiente informacin acerca del tratamiento combinado con interfern y ribavirina en casos de hepatitis C con transaminasas persistentemente normales. La decisin de tratar o no tambin es difcil en pacientes con cirrosis heptica ya establecida. En los pacientes con descompensacin clnica no est indicado el tratamiento, que puede ser ms perjudicial que beneficioso. En la cirrosis compensada, la respuesta en trminos bioqumicos o virolgicos es generalmente pobre y por el momento no hay pruebas claras de que el tratamiento mejore la supervivencia o retrase la aparicin de manifestaciones de descompensacin. No obstante, algunos pacientes pueden presentar una respuesta favorable, por lo que puede estar justificado ensayar el tratamiento en casos seleccionados, especialmente si el perfil virolgico del paciente respecto a una eventual respuesta al tratamiento es favorable. Adems, algunos estudios retrospectivos han sugerido que el tratamiento con interfern puede disminuir el riesgo de aparicin de carcinoma hepatocelular en pacientes con hepatitis C, pero este extremo no est lo suficientemente demostrado como para justificar el tratamiento de todos los pacientes con cirrosis compensada. La utilidad del tratamiento combinado con interfern y ribavirina no ha sido explorada adecuadamente, pero existen evidencias de que el interfern pegilado puede ser til, particularmente en pacientes infectados con genotipo 1. El estudio de la eficacia de la combinacin de interfern-pegilado y ribavirina en pacientes con cirrosis es otra necesidad urgente. Contraindicaciones Puesto que la eficacia del tratamiento es limitada, las posibles ventajas de su administracin a pacientes con hepatitis crnica C deben ser
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sopesadas muy cuidadosamente. Es razonable evitar su empleo en caso de: antecedentes de epilepsia grave o mal controlada, depresin grave, sobre todo si ha inducido al suicidio, enfermedades de base autoinmune, as como en los procesos de cualquier rgano o sistema que comporten un peor pronstico que el de la propia enfermedad heptica. El embarazo, la lactancia, las enfermedades hemolticas y la insuficiencia renal grave contraindican el empleo de ribavirina. La leucopenia (granulocitopenia) y la plaquetopenia, a menos que sean muy marcadas, no constituyen por s mismas una contraindicacin absoluta pero dificultan el uso de interfern a dosis que puedan ser eficaces. Es contradictoria la informacin disponible respecto a los posibles efectos perjudiciales del interfern en algunas situaciones como la diabetes, ciertas enfermedades cutneas como el psoriasis o el liquen plano o algunas enfermedades oculares. En estas situaciones parece razonable no descartar sistemticamente la posibilidad de tratar pero s extremar las precauciones.
Control del tratamiento

En el curso del tratamiento es necesario vigilar los parmetros de seguridad y la eficacia del mismo mediante un estricto control del paciente. Es recomendable efectuar un control a las dos semanas del inicio y cada 46 semanas despus, que incluyan entrevista mdica y determinaciones del hemograma, urea, glicemia, colesterol, triglicridos y pruebas hepticas, particularmente de las transaminasas. Cada tres meses se debe examinar la funcin tiroidea, mediante, al menos, determinacin de la TSH. Es necesario asimismo vigilar la aparicin o agravacin de los fenmenos autoinmunes que pueden acompaar a la hepatitis crnica C. La determinacin del ARN-VHC durante el tratamiento es til para valorar la eficacia del mismo. Su positividad tras 24 semanas de tratamiento indica casi siempre que no se va alcanzar una respuesta sostenida, por lo que constituye un argumento de peso en favor de la suspensin del tratamiento. En los pacientes que mantienen el ARN-VHC negativo a los seis meses de haber interrumpido el tratamiento la probabilidad de recidiva es seguramente muy baja, aunque no existen datos al respecto en pacientes tratados con tratamiento combinado. No obstante, puede ser razonable controlar a estos pacientes anualmente, durante un plazo de tiempo que an no se ha definido.
PERSPECTIVAS TERAPUTICAS
Tratamiento con interfern estndar en pauta de induccin. Existen evidencias de que la administracin de interfern a dosis ms elevadas induce un aclaramiento ms rpido de la viremia. Puesto que la disminucin
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rpida de la viremia se asocia con una tasa de respuesta mantenida ms elevada, pareca razonable estudiar si el tratamiento con interfern administrado inicialmente a dosis ms altas y frecuentes (lo que se ha denominado pauta de induccin) podra resultar ms eficaz. Hasta el momento ningn estudio ha objetivado que la monoterapia con interfern en pauta de induccin sea realmente ventajosa. No obstante, se estn realizando amplios estudios en que se pretende evaluar la eficacia y la seguridad del tratamiento con interfern en pauta de induccin y ribavirina en comparacin con el tratamiento combinado estndar. Los resultados sern probablemente dados a conocer antes de que acabe el ao 2.000. No obstante, es probable que las pautas de induccin queden superadas por el interfern pegilado que se comenta a continuacin. Interfern pegilado. Recientemente se han comunicado los resultados de la monoterapia con interfern pegilado (IFN-PEG). El IFN-PEG es una nueva presentacin farmacolgica del interfern que se obtiene mediante la unin fisicoqumica de una molcula de interfern alfa recombinante a una molcula de polietilenglicol. La conjugacin de protenas con polietilenglicol es un mtodo bien conocido para retrasar su aclaramiento, prolongar y mantener su actividad y, en consecuencia, mejorar su eficacia. El compuesto resultante es muy estable y, tras su administracin por va subcutnea, se produce una liberacin rpida del interfern pero su eliminacin es lenta, de manera que se consiguen picos de concentracin prolongados, durante al menos 90 horas, con una fase ulterior de eliminacin gradual a lo largo de varios das. Estudios en primates no humanos han mostrado una disminucin del aclaramiento renal del IFN-PEG que determina que su vida media sea mucho ms prolongada que la del interfern estndar. Gracias a ello, se consigue que la accin del interfern se mantenga de forma ininterrumpida durante un perodo de tiempo mucho ms largo, con lo que se obtiene un efecto teraputico sostenido con una sola inyeccin semanal. Adems de la mayor comodidad para el paciente, esta modalidad farmacolgica tiene la ventaja, posiblemente muy importante en cuanto a efectividad teraputica, de evitar el efecto intermitente, en forma de bruscos picos y valles, que comporta el tratamiento con interfern convencional administrado a das alternos o tres veces por semana. Tericamente, la presin continuada sobre el VHC inducida por el IFN-PEG debera mejorar los resultados del tratamiento de la hepatitis crnica C. La eficacia y la seguridad del IFN-PEG ha sido explorada durante los ltimos meses y recientemente se han comunicado los resultados de dos ensayos clnicos a gran escala. Sus resultados que se resumen en las tablas 3 y 4, demuestran que el IFN-PEG es claramente ms eficaz que el interfern convencional. De hecho, la eficacia de la monoterapia con IFNPEG se aproxima a la de la combinacin con interfern convencional con ribavirina. La proporcin de pacientes que respondieron al tratamiento con IFN a-2a -PEG fue algo superior a la de los pacientes tratados con IFN a-2bPEG. Sin embargo, la comparacin cruda de los resultados de ambos estudios no es vlida, ya que la composicin de las poblacin de pacientes fue
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distinta en ambos estudios (mayor proporcin de pacientes con genotipo 1 en el estudio IFN a-2b-PEG) y las dosificaciones del frmaco tambin fueron diferentes. Como en el tratamiento convencional, la infeccin por virus con genotipo distinto al 1 y la baja viremia se asociaron a una mayor tasa de respuesta al IFN-PEG. En ambos estudios se comprob que la tasa de efectos secundarios observados en los pacientes tratados con ambos tipos de IFNPEG fue muy similar a la de los tratados con interfern estndar. Tabla 3. Resultados del tratamiento durante 48 semanas con tres dosificaciones diferentes de interfern a-2b pegilado (IFN a-2b PEG) en comparacin con el tratamiento con una pauta estndar de interfern a2b (IFN a-2b) en pacientes con hepatitis crnica C* IFN a-2b PEG 0.5 mg/kg x sem. N = 315 33% 18% 1.0 mg/kg 1.5 mg/kg mg/kg x sem x sem N = 297 N = 304 41% 25% 49% 23% IFN a-2b 3 MU, 3 x sem N = 303 24% 12%
Respuesta virolgica Final del tratamiento Sostenida
*: Segn datos de Trepo y cols. Tabla 4. Resultados del tratamiento durante 48 semanas con interfern a2a pegilado (IFN a-2a PEG) en comparacin con el tratamiento con una pauta de interfern a-2a (IFN a-2a) estndar en pacientes con hepatitis crnica C*. IFN a-2a 6 MU, 3 x sem x 12 sem 3 MU, 3 x sem x 36 sem. N = 264 27% 19%
Respuesta virolgica Final del tratamiento Sostenida
IFN a-2a PEG 180 mg/kg x sem N = 267 66% 39%
*: Segn datos de Zeuzem y cols.
Los resultados de otro estudio reciente sugieren que el tratamiento con IFN-PEG es mas eficaz que el tratamiento con interfern estndar en los pacientes con cirrosis, en quienes se han observado tasas de respuesta virolgica sostenida en un tercio de los pacientes tratados, si bien los resultados continan siendo pobres (10% de respuesta sostenida) en los pacientes infectados con genotipo 1.
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Los resultados de estudios piloto sugieren que la eficacia del IFNPEG podra aumentar si se administra en asociacin con ribavirina e incluso que la mayor eficacia del IFN-PEG puede hacer posible la utilizacin de dosis ms bajas de ribavirina, lo que permitira disminuir la toxicidad del tratamiento combinado y reducir su coste. La eficacia y seguridad del tratamiento combinado IFN-PEG con ribavirina est siendo evaluada en estudios multicntricos a gran escala, cuyos resultados tambin podrn conocerse probablemente a finales del ao 2.000.
Tabla 5. Resultados del tratamiento con monoterapia con interfern a-2a estndard (IFN) o con interfern a-2a pegilado (IFN-PEG), a diferentes dosis, en pacientes con cirrosis heptica compensada. Respuesta virolgica (%) segn el tratamiento y las caractersticas virolgicas basales del paciente*. Genotipo Tratamiento IFN (3 MU, 3 x s., 48 s.) IFN-PEG (90 mg, 1 x s, 48 s.) IFN-PEG (180 mg, 1 x s, 48 s.) 1 0% No 1 13% Viremia (copias/ml) > 2 x 106< 2 x 106 1% 5%
5%
25%
8%
18%
10%
53%
23%
35%
*: Segn datos de Heathcote y cols.
RESUMEN
El tratamiento de los pacientes con hepatitis crnica simple consiste en la administracin de interfern alfa y ribavirina, a dosis de 3 MU 3 veces por semana y de 1 a 1,2 g/d, respectivamente. La duracin del tratamiento, 24 o 48 semanas, dependen del genotipo y de la viremia. El tratamiento logra una respuesta sostenida, que probablemente equivale a la curacin de la enfermedad, en el 40% de los pacientes. Los efectos secundarios son numerosos, aunque pocas veces son graves. El tratamiento est indicado en los pacientes con hepatitis crnica de intensidad moderada o grave, pero la indicacin es menos clara en los pacientes con formas leves, sin fibrosis heptica, y no se considera indicado en los pacientes con transaminasas normales. El tratamiento combinado no es muy eficaz en los pacientes con cirrosis compensada ni en los que no respondieron a la
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monoterapia con interfern, por lo que su indicacin en estos casos es dudosa. Es probable que la introduccin del interfern pegilado contribuya a mejorar la efectividad del tratamiento y a perfilar con mayor precisin sus indicaciones.
BIBLIOGRAFA
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TRATAMIENTO DE LAS HEPATITIS CRNICAS VRICAS EN SITUACIONES ESPECIALES

MA Serra-Desfilis
ENFERMOS CON TRANSAMINASAS NORMALES

Los enfermos con valores de transaminasas constantemente dentro de la normalidad plantean una serie de cuestiones para indicar o no tratamiento ya que la ausencia de actividad citoltica sugiere una tolerancia de la infeccin viral sobre el husped lo que determina en la mayora de los casos una lesin histolgica mnima y una progresin lenta de la misma. Ante estos dos hechos la efectividad del tratamiento se cuestiona a muchos niveles. Hepatitis crnica B. En este tipo de enfermos, aparte de cumplirse las premisas generales sealadas anteriormente, se une otro factor como es el hecho que la ausencia de actividad citoltica es un factor determinante de mala respuesta al tratamiento antiviral. Por ello, ha quedado establecido que los enfermos con infeccin crnica por virus B con replicacin viral DNA-VHB positivo y con normalidad de las transaminasas no deben ser tratados con interfern. La utilizacin de Lamivudina tampoco est indicada, ya que el posible desarrollo de mutaciones resistentes al virus no compensa el riesgo de controlar la replicacin en un enfermo con lesin mnima y con nula o mnima progresin de la enfermedad. Esta ltima consideracin hace vlida la no indicacin de tratamiento an en presencia de una lesin avanzada heptica en la biopsia. Este planteamiento debe modificarse en situacin de pretransplante heptico donde la inhibicin de la replicacin viral es esencial para evitar la reinfeccin del hgado transplantado. Hepatitis crnica C. Los enfermos con infeccin crnica por virus de la hepatitis C (VHC) y con transaminasas repetidamente normales muestran en la inmensa mayora de los casos un grado mnimo de lesin heptica y a pesar de que exista replicacin viral, la progresin de la lesin es muy lenta. El tratamiento con interfern alfa en estos enfermos muestra una eficacia muy baja y aproximadamente la mitad de los enfermos tratados elevan las cifras de transaminasas elevadas durante o tras el tratamiento (tabla 1).
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Tabla 1 Resultados de Tratamientos en estudios controlados de enfermos con hepatitis C y transaminasas normales. Autor Sangiovanni Grupo Tratado Control Rossini Tratado 10 Control Tassapoulos Tratado Control N 16 15 Dosis 3 Mu x3x6 -----2 0 8 2 R.Sostenida Elevacin GPT 0 0 5 ? 10 10 10 1
3 Mu x3x12 9 37 39 -------
5Mu x3x6 -----
CRIOGLOBULINEMIA
La crioglobulinemia mixta tipo III es una manifestacin extraheptica relativamente frecuente de las hepatitis crnicas virales, habindose calculado su hallazgo biolgico en el 54.3% de las producidas por VHC y en el 15% de las producidas por virus de la hepatitis B (VHB). En el 10-25 % de los casos producidos por virus C, se asocia a sintomatologa cutnea o renal en el 10-25 % de los casos. El tratamiento con interfern muestra una eficacia similar en los enfermos con o sin crioglobulinemia. La sintomatologa de la crioglobulinemia mejora casi constantemente cuando existe respuesta virolgica. Los estudios actuales de tratamiento combinado con interfern alfa y ribavirina demuestran una eficacia superior del tratamiento combinado, por lo que se puede concluir que los enfermos con Hepatitis crnica C con crioglobulinemia sintomtica o asintomtica deben ser tratados con el tratamiento combinado.
ENFERMOS CON ENFERMEDADES AUTOINMUNES

Vasculitis Hepatitis crnica B. La vasculitis asociada al VHB es bsicamente la poliarteritis nodosa y, si bien, su presencia no es frecuente en los enfermos infectados por virus B, entre el 30%-70% de los enfermos con poliarteritis nodosa estn infectados por el VHB. Dado que la lesin vascular esta relacionada con el VHB en fase replicativa, se
HEPATITIS CRNICAS VRICAS TTO EN SITUACIONES ESPECIALES
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considera indicado el tratamiento de la infeccin con interfern alfa a las dosis habituales para infeccin crnica por VHB solo o asociado a la lamivudina (ver captulo 2), ya que se ha demostrado que al inhibir la replicacin viral de estos enfermos mejora la lesin heptica y la lesin vascular. Hepatitis crnica C. Un porcentaje importante de vasculitis asociada al VHC se asocia a la deteccin de crioglobulinas. Cuando la vasculitis tiene las caractersticas de una panarteritis nodosa, el cuadro es mucho ms grave que cuando se asocia la presencia de crioglobulinas y el planteamiento teraputico de estos casos consiste en tratamiento inicial con corticosteroides a dosis de prednisona de 1 mg/kg/da durante un mes y tratamiento posterior a dosis de 1015 mg/da de prednisona asociado a interfern a dosis de 3 MU/ tres veces a la semana con plasmaferesis inicial y mantenimiento del interfern y la prednisona durante 8 meses. Actualmente no existen datos para la aplicacin del tratamiento combinado (interfern y ribavirina) en estos enfermos pero podra ser una alternativa teraputica.
Glomerulonefritis
Glomerulonefritis asociada a la infeccin crnica por VHB. Puede ser de tipo membranosa o membrano-proliferativa y se expresa clnicamente por un sndrome nefrtico, demostrndose en la biopsia la presencia en el glomrulo de depsitos con antgenos vrales. El tratamiento consiste en la administracin de interfern alfa a las dosis habituales a las empleadas para la infeccin crnica por VHB (ver captulo 2). El tratamiento condiciona en la mayora de los casos una respuesta positiva sobre las manifestaciones y las lesiones renales. No existen datos de la eficacia del tratamiento con otros antivirales. Glomerulonefritis asociada a la infeccin crnica por VHC. Es tambin generalmente de tipo membranoso o membrano-proliferativo y con frecuencia se une a la presencia de crioglobulinas. El tratamiento es el mismo que en los enfermos con crioglobulinemia asociada al VHC, ya que la patologa renal constituye una manifestacin ms de la crioglobulinemia. En los en casos que se detecte lesin renal sin crioglobulinemia el tratamiento indicado es el de la infeccin viral con el tiempo y las dosis empleados en los enfermos sin lesin renal (ver captulo 3). El tratamiento con interfern alfa asociado a ribavirina a las dosis habituales es otra alternativa teraputica que ha mostrado su eficacia en esta situacin.
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Otras enfermedades autoinmunes La existencia de una enfermedad autoinmune grave como lupus, psoriasis grave, purpura trombocitopnica idioptica, constituye una contraindicacin al tratamiento de la infeccin crnica viral con interfern, ya que casi invariablemente se desencadena el agravamiento de la patologa autoinmune. Si el agente infectante es el VHB se puede utilizar lamivudina.
ENFERMOS INFECTADOS POR VIRUS DE LA HEPATITIS CON OTRAS MANIFESTACIONES EXTRAHEPTICAS

Sndrome de Sjogren.Es una patologa que se ha relacionado slo con el VHC ya que la frecuencia de lesiones de las glndulas salivares en los enfermos con infeccin por VHC es mucho ms elevada que en la poblacin general. Se asocia con la deteccin en suero de crioglobulinemia por lo que el planteamiento teraputico se basa en la existencia de stas. La influencia del tratamiento antiviral sobre la patologa salivar no est documentada. Alteraciones tiroideas.Las alteraciones tiroideas se asocian con la infeccin por VHC con una frecuencia que oscila entre el 5-10% de casos. La existencia de patologa tiroidea o de anticuerpos antitiroideos constituye una contraindicacin para el tratamiento con interfern, ya que el tratamiento se relaciona de forma casi invariable con el agravamiento o desarrollo de patologa tiroidea tipo tiroiditis. Liquen plano. La asociacin del liquen plano y VHC es un hecho constatable sobre todo en enfermos de la zona mediterrnea sin haber encontrado hasta la fecha una relacin directa entre el VHC y la lesin cutnea mucosa. No existen datos claros sobre el tratamiento de los enfermos con hepatitis crnica C y liquen plano, pero el consenso actual sugiere que sean tratados de la lesin heptica con interfern solo o asociado a ribavirina a las dosis y tiempo habituales (ver captulo 3) y controlar la evolucin de las lesiones. Generalmente si son slo cutneas y poco extensas, se mantienen estables. Si se observa un agravamiento importante del liquen plano, lo que ocurre generalmente en caso de lesiones extensas de la mucosa oral, se suspende el tratamiento y se tratan las lesiones muco-cutneas, a ser posible, con tratamiento local exclusivamente.
ALTERACIONES HEMO-COAGULATIVAS
Los enfermos de hemofilia son susceptibles de ser tratados con interfern a las dosis y tiempo habituales con un nivel de respuesta sostenida similar a la que se obtiene en los enfermos sin alteraciones hemo-coagulativas y slo se extremarn los controles sobre la serie plaquetaria por
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el problema del trastorno de la hemostasia que presentan. La utilizacin del tratamiento combinado en los enfermos infectados por VHC no est contraindicado, ya que la ribavirina no condiciona cambios en la hemostasia. La talasemia no es contraindicacin para el tratamiento con interfern y de hecho el nivel de respuesta sostenida en los infectados por VHC es muy elevado. La ribavirina, por su efecto hemoltico est contraindicada.
INSUFICIENCIA RENAL CRNICA

Los enfermos con insuficiencia renal crnica en hemodilisis constituyen un grupo de riesgo de infeccin por los virus de hepatitis y dado que la opcin teraputica del trasplante renal puede estar condicionada por la infeccin vrica, su tratamiento est justificado. Enfermos en hemodilisis con hepatitis crnica B. Se ha demostrado que la gravedad de la lesin heptica es un factor determinante de la supervivencia de los enfermos sometidos a trasplante renal por lo que se considera necesario el tratamiento de la infeccin crnica por VHB con replicacin viral pretrasplante. La indicacin de tratamiento vendr condicionada por la existencia de una lesin heptica avanzada con replicacin viral y ausencia de contraindicaciones al tratamiento. El interfern alfa no esta contraindicado en estos enfermos, pero dado que el fallo renal determina un alargamiento de la vida media se debern evitar dosis superiores a 15 Megaunidades/semana y se deber monitorizar estrictamente los efectos secundarios del tratamiento, ya que su incidencia es mucho ms elevada que en los enfermos sin patologa renal. La lamivudina no est contraindicada en principio, pero su efecto transitorio y la aparicin de mutaciones la hacen poco manejable en estos enfermos. Se han descrito casos de fallo heptico tras trasplante al ser tratados con lamivudina, atribuidos a mutaciones resistentes al frmaco. Enfermos en hemodilisis con hepatitis crnica C. El tratamiento de estos enfermos busca dos objetivos teraputicos: uno, controlar la lesin heptica , otro, inhibir la replicacin viral previa al transplante renal. De las alternativas teraputicas utilizadas, la nica con la que se posee experiencia en estudios controlados es con interfern alfa empleada a las dosis y tiempos similares a los enfermos sin afectacin renal (ver captulo 3). Algunos estudios demuestran un alargamiento de la vida media del interfern en los pacientes en hemodilisis que justifica la aparicin de mayores efectos secundarios, lo que exige un control cuidadoso del tratamiento en dichos enfermos y tal vez un mejor ajuste de la dosis y no aplicar dosis superiores a 9 megaunidades semanales. La eficacia es similar a la encontrada en los enfermos sin fallo renal, si bien el nmero de
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modificaciones o supresiones del tratamiento es mucho mas elevado que en los enfermos con funcin renal normal. La utilizacin de interfern y ribavirina en estos enfermos est contraindicada por el efecto hemolizante de la ribavirina. Si el tratamiento antiviral no es factible la nica alternativa de estos enfermos cuando su lesin histolgica es avanzada es el transplante combinado heptico y renal. Los enfermos con lesin histolgica poco importante, grado inferior a 3 de actividad necrtico inflamatoria, y estadio de fibrosis inferior a 3, no presentan una indicacin clara de tratamiento y debern ser controlados histolgicamente cada 2 aos
Tabla 2 Resultados de Tratamiento con interfern en enfermos en hemodilisis y Hepatitis crnica por virus C. Autor N casos con tratamiento completo /N total tratados 23/37 15/? 13/19 10/? 20/23 9/19 17/17 Tiempo tratamiento completo R. Sostenida
Koenig Pol Raptopoulou-Gigi Casanovas Izopet Campistol Huraib
4 meses 6 meses 12 meses 12 meses 6-12 meses 6 meses 12 meses
10/23(43%) 3/15(20%) 12/13(92%) 2/10(20%) 12/20(60%) 7/9(78%) 12/19(71%)
ENFERMOS SOMETIDOS A TRANSPLANTES RENALES Y OTROS TRASPLANTES NO HEPTICOS

Hepatitis crnica B. La infeccin por VHB acorta la supervivencia de los enfermos trasplantados de rin. El interfern est contraindicado en los enfermos trasplantados por determinar un incremento en los episodios de rechazo. La lamivudina es una alternativa, aunque no existe consenso en cuanto a su utilizacin. Hepatitis crnica C. La influencia de la infeccin por VHC en los enfermos trasplantados es un hecho incuestionable a nivel de la supervivencia del enfermo y del injerto. El tratamiento con interfern est clara-
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mente contraindicado por el elevado nmero de rechazos del rgano trasplantado entre 15% y 29% - y su escasa eficacia. La nica alternativa teraputica la constituye el trasplante heptico cuando est indicado por el grado de insuficiencia heptica.
Tabla 3 Esquema de tratamientos en enfermos con Hepatitis crnica por virus C y patologa renal (Pol 18). Funcin Renal Insuf. Renal. Lesin Heptica Actividad necr/infla:0-2 Fibrosis:0-2 Actividad necr/infla:>2 Indicacin Control histolgico cada 2/3 aos Interfern + Ribavirina Si no contraindicaciones para Ribavirin Interfern alfa 6-12 meses
Insuf. Renal con Creatinina < 200 mg/dl, micromol/l
Fibrosis >2
Insuf. Ren. Con Creat. >200 mg/dl, micromol/l/hemodilisis Transplantes Renales
Actividad necr/infla >2 Fibrosis>2
Actividad necr/infla>2 Fibrosis>2
Transplante Heptico
RESUMEN
Pacientes con transaminasas normales con VHB o VHC. No tratamiento Crioglobulinemia sintomtica y hepatitis crnica C. Interfern + ribavirina. Poliarteritis nodosa y hepatitis crnica B. Interfern o lamivudina Glomerulonefritis y hepatitis crnica B. Interfern No hay datos sobre la utilidad de lamivudina
Glomerulonefritis y hepatitis crnica C. Interfern. El tratamiento combinado no est probado
Pacientes en hemodilisis con hepatitis crnica B. Interfern (evitar dosis

> 15 MU/semana). La lamivudina no est recomendada.
Pacientes en hemodilisis con hepatitis crnica C. Interfern (dosis < 9 MU/semana). La ribavirina est contraindicada.
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HEPATITIS AUTOINMUNE
R Moreno C Garca-Monzon L Garca-Buey
La hepatitis autoinmune (HAI) es una hepatopata inflamatoria crnica y progresiva, de etiologa desconocida, cuya patogenia se atribuye a una reaccin inmune frente a autoantgenos hepatocelulares. Es concebible que exista un trastorno del autorreconocimiento, esencial para mantener la integridad del organismo sano, secundario a alteraciones de la inmunorregulacin. La HAI afecta a ambos sexos y a todas las edades, pero es mucho ms prevalente en la mujer. Se describe con mayor frecuencia en la raza blanca y en la poblacin europea, existiendo una agrupacin familiar y una base hereditaria inmunogentica asociada a positividad para los antgenos del complejo mayor de histocompatibilidad HLA-A1, B8, DR3, DR4, DR52a y DW3. Al analizar la historia natural de la HAI se aprecia que es una hepatopata potencialmente grave y de mal pronstico, evolucionando a cirrosis e insuficiencia heptica en los pacientes no tratados. Desde el punto de vista clnico y anatomopatolgico puede parecer una enfermedad especfica de rgano, pero no es raro que se asocie a otras patologas autoinmunes y se comporte como un proceso multisistmico. Aunque el curso evolutivo es prolongado, no existe evidencia suficiente para afirmar que la HAI comporte un mayor riesgo de desarrollo de hepatocarcinoma. Para el diagnstico de la HAI se requiere la exclusin de otras posibles causas de lesin hepatocelular crnica, como infecciones por virus hepatotropos (VHB, VHD y VHC) y hepatopatas por frmacos y txicos (alcohol) o por depsito (hemocromatosis, enfermedad de Wilson). Las caractersticas principales que definen a la HAI son ttulos altos (>1:40) de autoanticuerpos e hipergammaglobulinemia policlonal, sobre todo elevacin de IgG. La mayora de los autoanticuerpos circulantes son especficos contra eptopos correspondientes a lugares activos de distintos sistemas enzimticos intracelulares. Sirven de marcadores diagnsticos, sin que se haya demostrado que participen en la patogenia del dao hepatocelular; as, se ha descrito su positividad en familiares sanos de pacientes con trastornos autoinmunes.
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ASPECTOS CLNICOS Y TIPOS DE HAI

La HAI puede presentarse como un proceso crnico o bien como un episodio de hepatitis aguda. Es habitual que los pacientes estn asintomticos durante largos perodos de tiempo, descubrindose la HAI de forma casual al realizar un estudio analtico por otras razones. El diagnstico se establece al excluir otras etiologas responsables de hepatopata en un paciente, casi siempre de sexo femenino, con hipergammaglobulinemia. La presencia de autoanticuerpos es determinante. A veces el primer indicio surge en enfermos que tienen patologas extrahepticas asociadas a alteraciones de la inmunorregulacin. El comienzo de la HAI suele ser insidioso e inespecfico, en el sentido de que los enfermos aquejan malestar general, cansancio, astenia anorexia. No son infrecuentes las alteraciones menstruales, como retraso de la menarquia, ciclos irregulares o amenorrea. Aproximadamente la tercera parte de los pacientes aquejan molestias en hipocondrio derecho. La presencia de acn es frecuente, as como la de telangiectasias cutneas. Entre los datos de laboratorio destaca la hipertransaminasemia, con unos valores a veces ms elevados de GOT que de GPT. Los niveles de citolisis son el mejor indicador de inflamacin activa y, en ocasiones, son similares a los que se encuentran en la hepatitis aguda vrica. La HAI suele tener un curso gradual y lento, pudiendo presentarse a lo largo de su evolucin manifestaciones clnicas o analticas de diferentes enfermedades autoinmunes. A veces se produce un episodio de hepatitis aguda con ictericia como forma de comienzo, posiblemente reflejando la activacin de un proceso crnico silente hasta entonces; tambin durante el curso de la HAI se pueden presentar brotes recurrentes de citolisis. La existencia de estos episodios es impredecible, pero son ms raros en los enfermos que reciben tratamiento inmunosupresor. Asimismo, la enfermedad puede manifestarse como una forma fulminante, con encefalopata y alteraciones graves de la coagulacin; estos casos ocurren sobre todo en la HAI tipo II. Se ha descrito la exacerbacin de una HAI latente en mujeres con hepatitis C (viremia positiva por PCR) que reciban tratamiento con interfern alfa. Se desconoce si en las mujeres de edad ms avanzada la HAI presenta un curso evolutivo similar al de las enfermas jvenes. Las pacientes postmenopusicas parecen tener una menor incidencia de otras patologas autoinmunes asociadas; por el contrario, son ms propensas a padecer efectos colaterales del tratamiento. En los estadios finales de la enfermedad es habitual que sobrevengan las complicaciones tpicas de la cirrosis heptica, como ascitis, encefalopata, peritonitis bacteriana espontnea y hemorragia por varices esofagogstricas.
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SUBGRUPOS SEROLGICOS DE HAI

Se han identificado distintos tipos de HAI basndose en la positividad en el suero para unos patrones definidos de autoanticuerpos. Estos subgrupos tienden a parecerse en cuanto a las caractersticas clnicas, bioqumicas e histolgicas, y en todos est indicado el tratamiento inmunosupresor. El tipo I (HAI lupoide) es el ms prevalente. Se caracteriza por la positividad srica para ANA y SMA, en ausencia de anti-LKM-1 o de anti-SLA, y afecta con mayor frecuencia a adolescentes o mujeres en edad postmenopusica. Es tpica la hipergammaglobulinemia policlonal con elevacin de IgG y los SMA casi siempre son positivos, mientras que los ANA se detectan en el 70% de los casos; es llamativa la presencia a veces de anticuerpos antimitocondriales (AMA). La HAI tipo I puede asociarse con enfermedades autoinmunes tales como hipertiroidismo y anemia hemoltica Coombs positiva. La HAI tipo II se define por la presencia en el suero de anti-LKM-1 y de anti-LC-1. Es el tipo de HAI ms prevalente en Europa y suele afectar a pacientes ms jvenes, incluso en edad peditrica, aunque puede acontecer en todas las edades. Se asocia con otras patologas autoinmunes, como diabetes mellitus insulinodependiente, enfermedad tiroidea autoinmune y vitligo. Con frecuencia la presentacin es aguda, a veces fulminante, con caractersticas histolgicas graves y marcada tendencia a progresar rpidamente a cirrosis, y se estima que es el tipo de HAI con peor pronstico. La HAI tipo III es menos prevalente y, por tanto, sus caractersticas estn peor definidas. Se diagnostica por la positividad para antiSLA, autoanticuerpos que reaccionan con un eptopo del sistema enzimtico glutation S-transferasa o para anti-LP. En estos pacientes tambin se puede hallar positividad para los autoanticuerpos SMA, AMA o antitiroideos. No est aceptado por todos los autores que pueda definirse otro subgrupo de HAI (tipo IV) correspondiente a un sndrome clnico de hepatopata colestsica, con caractersticas de superposicin entre HAI y cirrosis biliar primaria (CBP), en el que se detecta la presencia en el suero de AMA anti-M2 y, preferentemente, anti-M4. No debe confundirse con la hepatopata recientemente tipificada como colangitis autoinmune (CAI), denominada tambin CBP con AMA negativos, y en la que existe positividad para ANA, SMA y otra familia de autoanticuerpos contra la anhidrasa carbnica II del epitelio biliar. Adicionalmente se ha descrito una forma, denominada HAI criptogentica, definida por la negatividad para los marcadores serolgicos
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mencionados. En estos pacientes se reconocen las caractersticas de autoinmunidad, aunque sean negativos los autoanticuerpos convencionales, por la positividad srica para anti-LSP y anti-ASGP-R, con ttulos similares a los que presentan los distintos tipos de HAI y, adems, porque tienen hipergammaglobulinemia e igualmente responden bien al tratamiento inmunosupresor. Los anti-ASGP-R se consideran marcadores universales de HAI debido a que son positivos en la mayora de los pacientes y en todos los tipos de HAI, y su ttulo se correlaciona con la actividad inflamatoria de la hepatopata.
Para el diagnstico de la HAI se ha propuesto un sistema de puntuaciones que evala datos clnicos, bioqumicos, serolgicos e histolgicos, as como el resultado del tratamiento con corticoides En los pacientes no tratados se considera que el diagnstico es: a) definitivo, cuando se obtiene una puntuacin mayor de 15 al sumar todos los apartados, y b) probable, si flucta entre 10 y 15 puntos. En los pacientes que reciben tratamiento inmunosupresor, hay certeza diagnstica si la puntuacin es mayor de 17 y el diagnstico es probable cuando oscila entre 12 y 17 puntos. El diagnstico diferencial se plantea fundamentalmente con las distintas hepatopatas de naturaleza autoinmune, y muy rara vez con hepatitis vricas (la HAI tipo II se asocia con mayor frecuencia a positividad para anti-VHC, pero las tcnicas de ampliacin gnica por PCR detectan con precisin la presencia de ARN-VHC) o hepatopatas por txicos.
TRATAMIENTO
El principal efecto teraputico se centra en modificar la historia natural de la enfermedad, ya que rara vez un paciente con HAI entra espontneamente en remisin. Los objetivos del tratamiento son: 1) aliviar la sintomatologa, 2) mejorar la bioqumica, 3) disminuir el componente inflamatorio y la fibrosis a nivel del tejido heptico, 4) prevenir la progresin de hepatitis crnica a cirrosis y, fundamentalmente, 5) disminuir la mortalidad. Indicaciones: El tratamiento universalmente aceptado busca un efecto inmunosupresor, cuyas indicaciones orientativas se resumen en la Tabla 1. Abundan las evidencias de que con los frmacos inmunosupresores disminuye la mortalidad en la HAI, aunque se desconoce de manera cierta si se previene o enlentece la progresin a cirrosis. Tratamiento inicial para conseguir la remisin: Existe consenso respecto a que la eleccin de comienzo deben ser los glucocorticoides de sntesis de primera generacin: prednisona, prednisolona o
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metilprednisolona. La azatioprina no es eficaz como monoterapia para inducir la remisin en la HAI, pero se asocia a los corticosteroides para mantener la remisin de la enfermedad; esta combinacin teraputica permite dar dosis ms bajas de corticoides, reduciendo los efectos secundarios y alcanzando unos resultados mejores que con el tratamiento nico a dosis altas. En la prctica clnica actual se acepta la asociacin de ambos frmacos como tratamiento de eleccin. Tabla 1. Indicaciones de la teraputica con corticoides en la HAI Absolutas GPT >10 veces VN Relativas GPT<10 veces VN Ninguna Alteraciones mnimas de los ndices inflamatorios Sntomas leves o ausentes
GPT > 5 veces VN y g-globulina > 2 veces VN
GPT < 5 veces VN al menos 5 veces VN con g-globulina < 2 veces VN Necrosis parcelar perifrica de la lmina limitante
Necrosis en puentes
Cirrosis inactiva
Necrosis multilobulillar
Intolerancia a corticoides, azatioprina o ambos Sntomas ostensibles, incluyendo fatiga y artralgias Comorbilidad sus ceptible de agravar se con el tratamiento Enfermedad inactiva descompensada
Sntomas incapacitantes asociados a inflamacin
Enfermedad progresiva asociada a inflamacin
GPT, transaminasa glutmico pirvica; VN, valores normales
Pautas teraputicas: No existe consenso sobre cual debe ser la dosis inicial de glucocorticoides y si la azatioprina debe asociarse al comienzo del tratamiento o cuando se ha conseguido la remisin. Las pautas del tratamiento inicial o de remisin dependen de la forma de presentacin clnica y bioqumica de la HAI y de la actividad histolgica.
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Si se utiliza monoterapia con corticosteroides y, sobre todo, si la presentacin de la HAI es aguda, la dosis de induccin es de 1 mg/lg/da durante 1-2 semanas; si se obtiene respuesta teraputica y las transaminasas han disminuido, se comienza a bajar gradualmente la dosis (10 mg por semana) hasta 10-15 mg/da. La remisin puede mantenerse con una dosis de 5-10 mg/da. Si el diagnstico de la HAI se hace en pacientes con una hepatopata crnica leve o en estadio de cirrosis se requiere menos dosis de corticoides para conseguir la remisin, bastando 20-30 mg/da. Una vez conseguida la remisin, se disminuir la dosis gradualmente hasta 5 mg/da. Para evitar los efectos secundarios de los corticoides, particularmente en mujeres postmenopusicas o con diabetes, se podra iniciar con una combinacin de corticoides a dosis ms bajas (30 mg/da, para reducir gradualmente hasta 5-10 mg/da de mantenimiento) y azatioprina a una dosis de 50 mg/da. Esta pauta, tan eficaz como la de corticoides a dosis altas, puede ser el tratamiento de eleccin. La azatioprina tarda varias semanas en actuar y se supone que debera ser indicada tan pronto como el diagnstico fuese cierto; sin embargo, suele esperarse a obtener la remisin con corticoides antes de prescribir la azatioprina. Definicin de remisin o de respuesta al tratamiento: La reduccin o variaciones en las dosis antes mencionadas de ambos frmacos siempre deben estar condicionadas por la respuesta teraputica. La remisin completa se define por la mejora de los sntomas asociada a normalizacin de los valores de transaminasas, bilirrubina y gammaglobulina en un ao y mantenida al menos durante seis meses adicionales de tratamiento; tambin es parmetro de respuesta cuando tan slo se objetiva una mnima actividad en la biopsia obtenida durante dicho tiempo. La respuesta completa se consigue en el 60-80% de los pacientes entre 1-3 meses despus de haber iniciado el tratamiento. Tratamiento de mantenimiento: Persigue, una vez alcanzada la remisin de la HAI, el objetivo de prevenir las recidivas con los mnimos efectos secundarios del tratamiento inmunosupresor. Muchos pacientes pueden persistir en remisin con dosis bajas de prednisona o prednisolona (2,5-10 mg/da) pero con el inconveniente de que a veces aparecen efectos secundarios indeseables. Para evitarlos se prefiere realizar monoterapia de mantenimiento con azatioprina y muchos pacientes permanecen en remisin con una dosis constante de 50 - 75 mg/da. Si es insuficiente, la adicin de 5 - 7,5 mg de prednisona/da parece tener menos inconveniente que si se duplica la dosis de azatioprina. No obstante, se ha demos-
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trado que el tratamiento prolongado con 2 mg/kg/da de azatioprina puede ser adecuado para mantener la remisin a largo plazo, a la vez que su tolerancia es buena. La dosis de mantenimiento con azatioprina, asociada o no a glucocorticoides, se debe ajustar segn los valores sricos de transaminasas y si est indicada la suspensin tambin se realizar de forma gradual. Duracin del tratamiento: Aunque la remisin de la enfermedad puede ser duradera, no se consigue la curacin. Las recidivas son frecuentes al retirar el tratamiento, incluso despus de administrarlo durante aos. Se estima que ms del 70% de los pacientes con HAI requieren terapia inmunosupresora de por vida, por lo que se deben buscar las dosis mnimas eficaces para mantener la remisin. El concepto teraputico bsico en la HAI es indicar suficiente tratamiento durante el tiempo necesario. El mejor ndice de respuesta son las transaminasas, regulando las dosis farmacolgicas para mantener los valores dentro de la normalidad o al menos 2 veces por debajo del lmite superior normal. No existen normas teraputicas estrictas para suspender o reducir la medicacin, pero est probado que su suspensin brusca o prematura puede conducir a una exacerbacin grave de la hepatopata. La HAI es poco activa en el 10-30% de los enfermos y la remisin puede persistir en ellos al suspender el tratamiento, aunque habindolo mantenido durante un mnimo de 2-4 aos; se acepta para suspenderlo que las transaminasas y la gammaglobulina han de ser normales, y en la biopsia heptica se demostrar ausencia de actividad inflamatoria. Una vez retirado el tratamiento, los pacientes sern monitorizados estrechamente. Las recidivas suele ocurrir en el primer ao despus de haberlo suspendido, pero tambin es posible que acontezcan despus de muchos aos. Definicin de recidiva: Se define, tras alcanzar una respuesta completa, por la elevacin de las transaminasas dos veces por encima del lmite alto de la normalidad o por el hallazgo de enfermedad activa en al biopsia; la reaparicin grave de los sntomas, requiriendo aumentar o reintroducir el tratamiento inmunosupresor, tambin se considera recidiva. En los pacientes que han recidivado, debe administrarse nuevamente la misma pauta inmunosupresora, la cual deber mantenerse de por vida. Efectos secundarios: El tratamiento con corticosteroides se asocia con distintos efectos secundarios relacionados con la dosis. Los ms frecuentes son cara de luna llena, estras, hirsutismo y aumento de peso por desarrollo de un sndrome de Cushing iatrognico. Tambin inducen hiperglucemia, aconsejando tener precaucin en los enfermos con diabetes mellitus, y agravan la enfermedad sea
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metablica, frecuente por la propia hepatopata o porque las pacientes estn en edad postmenopusica. En los tratamientos con corticoides se han descrito hipertensin arterial, glaucoma, cataratas subcapsulares, necrosis asptica sea, paniculitis y retraso del crecimiento en nios; asimismo, en pacientes con predisposicin pueden inducir estados psicticos. Las dosis altas mantenidas durante tiempo prolongado producen atrofia muscular y facilitan el desarrollo de infecciones. El principal efecto secundario de la azatioprina es la depresin de la mdula sea, generalmente reversible y relacionado con las dosis, que se manifiesta como trombopenia y leucopenia, obligando a realizar una vigilancia hematolgica peridica. Tambin se han descrito otras complicaciones como pancreatitis aguda, hepatoxicidad colestsica con fibrosis, hiperplasia nodular regenerativa heptica y una mayor propensin para el desarrollo de infecciones. La azatioprina tiene un potencial efecto carcinogentico; sin embargo, en la HAI se utilizan dosis bajas de mantenimiento y no se tienen evidencias de que el riesgo de tumores est incrementado a largo plazo. HAI y embarazo: Aunque la fertilidad de las mujeres con HAI parece estar reducida, no es infrecuente que estas enfermas queden embarazadas. En esta circunstancia puede agravarse la hepatopata, comportando un peligro para el feto, pero el riesgo disminuye si se alcanza un adecuado control de la enfermedad con el tratamiento inmunosupresor; a pesar de que no se ha demostrado que sea teratognico en humanos, se aconseja rebajar los corticoides y la azatioprina a las dosis mnimas eficaces. Es preciso evitar la lactancia materna porque ambos frmacos se excretan en la leche. Distintas alternativas teraputicas Aproximadamente un 10% de los pacientes con HAI no responden a los corticosteroides de primera generacin, un 15% tiene respuesta parcial incompleta y un 13% sufre toxicidad que obliga a suspender prematuramente el tratamiento. Tambin en una pequea proporcin de enfermos se pueden elevar de nuevo los valores de las transaminasas despus de una respuesta inicial beneficiosa. Las alternativas teraputicas en estos casos pueden ser: 6-Mercaptopurina. Indicada en dosis iniciales bajas (12,5-25 mg/da) en combinacin con corticoides, ha resultado eficaz usando una pauta de mantenimiento de 1,5-mg/Kg/da para algunos pacientes con HAI resistentes a los corticosteroides y en los que se ha observado una intolerancia o hipersensibilidad a la azatioprina. En ciertos casos tambin se ha ensayado, aunque con menos frecuencia, la D-Penicilamina.
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Ciclosporina. Puede ser eficaz para los pacientes con HAI que no responden al tratamiento convencional o en los que existe una hipersensibilidad a la azatioprina. Inicialmente se trataron pacientes aislados con unas dosis de induccin de 5 mg/kg/da, y posterior mantenimiento con 2 mg/kg/da, administrada en dos tomas. La dosis debe ajustarse individualmente segn la eficacia y seguridad, realizando niveles que no deben sobrepasar los 200 mg/ml. El mayor problema de la ciclosporina es su toxicidad, particularmente nefrotoxicidad e hipertensin arterial. Durante el tratamiento deben monitorizarse la tensin arterial y la creatinina srica. Experiencias recientes en adultos y en nios con HAI han demostrado que las dosis de 2 - 4 mg/kg/da de ciclosporina son efectivas para inducir la remisin de la enfermedad, con mnimos efectos secundarios bien tolerados. Budesonida. Es un glucocorticoide de sntesis de segunda generacin con ms potencia antiinflamatoria que la prednisolona y menos efectos secundarios que los glucocorticoides de primera generacin (prednisona o prednisolona). La dosis aconsejada para obtener la remisin es de 9 mg/da, mientras que la de mantenimiento oscila entre 3 - 6 mg/da. Segn datos muy preliminares la eficacia del Deflazacort parece similar a la de la prednisona, pendiente an de analizar su tolerancia y seguridad en series amplias de pacientes. FK-506 (Tacrolimus). Es un agente inmunosupresor con un mecanismo de accin similar al de la ciclosporina aunque ms potente. No est exento de efectos secundarios, como nefrotoxicidad e hiperpotasemia, aunque son menos frecuentes que con la ciclosporina. Los resultados preliminares en la HAI indican que puede ser beneficioso a una dosis de 4 mg dos veces al da. Frmacos en estudio. La informacin por ahora es episdica respecto a posibles opciones teraputicas futuras con 1) inmunosupresores, como extractos tmicos, brequinar o rapamicina, y 2) citoprotectores, como fosfatidilcolina, o carboxilato de tiazolidina. El cido ursodesoxiclico, que disminuye los cidos biliares hidrofbicos y es citoprotector, se ha asociado a veces (13-15 mg/da) al tratamiento inmunosupresor cuando en los pacientes con HAI existen evidencias de colestasis. Trasplante heptico. Es la nica opcin teraputica que ofrece al paciente la posibilidad de curacin. Est indicado en enfermos con cirrosis e insuficiencia heptica avanzada, cuando surgen las complicaciones de la hipertensin portal y si la HAI se presenta como una hepatitis fulminante. El pronstico es muy favorable, con una supervivencia a los 5 aos prxima al
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90%, no obstante haberse descrito en algn caso la recurrencia de la HAI cuando los pacientes no estaban correctamente inmunosuprimidos.
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HEPATITIS MEDICAMENTOSAS Y TXICAS

RJ Andrade MI Lucena R Camargo
Una amplia mayora de frmacos son de carcter lipoflico y, en consecuencia, deben ser transformados en compuestos ms polares como paso previo a su eliminacin renal o biliar. Este proceso de biotransformacin tiene lugar primordialmente en el hgado, habitualmente en 2 fases. Las reacciones de fase I (fundamentalmente oxidativas) catalizadas por el citocromo P-450 con frecuencia generan metabolitos reactivos con capacidad para inducir peroxidacin lipdica o unirse covalentemente a macromolculas o DNA, provocando necrosis celular. Las reacciones de fase II neutralizan dichos metabolitos en procesos de conjugacin con glucurnidos, sulfatos o glutation. Una minora de los ms de 1100 principios activos que hasta la fecha han sido incriminados en incidencias de hepatotoxicidad, originan lesin heptica de forma intrnseca (dependiente de la dosis), predecible y reproducible. Algunas de estas hepatotoxinas actan directamente sobre el hepatocito, y otras a travs de un compuesto txico generado durante su metabolismo. Con una amplia mayora de agentes, no obstante, la toxicidad heptica ocurre en raras ocasiones (caractersticamente entre 1/10.000 a 1/100.000 exposiciones), de modo impredecible y no ligado a la dosis (hepatotoxicidad idiosincrsica). Se cree que el mecanismo subyacente a sta forma de hepatotoxicidad es una variabilidad gentica de las isoenzimas del citocromo P-450 (CYP), que determinara la ausencia de metabolismo de un precursor determinado, o generacin en exceso de metabolitos txicos (idiosincrasia metablica). En algunos casos predomina un mecanismo inmunoalrgico (hipersensibilidad) probablemente derivado de la formacin de aductos frmaco-protenas que actan como neoantgenos, despertando una respuesta humoral y/o celular. Neoantgenos resultantes de la unin del metabolito reactivo a las protenas microsomales que lo han generado seran responsables de la presencia de ttulos demostrables de anticuerpos contra CYP2C9 (LKM-II) en la hepatitis por cido tienlico, o contra CYP1A2 en la inducida por hidralazina. En una variedad de idiosincrasia inmunolgica (nitrofurantona, diclofenaco) el metabolito reactivo puede alterar algunas protenas nativas aunque no lo suficiente como para que se comporten como neoantgenos, sino como autoantgenos, expresndose anticuerpos contra protenas nucleares (anticuerpos antinucleares), actina (anticuerpos antimsculo liso). Un mismo frmaco puede provocar lesin heptica por diferentes mecanismos.
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Multitud de factores asociados como genticos, edad, sexo, dieta, tabaco y alcohol, gestacin, enfermedad preexistente y consumo simultneo de otros frmacos, pueden interferir en el metabolismo heptico de los medicamentos, bien por actuar como inductores o inhibidores enzimticos o por alterar los sistemas de detoxificacin, exacerbando o atenuando el potencial hepatotxico de un agente. La expresin clnica de la hepatotoxicidad es extraordinariamente variable, comprendiendo desde alteraciones asintomticas y reversibles de las transaminasas, hasta enfermedad heptica fulminante. Si bien el hepatocito es la clula diana habitual y la hepatitis aguda ictrica o anictrica la forma de presentacin ms frecuente (90% de los casos), otras clulas (del epitelio biliar, endoteliales, de Ito,) pueden resultar daadas de forma aislada o en combinacin, dando lugar en la prctica a cualquier tipo de lesin heptica aguda o crnica, incluyendo esteatohepatitis, hepatitis crnica activa, fibrosis, cirrosis, enfermedad venooclusiva y neoplasias. Aunque tiende a existir una asociacin entre grupo farmacolgico y tipo de dao heptico producido (neurolpticos-hepatitis colestsica; antituberculosos-lesin hepatocelular aguda), un mismo frmaco puede ocasionar distintos sndromes clnico-patolgicos. Ocasionalmente, la hepatotoxicidad puede presentarse en el contexto de un sndrome de hipersensibilidad generalizada, con fiebre, rash y linfadenopata La enfermedad heptica de origen txico supone entre 1/600 a 1/3500 de todos los ingresos hospitalarios, aproximadamente el 5% de las hospitalizaciones por ictericia y el 10% de las hepatitis agudas ictricas.
La hepatotoxicidad es un diagnstico infrecuente, no nicamente debido a su relativa rareza en comparacin con otras etiologas de enfermedad heptica sino a la ausencia de parmetros, clnicos o de laboratorio especficos. La dificultad diagnstica se agrava por circunstancias tales como las alteraciones hepticas que pueden llegar a producir enfermedades para las que se prescribi el tratamiento sospechoso (ej. infecciones bacterianas), el frecuente consumo simultneo de frmacos, tratamientos subrepticios (automedicacin, hierbas medicinales), o la informacin perdida (medicamentos olvidados) u ocultada (drogas) en la anamnesis. En la prctica el diagnstico se basa en la asuncin de esta posibilidad, junto a la exclusin de otras causas de hepatopata (obstructiva, isqumica, viral, metablica, inmunolgica) mediante tcnicas de imagen y serologa apropiadas, sin olvidar que la hepatotoxicidad puede implantarse sobre una enfermedad heptica preexistente. En ciertos grupos poblacionales aumenta la probabilidad de que una hepatopata sea de origen txico. As, en sujetos mayores de 50 aos, especialmente mujeres, la hepatotoxicidad, sobre todo por diclofenaco, es la causa ms probable (40%) de hepatitis aguda. De igual modo, los pacientes con SIDA son ms proclives a reacciones
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hepatotxicas (sulfonamidas, cotrimoxazol). Por otra parte, en el fallo heptico fulminante existe una hiperrepresentacin de la etiologa txica, que supone 15-30% de todos los casos. Debe realizarse una minuciosa anamnesis que tenga en cuenta todos los frmacos consumidos (prescritos y de libre dispensacin), productos de herboristeria (todos ellos considerados errneamente inocuos), alimentos (setas), o exposicin a txicos domsticos o industriales. Ciertos grupos de frmacos como antituberculosos, anticonvulsivantes, AINEs y antibiticos, son ms comnmente involucrados que otros en la produccin de toxicidad heptica. Aunque el perodo de latencia entre la exposicin del frmaco y la presentacin varia de pocos das a aos (metotrexate), deben considerarse como especialmente sospechosos los consumidos en los 3 meses previos. Tpicamente una reaccin hepatotxica no estaba presente en el momento de comenzar la toma del frmaco sospechoso y se resuelve con la retirada del mismo. Ocasionalmente (amoxicilina clavulnico, trovafloxacino) la toxicidad heptica puede presentarse varias semanas tras la supresin del tratamiento. La presencia de manifestaciones de hipersensibilidad (exantema, fiebre, eosinofilia) hace ms probable el diagnstico. De otra parte, la reaparicin del cuadro clnico tras la readministracin, inadvertida o dirigida del frmaco, confirma la responsabilidad del mismo. No obstante, un corto perodo de reexposicin al agente sospechoso, podra ser insuficiente para generar una concentracin crtica de metabolitos txicos, dando lugar a falsos negativos. En todo caso, la readministracin puede ocasionar un cuadro ms grave que el inicial (especialmente en la hepatitis inmunoalrgica) y no esta justificada salvo que no se disponga de otra alternativa teraputica eficaz y la enfermedad que motiv la indicacin sea potencialmente letal. Aunque la biopsia heptica no es usualmente diagnstica de hepatotoxicidad, y principalmente se indica para excluir otras causas de hepatopata o con fines pronsticos, la presencia ocasional de necrosis de predominio centrozonal (rea de mayor actividad del citocromo P-450), infiltrado eosinoflico y granulomas apoyan la sospecha clnica. La dificultad de establecer un diagnstico certero de hepatotoxicidad ha estimulado la elaboracin de escalas diagnsticas que puntan positiva, negativamente o de forma neutra segn un baremo predeterminado factores, como la relacin temporal entre el consumo del frmaco y la aparicin de la hepatopata, el efecto de la supresin del tratamiento sobre el perfil heptico, exclusin de causas alternativas de dao heptico, el efecto de la readministracin, en su caso, del agente, la presencia de signos de hipersensibilidad y el conocimiento previo de la reaccin en la literatura. La puntuacin final obtenida clasifica el caso en altamente probable o definitivo, probable, posible, improbable o excluido. Estas escalas proporcionan una slida gua sobre los aspectos que deben ser tenidos en cuenta en casos de sospecha de hepatotoxicidad para incrementar la consistencia de los juicios.
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Basndose en criterios de laboratorio, las reacciones hepatotxicas pueden clasificarse en; 1) Alteracin bioqumica heptica: aumento de actividad de aspartato aminotransferasa (AST), alanino aminotransferasa (ALT), fosfatasas alcalinas (FA) o bilirrubina total (BT), entre N y 2N (N= limite superior de la normalidad) o cualquier incremento aislado incluso > 2N en AST, FA BT; y 2) Lesin heptica: si ALT > 2N bilirrubina conjugada (BC) > 2N incrementos en AST, FA y BT (uno de ellos al menos > 2N). La lesin heptica se subclasifica a su vez en; a) Lesin hepatocelular: incremento aislado de ALT > 2N R (actividad de ALT/FA expresada en mltiplos del lmite superior de la normalidad) > 5; b) Lesin heptica colestsica: incremento aislado de FA > de 2N R < 2; c) Lesin heptica mixta: ALT > 2N, incremento de FA y R > de 2 pero < 5. Aunque sta clasificacin se aplica especialmente al sndrome de hepatitis aguda txica no contemplando otros tipos de reacciones hepatotxicas (granulomatosis, fibrosis, neoplasias,) alberga un cierto valor pronstico, permitiendo identificar a los pacientes que requerirn una vigilancia ms estrecha.
TRATAMIENTO GENERAL DE LAS REACCIONES HEPATOTXICAS

La principal medida teraputica es la inmediata supresin del agente sospechoso. Sin embargo, si la hepatotoxicidad se manifiesta por una alteracin biolgica heptica (ALT < 2N) - circunstancia que ocurre en un 10% aproximadamente con ciertos frmacos tales como algunos antiepilpticos, isoniazida y aspirina - el tratamiento podra mantenerse bajo estrecha vigilancia, ya que dichas alteraciones de las transaminasas frecuentemente tienden a autolimitarse. Los pacientes con SIDA son un grupo de especial dificultad para establecer la responsabilidad de un determinado frmaco en una alteracin del perfil heptico, debido a la frecuente coexistencia de hepatitis crnica vrica, y de granulomatosis secundaria a infecciones o tumores. No obstante, un 10-20 % de anomalas de las transaminasas en dichos pacientes son de causa txica. Si el perfil heptico es consistente con una lesin de tipo hepatocelular, la actitud depender de los valores basales de transaminasas. Con valores basales normales, el tratamiento debe suspenderse ante un incremento > 3 N de ALT, comenzando por el frmaco - si se administran varios simultneamente - ms hepatotxico. Partiendo de valores basales elevados (usualmente debidos a hepatitis crnica vrica) el tratamiento se suspender con incrementos de ALT > 5 N. Si la lesin sospechada es de tipo colestsico (predominio de elevacin de FA cualquiera que sea su valor), el tratamiento se suspende nicamente ante la aparicin de ictericia
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o con elevaciones asociadas de ALT, siguiendo la misma gua mencionada previamente. Los valores basales elevados de FA en estos pacientes son generalmente secundarios a granulomatosis. La mejora gradual del cuadro clnico tras la retirada del frmaco implicado es la regla. Ocasionalmente, no obstante, (difenilhidantoina, amoxicilina-clavulnico) la reaccin hepatotxica puede empeorar durante semanas tras la supresin, o progresar desde el inicio a insuficiencia heptica fulminante. El factor ms determinante de la evolucin de una reaccin hepatotxica hacia fallo heptico fulminante es la continuacin del tratamiento con el agente responsable una vez iniciada la ictericia. Por otra parte, la lesin ductular inflamatoria inducida por ciertos frmacos (clorpromazina, flucoxacilina, carbamazepina) puede tener como consecuencia una evolucin hacia la ductopenia progresiva y la cirrosis biliar secundaria pese a la retirada precoz del agente, probablemente por un mecanismo inmunolgico que se autoperpetua. La hospitalizacin, est indicada en los pacientes con reaccin idiosincrsica de tipo hepatocelular, clnicamente aparente, con ictericia, ya que en estos casos la mortalidad se aproxima al 10%, y, obviamente, cuando aparezcan datos clnicos o de laboratorio de insuficiencia heptica aguda progresiva (encefalopatia, descenso de la actividad de protrombina). El pronstico de la insuficiencia heptica aguda por toxicidad idiosincrsica es malo con una mortalidad del 90%. Algunos pacientes se benefician del transplante heptico. Para la inmensa mayora de las reacciones hepatotxicas no existe tratamiento especfico. El tratamiento sintomtico para el alivio del prurito con colestiramina o los suplementos de vitaminas liposolubles pueden ser necesarios en casos de colestasis prolongada. Pueden ensayarse los corticoides si la hepatotoxicidad aparece en el contexto de un sndrome de hipersensibilidad, pero la validez de esta medida no ha sido rigurosamente demostrada. De igual modo, el cido ursodeoxiclico ha sido utilizado con aparente beneficio en casos de ductopenia y colestasis prolongada pero la experiencia no puede superar la categora de anecdtica. La utilizacin de un antdoto para minimizar la lesin heptica se limita en la prctica a la intoxicacin con paracetamol y Amanita phalloides, dos hepatotoxinas intrnsecas. Tratamiento de la intoxicacin por paracetamol El paracetamol - un analgsico no opioide de uso generalizado, en prescripcin y libre dispensacin - es conjugado en dosis teraputicas (hasta 4 g/d) con cido glucurnico y sulfato y slo una pequea fraccin es oxidada por la enzima microsomal (inducible) P-450 2E1, generando N-acetil -
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p- benzoquinoneimina (NAPQI), un metabolito electroflico altamente reactivo, que es inactivado por el glutation intracelular. En dosis que exceden la capacidad de glucuronoconjugacin (> 150 mg/Kg/d), usualmente con fines suicidas o con dosis ligeramente superiores a las terapeticas (4-8 g/d), en situaciones en las que, bien existe una hiperactividad microsomal (consumo crnico de alcohol o de frmacos inductores enzimticos), o deplecin del substrato glutation (desnutricin, alcoholismo), las elevadas concentraciones de NAPQI generadas agotan las reservas de glutation y se produce necrosis heptica centrozonal aguda, ocasionalmente fulminante. Las manifestaciones clnicas precoces de la intoxicacin son inespecficas y, con frecuencia la verdadera gravedad de la situacin es inicialmente ignorada. Algunas horas tras una dosis hepatotxica aparecen nuseas y vmitos, seguidos de dolor abdominal que persiste durante 36-72 h, e ictericia leve que se hace aparente al 2-3 da, producindose a continuacin una recuperacin rpida y completa. En una minora de pacientes con intoxicacin grave, sobrevienen entre el 3-6 da signos de fallo heptico fulminante con ictericia marcada y encefalopata progresiva, as como insuficiencia renal. El antdoto de eleccin es la N acetilcistena (NAC) un precursor del glutation que debe administrarse por va IV. La eficacia de la NAC en la prevencin del dao heptico depende estrechamente de la precocidad de su administracin, siendo la proteccin virtualmente completa si se administra en el intervalo de las primeras 8 h tras la exposicin (Figura 1). Sin embargo, el tratamiento esta justificado aunque hayan transcurrido ms de 24 h, ya que incluso en estos casos la NAC ejerce un efecto protector, probablemente por su accin antioxidante y antineutroflica, restaurando el flujo microcirculatorio y los parmetros de funcin heptica. La decisin para tratar con NAC se basa en nomogramas en los cules la concentracin srica de paracetamol se representa frente al tiempo de ingesta en una escala semilogartmica (Figura 2). Se traza una lnea entre una concentracin de paracetamol de 200 mg/L (antes de ese tiempo no es valorable) y otra de 30 mg/L a las 15 horas (despus de ese tiempo la validez es dudosa). Los pacientes con concentraciones sricas de paracetamol iguales o superiores a esa lnea de tratamiento, tienen una probabilidad del 60 % de desarrollar lesin heptica grave (arbitrariamente definida como una actividad ALT/AST > 1000 U/L) y son candidatos a tratamiento. En pacientes alcohlicos, en tratamiento con inductores enzimticos (antiepilpticos, isoniazida), en situacin de ayuno prolongado o de desnutricin, debe ampliarse el margen para indicar NAC establecindolo en una lnea 100 (100 mg/L a las 4 horas y 15 mg/L a las 15 horas), ya que en stos casos el riesgo de dao heptico es elevado con concentraciones de paracetamol usualmente consideradas como no txicas.
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Figura 1 Esquema de tratamiento en la intoxicacin por paracetamol Ingesta Paracetamol > 150 mg/Kg - Valorar edad, consumo alcohol, frmacos inductores, dieta, nutricin, embarazo Solicitar: niveles plasmticos Paracetamol, actividad ALT/AST, PT/(INR), Br, Crs, fosfatos, hemograma, equilibrio cido-base -Iniciar pauta tratamiento N-Acetil-Cistena (NAC) iv TIEMPO TRAS LA INGESTA < 8h. carbn activado 50 g. si niveles plasmticos paracetamol inferiores lnea tratamiento 200 superiores lnea tratamiento 200 finalizar infusin NAC 20 h. 15 min. Evaluacin clnica, bioqumica normalidad ALTA 15-24h. >24 h. 8-15h.
Suspender NAC
finalizar infusin NAC 20h. 15 min. clnica o bioqumica alterada SI fallo heptico fulminante tratar
continuar NAC 100 mg/kg en 1 litro 5% glucosa durante 16 h.
si factores de gravedad ph<7.3 o incremento progresivo TP o pico TP 180sg.
repetir pauta hasta recuperacin
considerar trasplante heptico
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Figura 2. Representacin en escala semilogartmica de las concentraciones plasmticas de paracetamol frente al tiempo transcurrido tras la ingesta.
1000
Concentracin plasmtica de paracetamol (mg/L)
100
Lnea de tratamiento normal
10
Ingesta de alcohol o de frmacos inductores
1 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 Tiempo tras la ingesta (horas)
Los nomogramas tienen limitaciones: su aplicabilidad en nios no ha sido demostrada, no son tiles para pacientes intoxicados por varias dosis teraputicas elevadas consecutivas y desestiman los ocasionales pacientes que desarrollan tardamente niveles txicos, tras una primera determinacin en rango no txico. Pauta de tratamiento. Todos los pacientes intoxicados con paracetamol deben recibir NAC, con independencia del tiempo transcurrido desde la exposicin y de la situacin funcional heptica, subordinndose posteriormente el mantenimiento de una pauta completa a las concentraciones plasmticas de paracetamol y los parmetros de funcin heptica. Si el tiempo transcurrido es menor de 15 h y el paciente ingiri ms de 150 mg/Kg se inicia inmediatamente una infusin de NAC de 150 mg/Kg en 200 ml de glucosa al 5%, seguidos de 50 mg/Kg en 500 ml durante 4 h y 100 mg/Kg en 1000 ml durante 16 h (dosis total 300 mg/Kg durante 20 h y 15 m), que nicamente se suspende al recibir los niveles plasmticos
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de paracetamol, si stos se encuentran por debajo de la "lnea de tratamiento". (En nios reducir el volumen de glucosa 5% segn peso corporal).
Transcurridas ms de 15 horas, hay que administrar la pauta anterior completa, cualquiera que sea la concentracin plasmtica de paracetamol (de dudosa validez a partir de este momento) y complementarla con una pauta de 100 m/Kg en 1000 ml de dextrosa al 5% durante 16 h, si al finalizar la primera existe evidencia clnico-bioqumica de afectacin heptica, repitindola tantas veces como sea necesario, segn esta gua, hasta la completa recuperacin. Los pacientes con insuficiencia heptica fulminante en curso se benefician tambin de la NAC y deben recibir, junto al tratamiento intensivo correspondiente, una pauta con idnticos criterios al apartado anterior. No obstante, an en centros especializados, la mortalidad del fallo heptico agudo no ha descendido del 40 %. Los principales factores de mal pronstico son un alargamiento progresivo del tiempo de protrombina en el 4 da, un pico de tiempo de protrombina > 180 sg o acidosis metablica (pH < 7,3) con independencia del grado de encefalopata. El trasplante heptico es una opcin en casos seleccionados. Resultados esperados. La eficacia de la NAC en prevenir el dao heptico es inversamente proporcional al tiempo transcurrido entre la exposicin y el inicio del tratamiento. Segn los datos de diversos estudios: Retraso < 10 h; Lesin heptica 1,6-4,2%. No mortalidad. Retraso 10-24 h; Lesin heptica 27,1-63%. Mortalidad 2-7,4%. Retraso > 24 h; Lesin heptica 20,7-89,3%. Mortalidad 1,4-10,7%. En pacientes con insuficiencia heptica fulminante, el tratamiento con NAC reduce la incidencia de encefalopata grado III-IV en un 24% y la mortalidad en un 21%. Medidas asociadas. En casos en los que haya transcurrido menos de 1 hora desde la ingesta de paracetamol se debe administrar carbn activado en dosis nica de 50 g. Esta medida es probablemente inefectiva si el intervalo de tiempo desde la exposicin es mayor, e innecesaria en nios habitualmente con sobredosificaciones de origen accidental y, en consecuencia, de menor entidad. Efectos adversos. La frecuencia de reacciones adversas con la infusin IV de NAC es variable, situndola las estimaciones mximas en un 15%, y aunque son denominadas "anafilactoides" existen dudas acerca de su naturaleza idiosincrsica, dado que ocurren preferentemente durante la 1 hora de tratamiento, perodo en el que se administra ms de la mitad de la dosis total. Las ms frecuentes son enrojecimiento, nuseas, urticaria, prurito, siendo raras el angioedema, broncoespasmo e hipotensin.
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El tratamiento de las reacciones generalizadas consiste en la administracin IV de un antihistamnico y la suspensin temporal de la infusin para su reintroduccin posterior a dosis o velocidad inferiores. Rara vez son necesarios los corticoides. Se dispone de datos cinticos que sugieren que sera posible disminuir la incidencia de stas reacciones adversas, reduciendo la dosis de carga inicial, sin prdida de eficacia. No existe limitacin para el uso de NAC durante el embarazo. Alternativa al tratamiento con NAC. En pacientes con reacciones adversas graves a NAC, debe suspenderse la infusin IV e instaurar tratamiento con metionina - otro precursor del glutation- por va oral. Este agente es, por lo general, de inferior eficacia que la NAC debido a la frecuente coexistencia de vmitos en el paciente intoxicado y su uso est contraindicado pasadas 10 h desde la exposicin, ya que, adems de ser ineficaz a partir de ste momento, puede precipitar o agravar una encefalopata. La dosis es 2,5 g/4 h hasta una dosis mxima de 10 g.
Tratamiento de la intoxicacin por Amanita phalloides De entre las aproximadamente 50 especies de setas txicas para el ser humano, la Amanita phalloides es responsable de ms del 90% de las intoxicaciones con resultado de muerte. La A. phalloides contiene 2 grupos de toxinas termoestables, faloidina y amanitina. La amanitina que se une dbilmente a las protenas plasmticas, penetra rpidamente en las clulas, acoplndose a una subunidad de la RNA polimerasa II e interfiriendo, as, en la sntesis de protenas estructurales vitales. La amanitina tiene especial avidez por los tejidos que -como el heptico y renal - mantienen una elevada tasa de sntesis protica. En el hgado la amanitina provoca una caracterstica necrosis centrozonal, con hemorragia. La faloidina, por su parte, altera las membranas celulares y se la cree responsable principal de los sntomas gastrointestinales que ocurren en las primeras horas tras la ingestin. El cuadro clnico de la intoxicacin pasa por 3 fases caractersticas. Entre 6-9 h tras la ingestin aparecen un cuadro gastrointestinal con vmitos y diarrea acuosa, al que sigue un perodo de transicin caracterizado por una aparente mejora clnica (aunque los parmetros de laboratorio pueden anunciar la catstrofe multiorgnica que se avecina). Finalmente, sobrevienen los signos de necrosis heptica masiva con encefalopata y coagulopata progresivas, as como insuficiencia renal de causa, tanto directa como debida a sndrome hepatorrenal. La mortalidad de la intoxicacin por A. phalloides se sita en un promedio del 25%, siendo ms elevada en nios menores de 10 aos. Una proporcin substancial de los pacientes que sobreviven desarrollan hepatitis crnica activa. Se han ensayado como antdotos el cido tictico, citocromo C,
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penicilina G y silimarina. Unicamente los dos ltimos han demostrado eficacia en el tratamiento de la intoxicacin por A. phalloides El mecanismo exacto por el que ambos compuestos minimizan el dao heptico se desconoce. Se cree que la penicilina G inhibe la penetracin de amanitina en el hepatocito y elimina microorganismos productores de cido gammaaminobutrico, un neurotransmisor inhibidor escasamente metabolizado a nivel heptico, e implicado en la encefalopata heptica. Por su parte, la silimarina, (administrado como su derivado hidrosoluble silibinina) podra actuar a distintos niveles: interrumpiendo la circulacin enteroheptica de las toxinas e impidiendo su fijacin a las membranas de los hepatocitos, entre otros. Pauta de tratamiento. Los mejores resultados se han obtenido mediante el tratamiento combinado con penicilina G 300.000-1.000.000 U/Kg/d en infusin IV continua y silibinina 20-50 mg/Kg/d, fraccionado cada 6 h en infusin IV de 2 h de duracin cada una. El tratamiento debe continuarse durante varios das hasta que hayan desaparecido los sntomas de intoxicacin. Resultados esperados. La administracin de ambos agentes ha reducido substancialmente la morbimortalidad en los escasas series comunicadas. En una amplia serie con un 25% de mortalidad en los pacientes sin tratamiento especfico, no hubo fallecimientos entre los 16 tratados con silibinina. Medidas asociadas. Consisten en sondaje nasogstrico, lavados gstricos, carbn activado en dosis de 50 g y correccin del desequilibrio hidroelectroltico y cido bsico en la primera fase, y tratamiento de la encefalopata y coagulopata en la 3 fase, incluyendo el trasplante heptico.
PREVENCIN DE LA HEPATOTOXICIDAD
La hepatotoxicidad es un efecto adverso que continua ocurriendo pese los esfuerzos realizados en el proceso de desarrollo de los medicamentos. Si bien frmacos que se asocian a toxicidad heptica en un porcentaje del 1% o mayor no llegan a comercializarse, debido a que en los ensayos clnicos necesarios para la aprobacin participan 2000 a 3000 sujetos de promedio, las reacciones hepatotxicas idiosincrsicas comienzan a detectarse tpicamente meses o aos tras la comercializacin, cuando decenas de miles de pacientes han sido expuestos al medicamento. Por ello la configuracin del perfil de seguridad de los frmacos es un proceso dinmico que puede sufrir vaivenes en funcin de la informacin disponible casi toda ella obtenida en el perodo postcomercializacin. La hepatotoxicidad continua siendo la principal causa de la adopcin de severas restricciones de uso o de retirada de los medicamentos del mercado. Los pacientes deberan conocer que la toxicidad heptica es una complicacin potencial de muchos tratamientos farmacolgicos y ser ins-
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truidos, al tiempo, sobre la necesidad de suspenderlos inmediatamente ante cualquier signo clnico relacionado. Los mdicos deben desarrollar una actitud de cautela con la prescripcin de frmacos, especialmente con los recin introducidos en el mercado, y notificar cualquier posible reaccin hepatotxica observada a los centros regionales de Farmacovigilancia. La identificacin de varios casos de hepatotoxicidad atribuida a un frmaco en un corto espacio de tiempo puede alertar a las autoridades sanitarias, permitiendo disponer las oportunas medidas de regulacin, incluyendo, si fuera preciso, la retirada del mercado del agente en cuestin. La reduccin de la incidencia de hepatotoxicidad esta ligada a estrategias respecto de un correcto manejo de los frmacos en diferentes contextos en el nivel clnico y previo a la comercializacin (Tabla 1).
Tabla 1. Estrategias para prevenir la hepatotoxicidad y mejorar su prediccin. 1. Fase de comercializacin. Precauciones de prescripcin: No readministrar frmacos de la misma familia que el agente sospechoso (reacciones cruzadas). Evitar la administracin conjunta de inductores o inhibidores del citocromo P450. Mayor precaucin en pacientes susceptibles: ancianos, alcohlicos, desnutridos, HIV+. Monitorizacin de transaminasas durante los primeros 6 meses ante frmacos: a) nuevos que pertenezcan a una familia incriminada en reacciones hepatotxicas, b) que presenten una estructura qumica novedosa, y c) en los que en la realizacin de ensayos clnicos hayan mostrado seales de potencial txico (0.5% pacientes con elevacin de transaminasas mayor 5N). 2. Fase de desarrollo clnico. Conocimiento previo del curso temporal del frmaco en el organismo, con especial nfasis en las vas de eliminacin. Factores genticos que condicionaran alteracin de su farmacocintica. Estudio fenotpico/genotpico de los polimorfismos de las vas metablicas (CYP2D6, CYP2C19). Alertas qumicas, evitar grupos funcionales reconocidos como hepatotxicos (anillo tricclico, anillo bromobenzeno, anillo tiofeno). Perfeccionamiento de los mtodos de cribado de hepatotoxicidad a nivel celular. Estudios in vivo y modelos in vitro para dilucidar el papel de los metabolitos txicos.
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Para el uso de ciertos frmacos con elevado potencial hepatotxico, existen recomendaciones especficas: Antituberculosos. El recrudecimiento de la tuberculosis en los ltimos aos y las formas multirresistentes estrechamente relacionadas con el SIDA han determinado el incremento de utilizacin de frmacos antituberculosos y de tratamientos combinados. La isoniazida origina elevaciones de AST en un 12% de pacientes en tratamiento, pero la hepatotoxicidad grave es rara. Sin embargo, el riesgo se incrementa cuando se administra junto con rifampicina y pirazinamida. Otros factores de riesgo son la edad avanzada y enfermedad heptica preexistente. Al objeto de minimizar las reacciones hepatotxicas graves se recomienda realizar un perfil heptico basal, semanal durante el primer mes de tratamiento (extenderlo a los 2 meses s se utiliza pirazinamida) y mensual posteriormente. Si las transaminasas se elevan a valores > 3 N o la bilirrubina se incrementa debe interrumpirse de inmediato el tratamiento. La pirazinamida no debe utilizarse durante un perodo mayor de 2 meses. La reintroduccin del tratamiento entraa un elevado riesgo, postulndose la utilizacin de frmacos alternativos (ofloxacino, estreptomicina). Antiepilpticos. El mayor potencial hepatotxico entre los antiepilpticos corresponde al cido valprico, seguido en orden decreciente por la difenilhidantona, la carbamazepina y el fenobarbital. La hepatotoxicidad relacionada con cido valprico es ms frecuente en nios menores de 2 aos, sobre todo si reciben otros antiepilpticos. La monitorizacin de la funcin heptica slo se justifica en la actualidad para el cido valprico, ya que, a diferencia de las reacciones hepatotxicas inducidas por la difenilhidantona, la carbamazepina y el fenobarbital que se producen con sntomas de hipersensibilidad asociados, la insuficiencia heptica grave relacionada con el cido valprico parece ser el resultado de hepatotoxicidad crnica, al menos en una proporcin de casos. Se determinarn los valores sricos de transaminasas basales y mensualmente durante los 6 primeros meses, suspendindose el tratamiento con incrementos > 3 N. Antirreumticos. Los antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) se encuentran entre los frmacos ms frecuentemente implicados en reacciones hepatotxicas. Universalizar la monitorizacin de la funcin heptica con el uso de AINES sera, probablemente, una medida desorbitada, pero es prudente recomendar dicha prctica para aquellos con mayor potencial hepatotxico (diclofenac) y en los recin incorporados al vademecum. Como en los apartados anteriores una elevacin > 3 N en ALT sera la gua para suspender el tratamiento. Metrotrexate. Un caso especfico es el metotrexate, un antagonista del cido flico utilizado en la artritis reumatoide, psoriasis grave y como antineoplsico. Tiene un efecto txico directo caracterizado por el desarrollo de fibrosis y cirrosis indolente, que aparece hasta en un 25% de pacientes tratados durante ms de 5 aos, con dosis totales acumuladas superiores
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a 2g. El principal factor de riesgo asociado es el consumo de alcohol, seguidos de la enfermedad heptica preexistente, insuficiencia renal y administracin en rgimen de dosificacin diaria. Las normas para prevenir o minimizar el dao heptico son: la contraindicacin absoluta del tratamiento en caso de alcoholismo activo, realizacin de biopsia heptica pretratamiento (si antecedentes de consumo de alcohol o enfermedad heptica), determinacin de transaminasas cada 1-2 meses, rgimen de dosificacin semanal, rebiopsiar tras dosis acumuladas de 1,5 - 2 g o ante cualquier anomala clnica o de laboratorio y suspender el tratamiento ante la evidencia histolgica de fibrosis moderada o grave, o de cirrosis.
RESUMEN
La conversin en el hgado de frmacos lipoflicos en metabolitos reactivos por la accin del citocromo P-450 es el principal mecanismo de la hepatotoxicidad idiosincrsica, que clnicamente simula cualquier variedad de enfermedad heptica conocida, aunque la forma de presentacin ms frecuente es la hepatitis aguda. El diagnstico de hepatotoxicidad requiere un elevado ndice de sospecha, junto a la exclusin de otras etiologas, siendo de especial importancia la presencia de unas razonables secuencias temporales entre la instauracin y retirada del tratamiento y el curso de la lesin heptica. No existe tratamiento especfico para una reaccin hepatotxica idiosincrsica, siendo de vital importancia la retirada inmediata del agente sospechoso. El tratamiento de la toxicidad heptica por sobredosificacin de paracetamol es la administracin del antdoto N-acetilcistena que restaura las reservas de glutation necesario para detoxificar el metabolito reactivo Nacetil-p-benzoquinoneimina generado por su oxidacin en el citocromo P-450 y es altamente eficaz si se administra en las primeras horas tras la exposicin. La gua para administrar N-acetilcistena viene dada por nomogramas en los que los niveles plasmticos de paracetamol se representan frente al tiempo transcurrido tras la ingesta. La intoxicacin por la seta amanita phalloides usualmente responde a la administracin precoz conjunta de penicilina G y silibinina (compuesto activo del flavonoide silimarina). La prevencin de la hepatotoxicidad en el nivel clnico se sustenta en la identificacin de pacientes susceptibles, una actitud alerta, incluyendo monitorizacin de transaminasas, con los frmacos nuevos especialmente aquellos con estructuras qumicas involucradas previamente en reacciones hepatotxicas, as como en la precoz notificacin de cualquier alteracin heptica sospechosa.
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HEPATITIS ALCOHLICA AGUDA

J Caballera
El trmino hepatitis alcohlica, utilizado inicialmente para describir un sndrome clnico-patolgico, define unas alteraciones morfolgicas que se asocian con manifestaciones clnicas muy variables, que van desde cuadros asintomticos a otros con signos de insuficiencia hepatocelular grave. El patrn histolgico de la hepatitis alcohlica se caracteriza por reas de necrosis celular con un infiltrado inflamatorio constituido por leucocitos polimor fonucleares de localizacin preferentemente centrolobulillar. En estas reas de necrosis los hepatocitos son abalonados, con un citoplasma claro en cuyo interior se observan acmulos de una material homogneo, de contornos irregulares e intensamente eosinfilo, que reciben el nombre de hialina alcohlica o cuerpos de Mallory. La hepatitis alcohlica se acompaa de un grado variable de esteatosis y de fibrosis y puede asociarse a una cirrosis. La forma clnica comn de hepatitis alcohlica aparece generalmente despus de una temporada de ingestin de alcohol superior a la habitual, y se caracteriza por astenia, anorexia, prdida de peso, ictericia, fiebre y hepatomegalia dolorosa. En las formas graves existen signos de malnutricin, ascitis y encefalopata. En los exmenes de laboratorio destaca una hiperbilirrubinemia conjugada, una elevacin moderada de las transaminasas, que no se corresponde con la extensin de la necrosis y con un predominio de la AST sobre la ALT, una elevacin de gammaglutamiltranspeptidasa y de fosfatasa alcalina, siendo frecuente la anemia, trombopenia y leucocitosis con neutrofilia. En las formas graves el aumento de bilirrubina es mayor y tambin existe hipoalbuminemia y descenso de la tasa de protrombina. Junto a esta forma clnica existen formas asintomticas, formas colestticas y formas en las que predominan las manifestaciones secundarias a una hipertensin portal. Aunque la clnica del paciente puede ser sugestiva, el diagnstico de hepatitis alcohlica debe establecerse mediante biopsia heptica, ya sea por va percutnea o por va transyugular.
TRATAMIENTO
En una enfermedad con un espectro clnico tan amplio es difcil establecer una pauta teraputica nica aparte de la abstinencia. Los pacientes con una hepatitis alcohlica leve o moderada mejoran rpidamente con la abstinencia de alcohol y con una dieta suficiente para cubrir
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sus requerimientos nutricionales. El tratamiento es ms difcil en los pacientes con una hepatitis alcohlica grave, muchos de los cules ya han desarrollado una cirrosis. Estos pacientes deben ser hospitalizados y tratados en un centro especializado y a ellos han de ir dirigidos los tratamientos especficos. En las formas graves de hepatitis alcohlica la mortalidad durante el primer mes despus del diagnstico oscila entre el 15 y el 40%, segn las series. Los factores que condicionan un mal pronstico inmediato de la hepatitis alcohlica son la presencia de encefalopata heptica, de una bilirrubina srica superior a 12 mg/dl, de una tasa de protrombina inferior al 50% y, en menor medida, la presencia de ascitis y de insuficiencia renal. Para poder establecer grupos homogneos en cuanto a gravedad y valorar correctamente el efecto de un tratamiento determinado, Maddrey y cols han propuesto una funcin discriminante (FD) basada en la bilirrubina y en la tasa de protrombina: FD = 4.6 x tiempo de protrombina (segundos) + bilirrubina total (mg/dl), de manera que los pacientes con una funcin discriminante superior a 93 seran los de peor pronstico y los que deberan recibir tratamiento especfico. Actualmente no existe un tratamiento aceptado por todos los autores, y se han ido desechando tratamientos supuestamente eficaces como el propiltiouracilo, la insulina y el glucagn, la D-penicilamina, la colchicina y los hepatoprotectores. Los anabolizantes han mostrado una cierta eficacia en los pacientes con una malnutricin moderada. Los tratamientos ms utilizados son los corticosteroides y los suplementos nutricionales.
CORTICOSTEROIDES
La utilizacin de corticosteroides en el tratamiento de la hepatitis alcohlica se basa en su accin antiinflamatoria, su efecto sobre el estado nutricional, su accin antifibrognica y, sobre todo, su capacidad para influir sobre los mecanismos inmunolgicos que desempean un papel en la patogenia de la enfermedad. Se han efectuado 13 estudios controlados para valorar la eficacia de los corticosteroides en la hepatitis alcohlica. Los resultados de algunos de estos estudios son difciles de valorar, tal como se refleja en los metaanlisis, por el escaso nmero y la heterogeneidad de los pacientes incluidos. En los dos estudios ms recientes en los que slo se incluyen pacientes con una hepatitis alcohlica grave, de acuerdo con el factor discriminante de Maddrey, se observ una mejora significativa de la supervivencia durante la hospitalizacin en relacin al grupo tratado con placebo. Asimismo, tambin se ha comunicado una mayor supervivencia al ao de los pacientes de uno de estos estudios que recibieron corticosteroides durante la hospitalizacin, lo que permitira en los pacientes con una cirrosis avanzada su inclusin en un programa de trasplante heptico una vez superado un perodo de abstinencia. Por todo ello los corticosteroides son en la actualidad el tratamiento recomendado en la hepatitis alcohlica grave.
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Pauta de tratamiento. Consiste en prednisona, prednisolona o metilprednisolona a la dosis equivalente a 40 mg de prednisona administrados por va oral en una dosis nica por la maana durante 4 semanas, seguido de una pauta descendente durante otras dos semanas (20 y 10 mg/da, respectivamente). Si el estado del paciente no permite la administracin de medicacin por va oral, debe iniciarse por va endovenosa. Resultados esperados. Durante el tratamiento los pacientes deben presentar una mejora de los sntomas y de las pruebas de funcin heptica, as como un menor nmero de complicaciones relacionadas con la hepatopata y una menor mortalidad. Los efectos beneficiosos tambin pueden observarse a largo plazo, especialmente si el paciente deja de beber. Los efectos del tratamiento deben evaluarse mediante la realizacin semanal de pruebas de funcin heptica mientras dura el tratamiento, seguidas de control clnico y biolgico mensual durante 6 meses. Contraindicaciones y efectos secundarios. Con relativa frecuencia los pacientes pueden presentar a su ingreso algunas complicaciones como hemorragia digestiva, peritonitis bacteriana espontnea u otra infeccin grave, o diabetes, que contraindiquen el tratamiento. Durante el mismo debe vigilarse de manera cuidadosa la aparicin de estas complicaciones mediante control clnico diario y determinacin seriada de la glicemia. Es por ello y por el estado de los pacientes que es recomendable que permanezcan hospitalizados durante las cuatro semanas que dura el tratamiento.
NUTRICIN
La administracin de suplementos nutricionales es la segunda opcin teraputica ms utilizada en la hepatitis alcohlica. Este tratamiento se basa en que prcticamente todos los pacientes con hepatitis alcohlica presentan signos ms o menos evidentes de malnutricin. Asimismo, aproximadamente la mitad de los pacientes con una hepatitis alcohlica son incapaces de efectuar durante los primeros das de hospitalizacin una ingestin suficiente para mantener los requerimientos energticos basales. Estos pacientes deben consumir al menos 30 kcal/kg y 1 g/kg de protenas al da, y en caso contrario, hay que dar suplementos nutricionales por va oral. Si incluso con ello no se consigue una ingestin adecuada debe instaurarse una pauta de nutricin oral o parenteral. Para ello se han utilizado frmulas muy variadas, incluyendo soluciones convencionales de aminocidos y soluciones balanceadas con un predominio de aminocidos ramificados, que son mucho ms caras y no han mostrado un efecto beneficioso mayor. Pauta de tratamiento. La pauta aconsejada de tratamiento cuando se utiliza la va parenteral es de 2 L de una solucin de dextrosa al 10% conteniendo de 26 a 35 g/l de aminocidos durante un mes manteniendo, adems, la dieta hospitalaria. La nutricin enteral total consiste en la admi-
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nistracin de 2000 kcal/da y una cantidad similar de aminocidos a travs de una sonda nasogstrica tipo Silk y en infusin continua mediante una bomba peristltica. Resultados esperados. En la mayora de los estudios la administracin de suplementos nutricionales consigue positivizar el balance nitrogenado y mejorar ms rpidamente tanto los parmetros nutricionales como las pruebas de funcin heptica. Sin embargo, a excepcin de uno de los estudios iniciales, no se han demostrado cambios en la mortalidad, tanto inmediata como a largo plazo, en relacin a los pacientes tratados con placebo. La eficacia del tratamiento debe valorarse mediante la realizacin de pruebas de funcin heptica cada semana. Asimismo, deben determinarse tambin semanalmente el balance nitrogenado y parmetros nutricionales tanto antropomtricos (circunferencia braquial media, pliegue tricipital) como bioqumicos (prealbmina, transferrina y protena transportadora del retinol). Efectos secundarios. Durante el tratamiento debe controlarse seriadamente la glicemia y si aparecen ascitis o encefalopata, aunque a pesar del aporte de aminocidos y de lquidos que comporta el tratamiento, no se ha descrito una mayor incidencia de estas complicaciones. Los pacientes que reciben nutricin parenteral pueden presentar las complicaciones propias de llevar un catter durante un mes, por lo que debe manipularse lo menos posible para evitar infecciones. En este sentido, deben cambiarse los apsitos a menudo y en condiciones de esterilidad y, a ser posible, los catteres no deben utilizarse para la extraccin de sangre y para administrar medicacin. Hay que vigilar los signos de infeccin y cambiar el catter a la menor sospecha. En los pacientes sometidos a nutricin enteral, sta debe instaurarse de manera progresiva y ha de controlarse la aparicin de diarrea. Tambin se han descrito casos de epistaxis copiosas y de hemorragia digestiva por rotura de varices esofgicas por efecto de la sonda nasogstrica.
CORTICOSTEROIDES O NUTRICIN ENTERAL?

En todos los estudios mencionados anteriormente los efectos de los corticosteroides y de la nutricin se comparaban con grupos de pacientes tratados con placebo. Recientemente ha finalizado un estudio multicntrico, realizado en hospitales espaoles en el que se comparan por primera vez los efectos de los corticoides y de la nutricin enteral en la hepatitis alcohlica grave. En el mismo se incluyeron 71 pacientes con una hepatitis alcohlica grave segn los criterios de Maddrey, 36 de los cules recibieron 40 mg/da de prednisolona durante un mes y los 35 restantes nutricin enteral mediante una solucin con un contenido de 2000 kcal y 72 g de protenas (Hepatical, SHS Internacional). Durante el mes de hospitalizacin la mortalidad fue similar en ambos grupos de tratamiento, al igual que la incidencia de complicaciones. Sin embargo, en el grupo tratado con nutricin
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enteral los pacientes fallecieron ms precozmente, la mayora durante la primera semana, mientras que en los pacientes tratados con corticoides los fallecimientos se produjeron alrededor de la tercera semana de tratamiento. La mortalidad durante el seguimiento fue ms alta en los pacientes tratados con corticosteroides, la mayora de los cules fallecieron en las primeras 6 semanas y por infecciones. Los resultados de este estudio son muy interesantes, indicando que ambos tratamientos tienen efectos similares durante la hospitalizacin, que posiblemente podran tener un efecto sinrgico y que quiz, debera intentarse reducir el tiempo de administracin de corticosteroides para evitar las infecciones a medio plazo. Todos estos aspectos deben ser dilucidados en futuros estudios controlados.
TRATAMIENTOS CONCOMITANTES
En el momento del ingreso debe administrarse clometiazol a dosis decreciente para prevenir o tratar el sndrome de deprivacin alcohlica. En la hepatitis alcohlica la abstinencia de alcohol es el factor que ms influye en la supervivencia a largo plazo. Por este motivo, en el momento que lo permita el estado del paciente debe aprovecharse la hospitalizacin para establecer contacto con los psiquiatras especializados e iniciar el tratamiento de deshabituacin. Es conveniente la administracin de suplementos vitamnicos, concretamente un complejo vitamnico B (vitamina B1 750 mg/da, B6 750 mg/da, B12 1200 ug/da), cido flico (15 mg/da) y vitamina K (10 mg i.m./semana). Es importante la deteccin precoz y el tratamiento de las complicaciones como ascitis, encefalopata, hemorragia digestiva, peritonitis bacteriana espontnea y otras, siguiendo la pauta que se especifica en los captulos correspondientes.
TRASPLANTE HEPTICO
En la actualidad el trasplante heptico es un tratamiento bien establecido en la cirrosis alcohlica avanzada. Los resultados son equiparables a los obtenidos en la cirrosis de otra etiologa cuando se cumplen una serie de criterios de seleccin como son la ausencia de patologa asociada, la existencia de un buen soporte socio-familiar, que el paciente tenga conciencia de enfermedad y que exista un perodo de abstinencia de al menos seis meses. Estas dos ltimas condiciones no se dan en los pacientes con una hepatitis alcohlica aguda por lo que, a pesar de su elevada mortalidad, los pacientes con una hepatitis alcohlica no son considerados como candidatos a trasplante heptico, actitud que se mantiene a pesar de que un estudio reciente muestra como un grupo de pacientes a los que el diagnstico de hepatitis alcohlica se efectu retrospectivamente, la evolucin a lar-
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go plazo despus del trasplante fue similar a la de los pacientes con una cirrosis sin hepatitis alcohlica asociada. Existe un subgrupo de pacientes en los que los signos de insuficiencia heptica persisten a los 2-3 meses del inicio en alguno de los cules analizado individualmente, podra plantearse el trasplante acortando el perodo de abstinencia.
RESUMEN
Nutricin adecuada: 30 kcal/kg y 1g/kg de protenas al da. Vitaminas: Complejo B, cido flico, vitamina K. Tratamiento de las complicaciones: ascitis, encefalopata, hemorragia digestiva, infecciones. Prevencin y tratamiento del sndrome de abstinencia: Clometiazol. Corticosteroides: 40 mg/da por va oral durante un mes, 20 mg/da una semana y 10 mg/da una semana.
Nutricin parenteral o enteral: Cuando no se consiga una ingestin suficiente o cuando existan contraindicaciones para los corticoides.
Tratamiento combinado corticosteroides y nutricin: Es posible que ambos tratamientos tengan un efecto sinrgico, aunque debe comprobarse en futuros estudios.
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BIBLIOGRAFA
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CIRROSIS HEPTICA COMPENSADA

M Bruguera J Rods
El concepto de cirrosis heptica es fundamentalmente morfolgico. Se define como una alteracin difusa de la arquitectura del hgado por fibrosis y ndulos de regeneracin. Estos cambios condicionan una alteracin vascular intraheptica y una reduccin de la masa funcional heptica, cuyas consecuencias son el desarrollo de hipertensin portal y la aparicin de insuficiencia heptica. El trmino de cirrosis heptica compensada se aplica cuando la enfermedad no ha desarrollado ninguna de sus complicaciones mayores: ascitis, hemorragia digestiva, ictericia y encefalopata heptica. La cirrosis compensada puede ser clnicamente latente, asintomtica y ser descubierta fortuitamente en un examen clnico efectuado por otro motivo o en el transcurso de una laparotoma. Otros pacientes se diagnostican cuando son explorados por sntomas inespecficos, como anorexia, astenia o adelgazamiento. La exploracin fsica permite, a menudo, identificar los signos evocadores de enfermedad heptica crnica y los exmenes analticos cambios sugestivos de cirrosis heptica. El diagnstico de seguridad slo puede efectuarse mediante el examen histolgico del hgado. No obstante, la ecografa abdominal puede revelar cambios de valor diagnstico, como una ecoestructura heterognea del hgado, asociada a veces con un contorno nodular, junto con signos de hipertensin portal, como aumento del calibre de la vena porta, presencia de circulacin colateral y esplenomegalia. En la edad adulta la mayora de las cirrosis hepticas son causadas por el consumo excesivo de alcohol (30%) y por infeccin crnica por los virus de la hepatitis B (10%) y de la hepatitis C (50%). Causas menos frecuentes son la hemocromatosis idioptica, la enfermedad de Wilson, la hepatitis autoinmune y la esteatohepatitis no alcohlica. Causas excepcionales son las colestasis obstructivas crnicas, la obstruccin al drenaje venoso y la toxicidad por algunos frmacos. El pronstico de la cirrosis compensada es relativamente bueno y en la mayora de las series publicadas la supervivencia a los 5 aos de seguimiento es del 90% de los casos. Cuando aparecen hemorragia digestiva por varices esofgicas, encefalopata, o ascitis el pronstico es ms grave y el lector encontrar los datos pronsticos de estas complicaciones en los captulos correspondientes.
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TRATAMIENTO
Medidas especficas. La cirrosis heptica es una enfermedad irreversible, pero la actuacin sobre su causa puede interrumpir su progresividad y mejorar el pronstico, tanto en lo que se refiere a la aparicin de manifestaciones de descompensacin como a la supervivencia. El tratamiento etiolgico de las cirrosis vricas se efecta con frmacos antivricos. En la causada por VHB se utiliza interfern recombinante (5 MU, cada da, durante 6 meses). No debe utilizarse en los pacientes con insuficiencia hepatocelular, ni en los que tienen hiperesplenismo grave (plaquetas < 75.000, leucocitos < 3000). No es recomendable utilizar lamivudina por el riesgo de que se desarrollen mutantes del VHB, con reaparicin del ADN-VHB despus de un perodo inicial de respuesta, que contraindicarian un eventual trasplante heptico. La lamivudina debera reservarse en las cirrosis avanzadas en fase pretransplante. En la cirrosis por VHC debe ensayarse interfern (3MU, 3 x semana) asociado a ribavirina (1000 mg/d), excepto en los pacientes con hiperesplenismo grave o anemia. Si no se ha conseguido la normalizacin bioqumica y la negativizacin del ARN-VHC a los seis meses de iniciado debe abandonarse el tratamiento. En caso de respuesta, debe prolongarse hasta los 12 meses. En los pacientes con cirrosis alcohlica es indispensable conseguir la abstinencia absoluta. El tratamiento de la cirrosis secundaria a hemocromatosis, enfermedad de Wilson y hepatitis autoinmune se describe en los captulos 18, 19 y 6, respectivamente. Se ha propuesto la administracin de anabolizantes para favorecer la regeneracin heptica y de colchicina (1 mg/d, 5 das a la semana) para inhibir la secrecin hepatocelular de procolgena y as frenar la produccin de tejido fibroso, pero no se ha confirmado la eficacia de esta medida en estudios prospectivos aleatorizados. El tratamiento con colchicina debe monitorizarse con examen de enzimas musculares porque puede causar una mioneuropata, a veces subclnica.
TRATAMIENTO DE LAS MANIFESTACIONES CLNICAS MS FRECUENTES

Astenia. Una proporcin elevada de pacientes, an compensados, presenta fatiga y escasa tolerancia al esfuerzo, que limitan en mayor o menor grado su actividad normal. Se desconoce la patogenia de esta complicacin, que no guarda relacin con el grado de insuficiencia hepatocelular. Algunos pacientes mejoran si hacen un ejercicio matinal suave (gimnasia, andar). La administracin de S-adenosilmetionina (100 mg/d) consigui en un estudio prospectivo la mejora de la astenia en un 60% de pacientes.
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Nuseas. Algunos pacientes presentan un estado nauseoso que mejora con frmacos procinticos. Calambres musculares. Los presentan el 60-80% de los pacientes cirrticos, especialmente los tratados con diurticos. Son preferentemente nocturnos y afectan a extremidades inferiores. Su patogenia no es bien conocida, aunque puede estar en relacin con una hiperexcitabilidad de la placa motora, especialmente cuando hay una disminucin de la volemia efectiva. La administracin de quinidina (400 mg/d) causa una notable mejora, sin otro efecto inconveniente que la aparicin de diarrea en algunos pacientes. Impotencia. La impotencia y la prdida de la lbido son ms frecuentes en los varones con cirrosis alcohlica que en los que padecen una cirrosis no alcohlica o hemocromatsica. Slo unos pocos experimentan una mejora con la abstinencia. Puede ensayarse la administracin de testosterona, aunque no suele ser eficaz. Hiperesplenismo. La reduccin de la cifra de plaquetas y de leucocitos es prcticamente constante en los pacientes cirrticos. Usualmente no se asocia a manifestaciones clnicas, y por tanto no requiere tratamiento. En los pacientes con epistaxis de repeticin, o que deben ser sometidos a un procedimiento odontolgico, pueden prescribirse inhibidores de la fibrinolisis (cido epsilonaminocaproico o cido tranexmico). Si el procedimiento es ms invasivo, p.e. puncin biopsia heptica, debe efectuarse transfusin de plaquetas durante la exploracin si la cifra de plaquetas es inferior a 60.000/mm3. Fiebre. Algunos pacientes presentan crisis febriles intermitentes generalmente autolimitadas y de breve duracin, que se interpretan como raptus bacterimicos de probable origen intestinal. La administracin de norfloxacino oral (200 mg/d) durante perodos prolongados de tiempo puede prevenir esta complicacin.
PROFILAXIS DE LAS COMPLICACIONES

La posibilidad de que aparezca alguna de las complicaciones de la cirrosis heptica, ascitis, hemorragia digestiva o encefalopata, aumenta en relacin a la duracin de la enfermedad. La adopcin de algunas medidas puede retrasar su aparicin. Ascitis. La retencin de agua y sal es ms probable que ocurra en pacientes con cifras bajas de T.A. Una dieta pobre en sal puede ser til en estos casos, as como la administracin de pequeas dosis de espironolactona (50 o 100 mg/d), que al mismo tiempo pueden ejercer un efecto suplementario de reduccin de la presin portal.
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Hemorragia digestiva. Varios estudios prospectivos han demostrado que la administracin de propranolol o de nadolol es eficaz para reducir el riesgo de hemorragia digestiva en los pacientes con varices esofgicas de gran tamao (grados 2 3) y gastropata asociada a la hipertensin portal (vase cap. 15). Encefalopata heptica. Es conveniente investigar la existencia de una encefalopatia latente (subclnica) mediante la prueba de conexin numrica o pruebas psicomtricas, con objeto de recomendar no conducir automvil y seguir tratamiento diettico (rgimen pobre en protenas) y farmacolgico (lactulosa o lactitol) (ver tratamiento de la encefalopata heptica, captulo 14).
OTRAS MEDIDAS
Nutricin. Los pacientes con cirrosis compensada deben seguir una dieta normal. En los malnutridos debe estimularse el consumo de protenas. Las dems medidas dietticas, como la supresin de las grasas, no tienen ningn fundamento y no han de ser aconsejadas. La abstinencia de alcohol es conveniente, incluso en los pacientes no alcohlicos, aunque probablemente no hace falta que sea absoluta. Empleo de medicamentos. Debe evitarse la administracin de AINE en los pacientes cirrticos por el riesgo de que provoque una retencin hidrosalina en forma de edema y ascitis. Esta accin depende de la inhibicin que ejercen sobre la secrecin de prostaglandinas renales impidiendo as su efecto vasodilatador que protege de la vasoconstriccin renal propia de los pacientes cirrticos causada por la secrecin de substancias vasoconstrictoras (angiotensina II, norepinefrina, endotelina). Tampoco es recomendable el uso de cido acetilsaliclico, en parte por la similitud con los AINE y en parte por su accin antiagregante plaquetar que puede facilitar la aparicin de hemorragias. En lugar de estos analgsicos es preferible el empleo de paracetamol, siempre que no se sobrepase la dosis de 3g/d. La codeina no est contraindicada, pero debe evitarse por su efecto favorecedor del estreimiento. Es conveniente disuadir a los pacientes cirrticos del uso de sedantes, ya que existe el riesgo de que provoquen un efecto excesivo debido a su menor metabolizacin. Por otra parte existe una susceptibilidad cerebral ante estas substancias en los pacientes cirrticos, por lo que pueden desencadenar una encefalopata heptica. En caso necesario puede prescribirse oxacepm, cuya eliminacin no se halla alterada en los pacientes cirrticos. Embarazo. Las pacientes con cirrosis tienen menos probabilidades de quedar embarazadas, en parte por razones de edad y en parte porque la propia enfermedad es causa de esterilidad. No obstante, el embarazo es
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posible en enfermas jvenes con cirrosis compensada. El embarazo comporta el riesgo de desencadenar en las mujeres cirrticas una hemorragia digestiva debida al aumento de presin portal en relacin con el aumento de la volemia propia de la gestacin y puede tambin precipitar la descompensacin de la enfermedad. Para prevenir el embarazo es preferible la utilizacin de mtodos de barrera, ya que los anticonceptivos orales pueden causar ictericia y los dispositivos intrauterinos hemorragias. Ciruga. La cirrosis heptica incrementa la morbilidad y mortalidad de cualquier intervencin quirrgica, especialmente cuando se efecta sobre la cavidad abdominal, siendo este riesgo mayor cuando peor es la funcin heptica. nicamente la induccin anestsica induce una reduccin del flujo sanguneo heptico que oscila entre el 30 y el 50%. Incluso en pacientes compensados se debe ser muy prudente a la hora de indicar una intervencin quirrgica, y slo hacerlo cuando la causa comporte un riesgo mortal. Si se interviene debe recomendarse el empleo de desmopresina y minimizar las prdidas hemticas.
SEGUIMIENTO
Uno de los aspectos clnicos ms importantes en el seguimiento de la cirrosis heptica compensada es detectar precozmente el riesgo de hemorragia digestiva por ruptura de varices esofgicas por cuyo motivo es conveniente realizar una fibrogastroscopia cada 12 meses para detectar los signos endoscpicos de riesgo de hemorragia. Asimismo se deben realizar controles peridicos cada 4-6 meses para detectar precozmente el carcinoma hepatocelular mediante ecografa abdominal. Los controles clnicos y analticos (transaminasas, bilirrubina, albmina srica, tasa de protrombina) se deberan realizar cada 6 meses.
RESUMEN
Tratamiento etiolgico:
Cirrosis por VHB - interfern recombinante (5 MU x da, 6 meses) Cirrosis por VHC - interfern recombinante (3 MU, 3 x semana, 12 meses) [+ ribavirina (1000 mg x da)] ( si no hay respuesta parar a los 6 meses) Cirrosis alcohlica - abstinencia
Tratamiento sintomtico:
Astenia: ejercicio fsico matinal, S-adenosilmetionina
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Dispepsia: procinticos Calambres: quinidina (400 mg/da)

Profilaxis de complicaciones (eficacia no demostrada)
Ascitis: dieta pobre en sal

espironolactona (50 mg x d) evitar AINE y AAS
Hemorragia digestiva: betabloqueantes Encefalopatia heptica: lactulosa, lactitol, evitar sedantes.
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ASCITIS
V Arroyo
EVALUACIN DEL PACIENTE CIRRTICO CON ASCITIS

La evaluacin del paciente cirrtico con ascitis debe efectuarse tras 4-5 das de dieta hiposdica (50-60 mEq/da) y sin diurticos y ha de ir destinada a dos objetivos fundamentales: 1) Establecer el tratamiento ms apropiado del sndrome asctico-edematoso: 2) establecer el pronstico inmediato y a medio plazo del paciente y la indicacin de trasplante heptico. Evaluacin del grado de afectacin heptica y de las caractersticas de la ascitis. Las pruebas estndar de funcin heptica, el hemograma completo y la glicemia son esenciales en la evaluacin de un paciente cirrtico con ascitis. La concentracin plasmtica de albmina es ms importante que la bilirrubina y la tasa de protrombina en establecer el pronstico de los pacientes cirrticos con ascitis. Todo paciente cirrtico con ascitis debe ser explorado ecogrficamente con un cudruple objetivo: descartar la existencia de un carcinoma hepatocelular (su incidencia es superior al 20% en pacientes que acuden al hospital por ascitis); descartar la existencia de trombosis portal que puede contraindicar un trasplante heptico; estimar el tamao del hgado, dado que el hallazgo de un hgado pequeo indica una probabilidad de sobrevida muy corta; descartar patologa renal o de las vas urinarias (la indemnidad ecogrfica del sistema urinario es un criterio diagnstico mayor del sndrome hepatorrenal). Se ha de efectuar una paracentesis diagnstica. Los parmetros que se han de medir de una forma rutinaria son la concentracin de protenas totales y el recuento celular (hemates y clulas nucleadas). Una concentracin de polimorfonucleares superior a 250 mm3 es diagnstica de peritonitis bacteriana espontnea. En estas circunstancia la tincin de Gram es positiva slo en el 20% de los casos y el cultivo de lquido asctico aisla el germen responsable solo en el 50% de los casos. Una concentracin de protenas en lquido asctico superior a 15 g/l indica una concentracin relativamente elevada de factores antibacterianos (complemento, fibronectina) y un pequea probabilidad de desarrollar peritonitis bacteriana espontnea. La mayora de pacientes cirrticos tiene una concentracin de protenas en lquido asctico inferior a este valor. El tratamiento diurtico se asocia a un aumento de la concentracin de protenas en lquido asctico. La ascitis de
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un paciente cirrtico sin otra complicacin puede ser hemtica quilosa. No obstante, en estas circunstancias debe descartarse una patologa neoplsica. El volumen del lquido asctico debe estimarse de una forma semicuantitativa en grados: 1) ascitis de pequeo volumen; 2) ascitis de moderado volumen; 3) ascitis de gran volumen. El grado de tensin de la ascitis no solo depende del volumen sino tambin de la indemnidad del tono muscular de la pared del abdomen. Debe tambin explorarse los edemas perifricos y estimarse semicuantitativamente: 1: edemas detectables en 1/3 inferior de las extremidades inferiores. 2: edemas que abarcan desde la rodilla, 3: edemas que afectan piernas y muslo. En ocasiones pueden afectar tambin la pared anterior del abdomen y regin sacra. Evaluacin de la disfuncin circulatoria. La presin arterial media (presin arterial sistlica ms de 1/3 de la diferencia entre presin sistlica y presin diastlica) y la medicin de la actividad renina plasmtica son fundamentales en la evaluacin del estado circulatorio. La existencia de una presin arterial media inferior a 80 mm Hg o de una actividad renina plasmtica superior a 4 ng/ml/h (nivel superior de normalidad en individuos sanos en dieta hiposdica) se asocia a una corta probabilidad de sobrevida. La concentracin plasmtica de noradrenalina es tan sensible como la actividad renina plasmtica en estimar la intensidad de la disfuncin circulatoria. Evaluacin de la funcin renal. La funcin renal debe evaluarse mediante la determinacin del ionograma en plasma, concentracin plasmtica de creatinina y de nitrgeno ureico (BUN), volumen urinario de 24h, ionograma y concentracin de protenas en una muestra de este volumen urinario y sedimento de orina en una muestra de orina reciente. Aunque la concentracin plasmtica de sodio normal es de 135-145 mEq/l, se considera que un paciente tiene hiponatremia cuando la concentracin plasmtica de sodio es igual o inferior a 130 mEq/l. El diagnstico de sndrome hepatorrenal se basa en la existencia de una concentracin plasmtica de creatinina igual o superior a 1.5 mg/dl. Sin embargo, la presencia de niveles de creatinina y/o BUN superior a 1.2 y 25 mg/dl, respectivamente, indica un deterioro importante de la hemodinmica renal, La excrecin urinaria de sodio es un parmetro esencial para predecir la dosis de diurticos que precisa un determinado paciente. La concentracin plasmtica de creatinina y BUN, la concentracin plasmtica de sodio y la intensidad de la retencin renal de sodio son parmetros pronsticos muy sensibles. La evaluacin de la capacidad renal de excretar agua libre tras una sobrecarga de agua por va intravenosa de 20 ml/kg de peso (en forma de solucin glucosada al 5%) es un parmetro de gran valor pronstico en los pacientes cirrticos con ascitis que supera en sensibilidad a cualquiera de los anteriormente citados. La sobrecarga acuosa se efecta durante 45 minutos. Se esperan 15 minutos tras los cules se recoge la orina emitida
ASCITIS
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durante 90 minutos. El aclaramiento de agua libre se calcula restando el volumen urinario en ml/min. del aclaramiento osmolar (osmolaridad urinario x volumen de orina/osmolaridad plasmtica). Los pacientes con aclaramiento de agua libre normal (>6 ml/min) tienen un excelente pronstico y no requieren ser evaluados para trasplante heptico de una forma inmediata. Los pacientes con aclaramiento de agua libre < 6 ml/min son los candidatos ideales para trasplante.
TRATAMIENTO
Pacientes con ascitis grado 3. El volumen medio de la ascitis en estos pacientes es de alrededor de 10 L, oscilando entre 6 y ms de 15 litros. En ellos, el tratamiento de eleccin es la paracentesis total (extraccin completa de la ascitis en una nica sesin) asociada a la infusin intravenosa de albmina (8 g por litro de ascitis extrada). Este procedimiento es ms eficaz que el tratamiento con dieta hiposdica y diurticos, se asocia a menos complicaciones (encefalopata heptica y deterioro de la funcin renal) y reduce considerablemente el tiempo de estancia en el hospital y por tanto el coste econmico del proceso teraputico. La probabilidad de sobrevida y el curso a largo plazo de la enfermedad es similar con ambos procedimientos teraputicos. La poligelina (HemoC), el dextrano-70 (Macrodex) o el dextrano-40 (Rheomacrodex) son menos eficaces que la albmina en prevenir la disfuncin circulatoria postparacentesis. Este trastorno es clnicamente asintomtico y se caracteriza por un aumento marcado de la actividad renina plasmtica (superior al 50% sobre los niveles basales hasta un nivel pro encima de 4 ng/ml/h a los seis das del tratamiento). Se asocia a una recidiva significativamente ms frecuente y rpida de la ascitis y a un acortamiento de la probabilidad de supervivencia. La incidencia de un deterioro hemodinmico como el descrito ocurre espontneamente (en pacientes con ascitis a tensin sin tratamiento durante 7 das) en un 10% de casos, en pacientes tratados con albmina en el 18%, en pacientes tratados con poligelina o dextrano-70 en el 35% 40%, en pacientes tratados con dextrano-40 en el 0%, y en pacientes tratados con paracentesis sin expansin del volumen plasmtico en el 70%. Una vez realizada la paracentesis, los pacientes han de ser tratados con dieta hiposdica (50 mEq/da) y diurticos para evitar la reacumulacin de ascitis. La dosis de diurticos ha de basarse en los niveles iniciales de actividad renina plasmtica, concentracin plasmtica de creatinina y/o BUN, y en la excrecin urinaria de sodio. Los pacientes con actividad renina plasmtica normal o excrecin urinaria de sodio superior a 10 mEq/da de sodio pueden ser tratados con espironolactona (200 mg/da). Los pacientes con concentracin srica de creatinina y/o BUN normales y actividad renina plasmtica elevada o excrecin urinaria de sodio inferior a 10 mEq/da deben ser tratados con la asociacin furosemida (40 mg da) y espironolac-
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tona (100 mg da ). Los pacientes con concentracin plasmtica de crestinina y/o BUN iguales o superiores a 1.2 mg/dl y 25 mg/dl, respectiva,ente, deben recibir furosemida (80 mg/da) y espironolactona (200 mg/da). Los pacientes han de revaluarse al cabo de 5 das ajustando la dosis de diurtico segn respuesta (estimada por la evaluacin del peso corporal, exploracin abdominal y excrecin urinaria de sodio). El objetivo del tratamiento es mantener al paciente con mnima o sin ascitis con la menor cantidad de diurtico posible. Paciente con ascitis grado 2. El volumen de lquido asctico en estos pacientes oscila entre 3 y 6 litros. Aunque pueden ser tratados con paracentesis, el tratamiento inicial de eleccin de estos enfermos reside en la restriccin de la ingesta de sodio y la administracin de diurticos. El esquema teraputico inicial se establece segn los criterios antes indicados. La dosis teraputica ha de incrementarse si la respuesta (evaluada tras 3 das de tratamiento) es insatisfactoria (prdida de peso inferior a 200g/da) o reducirse si la perdida de peso es excesiva (ms de 500g/ da en los pacientes sin edema o con edema grado 1, ms de 1 Kg/da en los pacientes con edema grado 2 y 3). El incremento debe efectuarse aadiendo furosemida (40 mg/da y si no hay respuesta 80 mg/da) a la espironolactona en los pacientes del grupo 1, aumentando simultneamente de dosis de furosemida (de 40 en 40 mg/da) y espironolactona (de 100 en 100 mg/da) en los pacientes de los grupos 2 y 3 . La mxima dosis de diurticos es 160 mg/da de furosemida y 400 mg/da de espironolactona. Una vez eliminada la ascitis, las dosis de diurticos deben ajustarse a la baja. El objetivo del tratamiento diurtico debe ser mantener al paciente con mnima o sin ascitis con la menor cantidad de diurticos posible. Pacientes con ascitis grado 1. El volumen de lquido asctico en estos pacientes es escaso. Aunque a veces el diagnstico es clnicamente evidente, no es infrecuente tener que recurrir a la ecografa para su confirmacin. Estos enfermos deben ser tratados inicialmente con dieta hiposdica y espironolactona (100 mg/da). El tratamiento debe aumentarse segn el esquema antes indicado si no hay respuesta y el volumen de la ascitis aumenta. En los casos que responden al tratamiento inicial no es infrecuente que, una vez eliminada la ascitis, estos pacientes se mantengan sin ascitis slo con dieta hiposdica. Pacientes con ascitis refractaria. La ascitis refractaria (ascitis grado 2 o 3) es aquella que no puede ser eliminada satisfactoriamente (descenso del volumen de la ascitis al menos al grado 1) o cuya recidiva precoz ( reaparicin de ascitis grado 2 o3 en las primeras 4 semanas tras la eliminacin inicial; la reaparicin de ascitis en los primeros 2-3 das tras tratamiento con paracentesis en los pacientes con edemas no debe considerarse como recidiva precoz) No puede ser evitada mediante tratamiento mdico. El termino ascitis refractaria incluye 2 diferentes subtipos: la ascitis resistente a los diurticos y la ascitis intratable por diurticos.
ASCITIS
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La ascitis resistente a los diurticos es aquella que no puede ser eliminada satisfactoriamente o cuya recidiva precoz no puede ser evitada debido a una falta de respuesta (descenso de peso corporal inferior a (200 mg/da) a dieta hiposdica (50 mEq/da) y dosis mximas de diurticos (160 mg/da de furosemida y 400 mg/da de espironolactona durante al menos una semana; la respuesta diurtica se evala durante los ultimos 4 das). La ascitis intratatable por diurticos es aquella que no puede ser satisfactoriamente eliminada o cuya recidiva precoz no puede ser evitada debido al desarrollo de complicaciones relacionadas con los diurticos que impiden el uso de dosis efectivas de estos frmacos (encefalopata heptica en ausencia de otro factor precipitante; insuficiencia renal inducida por diurticos definida como un aumento de la creatinina plasmtica superior al 100% por encima de 2 mg/dl; hiponatremia inducida por diurticos definida como un descenso de la concentracin plasmtica de sodio superior a 10 mEq/l por debajo de 125mEq/l; hiper o hipokalemia inducidas por diurticos definidas como un aumento de la concentracin plasmtica de potasio superior a 6 mEq/l o un descenso a un nivel inferior a 3 mEq/l a pesar de efectuar medidas teraputicas para normalizar la concentracin plasmtica de potasio). El tratamiento de eleccin de la ascitis refractaria es la realizacin de paracentesis teraputica total asociada a la administracin i. v. de albumina (8g. por litro de ascitis extrada) seguida de la administracin de dosis mximas toleradas (en caso de ascitis intratable por diurticos) de diurticos. Slo en aquellos pacientes que requieran paracentesis muy frecuentes y que intoleren este procedimiento puede indicarse la implantacin de una anastomosis peritoneo-venosa de LeVeen o un shunt portocava intraheptico transyugular. La presencia de ascitis refractaria es una indicacin clara de trasplante heptico.
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HIDROTRAX HEPTICO
J Cabrera
El acmulo de lquido en el espacio pleural es una complicacin relativamente frecuente de la cirrosis heptica. Su incidencia oscila entre el 1% de los estudios necrpsicos, y el 5% observado en una serie consecutiva de pacientes cirrticos hospitalizados por diferentes causas. La mayora de estos derrames pleurales son de escaso volumen y pueden pasar desapercibidos, pero en ocasiones el hidrotrax es masivo y plantea dificultades teraputicas. Se produce por el paso de ascitis a cavidad pleural a travs de microperforaciones de la hoja diafragmtica, fcilmente identificables por la salida de burbujas cuando se inyecta aire en la cavidad abdominal. El estudio necrpsico de algunos casos permiti comprobar que estos agujeros tienen dimetros que oscilan entre 0.03 y 5 mm , y probablemente se producen por la diseccin de los haces de fibra colgena de la porcin tendinosa del diafragma. El hidrotrax suele aparecer en pacientes cirrticos con historia previa de ascitis, aunque en ocasiones el acmulo de fluido pleural precede a la aparicin de la ascitis debido al paso masivo de lquido asctico hacia la cavidad pleural, favorecido por la presin inspiratoria negativa del trax y un amplio defecto anatmico en el diafragma. En el 70% de los casos, el derrame pleural se localiza en el hemitrax derecho y en el resto de los casos, se produce en el izquierdo o es bilateral. El derrame pleural suele descubrirse, bien durante la exploracin fsica o radiografa rutinaria de trax, o bien como consecuencia de un estudio dirigido a aclarar el origen de sntomas como tos o disnea, los cules constituyen los nicos sntomas de esta complicacin.
Cuando el derrame pleural coincide con la presencia de ascitis debe realizarse un estudio simultneo de ambos fluidos. Las muestras de lquido pleural para el recuento celular deben ser recogidas en tubos con anticoagulante y analizadas de inmediato evitando as la agregacin celular y la citolisis. El estudio inicial de ambos fluidos debe incluir, un recuento celular y la determinacin de la concentracin de albmina, LDH y amilasas. En los casos de derrame pleural no complicado, el nmero de clulas debe ser inferior a 250/mm3 con predominio de linfocitos. La concentracin de albmina en el lquido pleural es de 0.5 a 1g.ms alta que en la ascitis, diferencia debida a la mayor eficacia de la pleura para la absorcin de agua, ya que la hipertensin portal limita la reabsorcin peritoneal de agua. En el
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diagnstico diferencial con otras causas de derrame pleural es bsico conocer la diferencia entre la concentracin plasmtica de albumina y la del lquido pleural. Cuando esta diferencia es superior a 1.1, debe sugerirnos que el hidrotrax es de origen heptico, por el contrario si este gradiente es inferior, debemos sospechar la existencia de un proceso subyacente de naturaleza inflamatoria o tumoral, en cuyo caso, se observa tambin un nivel de LDH en el lquido pleural superior al plasmtico. La determinacin de amilasa en el estudio inicial del lquido pleural es aconsejable particularmente en pacientes con antecedentes de alcoholismo, dolor abdominal o traumatismo abdominal reciente.De esta forma evitaremos que en algunos casos un derrame pleural de origen pancretico quede enmascarado por la cirrosis. Antes de aceptar que el hidrotrax es secundario a la cirrosis, es preciso descartar otro posible origen, como es una insuficiencia cardaca o un sndrome nefrtico, coincidentes con la enfermedad heptica. Ambas pueden tambin ocasionar un acmulo de fluido, con caractersticas de trasudado, a nivel peritoneal y pleural. Estas entidades son fcilmente reconocibles por su riqueza semiolgica o bien a travs de datos complementarios fcilmente accesibles. En pacientes cirrticos, tambin debemos tener en cuenta la posibilidad de que el derrame sea secundario a una sesin previa de escleroterapia de varices esofgicas, que ocasiona derrame pleural en casi la mitad de las ocasiones. En general, el derrame pleural postesclerosis es de escaso volumen, y cursa de forma asintomtica y se resuelve en pocos das. Una de las posibles complicaciones del hidrotrax heptico es el desarrollo de un empiema bacteriano espontneo. Los grmenes responsables son, en la mayora de los casos, de origen entrico, lo que sugiere que la infeccin se produce por paso transdiafragmtico de ascitis infectada. El empiema no asociado a peritonitis bacteriana es menos frecuente. En estos casos, el grmen alcanza la pleura por va hematgena. Es importante tener en cuenta el empiema pleural en el diagnstico etiolgico de un cuadro sptico en pacientes cirrticos, ya que prcticamente en la totalidad de los casos cursa sin dolor pleural, lo que le hace pasar desapercibido particularmente en pacientes sin ascitis. El estudio del fluido pleural demostrar un incremento de leucocitos superior a 250/mm3 con predominio de polimorfonucleares. La toma de muestras para cultivo debe realizarse inoculando 10 cc de lquido pleural en un frasco de hemocultivo , inmediatamente despus de la obtencin de la muestra.
TRATAMIENTO
TRATAMIENTO FARMACOLGICO
El objetivo del tratamiento de los pacientes con hidrotrax de origen heptico es reducir o bloquear la formacin de ascitis. El primer escaln teraputico debe estar basado en el tratamiento mdico capaz de conseguir
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un balance negativo de agua y sodio. La restriccin salina y la administracin de diurticos de accin distal como la espironolactona sola o asociada a diurticos de asa como la furosemida, es capaz de controlar el hidrotrax de escaso volumen. Sin embargo, con relativa frecuencia, a pesar de administrar altas dosis de diurticos (300 mg de espironolactona y 120 mg de furosemida), no conseguimos evitar la persistencia o la reaparicin del derrame pleural, incluso a veces, a pesar de conseguir el control de la ascitis. En estos casos, la capacidad funcional y calidad de vida del paciente se ve comprometida y es necesario recurrir a otras alternativas teraputicas.
TRATAMIENTO DE URGENCIA
En ocasiones el paciente, sufre una dificultad respiratoria grave que precisa una solucin urgente. En estas circunstancias, es necesaria la evacuacin inmediata del contenido pleural mediante toracocentesis. La decisin de practicar una toracocentesis, teraputica de urgencia debe estar basada exclusivamente en la gravedad de la dificultad respiratoria que sufra el paciente y no en el resultado de los gases arteriales. De hecho, en algunos casos, tras la prctica de toracocentesis masivas, puede observarse una ligera reduccin de la presin arterial de oxgeno, a pesar de conseguir una mejora llamativa del bienestar del paciente. Estos hechos sugieren, por tanto, que la sensacin de disnea no depende tanto de la presin parcial del oxgeno, sino de la alteracin de la mecnica respiratoria.
ALTERNATIVAS AL TRATAMIENTO FARMACOLGICO

A pesar de que la toracocentesis alivia al paciente de sus sntomas, la toracocentesis repetida o el drenaje pleural continuo, no es una teraputica adecuada y est formalmente contraindicada. Se han comunicado casos en la literatura tratados con drenaje pleural continuo, con extraccin de ms de un centenar de litros de fluido pleural, asociado a reposicin plasmtica simultnea de sustancias coloidosmticas, sin que este procedimiento haya modificado la situacin del paciente, despus de 40 das de hospitalizacin y coste econmico total de 50.000 dlares. La comunicacin peritoneo-venosa, diseada por LeVeen para el tratamiento de la ascitis refractaria, ha sido utilizada en algunos casos aislados como una alternativa teraputica cuando fracasa el tratamiento mdico del hidrotrax. Tericamente, esta prtesis constituye una va de evacuacin alternativa del fluido abdominal hacia el torrente circulatorio; sin embargo, este procedimiento adems de producir complicaciones locales y sistemticas bien conocidas, se ha mostrado poco eficaz para evitar el hidrotrax. Su escasa eficacia teraputica se debe a que la vlvula encargada de mantener un flujo unidireccional desde la cavidad abdominal al torrente circulatorio, slo se abre con presiones superiores a 3 o 4 cc de agua, por tanto el fluido abdominal pasa con mayor facilidad a la cavidad pleural donde la presin es inferior.
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En los casos de derrame pleural sintomtico persistente o recidivante es preciso tomar otras actitudes teraputicas ms eficaces. La reparacin quirrgica del defecto diafragmtico asociada a pleurodesis ha sido una alternativa teraputica til en algunos casos, pero es una alternativa de escasa aplicabilidad, dado que la gran mayora de pacientes que sufren hidrotrax de difcil control teraputico, son portadores de cirrosis avanzadas con alteracin de la hemostasia, trastornos hemodinmicos y deterioro de la funcin renal, que hacen que el riesgo quirrgico sea prohibitivo. La pleurodesis qumica es la opcin teraputica ms generalizada. Consiste en la instalacin de un agente esclerosante en el espacio pleural despus de evacuar su contenido. Entre los agentes esclerosantes , el ms utilizado es el clorhidrato de tetraciclina. Para llevar a cabo eficazmente la pleurodesis es preciso una evacuacin total de la cavidad pleural mediante un tubo de toracotoma multiperforado de 18 a 22 F, colocado en el espacio intercostal ms bajo posible el cual se conecta a un sistema de vaco ( Pleurevac). Una vez comprobamos radiolgicamente la ausencia de fluido intrapleural, se campla el drenaje y se inyectan 10.5 o 1 g de tetraciclina diluidos en 30 o 60 ml de suero salino en el espacio pleural a travs del tubo del drenaje. Con el fin de purgar el tubo de drenaje se inyectan 10 ml de suero salino, tras lo cual se cierra el drenaje. Se ha recomendado el cambio frecuente de la posicin del paciente con el fin de asegurar un contacto amplio de la solucin esclerosante con la totalidad de la superficie pleural, pero se ha podido comprobar con soluciones de tetraciclina marcada con istopos, que la posicin del paciente no parece afectar su distribucin por la superficie pleural. Despus de 6 horas se abre de nuevo el drenaje permitiendo la evacuacin del contenido pleural. La pleurodesis qumica es efectiva en una elevada proporcin de pacientes con derrames pleurales de origen neoplsico, pero en el caso del hidrotrax heptico los resultados son menos convincentes. Probablemente, este hecho est en relacin con el flujo continuo de lquido desde la cavidad abdominal al trax que diluye el agente esclerosante y por tanto reduce su eficacia. Es aconsejable pues, realizar el procedimiento despus de conseguir una evacuacin mxima de la ascitis, mediante tratamiento diurtico o con paracentesis evacuadora. Existe una correlacin directa entre el efecto esclerosante de la tetraciclina y la dosis administrada, lo que justificara la reiteracin del tratamiento en caso de no conseguir los efectos deseados tras una primera sesin teraputica. Clsicamente, se haba atribudo el efecto esclerosante del clorhidrato de tetraciclina a su pH fuertemente cido, pero se ha demostrado una eficacia teraputica similar utilizando oxitetraciclina que tiene un pH de 8. Se han utilizado diversas sustancias esclerosantes, en el tratamiento del hidrotrax de origen neoplsico, entre las que se incluyen quinacrina, thiotepa, bleomicina y mostaza nitrogenada. Tienen el inconveniente de sus efectos indeseables sistmicos, adems de provocar un dolor pleurtico ms intenso. Algunas encuestas realizadas en el Reino Unido, demuestran que los cirujanos de trax consideran ms eficaz la pleurodesis conseguida mediante suspensiones de 1-2 de talco, bien
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aplicado mediante pulverizacin ( spray ) a travs del canal del mediastinoscopio, con el fin de obtener una mejor diseminacin del talco. Esta teraputica ha sido muy discutida debida al riesgo potencial de desarrollar un mesotelioma; sinembargo, en un estudio realizado entre 210 pacientes tratados con talco entre 14 y 40 aos antes, no se pudo demostrar el desarrollo de ningn caso. Por tanto, esta es una opcin teraputica que debe ser considerada en aquellos casos en los que no se consiga el control de esta complicacin con el empleo de la tetraciclina. Recientemente la derivacin intraheptica portosistmica percutnea, universalmente denominado TIPS (Transjugular Intrahepatic Portosystemic Shunt), ha venido a incrementar el arsenal teraputico disponible para el manejo de la hipertensin portal. Su empleo ha estado dirigido fundamentalmente al tratamiento de la hemorragia digestiva por varices esofgicas, as como para el control de la ascitis refractaria. El TIPS reduce la presin hidrosttica sinusoidal y aumenta la excrecin urinaria de sodio. Estos efectos estn asociados a una reduccin de factores antinatriurticos plasmticos como la actividad de renina plasmtica y aldosterona. El mayor inconveniente del TIPS es su tendencia a la estenosis, que precisa tratamiento frecuente mediante tcnicas de radiologa vascular intervencionista, que encarecen su coste. A pesar de ello, tericamente, esta podra ser la mejor opcin teraputica en pacientes que son candidatos a trasplante heptico. En pacientes con insuficiencia heptica, la presencia de un hidrotrax de difcil manejo es un factor que debemos tomar en consideracin para decidir un trasplante heptico ya que en ocasiones, sta ser la nica opcin teraputica capaz de resolver esta complicacin de la cirrosis.
RESUMEN
Tratamiento farmacolgico
Diurticos: Aldactone y Furosemida a dosis crecientes hasta 300 mg y 120 mg, respectivamente.
Tratamiento de urgencia
Toracocentesis masiva.
Alternativas al tratamiento farmacolgico

Toracocentesis repetida. Est formalmente contraindicada.
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Comunicacin Peritoneo-Venosa de LeVeen. No recomendable por sus complicaciones locales y sistmicas y pobres resultados teraputicos. Reparacin quirrgica del defecto diafragmtico. Teraputica de escasa aplicabilidad por el alto riesgo quirrgico que conlleva en la mayora de pacientes. Pleurodesis qumica. Instilacin intrapleural de 0.5 a 1 g de clorhidrato de tetraciclina disueltos en 30-60 cc de suero fisiolgico, mantenerla durante 6 horas. Pueden repetirse varias sesiones teraputicas, en funcin de los resultados obtenidos. La instilacin o pulverizacin instrumental de una suspensin con 1-2 g de talco estril es una alternativa teraputica cuando fracasa la pleurodesis con tetraciclina. Derivacin Intraheptica Portosistmica (TIPS). Es una teraputica a considerar en pacientes en los que ha fracasado la pleurodesis qumica. Su eficacia debe ser contrastada por estudios ms amplios. Trasplante Heptico. Es la medida teraputica ideal para pacientes con derrame pleural recidivante y evidencias de insuficiencia hepatocelular.
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PERITONITIS BACTERIANA ESPONTNEA
G Soriano C Guarner
La peritonitis bacteriana espontnea (PBE) es la infeccin bacteriana del lquido asctico en ausencia de un foco infeccioso intraabdominal, como un absceso o una perforacin. Aunque puede presentarse en otras enfermedades que determinan la formacin de ascitis, como sndrome nefrtico, insuficiencia heptica fulminante, carcinomatosis peritoneal o insuficiencia cardaca, la cirrosis es la entidad en que la PBE ocurre con mayor frecuencia y de forma ms caracterstica . En la mayora de los casos, las bacterias causantes de PBE son bacilos aerobios gramnegativos procedentes de la propia flora intestinal del paciente. Este hecho est relacionado con la patogenia de la PBE en la cirrosis. Efectivamente, los pacientes cirrticos presentan numerosas alteraciones en los mecanismos de defensa antimicrobiana, entre las que destacan: sobrecrecimiento bacteriano intestinal, alteraciones en la membrana intestinal, disminucin en la actividad del sistema reticuloendotelial y alteraciones en la inmunidad humoral inespecfica srica y del lquido asctico. Estas alteraciones favorecen el paso de determinadas bacterias desde la propia luz intestinal del paciente al lquido asctico, probablemente a travs de los ganglios linfticos mesentricos, fenmeno conocido como translocacin bacteriana La PBE es una complicacin frecuente y grave de la cirrosis. Se considera que la incidencia de PBE en pacientes cirrticos hospitalizados con ascitis se sita entre el 10 y el 30%. Aproximadamente el 50-60% de los casos son de adquisicin extrahospitalaria y el resto se producen durante la hospitalizacin. La supervivencia durante la hospitalizacin en la que se diagnostica la PBE es aproximadamente del 30%. Sin embargo, los pacientes que sobreviven a una PBE tienen mal pronstico a medio plazo, ya que su supervivencia al ao es de slo del 30-50%. La PBE, adems de acompaarse de una mortalidad considerable, puede dar lugar a diversas complicaciones de la cirrosis, como encefalopata heptica, hemorragia digestiva o insuficiencia renal . El desarrollo de insuficiencia renal, que se observa en una tercera parte de los pacientes, es el factor predictivo de mortalidad hospitalaria ms importante. Considerando estos datos, los estudios en los ltimos aos en el campo de la PBE se han dirigido fundamentalmente hacia dos aspectos: 1)
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mejorar el pronstico inmediato optimizando el tratamiento antibitico y disminuyendo la incidencia de insuficiencia renal, y 2) prevencin a corto y largo plazo.
DIAGNSTICO
Aunque los pacientes pueden presentar clnica sugestiva de infeccin peritoneal, con fiebre y dolor abdominal, frecuentemente la PBE se presenta de forma inespecfica, como encefalopata o deterioro de la funcin renal, sin clnica clara de infeccin abdominal. La PBE puede incluso ser asintomtica . El diagnstico de PBE se realiza mediante una paracentesis. Teniendo en cuenta la clnica inespecfica con que puede presentarse la PBE y el mal pronstico de esta complicacin, debe realizarse la paracentesis ante la mnima sospecha de PBE para confirmar el diagnstico e iniciar el tratamiento antibitico lo antes posible. Las circunstancias en que se debe practicar la paracentesis diagnstica a un paciente cirrtico con ascitis se detallan en la Tabla 1 . Tabla 1. Indicaciones de la paracentesis diagnstica en los pacientes cirrticos. 1) Al ingreso en el hospital 2) Signos de infeccin peritoneal: dolor abdominal, vmitos, diarrea, ileo 3) Signos de infeccin sistmica: fiebre, leucocitosis, shock 4) Encefalopata heptica sin causa aparente 5) Deterioro de funcin renal sin causa aparente 6) Hemorragia digestiva alta 7) Antes de iniciar profilaxis antibitica
En el lquido asctico debe realizarse: recuento celular de leucocitos y polimorfonucleares neutrfilos, determinaciones de glucosa, protenas y LDH, tincin de Gram (slo es positiva en un escaso nmero de casos, debido a la baja concentracin de bacterias en la PBE) y cultivo del lquido asctico inoculado a la cabecera del paciente en frascos de hemocultivo. Es importante inocular el lquido asctico en frascos de hemocultivo a la cabecera del paciente, ya que as mejora el rendimiento del cultivo. Efectivamente, debido a la escasa concentracin de bacterias en el lquido asctico en la PBE, el cultivo convencional (en el que slo se siembran escasos ml en placas de cultivo) es positivo slo en el 40% de los casos. Con la inoculacin del lquido asctico en frascos de hemocultivo (10 cc en cada frasco, aerobio y anaerobio), el cultivo es positivo en el 50%-70% de los casos, aproximadamente. La utilizacin de sistemas automatizados de lectura de
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los frascos de hemocultivo permite un diagnstico microbiolgico ms precoz que la lectura visual. Adems, ante la sospecha de PBE, deben realizarse hemocultivos, ya que pueden ser positivos en el 50% de los casos y pueden identificar la bacteria responsable si el cultivo del lquido asctico es negativo . El diagnstico de PBE se basa en un recuento de neutrfilos en lquido asctico >250/mm3 con o sin cultivo positivo . Ascitis hemorrgica. En los pacientes cirrticos con ascitis hemorrgica (recuento de eritrocitos en lquido asctico >10.000/mm3) debida a puncin traumtica y/o coagulopata severa, o neoplasia coexistente, especialmente hepatocarcinoma, se aconseja restar un neutrfilo por cada 250 eritrocitos del recuento de neutrfilos en lquido asctico para una correcta valoracin del mismo.
VARIANTES DE LA PERITONITIS BACTERIANA ESPONTNEA

PBE con cultivo negativo. El recuento de neutrfilos en lquido asctico es > 250/mm3 pero el cultivo es negativo, sin otra causa que determine un incremento de los neutrfilos en lquido asctico, como carcinomatosis peritoneal, tuberculosis o pancreatitis. Se haba denominado ascitis neutroctica con cultivo negativo y se haba sugerido que poda tener un pronstico mejor que la PBE con cultivo positivo, pero actualmente se considera que no es as y se ha propuesto recientemente llamarla simplemente PBE con cultivo negativo. Se trata de una PBE y debe tratarse como tal. Bacteriascitis. Consiste en la positividad del cultivo del lquido asctico con un recuento de neutrfilos en lquido asctico <250/mm3. Se trata, por tanto, de la colonizacin del lquido asctico por bacterias, pero en ausencia de reaccin inflamatoria peritoneal. Puede corresponder a tres situaciones. 1) Bacteriascitis asintomtica, cuando el paciente no presenta signos ni sntomas de infeccin. Se considera una colonizacin espontnea transitoria del lquido asctico que suele autolimitarse sin tratamiento. Se recomienda repetir la paracentesis y slo si entonces presenta recuento de neutrfilos >250/mm3 o persiste el cultivo positivo, tratar con antibiticos. El trmino bacteriascitis debera reservarse para esta situacin. 2) Bacteriascitis sintomtica, cuando el paciente presenta clnica sugestiva de PBE. Suele tratarse de una fase inicial de la PBE y se recomienda tratamiento antibitico. 3) Bacteriascitis como colonizacin bacteriana secundaria a una infeccin extraperitoneal, que obviamente debe tratarse con antibiticos. Bacteriascitis polimicrobiana. Consiste en la presencia de flora polimicrobiana en la tincin de Gram o en el cultivo del lquido asctico con recuento de neutrfilos <250/mm3. Suele ser consecuencia de la puncin
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accidental de una asa intestinal durante la paracentesis y raramente evoluciona a infeccin del lquido asctico, no siendo necesario tratamiento antibitico en la mayora de los casos. Debe realizarse una segunda paracentesis para confirmar la ausencia de infeccin posterior. Peritonitis bacteriana secundaria. Se trata de la infeccin del lquido asctico como consecuencia de un foco sptico abdominal (perforacin, infeccin localizada con/sin absceso). Es muy importante el diagnstico diferencial con la PBE, ya que el tratamiento de la PBE es siempre mdico y el de la peritonitis secundaria suele requerir ciruga, que en cambio puede ser muy contraproducente en un cirrtico con PBE. En la peritonitis secundaria, el recuento de neutrfilos es >250/mm3 como en la PBE. Sin embargo, se ha descrito que debe sospecharse una peritonitis secundaria si: 1) existen al menos dos de estos datos: protenas en lquido asctico >10 g/l, glucosa en lquido asctico <50 mg/dl, o LDH en lquido asctico > valor normal en el plasma, 2) ausencia de mejora en el recuento de neutrfilos en lquido asctico a las 48 horas de tratamiento antibitico, 3) flora polimicrobiana en el lquido asctico. Ante la sospecha de peritonitis secundaria, se deben realizar las exploraciones de imagen pertinentes . Empiema bacteriano espontneo. Se caracteriza por un recuento de neutrfilos >250/mm3 en lquido pleural con cultivo positivo o >500/mm3 con cultivo negativo en ausencia de neumona. Se tratara del equivalente de la PBE en el hidrotrax de los pacientes cirrticos. Aunque puede asociarse a PBE, en un 40% de los casos no coexiste infeccin del lquido asctico, siendo importante la realizacin de una toracocentesis en estos pacientes .
TRATAMIENTO
Ante todo paciente cirrtico con el diagnstico de PBE (recuento de neutrfilos en lquido asctico >250/mm3) debe iniciarse tratamiento antibitico emprico sin esperar el resultado de los cultivos. El tratamiento antibitico emprico ideal en estos pacientes debera cumplir los siguientes requisitos: actividad sobre las bacterias ms frecuentemente responsables de PBE (enterobacterias y estreptococos no enterococos), concentraciones adecuadas en lquido asctico y ausencia de efectos indeseables sobre la funcin heptica y renal . Cefotaxima. Es el antibitico que ms se ha utilizado en el tratamiento de la PBE y se sigue considerando el frmaco de eleccin. Con cefotaxima se obtiene la resolucin de ms del 80% de los episodios de PBE y una supervivencia hospitalaria del 70-80%. Se han evaluado diferentes dosis, considerndose actualmente que 2 g/12 horas es una dosis suficiente, dada la farmacocintica de cefotaxima en los pacientes cirrticos. La duracin del tratamiento debe ser de al menos 5 das. Los efectos secundarios (principalmente reacciones alrgicas) son leves y muy poco frecuentes.
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Alternativas a cefotaxima. Otros antibiticos administrados por va parenteral como ceftriaxona, ceftizoxima, cefonicid y amoxicilina/cido clavulnico (1g/200mg cada 6-8 horas) han demostrado una eficacia y seguridad similares a cefotaxima. Debe evitarse la administracin de aminoglucsidos debido al riesgo de nefrotoxicidad. Tratamiento oral. En pacientes con PBE no complicada (sin shock, ileo, hemorragia digestiva, encefalopata heptica grado 2-4 o creatinina srica >3 mg/dl) se ha observado que la administracin de quinolonas orales (ofloxacina 400 mg/12 horas) es tan eficaz y ms econmica que el tratamiento con cefotaxima, sin observarse efectos secundarios. Profilaxis con norfloxacina. Los episodios de PBE en pacientes que estn sometidos a profilaxis de infecciones con norfloxacina son de similar gravedad que los que se diagnostican en pacientes no sometidos a profilaxis. Las bacterias ms frecuentemente responsables son cocos grampositivos y bacilos gramnegativos resistentes a las quinolonas, por lo que no deben utilizarse quinolonas en el tratamiento de estos pacientes. El tratamiento antibitico emprico puede ser el mismo que en los pacientes no sometidos a profilaxis (cefotaxima, amoxicilina/cido clavulnico,..). Hipersensibilidad a beta-lactmicos. En estos pacientes parece adecuado el tratamiento con quinolonas. Monitorizacin del tratamiento. Se considera resolucin de la PBE cuando desaparecen los signos y sntomas locales y sistmicos de infeccin, el recuento de neutrfilos en lquido asctico es <250/mm3 y el cultivo negativo. Se aconseja realizar una paracentesis diagnstica a las 48 horas del inicio del tratamiento para monitorizar la respuesta al tratamiento, debiendo observarse una reduccin de al menos el 25% en el recuento de neutrfilos en lquido asctico respecto al recuento inicial y la negativizacin del cultivo. Si la evolucin clnica y analtica es desfavorable, se considera fallo del tratamiento, el pronstico empeora y debe considerarse la posibilidad de peritonitis secundaria, PBE por un microorganismo resistente o superinfeccin. En el primer caso, las caractersticas del lquido asctico y las exploraciones de imagen suelen confirmar el diagnstico de peritonitis secundaria. Si se descarta, podemos suponer que se trata de una de las otras dos posibilidades y debe cambiarse el antibitico de acuerdo a la sensibilidad in vitro de las bacterias aisladas o empricamente si los cultivos son negativos. Variantes de la PBE. La PBE con cultivo negativo, la bacteriascitis sintomtica y el empiema pleural espontneo son entidades equivalentes a la PBE y se deben tratar como una PBE. Ante la sospecha de peritonitis secundaria debe instaurarse un tratamiento antibitico de amplio espectro que incluya enterococos y anaerobios, adems de los aerobios gramnegativos, realizar las exploraciones de imagen pertinentes y valorar ciruga.
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Tratamiento y prevencin de las complicaciones. Debe prestarse especial atencin a la deteccin y tratamiento de posibles complicaciones de la PBE, como shock sptico, insuficiencia renal, encefalopata heptica o hemorragia digestiva. Debe evitarse el estreimiento y el uso de diurticos para evitar el desarrollo de encefalopata. Con respecto a la prevencin de la insuficiencia renal, debe evitarse el tratamiento con antiinflamatorios no esteroideos o diurticos, y la realizacin de paracentesis evacuadoras, por el riesgo de que la posible disfuncin circulatoria postparacentesis favorezca el deterioro de la funcin renal. Si el paciente precisa una paracentesis evacuadora por disconfort abdominal o disnea, se aconseja realizarlas de escaso volumen (<4 litros) y acompaadas de expansin plasmtica con albmina. Se ha demostrado recientemente en un estudio multicntrico que inclua pacientes con PBE sin shock, hemorragia digestiva, encefalopata grado 3-4, insuficiencia cardaca, nefropata orgnica ni creatinina srica >3 mg/dl, que la expansin con albmina endovenosa 1,5 g/kg de peso en 6 horas el primer da y 1 g/kg al tercer da disminuye la incidencia de insuficiencia renal y mejora la supervivencia en pacientes cirrticos con PBE. Por ello, se aconseja realizar expansin plasmtica en estos pacientes. Sin embargo, es preciso identificar qu subgrupos de pacientes con PBE se benefician realmente de este tratamiento. De los datos de este estudio se desprende que, probablemente, aquellos pacientes con BUN >30 mg/dl o bilirrubina srica >4 mg/dl son los que ms se pueden beneficiar del tratamiento con albmina.
PROFILAXIS
Teniendo en cuenta el mal pronstico de los pacientes cirrticos despus de desarrollar una PBE, parece adecuado plantearse la prevencin de esta complicacin en los pacientes de alto riesgo. Se han descrito tres grupos de pacientes cirrticos con alto riesgo de desarrollar PBE: 1. Pacientes con hemorragia digestiva. Estos pacientes presentan una elevada incidencia de PBE y otras infecciones bacterianas. Efectivamente, el 20% de los pacientes cirrticos con hemorragia digestiva ingresan con un infeccin y el 35-60% la desarrollan durante los primeros das de la hospitalizacin. Diversos estudios han demostrado la eficacia de diferentes pautas de profilaxis antibitica en la prevencin de infecciones bacterianas en estos pacientes, y se ha observado en un metaanlisis que dicha profilaxis mejorara la supervivencia de forma estadsticamente significativa. La pauta ms aceptada en la actualidad es la administracin de norfloxacina 400 mg/12 horas por va oral o por sonda nasogstrica durante 7 das. Probablemente la administracin de antibiticos por va parenteral sea ms eficaz que la norfloxacina en la prevencin de infecciones en algunos subgrupos de pacientes cirrticos con hemorragia digestiva y especial alto riesgo
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de infeccin, si bien son precisos ms estudios para demostrarlo. Teniendo en cuenta la incidencia de infecciones bacterianas extrahospitalarias en los pacientes con hemorragia digestiva, debe prestarse especial atencin para descartar cualquier infeccin antes de iniciar la profilaxis antibitica. 2. Pacientes con antecedente de PBE. Estos pacientes tienen un riesgo de recurrencia de la PBE del 35-70% al ao de seguimiento. Se recomienda la profilaxis con norfloxacina 400 mg/da de forma indefinida en estos pacientes, ya que disminuye la recurrencia de PBE y el coste econmico sanitario. Teniendo en cuenta que la supervivencia de los pacientes que desarrollan PBE (30-50% al ao de seguimiento) es muy inferior a la esperada con trasplante heptico, esta opcin debe considerarse en todos los pacientes que sobreviven a esta complicacin. Se ha demostrado que el trasplante heptico puede practicarse en estos pacientes a los pocos das de tratamiento antibitico, si la evolucin de la infeccin es favorable. 3. Pacientes con ascitis sin PBE previa. Si los niveles de protenas en lquido asctico son >10 g/l no debe realizarse profilaxis, excepto en situacin de hemorragia digestiva, ya que el riesgo de PBE es muy bajo. En los pacientes con niveles de protenas <10 g/l, la profilaxis antibitica, especialmente a largo plazo, es controvertida. Efectivamente, diversos estudios han demostrado la eficacia de la profilaxis antibitica en la prevencin del primer episodio de PBE en estos pacientes. Sin embargo, no se ha podido demostrar un claro efecto beneficioso sobre la supervivencia y la profilaxis indiscriminada a largo plazo sobre una poblacin relativamente amplia determina la aparicin de resistencias bacterianas. Deben, por tanto, identificarse subgrupos con especial alto riesgo de desarrollar PBE, que son los que ms se pueden beneficiar de la profilaxis. Recientemente, se ha demostrado que la probabilidad de presentar el primer episodio de PBE en pacientes con ascitis y protenas en lquido asctico <10 g/l y bilirrubina srica >3,2 mg/dl o plaquetas <98.000/mm3 es del 55% al ao de seguimiento. Deben realizarse estudios para evaluar la eficacia y seguridad de la profilaxis antibitica a largo plazo en estos pacientes. Mientras, se recomienda la profilaxis con norfloxacina 400 mg/da en los pacientes con protenas en lquido asctico <10 g/l y: que estn hospitalizados con una insuficiencia heptica avanzada o en lista de espera de trasplante heptico.
RESUMEN
Paracentesis diagnstica ante la mnima sospecha de PBE.
Iniciar tratamiento antibitico emprico ante todo paciente cirrtico con recuento de neutrfilos en lquido asctico >250/mm3: cefotaxima 2 g/12 horas un mnimo de 5 das.
Valorar antibiticos orales en PBE no complicada: ofloxacina o ciprofloxacina.
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Valorar expansin con albmina para prevenir el desarrollo de insuficiencia renal.
Todo paciente con antecedente de PBE debe se valorado para trasplante heptico. Profilaxis antibitica de PBE:
- Hemorragia digestiva: norfloxacina 400 mg/12 horas 7 das. - Antecedente de PBE: norfloxacina 400 mg/da de forma indefinida. - Ascitis y protenas en lquido asctico <10 g/l: profilaxis controvertida.
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SNDROME HEPATORRENAL
P Gins
El sndrome hepatorrenal (SHR) es una condicin clnica que ocurre en pacientes con enfermedad heptica avanzada, insuficiencia heptica e hipertensin portal, caracterizado por un deterioro de la funcin renal, una intensa alteracin de la circulacin arterial y activacin de los sistemas vasoactivos endgenos. En el rin existe una notoria vasoconstriccin renal que da lugar a una reduccin intensa del filtrado glomerular (FG), mientras que en la circulacin extrarrenal hay un predominio de vasodilatacin arterial, la cual resulta en una disminucin de las resistencias vasculares sistmicas e hipotensin arterial. Aunque el SHR ocurre de forma predominante en la cirrosis avanzada, puede tambin observarse en otras enfermedades hepticas crnicas asociadas con insuficiencia heptica grave e hipertensin portal, como la hepatitis alcohlica, y en la insuficiencia heptica aguda. El SHR es una complicacin comn en pacientes con cirrosis, con una incidencia prxima a un 10% en pacientes hospitalizados con ascitis. Las manifestaciones clnicas de los pacientes con SHR incluyen una combinacin de signos y sntomas relacionados con la insuficiencia heptica, renal y circulatoria. La insuficiencia renal puede ser de inicio rpido o insidioso y usualmente se asocia a una intensa retencin de sodio y agua, lo cual ocasiona ascitis y edemas e hiponatremia dilucional, respectivamente. El SHR puede presentarse con dos patrones clnicos diferentes, de acuerdo con su intensidad y forma de inicio. La caracterstica clnica dominante del SHR tipo 1 es la de una insuficiencia renal marcada con oliguria o anuria y aumento de creatinina y urea. A pesar de una importante reduccin del filtrado glomerular (FG), los niveles de creatinina srica son comnmente menores que los observados en pacientes con insuficiencia renal aguda sin enfermedad heptica y con una reduccin similar del FG. Esto es probablemente debido a la menor produccin endgena de creatinina secundaria a la disminucin de la masa muscular en pacientes con cirrosis en comparacin con pacientes sin enfermedad heptica. Este tipo de SHR se observa con frecuencia en pacientes con cirrosis alcohlica, especialmente asociada con hepatitis alcohlica, pero tambin ocurre en pacientes con cirrosis no alcohlica. El SHR tipo 1 comporta un pronstico ominoso con una supervivencia media inferior a semanas. El SHR tipo 2 se caracteriza por una disminucin estable y menos intensa del FG que no cumple los criterios propuestos para el tipo 1. Los pacientes usualmente estn en mejor condicin clnica que aque-
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llos con SHR tipo 1 y su expectativa de vida es ms prolongada. La caracterstica clnica dominante en estos pacientes es una ascitis refractaria debido a la combinacin de una intensa retencin de sodio, disminucin del FG e intensa activacin de los sistemas antinatriurticos. La hiperkaliemia espontnea marcada es poco frecuente en el SHR. Sin embargo, se puede producir una hiperkaliemia intensa en aquellos pacientes tratados con dosis moderadas-altas de antagonistas de la aldosterona, especialmente en los pacientes con SHR tipo 1. La acidosis metablica grave y el edema pulmonar, que son complicaciones frecuentes en pacientes con insuficiencia renal aguda sin enfermedad heptica, se observan rara vez en pacientes con SHR. Debido a que el SHR es una forma de insuficiencia renal funcional, las caractersticas de la orina son las de una azotemia prerrenal, con oliguria, baja concentracin de sodio, aumento de la osmolalidad urinaria y del cociente osmolalidad urinaria/osmolalidad plasmtica. No obstante, existen formas no oligricas del sndrome y en algunos casos la concentracin de sodio en orina no es extremadamente reducida. Tal como se describe ms adelante, los ndices urinarios no se consideran actualmente esenciales para el diagnstico del SHR. La insuficiencia circulatoria en pacientes con SHR se caracteriza por un aumento del gasto cardiaco, hipotensin arterial (la mayora de pacientes tiene una presin arterial media entre 60-80 mmHg) y disminucin de las resistencias vasculares sistmicas. Finalmente, el tercer tipo de manifestaciones clnicas del SHR est relacionado con la existencia de insuficiencia heptica. La mayora de pacientes muestran una enfermedad heptica avanzada, particularmente con ictericia, coagulopata, mal estado nutricional y encefalopata, aunque algunos pacientes con SHR pueden mostrar slo signos de insuficiencia heptica moderada. En general, los pacientes con SHR tipo 1 tienen una enfermedad heptica ms avanzada , en comparacin con los pacientes con SHR tipo 2. Factores precipitantes. En algunos pacientes, el SHR se desarrolla sin un factor precipitante identificable, mientras en otros se presenta en estrecha relacin cronolgica con infecciones bacterianas graves, en especial la peritonitis bacteriana espontnea (PBE). Aproximadamente una tercera parte de los pacientes con PBE desarrolla un deterioro de la funcin renal en ausencia de shock y a pesar del tratamiento con antibiticos no nefrotxicos. Este deterioro en la funcin renal es de origen funcional y ocurre asociado a una disminucin del volumen sanguneo arterial efectivo, manifestado por una intensa activacin de los sistemas vasoconstrictores, y un aumento de los niveles de citoquinas en suero y lquido asctico. En la tercera parte aproximadamente de los pacientes que desarrollan insuficiencia renal despus de una PBE, la alteracin de la funcin renal es reversible
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despus de la resolucin de la infeccin. Sin embargo, en los restantes pacientes la alteracin de la funcin renal no es reversible y cumple los criterios de SHR (tipo 1 en la mayora de casos). Los pacientes que desarrollan SHR tipo 1 despus de una PBE tienen una mortalidad hospitalaria cercana al 100%. El SHR puede ocurrir despus de realizar una paracentesis teraputica de gran volumen sin expansin plasmtica. Esta es una de las razones por las que debe administrarse albmina iv despus de realizar una paracentesis teraputica. Clsicamente se ha considerado la hemorragia digestiva como un factor precipitante de SHR. Sin embargo, el desarrollo de insuficiencia renal despus de esta complicacin es poco comn (aproximadamente un 10%), y ocurre de forma predominante en los pacientes que han desarrollado shock hipovolmico, en la mayora de casos asociado con hepatitis isqumica, lo cual sugiere que la insuficiencia renal est probablemente relacionada con el desarrollo de necrosis tubular aguda (NTA) y no es de origen funcional. El tratamiento diurtico tambin se ha descrito clsicamente como un factor precipitante de SHR, pero no existen datos concluyentes que permitan probar esta afirmacin.
El diagnstico del SHR actualmente est basado en varios criterios (Tabla 1). El nivel de creatinina srica requerido para el diagnstico es superior a 1,5 mg/dl, lo cual corresponde a un FG en general inferior a 30 ml/min. En pacientes que toman diurticos, la medicin de la creatinina debe ser repetida despus de suspender los diurticos, debido a que en algunos pacientes la creatinina puede aumentar durante la terapia diurtica, an en ausencia de una diuresis excesiva que cause deplecin de volumen intravascular. Debido a que no se dispone de pruebas de laboratorio especficas para el diagnstico de SHR y a que los pacientes con cirrosis avanzada pueden desarrollar insuficiencia renal de otras etiologias (insuficiencia prerrenal debido a deplecin de volumen, NTA, nefrotoxicidad inducida por frmacos y glomerulonefritis), el paso ms importante en el diagnstico del SHR es descartar la insuficiencia renal secundaria a deplecin de volumen o de etiologa orgnica. Las prdidas de lquido gastrointestinal, debido a vmitos y/o diarreas y las prdidas renales debido a diuresis excesiva, deben ser investigadas en todos los pacientes con cirrosis que se presenten con insuficiencia renal. Si sta es secundaria a deplecin de volumen, la funcin renal mejora rpidamente despus de la replecin de ste y del tratamiento del factor precipitante.
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Tabla 1. Criterios diagnsticos de sndrome hepatorrenal (*) Criterios mayores 1. Una baja tasa de filtracin glomerular, indicada por una creatinina srica mayor de 1,5 mg/dl o un aclaramiento de creatinina de 24 horas menor de 40 ml/min. 2. Ausencia de shock, infeccin bacteriana , prdidas de lquidos o tratamiento actual con medicamentos nefrotxicos. 3. Ausencia de mejora sostenida de la funcin renal (disminucin de la creatinina srica por debajo de 1,5 mg/dl o aumento del aclaramiento de creatinina de 24 horas por encima de 40 ml/min) tras la suspensin de los diurticos y la expansin del volumen plasmtico con 1,5 L de un expansor de plasma. 4. Proteinuria inferior a 500 mg/da y ausencia de alteraciones ecogrficas sugestivas de uropata obstructiva o enfermedad renal parenquimatosa. Criterios adicionales 1. 2. 3. 4. 5. Volumen urinario 500 ml/da. Sodio urinario inferior a 10 mEq/L. Osmolalidad urinaria mayor que la osmolalidad plasmtica. Sedimento de orina: menos de 50 hematies por campo. Concentracin de sodio srico menor de 130 mEq/L.
(*) Todos los criterios mayores debern estar presentes para el diagnstico de sndrome hepatorenal. Los criterios adicionales no son necesarios para el diagnstico pero suelen estar presentes en la mayoria de los casos.
El shock es otra condicin comn en pacientes con cirrosis y puede conducir a insuficiencia renal por NTA. Mientras el shock hipovolmico debido a una hemorragia gastrointestinal es fcilmente reconocible, la presencia de shock sptico puede ser ms difcil de diagnosticar debido a los escasos sntomas que producen las infecciones bacterianas en algunos pacientes con cirrosis. Mas an, la hipotensin arterial debida a la infeccin puede ser errneamente atribuida a la enfermedad heptica subyacente. En algunos pacientes con shock sptico, la oliguria es el primer signo de infeccin. Estos pacientes pueden ser diagnosticados errneamente de SHR si no se buscan especficamente los signos de infeccin (recuento de glbulos blancos, examen de lquido asctico). La insuficiencia renal en estos pacientes puede mejorar con terapia antibitica o evolucionar hacia un verdadero SHR, an despus de la resolucin de la infeccin. La administracin de AINES es otra causa comn de insuficiencia renal aguda en pacientes con cirrosis y ascitis, siendo clnicamente indistinguible de un verdadero SHR.Por tanto, antes de hacer el diagnstico de SHR siempre debe descartarse el trata-
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miento previo con estos frmacos. Asimismo, los pacientes con cirrosis tambin tienen alto riesgo de desarrollar insuficiencia renal debida a NTA cuando son tratados con aminoglicsidos. Finalmente, los pacientes con cirrosis pueden tambin desarrollar insuficiencia renal por una glomerulonefritis. En estos casos, la proteinuria y/o la hematuria son casi constantes y deben hacer sospechar la existencia de una enfermedad renal orgnica, la cual debe ser confirmada por biopsia renal en casos seleccionados.
TRATAMIENTO
Se han empleado diversos metodos teraputicos en pacientes con SHR en un intento de mejorar la funcin renal y aumentar la supervivencia. Por desgracia la mayora de estos mtodos no produce efectos beneficiosos excepto el trasplante heptico, la administracin de anlogos de la vasopresina y la derivacin percutnea portosistmica intraheptica (figura 1). Trasplante heptico. Debido a que el SHR es un trastorno funcional secundario a una enfermedad heptica avanzada, el trasplante heptico es tericamente el tratamiento ideal para los pacientes con SHR ya que permite la curacin tanto de la enfermedad heptica como de la insuficiencia renal asociada. El resultado a largo plazo de los pacientes con cirrosis y SHR tratados con trasplante heptico es generalmente bueno, con una probabilidad de supervivencia del 60% despus de 3 aos del trasplante. Esta tasa es ligeramente inferior comparada con el 70-80% en pacientes trasplantados sin SHR y notoriamente superior cuando se compara con los no trasplantados con SHR, en los cuales la supervivencia es de 0% despus de 3 aos. Adems, la presencia de SHR comporta un aumento en la morbilidad y la mortalidad temprana post-trasplante en comparacin con los pacientes trasplantados sin SHR. El principal problema que tiene el trasplante heptico en pacientes con SHR es que debido al mal pronstico de los pacientes con SHR y al tiempo de espera prolongado en la mayora de los centros de trasplante, una proporcin elevada de pacientes con SHR, particularmente con SHR tipo 1, mueren antes que el trasplante pueda ser realizado. Por tanto sera de gran utilidad el poder disponer de terapias efectivas que prolonguen la vida de estos pacientes hasta que el trasplante pueda ser realizado. Una posibilidad alternativa consiste en indicar el trasplante antes del desarrollo del SHR. Los pacientes con cirrosis y ascitis, con una mayor intensidad de retencin renal de sodio y agua (excrecin urinaria de sodio muy baja, hiponatremia dilucional, diuresis escasa tras sobrecarga acuosa) y mayor alteracin hemodinmica (hipotensin arterial moderada) son los que presentan un mayor riesgo de desarrollar SHR a corto-medio plazo. Anlogos de vasopresina. La administracin de vasoconstrictores representa el enfoque farmacolgico ms prometedor en el tratamiento del SHR. La base racional para el uso de estos frmacos en pacientes con SHR
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es mejorar la funcin renal a travs de aumentar las resistencias vasculares sistmicas y reducir la actividad de los vasoconstrictores endgenos. Debido a que la vasodilatacin arterial en el SHR est exclusivamente localizada en la circulacin esplcnica, el vasoconstrictor ideal en pacientes con SHR ha de ser un frmaco con accin selectiva en las arterias esplcnicas, sin efecto en la circulacin extraesplcnica. Aunque tal medicamento ideal no existe en la actualidad, el grupo de frmacos con mejores caractersticas son los agonistas de los receptores V1 de la vasopresina (anlogos de la vasopresina con una accin predominante sobre los receptores V1 y menor efecto sobre los receptores V2). Se han utilizado agonistas alfa-adrenrgicos (p.ej. norepinefrina, metaraminol o midrodine) y agonistas de los receptores de la angiotensina AT1 sin beneficio clnico significativo. Por el contrario la administracin de agonistas de los receptores V1, tales como ornipresina o terlipresina, produce una supresin de la actividad de los sistemas vasoconstrictores endgenos y una mejora notable de la perfusin renal y del FG, as como normalizacin de los niveles de creatinina srica en la mayora de los pacientes. Aunque la informacin disponible sobre el uso de agonistas de los receptores V1 en pacientes con SHR es an muy limitada y est basada en unos pocos estudios en fase II realizados en pequeas series de pacientes, se pueden adelantar las siguientes conclusiones preliminares en espera de disponer de resultados en grandes series: 1) los anlogos de la vasopresina deben administrarse durante periodos relativamente prolongados de tiempo, usualmente entre 5-15 das, debido a que la mejora de la funcin renal ocurre lentamente; el tratamiento deber estar dirigido a la disminucin de la creatinina srica por debajo de 1,5 mg/dl; cuando este objetivo ha sido alcanzado, el SHR generalmente no recidiva despus de interrumpir la administracin del frmaco; 2) las dosis efectivas de estos medicamentos no han sido definidas de forma precisa y pueden variar de un paciente a otro; la ornipresina se ha administrado en infusin continua a dosis que van desde 1 a 6 UI/h , mientras la terlipresina ha sido usada en bolos endovenosos de 0,5 a 2 mg/4 h; es aconsejable empezar con dosis bajas (p.ej. ornipresina 1-2 UI/h o terlipresina 0,5 a 1 mg/4h) y aumentar las dosis de manera escalonada (p.ej. cada 2-3 das) en caso de no existir respuesta al tratamiento; 3) en algunos estudios se ha utilizado la administracin concomitante de albmina con el fin de mejorar el volumen sanguneo arterial efectivo; se desconoce si ello aumenta o no los efectos beneficiosos del tratamiento sobre la funcin renal; 4) la incidencia de efectos colaterales de tipo isqumico que requieren la suspensin del tratamiento es alta, especialmente con la ornipresina; la incidencia de complicaciones isqumicas parece ser inferior en pacientes tratados con terlipresina, que presenta un mejor perfil de seguridad en comparacin con la ornipresina; no obstante, esta afirmacin requiere la confirmacin en estudios amplios; 5) el impacto beneficioso potencial de la mejora de la funcin renal sobre la supervivencia de los pacientes con SHR no ha sido valorado y requiere ser investigado en estudios amplios comparativos; y 6) debido a la existencia de una informacin limitada, el tratamiento con anlogos de la vasopresina probablemente deba restringirse en la actualidad a pacientes con SHR tipo 1.
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Derivacin percutnea portosistmica intraheptica. A pesar de publicaciones aisladas que muestran la mejora de la funcin renal en pacientes con SHR despus de derivaciones portocava latero-lateral o trmino-lateral durante los aos 70, estos procedimientos no constituyen un tratamiento aceptado del SHR debido a su elevada morbilidad y mortalidad. Sin embargo, la eficacia y seguridad de la derivacin percutnea portosistmica intraheptica (DPPI) en la reduccin de la presin portal ha llevado a reconsiderar este enfoque teraputico en el manejo del SHR. La informacin disponible sobre el efecto de la DPPI en pacientes con SHR es muy limitada, pero los estudios publicados indican que mejora la perfusin renal y el FG y reduce la actividad de los sistemas vasoconstrictores. En pacientes con SHR tipo 2, la mejora de la funcin renal se asocia con un aumento en la excrecin urinaria de sodio y mejora de la respuesta a los diurticos. En pacientes con SHR tipo 1, la DPPI produce un aumento moderado del flujo sanguneo renal y del FG y una reduccin en los niveles de creatinina srica. Al igual que ocurre con los frmacos vasoconstrictores, se desconoce si la mejora en la funcin renal obtenida con la DPPI prolonga la supervivencia de los pacientes con SHR. Debido a que el uso de la DPPI frecuentemente se asocia con efectos colaterales significativos, particularmente encefalopata heptica y deterioro de la funcin heptica, su papel en el manejo del SHR necesita ser establecido en investigaciones prospectivas controladas. Otros mtodos teraputicos. Se han utilizado frmacos con actividad vasodilatadora renal en pacientes con SHR en un intento de contrarrestar el efecto de los sistemas vasoconstrictores sobre la circulacin renal. La dopamina fue el primer medicamento empleado teniendo en cuenta su efecto vasodilatador renal cuando se administra en dosis subpresoras. Aunque existen publicaciones aisladas de reversin del SHR mediante dopamina, estudios diseados especficamente para evaluar el efecto de la dopamina sobre la funcin renal en series de pacientes con SHR han demostrado que carece de efecto significativo sobre el FG. A pesar de su falta de eficacia, la dopamina se emplea frecuentemente en la prctica clnica en pacientes con SHR. El segundo tipo de vasodilatador renal utilizado en pacientes con SHR son las prostaglandinas y sus anlogos. La base racional para su utilizacin fue la hiptesis de que la vasoconstriccin renal en el SHR poda ser debida a una disminucin de la sntesis intrarrenal de prostaglandinas. Sin embargo, la administracin intravenosa o intraarterial de PGA1 o PGE2 no produce efectos beneficiosos sobre la funcin renal. La administracin oral de misoprostol (un anlogo de PGE1) produjo una mejora de la funcin renal en un estudio, pero su efecto beneficioso no fue confirmado en investigaciones posteriores. La derivacin peritoneovenosa fue ampliamente utilizada en el pasado en el tratamiento de los pacientes con cirrosis y ascitis refractaria, la cual se asocia con frecuencia con el SHR tipo 2. Sin embargo, el uso de este mtodo teraputico ha disminuido notoriamente debido a los efectos colaterales importantes y a la utilizacin generalizada de la paracentesis teraputica asociada con albmina, que presenta una eficacia similar con
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menos efectos secundarios. En pacientes con SHR tipo 1, la derivacin peritoneovenosa previene la progresin de la insuficiencia renal, pero no prolonga la supervivencia. Por estas razones, la derivacin peritoneovenosa se utiliza muy poco actualmente en el tratamiento de pacientes con SHR. La hemodilisis o la dilisis peritoneal, se han utilizado en el tratamiento de pacientes con SHR y se ha observado una mejora de la funcin renal en casos espordicos. Por desgracia, no se dispone de estudios controlados que evalen la eficacia de la dilisis en el SHR. Estudios no controlados sugieren que su eficacia es limitada o nula debido a que la mayora de los pacientes mueren durante el tratamiento y tiene una elevada incidencia de efectos secundarios, incluyendo hipotensin arterial, coagulopata y hemorragia gastrointestinal. En algunos centros, la hemodilisis se utiliza para tratar pacientes con SHR que estn en espera de trasplante heptico. La eficacia de este procedimiento en estos casos no ha sido apropiadamente estudiada. La hemofiltracin arterio-venosa o veno-venosa continua, tambin ha utilizado pero su eficacia se desconoce.
PREVENCIN
Hasta el momento, no existe un mtodo efectivo para prevenir el SHR que ocurre sin una causa precipitante. Sin embargo, datos recientes indican que la aparicin del SHR tras la PBE puede ser prevenida eficazmente mediante la administracin de albmina (1,5 g/Kg ev en el momento del diagnstico y 1g/Kg ev 48 horas ms tarde) asociada con la terapia antibitica. La incidencia de SHR es notablemente menor en pacientes que reciben albmina en comparacin con los que no la reciben. Ms an, la administracin de albmina tambin mejora la supervivencia de estos pacientes. El efecto beneficioso de la albmina probablemente est relacionado con su capacidad para prevenir el deterioro del volumen sanguneo arterial efectivo y la subsiguiente activacin de los sistemas vasoconstrictores que ocurre durante la infeccin.
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ENCEFALOPATA HEPTICA
J Aguilar P Serrano
La encefalopata heptica (EH) es un trastorno en el que puede aparecer cualquiera de los signos neurolgicos o psiquitricos conocidos. Al tratarse de una alteracin neurotransmisora, por lo tanto funcional, no tiene sustrato anatomopatolgico concreto. Las sustancias nitrogenadas procedentes de la digestin intestinal alcanzan el cerebro sin la depuracin que supone su paso por el hgado, debido a las derivaciones postosistmicas, y dan lugar a los signos caractersticos de la EH. La falta de correlacin entre el grado de EH y amoniemia (venosa o arterial) ha supuesto la consideracin de otros factores, como el aumento del tono gabargico por incremento del nmero o de la sensibilidad de los receptores cerebrales de GABA/Benzodiazepinas, o por la presencia en sangre de sustancias semejantes a benzodiazepinas, endgenas, de origen intestinal. Otra hiptesis se basa en el conocido trastorno del patrn de aminocidos plasmticos que aparece en los pacientes cirrticos, con aumento de los aromticos respecto a los ramificados, lo que supondra predominio de los primeros en el paso competitivo al cerebro, con formacin de "neurotransmisores falsos", que daran lugar a los signos de la EH al desplazar a los "verdaderos, formados a partir de los aminocidos ramificados. Las manifestaciones de la EH afectan a las reas del comportamiento, carcter, inteligencia, neuromotricidad y nivel de conciencia. Independientemente del fallo heptico fulminante, en el que el cuadro encefaloptico se desarrolla en sujetos sin lesin heptica previa y que se trata en otro captulo, la EH en pacientes con cirrosis y/o derivacin portosistmica aparece de forma aguda (sin factores desencadenantes y debido a intenso deterioro de la funcin heptica); crnica recurrente (secundaria a hemorragia digestiva, sepsis, alteraciones electrolticas o de la funcin renal, medicacin sedante, aumento de la ingesta proteica, estreimiento, intervenciones quirrgicas), sin alteraciones encefalopticas entre los episodios determinados por dichos factores; o crnica permanente (cuando la intensidad del cuadro clnico sufre oscilaciones sin que llegue a resolverse en ningn momento). Actualmente se acepta la existencia de encefalopata heptica subclnica o latente, consistente en la deteccin de dficits neuropsicolgicos en pacientes sin alteraciones en la exploracin neurolgica rutinaria. Esta situacin puede suponer aumento de riesgo para el desarro-
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llo de encefalopata clnica y empieza a considerarse necesario su diagnstico y tratamiento
El diagnstico de EH se hace atendiendo a signos no patognomnicos que, en conjunto, dan lugar a un cuadro caracterstico, aunque puede ser indistinguible de otras situaciones que cursan con encefalopata: Alteraciones del estado mental. Su presencia e intensidad han dado lugar a la gradacin de la EH en cuatro estadios que suelen constituir la base del diagnstico y seguimiento clnicos: I.- Confusin leve, euforia o ansiedad, disminucin de la atencin. Bradipsiquia, alteracin del ritmo del sueo. II.- Letargia o apata, alteracin de la personalidad y comportamiento inadecuado, desorientacin intermitente en tiempo y espacio. III.- Estupor con respuesta a estmulos verbales. Incapacidad para las tareas mentales, desorientacin temporo-espacial, confusin, amnesia e intenso trastorno del lenguaje. IV.- Coma. Asterixis. Es el signo ms relevante de la alteracin neuromotriz, aunque no especfico de EH, y puede estar ausente en las fases ms avanzadas de la EH. Fetor heptico. Inconstante y difcil de definir, no forma parte de los signos mayores. Trazados electrofisiolgicos. El electroencefalograma muestra enlentecimiento y su intensidad se relaciona con los estadios clnicos. Igualmente se observa alargamiento de latencias y modificaciones en las ondas de los potenciales evocados. Se han confeccionado clasificaciones ms complejas, valorando la intensidad de la asterixis, de las alteraciones electroencefalogrficas, el estado mental, la tasa de amoniemia y el tiempo de ejecucin del test de conexin numrica, cuya aplicacin fundamental es la monitorizacin de pacientes incluidos en estudios clnico-teraputicos. Otras tcnicas (resonancia nuclear magntica, resonancia magntica espectroscpica o tomografa por emisin de positrones, no estn dentro del arsenal clnico habitual.
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TRATAMIENTO
La base del tratamiento de la EH consiste en medidas dirigidas a evitar la formacin y el paso a la circulacin de sustancias nitrogenadas intestinales, en general, y de amonaco en particular. La primera medida, por lo tanto, es limitar - o eliminar- las protenas de la dieta. Los frmacos de eleccin son lactulosa o lactitol, disacridos sintticos, no absorbibles que, administrados por va oral, sufren fermentacin por parte de la flora intestinal, ya que no existe un enzima especfico para ellos, lo que determina descenso del pH local, aumento de la motilidad y modificaciones de la propia flora y, como consecuencia, descenso de produccin y reabsorcin de amonaco. La administracin en enemas tiene efecto favorable y superior a la utilizacin de agua sola. Los antibiticos escasamente absorbibles destruyen las bacterias proteolticas y por tanto la formacin de derivados nitrogenados. Se han utilizado tradicionalmente neomicina o paramomicina, aunque su efectividad ha sido puesta en cuestin.
PAUTA DE TRATAMIENTO
Dieta. Inicialmente se instaura dieta pobre en protenas (0,5g/kg/da), y aporte calrico suficiente mediante carbohidratos y lpidos, aunque esta medida debe ser limitada en el tiempo y, si no se resuelve el cuadro en 24-48 horas, de modo que el paciente tolere entre 0,8-1gr de protena/kg/da, es necesario recurrir a medidas asociadas que se relacionan en el apartado correspondiente. La dieta aproteica slo est justificada si se prev la resolucin en unas horas (estadios iniciales y factores desencadenantes de fcil eliminacin: estreimiento, sedantes). Lactulosa. Se administra por va oral, o a travs de sonda, a dosis iniciales de 60-80 g repartidos en 3-4 tomas. Si las condiciones del paciente no permiten esa va se preparan enemas con 200 g de lactulosa en 700 ml de agua, para aplicar cada 8-12 horas, con sonda con baln hinchable para aumentar el tiempo de retencin. Ambas formas pueden asociarse, especialmente en grados avanzados de EH o en casos con hemorragia digestiva que precise rpida evacuacin. Lactitol. Se utiliza a la dosis de 60-80 g va oral, igualmente en 3-4 tomas, pudiendo prepararse tambin en enemas. La dosificacin de ambos disacridos debe ajustarse para que el paciente tenga 2-3 deposiciones pastosas al da, evitndose la presentacin de diarrea y es necesario mantener la medicacin incluso despus de resuelto el cuadro encefaloptico.
MEDIDAS ASOCIADAS
Generales.- Mantener al paciente en condiciones correctas de hidratacin y perfusin, mediante fluidoterapia y transfusiones cuando stas sean precisas, as como corregir los frecuentes dficits vitamnicos.
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Especficas.- a) eliminacin del factor o factores precipitantes (lo que supone, desde el principio, el diagnstico de los mismos) mediante actuacin sobre la causa de la hemorragia, correccin de desequilibrios electrolticos, tratamiento de cuadros spticos, o suspensin de diurticos, y de sedantes y b) la administracin intravenosa de soluciones de aminocidos enriquecidas en ramificados - que se inici sobre la hiptesis de los "neurotrasmisores falsos"- ha mostrado efecto beneficioso, aunque se discute si es una medida especfica o debera incluirse en las normas generales para mantener el estado nutricional del paciente, que puede llegar a ser determinante en la evolucin de la EH. Es necesario complementarlo con hidratos de carbono y, eventualmente, lpidos. Los requerimientos energticos varan entre 28 y 40 Kcal/kg/da, dependiendo del estado metablico del sujeto, administrando una parte como suero glucosado (glucosa:45g/kg/da; lmites 2-7g), aumentando progresivamente la cantidad inicial y vigilando la aparicin de hiperglucemia, que deber ser corregida con insulina rpida (UI por cada 10 g de glucosa- ajustando la dosis con arreglo a la evolucin). Las protenas, segn el clculo antes citado, se suministran simultneamente, mediante preparados comerciales con alta proporcin de aminocidos ramificados. Actualmente es posible la administracin de este aporte por va oral, que debe utilizarse preferentemente, o enteral en su defecto, reservando la administracin intravenosa cuando no sean posibles las anteriores. Si se mantiene la necesidad de este aporte parenteral, debe indicarse nutricin parenteral total. Una vez resuelto el episodio se reinicia la alimentacin oral habitual, vigilando su tolerancia. Resultados esperados. Existen grandes variaciones individuales del estado general, fase evolutiva de la lesin heptica y calidad de los factores precipitantes entre los pacientes que sufren episodios agudos de EH, lo que hace inviable un pronstico global. En general, los desencadenados por factores susceptibles de una rpida y eficaz eliminacin (hemorragia digestiva limitada, estreimiento, ingestin proteica excesiva, diurticos, sedacin) se solucionan en un tiempo corto (24 horas-1 semana) dependiendo de la reserva funcional heptica y del grado de EH en que se haya iniciado el tratamiento bsico (dieta sin protenas y disacridos no absorbibles y, eventualmente, aporte de mezclas de aminocidos enriquecidas en ramificados), especialmente efectivo si el mecanismo es, fundamentalmente, un aumento de produccin intestinal de sustancias nitrogenadas. Cuando el origen es mayoritariamente extraintestinal (hemorragias tisulares, hipercatabolismo, destruccin muscular, sepsis, insuficiencia mantenida de la funcin renal) o se asocia una extrema incapacidad de detoxificacin (anastomosis porto-cava, grave deterioro de la funcin heptica) hay que recurrir a medidas alternativas y frecuentemente se instaura EH crnica permanente. Efectos secundarios. Los disacridos provocan frecuentemente flatulencia, diarrea, nuseas y dolor abdominal como consecuencia de su mecanismo de accin, que suelen desaparecer una vez se ajusta la dosis. La solucin comercial de lactulosa provoca mayor intolerancia en algunos pacientes que lactitol, dado su sabor. Se han descrito casos de hipernatre-
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mia grave, acompaados o no de azotemia e hipokaliemia, evitables si no se provoca diarrea y debidos al exceso de lquido hipotnico intraintestinal en esta situacin. Puede aparecer hiponatremia tras la administracin en enemas. Ha sido comunicado puntualmente el desarrollo de neumatosis coli y acidosis lctica con lactulosa, la cual, adems, no debe administrase a pacientes que precisen dieta sin galactosa y, debido a que su presentacin contiene lactosa, es necesario prever un efecto mucho ms enrgico de lo esperado en sujetos con hipolactasia. No se ha comprobado influencia valorable sobre los niveles de glucemia con ninguno de los dos frmacos. Ambos interfieren la absorcin de numerosos medicamentos y son inactivados, al menos parcialmente, por anticidos Los efectos colaterales de la administracin de aminocidos son los comunes a la nutricin parenteral, y muy poco frecuentes cuando el perodo de utilizacin es corto.
ALTERNATIVAS AL TRATAMIENTO BSICO

Antibiticos de escasa absorcin.- Neomicina o paramomicina (2-4 g/da, en 2-4 tomas) destruyen la flora proteoltica intestinal y, aunque son otros componentes los que digieren los disacridos, en algunos casos pueden interferir el efecto de stos. Suelen administrarse conjuntamente con lactulosa o lactitol en los casos en que stos no consiguen el efecto deseado, monitorizando el pH de las heces y suprimiendo el antibitico si provoca elevacin del mismo. Aunque su absorcin es muy limitada, pueden dar lugar a los efectos colaterales propios de los aminoglucsidos y no es recomendable su uso prolongado. Los beneficios del tratamiento con estos y otros antibiticos (vancomicina, ampicilina, rifamixina) son actualmente discutidos. Modificacin de la dieta protica.- Aparte de la administracin intravenosa, se ha ensayado la ingestin de aminocidos ramificados en pacientes que no toleran una dieta proteica suficiente, as como de preparados proteicos de origen vegetal (40-80g de protena da), para complementar un aporte reducido de las de origen animal o en sustitucin de las mismas. Estos procedimientos, con resultados irregulares, han permitido, en muchos de los casos, aportar las cantidades de protena necesarias con menor incidencia de EH. La administracin de fibra colabora al efecto de estas dietas. Actuacin sobre el amonaco extraintestinal.- El benzoato sdico tiene capacidad para combinarse con amonaco y dar lugar a cido hiprico, que se elimina por orina y supone una va alternativa para el aclaramiento del amonio. Produce descenso de amoniemia eludiendo el ciclo de la urea y se ha comprobado tan efectivo como lactulosa en un estudio controlado y sin efectos colaterales especficos. La administracin oral de 18g/da en 3
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tomas de l-ornitina-l-aspartato reduce significativamente la amoniemia debido al incremento de la sntesis de urea y glutamina. Estas nuevas vas teraputicas parecen permitir la ingestin de cantidades suficientes de protena y estaran especialmente indicadas en la encefalopata crnica permanente. Antagonistas de los receptores GABA/benzodiacepina. El bloqueo de estos receptores mediante flumazenil slo debe emplearse en casos precipitados por la toma de benzodiazepinas. Tratamiento quirrgico. Los cirrticos con encefalopata crnica y estadio evolutivo avanzado son tributarios de trasplante heptico.
RESUMEN
Episodio encefaloptico
Dieta hipoprotica (excepcionalmente sin protenas). Lactulosa o lactitol, 60-80 g va oral en 3-4 tomas, ajustando la dosis hasta conseguir 2-3 deposiciones pastosas/da y/o enemas de 200g en 700ml de agua, para administrar 2-3 veces cada 24 horas. Mantener hasta que se compruebe tolerancia a una dieta proteica suficiente. Mezcla de aminocidos enriquecida en ramificados + carbohidratos+ lipidos en las proporciones citadas, por va oral preferentemente, enteral o parenteral si no es posible, a menos que el episodio se resuelva en pocas horas. Mantener hasta la desaparicin de los sntomas neurolgicos. Medidas asociadas generales.
Recurrir a medios teraputicos alternativos en encefalopata crnica o en casos concretos.
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HEMORRAGIA DIGESTIVA POR HIPERTENSIN PORTAL. TRATAMIENTO HEMOSTTICO

R Planas R M Morillas J Boix
La hemorragia digestiva por rotura de varices esofgicas es la principal complicacin de la hipertensin portal y constituye una de las primeras causas de muerte en los pacientes cirrticos. La presencia de varices esofgicas es un fenmeno frecuente en el curso de la cirrosis. Estudios endoscpicos muestran que la prevalencia de varices esofgicas en la cirrosis es de cerca del 60%, mientras que la probabilidad de desarrollar varices esofgicas en el seguimiento alcanza el 83% de los casos. En los pacientes con varices una media de un 20% anual experimentan el primer episodio hemorrgico, que se acompaa de una mortalidad que alcanza el 25-35% de los pacientes hospitalizados en las series ms recientes, a pesar de las innovaciones teraputicas introducidas en los ltimos aos. Adems, debe tenerse en cuenta que hasta un 25% de los pacientes experimentan hemorragias tan graves que ocasionan la muerte antes de llegar al hospital. Globalmente, se estima que cerca del 40% de los pacientes cirrticos fallecen a consecuencia de una hemorragia por varices esofgicas. Los principales factores que determinan el pronstico de la hemorragia por varices esofgicas son la magnitud de la hemorragia, el grado de insuficiencia heptica y la aparicin de complicaciones en el transcurso de la misma como las infecciones, el fracaso multiorgnico y la recidiva hemorrgica precoz. La mayor parte de muertes se producen despus de la recidiva hemorrgica precoz, que aparece en el 30-50% de los enfermos entre los 7-10 das siguientes al control del episodio inicial. Por tanto, el objetivo del tratamiento ha de ser no slo conseguir el control inicial de la hemorragia, sino tambin prevenir su recidiva precoz, lo que permitir iniciar electivamente un tratamiento definitivo.
REANIMACIN DEL PACIENTE Y MEDIDAS GENERALES

La hemorragia por varices esofagogstricas es una urgencia mdica que, idealmente, debe ser tratada en hospitales con infraestructura global para el tratamiento de este tipo de pacientes, que debe incluir Unidad de Sangrantes o, en su defecto, Unidad de Cuidados Intensivos o de Reanimacin, endoscopista de guardia permanente o fcilmente localizable, Banco
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de Sangre y equipo quirrgico de guardia. Es esencial disponer de personal de enfermera bien entrenado y el tratamiento no debe improvisarse para cada nuevo paciente, sino que debe estar planificado en un protocolo especficamente diseado y adaptado a los recursos disponibles en cada hospital. Si no se dispone de personal mdico o quirrgico experto en las tcnicas de control de hemorragia por varices, est justificado remitir rpidamente al paciente a otro hospital que cuente con una Unidad de Sangrantes. El objetivo del tratamiento es corregir la hipovolemia, conseguir el cese de la hemorragia y prevenir la aparicin de complicaciones asociadas. La hemorragia por varices es con frecuencia masiva, por lo que es esencial introducir como mnimo una va endovenosa de calibre grueso que permita, en caso necesario, una transfusin rpida si fuera necesario. Adems, se debe introducir un catter venoso central para monitorizar la presin venosa central. Hay que mantener en reserva un mnimo de 2 a 4 unidades de sangre con pruebas de compatibilidad cruzada realizadas. Despus de haber restablecido la presin arterial sistlica entre 80 y 90 mm Hg mediante la infusin de expansores plasmticos, debe proseguirse la transfusin empleando concentrados de hemates, para mantener el hematocrito alrededor del 30% o la hemoglobina en 10 g/dl y la diuresis en 40 ml/h o ms. Debe evitarse la transfusin excesiva no slo por los riesgos inherentes a la transfusin sangunea, sino tambin porque puede producir un aumento de la presin portal hasta valores superiores a los basales, con el consiguiente peligro de que la hemorragia persista o recidive. Una vez colocado el o los catteres, o de forma simultnea si es posible, se colocar una sonda nasogstrica con el fin de valorar la persistencia de la hemorragia y vaciar el estmago de contenido hemtico para facilitar la prctica de la endoscopia diagnstica y, al mismo tiempo, evitar el riesgo de broncoaspiracin.
PROFILAXIS DE LAS COMPLICACIONES

Las principales complicaciones asociadas con la hemorragia digestiva en pacientes con cirrosis son la broncoaspiracin, la encefalopata heptica, las infecciones por microorganismos entricos, la hipoxemia y el desequilibrio renal/hidroelectroltico, con aumento de la ascitis y la aparicin de insuficiencia renal. Estas complicaciones provocan deterioro de la funcin heptica y pueden ocasionar la muerte del paciente. La broncoaspiracin puede ocurrir en cualquier momento durante el episodio hemorrgico, pero el mayor riesgo se concentra durante las hematemesis y la endoscopia diagnstica y teraputica, as como en el momento de proceder al taponamiento esofgico, especialmente en pacientes con deterioro del estado de conciencia. La sospecha o confirmacin de broncoaspiracin debe tratarse inmediatamente con antibiticos. Su prevencin se basa en colocar al paciente semiincorporado, preferentemente en decbito
HEMORRAGIA DIGESTIVA POR HIPERTENSIN PORTAL
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lateral izquierdo, efectuar intubacin orotraqueal en pacientes con encefalopata heptica grados III y IV antes de realizar la endoscopia diagnstica y/o teraputica, y aspiracin del contenido gstrico mediante la colocacin de una sonda nasogstrica. En todo paciente cirrtico con hemorragia digestiva se efectuar profilaxis de la encefalopata mediante la administracin de lactulosa o lactitol por va oral o sonda nasogstrica, y enemas de limpieza, para evitar al mximo la absorcin de productos nitrogenados derivados de la sangre. Las infecciones graves son complicaciones frecuentes de la hemorragia digestiva en pacientes cirrticos (alrededor del 20-30% de los pacientes cirrticos con hemorragia digestiva presentan infecciones por grmenes entricos gramnegativos) y pueden estar ya presentes en el momento del ingreso. As, cuando se sospeche una infeccin, sta debe tratarse inmediatamente con antibiticos de amplio espectro. Por otra parte, se ha demostrado que la administracin de antibiticos orales no absorbibles reduce la incidencia de infecciones y la mortalidad de los pacientes. Por ello, se recomienda la administracin oral de norfloxacino, a la dosis de 400 mg cada 12 horas, durante los primeros 7 das de la hemorragia. El mantenimiento de la funcin de los rganos vitales se basa en mantener una perfusin y una oxigenacin hstica adecuadas. La aspiracin de sangre, el shock prolongado y la politransfusin pueden deteriorar notablemente el intercambio de gases pulmonar, provocando hipoxemia e insuficiencia respiratoria aguda. Por tanto, es fundamental mantener un control hemodinmico estricto, con determinaciones de los gases sanguneos u oximetra indirecta y con radiografas de trax frecuentes. La funcin renal se mantiene con una restitucin adecuada de lquidos y electrolitos, debiendo evitarse la perfusin de soluciones salinas, as como la administracin de frmacos potencialmente nefrotxicos, como los aminoglucsidos y los antiinflamatorios no esteroideos. La diuresis debe mantenerse sobre los 40 ml/h; una diuresis horaria inferior a 20 ml/h indica una mala perfusin renal y el desarrollo inminente de una insuficiencia renal. Si el paciente presenta una ascitis tensa que ocasiona disconfort respiratorio es aconsejable realizar una paracentesis aliviadora de unos 2-3 litros.
DIAGNSTICO
Una vez el paciente est hemodinmicamente estable, debe realizarse lo ms pronto posible, preferiblemente dentro de las primeras 6 horas, una endoscopia urgente para establecer el diagnstico de la lesin sangrante. Ello es importante dado que si bien alrededor del 75% de los episodios hemorrgicos en la cirrosis son debidos a varices esofagogstricas,
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estos pacientes pueden sangrar por otras lesiones, como gastropata hipertensiva, lesiones ppticas y erosiones gstricas, entre otras. El diagnstico de hemorragia por varices se establece con certeza cuando se visualiza una variz sangrando activamente o con signos de hemostasia reciente (cogulo fresco adherido o cogulo de fibrina blanquecido). Tambin se considera que las varices son la causa de la hemorragia cuando, en presencia de sangre reciente en la cavidad gstrica, son las nicas lesiones potencialmente sangrantes detectadas en la endoscopia. Si se observa ms de una lesin potencialmente hemorrgica sin signos de hemorragia activa ni de hemostasia reciente, es indispensable repetir la endoscopia de inmediato en caso de recidiva hemorrgica.
TRATAMIENTO HEMOSTTICO
Se han empleado diferentes tratamientos en el control de la hemorragia aguda por varices esofgicas, tales como frmacos vasoactivos, taponamiento esofgico (sondas de Sengstaken-Blakemore y de Linton-Nachlas), tratamiento endoscpico (esclerosis y ligadura), derivacin portosistmica percutnea intraheptica (DPPI) y ciruga derivativa. Ninguno de estos tratamientos es perfecto por lo que, a menudo, el tratamiento requiere la combinacin de varias de estas tcnicas en una pauta teraputica que habra de ser asequible en cualquier hospital que tratase a estos pacientes.
Los frmacos empleados para el tratamiento de la hemorragia aguda por varices son vasoconstrictores que disminuyen el flujo sanguneo esplcnico y, con ello, reducen la presin portal y la de las varices. El tratamiento farmacolgico ofrece como ventajas exclusivas la posibilidad de administracin inmediata, no slo a la llegada del paciente a la sala de urgencias sino, incluso, durante su traslado al hospital, la sencillez de manejo y no requerir de equipos sofisticados ni personal altamente especializado. Los agentes ms importantes son la vasopresina y sus anlogos y la somatostatina y sus derivados sintticos. Aunque la vasopresina se ha empleado extensamente en el tratamiento de la hemorragia por varices, su eficacia no ha podido ser demostrada de forma concluyente y se acompaa de una incidencia prohibitiva de efectos secundarios sistmicos (alrededor del 50%), por lo que actualmente est en desuso. La terlipresina es un anlogo sinttico de la vasopresina que tiene una actividad biolgica ms prolongada, lo que permite su administracin en forma de bolo (2 mg/4 horas hasta conseguir un periodo libre de hemo-
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rragia de 24 horas, despus de lo cual se puede administrar a la dosis de 1 mg/4 horas durante 5 das para prevenir la recidiva hemorrgica precoz). La transformacin lenta de glipresina en vasopresina en los tejidos permite la obtencin de concentraciones locales altas con niveles circulantes bajos, lo que se acompaa de una marcada reduccin de la toxicidad sistmica. Diferentes estudios han puesto de manifiesto que la glipresina es muy eficaz en el control de la hemorragia aguda y es el nico frmaco que, en comparacin con placebo, ha conseguido reducir de forma significativa la mortalidad. Adems, tambin se ha demostrado eficaz en el tratamiento del paciente cirrtico sangrante mientras es trasladado al hospital en la ambulancia. La somatostatina produce una vasoconstriccin esplcnica selectiva, con la consiguiente reduccin del flujo sanguneo portal y colateral y de la presin portal. Estos efectos se deben a la inhibicin de pptidos vasodilatadores y, tambin, a efectos vasoactivos directos. La administracin de bolos produce una reduccin rpida e intensa de la presin portal y del flujo sanguneo de la vena cigos. Estos cambios son muy superiores a los conseguidos con la perfusin continua, por lo que se aconseja administrar varios bolos al inicio del tratamiento y cuando durante el tratamiento aparece una recidiva hemorrgica. La dosis habitual para el bolo es de 250 mg y de 250 a 500 mg/h (cuando en la endoscopia se observa hemorragia activa) para la infusin continua. Cuando el tratamiento es eficaz se mantiene 5 das. La ausencia de efectos secundarios significativos de la somatostatina representa una de sus mayores ventajas respecto a otros tratamientos. El octretido es un anlogo de la somatostatina con una vida media ms prolongada. Sus efectos sobre la reduccin de la presin portal y del flujo sanguneo de la cigos son contradictorios, por lo que en la actualidad no se aconseja su uso salvo en el contexto de estudios clnicos controlados. Su afinidad por los diferentes subtipos de receptores de la somatostatina es diferente al compuesto original lo que explica los distintos efectos hemodinmicos de ambos compuestos. De hecho, se ha demostrado que el descenso de la presin portal que causa un bolo de octretido no dura ms de 15 minutos y la infusin continua provoca taquifilaxia, perdiendo eficacia progresivamente. En la actualidad se est evaluando la eficacia de otros dos anlogos de la somatostatina, el lanretido y el vapretido. Diferentes estudios han demostrado que los frmacos vasoactivos (somatostatina y terlipresina) consiguen el control de la hemorragia en el 75-90% de los casos, sin diferencias con los resultados obtenidos con el tratamiento endoscpico, con la ventaja de asociarse a menos complicaciones graves relacionadas con el tratamiento. La eficacia de ambos frmacos es muy elevada y similar, pero la somatostatina presenta la ventaja adicional de no presentar efectos secundarios por vasoconstriccin sistmica. Adems, la administracin de somatostatina o terlipresina durante 5 das parece ser tan eficaz como la esclerosis endoscpica en la prevencin de la
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recidiva hemorrgica precoz por varices, con una incidencia significativamente menor de complicaciones graves asociadas al tratamiento. Por todo ello, se considera que ante la sospecha de hemorragia por varices, el tratamiento con frmacos vasoactivos debe iniciarse lo ms pronto posible, incluso antes de la endoscopia diagnstica.
TRATAMIENTO ENDOSCPICO
Escleroterapia urgente. Consiste en la inyeccin intravaricosa, paravaricosa o mixta de sustancias irritantes como etanolamina al 5% o polidocanol al 1%, con la finalidad de provocar una reaccin inflamatoria intensa que produzca la tombosis variceal y la fibrosis de la pared. La esclerosis se puede emplear de forma inmediata durante la endoscopia diagnstica o despus de intentar controlar la hemorragia mediante frmacos o taponamiento. La esclerosis ha sido considerada por muchos grupos el tratamiento de eleccin dado que consigue el control de la hemorragia aguda en aproximadamente el 80-95% de los casos y reduce el riesgo de recidiva hemorrgica precoz. Despus de la primera inyeccin urgente el planteamiento habitual es efectuar una nueva sesin a los 3-7 das. Sus principales inconvenientes son que no siempre es posible disponer de un endoscopista experto durante las 24 horas, que puede ser una tcnica difcil de realizar cuando el paciente sangra activamente y que se acompaa de complicaciones graves en el 10-20% de los casos (hemorragia por lcera esofgica, estenosis y perforacin esofgica, derrames pleurales, mediastinitis), con una mortalidad global del 2-5%. Diferentes estudios controlados han demostrado que la esclerosis es ms eficaz que el taponamiento esofgico y la vasopresina, pero no mejor que la somatostatina y la terlipresina. Ligadura endoscpica de varices. Consiste en la colocacin endoscpica de bandas elsticas sobre las varices esofgicas mediante la aspiracin de las mismas hacia el interior de un cilindro que se aplica al extremo distal del endoscopio; la isquemia que producen las bandas oblitera las varices. Se considera que esta tcnica consigue el control de la hemorragia en ms del 80% de los casos, con una incidencia ms baja de complicaciones que la escleroterapia, si bien en la fase de hemorragia aguda la ligadura puede resultar tcnicamente ms dfcil. En alrededor del 10% de los casos aparece recidiva hemorrgica por la lcera ocasionada por la ligadura. Existe consenso en que no deben intentarse ms de dos tratamientos endoscpicos en el episodio agudo hemorrgico por varices esofgicas. Adhesivos tisulares y de trombina. Se han empleado tambin en el tratamiento de las varices esofgicas y varices gstricas. Estos productos forman un molde slido en el interior de la luz variceal a los pocos segundos de entrar en contacto con la sangre, por lo que consiguen el control inme-
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diato de la hemorragia una vez se ha ocluido la luz de la variz. El resultado de los distintos estudios practicados hasta el momento actual no justifican el uso aislado de adhesivos tisulares como alternativa a la escleroterapia o a la ligadura en el tratamiento hemosttico agudo. En cambio, el empleo de adhesivos tisulares combinado con la escleroterapia podra ser til en los pacientes que no responden al tratamiento farmacolgico o endoscpico, pero se requieren ms estudios controlados antes de que puedan ser recomendados en la prctica clnica diaria.
TRATAMIENTO COMBINADO FARMACOLGICO Y ENDOSCPICO

En la actualidad se considera que el tratamiento endoscpico y el farmacolgico no han de contemplarse como opciones contrapuestas, sino sinrgicas. Ambos tratamientos, que han mostrado una eficacia similar en los estudios controlados, actan por mecanismos diferentes: los frmacos pretenden reducir la presin intravariceal mientras que el tratamiento endoscpico persigue ocluir el desgarro de la variz. Su combinacin parece, por tanto, la mejor opcin actual tanto para lograr el cese de la hemorragia como para prevenir su recidiva precoz. De hecho, varios estudios controlados con placebo han demostrado que la administracin previa de somatostatina antes de la endoscopia reduce signficativamente el nmero de pacientes que sangran activamente durante sta, lo que facilita el tratamiento endoscpico y, como consecuencia, reduce las necesidades transfusionales y la tasa de fracaso teraputico.
TAPONAMIENTO ESOFGICO
El taponamiento con sondas-baln consigue un control transitorio de la hemorragia por varices por compresin directa del punto hemorrgico en las varices. Existen dos tipos de sonda-baln: el de Sengstaken-Blakemore para las varices esofgicas y el de Linton-Nachlas para las gstricas. Antes de colocar la sonda se vaciar el contenido gstrico para reducir las posibilidades de una aspiracin, se comprobar la operatividad de la luz de la sonda y la ausencia de fugas en los balones. Se lubrifica la sonda y se introduce por la nariz hasta el estmago. En este momento, si se usa una sonda de SengstakenBlakemore, se insufla el baln gstrico con unos 150-200 ml de aire y se extrae lentamente la sonda hasta notar la resistencia firme en la unin gastroesofgica. En este punto, mientras se mantiene una suave traccin sobre el tubo, se insufla el baln esofgico a una presin entre 50 y 60 mmHg medida mediante un esfigmomanmetro conectado al sistema, presin que se comprobar cada 1-2 horas. Se asegurar la posicin de la sonda fijndola a la nariz, realizndose aspiracin continua del esfago mientras dure el taponamiento y del contenido gstrico cada hora. Debe comprobarse la posicin correcta de la sonda mediante una radiografa simple de abdomen. Cuando se usa la sonda de Linton-Nachlas se insufla el nico baln gstrico con 600 ml de aire y se mantiene sobre la sonda una traccin externa de 1 Kg que comprime las varices gstricas en el fundus y detiene la hemorragia por varices
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esofgicas al interrumpir el flujo sanguneo a travs del plexo venoso de la submucosa del cardias, reduciendo el flujo sanguneo hacia las varices esofgicas. Si el baln est colocado en posicin correcta, el taponamiento con sonda-baln consigue el control de la hemorragia en alrededor del 80-90% de los casos. Sin embargo, los efectos del taponamiento se limitan a la duracin de la insuflacin del baln (no ms de 24 horas y preferiblemente menos de 12 horas), apareciendo recidiva hemorrgica en casi el 50% de los pacientes tras deshinchar el baln. La tolerancia por parte del paciente es muy mala, y requiere de forma frecuente la administracin de frmacos analgsicos. Adems, se acompaa de complicaciones graves, como neumona aspirativa en un 10-50% de los casos, especialmente cuando el taponamiento se coloca y controla por personal no especializado. Por todo ello, en la actualidad se considera que el taponamiento esofgico est indicado slo como tratamiento temporal de rescate para evitar el desangramiento en espera de un tratamiento definitivo en pacientes con hemorragia no controlable con tratamiento farmacolgico y endoscpico.
CIRUGA URGENTE Y DPPI

En la actualidad se considera que en el control de la hemorragia por varices, la ciruga urgente debe emplearse slo cuando haya fracasado el tratamiento mdico, incluyendo el endoscpico, lo que ocurre en alrededor del 10-20% de los casos, especialmente en pacientes con insuficiencia hepatocelular avanzada. La intervencin quirrgica comporta riesgos excesivos para los pacientes con insuficiencia hepatocelular marcada, como los que pertenecen al grupo C e, incluso al B con puntuaciones altas. En ellos debe implantarse una DPPI de rescate para controlar la hemorragia y valorar un posterior trasplante heptico. La DPPI consiste en la colocacin, por va transyugular de una prtesis entre la vena porta y la vena cava durante el cateterismo de las venas suprahepticas. Dado que este procedimiento no requiere una laparotoma, como ocurre en la ciruga derivativa convencional, permite extender el tratamiento con derivacin portosistmica a pacientes con fallo heptico avanzado. En general, se acepta que la DPPI es la mejor opcin si el enfermo sangrante se encuentra en lista de espera para el trasplante. En los enfermos con una mejor reserva funcional heptica (grupo A de la clasificacin de Child-Pugh) la ciruga convencional comporta menos riesgos, por lo que pueden ser tratados mediante anastomosis portocava o mesacava calibrado, que presentan una menor tendencia a la oclusin que la DPPI. Tambin puede realizarse una transeccin esofgica con autosutura mecnica, especialmente si existe trombosis de la vena porta. En compara-
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cin con respecto a las anastomosis produce menos encefalopata, pero es menos eficaz en la prevencin de la recidiva hemorrgica, y con respecto a la esclerosis no aumenta la mortalidad. La embolizacin percutnea de las varices a travs del cateterismo transyugular de la vena porta es til para detener la hemorragia, pero conlleva un elevado ndice de complicaciones como hemorragia intraabdominal o trombosis portal. Puede emplearse como tratamiento complementario en los pacientes en los que se coloca una DPPI para el tratamiento urgente de la hemorragia aguda por varices esofagogstricas.
TRATAMIENTO DE LAS VARICES GSTRICAS

Alrededor del 7% de los episodios hemorrgicos en pacientes cirrticos se deben a varices gstricas. Dado que las varices gstricas prominentes son ms frecuentes en la trombosis esplenoportal que en la hipertensin portal intraheptica, en todo paciente que sangre por varices gstricas debe investigarse la permeabilidad del eje esplenoportal. Las hemorragias por varices subcardiales se tratan y responden del mismo modo que las hemorragias por varices esofgicas. Las hemorragias por varices fndicas pueden tratarse con frmacos vasoactivos, con sondabaln de Linton-Nachlas o con esclerosis con bucrilato, aunque no se ha establecido bien la pauta de tratamiento necesaria, sus complicaciones ni el mbito de aplicacin de esta tcnica. La hemorragia por varices fndicas suele presentar una elevada frecuencia de recidiva precoz por lo que, en general, se consideran tributarias de tratamiento mediante la colocacin de una DPPI o ciruga derivativa cuando es posible.
TRATAMIENTO DE LA GASTROPATA DE LA HIPERTENSIN PORTAL

La gastropata de la hipertensin portal se caracteriza por una marcada ectasia vascular difusa de la mucosa gstrica que en la exploracin endoscpica aparece hipermica y con numerosas y pequeas manchas rojas redondas. El patrn grave o en puntos rojos puede ser causa de anemia crnica e, incluso, de hemorragia aguda en alrededor del 5% de los pacientes cirrticos sangrantes. El flujo de la mucosa gstrica en la hipertensin portal est notablemente aumentado, lo que sugiere que en estos casos la mucosa est hipermica y no congestiva. Tanto la somatostatina como la terlipresina pueden ser tiles en estas hemorragias. Por otra parte, la observacin de que esta lesin ocurre pocas veces despus de una anastomosis portocava y que las lesiones endoscpicas de la gastropata grave pueden revertir tras la realizacin de
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una DPPI sugiere que la ciruga derivativa y, tambin la DPPI pueden estar indicados para hemorragias que no responden al tratamiento mdico farmacolgico.
Resumen
Reanimacin del paciente cirrtico sangrante y medidas generales Reanimacin hemodinmica:
- Expansores plasmticos para mantener la TA sistlica no inferior a 90 mmHg. - Unidades de hemates para mantener hemocrito y Hb no inferiores a 30% y 10 g/dl, respectivamente. - Evitar transfusin excesiva.
Descartar infecciones bacterianas. Profilaxis infecciones bacterianas: Norfloxacino oral, 400 mg/12 horas durante 7 das. Prevencin de la encefalopata heptica:
- Lactulosa o lactitol oral. - Enemas de limpieza.
Mantener la funcin renal (40 ml/h) y corregir desequilibrio electroltico. Prevenir la broncoaspiracin: Intubacin orotraqueal en pacientes con encefalopata heptica grados III y IV antes de la endoscopia diagnstica y/o teraputica. Tratamientos hemostticos: ver algoritmos 1 y 2
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Figura 1. Algoritmo de actuacin ante la hemorragia por varices esofgicas.
Hemorragia por varices esofgicas
Frmacos vasoactivos: Somatostatina o terlipresina
Reanimacin del paciente y Medidas generales (tabla 1)
Hemorragia masiva
Tratramiento esofgico
Paciente hemodinmicaemte estable
Endoscopia diagnstica y teraputica (esclerosis, ligadura, adhesivos tisulares) y mantener frmacos 5 das
Ecografa-Doppler y angiografa esplcnica lo ms pronto posible
Recidiva hemorrgica
Control de la hemorragia
Taponamiento gstrico
Ciruga o DPPI segn riesgo
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Figura 2. Algoritmo de actuacin ante la hemorragia por varices gstricas.
Hemorragia por varices fndicas
Frmacos vasoactivos: Somatostatina o terlipresina
Reanimacin del paciente y medidas generales (tabla 1)
Hemorragia masiva
Taponamiento esofgico
Paciente hemodinmicamente estable
Endoscopia diagnstica y teraputica (esclerosis o ligadura) y mantener frmacos 5 das
Recidiva hemorrgica
Control de la hemorragia
2 tratamiento endoscpico
Fracaso
Tratamiento electivo (profilaxis secundaria)
Taponamiento esofgico
Ciruga o DPPI segn riesgo
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BIBLIOGRAFA
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PREVENCIN DE LA HEMORRAGIA DIGESTIVA POR HIPERTENSIN PORTAL
J Bosch JC Garca Pagn
La hipertensin portal es un sndrome clnico frecuente ocasionado por un aumento patolgico de la presin hidrosttica en el territorio venoso portal. Ello hace que el gradiente de presin entre la vena porta y la vena cava (presin de perfusin heptica portal o gradiente de presin portal) se eleve por encima de las cifras normales (1-5 mmHg). Cuando el gradiente de presin portal alcanza cifras de 12 mmHg o superiores pueden aparecer complicaciones de la hipertensin portal, de ah que este valor sea considerado como el dintel para considerar a una hipertensin portal como clnicamente significativa. La importancia de este sndrome viene definida por la frecuencia y gravedad de sus complicaciones: hemorragia digestiva por rotura de varices esofagogstricas y por gastropata hipertensiva, ascitis, encefalopata heptica, hipoxemia arterial, trastornos en el metabolismo de frmacos y sustancias endgenas normalmente depuradas por el hgado, bacteriemia e hiperesplenismo. Cualquier proceso patolgico que interfiera con el flujo sanguneo en el territorio venoso portal puede provocar hipertensin portal. Segn la localizacin anatmica de estos procesos distinguimos hipertensiones portales de origen preheptico, intraheptico y postheptico. La causa ms frecuente de hipertensin portal es la cirrosis heptica posthepattica y alcohlica (que ocasionan ms del 90% de los casos de hipertensin portal en Espaa), seguida por la esquistosomiasis, que tiene una alta incidencia en el norte de Africa y gran parte de Iberoamrica. La hipertensin portal es la ms frecuente manifestacin clnica de la cirrosis; la presentan ms del 80% de los pacientes. En el momento del diagnstico de la enfermedad, el 60% de los pacientes ya presentan varices esofgicas en la fibrogastroscopia. Aquellos que no tienen varices estn expuestos a un riesgo considerable de desarrollarlas con el tiempo, de forma que el 90% de los pacientes que sobreviven ms de 10 aos presentarn varices esofgicas. La hemorragia por varices es una complicacin muy grave, con una mortalidad media del 37%. Ello hace que estos pacientes deban ser atendidos en regimen de cuidados intensivos. Entre los supervivientes, el riesgo de recidiva hemorrgica es muy alto, de aproximadamente un 70% a los dos aos.
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PREVENCIN DE LA HEMORRAGIA POR VARICES ESOFGICAS

El tratamiento preventivo incluye la profilaxis primaria (prevencin de la primera hemorragia en pacientes que nunca han sangrado) y la prevencin de recidivas hemorrgicas en pacientes que han sobrevivido a un episodio de hemorragia por varices esfago-gstricas. La principal diferencia entre ambos es que el riesgo de hemorragia es mucho ms elevado en los pacientes que han sangrado previamente que en aquellos que no han presentado ninguna hemorragia (70% anual vs 20%). Ello hace que los tratamientos ms invasivos o con riesgo de complicaciones graves estn reservados a los pacientes que ya han tenido un episodio hemorrgico previo.
PROFILAXIS PRIMARIA
El riesgo de presentar un primer episodio de hemorragia por rotura de varices esofgicas se relaciona de forma directa con el mayor tamao de las varices y con la presencia de signos rojos en su pared. Este riesgo aumenta an ms en los pacientes con un mayor deterioro de la funcin heptica. Es por ello que el tratamiento profilctico es obligado en todos los pacientes con varices grandes (>5 mm) y/o con signos rojos en su pared. El tratamiento farmacolgico con beta-bloqueantes no cardioselectivos (propranolol o nadolol) es el nico tratamiento aceptado para la profilaxis primaria. Estos frmacos son beta-bloqueantes no cardioselectivos que disminuyen la presin portal, a travs de una reduccin del flujo sanguneo portal y colateral, el flujo sanguneo de la vena cigos y la presin de las varices esofgicas. Estos efectos hemodinmicos se traducen en una importante eficacia clnica. As, numerosos estudios y meta-anlisis han demostrado que el tratamiento betabloqueante disminuye el riesgo de sangrado a menos de la mitad y tambin reduce significativamente el riesgo de muerte por hemorragia. Dosificacin. La dosis de propranolol debe de individualizarse y administrarse a la mxima dosis tolerada hasta conseguir disminuir la frecuencia cardaca en un 25%, siempre que sta no baje por debajo de 55 ppm ni la presin arterial sistlica por debajo de 90 mmHg, pues a partir de estas cifras puede aparecer cansancio excesivo e incluso disnea de esfuerzo. Se administran dosis progresivas, empezando por 20 mg/12 h, aumentando disminuyendo la dosis cada 3-4 das. Esta pauta de seguimiento durante la titulacin de la dosis permite detectar precozmente los efectos secundarios. La dosis media de propranolol administrado suele ser de 80 mg/da. No obstante, la dosis de nuestros pacientes oscila entre 5mg y 320 mg/da. No recomendamos administrar ms de 320 mg/da aunque no se consigan los objetivos anteriormente mencionados. En caso de mala funcin hepatocelular puede ser recomendable iniciar el propranolol a dosis
PREVENCIN DE LA HEMORRAGIA DIGESTIVA
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menores. En caso de usar nadolol, la dosis total suele ser la mitad, administrada en una sola toma diaria, pero el esquema de dosificacin que se realiza es semejante al anteriormente expuesto. No existen claras ventajas de un frmaco respecto al otro pero existe una mayor experiencia clnica con propranolol. El efecto beneficioso del propranolol se limita al periodo de administracin, por lo que una vez iniciado el tratamiento, debe mantenerse indefinidamente. Se ha sugerido que la interrupcin del tratamiento puede seguirse de fenmeno de rebote, por lo que es prudente aconsejar que bajo ningn concepto se interrumpa bruscamente la teraputica. Contraindicaciones. Aproximadamente un 15% de pacientes tienen alguna contraindicacin para el uso de beta-bloqueantes como asma, EPOC severa, estenosis artica, bloqueo A-V, claudicacin intermitente, o una psicosis grave. La bradicardia sinusal y la diabetes insulino-dependiente son contraindicaciones relativas. Respetando estas contraindicaciones, el ndice de efectos secundarios es bajo, y consisten en disnea de esfuerzo, episodios de broncoespasmo, insomnio, cansancio muscular, y apata. Muchos de estos efectos secundarios desaparecen disminuyendo la dosis de propranolol, sin embargo, en un 10-15% de pacientes obligarn a retirar el frmaco. Es en estos pacientes con contraindicaciones donde es necesario encontrar una alternativa de tratamiento. Tanto la esclerosis endoscpica como la ciruga estn contraindicadas en la profilaxis primaria ya que el riesgo y las complicaciones derivadas de la prctica de las mismas superan con creces la prevencin del episodio hemorrgico en este grupo de pacientes con un riesgo moderado de presentarlo. Se haba considerado que el tratamiento farmacolgico con 5-mononitrato de isosorbida, frmaco que produce un descenso moderado de la presin portal cuando se administra de forma aislada, podra ser una buena alternativa para estos pacientes. Sin embargo, un reciente estudio multicntrico realizado en un amplio grupo de pacientes con contraindicaciones o intolerancia a los beta-bloqueantes no slo no ha podido demostrar su eficacia sino que parece aumentar el riesgo de hemorragia, por lo que no debe ser utilizado. Estudios recientes, de dudosa credibilidad, han sugerido que la ligadura endoscpica podra ser una alternativa de tratamiento. No obstante, hasta que estos estudios no se hayan confirmado en series amplias de pacientes no debe de recomendarse la prctica de la ligadura endoscpica para la profilaxis primaria de forma rutinaria. As, desgraciadamente de momento no disponemos de ninguna alternativa valida demostrada para la profilaxis primaria en pacientes con contraindicaciones a los beta-bloqueantes. Alternativas. Existe controversia sobre la posible utilidad del tratamiento combinado de beta-bloqueantes ms 5-mononitrato de isosorbida en
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la profilaxis primaria. Si bien un estudio inicial sugera una mayor eficacia de esta combinacin frente al propranolol administrado de forma aislada, un reciente estudio doble ciego realizado en una amplia serie de pacientes no han podido confirmar estos resultados. Por ello, no creemos indicada la utilizacin del tratamiento farmacolgico combinado en la profilaxis primaria si no es en el contexto de estudios controlados. Existe controversia acerca de si el tratamiento de profilaxis primaria tambin debera extenderse a pacientes con varices de pequeo tamao (<5mm) y sin signos rojos ya que el riesgo de hemorragia en estos pacientes es muy pequeo (<10% a los 2 aos). Nosotros recomendamos que, si el paciente accede a realizarse endoscopias anuales de seguimiento para objetivar el posible crecimiento de las varices, lo que obligara a su tratamiento, se puede tomar una actitud de observacin. En caso de que ello no sea posible probablemente la mejor actitud sera iniciar ya el tratamiento beta-bloqueante.
PREVENCIN DE LA RECIDIVA HEMORRGICA

Tratamiento farmacolgico. El tratamiento farmacolgico con propranolol y/o nadolol reduce de forma significativa el riesgo de recidiva hemorrgica y ello se asocia a una prolongacin de la supervivencia. Los estudios comparando el propranolol con la esclerosis de varices muestran que si bien la esclerosis es ms eficaz en la prevencin de la recidiva hemorrgica por varices, cuando se evaluan todas las posibles causas de hemorragia (lceras post-esclerosis, gastropatia de la hipertensin portal) la eficacia de ambas tcnicas, as como la supervivencia, es equivalente. Sin embargo, la esclerosis ocasiona un nmero significativamente superior de complicaciones, frecuentemente graves, por lo que el tratamiento farmacolgico deber ser el de primera eleccin. Estudios hemodinmicos han demostrado que el efecto hipotensor portal del propranolol se potencia de forma significativa asociando 5-mononitrato de isosorbida. Tras ajustar la dosis del beta-bloqueante se inicia la administracin de 5-mononitrato de isosorbida, empezando con 20 mg/dia y aumentando progresivamente hasta alcanzar la dosis de mantenimiento (40 mg dos veces al da). Al aadir 5-mononitrato de isosorbida, un porcentaje considerable de pacientes puede presentar cefalea e hipotensin ortosttica, que suele desaparecer tras 3-4 das y es ms tolerable al administrar las primeras dosis por la noche antes de acostarse. Varios estudios clnicos sugieren que esta combinacin teraputica tiene una mayor eficacia clnica que la administracin aislada de beta-bloqueantes. Tcnicas endoscpicas. La ligadura endoscpica de las varices, se esta difundiendo como la tcnica endoscpica de eleccin para la prevencin de la recidiva hemorrgica, ya que los estudios publicados muestran de
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forma homognea que esta tiene una eficacia ligeramente superior a la esclerosis y produce un nmero significativamente inferior de complicaciones. Estudios recientes sugieren que el tratamiento farmacolgico combinado con beta-bloqueantes ms 5-mononitrato de isosorbida es ms eficaz y con menos complicaciones que la esclerosis y tambin que la ligadura endoscpica. Estos resultados sugieren que el tratamiento inicial de eleccin para prevenir la recidiva hemorrgica debe ser el tratamiento farmacolgico combinado. Las tcnicas endoscpicas como la esclerosis o preferentemente la ligadura endoscpica deberan reservarse para aquellos pacientes en los que fracase el tratamiento farmacolgico, cuando existan contraindicaciones para su administracin, o bien en pacientes que presentan un episodio hemorrgico a pesar de estar recibiendo tratamiento farmacolgico para profilaxis primaria. Cuando se utiliza la esclerosis de varices, sta generalmente se practica bajo sedacin, y son necesarias de 4 a 5 sesiones, a intervalos semanales. Con ello se consigue la erradicacin de las varices en cerca del 70% de los pacientes. Debe efectuarse un control endoscpico frecuente pues las varices reaparecen en la mayora de los enfermos, siendo necesarias nuevas sesiones de esclerosis. Como ya hemos mencionado, la esclerosis puede ocasionar complicaciones graves (disfagia, lceras, estenosis y perforacin esofgicas, hemorragia, sepsis, trombosis portal, etc). La ligadura endoscpica se realiza mediante la colocacin de bandas elsticas que se insertan con un dispositivo multibandas adosado en el extremo del endoscopio que permite la colocacin de 5 a 8 bandas por sesin. El nmero de sesiones que se requiere para erradicar las varices es inferior que con la esclerosis pero la tendencia a la reaparicin de las varices es superior, lo que obliga a nuevas sesiones de ligadura. Si bien las complicaciones descritas son inferiores a las de la esclerosis, la ligadura tambin puede ocasionas ulceraciones, perforacin y otras complicaciones graves. Cuando fracasa el tratamiento mdico y endoscpico deberemos utilizar tcnicas quirrgicas o de radiologa vascular intervencionista como la derivacin portosistmica percutnea intraheptica. Tcnicas quirrgicas. Se basan en anastomosis porto-sistmicas para reducir la presin portal (ciruga derivativa) o en intervenciones dirigidas a actuar sobre las varices esofgicas (desconexin cigos-portal). Estas ltimas comportan mayor morbimortalidad y han quedado prcticamente relegadas a casos con trombosis del eje-esplenoportal que hacen imposible las tcnicas derivativas. El mayor inconveniente de las derivaciones portosistmicas es que facilitan la aparicin de encefalopata heptica y agravan la insuficiencia hepatocelular al disminuir la llegada de sangre portal al hgado. En contrapartida, representa el tratamiento que ms permite reducir la
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presin portal, por lo que es muy eficaz para tratar y prevenir no slo la hemorragia sino tambin la ascitis. Existen varias variantes: como la anastomosis portocava, mesocava y espleno-renal proximal. Recientemente, stas se han ido sustituyendo por las llamadas derivaciones calibradas o de pequeo dimetro, que incluyen la derivacin mesocava en H con injerto de Goretex, la DPPI o TIPS. Estas pretenden lograr una derivacin parcial del flujo portal, que sea suficiente para reducir la presin portal y evitar nuevas hemorragias, pero que no comporte un riesgo excesivo de encefalopata. En este sentido, las intervenciones ms selectivas son aquellas diseadas para derivar slo parte del flujo portal, precisamente el que circula por las colaterales gastroesofgicas manteniendo el resto de flujo mesentrico portal. Ello debera reducir el riesgo de encefalopata y preservar mejor la funcin heptica. La ms utilizada es la anastomosis espleno-renal distal o intervencin de Warren. No obstante, incluso estas intervenciones ms selectivas, a largo plazo acaban por descomprimir completamente el sistema portal, aumentando tambin la probabilidad de desarrollar encefalopata heptica. En nuestra unidad, cuando en la prevencin de la recidiva hemorrgica fracasa el tratamiento farmacolgico y endoscpico, preferimos la realizacin de un TIPS cuando el paciente es candidato a trasplante heptico y en general en aquellos con mala reserva heptica y, la anastomosis esplenorenal distal en aquellos con buena funcin hepatocelular.
RESUMEN
Profilaxis primaria
Propranolol: 20 mg/12 h, aumentando disminuyendo la dosis a intervalos de 3-4 das, hasta conseguir disminuir la frecuencia cardaca en un 25%, siempre que sta no baje por debajo de 55 ppm ni la presin arterial sistlica por debajo de 90 mmHg. En caso de mala funcin hepatocelular puede ser recomendable iniciar el propranolol a dosis menores. Nadolol: La dosis total administrada suele ser la mitad. Esquema de dosificacin y objetivos igual que con propranolol. No existen datos suficientes para recomendar la teraputica farmacolgica combinada ni la ligadura. No existen alternativas definidas para los pacientes con contraindicaciones o intolerancia a los betabloqueantes. El 5-mononitrato de isosorbida administrado de forma aislada no es efectivo. El tratamiento farmacolgico debe de mantenerse de por vida.
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Prevencin de la recidiva hemorrgica Frmacos: La primera opcin teraputica: Propranolol o nadolol asociado a 5-mononitrato de isosorbida. Tcnicas endoscpicas: Esclerosis preferiblemente ligadura endoscpica de las varices esofgicas, en fracasos del tratamiento farmacolgico o cuando haya contraindicaciones al mismo. El papel de asociar frmacos a tcnicas endoscpicas no est claro. Tcnicas derivativas: En caso de recidiva a pesar del tratamiento farmacolgico y endoscpico. Si el paciente tiene una buena funcin hepatocelular indicaremos tcnicas quirrgicas derivativas y si tiene una mala funcin hepatoclular o est en lista de espera de trasplante heptico un TIPS.
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SNDROME HEPATOPULMONAR
M Navasa C Agusti
El sndrome hepatopulmonar hace referencia a la relacin clnica existente entre enfermedad heptica y vasodilatacin pulmonar que puede ocasionar un trastorno de la oxigenacin arterial. El sndrome puede definirse por la trada clnica: 1) enfermedad heptica, 2) incremento del gradiente alveolo/arterial de oxgeno y 3) vasodilatacin pulmonar. Otras alteraciones pulmonares, como el derrame pleural o la obstruccin al flujo areo en los fumadores, son frecuentes en los pacientes con hepatopatas y pueden coexistir con el sndrome hepatopulmonar. En la mayora de los pacientes, los signos y sntomas correspondientes a la enfermedad heptica constituyen el motivo principal de consulta. Slo un 18% de los pacientes presenta disnea como sntoma inicial. Aunque se ha descrito asociado a enfermedades hepticas agudas, en la mayora de los casos se objetiva en pacientes con enfermedades hepticas crnicas. La asociacin de sndrome hepatopulmonar con hipertensin portal no cirrtica, junto con el hecho de que en los pacientes cirrticos su presencia no se correlaciona con el grado de disfuncin heptica, sugiere que la hipertensin portal per se sera el factor fisiopatolgico ms importante en este sndrome. La afectacin pulmonar se caracteriza por la presencia de acropaquia, cianosis, disnea, platipnea y ortodeoxia con una duracin media de 4,8 aos desde su inicio hasta el diagnstico. La platipnea y la ortodeoxia, definidas como la disnea y el deterioro en la oxigenacin arterial, respectivamente, inducidos por el ortoestatismo, son bastantes comunes en este sndrome, principalmente la ortodeoxia que , aunque no es patognomnica, sugiere el diagnstico. No se conoce con exactitud la historia natural del sndrome una vez diagnosticado. El pronstico es ominoso, su curso lentamente progresivo y aunque la causa de la muerte suele estar relacionada con la enfermedad heptica, la calidad de vida de estos pacientes se ve notablemente empeorada por los trastornos respiratorios. No obstante, se han descrito casos de mejora e incluso resolucin espontnea del sndrome.
1) Enfermedad heptica. Corresponde a los criterios habituales del diagnstico de la enfermedad heptica. Debe recordarse que el sndrome
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hepatopulmonar puede presentarse en pacientes con hipertensin portal no cirrtica y en cirrticos compensados. Por tanto, en ocasiones deber investigarse la presencia de una enfermedad heptica subyacente oligosintomtica. 2) Gradiente alveolo/arterial de oxgeno elevado. Una PaO2 inferior a 55mmHg es altamente sugestiva de sndrome hepatopulmonar en aquellos hepatpatas sin otra patologa pulmonar (enfermedad obstructiva o restrictiva). No obstante, la determinacin aislada de la PaO2 puede infravalorar el verdadero grado de hipoxia debido a la hiperventilacin (y consecuente descenso de la PaCO2 ) y la circulacin hiperdinmica que presentan muchos cirrticos. De esta forma una PaO2 de 70mmHg con PaCO2 de 24mmHg y frecuencia respiratoria de 24 por minuto puede indicar un trastorno avanzado de la oxigenacin arterial en un paciente cirrtico. El sndrome hepatopulmonar no provoca otras alteraciones en las pruebas funcionales respiratorias a excepcin de la capacidad de transferencia de CO que puede estar disminuida. La radiologa de trax es normal o puede mostrar un discreto aumento de la trama vascular en la bases pulmonares. 3) Vasodilatacin pulmonar. Se debe a una prdida del tono vascular y se caracteriza por una pobre (o incluso ausente) reactividad vascular a la hipoxia. Puede producir hipoxemia que, en general, responde a la administracin suplementaria de oxgeno, lo cual la diferencia de las verdaderas comunicaciones o shunts intrapulmonares, en la que no se obtiene respuesta. El trastorno fisiopatolgico fundamental es un defecto de difusinperfusin. Debido a la importante vasodilatacin pulmonar (capilar pulmonar normal de 8 a 15 mm de dimetro; en sndrome hepatopulmonar de 15100 mm de dimetro), las molculas de oxgeno no alcanzan la parte central de la corriente sangunea que atraviesa el capilar pulmonar. Al incrementarse la presin parcial de oxgeno en el alveolo mediante la administracin de oxgeno puede atenuarse este problema y es por ello que responden a la administracin suplementaria de oxgeno. Dado que la vasodilatacin pulmonar predomina en los campos pulmonares medio e inferior, la hipoxemia y la disnea se acentan con el paciente en ortostatismo y mejoran en decbito supino. La presencia de vasodilatacin pulmonar puede confirmarse mediante diversas tcnicas: ecocardiografa de contraste, gammagrafa pulmonar con macroagregados de albmina marcada con Tecnecio 99 y arteriografa pulmonar. La ecocardiografa de contraste consiste en la administracin endovenosa de suero salino agitado que ocasiona una corriente de microburbujas de 60 a 90 mm de dimetro y que habitualmente slo opacifican las cmaras derechas del corazn puesto que se impactan en los capilares pulmonares.En caso de vasodilatacin pulmonar, comunicacin intrapulmonar o intracardaca, las burbujas aparecen en las cmaras izquierdas del corazn. La diferencia entre comunicacin o vasodilatacin pulmonar y comunicacin intracardaca se establece en base al tiempo de trnsito. En
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la comunicacin intracardaca las burbujas aparecen en las cmaras izquierdas en un latido cardaco tras su aparicin en las cmaras derechas mientras que se requieren 3 en el caso de patologa vascular pulmonar.Es importante destacar que la vasodilatacin pulmonar detectada por ecocardiografa no se asocia exclusivamente al sndrome hepatopulmonar. En primer lugar no permite diferenciar la vasodilatacin pulmonar de la existencia de comunicaciones intrapulmonares y en segundo lugar, hasta un 40% de los cirrticos con PaO2 normal pueden presentar resultados positivos (es decir deteccin de burbujas en las cmaras izquierdas del corazn) mediante la ecocardiografa de contraste. La gammagrafa pulmonar con agregados de albmina marcada con Tecnecio 99 es tambin til para comprobar la existencia de vasodilatacin pulmonar. Si se detecta actividad en cerebro o riones, indica que los macroagregados de albmina (20-60 mm de dimetro) inyectados en una vena perifrica han pasado a la circulacin arterial en lugar de impactarse en los pulmones, ya sea debido a patologa pulmonar (vasodilatacin o comunicaciones intrapulmonares) o a comunicaciones intracardacas. La arteriografa pulmonar permite detectar comunicaciones arteriovenosas intrapulmonares. Es importante practicarla en aquellos pacientes candidatos a un transplante heptico, puesto que si la hipoxemia es debida a estas comunicaciones, se puede predecir que no mejorar con el trasplante heptico y que por tanto no se halla indicado.
TRATAMIENTO
Tratamiento farmacolgico. Teniendo en cuenta que la fisiopatologa de este sndrome es desconocida, no es de extraar que los resultados obtenidos con los diferentes tratamientos ensayados sean poco relevantes. La estrategia teraputica se ha basado en la administracin de frmacos que contrarresten el efecto de una hipottica sustancia vasodilatadora causante del sndrome o en la administracin de vasocontrictores para contrarrestar la vasodilatacin. Entre las sustancias propuestas como causantes del sndrome cabe destacar el pptido intestinal vasoactivo, glucagn, prostaglandinas, ferritina, estrgenos, sustancia P y xido ntrico. Entre los diferentes agentes teraputicos ensayados se encuentran: el ajo (allium sativum) con la intencin terica de mejorar la perfusin pulmonar; la indometacina para inhibir el posible efecto de las prostaglandinas en la vasodilatacin pulmonar; el bismesilato de almitrina que potencia la vasoconstriccin hipxica en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crnica; el octretido (anlogo sinttico de la somatostatina e inhibidor del glucagon y otros pptidos intestinales con accin vasodilatadora), el tamoxifn como antiestrgeno; simpaticomimticos y bloqueantes beta adrenrgicos (vasoconstrictores dirigidos a contrarrestar la vasodilatacin pulmonar); y por ltimo, el recambio plasmtico con intencin de eliminar las sustancias responsables del sndrome. En general, todas estas medidas teraputicas slo han demostrado, en el mejor de los casos, una discreta mejora de la oxigenacin arterial y del grado de vasodilatacin pulmonar.
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Radiologa intervencionista. La radiologa pulmonar tiene un papel importante en el estudio de los pacientes con sndrome hepatopulmonar con mala respuesta a la administracin de oxgeno al 100% (PaO2 < 250 mmHg) ya que la angiografa permite distinguir la vasodilatacin pulmonar generalizada y avanzada de las comunicaciones arteriovenosas intrapulmonares. Este hecho puede tener mucha importancia en el pronstico evolutivo tras el trasplante heptico, puesto que las comunicaciones arteriovenosas no suelen mejorar con este procedimiento. La arteriografa pulmonar puede asociarse a embolizacin de las comunicaciones arteriovenosas, lo que en ocasiones s se acompaa de importante mejora en la oxigenacin arterial. Se ha propuesto la derivacin portosistmica intraheptica por va transyugular (TIPS) como un tratamiento del sndrome hepatopulmonar, basndose en el papel predominante que parece tener la hipertensin portal en este sndrome. Hasta el momento, se ha documentado un nico caso en el que se constat una mejora en la oxigenacin arterial y en el grado de vasodilatacin pulmonar tras la colocacin del TIPS. Se necesita ms experiencia para conocer la utilidad real de este procedimiento y para saber si puede constituir un tratamiento puente hacia el trasplante heptico. Trasplante heptico. Aunque la hipoxemia extrema aumenta la morbimortalidad del trasplante heptico en el sndrome hepatopulmonar, los diferentes casos publicados desde 1990 sugieren que se puede obtener la resolucin completa del sndrome hepatopulmonar en un perodo de tiempo que oscila entre los 3 y 14 meses despus del trasplante. Ante la falta de otras opciones teraputicas, el trasplante heptico puede considerarse un tratamiento razonable. Sin embargo, sigue siendo problemtico establecer su indicacin o su contraindicacin, as como el momento en que debe efectuarse, puesto que no disponemos de variables clnicas con claro valor pronstico. Es posible que la respuesta a la administracin de oxgeno al 100%, el grado de ortodeoxia y el grado de vasodilatacin pulmonar puedan servir para establecer la indicacin o contraindicacin de trasplante heptico, pero por el momento su valor es especulativo. Finalmente, debe recordarse que en los pacientes en los que se establece la indicacin de trasplante heptico debe evaluarse la vasculatura pulmonar mediante arteriografa para excluir la presencia de comunicaciones arteriovenosas.
RESUMEN
El tratamiento no est claramente establecido y se han ensayado diferentes posibilidades:
Tratamiento farmacolgico
Se han utilizado diferentes sustancias de efecto no demostrado: Octretido, bismesilato de almitrina, ajo (allium sativum), indometacina, tamoxifn.
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Radiologa intervencionista.
Embolizacin de comunicaciones arteriovenosas pulmonares en caso de que se demuestren. Derivacin portosistmica intraheptica va transyugular(TIPS): se requiere mayor experiencia para conocer su utilidad.
Trasplante heptico.
Es una opcin razonable. Sin embargo no estn establecidos los criterios de seleccin de los candidatos.
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HEMOCROMATOSIS HEREDITARIA
A Albillos J Iborra
La hemocromatosis hereditaria (HH) es un trastorno gentico del metabolismo del hierro que causa sobrecarga frrica progresiva en las clulas parenquimatosas del hgado, pncreas, corazn y otros rganos, lo que en ltimo trmino resulta en insuficiencia funcional. La HH se transmite por herencia autosmica recesiva, y en la gran mayora de pacientes es causada por mutacin en el gen de la hemocromatosis, denominado HFE, que se localiza en el brazo corto del cromosoma 6. La HH debe de diferenciarse de aquellas enfermedades o situaciones que producen una sobrecarga adquirida o secundaria de hierro. Se han identificado dos mutaciones del gen HFE en pacientes con HH: la C282Y (sustitucin de cistena por tirosina en el aminocido 282) y la H63D (sustitucin de histidina por aspartato en el aminocido 63). En nuestro medio, aproximadamente un 90% de pacientes con HH son homocigotos para la mutacin C282Y (homocigoto C282Y/C282Y) y un 5% presentan ambas mutaciones en estado heterocigoto (heterocigoto compuesto C282Y/H63D). En el 5% restante la enfermedad no se asocia a mutacin en el gen HFE. El gen HFE codifica la sntesis de una protena transmembranosa, que se une al receptor de la transferrina y disminuye su afinidad por la transferrina. La distribucin tisular de la protena HFE es amplia, si bien predomina en los enterocitos y hepatocitos. La consecuencia de la mutacin C282Y es la ausencia de expresin de la protena HFE en la superficie de la clula, mientras que la de la mutacin H63D es la alteracin de la estructura terciaria de la protena HFE. Resultado de ello es la absorcin excesiva de hierro por la mucosa duodenal en cantidades superiores a las necesidades del organismo y el acmulo progresivo del metal en las clulas epiteliales del hgado, hipfisis, pncreas y msculo cardaco, provocando fibrosis e insuficiencia funcional. Cuando la concentracin de hierro alcanza un valor umbral de 400 mm/g de tejido heptico seco se produce la fibrosis. La participacin de otros factores (infeccin viral, alcohol) puede causar que la fibrosis aparezca antes de que la concentracin heptica de hierro alcance dicho valor. La HH es una de las enfermedades hereditarias ms comunes, siendo la frecuencia allica para la mutacin C282Y del 6.8% y para la mutacin
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H63D del 17.6% en la poblacin blanca occidental. Con la informacin actual, se cree que desarrollar sobrecarga progresiva de hierro el 80-90% de los homocigotos C282Y, pero slo un 5% de los heterocigotos compuestos. Ello puede ser debido a la menor penetrancia de esta ltima mutacin o a que condiciona un menor grado de absorcin de hierro en relacin a la edad. De hecho el grado de acmulo de hierro en los pacientes con HH y genotipo C282Y/H63D es menor que en los C282Y/C282Y. Junto a estos factores genticos, la expresividad clnica de la HH depende de otros que modifican la absorcin o prdida de hierro, como la dieta o las prdidas fisiolgicas (menstruacin, embarazo) o patolgicas de sangre. Debido a ello, la enfermedad se manifiesta ms frecuente y precozmente en varones que en mujeres. Si bien el acmulo progresivo de hierro se produce en la HH desde el nacimiento, la sobrecarga frrica no suele alcanzar suficiente cuanta como para expresarse fenotpicamente hasta la adolescencia. Ello se traduce en un aumento en el ndice de saturacin de transferrina (IST) y en la concentracin de ferritina srica. Posteriormente la sobrecarga frrica se asocia a dao tisular y desarrollo de sntomas. En la actualidad cada vez se diagnostica un mayor nmero de pacientes precozmente, antes de que la sobrecarga frrica haya producido manifestaciones clnicas, al descubrirse una alteracin en una determinacin analtica realizada por otro motivo o en el curso de programas de deteccin familiar. Por este motivo, la proporcin de pacientes con cirrosis o diabetes mellitus en el momento del diagnstico se ha reducido en las ltimas dcadas del 84% y 55%, respectivamente, a menos del 10%. En los enfermos con cirrosis los sntomas ms frecuentes son debilidad y letargia, dolor en hipocondrio derecho, artralgias, prdida de la libido o impotencia, amenorrea y disnea de esfuerzo. Los signos fsicos ms comunes son la presencia de hepatomegalia, hiperpigmentacin cutnea, prdida del vello corporal, esplenomegalia, edema perifrico, ictericia, ascitis, ginecomastia y artritis franca. La posibilidad de una HH hay que considerarla en todo paciente con hepatomegalia de origen no aclarado, hiperpigmentacin cutnea, cardiomiopata, diabetes, artritis o hipogonadismo.
DIAGNSTICO
El algoritmo diagnstico se resume en la Figura 1
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Figura 1 Sospecha de hemocromatosis IST > 45%
Prueba mutacin gen HFG
Mutacin gen HFE C 282Y/C 282Y C282Y/H63D
No mutacin gen HEF
Ferritina Ferritina normal >300 ng/ml
Ferritina >1000 ng/ml
Ferritina Ferritina > 300 ng/ml normal. PFH y/o normales PFH alteradas
Biopsia heptica
Biopsia heptica
IHH < 1.9
IHH > 1.9
Probable sobrecarga 2 hierro
Probable Hemocromatosis Hereditaria
Evaluar al ao
Flebotomas
Detener el estudio
Flebotomas
PFH = Pruebas de funcin heptica
PRUEBAS SRICAS DEL METABOLISMO DEL HIERRO

Un aumento en el IST por encima del 45% es el indicador analtico ms sensible de sobrecarga frrica y, por tanto, la anomala fenotpica ms precoz de la HH. Este ndice se calcula dividiendo la sideremia (en mol/l) entre la transferrina (en g/l) y multiplicando este resultado por 100; su determinacin ha de realizarse en ayunas para evitar falsos positivos. El IST
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es superior al 45% en todos los pacientes con HH una vez que se ha producido ya la sobrecarga frrica, pero su valor no es proporcional a la cuanta de sta. EI IST tambin aumenta en los enfermos con sobrecarga secundaria de hierro. Ante un paciente con un IST mayor del 45%, asociado o no a un aumento de la ferritina, se debe de realizar un prueba gentica para descartar HH. La ferritina es la protena que permite el almacenamiento de hierro en los tejidos, siendo su concentracin srica proporcional a la cuanta del depsito de este metal en el organismo. Por tanto, en la HH aumenta una vez que se ha producido la sobrecarga de hierro, pero su incremento no es tan precoz como el del IST, por lo que puede ser normal o ligeramente elevada en pacientes jvenes. El nivel srico normal de ferritina es inferior a 300 ng/ml en varones y a 250 ng/ml en mujeres. La determinacin de ferritina puede adems utilizarse en la HH como marcador no invasivo de cirrosis en pacientes homocigotos para la mutacin C282Y. La probabilidad de cirrosis en un paciente con HH y ferritina inferior a 1000 ng/ml es prcticamente nula, pero del 50% en aquellos con ferritina superior a 1000 ng/ml, especialmente si presentan hepatomegalia o aumento de la AST. Por otra parte, el aumento de la ferritina srica no es especfico de la HH, pues tambin se observa en las sobrecargas secundarias de hierro (en las que tambin aumenta el IST) y en situaciones de necrosis hepatocelular (hepatitis aguda) o inflamacin (artritis reumatoide, ciertas neoplasias en especial leucemias).
PRUEBA PARA IDENTIFICAR MUTACIONES DEL GEN HFE

El descubrimiento del gen HFE y de sus mutaciones ha modificado la estrategia diagnstica de la HH. La determinacin de las mutaciones C282Y y H63D del gen HFE est indicada en todo individuo con evidencia de sobrecarga frrica (IST>45%, ferritina srica>300 ng/ml o aumento en la concentracin heptica de hierro). En la actualidad slo se consideran indicativas de HH el homocigoto C282Y/C282Y y el heterocigoto compuesto C282Y/H63D. Si no se encuentra ninguna de estas mutaciones, el diagnstico de HH es dudoso y slo puede establecerse en presencia de historia familiar de la enfermedad y tras excluir otras causas de sobrecarga frrica.
BIOPSIA HEPTICA
La biopsia heptica permite determinar la localizacin y cuanta del depsito de hierro y valorar el grado de lesin histolgica (especialmente si existe cirrosis). La caracterstica histopatolgica fundamental de la HH es el acmulo de grandes cantidades de hierro en los hepatocitos, mientras que en los estados de sobrecarga secundaria de hierro el depsito ocurre primero en las clulas de Kupffer y posteriormente tambin en los hepatocitos.
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Siempre que se realice una biopsia heptica en el contexto de un estudio por sospecha de HH o de sobrecarga frrica se debe de cuantificar el contenido heptico de hierro y calcular el ndice heptico de hierro (IHH). Ello puede hacerse tanto en tejido fresco como en muestras ya fijadas e incluidas en parafina. La concentracin normal de hierro por gramo de hgado seco es de 3.6-35.8 mmol/g en varones y de 3.6-28.6 mmol/g en mujeres. La concentracin heptica de hierro se encuentra aumentada en la HH y en las sobrecargas secundarias de hierro. Para diferenciar estas situaciones se utiliza el IHH, basado en el concepto de que la concentracin heptica de hierro aumenta desproporcionadamente en relacin a la edad en los pacientes con HH. Este ndice se calcula dividiendo la concentracin de hierro en tejido heptico (en mmol/g) por la edad del paciente (en aos). Si la concentracin heptica de hierro se informa en mg/g, su valor se convierte en mmol/g dividindolo por 56, que es el peso molecular del hierro. El IHH es superior a 1.9 en la HH, mientras que en las sobrecargas secundarias de hierro es inferior a dicho valor y generalmente menor de 1.5. El descubrimiento de las mutaciones del gen HFE y su relacin con la HH ha modificado los criterios diagnsticos de esta enfermedad y el papel clave que en ellos desempeaba la biopsia heptica. Previamente, el diagnstico de HH requera la demostracin de la sobrecarga frrica objetivada por un aumento de la concentracin heptica de hierro o la movilizacin de ms de 5 g de ste mediante flebotomas cuando la biopsia no era posible. Actualmente las pruebas genticas desempean un papel fundamental en el diagnstico de las sobrecargas frricas. De este modo, se considera que los individuos homocigotos para la mutacin C282Y/C282Y y los heterocigotos compuestos C282Y/H63D padecen HH y no es necesaria la biopsia heptica para confirmar su diagnstico. La biopsia heptica est indicada para descartar cirrosis en los pacientes que presentan ferritina superior a 1000 ng/ml, hepatomegalia o aumento de la AST. En aquellos enfermos sin las mutaciones del gen HFE propias de la HH, que presentan manifestaciones fenotpicas de hemocromatosis (incluyendo IST>45% y ferritina>300 ng/ml) el diagnstico de HH requiere demostrar un aumento de la concentracin heptica de hierro, tener historia familiar de la enfermedad y excluir otras causas de sobrecarga frrica. Los pacientes que carecen de historia familiar, an cuando sean heterocigotos para la mutacin C282Y o la H63D, lo ms probable es que padezcan sobrecarga secundaria de hierro. El papel de los mtodos no invasivos de imagen para el diagnstico de la sobrecarga de hierro es todava limitado. La sensibilidad de la TAC es muy escasa, y la posible utilidad de la RM est an por clarificarse.
TRATAMIENTO
El tratamiento de la HH incluye la deplecin del exceso de hierro mediante flebotomas, y el tratamiento de las complicaciones de la cirrosis y de aquellos rganos ya daados.
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Deplecin de hierro. La deplecin del exceso de hierro mediante flebotomas constituye la base del tratamiento. Estas mejoran la calidad de vida, prolongan la supervivencia y cuando se inician precozmente, antes de que el depsito haya causado cirrosis o diabetes, la expectativa de vida del paciente es similar a la de la poblacin general. Inicialmente, se deben realizar flebotomas semanales de 500 ml de sangre completa. Por cada unidad de sangre extrada se eliminan 250 mg de hierro y, puesto que en estos pacientes el acmulo de hierro puede alcanzar 20-40 g, se requieren 2 3 aos para eliminarlo por completo. A medida que se depleciona de hierro el organismo, desciende la ferritina srica, a un ritmo de 125 ng/ml por flebotoma durante los tres primeros meses de tratamiento y despus de 62 ng/ml. La sideremia y el IST no descienden hasta que no se ha removido la mayor parte del hierro acumulado, pues mientras exista cierto exceso el IST permanecer elevado. De hecho, estas determinaciones no descienden hasta que la ferritina srica es menor de 50 ng/ml, momento en que tambin descender la concentracin de hemoglobina. Por tanto, en la prctica para el control del tratamiento es suficiente con determinar la cifra de hemoglobina cada mes hasta que sta alcanza 11 g/dl. Aunque no es imprescindible, se puede medir la ferritina srica y el IST cada 3 meses para conocer la evolucin de los depsitos de hierro, predecir el nmero de flebotomas que restan y animar a los pacientes con los progresos realizados. Las flebotomas semanales se suspenden cuando el IST y la ferritina descienden, respectivamente, por debajo de 50% y de 50 ng/ml. A continuacin comienza la fase de flebotomas de mantenimiento. El paciente habitual suele requerir una flebotoma de 500 ml cada 3 4 meses con objeto de mantener los marcadores frricos en los valores arriba indicados, pues absorbe diariamente un exceso de 3 mg de hierro, lo que resulta en 270 mg en 3 meses. El nmero de flebotomas necesarias para deplecionar de hierro al paciente permite calcular el hierro movilizable y por tanto la cuanta del acmulo del metal. Ello posee valor diagnstico, especialmente en pacientes en los que no se efectu biopsia heptica. Una cantidad de hierro extrado superior a 5 g (20 sangras, 250 mg por sangra) es diagnstico de HH, pues en los enfermos con sobrecarga secundaria de hierro la anemia aparece con un nmero considerablemente menor de sangras. Los quelantes del hierro como la desferrioxamina son de poca utilidad para el tratamiento de la HH, pues su capacidad para movilizar hierro es de apenas 10-20 mg diarios. Su uso slo estara indicado en pacientes con anemia y/o miocardiopata grave, incapaces de tolerar las flebotomas. La desferrioxamina se administra en infusin continua a una dosis de 20 a 50 mg/kg/d durante 12 horas.
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Tratamiento de las complicaciones de la cirrosis. La terapia con flebotomas mejora o normaliza las alteraciones de la bioqumica heptica y hace regresar la hepatomegalia en el 50% de los casos. Sin embargo, en los pacientes con cirrosis establecida sta no regresa, aunque s mejora la expectativa de vida. Se debe suprimir la ingesta de alcohol y de complejos vitamnicos que contengan hierro y restringir la ingesta de vitamina C a pequeas dosis y siempre entre comidas, dado que favorece la absorcin de hierro. El t es un buen quelante del hierro y puede tomarse con los alimentos. En los pacientes cirrticos la teraputica incluye, adems de flebotomas, el tratamiento de las complicaciones de la hipertensin portal, el despistaje del carcinoma hepatocelular y el trasplante en caso de insuficiencia heptica avanzada. El elevado riesgo de carcinoma hepatocelular de los pacientes con cirrosis, an cuando hayan sido adecuadamente deplecionados de hierro, obliga a que se efecten una ecografa y determinacin de alfa-fetoprotena srica cada 6 meses con objeto de detectar precozmente esta neoplasia. La mortalidad del trasplante heptico en los pacientes con HH es superior a la que conlleva la cirrosis de otras etiologas. Ello se debe a una mayor frecuencia de complicaciones infecciosas y a la disfuncin cardaca perioperatoria que causa la miocardiopata hemocromatsica. Es probable que esta mortalidad pueda reducirse ahora que el diagnstico pretrasplante se ha simplificado. Tratamiento de las complicaciones extrahepticas. La deplecin de hierro mediante flebotomas mejora el control de la diabetes y en un 30% de los casos se reducen las necesidades de insulina. Asimismo, mejoran la debilidad, la letargia y el dolor en hipocondrio derecho caractersticos de los pacientes con mayores acmulos del metal. Por el contrario, ni el hipogonadismo ni la artropata mejoran con las flebotomas. El hipogonadismo cuyo origen es central, precisa de tratamiento hormonal sustitutivo con enantato de testosterona (250 mg cada mes por va intramuscular) en varones. La nica opcin teraputica para la artropata es la administracin de salicilatos o de antiinflamatorios no esteroideos para disminuir el grado de inflamacin articular. El tratamiento de la insuficiencia cardaca se har de modo convencional, aunque habitualmente mejora con flebotomas.
DETECCIN DE PACIENTES ASINTOMATICOS

Una vez establecido el diagnstico de HH, es fundamental investigar si padecen la enfermedad los familiares de primer grado del caso ndice. El descubrimiento de la mutacin del gen HFE ha simplificado el proceder en esta situacin, siendo actualmente innecesario el tipaje HLA. Si la enferme-
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dad del probando se asocia a una mutacin del gen HFE, el examen gentico se realizar en padres, hermanos e hijos. En aquellos familiares en los que el examen gentico demuestre que son homocigotos C282Y/C282Y o heterocigotos compuestos C282Y/H63D se debe de realizar un estudio del metabolismo frrico e investigar si presentan manifestaciones fenotpicas de la enfermedad. Si la ferritina srica est aumentada, se iniciar un programa de flebotomas semanales y si es superior a 1000 ng/ml se realizar adems una biopsia heptica para descartar cirrosis. Si la ferritina no se encuentra elevada, se repetir su determinacin a intervalos anuales. Si el probando no es portador de mutacin en el gen HFE, la investigacin de los familiares de primer grado se har mediante la determinacin del IST, a la que se suele tambin aadir la ferritina srica. El momento idneo para iniciar este despistaje no est clarificado, pero las pruebas sricas del hierro rara vez aumentan en los pacientes con HH antes de los 10-15 aos de edad. Si el IST se encuentra elevado, se realizar una biopsia heptica para cuantificar el contenido heptico de hierro y calcular el IHH. Por ltimo, hay que mencionar que a todos los individuos que en un examen rutinario se les objetive un IST superior al 45% se les repetir esta determinacin en ayunas. Si su alteracin se confirma, se proceder segn se indica en la figura 1.
RESUMEN
Diagnstico IST mayor de 45% junto con genotipo C282Y/C282Y (90% de las HH) o C282Y/H63D (5% de las HH), estando la biopsia heptica indicada slo en aquellos con ferritina srica superior 1000 ng/ml para descartar cirrosis. Tratamiento Flebotomas semanales de 500 ml hasta que la hemoglobina alcance 11 g/dl.
Control mediante determinacin de hemoglobina y de hematocrito regularmente, y de ferritina e IST cada 3 meses. Flebotomas de por vida para mantener el IST y la ferritina, respectivamente, inferiores al 50% y a 50 ng/ml. Generalmente es suficiente con una flebotoma cada 3 meses. Ecografa abdominal y alfa-fetoprotena srica cada 6 meses en los pacientes con cirrosis.
Deteccin de familiares asintomticos Prueba para identificar mutaciones del gen HFE en familiares de primer grado.
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BIBLIOGRAFA
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EMFERMEDAD DE WILSON
M Bruguera
La enfermedad de Wilson es una enfermedad congnita, transmitida por herencia autosmica recesiva, caracterizada por la acumulacin de grandes cantidades de cobre en el organismo, especialmente en el hgado y en el cerebro. La enfermedad aparece como consecuencia de un dficit en la excrecin biliar de cobre. El gen defectuoso responsable de la enfermedad se localiza en el cromosoma 13. Suele manifestarse en la infancia, nunca antes de los 5 aos, o en la adolescencia, y ms raramente en adultos jvenes, en forma de enfermedad heptica, neurolgica o psiquitrica. La afectacin heptica presenta un espectro que va de la hepatitis crnica a la cirrosis heptica. Excepcionalmente debuta como una insuficiencia heptica aguda grave asociada a hemolisis intravascular. Las manifestaciones neurolgicas incluyen temblor de reposo e intencional, disartria, sialorrea, incoordinacin de movimientos y ataxia. La mayora de pacientes con sntomas neurolgicos presenta una cirrosis subclnica y anillos corneales de Kayser-Fleischer, visibles en la exploracin ocular con lmpara de hendidura.
Anillo de Kayser-Fleischer. La presencia de anillo de Kayser-Fleischer asociada a alguna manifestacin neuropsiquitrica permite el diagnstico de enfermedad de Wilson, pero muchos pacientes que nicamente presentan signos de dao heptico no tienen anillo de Kayser-Fleischer. Ceruloplasminemia y cupruria. Ms del 90% de pacientes tienen niveles bajos de ceruloplasmina srica (<20 mg/dl) y consiguientemente cupremia baja (<80 mg/dl), pero tambin presentan valores bajos del 10 al 20% de los heterozigotos para la enfermedad de Wilson, algunos pacientes con hepatopatas avanzadas de cualquier etiologa, y los que presentan malabsorcin intestinal o malnutricin. Es comn el hallazgo en los pacientes con enfermedad de Wilson de una excrecin urinaria aumentada de cobre (>100 mg/dl/24 horas). Concentracin heptica de cobre. El procedimiento diagnstico ms especfico es la determinacin de la concentracin heptica de cobre. En los
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individuos sanos oscila entre 15 y 55 mg/g y en la enfermedad de Wilson supera los 250 mg/g. La concentracin heptica de cobre es tambin elevada en las colestasis y en la cirrosis infantil de la India, pero estas enfermedades se distinguen fcilmente de la enfermedad de Wilson por criterios clnicos.
TRATAMIENTO
El tratamiento de la enfermedad de Wilson va dirigido a la expoliacin del cobre acumulado en el organismo. El frmaco ms activo es la Dpenicilamina, que acta en parte como un agente detoxicante, estimulando la sntesis de una protena celular, la metalotioneina que fija el cobre de una forma no txica, y en parte como un agente cupriurtico. Con un tratamiento adecuado, los pacientes asintomticos nunca desarrollan sntomas y la gran mayora de los sintomticos experimentan una mejora o la resolucin de sus sntomas. Pauta de tratamiento. La dosis inicial es de 1 o 1.5 g/d, dividida en cuatro tomas, media hora antes de cada comida y antes de acostarse. Si se ha conseguido una mejora satisfactoria de la sintomatologa al cabo del ao se puede reducir la dosis diaria de D-penicilamina a 750 mg / d, que se deber mantener durante toda la vida. La interrupcin del tratamiento en los pacientes que se han compensado puede seguirse de una sbita y catastrfica descompensacin de la enfermedad heptica. Medidas asociadas. Conviene administrar por va oral pequeas dosis de piridoxina (25 mg/d) para neutralizar el efecto antipiridoxina de la D-penicilamina. Asimismo conviene eliminar o reducir el consumo de alimentos con alto contenido en cobre, como las vsceras, el marisco, las setas, el chocolate, los frutos secos y el brcoli. Resultados esperados. Algunos pacientes presentan una mejora de los sntomas y de las alteraciones de las pruebas hepticas despus de las primeras semanas de tratamiento, pero en otros no se aprecia este efecto beneficioso hasta pasados unos meses. En alrededor del 10-20% de los pacientes con manifestaciones neurolgicas se observa un empeoramiento transitorio de los sntomas, durante las primeras cuatro semanas de tratamiento, que puede durar varios meses. No justifica este comportamiento de la enfermedad la interrupcin del tratamiento, a pesar de que en algn paciente no se observa recuperacin. Tambin se ha observado excepcionalmente el desarrollo de alteraciones neurolgicas en pacientes asintomticos despus de iniciada la medicacin. Esta posibilidad debe ser advertida a los pacientes y a sus padres antes de iniciar el tratamiento. Cuando ocurre debe reducirse la dosis de D-penicilamina a 250 mg/d e ir aumentndola en 250 mg/d cada semana.
ENFERMEDAD DE WILSON
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Efectos secundarios. Aproximadamente el 10% de los pacientes presentan una reaccin de hipersensibilidad a la D-penicilamina entre los das 7 y 12 iniciado el tratamiento, caracterizada por fiebre, erupcin mculopapular pruriginosa y adenopatas. En algunos casos se aaden a estos sntomas leucopenia y trombopenia. Ante estos sntomas, debe suprimirse la medicacin hasta su resolucin y reintroducir ms tarde el tratamiento de forma gradual (250 mg/da) hasta alcanzar la dosis completa al cabo de dos semanas, asocindolo a 20-30 mg /d de prednisona. La dosis de esteroides se ir disminuyendo gradualmente a partir de las 2 semanas. Si reaparecen los sntomas de hipersensibilidad deber substituirse la D-penicilamina por otro agente cupriurtico. En aproximadamente el 3-7% de los pacientes aparecen efectos secundarios tardos a la D-penicilamina, del tipo del sndrome de Goodpasture, lupus eritematoso, sndrome nefrtico, pnfigo, miastenia gravis, polimiositis o gigantismo mamario. En estos casos debe substituirse la D-penicilamina por trientina o sulfato de zinc. Efectos secundarios de la D-penicilamina que no obligan a suprimirla son la disgeusia, las lesiones aftosas de la boca y la elastosis perforans serpiginosa. Monitorizacin del tratamiento. Durante los dos primeros meses deben examinarse semanalmente las cifras de leucocitos y plaquetas, para comprobar que no aparezca un efecto txico, as como la excrecin urinaria de cobre para comprobar que se cumple el tratamiento. Los controles clnicos y de laboratorio deben efectuarse una vez al mes durante los 6 primeros meses, y luego a intervalos superiores. Al cabo de varios meses de tratamiento se reduce la excrecin urinaria de cobre de 24 horas a pesar del buen cumplimiento. Las visitas deben efectuarse regularmente, incluso en los pacientes que han entrado en remisin y en los que siempre han estado asintomticos, para recordarles la necesidad de proseguir el tratamiento de por vida para evitar la aparicin de complicaciones graves. A las pacientes que deseen quedar embarazadas debe informrseles de la ausencia de riesgos de la medicacin para el feto. Sin embargo, en las mujeres con cirrosis existe un riesgo impredecible y no prevenible, de hemorragia digestiva por ruptura de varices esofgicas durante el embarazo. Si es previsible que deba efectuarse una cesrea conviene reducir la dosis de penicilamina a 250 mg/d para evitar el efecto anticicatrizante del frmaco durante los 6 semanas anteriores. Igual actitud es recomendable en los pacientes que deban ser intervenidos quirrgicamente por cualquier tipo de indicacin. Es conveniente evitar la lactancia materna. Alternativa al tratamiento con D-penicilamina. En los pacientes con intolerancia a la D-penicilamina debe prescribirse trientina, que es otro agente quelante del cobre con escasos efectos secundarios. Su eficacia es
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prcticamente igual a la D-penicilamina. Se administra a la dosis de 1-2 g/d en tomas fraccionadas media hora antes de las comidas. No est comercializado en Espaa y debe solicitarse como medicamento extranjero. En caso de no poder recurrir a la trientina puede utilizarse acetato/sulfato de zinc a la dosis de 150 - 200 mg/d (en 3 tomas antes de las comidas). El zinc no acta como cupriurtico, sino como inductor de la sntesis de metalotioneina e impide la absorcin intestinal de cobre. Trasplante heptico. Est indicado en las siguientes circunstancias: 1) pacientes cuya manifestacin inicial de la enfermedad es una insuficiencia heptica aguda grave. El tratamiento con D-penicilamina es ineficaz en esta situacin; 2) cuando aparece insuficiencia heptica aguda grave en pacientes compensados que han abandonado el tratamiento. 3) pacientes con cirrosis heptica descompensada; En algunos pacientes con enfermedad neurolgica que no mejora o que empeora a pesar del tratamiento farmacolgico se ha efectuado un trasplante que no ha inducido mejora alguna. Los pacientes trasplantados no precisan tratamiento de la enfermedad de Wilson.
DETECCIN DE FAMILIARES ASINTOMTICOS

Despus de efectuado el diagnstico de enfermedad de Wilson en un paciente deben examinarse sus padres y hermanos para identificar casos asintomticos. La investigacin debera hacerse slo en personas de menos de 40 aos, porque es excepcional que alcancen esta edad los pacientes no tratados. El examen comporta la determinacin de ceruloplasmina srica y la realizacin de las pruebas hepticas. Si se descubren valores de ceruloplasmina inferiores a 20 mg/dl hay que efectuar una puncin biopsia heptica para determinar la concentracin de cobre en el tejido y poder as diferenciar los homozigotos (valores superiores a 250 mg/g). Si se descubre alguna alteracin de las pruebas hepticas para las que no se halla otra etiologa estar tambin justificada la prctica de la biopsia heptica, aunque la ceruloplasmina fuese normal, para medir la concentracin heptica de cobre. Los heterozigotos no precisan tratamiento ya que nunca desarrollan la enfermedad, pero los homozigotos asintomticos deben ser tratados del modo indicado en la seccin anterior.
ENFERMEDAD DE WILSON
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RESUMEN
D-penicilamina
1-1,5 g/d en 4 tomas 30 min antes de las comidas. Reducir a 750 mg/d a partir del ao. Mantener el tratamiento de por vida.
Investigacin de familiares asintomticos (especialmente hermanos).
Determinacin de ceruloplasmina srica. En caso de valores inferiores a 20 mg/dl efectuar biopsia heptica
para determinar concentracin intraheptica de cobre.
BIBLIOGRAFA
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OTRAS HEPATOPATAS METABLICAS DEL ADULTO: DFICIT DE ALFA1 ANTITRIPSINA Y PORFIRIAS
JI Herrero J Prieto
DFICIT DE ALFA1-ANTITRIPSINA
La alfa1-antitripsina (A1AT) es una glicoprotena plasmtica codificada por un gen situado en el cromosoma 14. Su funcin fisiolgica ms importante es la de inhibir la elastasa leucocitaria y otras serin-proteasas. Se sintetiza fundamentalmente en los hepatocitos y en menor medida en las clulas del sistema mononuclear fagoctico. Existen ms de 75 variantes de A1AT, que se clasifican en funcin de su migracin electrofortica. La concentracin plasmtica de la protena depende de su fenotipo, determinado por dos alelos Pi (protease inhibitor), que se expresan de forma codominante. El alelo ms comn es el Pi*M; la concentracin plasmtica de A1AT en homocigotos PiMM es de 150-350 mg/dL. El alelo Pi*S se presenta en el 15% de la poblacin de la pennsula ibrica. Se produce enfermedad heptica en relacin con el alelo Pi*Z y con los ms infrecuentes Pi*QOHong Kong, Pi*MMalton y Pi*MDuarte. El riesgo de hepatopata es particularmente evidente en los homocigotos, pero tambin los heterocigotos PiMZ, PiSZ y PiPZ tienen un riesgo mayor. La alteracin estructural de la A1AT causada por Pi*Z se asocia a una menor capacidad inhibitoria de la elastasa, lo que favorece el desarrollo de enfisema pulmonar y tambin a un acmulo intrahepatocitario de la protena anormal, lo que causa dao heptico. Este acmulo se manifiesta histologicamente en forma de glbulos intrahepatocitarios PAS positivos, diastasa-resistentes. En el nio, el dficit de A1AT puede originar hepatitis neonatal y cirrosis juvenil. En los adultos, se asocia a cirrosis y hepatocarcinoma. La frecuencia de cirrosis en los individuos con fenotipo PiZZ aumenta con la edad, alcanzando el 19% en los mayores de 50 aos. El consumo de alcohol o de frmacos hepatotxicos, las infecciones virales crnicas y la asociacin a hemocromatosis aumentan la incidencia de evolucin a cirrosis. Las manifestaciones extrahepticas ms frecuentes del dficit de A1AT son enfisema y glomerulonefritis.
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DIAGNSTICO
El estudio para el diagnstico de dficit de A1AT en el adulto est indicado en pacientes con hepatitis crnica activa con marcadores serolgicos virales negativos, cirrosis criptogentica con o sin hepatocarcinoma y cirrosis familiar o enfisema. Puede sospecharse por una reduccin importante en la fraccin alfa1-globulina del proteinograma y confirmarse mediante la determinacin cuantitativa. En caso de descenso de los niveles, est indicado estudiar el fenotipo. Adems, debe hacerse una biopsia heptica para conocer el estadio de la enfermedad. Una vez realizado el diagnstico, conviene realizar un seguimiento peridico para la deteccin precoz de hepatocarcinoma y para control de la funcin heptica. Debe investigarse la posible existencia de un dficit de A1AT en los familiares de primer grado de un paciente diagnosticado de dficit de A1AT.
TRATAMIENTO
Como norma general debe recomendarse evitar el tabaco para retrasar el desarrollo de enfisema. En cuanto a la enfermedad heptica, no existe un tratamiento especfico de la misma. El uso de tamoxifeno o danazol o la administracin de A1AT recombinante o de plasma de donantes, por va intravenosa o en aerosol se han utilizado en pacientes con enfisema, pero su eficacia clnica no ha sido demostrada y pueden aumentar la sntesis de A1AT e incrementar su toxicidad heptica. La transfeccin de hepatocitos con el gen que codifica el fenotipo Pi*MM por medio de tcnicas de terapia gnica y el uso de chaperonas que aumenten la secrecin de A1AT fenotipo Z son posibilidades teraputicas esperanzadoras para el futuro. En los pacientes con cirrosis avanzada puede estar indicado el trasplante heptico. En la evaluacin de estos pacientes debe prestarse especial atencin al desarrollo de hepatocarcinoma y a la posible coexistencia de enfisema. Tras el trasplante, el paciente adquiere el fenotipo del donante y niveles plasmticos normales de A1AT
PORFIRIAS
Las porfirias son un grupo de enfermedades caracterizadas por alteraciones en la biosntesis del grupo heme como consecuencia de un dficit enzimtico. Todas ellas se heredan de forma autosmica dominante, excepto la porfiria de Doss y la porfiria eritropoytica congnita o enfermedad de Gnther (ambas muy infrecuentes). Las manifestaciones clnicas de las porfirias pueden ser de cuatro tipos: hepticas, eritropoyticas, neuroviscerales y cutneas. Las alteracio-
OTRAS HEPATOPATAS METABLICAS DEL ADULTO
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nes hepticas pueden ser variables, desde hipertransaminasemia leve hasta cirrosis y hepatocarcinoma. La manifestacin hematolgica ms frecuente es la hemlisis, frecuentemente causa de anemia. Las manifestaciones neuroviscerales suelen cursar en forma de brotes agudos de dolor abdominal, leo, taquicardia, hipertensin arterial, debilidad muscular, convulsiones, alteraciones psiquitricas e hiponatremia. Por ltimo, las manifestaciones cutneas tienen distinta intensidad en cada una de las porfirias: fotosensibilidad, formacin de ampollas o vesculas, hipertricosis, hiperpigmentacin, cicatrizacin y mutilaciones. Las tres porfirias ms frecuentes son la porfiria aguda intermitente, la porfiria cutnea tarda y la protoporfiria eritropoytica. Puesto que la primera no se asocia a enfermedad heptica, se exponen de forma ms detallada las dos ltimas
PORFIRIA CUTNEA TARDA

Clnica. Es la porfiria ms frecuente. La forma familiar se manifiesta con igual frecuencia en ambos sexos y debuta antes de la pubertad. La forma espordica es ms frecuente en varones y se asocia a infeccin por el virus de la hepatitis C hasta en el 80% de los casos; tambin se asocia a la infeccin por el virus de la inmunodeficiencia humana, consumo de alcohol, depsito heptico de hierro y uso de estrgenos. Las manifestaciones ms frecuentes son las cutneas y las hepticas. Prcticamente todos los pacientes tienen elevaciones de transaminasas y de gamma-glutamil-transpeptidasa, una tercera parte de ellos tienen cirrosis y la incidencia de hepatocarcinoma oscila entre el 4 y el 47%, segn las series. Diagnstico. El diagnstico de porfiria cutnea tarda requiere un incremento en la concentracin plasmtica de porfirinas. El examen en fresco con luz ultravioleta del hgado muestra fluorescencia roja. Tratamiento Medidas generales. En caso de que exista algn factor precipitante (como alcohol o estrgenos), debe interrumpirse. Flebotomas. Son el tratamiento de eleccin, incluso si los valores sricos de hierro y ferritina son normales. Se realizan sangras de 450 cc cada 15-20 das hasta que los niveles de ferritina estn en el lmite bajo de la normalidad, evitando que la hemoglobina sea menor de 10-11 g/dL. Una vez obtenida la remisin, no es necesario hacer flebotomas peridicas, pero pueden hacerse si se comprueba un ascenso de los valores de porfirinas. Cloroquina. En caso de contraindicacin para las flebotomas (anemia, enfermedades pulmonares o cardiacas, edad avanzada) est indicado
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el uso de cloroquina (125 mg, 2-3 veces por semana, por va oral). A dosis mayores este frmaco puede causar hepatotoxicidad. La duracin del tratamiento debe guiarse por los valores urinarios de porfirinas, porque la cloroquina puede causar retinopata en los tratamientos a largo plazo. Fotoproteccin. Debe evitarse la exposicin solar o lumnica intensa y usar ropas y filtros solares opacos. Los filtros solares habituales no son tiles porque no filtran la luz de 400-410 nm, que es la que activa las porfirinas. Seguimiento. Habitualmente la respuesta clnica y bioqumica se obtiene en 4-9 meses. Se recomienda un control anual y reiniciar el tratamiento si aumenta la excrecin urinaria de porfirinas.
PROTOPORFIRIAS
La protoporfiria eritropoytica (PPE) representa la segunda de las porfirias en orden de frecuencia despus de la porfiria cutnea tarda. El defecto metablico reside en la mdula sea, aportando el hgado una contribucin modesta al desarrollo de la enfermedad. La PPE aparece como una enfermedad pantnica, con una frecuencia estimada de 1-2 casos por cada 10.000 habitantes y una leve tendencia a agregarse en el sexo masculino. Su origen se debe a un dficit congnito de la enzima ferroquelatasa, que cataliza la incorporacin del hierro a la protoporfirina para sintetizar finalmente el grupo hemo. Se transmite de forma autosmica dominante, con penetrancia variable.
La PPE se manifiesta en dos vertientes clnicas: la afectacin cutnea, cuya presencia es universal y definitoria de esta enfermedad y la afectacin heptica, responsable de la mortalidad. La fotosensibilidad cutnea, contrariamente a lo que ocurre en las otras porfirias, puede estar presente desde los primeros aos de la vida, y se debe a la capacidad de fotoexcitacin de la protoporfiria cuando se expone a la luz solar, lo que promueve la formacin de radicales libres de oxgeno que reaccionan con lpidos y protenas de la membrana celular, determinando la prdida de sus propiedades fsico-qumicas y la muerte celular. Clnicamente, la enfermedad se manifiesta por el desarrollo, tras unos pocos minutos de exposicin a la luz solar, de reas de eritema, con prurito, quemazn o dolor, y edema, siendo raro el desarrollo de vesculas. En reas repetidamente expuestas a la luz, puede desarrollarse con el tiempo, engrosamiento y liquenificacin de la piel.
Alrededor del 10% de pacientes desarrollan enfermedad heptica clnica, como consecuencia de la progresiva acumulacin heptica de protoporfirina, hecho que, por lo comn, acontece despus de los 30 aos de edad, aunque se puede observar en edades ms tempranas. Factores concurrentes, como el alcohol, las infecciones vricas y determinadas toxinas
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ambientales, pueden acelerar la hepatopata. Inicialmente, el depsito de protoporfirina se debe a un elevado aporte ms que a una perturbacin de la secrecin biliar de la protoporfirina. Con el paso de los aos, la protoporfirina se almacena como inclusiones cristalinas visibles en microscopa ptica, acelerando la lesin hepatocelular. La obstruccin de los ductos biliares de pequeo tamao produce colestasis e ictericia. Con el tiempo se desarrolla una cirrosis heptica con aparicin de hipertensin portal, ictericia e insuficiencia heptica. El perodo de tiempo entre el diagnstico de protoporfiria y el desarrollo de cirrosis heptica puede abarcar varios aos.
Clnicamente, la hepatopata es habitualmente silente, incluso en la fase de cirrosis heptica establecida. Los datos analticos son inespecficos, con elevacin discreta de transaminasas y enzimas de colestasis sin hiperbilirrubinemia en un 20% de los pacientes con hepatopata. El desarrollo de ictericia marca habitualmente un punto de inflexin en la historia de la hepatopata, ya que a partir de ese momento, el paciente tiene una expectativa media de vida, no superior a los tres meses y medio. No obstante, el lapso de tiempo entre el diagnstico de cirrosis heptica asintomtica y el desarrollo de ictericia, puede ser prolongado. En esta situacin de fallo heptico terminal con desarrollo de hipertensin portal, suelen aparecer complicaciones, tales como anemia hemoltica secundaria a hiperesplenismo y elevada protoporfirinemia, o la aparicin de dolor abdominal en hipocondrio derecho, con hipertensin arterial, taquicardia y astenia, cuadro que recuerda al de las crisis porfricas agudas y que parece deberse al acmulo de substratos de la ruta biosinttica del hemo, por fenmeno de inhibicin enzimtica secundaria a la acusada hiperprotoporfirinemia que se observa en la situacin de hepatopata terminal. Conviene sealar que, tanto la ictericia como el cuadro de dolor abdominal, pueden ser debidos a obstruccin biliar litisica sin existir hepatopata evolucionada, pues los pacientes protoporfricos excretan en bilis cantidades elevadas de protoporfirina, lo que facilita la formacin de clculos biliares pigmentarios.
Es evidente, pues, que se debe evaluar continuadamente a los pacientes con protoporfiria por el riesgo de desarrollar lesin heptica a medio-largo plazo. Ante una elevacin de transaminasas en un paciente con una historia de fotosensibilidad cutnea (edema y eritema), o en un paciente conocido previamente por padecer protoporfiria con/sin alteracin de la bioqumica heptica y con tasas de protoporfirina eritrocitaria o plasmtica superiores a 1500 y 50 mg / dl, respectivamente, se debe realizar una biopsia heptica para conocer el grado de lesin heptica, si sta ya exista. La determinacin de protoporfirina srica y eritrocitaria confirmar el diagnstico de protoporfiria en aquellos pacientes en que no se hubiera diagnosticado previamente. El descenso de los niveles de protoporfirina fecal y el aumento urinario del ismero I de la coproporfirina, sugieren enfermedad heptica avanzada. La identificacin de pacientes de riesgo sobre la base de las exploraciones previas, debe promover el tratamiento que permita
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retrasar la progresin de la hepatopata. El empleo del cido ursodesoxiclico (AUDC) para facilitar la secrecin biliar, el uso de colestiramina o carbn activado para evitar la recirculacin enteroheptica de la protoporfirina, o la plasmafresis para disminuir el nivel srico de protoporfirina y su llegada al hgado, pueden frenar el curso de la enfermedad.
PPE y trasplante heptico

En pacientes con cirrosis heptica establecida, con o sin fallo heptico, el nico tratamiento efectivo es el trasplante heptico. De acuerdo con los conocimientos actuales, el momento idneo para indicar el trasplante viene determinado por la aparicin de complicaciones derivadas de la hipertensin portal o la aparicin de ictericia progresiva, situacin sta ltima que predice un mal pronstico a corto plazo. En pacientes con fallo heptico avanzado en lista de espera para el trasplante heptico, la administracin de hematina o de concentrados de hemates, o bien la realizacin de plasmafresis pueden mejorar, aunque de modo temporal y limitado, la situacin general del paciente. Desde 1980 hasta 1998 se ha efectuado el trasplante heptico en unos 20 casos de PPE, siendo sta, por tanto, una indicacin muy infrecuente en los programas actuales de trasplante heptico. Por este motivo existe cierto desconocimiento en la evolucin del injerto heptico a largo plazo. La recidiva histolgica de la enfermedad en el hgado donante se ha descrito a los 28 meses post-trasplante. Tras el trasplante, se suele asistir a una disminucin e incluso a la desaparicin de la fotosensibilidad cutnea, detectndose una disminucin de la protoporfirinemia. La reaparicin de la lesin en el injerto puede preceder al debut de la fotosensibilidad. Durante los perodos per y postoperatorio del trasplante heptico, se han descrito diversas complicaciones que slo aparecen en los pacientes con protoporfiria. As se ha observado la aparicin de lesiones cutneas graves y ulceraciones/perforaciones de la pared intestinal en el perodo postoperatorio inmediato. Este fenmeno se debe a la exposicin de piel y vsceras a la luz del quirfano y unidades de Reanimacin, que emite radiacin en la longitud de onda que absorbe la protoporfirina. Para obviarlo, deben emplearse filtros adecuados. La plasmafresis y la aportacin de hemo (hematina o transfusin de hemates) previamente al trasplante disminuir la concentracin plasmtica de protoporfirina, lo que contribuir a una menor lesin mediada por sta. Una segunda complicacin es el desarrollo de anemia hemoltica peroperatoria (fase anheptica), en relacin con protoporfirinemia elevada. En estos casos, las medidas apuntadas de soporte transfusional y plasmafresis en el preoperatorio mantienen su validez. Una tercera complicacin descrita es el desarrollo de una neuropata de tipo axonal, con afectacin de pares craneales y necesidad de ventilacin mecnica. Esta rara complicacin se ha observado en pacientes con colestasis importante y niveles muy elevados de protoporfirina plasmtica. Probablemente, la neurotoxicidad est mediada por la propia protoporfirina y
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otros substratos intermedios de la biosntesis del hemo (cido d-aminolevulnico), sin descuidar otros posibles factores concurrentes (p.e. agentes anestsicos). Estas tres complicaciones comparten el hecho de observarse en pacientes con niveles muy elevados de protoporfirina srica, habitualmente en situacin de colestasis intraheptica con fallo heptico terminal, lo que traduce la importancia de la terapia transfusional y la plasmafresis en la preparacin de los pacientes con protoporfiria para el trasplante heptico, pues estas medidas pueden disminuir la morbilidad y mortalidad derivadas de las complicaciones descritas. Es importante resaltar que el trasplante heptico no supone un tratamiento curativo, ya que el defecto enzimtico responsable de la enfermedad se localiza en la mdula sea, siendo responsable de la recidiva de la enfermedad en el nuevo hgado. Por ello, se ha preconizado la realizacin de un trasplante de mdula sea con posterioridad al trasplante de hgado o de un trasplante combinado mdula sea-hgado. Otras opciones teraputicas, tales como el empleo de frmacos con capacidad supresora de la mdula sea, como la hidroxiurea, o bien la terapia gnica dirigida a la correccin del dficit enzimtico, podran representar un medio de enlentecer la progresin de la enfermedad en el hgado donante o de curacin de la enfermedad, respectivamente.
RESUMEN
En el adulto, el dficit de alfa1-antitripsina puede originar la aparicin de enfisema pulmonar y condicionar el desarrollo de hepatitis crnica, cirrosis y aumenta el riesgo de hepatocarcinoma. No existe tratamiento especfico para esta enfermedad, aunque algunos tratamientos experimentales usados en ensayos animales, parecen prometedores. En caso de enfermedad heptica avanzada, est indicado el trasplante heptico. Las porfirias son un grupo de enfermedades caracterizadas por presentar dficits enzimticos en la sntesis del grupo heme. La porfiria cutnea tarda frecuentemente se asocia con fotosensibilidad y hepatopata crnica ( cirrosis y/o hepatocarcinoma). Su tratamiento se basa en evitar la exposicin lumnica y en la deplecin del hierro mediante flebotomas peridicas. En caso de intolerancia a stas puede utilizarse la cloroquina. La protoporfiria eritropoytica (PPE) se caracteriza por una fotosensibilidad cutnea presente desde los primeros aos de la vida asociada con una enfermedad heptica que acontece despus de los 30 aos de edad, que puede progresar a la cirrosis y la insuficiencia heptica con colestasis asociada. El tratamiento consiste en evitar la exposicin a la luz solar y el empleo del cido ursodesoxiclico, colestiramina o plasmafresis o transfusiones repetidas. En fases avanzadas de la enfermedad, el nico tratamiento eficaz es el trasplante heptico slo o combinado con el de mdula sea.
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INSUFICIENCIA HEPTICA AGUDA GRAVE (FALLO HEPTICO FULMINANTE)

A Mas JM Salmern
En el ao 1970, Trey y Davidson definieron la hepatitis fulminante como un cuadro clnico agudo, de pocas semanas de evolucin y sin evidencias de enfermedad heptica previa, en el curso del cual aparecen signos clnicos de encefalopata heptica asociados a un notable descenso de la tasa de protrombina. En la actualidad se prefiere utilizar en lugar de hepatitis fulminante el trmino insuficiencia heptica aguda grave (IHAG). Se trata de un sndrome infrecuente, de etiologa diversa, que por mecanismos distintos aboca a una grave insuficiencia hepatocelular, que cursa con una elevada mortalidad, y en el que el trasplante heptico urgente ha modificado el pronstico de forma espectacular. En nuestro medio la causa ms frecuente de IHAG son las infecciones por los virus de las hepatitis, seguidas por las reacciones a frmacos o a txicos. En aproximadamente una tercera parte de casos de IHAG no es posible reconocer una etiologa concreta. Estos casos se atribuyen (con escasa base racional) a virus desconocidos (no A, no B, no C); probablemente sea mejor denominarlas IHAG idiopticas o de etiologa no determinada. Existen adems muchas otras causas menos frecuentes de IHAG .
El diagnstico de IHAG exige, por un lado, la ausencia de enfermedad heptica previa, y por otro, la presencia de signos clnicos y analticos de insuficiencia hepatocelular grave (encefalopata heptica y tasa de protrombina inferior al 40%). Clsicamente se diferencian dos cursos distintos en la IHAG; fulminante y subfulminante, segn que el intervalo entre la aparicin del primer sntoma de enfermedad heptica (ictericia) y la deteccin de encefalopata sea inferior a dos semanas (curso fulminante) o entre dos y ocho-doce semanas (curso subfulminante), Ms recientemente se ha propuesto otra clasificacin que divide los casos de IHAG en hiperagudos (intervalo sntomas-encefalopata menor de 7 das), agudos (entre 8 y 28 das), y subagudos (entre 29 y 72 das). En esta clasificacin se incluyen aquellos casos con enfermedad heptica crnica asintomtica o desconocida previamente, que debutan como una IHAG (por ejemplo una enfermedad de Wilson o una sobreinfeccin delta en un paciente con una hepatitis crnica B previa). Los diferentes cursos clnicos tienen importancia, tanto desde el pun-
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to de vista etiolgico, como del desarrollo de ciertas complicaciones. El llamado fallo heptico de comienzo tardo comprendera aquellos casos, similares a una IHAG, pero con curso ms prolongado (aparicin de encefalopata entre dos y seis meses del inicio del cuadro clnico). Junto a los criterios diagnsticos ya expuestos (ausencia de enfermedad heptica previa, encefalopata heptica, tasa de protrombina inferior al 40 %), en la IHAG pueden aparecer muchas otras manifestaciones clnicas, ya sea dependiendo de la causa del sndrome, o de las frecuentes complicaciones extrahepticas que aparecen a lo largo de su curso. El proceso diagnstico ante un posible cuadro de IHAG debe realizarse a tres niveles: 1. Confirmar que se trata de este sndrome: exige la exclusin de una enfermedad heptica previa (con las salvedades expuestas anteriormente), descartar otras causas de disminucin de la tasa de protrombina (malabsorcin, coagulacin intravascular diseminada-CID), y confirmar el diagnstico de encefalopata heptica (excluir que el trastorno neurolgico se deba a otras causas). 2. Diagnstico etiolgico: exige anamnesis detallada (exposicin a txicos, ingesta de frmacos, antecedentes de exposicin potencial a virus), exploracin fsica cuidadosa, y exploraciones complementarias: marcadores virales, determinaciones toxicolgicas en caso de sospecha de esta etiologa (paracetamol en sangre, alfa-amanitinas en orina), metabolismo del cobre en pacientes jvenes, auto-anticuerpos y eventualmente biopsia heptica por va transyugular. Es obligado realizar una ecografa abdominal, tanto para descartar signos sugestivos de hepatopata crnica o lesiones ocupantes de espacio como para valorar la permeabilidad vascular (vena porta, arteria heptica, venas suprahepticas). 3. Diagnstico de las posibles complicaciones asociadas a la IHAG: estos procedimientos se describen junto con las medidas teraputicas adecuadas.
VIGILANCIA
Dada su elevada morbimortalidad, los pacientes con IHAG deben ser ingresados en una Unidad de Cuidados Intensivos, y en un centro que disponga de un programa activo de trasplante heptico. En funcin de la gravedad del cuadro, es aconsejable monitorizar diversos parmetros, mediante catter venoso central (y catter de Swan-Ganz en caso de problemas hemodinmicos), catter arterial, sonda vesical, y sonda nasogstrica e intubacin orotraqueal si el grado de encefalopata heptica es III o IV. Aparte de la monitorizacin analtica habitual en pacientes crticos (hemograma, iones, gases, funcin renal), debe controlarse la funcin heptica al menos diariamente (o
INSUFICIENCIA HEPTICA AGUDA GRAVE
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como mnimo bilirrubina y tasa de protrombina). La vigilancia incluye la deteccin precoz de las frecuentes complicaciones extrahepticas.
TRATAMIENTO
Se divide en medidas generales o inespecficas, llamadas tambin convencionales, que deben aplicarse en todos los pacientes con IHAG, medidas especficas (dependiendo de la etiologa), y medidas extraordinarias, que incluyen el trasplante heptico urgente.
MEDIDAS GENERALES
Tratamiento de la encefalopata heptica. No difiere del tratamiento habitual de este problema (lactulosa o lactitol por va oral). Dado que la encefalopata heptica constituye un criterio diagnstico de IHAG, y su grado y persistencia pueden orientar hacia la adopcin de medidas teraputicas extraordinarias (trasplante heptico), debe descartarse siempre que el trastorno neurolgico se deba a otras causas, o que aparezca, aumente o perdure debido a la administracin de frmacos depresores del sistema nervioso central. En este sentido es conveniente administrar una dosis intravenosa 1 mg, de flumazenil (antagonista de las benzodiacepinas) para excluir esta ltima posibilidad. Los pacientes pueden recibir una dieta hipoprotica (20-40 g de protenas/da) solamente en caso de que se hallen en encefalopata grado I-II. En caso de encefalopata ms avanzada se mantendr una dieta absoluta. No se ha demostrado que el aporte de nutricin parenteral sea beneficioso en esta situacin. Tratamiento de las alteraciones extrahepticas Prcticamente todos los rganos y sistemas pueden verse afectados en la IHAG. A continuacin se describen someramente estas alteraciones, sus posibles mecanismos fisiopatolgicos, y su tratamiento. Edema cerebral/hipertensin endocraneana. Muy frecuente en los cuadros de IHAG de curso fulminante (o hiperagudo), constituye la causa ms habitual de muerte (por enclavamiento amigdalar) de este sndrome. El mecanismo de su aparicin en la IHAG no se conoce con certeza, dado que se han hallado alteraciones, tanto en el flujo sanguneo cerebral, como en la barrera hematoenceflica (edema vasognico), as como trastornos de la osmoregulacin neuronal (edema citotxico, sobre todo a nivel de los astrocitos). Los datos clnicos sugestivos de hipertensin endocraneana (hiperreflexia, rigidez de descerebracin, alteraciones pupilares) pueden aparecer tardamente, por lo que para su deteccin es necesario el uso de un sen-
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sor de Presin Intracraneal (PIC), a pesar del riesgo de hemorragia que supone su colocacin en un paciente con un importante trastorno de la coagulacin. Los sensores epidurales tienen un menor riesgo de sangrado. Se aconseja colocar el sensor en aquellos pacientes con encefalopata grado III o IV. El objetivo es mantener la PIC por debajo de 20 mmHg, y la presin de perfusin cerebral, que se obtiene de restar la presin arterial media de la PIC, por encima de 50 mmHg. Deben adoptarse una serie de medidas tendentes a evitar aumentos de la PIC: incorporar la cabecera de la cama a 30 grados y procurar mantener la cabeza semiflexionada para favorecer el drenaje yugular, ajuste exquisito del balance hdrico, mantener en los posible al paciente libre de estmulos sensoriales (luz, dolor, maniobras tales como punciones venosas, enemas), y sedacin farmacolgica en casos de agitacin (benzodiacepinas o propofol a dosis adecuadas). Si la PIC supera los 20-25 mmHg de forma persistente debe precederse a hiperventilacin mecnica (para obtener pC02 < 32mmHg), y diuresis forzada con manitol (0,5-1 g/kg de peso corporal de solucin al 20% endovenoso, en forma de bolos). En caso de insuficiencia renal o falta de respuesta al manitol debe recurrirse a medidas de depuracin extrarrenal (hemofiltracin). En caso de fracaso de estas teraputicas, la administracin de barbitricos (bolos de tiopental sdico de 3-5 mg/kg de peso seguido de perfusin continua a dosis de 3-5 mg/kg/hora) pueden ser eficaces. A pesar de estas medidas, especialmente en casos fulminantes o hiperagudos, el edema cerebral y la hipertensin endocraneana pueden ser incontrolables y constituyen la causa ms frecuente de fallecimiento de los pacientes con IHAG. Otros procedimientos alternativos a la monitorizacin de la PIC, que informan del estado circulatorio cerebral como el doppler transcraneal, saturacin de oxgeno en sangre venosa del bulbo de la yugular, o medicin del flujo sanguneo cerebral mediante tcnicas no invasivas, ofrecen datos complementarios que pueden ayudar a la toma de decisiones terapeticas. Insuficiencia renal. Puede tener caractersticas funcionales o corresponder a una necrosis tubular aguda. Su presencia constituye un signo de mal pronstico. Debe relacionarse con los trastornos hemodinmicos frecuentes en la IHAG (ver ms adelante), con el uso de frmacos nefrotxicos, o con el mismo txico que causa la lesin heptica (Amanita phalloides, paracetamol). La cifra de urea es un falso indicador de la funcin renal en la IHAG, puesto que su sntesis heptica est muy disminuida; por otra parte, algunas tcnicas de determinacin colorimtrica de la creatinina srica puede verse interferidas en caso de hiperbilirrubinemia importante. La profilaxis de la insuficiencia renal en la IHAG exige evitar situaciones hemodinmicas que disminuyan la perfusin renal, y los frmacos nefrotxicos. En caso de que aparezca, debe tenerse en cuenta que los mtodos de depuracin extrarrenal han de indicarse ms precozmente que en otras situaciones. La hemofiltracin continua es preferible a las sesiones de hemodilisis. Ditesis hemorrgica. Debida a la importante disminucin de los factores de la coagulacin de sntesis heptica. Puede existir adems una
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CID asociada. Se manifiesta fundamentalmente por hemorragia digestiva alta, aunque pueden aparecer hemorragias a muy diversos niveles. No existe ninguna evidencia de que la administracin profilctica de factores de la coagulacin sea til, e incluso puede ser peligrosa; por ello es aconsejable administrar plasma fresco nicamente cuando existen hemorragias clnicamente significativas o antes de proceder a tcnicas invasivas (por ejemplo, colocacin de un sensor de PIC). La profilaxis de hemorragia digestiva alta con inhibidores H2 o sucralfato s se ha mostrado eficaz en reducir esta complicacin. Alteraciones metablicas, hidroelectrolticas y del equilibrio cidobase. La hipoglicemia es muy frecuente, debido a la deplecin de glucgeno heptico y a una neoglucognesis reducida. Exige la monitorizacin frecuente (horaria) de la glicemia, y la eventual perfusin de soluciones de glucosa hipertnica. Es habitual la alcalosis respiratoria, a excepcin de los casos de IHAG debidos a sobredosis de paracetamol, en la que la acidosis metablica constituye un factor pronstico. En casos de IHAG no debidas a paracetamol, la acidosis metablica suele ser un fenmeno terminal. La hipofosforemia es habitual. La elevacin del lactato srico traduce la intensidad del dficit de perfusin tisular. Debe procederse a la monitorizacin frecuente del ionograma plasmtico y urinario; los casos de curso prolongado (subfulminante) pueden cursar con ascitis e insuficiencia renal, y entonces puede aparecer hiponatremia dilucional. Infecciones bacterianas y fngicas. Se han descrito diversas alteraciones que justifican la frecuente aparicin de infecciones en la IHAG (dficit de complemento, escasa funcin quimiotctica de los neutrfilos, escasa funcin kuppfferiana). Pueden cursar de forma silente, y se asocian a una elevada mortalidad. Su diagnstico exige un alto ndice de sospecha; es aconsejable practicar rutinariamente cultivos de sangre y lquidos biolgicos. Dado que el mayor nmero de infecciones se deben a grmenes gramnegativos y de origen entrico, la administracin de antibiticos poco absorbibles por va oral (norfloxacino 400 mg/12 h, asociado a nistatina 1 milln de uu cada 6 horas) reduce de forma significativa la incidencia de infecciones en la IHAG. Otros autores prefieren iniciar tratamiento antibitico sistmico profilctico junto con la descontaminacin intestinal. Datos tan inespecficos como un empeoramiento de la encefalopata, una discreta leucocitosis sin fiebre, o la aparicin de insuficiencia renal sugieren que el paciente puede estar iniciando una sepsis. Antes de disponer de cultivos y antibiograma, es conveniente iniciar antibioterapia emprica, preferentemente con una cefalosporina de tercera generacin, asociada a un antifngico (fluconazol) dada la elevada incidencia de infeccin por hongos descrita en la IHAG. Alteraciones cardiocirculatorias. La mayora de pacientes muestran un estado circulatorio hiperdinmico, con gasto cardaco elevado, y resistencias perifricas muy bajas. No se conocen los mecanismos fisiopatolgi-
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cos que conducen a esta situacin, pero probablemente se deba a diversos factores como la presencia de endotoxemia bacteriana y una mayor permeabilidad capilar. Junto a estas alteraciones, y a pesar de un aporte de oxgeno elevado, existe una baja extraccin tisular y un bajo consumo de oxgeno. Esta hipoxia tisular conduce a la aparicin de fallo multiorgnico. Los pacientes con IHAG que fallecen tienen menores resistencias vasculares sistmicas, menores ndices de extraccin de oxgeno y mayores niveles de lactato sanguneo que los supervivientes. El tratamiento de estas alteraciones sigue sujeto a debate; es evidente que la administracin de vasopresores (adrenalina, noradrelina) no corrige, sino que empeora las alteraciones de la oxigenacin tisular. Algunos autores recomiendan el uso de N- acetilcistena o prostaciclina. Alteraciones respiratorias. Ms de la mitad de los pacientes afectos de una IHAG presentan en su evolucin alteraciones en la radiografa de trax. Adems de la elevada incidencia de infecciones respiratorias, es frecuente la existencia de edema pulmonar (se ha descrito la presencia de un distress respiratorio del adulto en ms de 30% de pacientes). Las causas de esta frecuente alteracin se desconocen. Su tratamiento no debe diferir del habitual de cualquier paciente crtico.
MEDIDAS TERAPETICAS ESPECFICAS

No existe ningn tratamiento especfico que se haya mostrado eficaz en la IHAG de causa vrica, excepto en los casos excepcionales de IHAG debidas a infecciones por herpes o citomegalovirus. En cambio, en otras etiologas de IHAG s se dispone de tratamientos especficos, de eficacia variable, que deben aplicarse lo ms precozmente posible y que no deben sustituir sino complementar a las medidas generales antes mencionadas. Entre ellas, la N-acetilcistena en la intoxicacin por paracetamol, las medidas terapeticas en la intoxicacin por A. Phalloides (diuresis forzada, aspiracin duodenal, penicilina G sdica, silibinina), la interrupcin del embarazo en casos de esteatosis aguda gravdica, o la colocacin de una derivacin porto-sistmica percutnea en un sndrome de Budd-Chiari agudo son medidas cuya eficacia parece indudable. En caso de que se trate de la primera manifestacin de una hepatitis autoinmune puede ser til el tratamiento inmunosupresor, o D-penicilamina en el caso de una enfermedad de Wilson (intil en casos de IHAG ya establecida). La inmediata supresin del contacto con el txico o frmaco potencialmente causante de una IHAG en cuanto se detecten signos de hepatotoxicidad es fundamental para reducir la gravedad del cuadro. A pesar de las medidas mencionadas, el pronstico de la IHAG sigue siendo extraordinariamente grave; su mortalidad alcanza en algunas series a ms del 80% de casos. Los casos de IHAG debidas a reacciones a
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frmacos e idiopticas (no A no B no C) son los que se asocian a menor probabilidad de supervivencia (mortalidad superior a 90% en algunas series), mientras que la IHAG por virus A o la que puede aparecer tras una intoxicacin por paracetamol tienen pronstico menos sombro (mortalidad inferior al 50%). Otros factores pronsticos son el grado de encefalopata (peor cuanto ms avanzado), la edad (peor en nios de menos de 10 aos y en adultos de ms de 40), y el curso clnico subfulminante o subagudo.
TRASPLANTE HEPTICO
Debido a la elevada mortalidad de la IHAG, se han ensayado diversos procedimientos teraputicos que venimos en denominar extraordinarios, fundamentalmente por su complejidad. Hasta el momento, ninguno ha conseguido reducir la mortalidad de forma significativa, a excepcin del trasplante heptico urgente. Las peculiaridades ms importantes del trasplante heptico en la IHAG son la necesidad de disponer de un rgano con urgencia (ello motiva que eventualmente se deban aceptar hgados ABO incompatibles u rganos subptimos), la necesidad de una valoracin frecuente de la persistencia de la indicacin del trasplante (ya sea porque existan signos de mejora espontnea, o porque surjan contraindicaciones mientras se espera un donante), y el momento preciso de la indicacin (para por un lado no trasplantar a pacientes con elevadas probabilidades de sobrevivir sin este procedimiento, y por otro no llegar al trasplante cuando el paciente se halla en una fase muy avanzada, con complicaciones irreversibles). Existen varios criterios para indicar el trasplante urgente en la IHAG. Nosotros usamos nicamente el grado de encefalopata y el tipo evolutivo de la IHAG (fulminante o subfulminante), e indicamos el trasplante cuando el nivel de encefalopata llega a grado III, cuando la encefalopata empeora despus de una mejora inicial, o cuando no mejora tras 72 horas de tratamiento conservador en los casos subfulminantes con encefalopata grado I-II (debido a que los pacientes con IHAG de curso subfulminante tiene peor pronstico que los que evolucionan de forma fulminante). Estos criterios no seran aplicables a la IHAG debida a paracetamol. Las contraindicaciones para el trasplante son similares a las de las enfermedades hepticas crnicas (edad, insuficiencias de otros rganos), a las que debe aadirse la existencia de signos de dao neurolgico irreversible. El intra y postoperatorio inmediato del trasplante heptico en la IHAG difiere poco del que se realiza por enfermedades hepticas crnicas. Solamente cabe resaltar de nuevo la necesidad de la monitorizacin (y tratamiento si es preciso) de la hipertensin endocraneana. En este sentido, el sensor del PIC debe mantenerse durante y horas despus del trasplante, tras asegurase del correcto funcionamiento del injerto, y la normalizacin persistente de las cifras de presin intracraneal.
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El trasplante heptico ha supuesto un notable cambio en el pronstico de los pacientes con IHAG. La supervivencia de los pacientes trasplantados por esta patologa, aunque inferior a la del trasplante por enfermedades hepticas crnicas, supera el 75% al ao en algunas series. De ello podra deducirse que las medidas convencionales son poco tiles, dado que con las mismas la mortalidad esperada de los pacientes no trasplantados de igual gravedad es superior al 90%. Ello no es as, puesto que de un correcto tratamiento convencional va a depender que los pacientes con IHAG puedan llegar al trasplante en condiciones adecuadas para garantizar su aplicabilidad y xito final. El trasplante auxiliar (dejando una parte del hgado nativo in situ) constituye una interesante alternativa al trasplante convencional, dado que permite suspender la inmunosupresin (y por tanto elimina los problemas derivados de su uso de por vida) una vez existen evidencias de recuperacin de la funcin del hgado nativo. Por ltimo, y basndose en la posibilidad de una recuperacin ad integrum de la funcin heptica una vez superada la fase de IHAG, existen en estudio y evaluacin diversos sistemas de hgado bioartificial basados en la perfusin de sangre total o plasma de los pacientes a travs de cartuchos o biorreactores que contienen clulas hepticas vivas de diversos orgenes, con el objetivo de mantener temporalmente la funcin heptica, o a la espera de un rgano adecuado para el trasplante.
RESUMEN
Medidas generales
Dieta: hipoprotica 20-40 g si la encefalopata es inferior a grado II. Si superior, dieta absoluta. Tratamiento de la encefalopata heptica: Lactulosa o lactitol por va oral o sonda nasogstrica. Descartar que la encefalopata de deba a administracin exgena de benzodiacepinas (administrar 1 mg de flumazenil iv). Edema cerebral: colocacin de un sensor de presin intracraneal (PIC) si la encefalopata es grado III o IV.
Medidas profilcticas:
Elevacin del cabezal de la cama a 30 grados. Mantener la cabeza semiflexionada. Evitar hipervolemia/hiperhidratacin.
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Restriccin de estmulos sensoriales, y sedacin con benzodiacepinas o propofol (con intubacin y ventilacin mecnica si es preciso) en caso de agitacin psicomotriz.
Si la PIC
supera los 20 mm Hg:
Hiperventilacin mecnica (pCO2 inferior a 32 mmHg). Manitol (1g/kg peso, va endovenosa, a pesar en 15-20 minutos, mximo 3 dosis diarias). En caso de fracaso del manitol, o de insuficiencia renal, iniciar medidas de depuracin extrarrenal (hemodiafiltracin). Si fracasan las medidas anteriores, induccin de coma barbitrico (tiopental sdico, 3-5 mg/kg de peso en bolus, seguido de perfusin continua a dosis de 3-5 mg/kg/hora).
Insuficiencia renal: Evitar hipovolemia, hipotensin arterial y frmacos nefrotxicos. Medidas de depuracin extrarrenal (hemodiafiltracin) si la creatina supera 4.5 mg/dl (aproximadamente 400 mmol/l). Ditesis hemorrgica: Inhibidores H2 o sucralfato como profilaxis de la hemorragia digestiva alta. No utilizar plasma fresco o derivados de forma profilctica (solo si hay hemorragia o antes de proceder a maniobras diagnsticas o teraputicas invasivas). Alteraciones metablicas, hidroelectrolticas y del equilibrio cido base: monitorizacin frecuente de la glicemia (cada hora), perfusin de glucosa hipertnica, control del equilibrio cido-base (mnimo diariamente), y del lactato. Correccin de la acidosis metablica si es preciso. Ionograma plasmtico diario como mnimo. Infecciones bacterianas y fngicas: Cultivos de sangre, orina y otros lquidos biolgicos al ingreso. Descontaminacin intestinal (norfloxacino 400 mg cada 24 horas, nistanina 1x106 uu cada 6 horas). En caso de sospecha de infeccin, tras nuevos cultivos, iniciar antibioterapia emprica con una cefalosporina de tercera generacin asociada a fluconazol (100-200 mg/ev/da). Ajustar antibiticos segn resultados de cultivos y antibiograma. Alteraciones circulatorias: Monitorizacin de presiones pulmonares y gasto cardaco mediante un catter de Swan-Ganz. Control estricto de entradas y salidas de lquidos (hiperhidratacin: riesgo de edema cerebral o pulmonar, hipovolemia: riesgo de hipoperfusin tisular, insuficiencia renal). Drogas vasoactivas (dopamina, dobutamina) segn datos hemodinmicos.
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Intentar evitar vasoconstrictores (empeoran perfusin tisular a pesar de mejorar parmetros hemodinmicos).
Alteraciones respiratorias: Radiografa de trax y gases arteriales una vez al da como mnimo. Oxigenoterapia, o intubacin y ventilacin mecnica segn evolucin. Medidas Especficas
Retirada del frmaco o txico implicado. Correccin de los trastornos hemodinmicos en caso de hgado de shock. Interrupcin del embarazo en casos de esteatosis aguda gravdica. Tratamiento inmunosupresor en casos de hepatitis autoinmune. La D-penicilamina es ineficaz en casos de IHAG debidos a una enfermedad de Wilson, cuando el cuadro ya se ha establecido. Derivacin portosistmica percutnea en caso de sndrome de Budd-Chiari agudo. Aciclovir en caso de IHAG debida a infeccin por virus del herpes. N-acetilcistena en la intoxicacin por paracetamol. Diuresis forzada, penicilina G sdica, silibibina y aspiracin duodenal en caso de intoxicacin por Amanita phalloides. En caso de IHAG por infiltracin neoplsica (leucemias, linfomas, tumores slidos) puede ensayarse quimioterapia.
Indicaciones de trasplante heptico urgente

Encefalopata igual o superior a III. Empeoramiento del nivel de encefalopata despus de una mejora inicial, independientemente de su grado. Encefalopata grado I-II sin mejora tras 72 horas de tratamiento en los casos de curso subfulminante.
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BIBLIOGRAFA
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ESTEATOSIS Y ESTEATOHEPATITIS NO ALCOHLICA

G Castellano M Prez Carreras
La esteatohepatitis no alcohlica (EHNA) es una entidad clnicomorfolgica caracterizada por hallazgos histolgicos en el hgado similares a los observados en la hepatitis alcohlica, pero que afecta a pacientes que no consumen alcohol en cantidades conocidas como causantes de dao heptico. Esta enfermedad representa un espectro lesional que, al igual que la hepatopata alcohlica, va desde una esteatosis simple, pasando por una esteatohepatitis hasta la fibrosis y cirrosis con grasa. Constituye probablemente la tercera causa de enfermedad heptica, tras la hepatopata alcohlica y el virus de la hepatitis C y, por su estrecha asociacin con la obesidad y la alta prevalencia de sta, hay autores que consideran a la EHNA como la causa ms frecuente de hepatopata en la sociedad americana. La prevalencia e incidencia de la EHNA son difciles de determinar, estimndose en 5,1/100.000 habitantes la prevalencia y en aproximadamente 1/100.000 habitantes/ao su incidencia. Se encuentra en el 1,2-9% de las biopsias hepticas, con una proporcin de 1:10-15 con respecto a la hepatitis alcohlica. La etiologa y mecanismos que intervienen en la aparicin de la enfermedad no son bien conocidos, pero se reconocen una serie de condiciones asociadas (factores de riesgo) que favorecen la aparicin de las lesiones de EHNA por mecanismos an no totalmente aclarados (tabla 1). Entre ellas figuran con mayor frecuencia el sexo femenino (65-83%), la obesidad (69-100%), la diabetes mellitus tipo 2 (36-75%) y la hiperlipemia (2081%). La coincidencia de ms un factor de riesgo parece tener un efecto acumulativo aumentando la gravedad de la EHNA, hecho especialmente frecuente en el caso de la diabetes y la obesidad. Aunque clsicamente se ha considerado una enfermedad de mujeres de mediana edad, obesas y diabticas, en las series ms recientes se ha observado un nuevo perfil de la EHNA: el diagnstico se realiza a una edad ms temprana, la frecuencia en varones es mayor (53%) y la mayora de los pacientes no son diabticos ni obesos. Es ms, hasta en el 46% de los casos no se identifica ningn factor predisponente conocido para la EHNA. Desde un punto de vista patognico, el hgado graso no alcohlico puede definirse como una enfermedad metablica adquirida que resulta del depsito de triglicridos dentro de los hepatocitos (esteatosis). En la actualidad se acepta que la esteatosis heptica constituye la lesin precursora necesaria para la constitucin de la fase de EHNA (inflamacin y fibrosis).
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En esta evolucin se han implicado tres mecanismos: la hiperinsulinemia e insulinorresistencia, la formacin de radicales libres del oxgeno (ROS) a partir de la peroxidacin de la grasa, y la liberacin de determinadas citoquinas proinflamatorias. Algunas de estas citoquinas, como el TNF-a, pueden estar activadas por estmulo de endotoxinas bacterianas producidas en el intestino delgado. Tabla 1: Condiciones asociadas a la EHNA. 1. FACTORES NUTRICIONALES/METABLICOS -Obesidad. -Diabetes mellitus tipo 2 e hiperglucemia. -Hiperlipidemia. -Prdida de peso acelerada. -Ayuno. -Nutricin parenteral total. -Glucosa intravenosa la semana previa a la muerte. 2. FACTORES GASTROINTESTINALES -Bypass yeyunoileal o yeyunoclico. -Reseccin extensa de intestino delgado. -Gastroplastia para obesidad mrbida. -Derivacin biliopancretica. -Diverticulosis extensa de intestino delgado. 3. FRMACOS -Amiodarona, maleato de perhexelina y 4,4-dietilaminoetoxihexestrol. -Estrgenos sintticos. -Tamoxifeno. -Bloqueantes de los canales del calcio (nifedipino). -Corticoesteroides. -Acido acetilsaliclico. -Acido valprico. -Acidos 2-arylpropinicos (pirprofeno, naproxeno, ibuprofeno y ketoprofeno). -Antidepresivos (amineptina y tianeptina). -Tetraciclinas. -Agentes antivricos (zidovudina, zalcitabina, didanosina). 4. MISCELNEA -Lipodistrofia de miembros inferiores. -Enfermedad de Weber-Christian.
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Tabla 1. (Continuacin) -Abeta e hipobetalipoproteinemia. -Enfermedad de Wilson. -Sndrome de Reye. -Hgado graso del embarazo. -Sndrome del aceite txico. 5. IDIOPTICA
En la mayora de los casos la esteatosis y la EHNA cursan de forma subclnica, siendo posible su evolucin hasta un estadio cirrtico en ausencia de manifestaciones clnicas. La astenia y la molestia en el hipocondrio derecho son los sntomas ms frecuentes y la hepatomegalia es el hallazgo ms habitual a la exploracin fsica. En los exmenes de laboratorio el dato ms constante es una hipertransaminasemia leve (2-3 veces su valor normal), siendo el aumento del valor de la ALT el dato analtico de mayor sensibilidad diagnstica. Con menor frecuencia existe una elevacin de la fosfatasa alcalina y de la g-glutamil-transpeptidasa. En ocasiones se detecta una alteracin del perfil metablico del hierro (cifras altas de ferritina con saturacin de transferrina normal), cuyo significado en la actualidad es incierto. Los parmetros bioqumicos de funcin hepatocelular (albmina, actividad de protrombina, bilirrubina) no suelen estar alterados. Aunque la EHNA se encuentra entre las causas de cirrosis criptogentica, no est establecida la frecuencia con que se produce ni el tiempo requerido para ello.
DIAGNSTICO
La esteatosis heptica/EHNA siempre debe ser incluida entre las posibilidades diagnsticas de pacientes con hipertransaminasemia crnica sin otra causa identificable de enfermedad heptica crnica, especialmente en presencia de alguno de los factores reconocidos como de riesgo (obesidad, diabetes tipo 2, hiperlipemia). Hacen ms probable el diagnstico la ausencia de sntomas o que stos sean inespecficos, la elevacin predominante de ALT y la presencia de un hgado intensa y finamente hiperecognico con sombra acstica posterior (patrn brillante) en la ecografa abdominal. Aunque todos estos datos pueden sugerir el diagnstico de EHNA, se requiere una biopsia heptica para establecer el diagnstico y determinar la gravedad y el pronstico de la enfermedad. Los pacientes con esteatosis simple tendrn mejor pronstico que aquellos que presenten lesiones de EHNA, fibrosis o cirrosis, y este hecho establecer la periodicidad y pruebas de seguimiento que requieran y en un futuro probablemente el tratamiento ms oportuno. Para establecer el diagnstico de EHNA es necesario que se cumplan tres condiciones:
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1- Biopsia heptica con lesiones tpicas: a) EHNA en fase de esteatosis simple: depsito aislado de grasa en el citoplasma de los hepatocitos, de predominio macrovesicular y centrolobulillar; b) EHNA en fase de esteatohepatitis: esteatosis, degeneracin hidrpica de los hepatocitos, cuerpos de Mallory, infiltrado de polimorfonucleares, y grados variables de fibrosis. Esta lesin compleja tambin suele predominar en el rea centrolobulillar; c) EHNA en fase de cirrosis esteatohepattica: ndulos de regeneracin rodeados de bandas de fibrosis, observndose en los ndulos signos esteatohepatticos, tales como esteatosis, cuerpos de Mallory, e infiltrado de polimorfonucleares. 2- Ausencia de exposicin al alcohol: este dato suele obtenerse mediante interrogatorio al paciente y familiares y utilizando los marcadores bioqumicos clsicamente reconocidos para el alcoholismo (volumen corpuscular medio de los hemates, cociente AST/ALT, gamma-glutamil-transpeptidasa). 3- Ausencia de otras causas de enfermedad heptica crnica: vrica, autoinmune, metablica o endocrina.
TRATAMIENTO
No existe ninguna medida teraputica que hasta la fecha haya probado su eficacia de manera cientfica en la mejora de las lesiones de EHNA ni tampoco en evitar la progresin de la enfermedad. La mayora de medidas recomendadas consisten en modificar los factores de riesgo que han sido asociados a la EHNA. As, la reduccin del peso, el control de la hiperglucemia e hiperlipemia, y evitar o discontinuar el uso de frmacos potencialmente txicos son las claves del tratamiento en este momento. Desafortunadamente, parece que estas medidas no son tiles en todos los pacientes. Adems, queda por establecer qu actitud teraputica debemos adoptar en los casos cada vez ms frecuentes de EHNA en los que no se identifica ninguna de las condiciones de riesgo tradicionalmente aceptadas en la literatura. En la esteatosis heptica simple basta recomendar la reduccin gradual de peso si existe obesidad. El control del peso parece traducirse en una mejora de la bioqumica heptica y de la esteatosis, aunque no se ha demostrado un efecto beneficioso en la inflamacin ni en la fibrosis. No est determinada la cuantificacin exacta del grado de prdida de peso que se requiere para normalizar el perfil heptico, aunque s est claro que deben evitarse las reducciones rpidas, ya que se movilizan grandes cantidades de cidos grasos, lo que empeorara ms la esteatosis heptica. Se considera un ritmo adecuado el perder 3-4 Kg. al mes. La composicin de la dieta ideal no se conoce, aunque no se recomiendan aquellas que alteren
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de forma importante la proporcin de nutrientes. Lo ideal parece ser aquella dieta que contenga al menos mnimas cantidades de protenas, cidos grasos esenciales, vitaminas y minerales y sea pobre en grasas saturadas. Es importante considerar que los efectos de la prdida de peso sobre la lesin heptica son difciles de evaluar, ya que son pocos los obesos que consiguen mantener la reduccin del peso a largo plazo. En este sentido, se ha comprobado que el asociar la prctica de ejercicio fsico regular a una dieta hipocalrica consigue efectos beneficiosos adicionales, al controlar la obesidad y mejorar la glucemia y la hiperlipemia de manera simultnea. El ejercicio no slo aumenta el gasto calrico sino que tambin promueve el cumplimiento de la dieta; suele aumentar adems el deseo de comidas ricas en carbohidratos y reduce el de aquellas ricas en grasas. Actualmente no se recomiendan otras medidas para reducir peso, tales como frmacos con accin simpticomimtica (inhiben el apetito y aumentan el gasto energtico), inhibidores de la serotonina (disminuyen el apetito) o la leptina (protena sintetizada por el tejido adiposo que interviene en el metabolismo lipdico y cuyo papel en la patogenia y tratamiento de la obesidad an no est claro). En casos de obesidad mrbida puede plantearse la ciruga, siendo el proceder utilizado con mayor frecuencia la reduccin gstrica (gastroplastia), teniendo en cuenta que se han descrito casos de empeoramiento de la lesin grasa del hgado tras la intervencin. La diabetes mellitus tipo 2 es la segunda condicin asociada a la EHNA en orden de frecuencia. Muchos pacientes diabticos son obesos y mltiples estudios han demostrado la mejora en la tolerancia a la glucosa tras la prdida de peso. Considerando que la hiperinsulinemia e insulinorresistencia pueden intervenir en la patogenia de la EHNA, se han buscado nuevos frmacos que mejoren el control de la glucemia pero sin estimular la secrecin de insulina. La troglitazona es un nuevo antidiabtico oral, que aumenta la sensibilidad perifrica a la accin de la insulina sin estimular su secrecin y que no causa hipoglucemia, incluso en pacientes euglucmicos. Resultados preliminares en un pequeo numero de pacientes tratado han demostrado que puede ser beneficiosa en el tratamiento de la EHNA. En el momento actual no se encuentra comercializada en nuestro pas por su riesgo de hepatotoxicidad. Tambin el control del peso parece ser el pilar bsico en el control de la hiperlipemia asociada a la EHNA. El uso de hipolipemiantes, como el clofibrato, no ha demostrado mejora bioqumica ni histolgica en estos pacientes. Sin embargo, algunos estudios parecen mostrar mejora analtica y de la esteatosis heptica con el uso de gemfibrocil (600 mg/d) y bezafibrato, aunque con independencia de la cifra de triglicridos. La esteatosis/EHNA asociada a la nutricin parenteral total parece justificarse por la administracin de soluciones ricas en hidratos de carbono con el estmulo subsiguiente de la secrecin de insulina y de sntesis de cidos grasos e inhibicin de su oxidacin. Aunque estudios experimentales con suplementos de colina o de glucagn aadidos a la nutricin parenteral
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han mostrado mejora o prevencin de la lesin grasa del hgado, actualmente la recomendacin es utilizar soluciones ricas en lpidos, ya que se ha comprobado que previenen la esteatosis. En cuanto a los frmacos implicados en la aparicin de la EHNA, parece lgico evitar su administracin y retirarlos si se sospecha hepatotoxicidad. No se ha establecido el tiempo ni la dosis capaz de producir esteatosis/EHNA. Se recomienda monitorizar la bioqumica heptica y efectuar ecografa o TAC abdominal durante el tratamiento. En los casos de EHNA tras exposicin ambiental a determinadas sustancias industriales, se ha observado la vuelta a la normalidad tras retirar a los sujetos de dicho ambiente. En los casos de EHNA asociada a sobrecrecimiento bacteriano (ciruga de la obesidad, divertculos de intestino delgado, reseccin intestinal masiva), el tratamiento antibitico es capaz de prevenir o revertir la esteatosis e incluso la inflamacin y fibrosis. Aunque no existe una pauta establecida, la mayora de estudios utiliza el metronidazol a dosis de 750-2000 mg/d durante periodos de 3 meses alternando con otros sin tratamiento. Adems, en los casos de ciruga de la obesidad (gastroplastia, derivacin biliopancretica), se recomiendan dietas pobres en hidratos de carbono y grasas para disminuir as el estmulo postprandial de liberacin de insulina. En algunos pacientes con ciruga intestinal derivativa (bypass yeyunoileal o yeyunoclico) la EHNA es marcada y progresiva, siendo necesario practicar reconstruccin del trnsito intestinal, eliminando el asa desfuncionalizada. Al igual que sucede en la hepatitis alcohlica con la supresin del alcohol, en la EHNA, a pesar de controlar adecuadamente su causa, no se consigue evitar la progresin en todos los casos. Por ello se han buscado frmacos que puedan detener la progresin de la EHNA, independientemente de cul sea su causa. Se han evaluado algunos de estos tratamientos especficos que podran actuar sobre mecanismos patognicos de la EHNA, pero los resultados son muy preliminares. El cido ursodeoxiclico a dosis de 13-15 mg/Kg/da durante 12 meses, provoca mejora analtica y de la esteatosis heptica, pero no del resto de lesiones morfolgicas de la EHNA. Se trata de un frmaco utilizado con seguridad en otras enfermedades de etiologa desconocida. Este medicamento posee mltiples mecanismos potenciales de accin como son el desplazamiento de sales biliares hidrofbicas txicas desde el pool de sales biliares, accin inmunomoduladora y efectos citoprotectores que previenen la lesin de la membrana hepatocelular. Basndose en las teoras patognicas actuales que implican a las endotoxinas bacterianas, determinadas citoquinas (TNF-a), y formacin de radicales libres de oxgeno, es posible que en un futuro prximo puedan desarrollarse terapias especficas para evitar la aparicin de inflamacin y fibrosis, caractersticas de la EHNA. Sustancias antioxidantes como el a-tocoferol, del que existe un estudio piloto con resultados favorables, y el S-adenosil-L-metionina (SAME), los anticuerpos anti-TNF y el uso de antibiticos, son medidas que en un futuro pueden demostrar su utilidad.
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El manejo teraputico de las descompensaciones de la cirrosis heptica esteatohepattica es similar al de la cirrosis de otra etiologa, incluyendo el trasplante heptico. Este tiene las mismas indicaciones que para el resto de causas de cirrosis, y en algn caso se ha descrito la recurrencia de la enfermedad al persistir el factor etiolgico. Por ltimo, no se debe olvidar que estos pacientes parecen ser especialmente sensibles a pequeas cantidades de etanol, probablemente como consecuencia de un polimorfismo gentico en el citocromo CYP2E1 o en el TNF-a, por lo que se debe prestar especial atencin a la abstinencia alcohlica.
RESUMEN
No existe tratamiento especfico para la esteatosis / EHNA. Actuaciones sobre los factores asociados:
Obesidad Dieta hipocalrica, reduccin de peso controlada (3-4 Kg./mes), ejercicio fsico. Mantenimiento: dieta pobre en hidrato de carbono, ejercicio fsico regular. Diabetes mellitus tipo 2 Control del peso en los casos de obesidad (la mayora). Normalizacin de la glucemia (fundamentalmente con frmacos que acten mejorando la accin perifrica de la insulina). Hiperlipemia Dieta y control del peso. Los hipolipemiantes no han demostrado mejora de la enfermedad controlando la dislipemia. Otros Frmacos: retirar el medicamento. Sustancias industriales: retirar de la exposicin ambiental. Ciruga de derivacin intestinal: metronidazol o reconstruccin del trnsito intestinal cuando sea posible. Nutricin parenteral: enriquecer las soluciones con lpidos evitando composiciones ricas en glucosa.
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Nuevas perspectivas
Acido ursodesoxiclico (13-15 mg/kg./d). Antidiabticos orales mejora accin perifrica de la insulina (troglitazona). Antioxidantes: vitamina E (a-tocoferol), SAME. Anticuerpos anti-TNF.
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CIRROSIS BILIAR PRIMARIA

A Pars
La cirrosis biliar primaria (CBP) es una enfermedad crnica del hgado de etiologa desconocida, caracterizada por la inflamacin y destruccin de los conductos biliares intrahepticos, que da lugar a un cuadro de colestasis crnica y finalmente una cirrosis heptica. Las principales manifestaciones clnicas son prurito, ictericia, presencia de xantomas y xantelasmas y consecuencias de la malabsorcin intestinal, tales como deficiencias vitamnicas y osteoporosis. La enfermedad suele afectar a mujeres entre los 40 y los 60 aos. Aunque se han referido casos dentro de la misma familia no hay evidencias epidemiolgicas de que la enfermedad sea hereditaria ni que afecte a determinados grupos tnicos o sociales. Las lesiones histolgicas se han dividido en cuatro estadios, desde el inicial caracterizado por la lesin biliar florida, hasta la fase final de cirrosis plenamente establecida. La patogenia de la CBP es desconocida. Sin embargo, la presencia de autoanticuerpos, la frecuente asociacin con enfermedades autoinmunes, la contribucin de los linfocitos T en la lesin de los conductillos biliares, y numerosas alteraciones de la inmunoregulacin, sugieren que se trata de una enfermedad de naturaleza autoinmune. Las forma de presentacin de la enfermedad es variable. Algunos pacientes se diagnostican de forma casual tras una exploracin rutinaria que demuestra una hepatomegalia o un aumento de la fosfatasa alcalina (formas asintomticas). Otras veces la enfermedad comienza de forma insidiosa como otras enfermedades hepticas crnicas. Raras veces se manifiesta durante el embarazo o con la toma de anticonceptivos hormonales. La forma de presentacin ms frecuente se caracteriza por prurito como primer sntoma, seguido meses o aos mas tarde por ictericia. Estas manifestaciones clnicas pueden permanecer sin cambios durante mucho tiempo hasta que se manifiesta un cuadro clnico completo de colestasis crnica. La anomala bioqumica ms frecuente de la CBP es el aumento de la actividad fosfatasa alcalina en el suero. Otros marcadores bioqumicos de colestasis, tales como la 5-nucleotidasa y la gammaglutamiltransferasa tambin estn elevadas. En el momento del diagnstico la bilirrubinemia suele estar dentro de los valores normales, pero aumenta a medida que progresa la enfermedad. Tambin hay un aumento de sales biliares y coleste-
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rol. Las transaminasas estn ligeramente elevadas. La concentracin srica de albmina y la tasa de protrombina suelen ser normales en las fases iniciales, y slo se deterioran con la progresin de la enfermedad. Se observa tambin un aumento de la velocidad de sedimentacin globular, una anemia normocroma normoctica, y una hipergammaglobulinemia. En la mayora de los casos esta hipergammaglobulinemia es debida a un notable aumento de la fraccin IgM. La IgG tambin suele estar elevada, pero los niveles de IgA suelen ser normales. En ms del 90% de los pacientes con CBP se detectan anticuerpos antimitocondriales (AMA), los cuales son un marcador esencial de la enfermedad. Los AMA son anticuerpos inespecficos de rgano que reaccionan frente a componentes lipoproteicos de la membrana interna de la mitocondria. Hasta la actualidad se han descrito 9 tipos de AMA, los cuales se asocian a diferentes enfermedades. Los pacientes con CBP tienen varios subtipos de AMA: M2, M4, M8 y M9. El ms frecuente es el M2.
TRATAMIENTO
Se basa en prevenir o aliviar los sntomas y las consecuencias de la colestasis crnica, y tambin en corregir el dao de los conductos biliares mediante frmacos que actan especficamente a este nivel.
TRATAMIENTO SINTOMTICO
No es necesario seguir ninguna medida diettica especfica mientras el paciente est bien nutrido. Se aconseja la exposicin solar y tomar como mnimo medio litro diario de leche o bien otros productos lcteos para contrarrestar la malabsorcin intestinal de calcio. Tratamiento del prurito.Se han utilizado muchos tratamientos con resultados muy diversos y poco consistentes, si bien la administracin de colestiramina o colestipol, y de fenobarbital son los mejor conocidos . La colestiramina es una resina de intercambio inico que liga las sales biliares y otras substancias en la luz intestinal, bloqueando su absorcin. Se suele prescribir a una dosis inicial de 4 g/da, para aumentarla segn la eficacia hasta 16 g/da. El frmaco suele ser efectivo a partir del tercer da del inicio del tratamiento. Se recomienda un intervalo de al menos 4 horas entre la ingesta de colestiramina y de cualquier otro frmaco que tambin pueda ser captado por la resina, especialmente cido ursodesoxiclico y anticonceptivos hormonales. La colestiramina tiene mal sabor y frecuentemente produce estreimiento. El colestipol se administra en forma de grnulos entre 15 y 30 g/da, mezclado con agua u otros lquidos, siguiendo la misma pauta de dosificacin que la colestiramina. El fenobarbital se ha usado debido a su accin colertica e inductora enzimtica. Este frmaco tambin es eficaz, aunque de forma muy varia-
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ble en los pacientes con CBP. La dosis inicial es de 3 mg/kg durante los primeros cuatro das para luego pasar a una dosis nica de 60-120 mg/d inmediatamente antes de ir a dormir. La rifampicina es un antibitico con propiedades de induccin enzimtica, que se identific de forma fortuita como un agente antipruritgeno en los pacientes con colestasis. Es mucho ms eficaz que el fenobarbital en los pacientes con CBP y puede administrarse durante perodos prolongados a dosis de 10 mg/kg/d. Sin embargo existe un riesgo potencial de hepatotoxicidad por lo cual se recomienda la determinacin peridica de las transaminasas. La rifampicina, adems de aliviar el prurito tambin produce una notable reduccin de la colestasis, especialmente de los niveles de fosfatasa alcalina y de gammaglutamiltransferasa. Como antipruritgenos tambin se han utilizado otros frmacos como antagonistas opioides, propofol, y S-adenosilmetionina. Un estudio demostr que la administracin endovenosa de naloxona se acompaaba de una notable disminucin del prurito. Debido a que la forma de administracin endovenosa dificultaba el tratamiento prolongado, tambin se ha probado el nalmefene por va oral. Este frmaco fue eficaz para el tratamiento del prurito pero se ha asociado a sntomas de deprivacin en algunos pacientes. Un reciente estudio aleatorizado ha referido resultados satisfactorios en la mitad de los pacientes tratados con 50 mg de naltrexona. Se han ensayado otros procedimientos como fototerapia con rayos ultravioleta y plasmafresis, as como multitud de otros frmacos para tratar los casos de prurito rebelde. Ninguna de ellos se ha ensayado de una manera consistente por lo cual es difcil conocer su eficacia. Cuando el prurito no puede controlarse con ninguno de los procedimientos sealados la nica solucin es el trasplante heptico. Tratamiento de la malabsorcin. Como consecuencia de la malabsorcin intestinal algunos pacientes con CBP, particularmente aquellos con una colestasis ms intensa y prolongada, pueden manifestar deficiencias de vitaminas liposolubles, En estos casos se aconseja prescribir 266 g de 25 hidroxi-colecalciferol cada una o dos semanas. Tambin deben prescribirse suplementos de calcio, tales como 3 g/d de gluconato clcico, que representa 1500 mg de calcio elemento. Se recomienda la administracin de 50000 UI de vitamina A cada 15 das para evitar una hemeralopia, y tambin vitamina K por va intramuscular (10 mg/semana) cuando hay una disminucin de la tasa de protrombina. Se aconseja suplementar con 200 mg/d de vitamina E. Cuando hay una notable desnutricin se pueden recomendar triglicridos de cadena media. Tratamiento y profilaxis de la osteoporosis. La administracin de suplementos de calcio y de vitamina D a las dosis indicadas anteriormente no siempre impide el desarrollo de osteoporosis en la CBP. Por otra parte, y teniendo en cuenta que la osteoporosis de la CBP es debida fundamental-
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mente a un trastorno de la funcin osteoblstica, se ha propuesto la administracin de fluoruro sdico (50 mg/d) con buenos resultados, en el sentido que la administracin de este agente impide la prdida de masa sea. Los bifosfonatos, sin embargo, son todava ms eficaces para prevenir la prdida de masa sea en los pacientes con CBP. Un estudio reciente ha demostrado que la administracin cclica de etidronato (400 mg/d durante dos semanas) en perodos de tres meses durante dos aos, previene la prdida de masa sea tanto a nivel lumbar como femoral en los pacientes con CBP, sin efectos secundarios. Otro bifosfonato ms potente como el alendronato todava parece ser mas eficaz tal como se ha observado tras un ao de tratamiento. La eficacia de otros frmacos antiresorptivos como la calcitonina son menos claros. El tratamiento hormonal sustitutivo (THS) tambin puede tener un lugar para prevenir la osteoporosis de la CBP. Cuando hay fractura vertebral se produce un intenso dolor que requiere tratamiento. Generalmente el dolor se resuelve con reposo, colocacin de un cors no rgido y analgesia que se puede conseguir con paracetamol ms codena (3 comp al da) o tramadol (100-150 mg/da) por va oral. Si el dolor no cede con estas medidas, o bien es muy intenso, deben utilizarse medidas analgsicas ms enrgicas, como los opiceos. Tambin puede ensayarse la administracin de calcitonina por su accin analgsica. Se administra por via nasal, en forma de aerosol, a una dosis inicial de 200 ui/da durante tres semanas, para luego disminuir la dosis a 100 ui/da, hasta que desaparezca la clnica. Tratamiento de la hiperlipidemia. No hay una teraputica realmente eficaz para tratar esta complicacin, aunque en casos de intenso dolor neurtico secundario a la infiltracin xantomatosa de las vainas nerviosas se ha recomendado la plasmafresis.
TRATAMIENTOS ESPECFICOS
En la CBP se han ensayado diferentes tratamientos especficos. Estos tratamientos pueden dividirse en dos categoras: los frmacos inmunomoduladores, tales como los corticosteroides, la azatioprina, la ciclosporina y el metrotexato, y otros frmacos que adems de su accin antiinflamatoria tienen propiedades antifibrognicas como la D-penicilamina y la colchicina. La otra categora incluye nicamente al cido ursodesoxiclico (AUDC), cuyos efectos beneficiosos parecen derivarse de la capacidad para disminuir los cidos biliares txicos. En la actualidad se han abandonado la azatioprina, ciclosporina, metotrexate, D-penicilamina y colchicina, ya sea por su falta de eficacia o por sus efectos secundarios. Corticosteroides. La administracin de corticosteroides tiene claros efectos favorables sobre variables clnicas y bioqumicas en los pacientes con CBP, tal como se demostr inicialmente en los aos cincuenta, y posteriormente en un estudio controlado. El principal problema de la administracin de corticosteroides es el desarrollo de osteopenia. Es necesario por
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tanto una mayor informacin sobre la potencial utilidad de corticosteroides sintticos de segunda generacin tales como la budesonida, que tiene 15 veces ms afinidad por el receptor que la prednisona y supuestamente menos efectos nocivos sobre el hueso. Datos muy recientes indican, no obstante, que la combinacin de budesonida y AUDC es ms eficaz que el AUDC solo, en los pacientes con CBP. Sin embargo estos resultados son todava poco consistentes como se ha demostrado en otro estudio, por lo cual se precisan nuevos ensayos que incluyan un mayor nmero de pacientes. Acido ursodesoxiclico. La administracin de cido ursodesoxiclico (AUDC) se acompaa de un aumento del contenido intraheptico de cidos biliares hidroflicos, y de una consiguiente disminucin del contenido de los hidrofbicos, que son los que ejercen el efecto txico. Adems de esta accin principal, tambin se ha sealado que el AUDC tiene otros mecanismos de accin adicionales, tales como: inhibir la absorcin intestinal de cidos biliares endgenos; producir una coleresis rica en bicarbonato; tener un efecto hepatoprotector al estabilizar la membrana celular; inhibir la expresin de los antgenos de histocompatibilidad de clase I en los hepatocitos, reduciendo la citotoxicidad mediada por linfocitos T; y adems puede tener otros efectos inmunomoduladores. El primer estudio piloto publicado en 1987 demostr que el AUDC, adems de disminuir el prurito, produca una notable reduccin de los niveles de fosfatasa alcalina y de transaminasas, con pocos efectos adversos. Estos resultados determinaron el comienzo de ensayos clnicos controlados. Todos ellos han demostrado que el AUDC es un agente seguro y bien tolerado, y han demostrado un claro efecto favorable sobre las variables bioqumicas. El resultado de un estudio multicntrico confirm la eficacia del AUDC (13-15 mg/d) en comparacin a placebo en pacientes con CBP. En este estudio se observ un descenso significativo de la bilirrubinemia, fosfatasa alcalina, gammaglutamiltransferasa, colesterol y concentracin de IgM. Adems los pacientes tratados con AUDC tambin mejoraron el dao histolgico. En otro estudio complementario, en el cual todos los pacientes que haban recibido placebo durante dos aos recibieron AUDC los siguientes dos aos, mostr que la probabilidad de tener criterios para trasplante heptico o la mortalidad fue significativamente menor en los pacientes tratados inicialmente con AUDC. El tratamiento con AUDC fue ineficaz en aquellos pacientes con niveles elevados de bilirrubina y cidos biliares, con hipoalbuminemia, y en aquellos que tenan hepatomegalia o esplenomegalia. Los datos originales del estudio multicntrico francs, el canadiense y el de la clnica Mayo se combinaron para un anlisis conjunto , que incluye los datos de 548 pacientes, y demuestra que el tratamiento con AUDC se asocia con un aumento significativo de la supervivencia despus de 4 aos de tratamiento. Por otra parte recientemente se ha publicado un estudio controlado aleatorizado y multicntrico en pacientes con CBP procedentes de hospitales espaoles. En este estudio que incluy 192 pacientes
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seguidos durante una mediana de 3.4 aos, no se observ una mejora en la supervivencia, aunque la administracin de AUDC se asoci con una notable mejora de los ndices de colestasis y de citolisis, as como del dao heptico evaluado en la biopsia heptica. En este sentido, y a pesar de que el dao histolgico inicial y la duracin entre las dos biopsias fue similar en los pacientes que recibieron AUDC y los que recibieron placebo, se observaron claras diferencias en la biopsia post-tratamiento. El estadio histolgico y la necrosis parcelar perifrica fueron significativamente menores en los pacientes que recibieron AUDC. Asimismo la inflamacin portal y la necrosis lobulillar disminuy en los pacientes que recibieron AUDC. La ductopenia tambin fue ms notable en el grupo que recibi placebo. Al final del seguimiento el porcentaje de pacientes en estadios avanzados fue claramente inferior en los pacientes tratados con AUDC (10%) que en los pacientes que recibieron placebo (42%). A pesar de estos esperanzadores resultados, otros estudios han sealado la progresin de la lesin en los pacientes tratados con AUDC. Por lo tanto en el futuro es necesario definir las caractersticas de los pacientes que se pueden beneficiar del tratamiento con AUDC. A partir de los datos disponibles parece que los mejores resultados pueden conseguirse en los pacientes en quienes la enfermedad todava est poco evolucionada y que por tanto tienen mayor probabilidad de regresin. Tambin los pacientes asintomticos pueden beneficiarse de este tratamiento ya que la administracin prolongada de AUDC se tolera bien y no se acompaa de efectos indeseables. Se puede prescribir a una dosis entre 13-15 mg/kg da, con la excepcin de los pacientes con enfermedad avanzada quienes son candidatos para trasplante heptico, ya que en estos pacientes los resultados con AUDC son menos claros. A pesar de la falta de efectos del AUDC sobre la supervivencia, los claros beneficios sobre la clnica, la bioqumica, y especialmente la prevencin de la progresin histolgica son razones suficientes para la utilizacin del AUDC como teraputica estndar en la CBP. Tambin se han publicado ensayos con poco pacientes que han evaluado la combinacin de AUDC con metotrexato, colchicina o prednisona. Ninguno ha mostrado mayor eficacia que el AUDC solo, aunque el tamao de la muestra de estos estudios es muy pequeo para poder evaluar adecuadamente la eficacia de la combinacin. Trasplante heptico. Cuando progresa la colestasis el nico tratamiento posible es el trasplante heptico. La cuestin es establecer en estos casos el tiempo ms adecuado para el trasplante, aunque la mayora de grupos estn de acuerdo en que las variables que determinan la inclusin en la lista de trasplante son la hiperbilirrubinemia y las consecuencia de la hipertensin portal. El procedimiento es seguro y eficaz en los casos con enfermedad avanzada, cuando hay una desnutricin intratable o en los casos con prurito pertinaz o osteoporosis, o bien cuando se llega a niveles de bilirrubina superior a 6 mg/dl. Otros factores que deben tenerse en cuenta para
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el trasplante son la presencia de ascitis refractaria, hemorragia digestiva, peritonitis bacteriana espontnea, sndrome hepatorrenal, encefalopata heptica o el desarrollo de un carcinoma hepatocelular. La supervivencia de los pacientes con CBP tras el trasplante es muy buena, y ms del 80% de los casos de reincorporan a sus actividades profesionales y sociales. Tras el trasplante, los pacientes mejoraran rpidamente los sntomas y complicaciones de la enfermedad, tales como el prurito, ictericia, encefalopata y varices esofgicas. A pesar de tratarlos con calcio y vitamina D la osteoporosis progresa en los primeros meses tras el trasplante debido a la inmovilizacin y al tratamiento con corticosteroides y otros frmacos inmunosupresores. La masa sea se recupera con el tiempo, alcanzando a los 3 aos del trasplante los valores basales. La CBP puede reaparecer en el hgado trasplantado. Esto ocurre en raras ocasiones, y entonces la enfermedad progresa muy lentamente.
RESUMEN
Tratamiento especfico : Acido ursodesoxiclico 13 15 mg/kg//dia Tratamiento de las complicaciones:
Prurito : 1 lnea colestiramina 4 16 g/dia o colestipol 15-30 g/dia 2 lnea rifampicina 19 mg/Kg/dia en fase de ensayo naltrexona Malabsorcin : 25-hidroxicolecalciferol 266 ug/1 o 2 semanas vitamina A 50.000 U/15 dias vitamina K 10 mg/semana Osteopenia : etidronato sdico 400 mg/d durante 2 semanas en ciclos de 3 meses o alendronato sdico 10 mg/dia
Trasplante heptico: si bilirrubina > 6 mg/dl o signos de hipertensin portal (ascitis, encefalopatia, hemorragia digestiva), o desarrollo de carcinoma hepatocelular.
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COLANGITIS ESCLEROSANTE PRIMARIA
F Pons J Crespo
La colangitis esclerosante primaria (CEP) es una enfermedad heptica colesttica crnica de etiologa no filiada. Se caracteriza por la existencia de fenmenos inflamatorios y fibrticos del sistema biliar, tanto intraheptico como extraheptico, que dan como resultado la formacin de estenosis irregulares del sistema ductal, progresando hacia la obliteracin biliar y el desarrollo de cirrosis biliar, hipertensin portal e insuficiencia heptica. Mltiples enfermedades son capaces de producir lesiones del sistema biliar similares a la CEP; en estos casos, el trmino correcto es el de colangitis esclerosante secundaria. El trmino de CEP se debe reservar para aquellos pacientes con hallazgos clnicos, histolgicos y colangiogrficos sugestivos de colangitis esclerosante que no acompaen a ninguna enfermedad o bien que se asocien exclusivamente a uno de estos trastornos: enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedades fibrosantes sistmicas o enfermedades de patogenia autoinmune como el lupus eritematoso sistmico o la artritis reumatoide. En ocasiones, la CEP no puede diferenciarse de forma evidente de otras enfermedades autoinmunes con afectacin biliar, formando parte de los sndromes de entrecruzamiento. La CEP es ms frecuente en varones, siendo el promedio de edad en el momento del diagnstico de 40 aos, aunque puede debutar tanto en la infancia como en la vejez. En Espaa, la prevalencia se sita entre 2,24 casos/1.000.000 de habitantes, con una incidencia de 0,68 casos /100.000 habitantes/ao. El 40-80% de los pacientes con CEP presentan una enfermedad inflamatoria intestinal (colitis ulcerosa en la mayora de las ocasiones); por otro lado, el 2-4% de los pacientes con colitis ulcerosa tienen (o tendrn) una CEP. El curso de la enfermedad es variable, oscilando la supervivencia desde el diagnstico de 2 a 20 aos, con una media de 12 aos. En unos pacientes la enfermedad se manifiesta en forma de colangitis recidivante, mientras que otros presentan una colestasis progresiva, astenia, prurito e ictericia. Durante su evolucin puede aparecer mltiples complicaciones, unas especficas de esta entidad como la colangitis bacteriana (rara en los enfermos sin ciruga biliar previa) o el colangiocarcinoma, y otras comunes a otras formas de hepatopata crnica como la hipertensin portal, la ascitis o la encefalopata heptica.
Clnicos. Astenia progresiva, prurito e ictericia. Desde el punto de vista biolgico, destacan los datos de colestasis crnica. La prueba de fun-
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cin heptica aislada de mayor valor diagnstico es la elevacin de la fosfatasa alcalina. Colangiogrficos. Hasta la actualidad, los hallazgos colangiogrficos sugestivos de CEP eran obtenidos, fundamentalmente, por CPRE. Sin embargo, el desarrollo de la colangiografa mediante resonancia magntica y la excelente sensibilidad y especificidad de esta tcnica, hacen que sea la exploracin indicada en primer lugar para valorar la morfologa de las vas biliares, tanto intra como extraheptica. Los principales hallazgos colangiogrficos son (dato aislado de mayor valor diagnstico): Irregularidad difusa de las vas biliares intra y/o extrahepticas consistente en estenosis multifocales de corta longitud (0,2-2 cm), anulares, que delimitan zonas de conductos biliares normales o dilatados, dando lugar a un aspecto arrosariado del sistema biliar. Estenosis cortas difusamente distribuidas en el sistema biliar. Evaginaciones de aspecto diverticular. En la actualidad, el papel de la CPRE est restringido a dos indicaciones: 1) imgenes dudosas en la colangiografa por resonancia y, 2) actuacin teraputica sobre la va biliar. La CPRE nunca est indicada para analizar la evolucin clnica. Las alteraciones en el pancreatograma de los pacientes con CEP son relativamente frecuentes, oscilando la prevalencia de stas entre cifras tan dispares como el 4% y el 80%. Histolgicos: El hallazgo de ms valor diagnstico lo constituye la presencia de una fibrosis concntrica periductal de los conductos interlobulillares y septales o fibrosis concntrica en cscara de cebolla, presente en menos del 50% de los casos. Otros hallazgos son: infiltrado inflamatorio periductal, necrosis en sacabocados portal, proliferacin de conductillos biliares, fleboesclerosis portal, transformacin de los conductos biliares en cordones fibrosos con obliteracin parcial o total de la luz y finalmente, cirrosis biliar. La aparicin de infartos y lagos biliares es infrecuente. Los cambios ms llamativos se encuentran en los espacios porta. Exclusin de los factores etiolgicos involucrados en el desarrollo de una colangitis esclerosante secundaria.
TRATAMIENTO
No existe un tratamiento especfico de la CEP. La terapia debe abordar los siguientes aspectos: 1) cuidados generales propios de toda enfermedad crnica, 2) manejo adecuado de la colestasis crnica y sus compli-
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caciones, 3) tratamiento de las complicaciones secundarias a la cirrosis biliar, 4) resolucin de las complicaciones locales, 5) control de la enfermedad inflamatoria intestinal cuando est asociada, 6) tratamiento primario de la CEP y 7) indicaciones y momento de ejecucin del trasplante heptico.
CUIDADOS GENERALES Y RGIMEN DE VIDA

Dado que la historia natural de la enfermedad es larga, mientras el paciente est asintomtico se debe recomendar la realizacin de una vida normal, aconsejando la prctica de ejercicio fsico moderado. Los baos de sol previenen de forma parcial el desarrollo de osteomalacia asociada con la colestasis crnica. No se debe contraindicar el embarazo en las fases iniciales de la enfermedad. Los anticonceptivos orales pueden inducir o agravar una colestasis preexistente; por este motivo, estn contraindicados. Se deben evitar los frmacos hepatotxicos. Tratamiento de la colestasis crnica y sus complicaciones Prurito (ver captulo 23). Malabsorcin ( ver captulo 23). Osteodistrofia heptica (ver captulo 23). Tratamiento de las complicaciones de la cirrosis biliar La cirrosis biliar es el estadio final de la CEP, desarrollndose hipertensin portal, descompensacin hidrpica, peritonitis bacteriana espontnea y encefalopata heptica. El tratamiento de estos sndromes se detalla en otros captulos de esta obra.
TRATAMIENTO DE LAS COMPLICACIONES LOCALES

Complicaciones spticas de origen biliar El riesgo de colangitis, bacteriemia y sepsis es elevado. Los factores que incrementan el riesgo de colangitis son: 1) los corticoides, que muchos pacientes precisan para el control de la enfermedad inflamatoria intestinal asociada, 2) la ciruga biliar previa, 3) la existencia de coledocolitiasis y 4) la presencia de una estenosis biliar marcada. Se debe realizar un adecuado tratamiento antibitico; dos opciones vlidas son el ciprofloxacino 400 mg/12 horas por va endovenosa durante 7-10 das o cefotaxima 2 gr/6 horas por va endovenosa durante 7-10 das. Si los pacientes presentan colangitis de repeticin, son tiles los antibiticos administrados de forma profilctica y de un modo indefinido, como la norfloxacina en una dosis nica diaria por va oral de 400 mg. Si a pesar de las medidas anteriores, los episodios de colangitis no se controlan o recidivan en un corto plazo de tiempo, es preciso el tratamiento endoscpico, y si ste fracasa, el trasplante heptico.
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Clculos biliares Cerca de un 25% de los pacientes con CEP presentan clculos biliares (habitualmente de bilirrubinato), aunque rara vez producen clnica. Su presencia es una complicacin de la CEP y no excluye su diagnstico; de hecho, en todo paciente no intervenido de la va biliar que desarrolla una colangitis o un incremento brusco de su ictericia, se debe descartar mediante una colangiografa por RNM la existencia de coledocolitiasis. Si sta se demuestra, se debe proceder a su extraccin endoscpica. No se ha demostrado la eficacia del cido ursodeoxiclico en la prevencin de la recidiva de los clculos biliares. Estenosis dominantes del conducto biliar comn (estenosis responsable de la sintomatologa del paciente) Estas estenosis son responsables de la exacerbacin de los sntomas en un 20% de los pacientes. Su manejo es controvertido; existen varias posibilidades teraputicas: Tratamiento endoscpico y/o radiologa intervencionista. Se pueden utilizar distintas tcnicas: 1) esfinterotoma, 2) colocacin de prtesis y 3) drenajes (interno, externo, mixto). En general, mejoran las complicaciones pero no alteran la historia natural. Se consigue una respuesta inicial satisfactoria en ms del 75% de los casos, pero las re-estenosis son frecuentes, obligando a sesiones de repeticin. Su principal efecto no deseado son las sepsis de origen biliar. Ciruga convencional. Las intervenciones quirrgicas sobre la va biliar se deben evitar ya que no alteran la historia natural de la CEP e incrementan la frecuencia de colangitis bacteriana. Por otro lado, la ciruga previa de la va biliar es un factor de mal pronstico de los pacientes sometidos a trasplante. Los nicos enfermos que deben ser sometidos a una intervencin quirrgica deben reunir dos condiciones de forma simultnea: 1) existencia de una estenosis dominante que no mejora con procedimientos endoscpicos o radiolgicos o precisa la repeticin continua de stos y 2) que el trasplante heptico no est indicado en ese momento (excelente funcin hepatocelular). Trasplante heptico. Indicado cuando la endoscopia y la radiologa intervencionista fracasan en la resolucin de una estenosis dominante y la ciruga no se encuentra indicada (Child B y C). Colangiocarcinoma El riesgo de colangiocarcinoma oscila entre el 9-30%. Este riesgo es mayor en los pacientes con una CEP de larga evolucin y colitis ulcerosa asociada. El diagnstico se debe sospechar ante cualquier deterioro clnico
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que se presente en un enfermo con CEP previamente establecida. La elevacin del Ca 19-9 y del CEA pueden orientar hacia su diagnstico. Cualquier modalidad teraputica ha obtenido malos resultados en estos pacientes. El diagnstico de colangiocarcinoma contraindica el trasplante heptico.
CEP Y ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL

En el 40-80% de los pacientes la CEP se asocia con una enfermedad inflamatoria intestinal (colitis ulcerosa en la mayora de las ocasiones). La evolucin de ambas enfermedades es independiente. Por otro lado, alrededor del 2-6% de los pacientes con colitis ulcerosa desarrollar una CEP. La colectoma como terapia primaria de la CEP est contraindicada. El tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal (EEI) debe ser idntico al de los pacientes sin CEP. Las nicas indicaciones para la colectoma son las debidas a la actividad de la enfermedad intestinal y sus complicaciones. En los pacientes colectomizados, es frecuente el desarrollo de varices periestomales y hemorragia secundaria; asimismo, el riesgo de reservoritis est incrementado en estos sujetos. En los pacientes con CU y CEP, el riesgo de cncer de colon es probablemente ms elevado que en aquellos pacientes con una CU no asociada a CEP (riesgo relativo 2.5 a 6.6) y ste no desaparece tras el trasplante heptico, lo que obliga a una estrecha vigilancia endoscpica (colonoscopia anual). Tras ste, se produce la remisin de la EII en dos tercios de los pacientes; sin embargo, la inmunosupresin no previene la recidiva de la EII en el tercio restante. TRATAMIENTO MDICO ESPECFICO DE LA CEP La patogenia de la CEP es desconocida; en consecuencia, no existe un tratamiento especfico de esta enfermedad. Ningn frmaco ha demostrado de forma definitiva una modificacin clara de la historia natural de la enfermedad. La evaluacin del tratamiento est dificultada por varias razones: 1) curso indolente de la enfermedad en unos pacientes y agravamientos sbitos en otros, 2) baja prevalencia, que impide o dificulta el reclutamiento de un nmero adecuado de enfermos en los ensayos, 3) coexistencia de una enfermedad inflamatoria intestinal, 4) inicio tardo del tratamiento farmacolgico, 5) se desconoce el significado clnico de la mejora de algunos parmetros analticos como la fosfatasa alcalina y 6) variacin histolgica difcil de precisar. Acido ursodesoxiclico: En la actualidad, el nico frmaco que se puede recomendar al margen de un ensayo clnico, es el cido ursodeoxiclico (UDCA) Pauta de tratamiento. La dosis habitual de UDCA es de 8-10 mg/kg/da dividida en 3 tomas, habitualmente despus de desayuno, comida y cena. La dosificacin se mantiene inalterable a lo largo del tratamiento.
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No se conoce con exactitud cuanto tiempo debe prolongarse su administracin, pero es recomendable que una vez iniciada sta, se mantenga durante toda la vida del enfermo o hasta la realizacin de un trasplante heptico. Medidas asociadas. Tanto la colestiramina como el clorhidrato de colestipol quelan este frmaco e impiden su absorcin, por lo que deben ser administrados 4 horas antes de la administracin de UDCA. Se debe complementar este tratamiento con el resto de medidas citadas en los apartados anteriores. Resultados esperados. Varios estudios abiertos han demostrado su eficacia. Es esperable una mejora sintomtica con alivio tanto del prurito como de la astenia en un plazo relativamente corto (aproximadamente 3 meses). Asimismo, disminuyen (sin conseguir su normalizacin en la mayora de los pacientes) los valores de fosfatasa alcalina, gammaglutamil transpeptidasa y bilirrubina. La mejora histolgica y colangiogrfica es menos llamativa y slo se consigue a largo plazo, con duraciones del tratamiento superiores al ao. Un estudio ha demostrado la disminucin de la formacin de barro biliar en los pacientes a los que se coloca una prtesis en la va biliar. Monitorizacin del tratamiento. Se deben realizar controles clnicos y bioqumicos cada 3-6 meses. El paciente debe ser visitado regularmente durante toda la vida, incluso si permanece asintomtico. Se debe informar del riesgo de intervencin quirrgica sobre la va biliar. El tratamiento con UDCA est desaconsejado durante el embarazo. Alternativas al tratamiento con cidos biliares. Se han utilizado azatioprina, corticoides, D-penicilamina, metotrexato, colchicina, ciclosporina, colestiramina y diversos antibiticos. La mayor parte de estos frmacos son claramente ineficaces, no habiendo demostrado ninguno una modificacin de la historia natural de la enfermedad. En cualquier caso, la utilizacin de una frmaco distinto al UDCA debe realizarse en el contexto de un ensayo clnico aleatorizado de suficiente envergadura para demostrar su eficacia.
TRASPLANTE HEPTICO
El TH es la nica opcin curativa en los pacientes con una CEP. Como norma, est indicado en fases ms precoces de la cirrosis que en hepatopatas predominantemente no colestticas. Constituye entre el 3 y el 10% de las indicaciones de TH; las indicaciones actuales de ste son: 1) presencia de complicaciones de la cirrosis tales como hipertensin portal, ascitis refractaria, peritonitis bacteriana espontnea y encefalopata heptica, 2) episodios recurrentes de colangitis bacteriana, 3) bilirrubina srica superior a 10 mg% durante ms de 6 meses, en ausencia de una estenosis dominante susceptible de ser corregida mediante tcnicas endoscpicas o
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radiolgicas y 4) prurito refractario al tratamiento mdico convencional en ausencia de una estrechez dominante susceptible de ser corregida mediante un abordaje radiolgico, endoscpico o mixto. Aquellos pacientes en los que se haya efectuado el diagnstico de un colangiocarcinoma sobre una CEP deben ser excluidos como candidatos para un TH. De hecho, la existencia de un colangiocarcinoma oculto (demostrado nicamente en el hgado explantado) es el factor aislado que ms y peor condiciona la supervivencia del paciente trasplantado por una CEP, con una supervivencia actuarial a los 3 aos de slo el 13%; tan solo aquellos colangiocarcinomas incidentales sin diseminacin linftica tienen una supervivencia relativamente aceptable. El resto de las contraindicaciones son idnticas a las del resto de candidatos a un TH. Los pacientes que se transplantan por CEP precisan una coledoyeyunostoma y, en general, muestran un mayor periodo de hospitalizacin, nmero de hemoderivados transfundidos y tiempo operatorio. Resultados del TH. La supervivencia actuarial esperable es del 8090% en el primer ao y del 60-80% a los 5 aos; la experiencia en el trasplante de este tipo de pacientes condiciona las diferentes cifras de mortalidad en las series publicadas. Varios investigadores han analizado los factores de los que depende el xito o el fracaso del TH en los pacientes con una CEP; entre ellos se encuentran: 1) la existencia de colangiocarcinoma en el hgado explantado (hallazgo unnime en todas las series analizadas), 2) el antecedente de ciruga biliar previa distinta a la colecistectoma tiene una influencia importante en gran parte, pero no en todas, las series analizadas, 3) otros factores que se han relacionado con el xito del TH, pero con resultados no concordantes en todos los centros incluyen los ndices pronsticos desarrollados por la Clnica Mayo y el Kings College, la realizacin de una colodecoyeyunostoma por el riesgo inherente de colangitis y sepsis secundaria o el HLA DRw52. Problemas asociados. La CEP puede recidivar despus del TH, aunque la frecuencia es baja; en la mayor parte de los casos, la recidiva se inicia a nivel de la anastomosis quirrgica y de forma relativamente precoz (durante el primer ao). Para algunos autores, tanto la necesidad de retransplante como el desarrollo de un rechazo ductopnico son ms frecuentes en los pacientes trasplantados por esta indicacin que por otras. La enfermedad inflamatoria intestinal entra en remisin en dos tercios de los pacientes despus del TH. Desde el punto de vista clnico, la existencia de actividad de la EII despus del TH se ha relacionado con un incremento en el nmero de rechazos celulares, aspecto controvertido, ya que la supervivencia actuarial del injerto heptico no se ve influenciada por la existencia o no de una EII subyacente. Por otro lado, la realizacin del TH no altera de forma significativa la historia natural de la reservoritis.
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RESUMEN
Tratamiento de la colestasis crnica:
Prurito Colestiramina 4-8 g antes del desayuno, 4-8 g despus del desayuno y 4 g antes de la comida Colestipol 5-30 g/d en 2 tomas. Si est en tratamiento con cido ursodeoxiclico, rifampicina 600 mg/d en una toma nica 30 minutos antes del desayuno o fenobarbital 10 mg/kg en una dosis nica nocturna. Malabsorcin Reducir la ingesta de grasas neutras a menos de 40 g/d. Triglicridos de cadena media 60 ml/d en 3 tomas. Vitamina A 150.000 UI/mes por va intramuscular. Vitamina K 10 mg/semana por va im iv. Vitamina E 100-200 mg/d en una toma nica. Osteodistrofia heptica. Ver captulo 23.
Tratamiento de las complicaciones de la cirrosis biliar. Ver captulos correspondientes. Tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal.
Igual al de los pacientes sin CEP.
Tratamiento de las complicaciones locales

Complicaciones spticas de origen biliar Ciprofloxacino 200 mg/12 h ev o Cefotaxima 2 gr/g h ev, 7-10 das. Norfloxacino 400 mg vo dosis nica diaria si colangitis de repeticin. Tratamiento endoscpico o radiolgico cuando sea preci so. Clculos biliares esfinterotoma endoscpica y extraccin de stos.
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Estenosis dominantes del conducto biliar comn. Tratamiento endoscpico, radiolgico o mixto. Ciruga solo si fracasan las medidas anteriores en Child A TH si fracasan las medidas anteriores en Child B-C.
Tratamiento mdico especfico de la CEP

Acido ursodeoxiclico 10 mg/Kg/d en 2-3 tomas antes de las comidas.
Trasplante heptico. Indicaciones:

Presencia de complicaciones de la cirrosis. Episodios recurrentes de colangitis bacteriana. Hiperbilirrubinemia persistente. Prurito refractario al tratamiento mdico convencional.
BIBLIOGRAFA
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TUMORES HEPTICOS BENIGNOS

L Martn C Rodrguez F Correro
Todos los tipos celulares presentes en el hgado pueden provocar tumoraciones benignas pero la mayora de ellos de forma excepcional. Configuran un grupo heterogneo de lesiones cuya caracterstica comn es aparecer como masas hepticas carentes de condiciones clnicas de malignidad; es decir, no tienen crecimiento incontrolado, ni son capaces de metastatizar. Habitualmente son hallazgos casuales en exploraciones abdominales con ultrasonidos (US) o en tomografa computarizada (TC). Suelen ser asintomticos y slo los de gran tamao pueden originar dolor sordo en el hipocondrio derecho y colestasis bioqumica. Excepcionalmente darn lugar a ictericia por obstruccin biliar, fiebre o compresin de rganos vecinos (particularmente estmago/duodeno). Algunos se presentan casi exclusivamente en edad peditrica como el hemangioendotelioma infantil o el hamartoma mesenquimal. En otros, se ha demostrado cierto potencial de malignizacin como en el cistoadenoma biliar o en los adenomas mltiples ligados a la glucogenosis tipo I-A (enfermedad de Von Gierke). El principal problema clnico suele ser asegurar la naturaleza benigna de una masa heptica descubierta por un mtodo de imagen de forma incidental. Algunos otros hechos ayudaran en este sentido, tales como que la persona est asintomtica, sin enfermedad maligna concomitante o preexistente y sin cirrosis. Tambin, el que sean lesiones nicas, pequeas y que no provoquen alteraciones en la determinaciones analticas. La orientacin diagnstica inicial la proporcionan los US y la TC en las que ya pueden demostrarse caractersticas que sin ser patognomnicas, sugieran benignidad. As sucede con la falta de vascularizacion intratumoral, la ausencia de halo perilesional y la carencia de afectacin vascular. Sin embargo, estos datos a veces no son suficientes para asegurar el diagnstico, por lo que han de programarse otras tcnicas de imagen alternativas, siempre intentando evitar la puncin-biopsia, por el riesgo de complicaciones y por los pobres resultados que el patlogo suele obtener, en los casos de tumores benignos. La eleccin de tales mtodos diagnsticos alternativos ser distinto segn el tumor sospechado. En aquellos casos en que la
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lesin identificada sea slida, el diagnstico ha de centrarse en definir los hemangiomas y en diferenciar la hiperplasia nodular focal (HNF) del adenoma. Mientras que si es lquida, hemos de distinguir si se trata de un quiste simple congnito, anomala frecuente, o de un cistoadenoma biliar. Aproximadamente el 50% de los tumores slidos son definidos por TC y US , en especial si se ayuda con el Doppler. En los restantes estas tcnicas ofrecen una orientacion diagnstica. Para aquellos que son grandes, mayores de 4 cm y permanecen indefinidos, la eleccin de los mtodos diagnsticos alternativos variar segn el tumor sospechado y se resumen en la Figura 1. En los que son ms pequeos, las tcnicas gammagrficas suelen tener escaso rendimiento diagnstico. Los principales rasgos de estos tumores que en la prctica clnica permiten su distincin se describen a continuacin: Hemangioma cavernoso. Puede encontrarse hasta en el 5% de la poblacin adulta. La mayora son asintomticos y permanecen estables a lo largo del tiempo, especialmente los pequeos (menores de 4 cm de dimetro). En la gammagrafa con coloide aparece como una lesin fra y cuando el estudio isotpico se realiza con hemates marcados, la captacin tarda del trazador es muy caracterstica. En Resonancia Magntica (RM), el tumor se comporta como una zona que capta especficamente el gadolinio. Aquellos que son mayores de 4 cm, particularmente los superiores a 10 cm, hasta en el 90% causarn sntomas dolorosos o malestar abdominal. Muy excepcionalmente, se han descrito casos de hemangiomas gigantes con fiebre, obstruccin biliar o consumo de factores de coagulacin. La rotura o la hemorragia son posibles aunque su incidencia es rara de forma espontnea, fuera de punciones, traumatismos y embarazos. Estos datos de la historia natural del hemangioma, justifica que pueda proponerse la abstencin teraputica y optarse por un seguimiento, especialmente en los menores de 4 cm, totalmente asintomticos. Excepcionalmente, debe indicarse la ciruga cuando existan sntomas significativos que se relacionen con masa grande, cuando se produzca rotura, se asocie con coagulopata o haya cambios rpidos del tamao. Una alternativa teraputica propuesta ha sido la embolizacin transarterial.
Hemangioendolelioma infantil. Es un tumor que tiende a una regresin espontnea desde la edad peditrica, pero paradjicamente posee un mayor potencial de complicaciones que el anterior, tales como rotura, insuficiencia cardiaca congestiva y frecuente asociacin con trombocitopenia e hipofibrinogenemia secundarias a consumo de factores de coagulacin por trombosis activa intratumoral (sndrome de Kasbach Merritt). Por ello, ha de programarse un tratamiento ms activo, con una secuencia teraputica que incluya frmacos (diurticos, digital y esteroides), radioterapia o ligadura/embolizacin de la arteria heptica. Incluso debe llegarse a reseccin quirrgica si no se ha obtenido respuesta teraputica.
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Figura 1 PAUTA DIAGNSTICA Y PROPUESTA TERAPUTICA EN LAS LESIONES FOCALES SOLIDAS SIN CRITERIOS CLNICO-ECOGRFICOS-TC DE MALIGNIDAD
HEMANGIOMA?
HNF/ADENOMA?
GG HEMATES (-)
DISIDA Captacin/Retencin) (+) 99m Tc Sulfuro Coloidal
(-) RM
(+) CAPTACIN
AUMENTADA INDEFINIDA DISMINUIDA RM (-) (+) Arteria central Fase capilar intensa rea hipovascular en fase capilar
HEMANGIOMA
HNF
ADENOMA Sin sntomas
OBSERVACIN
INVESTIGAR OTRO TUMOR
RESECCIN QUIRRGICA LAPAROSCPICA, SI POSIBLE TRASPLANTE, LTIMA OPCIN
HNF: Hiperplasia Nodular Focal; RM: Resonancia Magntica TC: Tomografa Computerizada; GG: Gammagrafa
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Adenoma hepatocelular. Es un tumor que aparece fundamentalmente en mujeres que toman continuadamente anovulatorios durante un tiempo prolongado, siendo mayor el riesgo de padecerlo cuanto ms alta es la concentracin de estrgenos, especialmente mestranol. Los preparados modernos contienen dosis mnimas de estas hormonas por lo que su incidencia parece disminuir. Puede regresar tras la supresin del medicamento, pero tambin hay casos diagnosticados aos despus de abandonar su consumo. Excepcionalmente se ha descrito en varones, a veces en relacin con la administracin de esteroides anabolizantes. Suele ser un tumor nico y no es raro que supere los 5 cm de diametro. Su diagnstico por mtodos de imagen resulta confuso porque suelen contener reas de hemorragia y de necrosis y carecen de signos especficos. En gammagrafa con 99m-sulfuro coloidal e incluso con cido dimetiliminodiacetico (DISIDA) puede aparecer como rea fra o hipodensa, pues no contiene sistema reticuloendotelial, ni estructuras biliares. En el TC con bolo de contraste se observa un refuerzo arterial perifrico y en el interior del tumor, zonas de variable densidad, segn el grado de hemorragia/necrosis. A ello se aade el problema de que aproximadamente la mitad llegan a adquirir gran tamao, provocan sntomas y tienen un elevado riesgo de rotura, superior al 30% y con consecuencias fatales. Por tanto, el diagnstico de adenoma hepatocelular habitualmente comporta una indicacin quirrgica. Se han descrito casos aislados de transformacin maligna o focos de carcinoma hepatocelular en el interior de adenomas, especialmente en los que aparecen en la enfermedad de Von Gierke. En estos casos suelen ser tumores mltiples y ms pequeos y afectan indistintamente a ambos sexos, sin relacin con el consumo de anovultatorios. El tratamiento consiste en una dieta encaminada a prevenir la hipoglucemia y evitar el depsito de glucgeno, desde edades muy tempranas. El riesgo de transformacin maligna en estos casos ha hecho proponer el trasplante ortotpico de hgado (TOH) como medida teraputica, por la multiplicidad de los tumores y porque con l tambin se eliminara el defecto metablico. La alternativa son las resecciones quirrgicas incluso mltiples, por los elevados riesgos de complicaciones del TOH. Hiperplasia nodular focal. Se presenta a cualquier edad, en ambos sexos y para algunos no es un tumor, sino una malformacin, por proliferacin celular. Prcticamente siempre es asintomtica, incluso los de gran tamao, pues no se necrosan, ni sangran, ni se rompen espontneamente. El hecho anatmico de poseer una cicatriz fibrosa central, clulas del sistema reticuloendotelial y colangiolos permite mayor posibilidad diagnstica con los mtodos de imagen. As, US y TC pueden demostrar la cicatriz estrellada hasta casi el 50% de las veces y combinando tcnicas gammagrficas, se aumenta la certeza diagnstica. Con la gammagrafa con coloide el tumor se hace indistinguible o ms denso del resto del hgado. nicamente en las fases muy precoces, inmediatamente a la inyeccin del trazador, puede verse un halo denso que enmarca la zona tumoral. Cuando el radiofrmaco administrado es DISIDA, en las imgenes iniciales la masa es homognea, respecto de la totalidad del hgado, pero despus se hace ms evidente por un retraso en la eliminacin del trazador, ya que no hay conexin de los
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canalculos biliares del tumor, con las vas excretoras. El comportamiento en RM es caracterstico con imagen de baja densidad en T1 que se hace precozmente intensa, reforzada, en T2, muy especialmente en la cicatriz central. En ocasiones puede demostrarse una arteria central nutricia. Cistoadenoma biliar. Es un tumor qustico que puede alcanzar gran tamao a pesar de lo cual hasta en el 80% de las veces es asintomtico. Aparece tabicado y el epitelio que lo recubre es de tipo papilar, al que se le reconoce capacidad de malignizacin. Los mtodos de imagen no pueden distinguirlo del cistoadenocarcinoma, por lo que su exresis est indicada. Los restantes tumores benignos son de presentacin tan excepcional que no parece justificada su descripcin. Para todos ellos, en especial cuando son de gran tamao, se admite particular dificultad diagnstica. En todas las series de tumores hepticos presuntamente malignos, sometidos a reseccin quirrgica, aparecen casos de tumores benignos y a la inversa.
No est demostrada la eficacia de ningn frmaco en el tratamiento de los tumores hepticos benignos. Los corticoides han sido ensayados en diversos tipos y slo parecen tener utilidad en el hemangioendotelioma infantil complicado. La demostrada relacin del adenoma hepatocelular con los anovulatorios y las hormonas anabolizantes obliga a la supresin de estos frmacos y a la prohibicin de su uso, incluso tras la extirpacin del tumor.
TRATAMIENTO QUIRRGICO
La indicacin quirrgica se admite en tres situaciones: 1. Cuando el diagnstico de la masa es incierto y resulta imposible excluir su malignidad. 2. En aquellos tipos que tienen posibilidad de complicarse con hemorragia, rotura o degeneracin maligna cierta, como sucede con el adenoma hepatocelular. 3. Cuando provocan sntomas incapacitantes. La tcnica elegida debe procurar que la exresis sea completa, pero que consiga una conservacin mxima del parnquima heptico normal. En estos tumores no hay que extirpar con margen de seguridad porque no van a recidivar. La nica excepcin la constituyen los adenomas hepatocelulares en que se sospeche malignidad, cuya reseccin entonces ha de hacerse con criterios oncolgicos.
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Hay dos procedimientos de reseccin: anatmicos (segmentectomas y lobectomas) y enucleaciones. Los primeros son imprescindibles en los tumores que no tienen plano de diseccin, como los adenomas. La enucleacin se ha popularizado a partir de 1.988 tras la demostracin de que entre los hemangiomas y el parnquima adyacente existe un plano fibrtico relativamente avascular que permite su separacin, sin sacrificio de parnquima sano y con menor prdida intraoperatoria de sangre. Este plano fibrtico que tiene incluso canalculos y vasos permite una diseccin por digitoclasia, por aplastamiento con pinzas o con ultrasonidos (cavitron). Las maniobras pueden ser ayudadas y facilitadas con el control vascular hiliar que consigue el clampaje intermitente, en periodos de 15 a 20 minutos, del pedculo heptico con lo que la diseccin es menos sangrante. Esta tcnica permite incluso la extirpacin de tumores de gran volumen con una conservacin mxima de tejido heptico normal. La mortalidad del tratamiento quirrgico de los tumores hepticos benignos no complicados es inferior al 1%. No se conocen tasas de recidiva y la exresis supone la desaparicin total de los sntomas debidos al tumor. La introduccin de la va laparoscpica para la ciruga abdominal ha alcanzado tambin a estos tumores con igual seguridad que la ciruga convencional. Sin embargo, en los casos de los tumores slidos han de darse dos circunstancias: que no sean muy voluminosos y que estn localizados en los segmentos anteriores del hgado. Cuando el tamao del tumor es tan grande que haga tcnicamente imposible su reseccin se ha propuesto la alternativa del trasplante heptico. Hasta el momento se conocen casos aislados de tumores hepticos benignos tratados por este mtodo. En las series ms largas esta indicacin supone menos del 0.5% de todos los procedimientos realizados. Se ha comunicado una mortalidad peroperatoria del 25% y una tarda superior a un 15% ms, por complicaciones infecciosas.
OTRAS ALTERNATIVAS TERAPUTICAS

Se han ensayado radioterapia externa, embolizacin a travs de la arteria heptica o su ligadura quirrgica, especialmente en los casos de hemangioma. Actualmente se admite que estos procedimientos nicamente estn justificados como alternativa en el hemangioendotelioma infantil, en especial si su aparicin es muy precoz y cuando su reseccin es imposible.
RESUMEN
Salvo el hemangioma cavernoso, los tumores hepticos benignos son infrecuentes. La principal dificultad para plantear la teraputica radica
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en la correcta definicin de los mismos, pues tanto los hemangiomas como la hiperplasia nodular focal slo exigirn tratamiento en aquellos casos que provoquen sntomas incapacitantes. Resulta muy trascendente distinguirlos de los adenoma hepatocelulares porque en stos existen diversos argumentos que obligan a su tratamiento. En aquellos casos en que es necesaria la teraputica sta consiste, fundamentalmente, en la reseccin quirrgica, la mayora de las veces. En algunas ocasiones puede hacerse por va laparoscpica y de manera muy excepcional ha de precisarse de un trasplante heptico.
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CARCINOMA HEPATOCELULAR Y OTROS TUMORES HEPTICOS MALIGNOS PRIMARIOS

J Bruix M Llovet C Bru
El carcinoma hepatocelular es el tumor heptico primario ms frecuente en la edad adulta, mientras que los otras neoplasias primarias presentan una incidencia mucho menor. Por ello, este captulo hace especial nfasis en el tratamiento del carcinoma hepatocelular y discute brevemente la estrategia diagnostica y teraputica de los restantes tumores hepticos.
CARCINOMA HEPATOCELULAR
El desarrollo de un carcinoma hepatocelular (CHC) es frecuente en la evolucin de los pacientes con cirrosis heptica de cualquier etiologa. Un 5% de los pacientes con cirrosis compensada presentan un CHC si se exploran intencionadamente y esta prevalencia llega al 15% en pacientes con hemorragia digestiva por varices esofgicas o con ascitis, y al 25% si se analizan series necrpsicas. Por ltimo, la probabilidad de que un paciente cirrtico desarrolle un CHC a los 5 aos de seguimiento es del 20%. Por tanto, la valoracin clnico-pronstica de los pacientes con cirrosis y su seguimiento debera incluir un despistaje sistemtico de esta neoplasia. En este sentido, debe sealarse que la determinacin de marcadores tumorales es poco sensible y por tanto, el despistaje se basar en las tcnicas de imagen. La tcnica ms til para detectar un CHC es la ultrasonografa (US), mientras que otras tcnicas de imagen como la tomografa computadorizada (TC) o la resonancia magntica (RM) son mas invasivas y de mayor coste econmico. Por este motivo, la deteccin precoz del CHC se basa en la realizacin peridica de US, habindose propuesto que los pacientes con cirrosis heptica, que seran tratados en caso de desarrollar un CHC, deberan ser explorados cada 6 meses. La TC y la RM son tiles para el diagnstico de extensin del CHC pero por su coste e invasividad no deben considerarse tcnicas de despistaje. Dado que el CHC acostumbra a asentar sobre una cirrosis, sus manifestaciones clnicas son en gran parte superponibles a las de esta enfermedad y en el momento del diagnostico dependern tanto del grado de reserva funcional de la cirrosis heptica de base, como del estadio evolutivo del tumor. Cuanto ms avanzada se halle la enfermedad en el momento
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del diagnostico y a medida que esta progresa, el cuadro clnico es mas abigarrado con aparicin de manifestaciones de descompensacin de la hepatopata (ascitis, ictericia, encefalopata), hemorragia digestiva, dolor abdominal y sndrome constitucional. El pronstico de los pacientes con CHC depende del momento evolutivo en que se efecte el diagnostico: los pacientes con una buena reserva funcional heptica en los que el CHC es asintomtico, pueden sobrevivir varios aos, incluso sin tratamiento. Por contra, los pacientes diagnosticados en una fase terminal de su hepatopata y/o en fases muy avanzadas de la progresin tumoral fallecern en semanas. La variante fibrolamelar del CHC constituye un grupo especial dado que afecta fundamentalmente a mujeres jvenes con hgado sano. Se caracteriza por presentar una densa infiltracin fibrosa y su invasividad es menor, por lo que se asocia a un mejor pronstico, especialmente si se descubre en fases iniciales cuando aun es factible aplicar tratamiento radical.
La deteccin de una imagen focal en un paciente con cirrosis heptica obliga a descartar la implantacin tumoral. Si se trata de una lesin de dimetro < l cm y no se ha producido una elevacin significativa de la AFP, pueden demorarse las exploraciones invasivas y efectuar control mediante US cada 3 meses con objeto de detectar el posible crecimiento lesional. Si la lesin es de dimetro > 1 cm y/o se constata una elevacin significativa de la AFP (menos del 10% de los pacientes con CHC de pequeo tamao presentan AFP > 100 ng/ml) deben efectuarse exploraciones invasivas para establecer la naturaleza de la lesin y su extensin. En este sentido, debe remarcarse que mas del 75% de los ndulos entre 1 y 3 cm detectados mediante US en pacientes cirrticos corresponden a un CHC y que la nica posibilidad de aplicar tratamientos con finalidad radical estriba en confirmar el diagnostico en esta fase evolutiva. Puncin biopsia con aguja fina. Es la tcnica de eleccin para confirmar la naturaleza de la lesin focal. No obstante, solo establece el diagnostico en alrededor del 75% de los casos. Se acostumbra a efectuar bajo control ecogrfico continuo y requiere una tasa de protrombina > 50% y una cifra de plaquetas > 40-50x103/mm3. Concentracin de AFP. En presencia de una imagen focal compatible coincidente en dos tcnicas de imagen se puede considerar diagnostica de CHC una concentracin superior a 100 ng/ml siempre que la concentracin de AFP previa a la deteccin de la lesin fuera normal. Los CHC de pequeo tamao presentan habitualmente una AFP normal y la mayor parte de los pacientes con concentraciones elevadas presentan tumores avanzados. Por ello debe considerarse que la AFP es un mal instrumento para la deteccin
CARCINOMA HEPATOCELULAR Y OTROS TUMORES HEPTICOS
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precoz, pero puede ser til para la confirmacin del CHC avanzado. No obstante, algunos pacientes con cirrosis heptica pueden presentar aumentos aislados de AFP sin imagen sospechosa en la US. En estos casos debe considerarse la indicacin de exploraciones adicionales (TC, RM) para descartar la implantacin neoplsica. En un porcentaje notable de casos, especialmente en tumores de pequeo tamao, la puncin ser negativa y la AFP no se hallar elevada. En estos casos deber optarse entre repetir la puncin o basar la presuncin diagnstica en la coincidencia (en cuanto a la potencial naturaleza maligna y localizacin) de dos tcnicas de imagen. La decisin deber tener en cuenta las connotaciones teraputicas que pueda conllevar la confirmacin diagnstica. En candidatos a reseccin quirrgica la coincidencia de dos tcnicas de imagen permite indicar la laparotoma, siendo ms arriesgado esperar al crecimiento del tumor para reconocer su naturaleza maligna que efectuar una reseccin guiada mediante ecografa peroperatoria en un paciente con una adecuada reserva funcional. Por contra, en pacientes susceptibles de tratamientos invasivos con finalidad paliativa o radical en el contexto de protocolos prospectivos, la certeza diagnstica debe ser absoluta. Por ltimo, en pacientes en los que los que el deterioro del estado general con manifestaciones de enfermedad avanzada lleve a desaconsejar cualquier tipo de tratamiento, la correcta filiacin puede efectuarse a posteriori de acuerdo a criterios clnico-evolutivos.
TRATAMIENTO
El esquema teraputico a seguir en los pacientes con CHC no esta plenamente establecido. La mayor parte de grupos considera que la primera opcin a considerar es la quirrgica (reseccin o trasplante) y que en caso de que ello no sea factible debe valorarse la indicacin de tratamiento mdico. Sin embargo, debe remarcarse que los estudios controlados que se han efectuado han puesto de manifiesto que ninguna de las opciones de tratamiento paliativo mejora la supervivencia de los pacientes. Por tanto, el tratamiento del CHC debe seguir efectundose en el contexto de protocolos clnicos prospectivos para poder analizar adecuadamente los resultados obtenidos. El esquema teraputico a seguir debe tener en cuenta el estadio del CHC en el momento del diagnstico y la reserva funcional heptica. En nuestro grupo, se han establecido 4 grupos pronsticos que guan la decisin clnica. Los pacientes con tumores nicos menores de 5 cm y aquellos con un mximo de 3 ndulos de tamao inferior a 3 cm se catalogan de estadio inicial (A) y se consideran para opciones con finalidad potencialmente radical como reseccin, trasplante heptico o ablacin percutnea. La supervivencia de este estadio A oscilar entre el 50% y el 75% a los 5 aos. Los pacientes que no alcanzan estos criterios pueden corresponder a un estadio evolutivo intermedio (B) o avanzado (C). El intermedio incluye los pacientes con tumor ms extenso, que an se hallan asintomticos y en los que no se constata invasin vascular o diseminacin extraheptica. Su supervi-
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vencia a los 3 aos sin aplicar tratamiento alguno se halla alrededor del 50%. El estadio avanzado comprende los pacientes con manifestaciones clnicas de intensidad moderada y/o patrn tumoral invasivo, los cuales presentan una supervivencia inferior al 15% a los 3 aos de seguimiento. Por ltimo, los pacientes en los que se constata un deterioro intenso de su estado general con neoplasia avanzada (reconocible por un perfomance status > 2 o por pertenecer al grupo 3 de la clasificacin de Okuda) corresponden a un estadio terminal, cuya supervivencia al ao es inferior al 15%. En ellos nicamente se debe aplicar tratamiento sintomtico.
No se dispone de un estudio aleatorizado que compare la reseccin quirrgica con el trasplante ortotpico heptico como primera opcin teraputica. La reseccin quirrgica en pacientes cuidadosamente seleccionados es menos agresiva que el TOH, el cual ofrece la posibilidad de eliminar el tumor, y tambin la cirrosis subyacente. No obstante hay que sealar que el TOH no ofrece una curacin absoluta, dado que la infeccin viral responsable de la hepatopata frecuentemente reinfecta al nuevo hgado y la administracin crnica de inmunosupresores tampoco se halla exenta de riesgos. Dado que no existen estudios que comparen ambas opciones no puede establecerse un criterio taxativo y cada grupo debe adecuar su esquema de decisin a su disponibilidad y recursos teraputicos. La reseccin quirrgica obtiene sus mejores resultados (70% de supervivencia a los 5 aos) en pacientes con tumores nicos de tamao < 5cm y excelente reserva funcional (reflejada por una analtica heptica prcticamente normal) y sin evidencias de hipertensin portal. El trasplante obtiene ptimos resultados (prcticamente la misma supervivencia) en pacientes con tumores nicos < 5cm o con un mximo de 3 ndulos < 3 cm, sin que la funcin heptica pretrasplante implique un diferente pronstico. La reseccin quirrgica no debera tener demora entre indicacin y realizacin. Por el contrario, la mayor limitacin del TOH radica en la escasez de rganos lo que provoca que una proporcin valorable de ellos no lleguen a trasplantarse debido a progresin tumoral. Esta proporcin se incrementa con el tiempo de espera y por ello, la mayor parte de grupos aplican algn tipo de tratamiento antineoplsico en el momento de indicar el TOH. No obstante, debe resaltarse que no se dispone de ningn estudio controlado que demuestre la bondad de esta actitud y con listas de espera superiores a 6 meses la tasa de cadas de lista de espera puede superar el 20%. En nuestra opinin y mientras no se disponga de un estudio comparativo, lo ms adecuado sera indicar la reseccin en aquellos pacientes con tumores nicos de tamao < 5cm y excelente reserva funcional (reflejada por una analtica heptica prcticamente normal) y sin evidencias de hipertensin portal, y reservar el TOH para aquellos pacientes en los que el deterioro funcional y/o la presencia de hipertensin portal contraindiquen la
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reseccin y que lgicamente no presenten ninguna contraindicacin general (edad avanzada, enfermedades asociadas) para el TOH. La aplicacin de estos criterios de seleccin permite indicar la reseccin en aquellos pacientes que presentarn una morbi-mortalidad mnima y en los cuales la supervivencia se ve nicamente condicionada por la recidiva neoplsica. Esta se produce de manera casi exclusiva a nivel intraheptico y afecta a un 50% de los pacientes a los 3 anos de seguimiento. La probabilidad de recidiva postreseccin se correlaciona con la invasin vascular, la existencia de ndulos satlites y el grado de diferenciacin tumoral, parmetros que nicamente se pueden determinar tras la reseccin quirrgica. Los pacientes sometidos a TOH por tumor nico de pequeo tamao en los que el estudio patolgico demuestra estas caractersticas de riesgo presentan una tasa de recidiva despreciable. Por tanto, en aquellos pacientes en los que tras la reseccin quirrgica se constate un patrn indicativo de un elevado riesgo de recidiva puede plantearse la realizacin de un TOH con objeto de eliminar el riesgo de recidiva intraheptica. Con ello se optimizaran los resultados de la reseccin quirrgica y los pacientes de riesgo con mal pronstico postreseccion se beneficiaran del TOH como tratamiento definitivo. No existe un tratamiento eficaz para disminuir la tasa de recidiva postreseccin. Algunos autores han descrito resultados prometedores mediante la administracin de retinoides o irradiacin selectiva, pero su aplicacin sistemtica requiere estudios amplios que confirmen los datos preliminares.
TRATAMIENTO MDICO
Ablacin percutnea. El desarrollo de la ecografa intervencionista ha permitido aplicar mtodos percutneos para lograr la necrosis tumoral mediante la inyeccin de agentes como etanol, cido actico o el aumento o descenso de la temperatura. La opcin ms extendida es la inyeccin de alcohol etlico. Se trata de una tcnica altamente eficaz en pacientes con tumores nicos < 3 cm. Requiere que el paciente presente unas pruebas de coagulacin adecuadas (tasa de protrombina > 50% y plaquetas > 40000/mm3) y sea capaz de colaborar. Bajo anestesia local y mediante control ecogrfico continuo se punciona el tumor con una aguja fina a travs de la cual se inyecta el etanol. En sesiones repetidas en das separados se infiltra la totalidad del tumor, estando el volumen de etanol a inyectar en relacin directa al tamao del mismo. La necrosis tumoral se comprueba mediante US y TC dinmica, asumindose que la no captacin de contraste en el tumor equivale a necrosis completa. La tolerancia al tratamiento es excelente y no se registran efectos secundarios graves, de modo que incluso podra realizarse en rgimen de hospital de da. En pacientes con tumores < 3 cm se alcanza una respuesta completa en ms del 80% de los pacientes y a partir del tratamiento la tasa de recidiva es similar a la que se registra en pacientes tratados mediante reseccin quirrgica. En tumores
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de tamao superior a los 3 cm la respuesta completa se alcanza menos frecuentemente y la tasa de recidiva es superior. La supervivencia a corto y medio plazo es absolutamente superponible a la que se observa en pacientes tratados mediante reseccin quirrgica. En pacientes en grado A de la clasificacin de Child-Pugh que alcanzan una respuesta completa mantenida la supervivencia a los 5 aos puede superar el 50%, cifra que nicamente se supera mediante TOH o mediante reseccin quirrgica en pacientes con excelente funcin heptica y ausencia de hipertensin portal. La ablacin mediante radiofrecuencia ha ganado una amplia difusin en los ltimos aos. En teora la ablacin tumoral se conseguira en una sola sesin de tratamiento y su eficacia sera superior a la del etanol. No obstante, hay que sealar que las agujas a emplear son mas gruesas, lo que aumenta la tasa de complicaciones y que los datos de que se dispone no demuestran una eficacia claramente superior. La crioterapia, la ablacin por ultrasonidos o por lser han sido menos investigadas en CHC y su eficacia es menos conocida. Embolizacin arterial. La irrigacin del CHC depende fundamentalmente de la arteria heptica y por tanto, su obstruccin induce necrosis tumoral isqumica de extensin variable. Se efecta mediante cateterizacin selectiva de la arteria heptica (se requiere unas pruebas de coagulacin preservadas) y tras la identificacin de los vasos que irrigan el tumor se obstruye el flujo sanguneo mediante la inyeccin de material plstico, gelatina o espirales metlicos. Con objeto de evitar una hepatitis isqumica en el hgado no tumoral debe asegurarse la ausencia de trombosis portal o de flujo portal retrgrado. Tras la obstruccin arterial se registra el sndrome postembolizacin caracterizado por nuseas, fiebre (refleja la necrosis tumoral) y dolor abdominal moderado. Habitualmente esta sintomatologa se autolimita en 24-48 horas y los pacientes recuperan su estado general basal. En aquellos pacientes con dolor secundario al tumor, la embolizacin arterial puede lograr su resolucin. Algunos autores administran quimioterapia intra-arterial (habitualmente adriamicina o cisplatino), emulsionada en lipiodol(contraste lipdico que queda selectivamente retenido en el tumor), previamente a la obstruccin con objeto de aumentar el efecto antitumoral, pero no existen evidencias de que el tratamiento combinado (quimioembolizacin) sea superior a la obstruccin aislada. Con ambas opciones se logra necrosar mas del 50% del volumen tumoral en alrededor del 50% de los pacientes. Ello induce un crecimiento ms lento del tumor, aunque no se ha podido constatar que se asocie a un aumento de la supervivencia. De hecho, la respuesta inicial al tratamiento se pierde a los 12-24 meses, dado que el CHC se revasculariza y progresa nuevamente, siendo desconocido si la repeticin pautada del tratamiento para expandir la duracin de la respuesta puede resultar finalmente en una mayor supervivencia, la cual se sita alrededor del 50% a los 2 aos del tratamiento.
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Quimioterapia. En el tratamiento del CHC se han ensayado prcticamente la totalidad de los agentes antineoplsicos sin que en general se haya superado nunca el 15% de respuestas objetivas, lo cual adems se acostumbra a asociar con una elevada tasa de efectos secundarios. Algunos autores han ensayado la inyeccin selectiva en arteria heptica, administrando los quimioterpicos aislados o en suspensin en lipiodol. Lamentablemente, no existen evidencias objetivas de que con ello se aumente la eficacia teraputica y dado que los frmacos acostumbran a ser de baja extraccin heptica, no se ha logrado disminuir los efectos sistmicos. Tratamiento hormonal. Dado que el hgado es un rgano sensible a la accin de las hormonas sexuales, se ha ensayado tanto el tratamiento anti-andrognico como el antiestrognico. No obstante, con ninguno de ellos se ha demostrado una tasa de respuestas apreciable, ni tampoco un enlentecimiento del crecimiento tumoral o una modificacin inequvoca de la supervivencia. Otras opciones. La administracin de interfern ha demostrado una mnima actividad antitumoral con nula influencia en la supervivencia. Otro tipo de inmunoterapia tampoco ha sido eficaz y resultados prometedores con mltiples agentes novedosos como los anlogos de la somatostatina debern ser investigados en ensayos clnicos adecuadamente diseados.
HEPATOBLASTOMA
Es el tumor heptico ms frecuente en la edad peditrica y asienta sobre hgado sano. Habitualmente se descubre como tumor nico de gran tamao y se detecta debido al efecto masa, asocindose en algunos casos a pubertad precoz. El 50% de los hepatoblastomas pueden ser encapsulados en el momento del diagnostico y su pronstico depende de las posibilidades de efectuar tratamiento quirrgico (reseccin o trasplante).
HEMANGIOENDOTELIOMA EPITELIOIDE
Se trata de un tumor de origen mesenquimal que adems de afectar al hgado puede desarrollarse en otros rganos, como pulmn y hueso. Habitualmente se presenta como una lesin multinodular que afecta difusamente a todo el hgado. Su diagnstico se basa en el examen inmunohistoqumico (deteccin de vimentina y del antgeno relacionado con el factor VIII) del material tumoral obtenido por biopsia. Las manifestaciones clnicas dependern del momento evolutivo en que se diagnostique el tumor, pero frecuentemente se descubre en fase prcticamente asintomtica. En fases avanzadas su pronstico es malo a corto plazo, pero en fases iniciales o intermedias la evolucin de los pacientes es absolutamente impredecible,
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lo que dificulta la decisin teraputica. La reseccin quirrgica est indicada en tumores nicos, pero dado que habitualmente se presenta en forma multinodular la reseccin puede no ser factible y entonces debe valorarse la indicacin de un trasplante heptico. Su indicacin parece clara en pacientes sintomticos en los que la rpida progresin tumoral es evidente, pero en pacientes asintomticos el TOH puede conllevar un pronstico peor que la evolucin espontnea.
ANGIOSARCOMA
Se trata de un tumor mesenquimal de estirpe vascular altamente maligno, que habitualmente se descubre en fases avanzadas de su desarrollo cuando no se puede indicar tratamiento quirrgico y para el que no se dispone de tratamiento mdico eficaz. Su aparicin se ha relacionado con la administracin de thorotrast, la ingesta de arsnico, el contacto con cloruro de vinilo y el tratamiento con anabolizantes. En el momento del diagnstico, los pacientes presentan sndrome constitucional asociado a manifestaciones clnicas sugestivas de hepatopata crnica. Un 15% de los casos debutan en forma de hemoperitoneo secundario a la rotura del tumor y algunos pacientes presentan anemia hemoltica microangioptica, plaquetopenia o coagulacin intravascular diseminada.
OTROS TUMORES
La incidencia de otros tumores hepticos malignos (sarcoma embrionario o indiferenciado, fibrosarcoma, leiomiosarcoma, histiocitoma maligno) es mnima. Sus manifestaciones clnicas dependen de la extensin del tumor y su diagnstico diferencial se basa en su examen anatomopatolgico.
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TUMORES HEPTICOS METASTSICOS

M de Juan R Lpez
El hgado es un rgano slido en el que se desarrollan tumores primitivos (por lo general sobre hepatopatas crnicas) y en el que asientan con frecuencia metstasis de gran variedad de tumores malignos. A menudo la afectacin metastsica del hgado, se produce como expresin de una carcinomatosis generalizada, pero en ocasiones se presentan lesiones tumorales aisladas, sobre todo en los tumores de origen colorrectal y con menor frecuencia en los de origen neuroendocrino, melanoma ocular y leiomiosarcomas gastrointestinales. Es difcil conocer la historia natural de los pacientes con metstasis hepticas no tratadas, si bien se conoce de trabajos antiguos, que las de origen colorrectal tienen una supervivencia entre 6 meses (si se tratan de metstasis mltiples y bilobares) y 18 meses (si se tratan de metstasis nicas), no superando el 20% a los 3 aos, siendo excepcional los que superan los 5 aos. Peores expectativas de vida tienen los pacientes con MH cuyo tumor primitivo sea el estmago o el pncreas (media de 2 meses), puesto que cuando aparecen aquellas, suele existir ya una carcinomatosis generalizada.
EVALUACIN DEL PACIENTE CON METSTASIS HEPTICAS

En los ltimos aos han aparecido numerosas tcnicas de diagnstico de las lesiones ocupantes de espacio en el parnquima heptico. Entre ellas, la ultrasonografa (US), la tomografa axial computarizada (TAC), la resonancia nuclear magntica (RM) y la tomografa con emisin de positrones (PET), si bien no est bien establecido en qu momento se debe realizar una u otra, segn su eficacia en obtener alguna de las mltiples informaciones que se pueden precisar para tomar una actitud teraputica. La US es el mtodo ms sencillo y econmico para el diagnstico de las MH y si no se fuera a tomar ninguna actitud teraputica, no es necesario seguir con otras exploraciones. En la TAC, las MH aparecen como ndulos hipovasculares con captacin perifrica, debiendo realizarse el diagnstico diferencial entre los hemangiomas, los quistes simples y las zonas de esteatosis focal. La TAC helicoidal supera la sensibilidad diagnstica de la TAC convencional, alcanzando un diagnstico exacto entre el 86% y el 94%. La RM aporta informacin, tanto de las lesiones como de sus relaciones con las
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estructuras vasculares y detecta con mayor especificidad a los hemangiomas. Debido a que con ninguna de estas tcnicas de imagen se obtienen cifras de sensibilidad y especificidad del 100%, y dada la alta prevalencia de lesiones benignas (especialmente el hemangioma), es necesario en numerosas ocasiones obtener un diagnstico histolgico de la lesin, obteniendo material (con aguja dirigida por ecografa o TAC) para citologa o inclusin. En el estudio de extensin tumoral que requiere un paciente con MH, se deben considerar en primer lugar, las posibles opciones teraputicas. En aquellos a quienes no se les considere tributarios de ningn tratamiento, no se requiere una evaluacin exhaustiva. En los que deben ser sometidos a quimioterapia, su estudio previo debera facilitar al menos, la posibilidad de conocer la respuesta al tratamiento de las diversas lesiones. En los que sean candidatos a reseccin quirrgica, es obligado excluir la presencia de enfermedad extraheptica (especialmente la recidiva local del tumor primitivo) por si es tributaria de ser resecada junto con las metstasis hepticas, o bien contraindica la laparotoma. Del mismo modo, es necesario un cuidadoso estudio de las lesiones intrahepticas (nmero, tamao, localizacin, etc.) y de los gnglios del pedculo heptico. La existencia de lesiones mltiples, afectacin de estructuras hiliares o presencia de adenopatas periportales o celacas, suele ser motivo de contraindicacin quirrgica. No es infrecuente que en pacientes considerados preoperatoriamente candidatos para una reseccin, se encuentren durante el acto quirrgico, lesiones hepticas o peritoneales no conocidas previamente y que obliguen a desistir de la misma. Los mejores procedimientos para reconocer todas las lesiones intrahepticas son la palpacin bimanual y la ecografa intraoperatoria . Con sta, se pueden detectar ndulos no diagnosticados antes de la intervencin, teniendo una sensibilidad del 100% en manos expertas. La evaluacin mediante laparoscopia asociada a ecografa, podra en algunas ocasiones evitar laparotomas innecesarias, si bien al ser pacientes previamente intervenidos del tumor primitivo, es ms difcil elegir esta alternativa.
TRATAMIENTO DE LAS METSTASIS DE ORIGEN COLORRECTAL

La incidencia del cncer de colon y recto es tan elevada que ocupa el tercer lugar entre todos los cnceres diagnosticados en EEUU y a pesar de los avances en el diagnstico y tratamiento de estas lesiones, el 50% de ellos fallecern de sta enfermedad. En nuestro medio, aparece en segundo lugar tras el carcinoma de pulmn en el hombre y despus del cncer de mama en la mujer. El antgeno carcinoembrionario(CEA) est elevado en el 90% de los pacientes con MH, por lo que es uno de los parmetros analti-
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cos importantes en el diagnstico precoz de las recidivas. Las MH de origen colorrectal (CCR) aparecen de manera sincrnica entre el 20-30% y metacrnicas entre el 20-50%, sobre todo en los dos primeros aos tras la reseccin quirrgica del tumor primitivo. Las alternativas teraputicas en las MH de CCR son: la reseccin quirrgica, los procedimientos de destruccin local de la lesin (alcoholizacin, crioterapia, radiofrecuencia, etc), y la quimioterapia.
RESECCIN QUIRRGICA
Es el tratamiento de eleccin. Generalmente se acepta como contraindicacin quirrgica la aparicin de lesiones extrahepticas, a excepcin de si hay invasin local y se puede resecar en bloque (a menudo afectacin diafragmtica) o hay metstasis pulmonares resecables. La reseccin quirrgica no se puede realizar por motivos tcnicos cuando las metstasis son enormes, se localizan cerca de grandes troncos vasculares o son mltiples y bilaterales. Tampoco es recomendable efectuar resecciones tan amplias que la masa heptica restante sea insuficiente para mantener una funcin normal, especialmente cuando exista algn grado de esteatosis. En general, en un hgado sano se puede resecar con seguridad hasta un 80% de la masa heptica, pero siempre debera ser menor si la funcin heptica no es correcta o requiriese ser tratado postoperatoriamente con quimioterapia regional. La reseccin quirrgica es el nico procedimiento actual que puede proporcionar la curacin o al menos una larga supervivencia (superior a 10 aos). Existe un consenso generalizado de no considerar candidato a trasplante heptico al paciente con MH de origen CCR. Se considera que una reseccin es curativa cuando el tumor primario ha sido extirpado con criterios oncolgicos y la extirpacin de las MH ha sido realizada con amplios mrgenes libres de infiltracin neoplsica. Esta posibilidad slo ocurre en el 10% de los pacientes. La complejidad tcnica y las posibles complicaciones posteriores, justifican la recomendacin de que las amplias resecciones hepticas, sean llevadas a cabo en centros con experiencia bien documentada y por cirujanos que las realicen de manera habitual. El momento para realizar la reseccin de las lesiones hepticas depende de si se trata de metstasis sincrnicas o metacrnicas. En el primer supuesto, se acepta que si se trata de una lesin nica, grande y fcilmente resecable se puede realizar en el mismo acto quirrgico que la reseccin del tumor primitivo. Por el contrario, si es pequea o precisara una reseccin heptica amplia, se debe retrasar unos meses y efectuar los estudios adecuados dirigidos a identificar otras metstasis no conocidas. En el segundo caso, habitualmente las MH han sido detectadas durante el proto-
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colo de seguimiento tras la reseccin del tumor primitivo (marcadores tumorales y tcnicas de imgenes del hgado) y por tanto se debern extirpar una vez completo el estudio de extensin. Tcnica quirrgica. Tras la laparotoma se debe realizar una exploracin abdominal encaminada a: (1) detectar lesiones extrahepticas: recurrencia local, implantes peritoneales o en epiplon y adenopatas en el rea de drenaje del tumor primitivo, (2) los ndulos linfticos del ligamento hepatoduodenal, peripancreticos y celacos. Si existiera alguna zona sospechosa, hay que realizar un exmen histolgico intraoperatorio. Una vez liberado el hgado de todos sus ligamentos, se procede a localizar mediante palpacin bimanual y ecografa las todas las posibles lesiones y sus relaciones con cada uno de los elementos vasculares del pedculo portal y supraheptico, para decidir que tipo de reseccin es el adecuado, pensando que es necesario dejar mrgenes libres de tumor de al menos 1 cm. Resultados. Las resecciones hepticas realizadas por MH en pacientes con hgado sano se realizan con baja mortalidad (inferior al 5%), si bien en centros muy especializados, se obtienen cifras inferiores al 2%, y a menudo est relacionada con insuficiencia heptica tras resecciones muy amplias. Las complicaciones postoperatorias (menos del 30% de los intervenidos), incluyen: hiperbilirrubinemia, hemorragia, colecciones o abscesos perihepticos, fstula biliar, ascitis y/o derrame pleural, problemas cardiovasculares y trombosis venosa profunda. La supervivencia global a los 5 aos de la intervencin oscila entre el 27% y el 46%, si bien las cifras de pacientes libres de tumor son algo inferiores. La supervivencia global a 10 aos es del 20%.
RESECCIN DE METSTASIS HEPTICAS RECURRENTES

Si bien se acepta que la reseccin heptica es el tratamiento de eleccin en pacientes con MH de origen CCR, ms del 60% de ellos desarrollarn una recurrencia de su enfermedad despus del tratamiento quirrgico y al menos en la mitad de stos, la recidiva se producir exclusivamente en el hgado. Hepatectomas sucesivas, deberan ser consideradas en aquellos pacientes sin contraindicacin mdica y tras haber descartado lesiones tumorales extrahepticas, igual que se hizo antes de la primera reseccin. En los que el intervalo libre ha sido corto, las metstasis son grandes o existen mltiples ndulos, deberan recibir preoperatoriamente quimioterapia durante dos o tres meses y posteriormente hacer nueva valoracin de extensin, con el fin reducir su volumen o excluir a los que desarrollen en breve plazo una enfermedad generalizada.
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Las resecciones sucesivas del hgado se pueden realizar con la misma seguridad y eficacia que las hepatectomas realizadas por primera vez. Es cierto que tcnicamente son ms complejas, porque existen adherencias a rganos adyacentes (diafragma especialmente) y porque la regeneracin heptica (aadido o no a quimioterapia regional), ha inducido ciertos cambios en la estructura anatmica, la posicin de los vasos del hgado y, a menudo, es de tejido ms frgil. Por ello, el tiempo quirrgico y las prdidas de sangre son ms elevados que en las hepatectomas habituales, si bien en equipos experimentados se obtienen iguales porcentajes de morbi-mortalidad. Es evidente que al adquirir mayor experiencia en resecciones hepticas, el porcentaje de hepatectomas repetidas aumenta en relacin con el total de hepatectomas, puesto que los resultados de supervivencia pueden compararse a los obtenidos con las resecciones realizadas por primera vez.
TCNICAS DE DESTRUCCIN LOCAL

Se han empleado diversas tcnicas de destruccin local en el tratamiento de MH no resecables o como complemento a un intento de reseccin curativa. En algunos centros se realizan como alternativa a la reseccin, si bien los resultados deberan compararse con los obtenidos con la misma. La destruccin del tejido tumoral puede realizarse mediante la coagulacin del tejido tumoral por calor (radiofrecuencia, microondas, lser) o fro (crioterapia) o mediante alcoholizacin por inyeccin percutnea. La alcoholizacin es una tcnica fcil, barata y repetible, bien documentada en hepatocarcinomas. Sin embargo, en las MH, al ser poco vascularizadas y tener un estroma fibroso con una consistencia ms firme, es ms difcil la difusin homognea en el tejido tumoral del agente inyectado y, por tanto, es menos eficaz que en el tratamiento del hepatocarcinoma. En general, esta tcnica ha sido sustituida por la destruccin por radiofrecuencia. Las MH son ms sensibles al calor que el tejido heptico normal. De las diversas maneras de producir elevaciones trmicas importantes y localizadas, la inducida por radiofrecuencia es la ms empleada. La corriente de radiofrecuencia es una corriente sinusoidal de 400 a 500 kHz, que liberada en un tejido produce una agitacin y friccin de partculas que provoca una elevacin local de la temperatura. Al exponer el tejido tumoral a temperaturas superiores a 60C, se produce una necrosis coagulativa. La agujaelectrodo se introduce bajo visin ecogrfica hasta que la extremidad distal est en contacto con el tejido tumoral. La monitorizacin ultrasnica permite ver como aparece una zona hiperecica, que nace en contacto con el electrodo, y que se corresponde con el tejido destruido. Esta termolesin crece con rapidez hasta alcanzar al final del tratamiento todo el ndulo, incluido un
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margen de seguridad. Este procedimiento se puede utilizar ambulatoriamente o durante una intervencin quirrgica. La mayora de investigadores limitan este tratamiento a pacientes con menos de tres ndulos, que no tengan un dimetro superior a 5 cm y que estn localizados en la profundidad del parnquima heptico (en los superficiales se puede producir dolor abdominal). Del mismo modo, en aquellos tumores cercanos a grandes vasos, la produccin de calor es ms difcil por el papel de refrigeracin que tiene la corriente sangunea. Un tumor de menos de 3 cm de dimetro, rodeado circunferencialmente de parnquima heptico normal, puede ser destruido en una sesin (entre 8 y 20 minutos) a una temperatura entre 60C y 100C. Lesiones mltiples o de gran tamao, pueden requerir varias sesiones. Entre 6-8 semanas despus del tratamiento, se realiza una TAC para conocer la respuesta y si se precisan o no nuevas sesiones. La destruccin completa de las metstasis se consigue con facilidad, al igual que en el hepatocarcinoma, pero el porcentaje de recurrencias locales es mayor en las metstasis, posiblemente por la existencia de invasin neoplsica microscpica en el parnquima adyacente y la dificultad de crear una termolesin en el parnquima heptico sano. La gran ventaja de este procedimiento es que consigue crear una zona bien controlada de lesin trmica con mnimas complicaciones, sin mortalidad, de manera ambulatoria y repetible. La crioterapia consiste en la destruccin local del tejido tumoral por congelacin rpida. Esto se consigue por lisis celular y necrosis vascular. El procedimiento original requera una laparotoma para la colocacin de la sonda (guiada por ecografa intraoperatoria), si bien nuevos equipos permiten realizarla bajo laparoscopia. La utilizacin percutnea es compleja por el tamao de las sondas. La destruccin irreversible del tejido se produce a temperaturas entre 20C y 30C. Las clulas mueren por congelacin, desnaturalizacin protica, rotura de la membrana celular e hipoxia isqumica. Criolesiones superiores a 6 cm. de dimetro se consiguen con seguridad. La bola de hielo creada se visualiza en la ecografa como una zona ecognica que crece de manera expansiva, intentando siempre que supere la lesin a tratar en 5-10 mm. Esto se consigue en una sesin de 5 a 15 minutos. La lesin creada se visualiza en la TAC como una imagen avascular. Los mejores resultados de esta tcnica se consiguen cuando se utiliza como un procedimiento complementario a la reseccin quirrgica.
QUIMIOTERAPIA SISTMICA
La quimioterapia (QT) sistmica ha sido utilizada en el tratamiento de las MH irresecables desde la introduccin del 5-Fluorouracilo (FU). Su administracin contnua y asociada a otros frmacos (cido folnico, levamisole, leucovorin, oxiplatino), consigue mejores respuestas teraputicas, aumenta la supervivencia y la calidad de vida en estos pacientes, que su administracin aislada. Con el fin de evitar las recidivas en los pacientes sometidos a resec-
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ciones hepticas, se han propuesto diversas pautas de QT adyuvante. Como la mayora de ellos, han sido tratados previamente con FU combinado o no con otros quimioterpicos, la resistencia tumoral a los citotxicos utilizados previamente, debera ser considerada en la seleccin de la pauta de QT posterior. No se encuentran diferencias significativas en la supervivencia entre los pacientes con y sin QT adyuvante. Los estudios prospectivos que se estn llevando a cabo en la actualidad debern informar de qu pautas y vas de administracin tienen realmente efectos teraputicos.
QUIMIOTERAPIA NEOADYUVANTE
Puesto que el nico tratamiento que puede curar la enfermedad metastsica es el quirrgico, y slo en un 20-25 % de los pacientes se puede realizar una exresis curativa de las MH, la aplicacin de una quimioterapia neoadyuvante despierta un gran inters para poder reducir masa tumoral y hacer resecables metstasis inicialmente irresecables. En dos estudios no aleatorizados, se obtiene un ndice de reseccin de rescate tras terapia neoadyuvante (rgimen cronomodulado de FU-leucovorin-oxaliplatino) en pacientes inicialmente irresecables del 16% y 38 %, con una supervivencia a 5 aos del 40% y 50 %, respectivamente. Estos resultados abren un camino para prximos estudios que prueben nuevos frmacos, vas de administracin y combinaciones para definir el correcto papel de la QT neoadyuvante.
TRATAMIENTO DE LAS MH DE ORIGEN NO COLORRECTAL

Cualquiera de las alternativas teraputicas expuestas hasta aqu, pueden ser empleadas para tratar cualquier tipo de MH. Sin embargo, los resultados no son comparables con los obtenidos en el tratamiento de las MH de origen CCR. Tumores neuroendocrinos.- Los tumores neuroendocrinos, al igual que el cncer colorrectal, pueden desarrollar metstasis aisladas en el hgado. Las posibilidades de desarrollar una MH depende del tipo de tumor: los insulinomas y los carcinoides apendiculares raramente producen metstasis hepticas; sin embargo, los carcinoides de intestino delgado y otros tumores insulares del pncreas, s las producen con frecuencia (ms del 40%). La facultad que tiene el tejido metastsico de secretar hormonas, le confiere la posibilidad de producir sndromes clnicos caractersticos de cada tumor. Las MH de origen en un tumor carcinoide, producen pptidos vasoactivos, incluyendo serotonina, que son la causa de un sndrome carcinoide. Por todo ello y por su lento crecimiento, estos pacientes con MH pueden ser tributarios de reseccin quirrgica de todas las lesiones, incluyendo la hepatectoma total con trasplante ortotpico del hgado, si no existiera otra alternativa de resec-
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cin ni lesiones extrahepticas. La supervivencia actuarial a los 5 aos y la calidad de vida (al suprimir el sndrome hormonal), es claramente superior en los pacientes resecados que en los no resecados (73% frente al 29%). Tumores de origen no CCR y no neuroendocrinos. El papel de la reseccin quirrgica en estos pacientes es muy escaso. Est indicada una reseccin heptica cuando exista infiltracin local de tumores de rganos vecinos (estmago y rin). Tan solo en MH aisladas de tumores de origen muscular (leiomiosarcomas del tracto gastrointestinal), de tumores renales, de melanoma y en ocasiones raras de la mama, podran ser tributarios de una hepatectoma, si bien los resultados a largo plazo no son superponibles a los obtenidos en el CCR.
RESUMEN
La amplia experiencia adquirida en los equipos quirrgicos dedicados a la ciruga y trasplante heptico, han permitido efectuar amplias resecciones del parnquima heptico, con mnima o nula mortalidad y muy baja morbilidad, por lo que cada vez se acude ms a esta alternativa teraputica en el tratamiento de las metstasis hepticas. La reseccin con carcter curativo, es el tratamiento de eleccin de las MH de origen CCR. Con este procedimiento, se consiguen prolongadas supervivencias y la nica posibilidad de curacin. La vigilancia estrecha de los pacientes intervenidos de adenocarcinomas colorrectales, de tumores neuroendocrinos y leiomiosarcomas del tracto gastrointestinal, dirigida a detectar la aparicin de metstasis hepticas incipientes y posiblemente nicas, es el motivo fundamental para poder conseguir elevados porcentajes de resecabilidad y, por tanto, de posible curacin. Las resecciones sucesivas y el rescate de pacientes que en principio se consideran irresecables, mediante intensos tratamientos multidisciplinarios (nuevos agentes quimioterpicos, nuevas vas de administracin, quimioembolizacin, embolizacin portal, etc), amplan claramente el nmero de pacientes que pueden beneficiarse de la reseccin. Con la reseccin de las MH, se consigue una supervivencia actuarial a los 5 aos que oscila entre el 30% y el 50% y a los 10 aos del 20%. Es posible que en un futuro no muy lejano estas cifras se puedan superar, al aplicar pautas multidisciplinarias (resecciones asociadas a nuevos quimioterpicos y a mtodos de destruccin local intraoperatorios o percutneos). El trasplante heptico tiene poca relevancia en el tratamiento de las metstasis. No se acepta como indicacin en las de origen colorrectal, pero en algunos casos seleccionados de metstasis de tumores neuroen-
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docrinos o de leiomiosarcomas del tracto gastrointestinal se han obtenido largas supervivencias.
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SNDROME DE BUDD-CHIARI
R Baares G Clemente
El sndrome de Budd-Chiari es el resultado de la obstruccin del drenaje venoso heptico localizada en cualquier lugar comprendido entre las vnulas hepticas (enfermedad veno-oclusiva) y la aurcula derecha. La naturaleza del obstculo puede ser compresiva (p. ej. compresin tumoral) u obstructiva (p. ej. trombosis asociada a ditesis trombtica). Patognicamente es posible diferenciar dos procesos: la trombosis de las ramas principales de las venas suprahepticas (sndrome de Budd-Chiari propiamente dicho) y la oclusin de las vnulas hepticas centrolobulillares (enfermedad veno-oclusiva). Un importante efecto de la obstruccin del drenaje venoso heptico es la hipertrofia del lbulo caudado el cual presenta un drenaje venoso independiente del sistema de las venas suprahepticas. Esta hipertrofia puede condicionar estenosis e incluso obstruccin de la vena cava, fenmeno que, como se describe ms adelante, tiene gran trascendencia en el planteamiento teraputico. El espectro de presentacin clnica es variable, reflejando el grado de obstruccin y la velocidad de la misma. Se pueden, por lo tanto, distinguir varias formas clnicas: 1.- Forma fulminante. Clnicamente se presenta como un cuadro clsico de insuficiencia heptica aguda grave. 2.- Forma aguda. Caracterizada por la presencia de dolor abdominal, ascitis y hepatomegalia de corto tiempo de evolucin y asociada a hipertransaminasemia significativa. Generalmente esta forma se asocia a una oclusin aguda y completa de las venas suprahepticas. 3.- Forma crnica. La manifestacin predominante es la presencia de hipertensin portal, con desarrollo de ascitis y circulacin colateral. Esta forma es frecuentemente no diagnosticada y los pacientes son catalogados usualmente de cirrosis criptogentica. En los ltimos aos se han publicado diversos estudios en los que se reconoce la implicacin de diferentes trastornos hasta ahora no reconocidos del sistema de la coagulacin (p. ej Factor V Leiden) en la etiologa de la enfermedad.
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El diagnstico se basa en la comprobacin de la obstruccin al drenaje venoso y en la evaluacin de las consecuencias del mismo sobre el parnquima heptico. Por otra parte, es esencial la determinacin de la enfermedad de base por las importantes connotaciones teraputicas que de ello se derivan.
TRATAMIENTO
Si bien los recientes avances tecnolgicos en la obtencin de imgenes han facilitado el diagnstico del sndrome de Budd-Chiari, las dificultades teraputicas persisten en gran medida. Este hecho adquiere especial relevancia cuando existe una enfermedad hematolgica de base. El tratamiento debe estructurarse en una triple vertiente: 1.- Descompresin del territorio obstruido; 2.- Tratamiento de la enfermedad subyacente;3.- Tratamiento de base 1. Descompresin del territorio obstruido El objetivo de estas tcnicas es controlar el sndrome de hipertensin portal y disminuir la progresin de las lesiones hepticas. La descompresin puede realizarse mediante repermeabilizacin de las venas ocluidas con tratamiento tromboltico, asociado o no a angioplastia, o mediante la realizacin de derivaciones portosistmicas. Ocasionalmente el grado de necrosis heptica y el deterioro funcional asociado obliga a la evaluacin de trasplante heptico. A) Tratamiento fibrinoltico La utilizacin precoz (2-3 das desde el inicio del cuadro) de tratamiento fibrinoltico (estreptoquinasa, uroquinasa) junto con angioplastia, permite restablecer el flujo hasta en un 80 % de casos seleccionados; pese a que la eficacia de la fibrinolisis disminuye con el tiempo, sta se puede ensayar hasta la segunda o tercera semana. B) Tcnicas de repermeabilizacin En el momento actual el restablecimiento de la permeabilidad de los vasos ocluidos se realiza bsicamente mediante procedimientos de radiologa intervencionista. La angioplastia mediante globos hinchables unido con la colocacin de prtesis metlicas permite restablecer el drenaje venoso heptico cuando se realizan de manera precoz. Por otra parte, es posible la angioplastia y colocacin de prtesis en la vena cava inferior comprimida por la hipertrofia del lbulo caudado.
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Ninguna de estas tcnicas est indicada en caso de obstruccin difusa de las venas suprahepticas o en presencia de enfermedad venooclusiva C) Tcnicas de descompresin La realizacin de una derivacin portosistmica convierte la vena porta en un sistema de drenaje venoso heptico, disminuyendo la congestin heptica y la necrosis hepatocelular. Existen diversas tcnicas descompresivas, que incluyen varios procedimientos quirrgicos de derivacin portosistmica y ms recientemente la derivacin portosistmica percutnea intraheptica (DPPI). La eleccin de la tcnica quirrgica depende de la permeabilidad de la vena cava inferior, frecuentemente comprometida por la hipertrofia del lbulo caudado observada en estos pacientes. Por lo tanto, es esencial la realizacin de un estudio angiogrfico y hemodinmico antes de la adopcin de la tcnica quirrgica. a) Derivacin portocava laterolateral Es la intervencin tradicionalmente empleada. Su eficacia puede verse limitada en presencia de obstruccin de la vena cava inferior, de tal manera que si el gradiente de presin intracava es superior a 20 mmHg o existe una disminucin de ms del 75 % de la luz de la vena cava inferior, no debe realizarse esta intervencin, por la ineficacia descompresiva de la misma y el alto riesgo de trombosis. Otros autores han establecido la importancia de la existencia de un gradiente portocava prequirrgico superior a 10 mmHg para asegurar un adecuado funcionamiento de la derivacin. b) Derivacin mesentrico-cava Conceptualmente similar a la anterior, requiere como sta de la permeabilidad de la vena cava inferior. Consiste en la realizacin de una anastomosis entre la vena mesentrica superior y la vena cava, generalmente mediante la interposicin de un segmento de material sinttico. Con respecto a la anastomosis portocava laterolateral presenta la ventaja de preservar el hilio heptico con vistas a un eventual trasplante heptico. c) Derivacin mesentrico-atrial Consiste en la realizacin de una anastomosis portosistmica mediante la interposicin de un injerto de material sinttico entre la
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vena mesentrica superior y la aurcula derecha. Esta intervencin, de mayor complejidad que la anastomosis portocava, debe reservarse para aquellos casos en los que exista compromiso en la vena cava inferior. La permeabilidad a largo plazo de esta derivacin vara en las diferentes series, oscilando entre el 33% y el 75 % En la mayor parte de las series quirrgicas clsicas la supervivencia se sita en torno al 80% a los 3-5 aos; sin embargo, el impacto de la ciruga sobre la supervivencia es controvertido. As, en un reciente estudio se ha evaluado la influencia de las derivacines portosistmicas quirrgicas en la supervivencia de pacientes con BuddChiari; en este estudio solamente la presencia de ascitis resistente a diurticos, el grado de insuficiencia heptica, la edad y la cifra de creatinina plasmtica se asociaron de manera independiente a la supervivencia. Estos datos sugieren reservar la ciruga para pacientes con ascitis refractaria o hemorragia por varices. d) Derivacin portosistmica percutnea intraheptica Esta tcnica permite el establecimiento de una derivacin portosistmica sin necesidad de intervencin quirrgica. La DPPI consiste en la realizacin, por medio de un abordaje percutneo, de una comunicacin entre una rama intraheptica de la vena porta y una vena heptica. Esta comunicacin requiere para su mantenimiento de la insercin de una prtesis metlica intraheptica que sustente el trayecto creado. El comportamiento de la DPPI es el de una derivacin portoatrial, permitiendo as la posibilidad de su realizacin incluso en presencia de obstruccin de la vena cava inferior. Obviamente, en casos de obstruccin completa de las venas hepticas su realizacin puede ser extremadamente dificultosa. En casos de alto riesgo quirrgico puede representar una alternativa a la ciruga convencional, por lo que ha sido propuesta por algunos autores como una alternativa til para la estabilizacin de los pacientes, previamente a la realizacin de trasplante heptico. El mantenimiento de la permeabilidad de la derivacin a largo plazo puede ser problemtico. En un reciente estudio la DPPI se asoci a un incremento de la supervivencia en pacientes con Budd-Chiari de presentacin aguda. La DPPI puede ser tambin de utilidad en pacientes con enfermedad venoclusiva secundaria a trasplante de mdula sea, fundamentalmente en fases precoces de la enfermedad. La DPPI se ha utilizado anecdticamente para el tratamiento del sndrome de Budd-Chiari crnico
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2. Trasplante heptico El trasplante heptico debe reservarse para dos situaciones. En primer lugar en pacientes cuya presentacin sea en forma de fracaso heptico fulminante, en los cuales la posibilidad de tratamiento mdico o ciruga derivativa presentan escasas posibilidades de xito. El grado de necrosis heptica evaluado mediante biopsia heptica es importante en el establecimiento del pronstico. La obtencin de tejido heptico en estos pacientes es dificultosa por la presencia de alteraciones marcadas de la coagulacin, por lo que el procedimiento de eleccin es la biopsia transyugular, que por otra parte permite la caracterizacin hemodinmica de la enfermedad y la medicin de presiones en la vena cava inferior. El trasplante heptico debe asimismo considerarse ante la presencia de formas crnicas con desarrollo de fibrosis heptica y cirrosis o ante la constatacin de una mala respuesta al tratamiento quirrgico convencional. Es importante destacar que la ciruga derivativa y el trasplante heptico no son alternativas contrapuestas; as el trasplante heptico puede ofrecer una alternativa a los pacientes en los cuales el procedimiento derivativo inicial fracasa. El resultado del trasplante heptico en el sndrome de Budd-Chiari ha sido recientemente evaluado en dos series; en ambas la supervivencia a los 5 aos est en torno al 60 %. 3. Tratamiento de la enfermedad subyacente El diagnstico de sndrome de Budd-Chiari requiere una cuidadosa evaluacin hematolgica destinada a cumplir dos fines fundamentales. 1. Evaluacin de la existencia de trastornos hematolgicos como enfermedad de base. La observacin continua de pacientes con enfermedad aparentemente idioptica es tambin importante, dado que el sndrome de Budd-Chiari puede ser una manifestacin latente de una enfermedad subyacente. Especficamente deben evaluarse la existencia de hemoglobinuria paroxstica nocturna, policitemia vera, la deteccin de anticoagulante lpico y trastornos como la presencia de Factor V Leiden. 2. Evaluacin e instauracin de tratamiento anticoagulante y de tratamiento especfico de la enfermedad hematolgica si la hubiera. El tratamiento agresivo de cualquier enfermedad identificada es esencial para evitar la aparicin de enfermedad recurrente, as como manifestaciones trombticas a otros niveles. Por otra parte, en aquellos casos en los que se requiera trasplante heptico y exista una enfermedad hematolgica de base, es necesaria la instauracin de tratamiento anticoagulante despus de la ciruga y el mantenimiento del tratamiento especfico de aquella con el fin de evitar la recidiva del cuadro trombtico en el injerto.
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4. Tratamiento de base En trminos generales no difiere del aplicado en pacientes con ascitis asociada a cirrosis heptica, convenientemente tratado en el captulo 10. Sin embargo, la eficacia del tratamiento mdico incluyendo el tratamiento de la ascitis y el de la enfermedad de base ha sido recientemente evaluada, sugiriendo un papel relevante en pacientes respondedores a diurticos y sin hemorragia por varices.
RESUMEN
Tratamiento Diurticos, restriccin de Na, paracentesis Tratamiento tromboltico Indicaciones Tratamiento de base Comentarios Tratamiento de soporte
Trombosis reciente
Uroquinasa, estreptoquinasa. Mayor eficacia utilizado precozmente (2-3 das)
Angioplastia
Membranas de vena Alta eficacia inicial. cava inferior Retrombosis frecuente. Estenosis de vena cava. Estenosis aislada de venas suprahepticas Estenosis de vena cava Ms eficaz que y suprahepticas angioplastia. Puede complicar el trasplante. Cuadros agudos y crnicos con deterioro progresivo de la funcin heptica Puente hacia el trasplante Excelente resultado inicial . Es necesaria una estrecha vigilancia para prevencin de trombosis. Puede complicar el trasplante en casos de malposicin
Colocacin de prtesis
DPPI
Derivacin portocava latero-lateral
B-Ch con vena cava Difcil en casos de gran permeable y gradiente hipertrofia del caudado. intracava menor de 20 Puede dificultar mmHg y gradiente el trasplante heptico. GPVH-cava > 10 mmHg.
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Tratamiento Derivacin mesocava
Indicaciones Similar a portocava
Comentarios Menor eficacia descompresiva Mayor facilidad tcnica en caso de hipertrofia del caudado Permeabilidad comprometida a largo plazo Curativo en caso de deficiencias de protena C, S y antitrombina II
Derivacin mesoatrial
Elevado gradiente intracava o estenosis o trombosis de cava B-Ch con fracaso heptico fulminante y no resolucin con DPPI. B-Ch con cirrosis evolucionada. Fracaso del tratamiento descompesivo
Trasplante heptico
B-Ch: Budd-Chiari GPVH: Gradiente de presin venosa heptica DDPI: Derivacin portosistmica percutnea intraheptica
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COMPLICACIONES HEPTICAS DEL TRASPLANTE DE MDULA SEA

L Garca-Buey F Gonzlez R Moreno
El trasplante de mdula sea (TMO) es un procedimiento teraputico con tres fases: 1) De acondicionamiento, en la que el paciente recibe dosis altas de quimioterapia con o sin irradiacin corporal total y queda totalmente inmunodeprimido. 2) De infusin de progenitores hematopoyticos del donante por va intravenosa, considerada como el da 0 del TMO. 3) De reconstitucin hematolgica e inmunolgica del receptor. Durante estas fases el paciente requiere profilaxis de infecciones, soporte transfusional, nutricin parenteral total y profilaxis de la enfermedad injerto contra husped (EICH).Segn la procedencia de las clulas germinales hematopoyticas se distinguen 2 tipos de TMO: Autlogo si son del propio paciente (receptor) o alognico si proceden de un donante familiar o no emparentado. El TMO conlleva una elevada morbilidad, siendo muy frecuente la enfermedad heptica.
COMPLICACIONES HEPTICAS ASOCIADAS AL TMO

La incidencia de las complicaciones vara en el tiempo, por lo que se consideran dos amplios periodos: uno que abarca los cien primeros das (hepatopata precoz post-TMO) y otro a partir del da cien (hepatopata tarda post-TMO).
HEPATOPATA PRECOZ POST-TMO

ENFERMEDAD VENOOCLUSIVA HEPTICA (EVO)
La EVO se atribuye a la quimiorradioterapia de la fase de acondicionamiento del TMO, al causar obstruccin del flujo venoso de las venas centrolobulillares (zona 3 del acino) y de los sinusoides. Su desarrollo depende de distintos factores de riesgo: 1) Existencia de hepatopata previa al TMO, principalmente hepatopatas crnicas vricas. 2) Intensidad de la quimiorradioterapia del acondicionamiento (regmenes con ciclofosfamida (BUCY) tienen mayor incidencia de EVO grave). 3) Infeccin fngica una semana antes del TMO. 4) Utilizacin de otros frmacos hepatotxicos.
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El diagnstico de la EVO es fundamentalmente clnico y se basa en la trada clsica (hepatomegalia, ictericia y aumento de peso) de comienzo en las dos primeras semanas post-TMO, aunque hay formas tardas. Los estudios de imagen (ecografa y TAC) son tiles para demostrar signos de hipertensin portal y ascitis y excluir lesiones infiltrativas hepticas. Cuando el diagnstico es dudoso, se produce un deterioro clnico del paciente o es preciso tomar una decisin teraputica est indicado realizar una biopsia heptica; siendo aconsejable la va transyugular, ya que adems, permite hacer un registro del gradiente de presin portal (si supera los 10 mmHg es muy sugestivo de EVO).
Tratamiento de soporte Se aplican medidas para mantener la volemia, evitar el acmulo de lquido en un tercer espacio y permitir una adecuada perfusin renal. As, se administran diurticos y albmina, con un estrecho ajuste del balance hidroelectroltico y con un control de todos los posibles frmacos nefrotxicos y hepatotxicos. Es necesaria una buena pauta trasfusional dada la refractariedad plaquetaria que presentan los pacientes con formas graves de EVO. A veces son necesarias las paracentesis evacuadoras. Los casos graves con fracaso multiorgnico pueden precisar de dilisis y ventilacin mecnica.
Tratamientos especficos
Defibrotide. Es un nuevo polideoxirribonucletido con actividad antitrombtica, tromboltica y antiinflamatoria. En ensayos recientes se han obtenido resultados esperanzadores sin efectos sistmicos significativos, por lo que podra tener una potencial ventaja sobre la pauta de r-TPA y heparina. La indicacin de defibrotide todava no ha sido aprobada. N-acetilcistena. Se ha ensayado en un nmero escaso de pacientes con EVO, con buenos resultados a una dosis de 50-150 mg/Kg/da durante 12-30 das y escasos efectos secundarios. La NAC puede constituir una alternativa prometedora. Ciruga. En casos excepcionales se ha llegado a resolver la EVO grave con anastomosis porto-cava o shunt esplenorrenal, aunque conlleva un riesgo elevadsimo. DPPI. La derivacin portosistmica percutnea intraheptica se ha ensayado en un escaso nmero de pacientes con EVO, obteniendo buenos resultados en algn caso. Sin embargo, en pacientes graves conlleva un riesgo de sangrado intraheptico.
COMPLICACIONES HEPTICAS DEL TRASPLANTE DE MDULA SEA 277
Trasplante heptico. Se puede considerar en casos individualizados que no responden a las medidas anteriores y con compromiso vital. Los principales problemas son: el hallazgo de un donante adecuado, el manejo de la disfuncin multiorgnica y de la coagulopata, y la profilaxis del rechazo. Se han comunicado 8 pacientes con trasplante heptico por hepatopata severa post-TMO, de los que 3 sobrevivieron a largo plazo. Profilaxis No existe una pauta preventiva demostrada. Se ha utilizado heparina a bajas dosis (150 U/Kg/da), PGE 1, pentoxifilina y cido ursodesoxiclico. Los mejores resultados se han obtenido con heparina de bajo peso molecular por va subcutnea, y segn evidencias recientes el cido ursodesoxiclico (13-15 mg/Kg/da) tambin puede ser eficaz. Es importante identificar los pacientes con alto riesgo de EVO grave para modificar el rgimen de acondicionamiento o para instaurar medidas profilcticas. Estos pacientes son: aquellos con EVO en tratamientos previos con quimioterapia o radioterapia, adultos sometidos a un segundo TMO y enfermos con fibrosis heptica extensa o cirrosis. Existe un riesgo menor de EVO modificando el acondicionamiento: reduciendo las dosis de busulfan, no administrando ciclofosfamida o con dosis menores de irradicacin corporal total; sin embargo, algunas de estas medidas estn limitadas por un aumento en las recadas leucmicas post-TMO.
ENFERMEDAD INJERTO CONTRA HUESPED AGUDA (EICH-A)

La EICH-A es una de las complicaciones ms grave dada la morbimortalidad que conlleva. Se produce cuando los pacientes reciben un TMO alognico. Habitualmente la EICH-A se presenta entre las semanas 3 y 8 post-TMO en pacientes que han recibido una mdula sea HLA idntica de un donante familiar y en los que se han administrado algn tipo de profilaxis de EICH. En los pacientes sin tratamiento preventivo alguno con un donante de mdula no idntica, puede aparecer una forma de EICH hiperaguda en la primera o segunda semana del trasplante. Los factores de riesgo de EICH son: la disparidad HLA donante-receptor, tipo de profilaxis empleada, mayor edad del receptor, nmero de linfocitos viables infundidos, disparidad de sexo donante-receptor, gestaciones previas y aloinmunizacin anterior del donante. El inicio de la EICH-A coincide con el prendimiento del injerto medular leucocitario. Los rganos diana son la piel, el hgado y el tubo digestivo, y segn el grado de afectacin se ha propuesto una clasificacin con significado pronstico (Tabla I). La piel es el rgano que se afecta con mayor frecuencia y es el primero en el que aparecen las lesiones, en forma
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de exantema mculo-papular. En el tubo digestivo se afecta principalmente el intestino delgado y colon, produciendose diarrea lquida, dolor abdominal y en ocasiones hemorragia. El hgado es el segundo rgano afectado en frecuencia, generalmente acompaado de manifestaciones cutneas, intestinales o ambas. Se manifiesta como hepatomegalia no dolorosa, colestasis bioqumica con marcada elevacin del bilirrubina y fosfatasas alcalinas, y moderada citolisis, siendo excepcional la insuficiencia heptica grave con encefalopata. Tabla 1. Estadios y graduacin clnica de la EICH-A y tratamiento
ESTADIO +
PIEL
HIGADO Bilirrubina: 2-3 mg/dl Bilirrubina : 3-6 mg/dl
INTESTINO Diarrea<500 ml/24 h Diarrea > 100 ml/24 horas
Rash maculopapular <25% de la superficie corporal Rash maculopapular 25-50% de la superficie corporal Eritrodermia generalizada
++
+++
Bilirrubina: 6-15 mg/dl
Diarrea >1500 ml/24 horas Dolor abdominal o ileo
++++ Descamacin, ampollas
Bilirrubina: >15 mg/dl
GRADUACIN CLINICA DE LA EICH-A GRADO I (leve) II (moderado) III (grave) IV (compromiso vital) PIEL + a ++ + a +++ ++ a +++ ++ a ++++ HIGADO 0 + ++ a +++ ++ a ++++ INTESTINO 0 + ++ a +++ ++ a ++++
TRATAMIENTO I (leve) Ninguno II IV Prednisona 2 mg/Kg/da + cido ursodesoxiclico 13-15mg/Kg/da (si no hay repuesta: Globulina antitimoctica (ATG), Ciclosporina, Tacrolimus, Anticuerpos Monoclonales)
La biopsia heptica puede ser necesaria para establecer el diagnstico cuando las manifestaciones cutneas y/o intestinales de la EICH-A son mnimas o ausentes, y persiste la ictericia.
Profilaxis Es decisivo evitar el desarrollo de la EICH debido a su impacto negativo en la superviviencia de los receptores de un TMO. La combinacin de ciclosporina (CSP) y un tratamiento corto con metotrexate es la profilaxis ms utilizada. Pautas alternativas incluyen tacrolimus (FK-506), micofenolato mofetil y deplecin de linfocitos T medulares del donante mediante aglutinacin por diferentes mtodos. Tratamiento El estadio I suele ser autolimitado y no requiere tratamiento, aparte de tan slo continuar con la pauta habitual de profilaxis. En los grados II-IV el tratamiento de primera eleccin son los esteroides: prednisona 2 mg/Kg/da. Si tras 5-7 das no hay respuesta se emplea una segunda opcin de tratamiento con globulina antitimoctica (ATG), CSP, tacrolimus o anticuerpos monoclonales como OKT3, BB 10, xamozyme (antiCD5). La EICH-A es principalmente un proceso colestsico y se puede administrar cido ursodesoxiclico (13-15 mg/Kg/da). En conjunto se resuelven un 50-75% de los casos de EICH-A, dependiendo del grado de disparidad HLA entre donante y receptor y la gravedad de la enfermedad. Las complicaciones infecciosas constituyen la causa ms frecuente de muerte. La afectacin heptica por EICH-A prolongada y refractaria al tratamiento puede producir hipertensin portal y ascitis.
COLANGITIS LENTA (COLESTACIS CAUSADA POR MEDIADORES INFLAMATORIOS )

Es una hepatopata colestsica que ocurre depus de infecciones bacterianas y fngicas, en las que la respuesta inflamatoria mediada por citocinas induce el dao heptico. No existe ningn tratamiento especfico, salvo el indicado para la infeccin que ha inducido la colangitis.
HEPATOTOXICIDAD FARMACOLGICA
Muchos de los frmacos habitualmente utilizados en el TMO son hepatotxicos y constituyen una causa muy frecuente de alteracin de las pruebas de funcin heptica durante las primeras semanas post-TMO. Las alteraciones son habitualmente leves y reversibles al retirar el frmaco, y raramente producen dao grave, aunque con el uso concomitante puede potenciarse la toxicidad. Los frmacos de uso habitual relacionados con esta hepatotoxicidad son: CSP, anfotericina-B, trimetroprim-sulfometoxazol,(TMP-SMX) metotrexate, azatioprina, fluconazol y ATG.
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HEPATOPATA INDUCIDA POR LA NUTRICIN PARENTERAL TOTAL (NPT)

La mayora de los pacientes precisan NPT y en ellos se han descrito cuadros de esteatosis, colestasis y hepatitis. Un escaso nmero de pacientes desarrolla ictericia intensa e importante citolisis, que pueden llevar a la insuficiencia heptica si se contina con la NPT. La NPT prolongada favorece la formacin de clculos biliares.
INFECCIONES
Son frecuentes en el TMO debido a la aplasia y a la tarda recuperacin de la inmunidad celular. Las infecciones bacterianas y fngicas suelen aparecer en las primeras semanas, en el periodo de neutropenia grave, mientras que las infecciones vricas suelen tener un comienzo ms tardo. Ms de la mitad de los pacientes con candidiasis diseminada tienen afectacin heptica. En ocasiones el diagnstico es difcil y requiere la realizacin de biopsia heptica. Junto al tratamiento con antifngicos, el factor ms importante para la resolucin es la recuperacin de los leucocitos. Los abscesos, microabscesos y colangitis bacterianas son raros en el TMO debido al tratamiento antibitico de amplio espectro emprico que se instaura precozmente ante las sospecha de infeccin durante la neutropenia. Puede producirse colecistitis alitisica favorecida por la ectasia biliar secundaria a la NPT. Las infecciones vricas generalmente no aparecen antes de 6-10 semanas tras el TMO debido a los largos periodos de incubacin de las infecciones de novo y al tambin amplio lapso de tiempo necesario para la reactivacin vrica desde fases de latencia. Los principales virus implicados son los virus de la hepatitis B (VHB) y C (VHC). Menos frecuentes son las infecciones por CMV, virus del herpes simple (VHS), varicela-zster (VVZ), virus de Epstein-Barr (VEB) y adenovirus. Todas estas infecciones, aunque de forma rara, pueden llegar a producir hepatitis fulminantes. El diagnstico se realiza con tinciones inmunohistoqumicas y cultivo. La infeccin por el VEB causa una hepatitis leve inespecfica, pero tambin puede inducir en pacientes inmunodeprimidos un sndrome linfoproliferativo maligno con infiltracin heptica. Las infecciones por CMV se tratan con ganciclovir y foscarnet; para el HSV y VVZ est indicado el aciclovir.
HIPERPLASIA NODULAR REGENERATIVA HEPTICA (HNRH)

Es una complicacin poco frecuente, origina hipertensin portal no cirrtica y clnicamente puede confundirse con la EVO. Su diagnstico es histolgico, definido por la presencia de ndulos hepatocitarios regenerativos
sin fibrosis. Se ha relacionado con los tratamientos quimioterpicos e inmunosupresores. Generalmente se presenta en los 100 primeros das tras el TMO pero puede aparecer despus del da 100. No tiene tratamiento especfico.
OBSTRUCCIN BILIAR
A pesar de que la presencia de litiasis biliar es frecuente, sobre todo por clculos de bilirrubinato clcico, la obstruccin biliar como causa de ictericia es muy rara en el periodo post-TMO; no obstante, debe ser tenida en cuenta.
HEPATOPATA CRNICA POST-TMO
La hepatopata crnica es una complicacin frecuente en los supervivientes a largo plazo de TMO. Sus causas son mltiples, siendo las ms frecuentes la EICH-C, la hepatitis crnica C y la sobrecarga frrica. A menudo varias de estas causas coexisten.
ENFERMEDAD INJERTO CONTRA HUSPED CRNICA (EICH-C)

Es una complicacin tarda grave del TMO alognico y una de las causas ms frecuentes de hepatopata a partir del da 100 postrasplante. Aparte de la disparidad HLA, el riesgo de desarrollar EICH-C aumenta con la edad del paciente y la existencia previa de EICH-A. La EICH-C puede manifestarse en cualquier momento dentro de los dos aos postrasplante, generalmente entre los das 100 y 400, siendo frecuente al suspender la inmunosupresin. En la mayora de los pacientes aparece a continuacin o como progresin del EICH-A, pero hasta en un 2030% surge de novo sin EICH-A previa. Los rganos ms frecuentemente afectados son: piel, hgado, ojos y mucosa oral. Las lesiones cutneas recuerdan al liquen plano y a la esclerodermia. En la mucosa oral aparecen lesiones liquenoides y sndrome seco con xerostoma y xeroftalmia. La afectacin heptica ocurre en un 80% de los pacientes con EICH-C y suele asociarse a otras manifestaciones de la enfermedad, pero en ocasiones es la nica expresin de EICH-C. Cursa con astenia inespecfica y, ocasionalmente, prurito e ictericia. La biospia heptica es esencial para el diagnstico y manejo de estos pacientes.
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Tratamiento El tratamiento inmunosupresor con esteroides solos o combinados con CSP habitualmente controla la enfermedad. La afectacin heptica suele tener una respuesta lenta a la inmunosupresin y puede ser muy til la administracin de cido ursodesoxiclico a dosis de 13-15 mg/Kg/da. La EICH-C heptica puede tener sin tratamiento una progresin rpida a cirrosis siendo ms frecuente si coexisten hepatitis crnica C y siderosis. Algunos pacientes necesitan tratamiento indefinidamente, aunque en general la enfermedad tiende a estabilizarse o incluso mejorar de forma espontnea al cabo de unos aos. El trasplante heptico se ha realizado en casos aislados de EICH-C avanzada con cirrosis, aunque no existe consenso sobre esta indicacin. La EICH-C y su tratamiento retardan la recuperacin de la inmunocompetencia y los enfermos siguen siendo muy vulnerables a las infecciones. De hecho, la principal causa de muerte en estos pacientes es una infeccin.
SOBRECARGA FRRICA
Se ha sugerido que la siderosis tiene un papel importante en la disfuncin heptica de los supervivientes a largo plazo post-TMO. La evaluacin de la sobrecarga frrica se realiza por los niveles de ferritina srica y por los hallazgos en la biopsia heptica. Tratamiento En los pacientes con buen injerto medular y cuya situacin clnica lo permita pueden realizarse sangras peridicas, monitorizando la hemoglobina y la ferritina hasta su normalizacin. En aquellos en los que no es posible realizar sangras se puede quelar el hierro con desferroxamina (DFX), asociando cido ascrbico que aumenta la excrecin de hierro. La DFX se administra por va parenteral, en infusin intravenosa o subcutnea, y a este inconveniente se unen numerosos efectos secundarios.
OTRAS CAUSAS DE HEPATOPATA CRNICA

Esteatohepatitis no alcohlica. Est asociada a trastornos metablicos como hiperlipemia o diabetes mellitus y favorecida por tratamientos prolongados con esteroides y NPT. HNRH. Tambin puede ser causa de enfermedad despus del da 100 post-TMO. Hepatopata infiltrativa. Puede ser por recada de la enfermedad de
base en los pacientes trasplantados por neoplasia o bien la implantacin de una neoplasia secundaria facilitada por la inmunosupresin a largo plazo.
HEPATITIS VIRICA POR VHB Y VHC EN EL TMO

HEPATITIS POR VHB
Candidatos al TMO con infeccin por VHB Los pacientes pueden llegar al TMO infectados con el VHB, con riesgo potencial de desarrollar EVO o reactivacin del VHB despus del TMO. Un hallazgo de AgHBs+ aisladamente no es una contraindicacin para el TMO. Sin embargo, la hepatopata crnica con marcada fibrosis o cirrosis preexistente incrementa el riesgo de EVO grave y fallo multiorgnico, por lo que se considera una contraindicacin para administrar dosis elevadas de tratamiento mieloablativo y para el TMO. Los pacientes con evidencia de replicacin vrica antes del TMO, pueden presentar una reactivacin del VHB a los 3-6 meses post-TMO; aproximadamante el 12% de ellos desarrollan un fallo heptico fulminante. Estos casos suelen acontecer en pacientes infectados por mutantes del VHB precore defectivas. As, en todo paciente AgHBs+ receptor de TMO se debe estudiar el estado de replicacin del VHB, a ser posible determinando el ADN-VHB por PCR. La biopsia heptica pre-TMO est indicada en todos los pacientes con bioqumica alterada o estigmas de hepatopata crnica. Para la replicacin viral activa debe indicarse tratamiento profilctico con 100 mg/da de lamivudina. Donantes con infeccin por el VHB El VHB puede ser transmitido por el donante AgHBs+ o anti-HBc a receptores que no han tenido contacto previo con el VHB. En todos los donantes se debe determinar el ADN-VHB por PCR. Si es negativo el riesgo queda eliminado, pero si es positivo el donante infectado por VHB puede ser candidato, siempre en ausencia de otro donante compatible alternativo. Para disminuir el riesgo de transmisin viral se debe tratar a estos donantes con lamivudina (100 mg/da) antes de la extraccin de las clulas hematopoyticas; la tolerancia es buena y no causa inmunosupresin. Los resultados de los ensayos protegiendo al receptor con gammaglobulina anti-HB o por inmunizacin activa con vacuna no han sido satisfactorios, probablemente por la inmunosupresin T y B despus del tratamiento mieloablativo. Los donantes con inmunidad frente al VHB pueden transferirla al receptor del TMO.
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Hepatitis B en el perodo POST-TMO

La infeccin por el VHB post-TMO puede haberla adquirido el paciente por: 1) Tener una infeccin activa antes del TMO o por reactivarse una infeccin latente. 2) De novo a travs de la transmisin de un donante infectado o raramente a travs de un producto hemoterpico infectado (ocurre en 1 de cada 63000 unidades). Despus del tratamiento citorreductor y durante la inmunosupresin generalmente no existe evidencia clnica ni bioqumica de hepatitis vrica, aunque el ttulo de ADN-VHB puede ser muy elevado. Al tiempo de la reconstitucin inmune o durante el descenso de la medicacin inmunosupresora puede manifestarse la hepatitis por hipertransaminasemia. Prevencin y tratamiento. Entre los anlogos de nuclesidos, ganciclovir, famciclovir o lamivudina, se prefiere el tratamiento con la lamivudina por mayor eficacia teraputica y por carecer de efectos mielosupresores. Se administra durante el proceso de TMO y 6 meses depus del TMO en todos los pacientes con riesgo de desarrollar complicaciones por el VHB, bien sea como consecuencia del donante o del receptor. Otra estrategia es realizar una cuidadosa monitorizacin post-TMO de los niveles de ADN -VHB en pacientes con riesgo de infeccin por el VHB. Si la viremia se eleva se administrar tratamiento con lamivudina o famciclovir, y es importante no esperar hasta que se manifieste clnicamente la hepatitis con hipertransaminasemia.
Hepatitis crnica B en supervivientes a largo plazo del TMO

La prevalencia es muy variable dependiendo de las reas geogrficas. El patrn serolgico puede ser atpico debido a la inmunosupresin prolongada, por lo que siempre se debe determinar el ADN-VHB por PCR. En general, una vez estabilizado y suspendido el tratamiento inmunosupresor, los pacientes con hepatitis B tienen habitualmente una hepatopata leve, aunque la aparicin de EICH-C y su tratamiento inmunosupresor pueden hacer que sigan teniendo brotes de hepatitis graves con posibilidad de fallo heptico al retirar los frmacos inmunosupresores; por lo tanto, estos pacientes deben mantener tratamiento con lamivudina (100 mg/da).
HEPATITIS POR VHC

Candidatos al TMO con infeccin por el VHC
Es importante identificar la infeccin por el VHC antes del TMO, as como la gravedad de la enfermedad heptica subyacente mediante biopsia
heptica. Es preciso analizar el ARN-VHC por PCR, ya que los tests serolgicos que determinan anti-VHC pueden ser falsamente negativos. La presencia de hepatitis crnica C sin cirrosis no se considera una contraindicacin al TMO. Sin embargo, la presencia de cirrosis puede ser una contraindicacin para el TMO por el riesgo de EVO grave y fallecimiento. Cuando existe hepatopata crnica por el VHC, sobre todo de larga evolucin, se debe modificar el tratamiento de acondicionamiento del TMO por riesgo de desarrollar EVO grave. No existe ningn tratamiento para la infeccin por el VHC antes del TMO o en el periodo post-TMO inmediato, dado que el interfern alfa est contraindicado por su efecto mielosupresor y la posibilidad de inducir o exacerbar una EICH.
Donantes con infeccin por el VHC

El VHC es universalmente transmitido por donantes ARN-VHC positivos. Para prevenir la transmisin est indicado tratar al donante con interfern alfa ms ribavirina antes del TMO, con el fin de que el ARN-VHC no se detecte en el momento de la extraccin de mdula. El interfern alfa debe suspenderse entre 7 a 15 das antes del TMO para evitar problemas de rechazo.
Infeccin por el VHC en el perodo postrasplante

Independientemente del momento de la infeccin por el VHC (pretrasplante o en el TMO), la historia natural de la hepatopata en estos pacientes est modificada por la inmunosupresin que conlleva el TMO. Las alteraciones de las pruebas de funcin heptica en los tres primeros meses post-TMO son en general leves o inexistentes, empeorando (excepcionalmente con cuadros de hepatitis fulminantes) con la reconstitucin inmune del husped y, sobre todo, en relacin con la retirada de los frmacos inmunosupresores utilizados en la profilaxis y tratamiento de la EICH. Siempre se debe establecer el diagnstico diferencial de la infeccin por el VHC con la EICH. La EICH puede coexistir con infeccin por el VHC y entonces los pacientes deben recibir tratamiento inmunosupresor. El tratamiento con interfern alfa de la infeccin por VHC slo debe ser considerado una vez que se haya suspendido la terapia inmunosupresora y no exista evidencia de EICH activa.
Hepatitis crnica C en supervivientes a largo plazo del TMO

Los factores asociados al TMO, tales como inmunosupresin y sobrecarga frrica, parecen acelerar el grado de progresin de la hepatopata crnica por VHC en estos pacientes. Se ha comunicado la aparicin de cirrosis y sus complicaciones en algunos pacientes en la segunda y tercera dcada de seguimiento post-TMO, por lo que la cirrosis heptica podra convertirse en una impor-
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tante complicacin tarda del TMO. Para prevenir esta progresin, los pacientes deben ser tratados con interfern alfa ms ribavirina. Las flebotomas o los frmacos quelantes, pueden ser tiles en caso de sobrecarga frrica. Conviene sealar por ltimo, que se debe vacunar contra el virus de la hepatitis A y el virus de la hepatitis B a todos los supervivientes a largo plazo del TMO con hepatitis crnica C.
RESUMEN
Las complicaciones hepticas conllevan importante morbimortalidad despus del TMO. Las ms frecuentes y graves en los primeros 100 das post-TMO son la EVO y la EICH-A. En los supervivientes a largo plazo del TMO las causas ms frecuentes son EICH-C, hepatitis crnicas vricas y sobrecarga frrica. Si existe evidencia de hepatitis crnica previa al TMO se deben modificar los regmenes de acondicionamiento con aplicacin de quimiorradioterapia menos agresiva y evitando la ciclofosfamida. La cirrosis heptica previa al TMO es una contraindicacin del mismo por el elevado riesgo de desarrollar EVO grave. Aunque la EVO carece de un tratamiento especfico eficaz demostrado, los pacientes se benefician de medidas de soporte y de una buena profilaxis de la enfermedad. Para evitar la EICH el donante idneo ser aquel que tenga mayor similitud HLA con el receptor. Todos los pacientes con TMO pueden beneficiarse del tratamiento con cido ursodesoxiclico; carece de efectos secundarios y es eficaz como: 1) indicacin preventiva de EVO, 2) tratamiento de EVO y la EICH aguda y crnica y 3) anticolestsico y colertico. En el TMO se debe realizar una buena poltica trasfusional para evitar sobrecarga frrica y posibles trasmisiones vricas. Las sangras estn indicadas si existe sobrecarga frrica post-TMO. Debe administrarse tratamiento antiviral a todos los supervivientes a largo plazo infectados por VHB o VHC, siempre que no exista alguna contraindicacin especfica, para evitar el riesgo elevado que tienen estos pacientes de evolucionar a una cirrosis heptica.
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ENFERMEDAD HEPTICA EN PACIENTES INFECTADOS POR EL VIRUS DE LA INMUNODEFICIENCIA HUMANA
R Rodrguez-Rosado M Prez-Olmeda J Garca-Samaniego V Soriano
Entre las manifestaciones clnicas que pueden aparecer en los pacientes infectados por el VIH, la afectacin heptica constituye en la actualidad una de las ms frecuentes, siendo uno de los principales motivos de hospitalizacin y de morbimortalidad en los pacientes infectados por el VIH. Si bien otros muchos procesos pueden afectar al hgado en los sujetos VIH+, las hepatitis vricas, especialmente las producidas por los virus B (VHB), C (VHC) y Delta (VHD), son las ms frecuentes, debido a que estos virus comparten los mismos mecanismos de transmisin del VIH. Adems, la enfermedad heptica por los virus hepatotropos se comporta de forma ms agresiva en los pacientes coinfectados por el VIH. La generalizacin de las terapias antirretrovirales de gran potencia (HAART, highly active antiretroviral therapy) ha comportado una drstica reduccin en la mortalidad y morbilidad asociadas a la infeccin por el VIH. Esta mejora en la supervivencia ha permitido, sin embargo, que afloren otros procesos que hasta ahora apenas tenan relevancia. Las hepatitis crnicas vricas son enfermedades de evolucin mucho ms lenta que la infeccin por VIH. As, mientras que un 80% de los pacientes infectados por VIH fallecan antes de los 15 aos si no reciban medicacin, la mortalidad de la hepatitis C es inferior al 15% a los 30 aos. La mejora espectacular en el pronstico de la infeccin por VIH tras la introduccin del HAART, junto con la evolucin ms rpida a cirrosis en los pacientes coinfectados por VIH y VHC, explican que actualmente hasta una cuarta parte de los ingresos hospitalarios en los sujetos VIH+ estn relacionados con su hepatopata . Como la infeccin por VHC se cronifica en los adultos ms que la producida por el virus B (85% versus 10%), el hallazgo ms frecuente es el de pacientes coinfectados por VIH-VHC . Los efectos secundarios y la toxicidad de los frmacos antirretrovirales constituyen una de las principales limitaciones del HAART. Una de las complicaciones ms frecuentes es la hepatotoxicidad, siendo mayor su incidencia en los pacientes con hepatopata crnica vrica subyacente. Por otra
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parte, el trastorno heptico obliga a suspender el tratamiento anti-VIH. De este modo, la hepatitis crnica constituye un factor limitante de las expectativas del paciente. El tratamiento de la enfermedad heptica, con la posible erradicacin del virus hepatotropo, puede mejorar el pronstico de estos pacientes. El manejo teraputico de la hepatitis crnicas vricas B, C y/o D en los pacientes coinfectados por el VIH reviste unas caractersticas especiales. El deterioro inmunolgico, consecuencia de la infeccin por VIH, influye sobre la tasa de respuesta al interfern, de modo que es preferible tratar la hepatitis C en los sujetos sin inmunodeficiencia avanzada.
HEPATITIS B Y DELTA EN SUJETOS VIH +

Entre el 70% y el 90% de los pacientes infectados por el VIH tienen marcadores serolgicos de infeccin actual o pasada por el VHB. En los adultos inmunocompetentes, la infeccin se cronifica en un 5-10% de los casos. En los individuos coinfectados por VIH, este porcentaje es mayor, de modo semejante a lo que ocurre en los neonatos y en nios menores de 5 aos. La lesin heptica consecuencia de la infeccin por el virus B es secundaria a la respuesta inmune del husped, sumada al efecto citoptico probablemente menos importante del propio virus. La existencia del dao citoptico directo se pone de manifiesto en los casos de recidiva de la infeccin por VHB en pacientes transplantados, que estn inmunodeprimidos farmacolgicamente. En ellos puede observarse una hepatitis colestsica fibrosante, asociada a ttulos muy elevados de replicacin del VHB. En el caso de los pacientes coinfectados por VIH, este dao directo se pone de manifiesto por una mayor frecuencia de cirrosis. Esto sugiere que en condiciones de inmunosupresin, la progresin de la fibrosis pueden tener lugar an con un mnimo componente inflamatorio. La infeccin por VIH puede actuar como un factor enmascarador de la lesin heptica por VHB: una menor inflamacin, con mnima o nula elevacin de transaminasas, ocultara una fibrosis heptica acelerada. La mayor replicacin del VHB en los pacientes VIH+ parece depender de una menor actividad de los linfocitos T citotxicos CD8+, secundaria a un compromiso del nmero y funcin de los linfocitos T CD4+ y de los monocitos. Esto explicara que en los individuos con enfermedad ms avanzada por VIH (pacientes con SIDA), el grado de replicacin del VHB sea mayor que en los pacientes VIH+ asintomticos. Adems, la infeccin por VIH se asocia con menor produccin de interfern alfa, lo que puede facilitar la persistencia del VHB y reducir la agresin del sistema inmune sobre el hepatocito infectado. Los pacientes VIH+ con hepatitis crnica B suelen tener un mayor
ENFERMEDAD HEPTICA EN PACIENTES INFECTADOS POR VIH
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valor de fosfatasa alcalina. Esto puede estar relacionado con un cierto grado de colangitis inducido por el propio VIH, o ser efecto directo del VHB. A medida que pasa el tiempo desde el momento de la infeccin aguda por el VHB, hay una reduccin espontnea de la replicacin viral, como se demuestra mediante la cuantificacin del ADN-VHB en suero. Sin embargo, en los pacientes VIH+ esta reduccin es menor. En ocasiones, esta disminucin se acompaa de una prdida espontnea del HBeAg, no necesariamente acompaada del desarrollo de Anti-HBe. La tasa de prdida del HBeAg es tambin menor en los pacientes VIH+ (49% versus 12%). Se han descrito dos situaciones peculiares en los pacientes coinfectados por VHB y VIH. En primer lugar, se ha observado una reactivacin espontnea de la replicacin del VHB, con reaparicin del HBeAg, especialmente en los pacientes ms inmunodeprimidos. En ocasiones esta reactivacin se debe a la retirada o al desarrollo de resistencias a la lamivudina, administrada frente al VIH, pero que tambin es activa frente al VHB. La segunda situacin corresponde a una reaparicin del HBsAg en suero, generalmente con HBeAg, en sujetos que tenan marcadores serolgicos de infeccin pasada por VHB (anti-HBs y anti-HBc). Esta circunstancia se ha observado ocasionalmente en sujetos muy inmunodeprimidos, y muestra cierta similitud con descripciones previas en sujetos con procesos hematolgicos bajo quimioterapia. Estas reactivaciones muestran que la presencia de marcadores de inmunidad no significa una erradicacin completa del VHB. Respecto a la hepatitis delta, existe una peculiaridad en los pacientes VIH+. En la mayora de los pacientes VIH negativos con hepatitis D, la replicacin del virus B est suprimida, con presencia de HBsAg, pero ausencia de HBeAg y ADN-VHB en suero. Sin embargo, en los pacientes VIH+ el trastorno inmunitario parece que permite un escape viral B y delta, que explica una prdida de la inhibicin de la replicacin del VHB cuando est presente el VHD. Hay positividad para HBeAg y ADN-VHB generalmente. Ms an, en estos pacientes la hepatitis crnica D cursa a menudo con antgeno delta detectable en suero, lo cual es excepcional en los pacientes inmunocompetentes. El mecanismo de dao heptico producido por el VHD parece ser citoptico directo. Al ser la replicacin delta mayor en los pacientes VIH+, la enfermedad heptica es ms grave, con progresin rpida a cirrosis El sndrome de reconstitucin inmune consecuencia de la supresin brusca de la replicacin del VIH tras iniciar terapia antirretroviral potente, puede propiciar una respuesta inflamatoria aguda frente a los hepatocitos que expresan antgenos del VHB. Puede haber una elevacin brusca de las transaminasas, que puede confundirse con una reaccin de hepatotoxicidad de la medicacin . Si el cuadro no es muy grave y no se suspende el tratamiento antirretroviral, la hepatitis remite espontneamente. Algunos autores han sugerido que la utilizacin de antiinflamatorios podra ser beneficio-
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sa en estos casos. Por otro lado, la administracin de frmacos como el 3TC, con actividad tanto frente al VIH como el VHB, podra paliar este efecto indeseado en los pacientes coinfectados.
TRATAMIENTO
La indicacin del tratamiento de la hepatitis B en los pacientes coinfectados por VIH es controvertida. Claramente, el VHB produce un dao importante en estos pacientes. Adems, el empeoramiento clnico observado como consecuencia de la reconstitucin inmune tras iniciar la medicacin antirretroviral puede resultar un factor limitante de importancia. Al igual que en los sujetos VIH negativos, el objetivo del tratamiento de la hepatitis crnica B en los pacientes coinfectados es la desaparicin del HBeAg, o la prdida del ADN-VHB en suero, lo que significa el paso a la fase no replicativa de la enfermedad. Por tanto, el tratamiento slo puede plantearse en los sujetos HBsAg positivos en fase replicativa, esto es, con HBeAg y/o ADN-VHB en suero y que, adems, tengan actividad inflamatoria heptica (hipertransaminasemia). El tratamiento estndar frente a la infeccin por VHB es el interfernalfa (IFN). Estudios iniciales mostraron que la eficacia en los pacientes VIH+ era menor que en los sujetos VIH negativos. Adems, la toxicidad no es despreciable. La lamivudina (3TC), utilizada frente al VIH desde hace tiempo, muestra tambin actividad frente al VHB. Aunque no es un frmaco erradicador, inhibe la ADN-polimerasa-ARN-dependiente del VHB, consiguiendo la negativizacin del ADN-VHB srico en un 75% de los casos y la seroconversin frente al HBeAg en un 25% de ocasiones. Algunos han defendido una terapia de mantenimiento con este frmaco, que es de administracin oral y bien tolerado. En cualquier caso, en los pacientes coinfectados es recomendable incluir el 3TC entre los componentes del rgimen antirretroviral elegido.
EPIDEMIOLOGA DE LA HEPATITIS C EN LA POBLACIN VIH +

El VHC es el agente principal de enfermedad heptica crnica en los pacientes infectados por VIH. La prevalencia global de la infeccin por VHC en los pacientes VIH+ es del 33% en la cohorte del EuroSIDA, que incluye ms de 4000 pacientes VIH+ europeos , con variaciones dependiendo de los distintos colectivos de riesgo, siendo el ms afectado el de los adictos a drogas por va parenteral (ADVP), en el que la prevalencia es del 75%. Se estima que la exposicin al VHC tiene lugar durante el primer ao de adiccin con intercambio de jeringuillas en ms del 75% de ocasiones y que el efecto acumulativo en los aos siguientes es mnimo, aunque permite la reinfeccin por diferentes subtipos del VHC. En algunas series de hemoflicos, la prevalencia de infeccin por VHC es prxima al 100%.
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ANALOGAS VHC-VIH
Ambos virus comparten diversas caractersticas, adems del mecanismo de transmisin. Son virus ARN, el VIH de la familia Retroviridae, con dos cadenas de ARN monocatenario, y el VHC de la Flaviviridae, nicamente con una cadena. El proceso de replicacin viral, en cambio, es muy diferente. Mientras que el VIH presenta una fase de integracin en el genoma de la clula husped, la replicacin del VHC se realiza en el citoplasma de la clula heptica. Por no existir integracin en el genoma husped en el caso del VHC, la posibilidad de erradicar la infeccin es ms factible, a diferencia de lo que ocurre en la infeccin por VIH o en la hepatitis B. Por tratarse de virus ARN, el VIH y el VHC comparten una elevada tasa de error en la replicacin viral. Como resultado, las secuencias genmicas de los viriones muestran una elevada variabilidad. De hecho, los virus encontrados en un mismo paciente infectado muestran diferencias en sus secuencias. El trmino de cuasiespecies se aplica al conjunto de secuencias de los viriones en un sujeto dado. A nivel global, la semejanza de distintas secuencias del VHC permite agruparlas en subtipos. Hasta ahora se han descrito al menos 30 subtipos del VHC. La elevada variabilidad gentica constituye un mecanismo excelente de adaptacin biolgica, que permite al virus desarrollar rpidamente mecanismos de evasin frente a la presin del sistema inmune o la medicacin antiviral. Las regiones ms variables, tanto del VIH como del VHC, son las que codifican la envuelta viral, que es la regin ms expuesta y, por tanto, ms inmunognica. La clasificacin de las diferentes variantes del VHC y del VIH tiene transcendencia clnica. Los distintos subtipos pueden presentar una diferente distribucin geogrfica o una distinta susceptibilidad frente a la medicacin antiviral. As, el subtipo 3a del VHC es el ms comn entre los ADVP europeos, mientras que el subtipo 1b suele ser poco sensible al tratamiento con IFN.
HISTORIA NATURAL DE LA HEPATITIS C EN LOS PACIENTES VIH +

La hepatopata producida por el VHC es ms grave en los pacientes coinfectados por VIH. En un estudio espaol, el 6,5% de los pacientes VIH negativos con hepatitis crnica C presentaron cirrosis 15 aos despus de la exposicin al VHC, mientras que sta ocurri en un 25% de los sujetos VIH+. Esto ha sido confirmado en un estudio francs reciente. Los pacientes VIH+ presentan tanto un mayor grado de fibrosis como una mayor actividad necroinflamatoria. El tiempo medio entre la fecha de exposicin al VHC y el desarrollo de cirrosis fue de 26 aos en los pacientes VIH+ frente a 34 aos en los VIH negativos. El mismo estudio seal que los pacientes coinfectados que recibieron HAART mostraron una evolucin aparentemente ms lenta de su enfermedad heptica. Por otro lado, los sujetos con un nmero menor de linfocitos CD4+ (< 200 clulas/mm3) presentaron una evolucin ms rpida a cirrosis. Recientemente se han descrito varios casos de hepatocarcinoma
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en sujetos coinfectados, casi todos ellos de evolucin fatal a corto plazo y de aparicin a edades ms tempranas que en sujetos VIH negativos. La evolucin ms rpida de la hepatopata C en los pacientes VIH+ se relaciona con el trastorno inmune. Los linfocitos T citotxicos (CTL) controlan la infeccin por VHC eliminando los hepatocitos infectados. Colaboran en esta accin algunas citoquinas producidas por las clulas T CD4+, algunas de las cuales activan la respuesta CTL (CD8+) mientras que otras inhiben directamente la replicacin viral. En la infeccin por VIH, el nmero y funcin de los linfocitos CD4+ est comprometido, lo cual comporta una deficiente respuesta frente al VHC. Los sujetos coinfectados presentan una viremia C mayor que los VIH negativos y, a la vez, una progresin ms rpida a cirrosis. Ambos fenmenos, sin embargo, no estn directamente relacionados, puesto que, a diferencia de lo que ocurre en la infeccin por VIH, la viremia C no predice la velocidad de progresion a cirrosis. De todos modos, una mayor viremia C comporta una menor probabilidad de respuesta al tratamiento antiviral. Varios estudios han examinado el papel de la recuperacin inmune secundaria al tratamiento antirretroviral sobre la viremia C. En 16 pacientes coinfectados de nuestro centro, que presentaron buena respuesta a HAART, la carga viral C cay ms de 1 log de promedio al cabo de un ao. Sin embargo, antes de ese momento no se apreci un beneficio virolgico significativo y al tercer mes incluso los niveles de viremia C estaban ms elevados que en el momento basal, probablemente como reflejo de una mayor destruccion de hepatocitos infectados al recuperarse la respuesta inmune.
HEPATOTOXICIDAD DE LOS ANTIRRETROVIRALES

La disponibilidad de nuevos frmacos con una importante actividad inhibitoria de la replicacin del VIH ha transformado por completo el pronstico de los pacientes VIH+. Sin embargo, la toxicidad heptica de los antirretrovirales constituye una de sus principales limitaciones y, a menudo, supone la causa de su retirada. Un estudio realizado en nuestro centro demostr que un 14% de los pacientes que iniciaron HAART con al menos un inhibidor de la proteasa desarrollaron hepatotoxicidad franca. Esta complicacin fue ms frecuente en los ADVP, en relacin con la mayor prevalencia de hepatitis crnica C en este colectivo. Otros estudios ms recientes han confirmado esos hallazgos, lo cual subraya la conveniencia de tratar a tiempo la hepatitis crnica C en los pacientes VIH+, ya que puede condicionar una mejor tolerancia de la terapia antirretroviral. Los mecanismos por los que puede aparecer dao heptico en los pacientes coinfectados por VIH y VHC que reciben medicacin antirretroviral estn fundamentalmente relacionados con el dao citoptico directamente
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producido por el frmaco, el sndrome de reconstitucin inmune y las reacciones de hipersensibilidad. Tratamiento de la hepatitis crnica C en pacientes con infeccin por VIH El inters por la hepatitis C en los pacientes VIH+ se ha puesto de manifiesto en las dos ltimas conferencias de consenso sobre el tratamiento de la hepatitis C, celebradas en Estados Unidos y en Europa. En ambas se ha recomendado el tratamiento en los sujetos VIH+ con una buena situacin inmune. La valoracin de la respuesta al tratamiento no debe ser bioqumica (basada en el nivel de transaminasas), sino virolgica. Una respuesta completa es aqulla que consigue la desaparicin del ARN-VHC en el suero al final del tratamiento. La respuesta sostenida se define por la persistencia de viremia C negativa 6 meses tras finalizar el tratamiento. El objetivo de la terapia anti-VHC debe perseguir la respuesta sostenida. El interfern-alfa (IFN) ha sido el nico tratamiento disponible frente a la hepatitis C durante muchos aos. En sujetos VIH negativos, la tasa de respuesta sostenida con IFN era baja, inferior al 20%. Una respuesta similar se observa en los pacientes VIH+ sin una inmunodeficiencia severa (Tabla 1). En los sujetos VIH+ ms inmunodeprimidos, la respuesta teraputica se reduce significativamente. Los pacientes coinfectados que alcanzan una respuesta sostenida con el tratamiento no tienen un mayor riesgo de recidiva que los sujetos VIH negativos, a pesar de progresar la inmunodeficiencia. Esto sugiere que la erradicacin del VHC con el tratamiento especfico es un objetivo realmente alcanzable. Tabla 1. Respuesta al tratamiento de la hepatitis C con interfern en pacientes coinfectados con VIH y no coinfectados
VIH-positivo (n=80) Respuesta inicial (3 mes de tratamiento) Respuesta completa (12 mes de tratamiento) Respuesta sostenida (12 meses tras finalizar)
VIH-negativo (n=27)
39%
44%
0,6
33%
37%
0,7
23%
26%
0,7
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La combinacin de IFN y Ribavirina (RBV), un antiviral con accin frente a virus ADN y ARN, ha permitido alcanzar tasas de respuesta sostenida cercanas al 50% en sujetos VIH negativos, lo que supone ms del doble del beneficio proporcionado con la monoterapia con IFN. Actualmente, la terapia combinada es la modalidad recomendada. Adems, la adicin de RBV no ha supuesto un aumento significativo de los efectos adversos. nicamente la aparicin de anemia hemoltica, habitualmente dosis-dependiente, parece ms frecuente en los pacientes tratados con RBV. Varios ensayos actualmente en curso persiguen demostrar si dosis inferiores de RBV (p.e., 600-800 mg/da) permiten obtener la misma actividad antiviral, con una menor frecuencia de anemia hemoltica. La eficacia de la combinacin IFN+RBV en sujetos VIH+ no es todava bien conocida. Un estudio piloto realizado en nuestro centro, que inclua 18 pacientes previamente tratados con IFN, todos ellos con ms de 300 linfocitos CD4+/mL, demostr que la tasa de respuesta sostenida fue del 35%, aunque un tercio de los pacientes no completaron los 6 meses de tratamiento por diferentes razones. Otro estudio francs, que incluy 20 pacientes coinfectados, observ una tasa de respuesta completa al final del tratamiento del 50%. Sin embargo, la heterogeneidad en las caractersticas de los pacientes de ese estudio no permite generalizar los resultados. Un 45% de los pacientes eran cirrticos, y un 20% haban sido pretratados con IFN. Se han ensayado diversas estrategias para incrementar la tasa de respuesta en la hepatitis C. La utilizacin de regmenes de induccin, con una mayor dosis de IFN en las primeras semanas habitualmente al menos un mes- seguido de la dosis estndar hasta completar un ao, ha demostrado ser ms eficaz en algunos estudios. Esta estrategia se basa en la corta vida media del ciclo de replicacin del VHC, inferior a 3 horas. La administracin del IFN slo 3 veces por semana permitira lapsos prolongados de ausencia del medicamento en la circulacin, que permitiran un cierto escape viral y la seleccin de virus resistentes. La administracin ms frecuente del IFN podra ayudar a paliar este inconveniente. Otra alternativa la constituyen las nuevas formulaciones del IFN. La unin covalente de polietilenglicol (PEG) transforma al IFN en una molcula ms hidrosoluble y de ms larga vida media (IFN pegilado, PEG-IFN). La mayor persistencia del frmaco en el organismo permite una dosificacin semanal, lo que por otro lado facilita un buen cumplimiento. Actualmente estn disponibles dos formas de PEG-IFN, que varan segn el tamao de la molcula y el tipo de IFN utilizado. Resultados preliminares sugieren que las tasas de respuesta sostenida, sin RBV, son mayores que las que se consiguen con IFN slo. Probablemente la adicin de RBV mejore an ms esos resultados. Por el momento, no existen resultados en pacientes coinfectados con VIH. Los efectos secundarios del PEG-IFN son similares a los que aparecen con IFN, aunque la neutropenia es ms frecuente y ms pronunciada. Recientemente se han comunicado resultados de la terapia triple
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con PEG-IFN, RBV y Maxamina. La actividad antiviral de esta combinacin parece ser mayor. La identificacin de nuevos frmacos con actividad antiVHC sin duda permitir mejorar las tasas de respuesta actuales. Indicaciones del tratamiento de la hepatitis crnica C en sujetos coinfectados por VIH Los criterios comnmente aceptados para indicar el tratamiento de la hepatitis crnica C son: i) incremento persistente de las transaminasas, ii) ARN-VHC positivo en suero y iii) presencia de actividad necroinflamatoria y fibrtica en la biopsia heptica. La decisin de tratamiento en los pacientes coinfectados con VIH debe sumar, adems, otros parmetros, como es un estado inmunolgico preservado. Como en los pacientes VIH negativos, no deben tratarse los pacientes cirrticos clnicamente descompensados, ni tampoco los que tienen transaminasas normales. Desde el punto de vista del VIH, debe requerirse un control mximo de la replicacin viral con la medicacin antirretroviral, antes de indicar la terapia anti-VHC. Si la carga viral VIH es indetectable y la cifra de linfocitos CD4+ es superior a 200-300 clulas/mL, es adecuado considerar el tratamiento frente a la hepatitis C. En sujetos VIH+ la respuesta a la terapia anti-VHC es ligeramente inferior a la observada en pacientes inmunocompetentes cuando la cifra de linfocitos CD4+ es menor de 500 clulas/mL. En estos casos, la decisin de tratar la hepatitis debera basarse en el riesgo de progresin de la enfermedad heptica (basado en criterios histolgicos, funcin heptica, duracin estimada de la infeccin, etc.), y las caractersticas del paciente (posibilidades de buen cumplimiento teraputico, tolerancia esperada del rgimen propuesto, interacciones con otros frmacos, etc.), los cuales pueden influenciar en gran medida las posibilidades de respuesta al tratamiento. Los pacientes VIH+ con inmunodeficiencia severa menos de 200 clulas CD4+/mL no deberan ser tratados, a la vista de las escasas posibilidades de respuesta al tratamiento y al elevado riesgo de desarrollar eventos diagnsticos de SIDA. Adems, la administracin de IFN produce en ocasiones un descenso de la cifra de linfocitos CD4+, generalmente autolimitada, que en los pacientes VIH+ puede ser particularmente desafortunada. Interacciones y efectos adversos de la terapia anti-VHC en sujetos VIH+ La administracin de dosis estndar de IFN para el tratamiento de la hepatitis crnica C (3-5 megaU tres veces por semana) puede dar lugar como se ha comentado previamente a un rpido descenso de la cifra de linfocitos CD4+. Ocurre en alrededor del 10% de los pacientes VIH+. Aparece generalmente entre las semanas 6 y 14 del tratamiento y, generalmente, es autolimita-
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da. En la mayora de ocasiones, este descenso refleja un desplazamiento de las clulas CD4+ desde el compartimento vascular a los tejidos, ms que una destruccin real de linfocitos CD4+. De hecho, no hay una elevacin de la replicacin del VIH durante estos perodos de linfopenia inducida por IFN. Con respecto a la RBV, hay pocos datos in vivo sobre las posibles interacciones con los frmacos antirretrovirales. Estudios in vitro han demostrado que la RBV inhibe la fosforilacin de algunos anlogos de nuclesidos, como AZT y d4T, ambos sustratos de la timidn-kinasa. No se conoce exactamente el impacto in vivo de este fenmeno. Finalmente, la anemia hemoltica por RBV, que constituye el efecto adverso ms comn de este frmaco, previene frente al uso concomitante de otros frmacos mielosupresores, como la zidovudina.
RESUMEN
La supervivencia de los individuos infectados por VIH se ha alargado considerablemente tras la introduccin de las terapias antirretrovirales de alta potencia (HAART). Aunque la incidencia de las clsicas infecciones oportunistas se ha reducido drsticamente, otros procesos han adquirido relevancia, como la enfermedad heptica producida por los virus de las hepatitis B, C y/o D. La historia natural de las hepatitis crnicas vricas se acelera en los pacientes con inmunodeficiencia por VIH. De este modo, en pases como Espaa donde una elevada proporcin de sujetos VIH+ estn coinfectados por el virus de la hepatitis C (VHC), actualmente ms de una cuarta parte de los ingresos hospitalarios de los pacientes VIH+ estn ocasionados por descompensaciones de una hepatopata crnica. A menudo estos episodios estn precipitados por la hepatotoxicidad de algunos antirretrovirales. El tratamiento de la hepatitis crnica C constituye una prioridad en el manejo de los pacientes coinfectados por VIH y VHC. La informacin disponible sugiere que la tasa de respuesta al tratamiento con interfern (IFN) es similar al obtenido en la poblacin VIH negativa, siempre y cuando la inmunidad est preservada. De igual modo, datos preliminares sugieren que la terapia combinada con IFN y ribavirina permite obtener la curacin en alrededor de un 40-50% de los pacientes. La administracin de IFN pegilado (ms ribavirina) probablemente supondr un beneficio adicional en estos pacientes.
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HIDATIDOSIS HEPTICA ABSCESOS HEPTICOS

M Hidalgo MJ Castillo JL Eymar
HIDATIDOSIS HEPTICA
La hidatidosis heptica es una enfermedad endmica producida por el desarrollo en el organismo de la larva del Echinococcus Granulosus o Taenia Echinococcus. La enfermedad presenta una alta prevalencia en zonas del rea Mediterrnea (Espaa, Francia, Italia), Sudamrica (Argentina, Uruguay, Chile), Oriente Prximo y el Pacfico (Australia y Nueva Zelanda), y en todos los pases en los que la cra de ovejas es importante y no se realizan eficaces campaas de erradicacin. La prevalencia en Espaa sigue siendo alta diagnosticndose cada ao unos 2.000 casos nuevos, lo que da una frecuencia superior a 5,7/100.000 habitantes. En un estudio retrospectivo, 77 servicios quirrgicos operaron 7.435 pacientes en el perodo entre 1978 y 1983 del cual se deduce que las implicaciones socioeconmicas son tan llamativas que hacen necesario un plan serio de erradicacin de la hidatidosis, que implique a distintos estamentos de la sociedad, incluidos mdicos, veterinarios, ganaderos, administracin y gobierno.
MANIFESTACIONES CLNICAS
En aproximadamente las tres cuartas partes de los casos de quistes hidatdicos abdominales, la mayora de los cuales se localizan en el hgado, la forma de presentacin es el descubrimiento accidental de una masa abdominal asintomtica o un agrandamiento asintomtico del hgado hallado en una exploracin fsica de rutina. En algunos pacientes existe dolor abdominal localizado en hipocondrio derecho, siendo ste el primer sntoma que pone en marcha el diagnstico. En la actualidad, la realizacin de exploraciones diagnsticas de alta resolucin (ultrasonidos, TAC, etc ) pone en evidencia la existencia de una masa qustica en cualquiera de los lbulos hepticos con caractersticas muy concretas que lleva al diagnstico de hidatidosis. Ocasionalmente la presentacin clnica es la de un clico biliar que puede cursar con ictericia transitoria, y a veces con colangitis (escalofros, sudoracin y fiebre).
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DIAGNSTICO
Fundamentalmente se realiza mediante pruebas de imagen. El objetivo de stas exploraciones es, aparte del diagnstico en s, orientar la estrategia operatoria, detectando los quistes que por su localizacin o tamao, o relacin con estructuras vecinas del rbol biliar o vascular, pueden plantear problemas de resecabilidad o de complicaciones per o postoperatorias. stos son por un lado los quistes centrales y superiores, multiloculares y con una periqustica muy esclertica en los que conseguir la obliteracin total de la cavidad es difcil y por tanto se forman fcilmente colecciones residuales postoperatorias. Los otros quistes complicados son los comunicados con una va biliar, que implican un alto riesgo de fstula biliar externa de larga evolucin. Las exploraciones morfolgicas del hgado, mediante Ecografa, TAC y RNM nos proporcionan los datos necesarios para precisar la localizacin, tamao y nmero (carcter unilocular o multilocular), relacin con los pedculos porta principales y venas suprahepticas, etc. En un paciente en el que se sospeche comunicacin importante con la va biliar principal puede ser til la realizacin de una CPRE, o bien, y ms novedoso, la prctica de una colangio-RM que da imgenes ms precisas de la va biliar principal. En la prctica, la ecografa heptica simple puede ser suficiente en el caso de quistes perifricos alejados de los pedculos intrahepticos mayores. La TAC o la RM son preferibles para los quistes voluminosos y centrales, para precisar mejor las relaciones vasculares, biliares y para evaluar el riesgo de comunicacin biliar. Las tcnicas serodiagnsticas pueden ser tiles, aunque un resultado negativo no descarta el diagnstico de equinococosis. Los quistes hepticos suelen determinar ms anticuerpos que los pulmonares, aunque hasta un 50% de los sujetos infectados no presentan anticuerpos. La deteccin de los anticuerpos contra los antgenos equinococcicos especficos por inmunoelectroforesis es la prueba ms especfica.
TRATAMIENTO MDICO
Hace dos dcadas tuvo una gran preponderancia por la aparicin de frmacos antiparasitarios como el mebendazol, con cuya administracin se sugeran buenos resultados en casi un 30% de los casos de hidatidosis hepticas univesiculares. El paso del tiempo ha puesto en su lugar la utilizacin de tales frmacos, pues por s solos no son suficientes para la erradicacin del quiste hidatdico, pero s se emplean cmo tratamiento adyuvante a la ciruga, administrando albendazol o mebendazol generalmente
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durante largos perodos de tiempo pre y postoperatoriamente. En algunos estudios parece haberse demostrado que el albendazol administrado perioperatoriamente ayuda a prevenir la hidatidosis secundaria. Sin embargo, existen publicaciones que hacen patente la aparicin de complicaciones significativas como hepatitis txica, aplasia medular, etc.
La ciruga es el tratamiento de eleccin. El desarrollo de tcnicas ms agresivas con un conocimiento ms preciso de la anatoma heptica, han propiciado unos resultados muy alentadores, sin olvidar que deben tomarse algunas precauciones perioperatorias entre las que debe incluirse la prevencin de la contaminacin abdominal por el parsito utilizando soluciones neutralizantes o escolicidas, con las que se impregnan las compresas que rodean la zona qustica aislndola del resto de la cavidad y tambin instilndola en el interior del quiste; el ms utilizado en la actualidad es el suero salino hipertnico. Tambin se han ensayado mtodos de succin con presin negativa a travs de trcares de grueso calibre para una segura evacuacin del quiste, previo a la periquistectoma total o parcial. Pueden considerarse dos procedimientos quirrgicos principales: Ciruga radical La tcnica fundamental es la quistoperiquistectoma total que consiste en resecar totalmente el quiste con su envoltura periqustica sin reseccin parenquimatosa heptica, sin apertura de la cavidad (quistoperiquistectoma cerrada) o con apertura del mismo. Puede ser peligrosa si el quiste est en contacto con vasos importantes y especialmente con la vena cava, las suprahepticas y la confluencia cavosupraheptica. Cuando el quiste se comunica ampliamente con un canal biliar voluminoso, la periquistectoma puede provocar una prdida de sustancia del mismo que haga dificil su reparacin. En la actualidad los centros que tienen gran experiencia en ciruga heptica, alcanzan el 80-85% de pacientes a los que realizan sta tcnica quirrgica. Dentro de la ciruga radical se incluyen las hepatectomas , que estaran indicadas en pacientes con conglomerados de quistes y poco tejido sano entre medias,y en aquellos grandes quistes que ocupan la casi totalidad de un lbulo heptico. En casos de quiste perifrico en lbulo izquierdo se puede resecar la cara de tejido heptico en contacto con el quiste, a lo que se le llama quisto-reseccin.
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Ciruga conservadora Se incluye en ste apartado la quistoperiquistectoma parcial que a su vez engloba diversos procedimientos quirrgicos que van desde la simple reseccin de la cpula saliente a la extirpacin casi total de la periqustica. Otras intervenciones quirrgicas incluidas en ste grupo son la quistoyeyunostoma sobre asa en Y de Roux y cuya indicacin es sobre todo en quistes que estando situados en la cara posterior del hgado, afloran por la cara inferior. Actuacin sobre la va biliar. La complicacin ms frecuente es la afectacin de la va biliar principal, cuyo porcentaje alcanza el 21% de todos los casos de hidatidosis. Debe realizarse exploracin de la va biliar intraoperatoriamente mediante colangiografa, siempre que existan antecedentes de ictericia, cuando se demuestre una comunicacin biliar con la cavidad qustica o cuando la exploracin manual y visual del hepatocoldoco demuestre alteraciones en el tamao o en el estado de las paredes. Si el estudio radiogrfico indica la existencia de una fstula bilioqustica importante, realizamos sutura de la misma, si es posible y es accesible al cirujano. En caso contrario no se toca y se aade siempre esfinterotoma o esfinteroplastia transduodenal Cuando en la va biliar se demuestra la presencia de vesculas hijas o restos de membranas hidatdicas, se practica coldocotoma, extraccin del cuerpo extrao y, ante la menor sospecha de dificultad de paso a travs de la papila, se debe asociar esfinterotoma o esfinteroplastia. En caso contrario se coloca un tubo de drenaje externo tipo Kehr. Ciruga laparoscpica. Recientemente se ha propuesto la laparoscopia para el tratamiento del quiste hidatdico, aunque stas tcnicas son recientes y se han utilizado en pocos pacientes. Sus desventajas son: el riesgo de contaminacin de la cavidad abdominal con esclices, y la dificultad de aspirar su altamente viscoso contenido. Adems los quistes profundos en el parnquima no son abordables laparoscpicamente. Todava es demasiado pronto para apreciar el beneficio de sta forma de tratamiento, pero lo que s est claro es que debe hacerse en casos muy seleccionados, como quistes jvenes, uniloculares, con contenido lquido, no calcificados, cuya cavidad puede reducirse fcilmente y que no comunican con una va biliar importante. El hallazgo durante la laparoscopia de una comunicacin biliar importante indica una conversin del procedimiento. Complicaciones intraoperatorias. Las ms importantes son las
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lesiones yatrognicas de la va biliar, as como las roturas del quiste con diseminacin del lquido germinativo y hemorragias. Complicaciones postoperatorias. Algunas de ellas dependern del tipo de tcnica quirrgica utilizada. La complicacin ms frecuente y temible es la fstula biliar as como la infeccin de la cavidad residual. Las fstulas biliares son ms frecuentes tras periquistectomas parciales que totales o que tras reseccin heptica. Tambin son menos frecuentes las infecciones de la cavidad residual o de las zonas perihepticas cuando se realiza ciruga radical.
Trasplante heptico El transplante heptico queda reservado para casos excepcionales con complicaciones graves (sndrome de Budd-Chiari por compresin de venas suprahepticas.
RESUMEN
La hidatidosis heptica es una enfermedad muy frecuente en nuestro pas, con importantes repercusiones socioeconmicas que hacen necesario un plan nacional de actuacin que haga posible su erradicacin. La ciruga es el tratamiento de eleccin, siendo el proceder ideal la quistoperiquistectoma total. La reseccin heptica debe ser considerada slo en casos excepcionales; la aspiracin, los procedimientos de drenaje o las resecciones parciales del quiste se asocian con malos resultados y mayor porcentaje de complicaciones postoperatorias. La complicacin ms frecuente es la afectacin de la va biliar principal, cuyo porcentaje alcanza el 21% de todos los casos de hidatidosis heptica. Aunque todava es demasiado pronto para apreciar el beneficio del tratamiento laparoscpico de los quistes hidatdicos del hgado es probable que sta tcnica, relativamente simple, ocupe en el futuro un lugar importante en casos seleccionados.
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ABSCESOS HEPTICOS
El absceso pigeno del hgado es una enfermedad infrecuente, causada por dos grupos de agentes patgenos que dan lugar a dos tipos distintos de abscesos: pigenos (bacterianos) y amebianos (entamoeba histolitica).
FISIOPATOLOGA
Las bacterias pigenas pueden infectar el hgado a travs de varias vas: Las infecciones que ascienden a travs del sistema biliar son la causa ms frecuente, representando ms del 40 % de los abscesos hepticos pigenos. Estos abscesos son habitualmente mltiples y comunicados con las vas biliares, de manera que el tratamiento puede consistir en el drenaje del de los abscesos, de las vas biliares intrahepticas. Los abscesos de origen portal constituyen del 15 al 20 % y son secundarios a la sepsis de un rgano que drena en el sistema porta. ste absceso puede aparecer como complicacin de una apendicitis (flebitis de la vena porta tras apendicitis perforada) u observarse tambin en el curso de una diverticulitis de sigma, cncer de colon perforado, colitis inflamatoria, peritonitis difusa, pancreatitis aguda y crnica, etc. Los abscesos de origen arterial representan entre el 5% al 15 % del total. Como causas ms frecuentes estn las tromboflebitis perifricas supuradas, especialmente en toxicmanos. La endocarditis bacteriana, la neumona, y la infeccin renal u osteoarticular, pueden ser tambin responsables de la formacin de abscesos hepticos. Los abscesos de contacto, como el secundario al contacto de un foco de colecistitis, se han vuelto muy infrecuentes y son difciles de diferenciar de los abscesos secundarios a tumores de vescula que invaden por contiguidad el parnquima heptico. Otras causas pueden ser las pancreatitis, las lceras perforadas y los abscesos subfrnicos. Los abscesos idiopticos o criptogenticos se dan en un 15% a 20 % de los casos. Si bien la sangre de la vena porta habitualmente es estril, seguramente la causa est en una bacteriemia portal transitoria, ms frecuente en pacientes inmunodeprimidos.
MICROBIOLOGA
Casi cualquier bacteria puede ser identificada en un absceso heptico, aunque predominan microorganismos entricos, identificndose E. Coli en ms del 30% de los casos. Se reconocen grmenes grampositivos como
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estreptococos y Staphylococcus aureus, con una frecuencia del 20% en cada caso. Se ven infecciones polimicrobianas en la mayora de los casos, si es de origen biliar la infeccin se ha originado dentro del rea de drenaje del sistema venoso portal. Las bacterias anaerobias, presentes en 30% al 40% de los abscesos, son los bacteroides, los Fusobacterium o los Clostridium. Actualmente, gracias a la mejora de las condiciones de extraccin y de cultivo, la incidencia de cultivos negativos ha disminuido significativamente, de manera que los grmenes responsables se identifican en ms del 90% de los pacientes.
DIAGNSTICO
La gravedad de los abscesos hepticos est en parte relacionada con su diagnstico tardo. Los pacientes con abscesos hepticos presentan un amplio espectro de signos y sntomas, desde los ms agudos y especficos a insidiosos y anodinos. El complejo sintomtico ms tpico es fiebre asociada con malestar general, anorexia y dolor abdominal alto. La fiebre puede variar desde la caracterstica configuracin en picos, ms o menos en la mitad de los pacientes, a elevaciones remitentes o continuas. Ocasionalmente el nico signo de presentacin es una fiebre de origen desconocido. Los estudios de laboratorio reflejan una infeccin bacteriana sistmica: leucocitosis marcada (18.000 a 20.000), anemia en casos crnicos, fosfatasa alcalina y bilirrubina elevadas cuando la causa es una obstruccin biliar, siendo comn la hipoalbuminemia. El diagnstico de absceso heptico se basa en exploraciones de imagen (Ecografa, TAC, RM) que han permitido mejorar el diagnstico morfolgico y topogrfico, y ofrecen la posibilidad de realizar un drenaje percutneo como alternativa a la ciruga.
COMPLICACIONES
Son frecuentes y van asociadas a una alta mortalidad, consistiendo fundamentalmente en alteraciones pleuropulmonares, spsis y abscesos subfrnicos y subhepticos.
TRATAMIENTO
El tratamiento de los abscesos de hgado se basa en el drenaje del absceso, que debe hacerse bajo cobertura antibitica, por el riesgo de sepsis por la manipulacin del absceso (apertura, colocacin de drenajes parenquimatosos), tanto si el drenaje va a ser percutneo como si se reali-
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za ciruga. La eleccin de los antibiticos depender del conocimiento o la sospecha del punto de origen y grmenes habituales responsables. Se debe tener en cuenta la correccin de los posibles problemas de hemostasia, especialmente en pacientes con abscesos angiocolticos. El drenaje del absceso puede hacerse: 1. Por va percutnea, con control ecogrfico o por TAC. Est particularmente indicado cuando exista un riesgo anestsico elevado, o cuando exista una obstruccin biliar. Las principales contraindicaciones son la existencia de ascitis, de alguna patologa abdominal que requiera tratamiento quirrgico urgente, absceso roto o abscesos que por su localizacin requieran que el drenaje se coloque prximo o atraviese estructuras vasculares intrahepticas. 2. Drenaje quirrgico. Generalmente se reserva para los fracasos del tratamiento percutneo. Algunos grupos preconizan la utilizacin del drenaje quirrgico como primer paso en pacientes spticos con enfermedad severa o con alguna otra patologa quirrgica subyacente. Se utilizan distintas tcnicas, y tanto stas como la va de abordaje dependern del tamao, la multiplicidad y la ubicacin de la infeccin, as como del estado general del paciente y la presencia de una infeccin intraabdominal previa. En algunas circunstancias el drenaje no es aconsejable: abscesos mltiples, absceso crnico o supuracin tumoral preexistente. Con respecto a los abscesos amebianos hepticos (infrecuentes en nuestro medio, deben sospecharse en pacientes que han viajado a una zona endmica). El tratamiento quirrgico se ha convertido en algo excepcional gracias a los nuevos tratamientos antibiticos y slo cuando la mejora no es completa ni rpida pueden precisar puncin o drenaje del absceso.
RESUMEN
El absceso pigeno del hgado es una enfermedad rara, cuyo diagnstico suele ser tardo, por ello es preciso un alto grado de sospecha y el apoyo con los estudios diagnsticos apropiados, en pacientes con un cuadro de sepsis abdominal. En la actualidad, tienen principalmente un origen biliar y se dan en pacientes de edad avanzada, que tienen con frecuencia una patologa tumoral subyacente o un dficit inmunitario que agravan el pronstico.
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El pronstico de un absceso heptico se ve influido favorablemente por la rapidez y la exactitud del diagnstico y la rpida instauracin del tratamiento adecuado con antibiticos y drenaje.
BIBLIOGRAFA
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INFECCIONES BACTERIANAS Y PARASITARIAS DEL HGADO
A Herrera E Ortega V Abril
INFECCIONES BACTERIANAS
Las infecciones bacterianas que afectan slo al hgado son excepcionales y tambien las nicas que mereceran el trmino de hepatitis bacterianas. En stas, el estudio histolgico del parnquima heptico muestra necrosis celular e infiltracin de los espacios porta por clulas polimorfonucleares, junto con grados variables de colestasis. Es ms habitual que el hgado se afecte secundariamente en el curso de numerosas enfermedades bacterianas sistmicas o de otros rganos, aunque raras veces la afectacin heptica adquiere protagonismo clnico y se pone de manifiesto tan slo por anormalidades en las pruebas de funcin heptica. Histolgicamente puede manifestarse con cambios inflamatorios leves y difusos (hepatitis reactiva inespecfica), como granulomas o en forma de abscesos pigenos.
INFECCIN POR SALMONELAS

La afectacin heptica es frecuente sobre todo en el curso de la fiebre tifoidea, causada por Salmonella typhi. Una cuarta parte de los pacientes presentan hepatomegalia y en el 40% hay esplenomegalia. La mitad de los enfermos suelen presentar alteraciones de las pruebas de funcin heptica consistentes en un moderado aumento de las transaminasas, con fosfatasa alcalina frecuentemente normal o poco elevada. La ictericia es poco frecuente. Las salmonelas paratficas, aunque menos frecuentemente, pueden provocar alteraciones hepticas idnticas desde el punto de vista clnico y biolgico. El tratamiento de eleccin es Ceftriaxona 1-2 g./da IM durante 5 das o una quinolona de 2 generacin (Ciprofloxacino 500 mg cada 12 horas durante 10 das, Ofloxacino, Pefloxacino). En nuestro pas existe un alto porcentaje de cepas resistentes a Cloranfenicol, Ampicilina y Cotrimoxazol, lo que desaconseja su uso.
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INFECCIONES POR RICKETTSIA

Tanto en la fiebre Q (Coxiella burnetti) como en la fiebre botonosa mediterrnea (Rickettsia conorii), existe habitualmente afectacin heptica, la mayora de las veces subclnica, que se manifiesta por una elevacin moderada de las enzimas de colestasis y de las transaminasas, con escaso porcentaje de pacientes ictricos. En la fiebre Q, la hepatitis supone la principal manifestacin extrapulmonar, asocindose a las formas prolongadas de la enfermedad y de forma concomitante a la forma aguda pulmonar. La biopsia heptica en la fiebre Q muestra granulomas en anillo o "donut muy caractersticos de esta enfermedad, aunque se pueden observar en algunas otras circunstancias. El compromiso heptico en la fiebre botonosa mediterrnea ha sido, sin embargo, escasamente descrito en la literatura. No obstante, se han visto lesiones granulomatosas similares a las de la fiebre Q y aproximadamente 2/3 de los enfermos presentan elevaciones enzimticas indicativas de afectacin heptica. El tratamiento de la fiebre Q aguda no complicada consiste en Doxiciclina 100 mg/12 h, durante 7-14 das. La fiebre botonosa mediterrnea se trata habitualmente con la misma pauta mantenida slo 5 das, aunque pueden ser igualmente eficaces tratamientos de un slo da (200 mg/12 h, 2 dosis).
BRUCELOSIS
Los pacientes afectos de brucelosis presentan con frecuencia hepatoesplenomegalia. Es frecuente una alteracin de los enzimas con aumento de las transaminasas y ms caractersticamente de la fosfatasa alcalina, siendo rara la ictericia. El sustrato morfolgico es el de una hepatitis reactiva inespecfica. Otras veces, especialmente con B. melitensis, la especie predominante en Espaa, la participacin heptica adopta el aspecto histolgico de una hepatitis granulomatosa.Las descripciones de casos aislados de evolucin a cirrosis no han sido debidamente confirmadas. El tratamiento consiste en Doxiciclina 100 mg / 12 h. (u otra tetraciclina) durante 6 semanas, asociada a Rifampicina 600-900 mg /da durante 6 semanas o Estreptomicina 1 g/da IM durante las 2 o 3 primeras semanas. En los nios menores de 8 aos y las mujeres embarazadas, se aconseja sustituir la Doxiciclina por Cotrimoxazol. La posible eficacia de las quinolonas en el tratamiento debe ser confirmada mediante estudios clnicos.
INFECCIONES BACTERIANAS Y PARASITARIAS DEL HIGADO
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TUBERCULOSIS
El hgado se afecta en una proporcin elevada de pacientes con tuberculosis. Este compromiso heptico puede manifestarse de diversas maneras y estar causado por diferentes mecanismos. Cabe distinguir dos tipos fundamentales de lesiones hepticas: por una parte, alteraciones inespecficas del parnquima heptico, tales como esteatosis, amiloidosis y congestin pasiva; y por otra los tpicos granulomas debidos a la diseminacin hematgena de los bacilos tuberculosos. Clnicamente, la afectacin heptica en la tuberculosis suele tener escasa sintomatologa y expresividad biolgica. Lo ms frecuente es la elevacin asintomtica de las fosfatasas alcalinas e hipergammaglobulinemia. Se puede presentar con dolor abdominal, hepatoesplenomegalia y elevacin moderada de las transaminasas y la bilirrubina. No obstante, a la hora de valorar una elevacin enzimtica en un paciente tuberculoso, debemos recordar que la causa ms frecuente ser la toxicidad de los frmacos antituberculosos, pues hasta en un 10-20% de los pacientes aparece una elevacin discreta y transitoria de las transaminasas que, por lo general, no obliga a suspender el tratamiento. El diagnstico de tuberculosis heptica requiere la prctica de una biopsia que revelar la presencia de granulomas epitelioides con corona de clulas de Langhans y necrosis caseosa central. La identificacin de Mycobacterium tuberculosis en un fragmento de tejido heptico permitir corroborar el diagnstico. El tratamiento es anlogo al de la tuberculosis pulmonar. Se recomienda la pauta Isoniacida 300 mg/da junto a Rifampicina 600 mg/da durante 6 meses, asociando Pirazinamida 1500 mg/da los 2 primeros meses. En caso de tuberculosis diseminada o si se sospecha resistencia a los antituberculosos es conveniente aadir un cuarto frmaco (Etambutol) que se mantendr 2 meses o por lo menos hasta disponer del antibiograma. Si no puede emplearse Pirazinamida (embarazo, hiperuricemia) el tratamiento debe prolongarse 9 meses, al igual que en el paciente VIH positivo. En caso de hepatopata, el tratamiento recomendado es el mismo. Deben realizarse pruebas bioqumicas hepticas antes de iniciar el tratamiento y repetirlos slo si aparecen sntomas (astenia, anorexia, naseas o vmitos) durante ms de 3 das. Algunos autores recomiendan la determinacin rutinaria de transaminasas los meses 2, 4 y 6, sobre todo en pacientes mayores de 50 aos.
ACTINOMICOSIS
La afectacin heptica por Actinomyces israelii es secundaria a la diseminacin por medio del sistema venoso portal de una actinomicosis de
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localizacin primaria intestinal. La consecuencia es la formacin de mltiples abscesos hepticos que contienen un pus espeso de color verde amarillento en el que se pueden observar los caractersticos "grnulos de azufre. La norma en estos abscesos es su tendencia a fistulizar al exterior o a los rganos vecinos. El tratamiento de eleccin consiste en la administracin de Penicilina G a dosis elevadas 10-20 millones U/da IV durante cuatro a seis semanas y el drenaje de los abscesos. Las alternativas incluyen Tetraciclina, Clindamicina, Eritromicina o Ceftriaxona.
SFILIS
El hgado se ve afectado con frecuencia en el secundarismo lutico. Se caracteriza por la afectacin preferente de piel y mucosas con lesiones cutneas muy polimorfas. En raros casos puede aparecer una hepatitis difusa, histolgicamente inespecfica, con elevacin enzimtica, sobre todo de la fosfatasa alcalina. El tratamiento de la sfilis precoz (primaria, secundaria o latente de menos de 1 ao de duracin) se basa en la Penicilina G benzatina (2,4 millones de unidades IM dosis nica). En la sfilis de ms de 1 ao de duracin deben repetirse las dosis hasta un total de 3 (2,4 millones de U IM semanales x 3 semanas = total 7,2 MU). Las alternativas incluyen Doxiciclina o Tetraciclina durante 14-28 das.
LEPTOSPIROSIS
El tratamiento de la lesptospirosis consiste en Penicilina G sdica 20-24 millones/da IV durante 7 das. Las alternativas incluyen Doxiciclina 100 mg/12h durante 7 das, Eritromicina o Amoxicilina.
FIEBRE RECURRENTE
Es una enfermedad producida por varias especies de espiroquetas del gnero Borrelia, transmitidas por piojos o garrapatas. Clnicamente cursa en forma de brotes recurrentes de intensidad decreciente con mialgias, cefalea, rash cutneo, hemorragia conjuntival y hepatoesplenomegalia. En las infecciones graves aparece ictericia asociada a pruebas bioqumicas de citolisis heptica. El tratamiento consiste en Doxiciclina 100 mg/12 h ( o Tetraciclina) de 5 a 10 das. Las alternativas terapeticas incluyen Eritromicina o Penicilina.
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ENFERMEDADES PARASITARIAS
Existe una gran variedad de parsitos que pueden afectar al hgado de diferentes formas. Abordaremos a continuacin las principales parasitosis hepticas.
PALUDISMO
El paludismo es una enfermedad causada por protozoos del gnero Plasmodium y transmitida al hombre por medio de la picadura del mosquito Anopheles. En el hombre la infeccin se inicia cuando el mosquito inocula esporozotos en sangre, desde donde invaden el hgado, reproducindose asexualmente y produciendo merozotos que lisan los hepatocitos, provocando alteraciones analticas mnimas. En el caso de las especies P. vivax y P. ovale los parsitos pueden no abandonar el hgado, quedando en forma de hipnozotos que producen nuevos episodios de invasin de la circulacin tiempo despus. Generalmente las manifestaciones clnicas hepticas son escasas, consistiendo en discreto aumento de las transaminasas, ictericia leve o hepatomegalia dolorosa, siendo estos hallazgos ms frecuentes en la infeccin por P. falciparum. El diagnstico se basa en la clnica, la demostracin de los parsitos en sangre y las pruebas serolgicas. En el tratamiento del paludismo por P. vivax y P. ovale utilizaremos Fosfato de Cloroquina por va oral con una dosis total de 2,5 g ms Primaquina a dosis de 26.3 mg por va oral diariamente durante 14 das. En caso de resistencia a la Cloroquina puede utilizarse Halofantrina 8 mg/kg por va oral, repitiendo a las 6 , 12 horas y al sptimo da ms Primaquina a dosis de 52.6 mg por va oral diariamente durante 28 das. En el tratamiento de P. falciparum y P. malariae debe usarse Fosfato de Cloroquina a las dosis ya citadas, en caso de cepas sensibles. En el caso de cepas cloroquina-resistentes debe usarse Sulfato de Quinina 600 mg por va oral, tres veces al da, durante 3-7 das, ms Doxiciclina 100 mg/ 12 horas por va oral durante 7 das o Clindamicina 450 mg cada 6 horas durante 3 das. Cuando el paciente est seriamente afectado y no puede recibir la medicacin por va oral se utiliza Gluconato de Quinidina en infusin contnua intravenosa (10mg/kg/1-4horas de ataque, y mantenimiento con 0,02mg/kg/minuto durante 72 horas o hasta que el paciente pueda tragar) ms Clindamicina IV (10 mg/kg como dosis de carga seguido por 5mg/kg/8 horas).
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LEISHMANIASIS
La Leishmaniasis Visceral o Kala-Azar est producida por la L. donovani, y cursa con un comienzo insidioso con prdida de peso, astenia y fiebre. Posteriormente aparece gran esplenomegalia no dolorosa y hepatomegalia en menor grado. El tratamiento de eleccin lo constituyen los antimoniales pentavalentes. El Estibogluconato Sodico se administra a dosis de 20mg/kg/da por va IM o IV durante 28 das. Tambin puede usarse Antimoniato de Meglumina (Glucantime) a dosis de 20mg/kg/da por va IM o IV durante 28 das. En casos de recada o respuesta incompleta se aconseja repetir el tratamiento a las mismas dosis durante 40-60 das. Ha sido eficaz la adicin al tratamiento de Alopurinol por va oral a dosis de 20 mg/kg/da. En casos de resistencia a los antimoniales puede utilizarse Anfotericina B convencional con dosis total de 0,65-1,5 g IV o Pentamidina Isotianato a dosis de 4mg/kg IM o IV, 3 veces por semana durante 4 meses ( 1525 dosis ). Tambin puede usarse la Anfotericina B Liposomial a dosis de 3 mg/kg/ da IV durante 10 das, la Anfotericina B Complejo Lipidico a dosis de 3 mg/Kg/ da IV durante 5 das o la Anfotericina B dispersion coloidal a dosis de 2-3 mg/kg/ da IV durante 10 das. Estas formas de la Anfotericina presentan una menor toxicidad renal que la Anfotericina convencional, pero presentan un coste elevado. Se aconseja un seguimiento de 3 a 12 meses para detectar posibles recadas. A pesar del tratamiento la mortalidad es del 15-25% en casos avanzados y del 10% cuando se ha instaurado precozmente.
TOXOPLASMOSIS
La toxoplasmosis es una infeccin causada por el protozoo toxoplasma gondii, parsito intracelular obligado. En el adulto sano la infeccin aguda cursa hasta en un 80-90% de forma asintomtica. Como complicaciones raras estn la retinocoroiditis unilateral, hepatitis, pericarditis, miocarditis, neumonitis y meningoencefalitis. Habitualmente se encuentra una linfocitosis moderada y discreta elevacin de VSG, GPT y GOT. En enfermos inmunodeprimidos, la toxoplasmosis puede cursar como infeccin aguda o reactivacin. En el primer caso cursa como infeccin extensa y generalizada, con fiebre alta, hepatoesplenomegalia, meningoencefalitis y abscesos intracerebrales, con un curso rpidamente mortal. En el caso de reactivacin, las manifestaciones clnicas dependern de la localizacin de los quistes.
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El diagnstico se basa en pruebas serolgicas que demuestran anticuerpos especficos. El tratamiento consiste en la combinacin sinrgica de Pirimetamina con dosis de choque de 100mg/da oral y luego 50mg/da durante 4-5 semanas, ms Sulfadiacina con dosis de choque de 75mg/kg (mximo 4g) seguida de una dosis oral de 100 mg/da. Las sulfamidas no deben emplearse en el embarazo, pudiendo utilizarse entonces Espiramicina a dosis de 2-4 g/da durante 4 semanas. En caso de enfermos inmunodeprimidos, si la causa de esta inmunosupresin desaparece, el tratamiento se administrar hasta 4 semanas despus de la desaparicin de todas las manifestaciones. Si la causa de la inmunosupresin es permanente, como en el SIDA, debe emplearse tratamiento profilctico de por vida (Pirimetamina 50 mg oral ms Sulfadiacina 2 g oral ). Para prevenir la aparicin de anema megaloblstica dosis-dependiente se utiliza concomitantemente a la pirimetamina el cido folnico 1015 mg/da. Si existe alergia a las sulfamidas, puede utilizarse la clindamicina, claritromicina, azitromicina o dapsona.
FASCIOLASIS
Es una zoonosis mundialmente difundida, sobre todo en pases productores de ganado (causada por la Fasciola heptica). En una primera fase, que corresponde a la etapa migratoria heptica de su ciclo vital, puede observarse fiebre, hepatomegalia dolorosa e ictericia. El diagnstico se realiza con el hallazgo de los huevos en las heces o en el aspirado duodenal. El tratamiento de eleccin es Bitionol 30-40 mg/kg (mximo 2 gr/da) a das alternos, 10-15 dosis. El triclabendazol es un frmaco que se ha comenzado a experimentar a dosis de 10 mg/kg por va oral en dosis nica.
PARAGONIMIASIS
El diagnstico se basa en la identificacin de los tpicos huevos operculados en esputo, heces, lquido pleural o en los tejidos. Las pruebas serolgicas son ms tiles en la paragonimiasis extrapulmonar, guardando cierta correlacin con la actividad de la enfermedad. El tratamiento de eleccin es Praziquantel a dosis de 75mg/kg en 3 tomas durante 2 das. Como alternativa, est el Bitionol a dosis de 2040mg/kg a das alternos durante 10-15 das.
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ESQUISTOSOMIASIS
La esquistosomiasis es una infeccin parasitaria muy frecuente en ciertos paises causada por los tremtodos digenticos Schistosoma mansoni, S. japonicum, S. mekongi y S. haematobium. La esquistosomiasis heptica es producida por todos los Schistosomas salvo el S. haematobium. En estos casos, los huevos presentes en la circulacin venosa portal son transportados al hgado, provocando una respuesta granulomatosa, y consiguientemente un bloqueo presinusoidal al flujo sanguneo portal con desarrollo de hipertensin portal. Para el diagnstico es necesario el hallazgo de huevos en las heces, orina o en una muestra de tejidos (habitualmente el recto). La ultrasonografa es el mtodo de imagen diagnstico preferido por su alta sensibilidad y especificidad. El tratamiento de eleccin es el Praziquantel a dosis oral nica de 40mg/kg en S. mansoni y 60mg/kg repartida en tres tomas a lo largo de un da para S. japonicum y S. mekongi. Como alternativa est la Oxaminiquina a dosis de 15mg/kg/12h durante dos das.
ESTRONGILOIDIASIS
Es una infeccin intestinal en el ser humano provocada por Strongyloides stercolaris que en casos graves puede cursar con afectacin extraintestinal. En enfermos inmunodeprimidos, puede producirse infeccin masiva por el fenmeno de la autoinfeccin con diseminacin de las larvas por rganos extra intestinales. En ese contexto puede haber afectacin heptica. El diagnstico definitivo se basa en la identificacin de las larvas en heces lquido duodenal. Puede ser til la tcnica de ELISA utilizando antgenos larvarios de S. stercolaris. El tratamiento de eleccin es Tiabendazol a dsis de 25 mg./Kg 2 veces al da durante 2 - 3 das. En la estrongiloidiasis diseminada, el tratamiento debe prolongarse durante 2-3 semanas. Como tratamiento alternativo est el Albendazol a dosis de 400 mg. oral/da durante 3 das Ivermectina a dosis de 200 mg/Kg/da durante 2 das.
TOXOCARIASIS (LARVA MIGRANS VISCERAL)

Es la infeccin provocada por Toxocara canis o T. Cati, infectndose el ser humano al ingerir huevos procedentes de las heces de perros y gatos
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generalmente. El hgado es el rgano afecto con ms frecuencia. En los casos sintomticos suele aparecer fiebre, eosinofilia y hepatomegalia, pero puede estar afecto prcticamente cualquier rgano con lesiones en forma de granulomas eosinfilos. El diagnstico se confirma por el hallazgo de larvas en los tejidos afectos. Las pruebas serolgicas con ELISA presentan alta sensibilidad y especificidad. No existe un tratamiento totalmente efectivo. El frmaco de eleccin es la Dietilcarbamazina a dosis de 2 mg/Kg/8 h durante 10 das. Como tratamiento alternativo est el Albendazol a dosis de 400 mg/12 h durante 5 das. Se suelen utilizar corticoides conjuntamente como antiinflamatorio.
ASCARIDIASIS
Causada por el Ascaris lumbricoides, es la infeccin helmntica ms frecuente en los seres humanos. Se adquiere tras la ingestin de huevos incubados existentes en alimentos contaminados o por la relacin manos boca. Habitualmente cursa de forma asintomtica. Cuando los ascaris se introducen en la va biliar provocan un cuadro de dolor en hipocondrio derecho de tipo clico con nuseas, vmitos y a veces fiebre e ictericia. Las manifestaciones clnicas remiten espontneamente con la salida de los gusanos de las vas biliares o con su extraccin mediante endoscopia. Para el diagnstico es necesario identificar los huevos en las heces o jugo duodenal. Las tcnicas serolgicas no son tiles. El tratamiento de eleccin consiste en la administracin de Mebendazol a dosis de 100 mg/12 horas durante 3 das. Puede utilizarse tambin al Albendazol a dosis nica de 400 mg. El Pamoato de Pirantel es un frmaco til y se utiliza a dosis de 11 mg/Kg oral en dosis nica (mximo 1 g). El Citrato de Piperazina es un frmaco til en casos de obstruccin intestinal o biliar a dosis de 75 mg/Kg. como dosis nica durante 2 das (mximo 3.5 g). Para el tratamiento de grandes poblaciones se ha utilizado con xito el Levamisol en una dosis nica de 120 mg va oral.
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PROCESOS HEPATOBILIARES Y GESTACIN

J Salmern A Ruiz A Palacios
Practicamente todas las enfermedades hepticas pueden presentarse durante el embarazo, clasificandose en tres grandes grupos: 1) enfermedades hepticas propias del embarazo, 2) enfermedades hepticas concomitantes y 3) enfermedades hepticas previas al embarazo. La ictericia se presenta en una por cada 1.500-5.000 (0,067%) gestaciones: el 50% es secundaria a hepatitis viricas, el 30% a colestasis gravdica y el 20% restante a otras entidades especficas del embarazo. En la gestante normal no se palpa el hgado ni el bazo, por lo que el aumento de su tamao implica una enfermedad heptica. El edema pretibial es frecuente por la presin del tero gravdico sobre el drenaje venoso y linftico de los miembros inferiores. Otros cambios habituales son la aparicin de araas vasculares y eritema palmar (60%), sobre todo en el tercer trimestre, debido a la mayor tasa de estrgenos y a un incremento de la circulacin perifrica. El aumento de estrgenos y progesterona determina una alteracin de las funciones hepticas: se inhibe la funcin excretora y aumenta la funcin de sntesis. sto da lugar a un aumento de las globulinas, fibringeno, colesterol y triglicridos. El hematocrito, urea, cido rico, albmina y proteinas totales disminuyen por la hemodilucin. Las transaminasas no se modifican, pero la GGT desciende en un 50% reflejando una alteracin de su secrecin. La fosfatasa alcalina aumenta al triple por su produccin en la placenta y el sistema seo fetal. La alfafetoproteina tambin aumenta pudiendo alcanzar los 400 ng/ml.
HIPEREMESIS GRAVDICA
Aparece en el primer trimestre de gestacin y se caracteriza por nuseas, vmitos intensos e ictericia. Las manifestaciones digestivas impiden una adecuada nutricin y los casos ms graves terminan en deshidratacin y malnutricin. Se presenta en el 0,3%-1% de los embarazos, afecta con ms frecuencia a gestantes jvenes menores de 20 aos, primparas, obesas y no fumadoras. No se conoce con seguridad la etiopatogenia y se ha relacionado con diversos factores, sobre todo hormonales. Se ha detectado una mayor
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concentracin de BHCG (hormona gonadotropina corinica), principalmente en aquellas que presentan hipertiroxinemia. Otros estudios han demostrado una mutacin en el receptor de la tirotropina, que da lugar a cambios en la concentracin srica de gonadotropina corinica y que podra tener relacin con el hipertiroidismo transitorio que aparece en la hiperemesis gravdica. El embarazo molar tambin tiene relacin con esta patologa. En general, la bilirrubina no supera los 4 mg/dl, las transaminasas son inferiores a las 200 U/l y la fosfatasa alcalina puede aumentar dos veces el valor normal. Esta enfermedad es autolimitada y no tiene tendencia a las recurrencias. La biopsia heptica, que no es necesaria para el diagnstico, objetiva ausencia de cambios histolgicos, o tan solo una esteatosis leve, colestasis y excepcionalmente necrosis hepatocitaria.
TRATAMIENTO
En un principio no son necesarias medidas especficas, slo un adecuado soporte hdrico y nutricional para normalizar la funcin heptica. En los casos refractarios, se ha ensayado la administracin de metilprednisolona a una dosis de 16 mg cada 8 horas durante tres das y despus dosis decrecientes durante dos semanas. En los casos muy graves se puede optar por la nutricin enteral mediante gastroyeyunostoma percutnea endoscpica.
COLESTASIS GRAVDICA
Es la segunda causa de ictericia despus de la hepatitis aguda, presentndose en el 0,1%-0,2% de las gestaciones. Es muy frecuente en Chile y en los pases escandinavos; en cambio es excepcional en China, Japon y Corea. No se conoce su etiologa. Tiene caracter familiar y tendencia a reaparecer en embarazos sucesivos (20%-40%), especialmente cuando la colestasis es intensa. Las mujeres con colestasis secundaria a la toma de anticonceptivos estn predispuestas a presentar esta enfermedad. Aparece casi siempre en el ltimo trimestre (84%), aunque tambin se presenta en el segundo. El pronstico es bueno para la madre; sin embargo, para el recin nacido hay un alto riesgo de prematuridad (39%). El sntoma ms importante es el prurito generalizado, de predominio nocturno, sobre todo en tronco, palma de las manos y planta de los pies. En los casos leves no se acompaa de ictericia; en el resto, sta suele aparecer dos semanas despus del prurito, con coluria e hipocolia. No suele haber sntomas digestivos acompaantes y si los hay son muy inespecficos: naseas, vmitos y, ocasionalmente, dolor en hipocondrio derecho. El sndrome tiene la misma duracin que el embarazo y se resuelve habitualmente despus del parto en un tiempo mximo de 4 semanas.
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En los exmenes biolgicos se observa un aumento moderado de la bilirrubinemia a expensas de la directa (menos de 6 mg/dl). La fosfatasa alcalina aumenta 4 veces su valor normal, la GGT tambin se eleva. Las transaminasas estn normales algo aumentadas. Se puede producir un alargamiento del tiempo de protrombina por dficit de vitamina K y por el uso de colestiramina. Es habitual encontrar un aumento poco intenso de colesterol y otros lpidos sricos. La ecografa es normal. La biopsia heptica, aunque no necesaria, demuestra colestasis sin o con mnimos cambios inflamatorios.
TRATAMIENTO
No existe un tratamiento especfico. Es conveniente que la madre sea atendida en centros especializados en neonatos de bajo peso. La colestiramina (8-16 g/da) es el tratamiento sintomtico ms aceptado. La colestasis y el uso prolongado de colestiramina pueden originar una disminucin de la vitamina K. Hay que vigilar semanalmente el tiempo de protrombina y si es necesario administrar vitamina K. El fenobarbital (90 mg/da por la noche) est indicado en las pacientes que no responden a la colestiramina. La administracin oral de cido ursodeoxiclico (15 mg/kg/da) durante 20 das alivia el prurito y reduce la concentracin de sales biliares y transaminasas, e incluso podra tener cierte efecto beneficioso sobre el nio. Se ha demostrado que la S-adenosil-L-metionina (SAMe) administrada por va intravenosa a dosis de 800 mg/da, durante 20 das, mejora el prurito, la ictericia y disminuye la concentracin de cidos biliares; en las formas graves es menos efectiva. Se precisa un control obsttrico riguroso, pues este proceso se acompaa de prematuridad y la mortalidad perinatal es relativamente alta. Es aconsejable la induccin del parto a partir de la 37 semana. La colestasis gravdica no contraindica la lactancia materna.
COLEDOCOLITIASIS
La patologa biliar se presenta habitualmente en el tercer trimestre con la misma frecuencia que en la mujer no gestante. El cuadro clnico se caracteriza por dolor intenso en hipocondrio derecho y a veces fiebre. La ictericia aparece cuando el clculo obstruye la va biliar. La ecografa es bsica para el diagnstico. La CPRE est indicada no slo como mtodo diagnstico sino tambin teraputico. La papilotoma y extraccin de los clculos mejora la obstruccin con mnimos riesgos para la madre y con mnima radiacin para el feto.
HEPATITIS TXICAS
Se desconoce su frecuencia; no obstante, es raro que se presenten en el embarazo, ya que se evita la administracin de frmacos. El hgado
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gestante tiene alterada la funcin excretora y disminuye su aclaramiento, sto condiciona una mayor posibilidad de lesin heptica. Algunos medicamentos tienen un claro potencial hepatotxico, como los nitrofuranos usados en las infecciones urinarias, la clorpromacina para las hiperemesis, la ritodrina empleada como tocoltico, la difenilhidantoina como anticonvulsivante y la metildopa como antihipertensivo, que incluso puede actuar sobre el feto originando un cuadro de colestasis y alteracin de la funcin heptica. La reaccin txica se puede presentar en cualquier momento del embarazo. El cuadro clnico es similar al observado en pacientes no gestantes.
TUMORES HEPTICOS
Estn relacionados con la toma de anticonceptivos orales. Los altos niveles de estrgenos circulantes en el embarazo estimularan el crecimiento tumoral. Es habitual que el diagnstico sea casual durante la ecografa. El curso clnico y el pronstico es muy similar a las no gestantes, sobre todo los de caracter maligno. Los sntomas dependen del tamao del tumor, que si es lo suficientemente grande puede originar dolor en hipocondrio derecho y colestasis bioqumica. A veces, para completar el diagnstico, hay que realizar exploraciones que podran estar contraindicadas en las embarazadas. Todas ellas estn condicionadas por el tiempo de gestacin, su necesidad y las radiaciones. Se suele aceptar que las embarazadas, especialmente al principio de la gestacin, no deben ser sometidas a exploraciones isotpicas. Por lo tanto, en cada situacin se debe analizar si el beneficio esperado es superior o no al riesgo potencial del uso de las radiaciones. La RM carece de los riesgos que entraa el uso de radiaciones ionizantes y no siempre necesita la administracin de contraste oral o intravenoso, lo que la convierte en una tcnica muy interesante en las gestantes. No obstante, esta tcnica no se recomienda en el primer trimestre hasta que no se demuestre de una manera fiable su inocuidad para el feto.
HEPATITIS VRiCAS
Es la causa ms frecuente de ictericia durante el embarazo (50%), aparece con la misma frecuencia que en la poblacin general. Tambin la clnica y la evolucin son parecidas, excepto en la hepatitis E que es ms grave con una mortalidad en la gestante del 15%-20%. La hepatitis adquirida en el primer trimestre no conlleva mayor riesgo de aborto ni de anomalas fetales. En cambio, en el tercer trimestre la tasa de mortalidad fetal, que se atribuye a la prematuridad, es ms elevada. El diagnstico definitivo se realiza con los marcadores virales de infeccin aguda y la ecografa.
ESTEATOSIS AGUDA DEL EMBARAZO

Aparece exclusivamente en el tercer trimestre de embarazo (entre
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la 28 y 39 semana), con una frecuencia de 0,008%. La etiopatogenia es desconocida y se ha sugerido que forma parte de la preeclampsia. En el 50% de los casos se presenta en mujeres jvenes, obesas y primparas; es ms frecuente en embarazos gemelares que en gestaciones nicas. La tasa actual de mortalidad fetal es menor del 20% y la materna del 18%. Se caracteriza por una infiltracin grasa microvesicular del hgado. El cuadro clnico presenta un amplio espectro, desde cuadros subclnicos con discreta alteracin de la funcin heptica a casos graves con fracaso heptico e incluso manifestaciones extrahepticas. Los sntomas iniciales son inespecficos: naseas y vmitos (70%), cansancio, cefaleas y dolor abdominal epigstrico o localizado en el cuadrante superior derecho (50%-80%). La ictericia se presenta a los 7-14 das del inicio. El prurito es raro, si est presente sugiere otro diagnstico. En el 20%-40% aparecen manifestaciones de preeclampsia. Los casos no tratados pueden evolucionar hacia una insuficiencia heptica grave con fallo multiorgnico y CID. En los datos de laboratorio destaca una anemia normoctica, leucocitosis superior a los 15.000/mm3 y trombopenia o plaquetas normales. Son datos indicativos de coagulopata de consumo la prolongacin del tiempo de protrombina y de tromboplastina parcial, la disminucin de fibringeno y la presencia de monmeros de fibrina. La antitrombina III es un factor sanguneo que en condiciones normales disminuye durante el embarazo, en la esteatosis aguda desciende en el 80% a 100% de los casos y se relaciona con la morbimortalidad materna y fetal. La hiperbilirrubinemia es menor de 15 mg/dl. Las transaminasas se mantienen alrededor de las 300 U/l y la fosfatasa alcalina est algo aumentada. Otros datos son la hipoglucemia, hiperuricemia y aumento de urea y creatinina. En la ecografa se aprecia hiperecogenicidad difusa, siendo la TAC ms exacta para medir densidades, aunque ninguna de las dos tcnicas es lo suficientemente sensible y especfica. El diagnstico exacto precisara su confirmacin histolgica.
TRATAMIENTO
No existe un tratamiento etiolgico y la principal medida consiste, generalmente, en poner fin al embarazo provocando el parto. Si la coagulacin se encuentra prxima a la normalidad se realizar una cesrea con anestesia epidural. Son elementales las medidas de soporte para el control de la coagulopata (transfusiones de plasma fresco, plaquetas y antitrombina III), de la insuficiencia renal y de la hipoglucemia entre otras. Las manifestaciones clnicas y analticas de este proceso mejoran slo despus del parto. El trasplante heptico tiene un papel muy limitado.
TOXEMIA GRAVDICA: PREECLAMPSIA Y ECLAMPSIA

La toxemia gravdica se presenta en el 5%-10% de las gestaciones,
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afecta ms a primparas y siempre se acompaa de algn grado de compromiso heptico. Aunque la causa es desconocida, se relaciona con una reactividad endotelial anormal que conduce a la hipertensin y a depsitos intravasculares de fibrina. La preeclampsia es una enfermedad multisistmica que aparece a partir de la 20 semana de gestacin y se caracteriza por la triada de hipertensin arterial, proteinuria y edemas generalizados. Se define la hipertensin cuando se observa, con respecto al primer trimestre, un aumento de 30 mmHg en la sistlica o de 15 mmHg en la diastlica, o bien cualquier valor superior a 140/90 mmHg. La presencia de convulsiones y coma indican su evolucin a la eclampsia, debido a la hemorragia cortical, microinfartos, hemorragia subaracnoidea o hematoma cerebral. El hgado se afecta sobre todo en los casos graves. Los sntomas son dolor en epigastrio e hipocondrio derecho acompaado de nuseas y vmitos. La ictericia (40%) no supera los 6 mg/dl. Si la bilirrubina es superior a esta cifra hay que investigar una patologa acompaante o complicaciones propias de la enfermedad como el infarto heptico, la hemorragia subcapsular o la rotura heptica. Las transaminasas son inferiores a las 500 U/l. La LDH aumenta de manera proporcional a la gravedad del cuadro. La biopsia heptica demuestra depsitos de fibrina en los sinusoides periportales, zonas hemorrgicas e incluso trombosis de los vasos pequeos. El diagnstico se basa en los datos clnicos y analticos. No obstante, las tcnicas de imgen actuales como la eco-doppler mejoran las posibilidades diagnsticas mediante el estudio del flujo sanguneo placentario: se ha demostrado en la preeclampsia, entre la 18 y 24 semana de gestacin, un menor flujo placentario e intervelloso.
TRATAMIENTO
El tratamiento precoz de la toxemia gravdica previene el desarrollo de la disfuncin heptica. En los casos leves o moderados sin evidencia de dao fetal, se puede intentar un tratamiento conservador con reposo en cama y medicacin hipotensora. Aunque no hay consenso se recomienda una breve hospitalizacin durante un mnimo de 24 horas; transcurrido este tiempo y segn la evolucin se puede seguir con tratamiento ambulatorio, hospitalario o incluso la induccin del parto. En los graves, dependiendo del cuadro y de la madurez fetal, se realizar un tratamiento conservador o la provocacin del parto o la cesrea. El tratamiento del hematoma heptico puede ser conservador, pero se requiere una monitorizacin muy estrecha y disponer de medios para realizar una laparotoma urgente. Hay que evitar traumas abdominales sobreaadidos como la palpacin abdominal repetida, vmitos y convulsiones. Durante este tiempo se realizarn las transfusiones de sangre y plasma fresco necesarias. Tambin se han obtenido buenos resultados con la embolizacin transcatter. Si por motivos obsttricos fuera necesario una cesrea y la paciente presentara un hematoma de un tamao considerable
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con la cpsula de Glisson intacta, se realizar una laparotoma para evacuar en el mismo acto quirrgico el hematoma, ya que sto previene su ruptura. Las indicaciones de laparotoma, independientemente de los problemas obsttricos, son: 1) inestabilidad hemodinmica a pesar de las transfusiones; 2) aumento del dolor y de los signos peritoneales; 3) aumento progresivo del hematoma segn la TAC y 4) sospecha de hematoma infectado. Los puntos sangrantes sern controlados mediante ligadura del vaso o electrocoagulacin. En los casos de sangrado intenso se realizar compresin digital de la arteria heptica y vena porta. La hepatectoma slo est indicada en casos de dislaceracin heptica o cuando no se controla la hemorragia. En el trascurso de la laparotoma hay que realizar una cesrea.
SNDROME HELLP
Se caracteriza por hemlisis, alteracin de las pruebas de funcin heptica y disminucin del nmero de plaquetas. Se puede considerar como una complicacin grave de la preeclampsia o eclampsia. La frecuencia de este sndrome es del 0,1%-0,6% de las gestantes y entre las pacientes con toxemia gravdica es del 4%-12%. El cuadro clnico generalmente se inicia antes del parto (entre la 24 y 38 semana), pero en un 30% se presenta en el postparto. Habitualmente son pacientes de raza blanca, multparas y mayores de 25 aos. Los sntomas y signos son parecidos a la preeclampsia: dolor en hipocondrio derecho o epigastrio (65%), nuseas y vmitos (36%), cefaleas (30%) y cuadro seudogripal (40%). En algunas mujeres la hipertensin y la proteinuria estn ausentes (20%) o son muy leves; sto puede dificultar el diagnstico. En ocasiones aparecen complicaciones graves como la coagulacin intravascular diseminada (21%), desprendimiento de placenta (16%), fallo renal agudo (8%), edema pulmonar (6%) y ms raro el hematoma subcapsular heptico y el desprendimiento de retina. La lesin heptica caracterstica es la necrosis periportal o focal con depsito de hialina en el sinusoide. Aunque la anemia hemoltica microangioptica es caracterstica, al inicio est ausente en muchas pacientes. La bilirrubina es superior a 1,2 mg/dl. La ictericia aparece en el 5%-15% y refleja tanto la hemlisis como la disfuncin heptica. La LDH supera las 600 U/l; es la enzima que ms aumenta en relacin con la hemlisis y la disfuncin heptica. La ALT es inferior a las 500 U/l. Las alteraciones en las enzimas hepticas se van normalizando despus de 5-7 das. El recuento de plaquetas es inferior a 100.000/mm3, aunque puede alcanzar cifras menores de 50.000/mm3. La mortalidad del HELLP es del 2%-8%.
TRATAMIENTO
Se han propuesto tratamientos profilactivos en la preeclampsia y
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HELLP, como los suplementos de calcio. En un metaanlisis se ha demostrado que el calcio disminuye significativamente la tensin arterial sistlica y diastlica, pero no modifica el riesgo de las complicaciones de esta patologa. Tambin se ha usado el cido acetilsaliclico sin resultados favorables. Hay autores que consideran al HELLP como una indicacin absoluta para interrumpir el embarazo. No obstante, se podra adoptar una postura conservadora si la situacin no es grave y existe inmadurez fetal. En stos estara indicado el reposo en cama, la plasmafresis para los casos de trombopenia persistente y por la hemlis y, por ltimo, los corticoides para acelerar la maduracin pulmonar fetal: dexametasona a dosis de 30 mg/da. Adems hay que atender los trastornos hemodinmicos y de la coagulacin. Por desgracia, en la mayora hay que inducir el parto pasados uno a 10 das, por el deterioro de la madre o del nio. Es necesario resaltar que la prolongacin del embarazo conlleva el riesgo de las complicaciones antes indicadas. Si el sndrome aparece a partir de la 34 semana de gestacin y no hay inmadurez fetal el tratamiento definitivo es inducir el parto, el cual puede tener lugar por va vaginal o cesrea.
ENFERMEDADES HEPTICAS PREVIAS AL EMBARAZO

Hepatitis crnica La hepatitis autoinmune se relaciona con una disminucin de la fertilidad, con mayor riesgo de abortos, prematuridad y toxemia. El curso clnico no cambia con el embarazo y se pueden mantener los esteroides. Tampoco se modifica la hepatitis crnica vrica, aunque se han descrito casos aislados de reactivacin del virus delta. El tratamiento antivrico con interfern o ribavirina est contraindicado en el embarazo por los posibles efectos sobre el feto. Cirrosis heptica Se asocia frecuentemente con ciclos anovulatorios y amenorrea lo que dificulta la gestacin. sta puede descompensar la cirrosis en las ltimas semanas. Aunque no hay mayor riesgo de malformaciones fetales, si aumenta la prematuridad (14%) y la mortalidad fetal (18%). Se considera que hay una mayor riesgo de sangrado por varices esfagicas, debido al aumento del volumen sanguneo, del gasto cardiaco, de la presin venosa central y del flujo de la vena cigos. En el tratamiento se evitarn los frmacos vasoactivos por el riesgo de isquemia placentaria. El uso de betabloqueantes est permitido, pero solo en el caso de varices grado III y IV, ya que origina retraso uterino. Probablemente el mejor tratamiento es la esclerosis de varices o la colocacin de bandas, que no tienen complicaciones para el feto.
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Enfermedad de Wilson
Est indicado seguir el tratamiento con D-penicilamina o trientina a la dosis de 0,75-1 g/da durante los 2 primeros trimestres del embarazo y disminuir a 0,5 g/da el ltimo trimestre. La interrupcin del tratamiento conlleva un riesgo no aceptable de episodios hemolticos con insuficiencia heptica y mortalidad para la madre. Por otro lado, no hay datos que indiquen que estos frmacos a la dosis ya indicadas tengan efectos teratognicos. Recientemente se ha introducido el zinc, que previene la absorcin intestinal del cobre, como tratamiento para las gestantes con buenos resultados; sin embargo, este estudio no controlado no ha sido contrastado. Trasplante heptico El ciclo menstrual en pacientes que han sido trasplantadas se restablece en un plazo de 2 a 6 meses. Durante los primeros 6 meses el embarazo est formalmente contraindicado porque aumenta las reacciones injerto contra-huesped. En este periodo hay que tomar medidas anticonceptivas activas, los mtodos de barrera son los ms indicados por la ausencia de hepatotoxicidad. Despus del ao el embarazo es posible, aunque se asocia con mayor frecuencia a complicaciones hipertensivas, preeclampsia, anemia e hiperbilirrubinemia. En el feto se describen ms casos de prematuridad y crecimiento intrauterino retardado. Se aconseja mantener el tratamiento inmunosupresor, la mayora de los autores se inclinan por la ciclosporina y el tacrolimus. A pesar de los avances conseguidos en los ltimos aos, estos embarazos son considerados de riesgo y necesitan un equipo multidisciplinario.
RESUMEN
Hiperemesis gravdica
El soporte hdrico y nutricional normalizan la funcin heptica. A veces es necesario el uso de metrilprednisolo na (16 mg/8h). Alto grado de prematuridad en el recin nacido. Control del prurito (colestiramina 88-16grs/da). Acido ursodesoxiclico (15 mg/kg/da, durante 20 das).SAMe puede ser beneficiosa (800 mg/da, va i.v. durante 20 das). Tratamiento precoz previene el desarrollo de disfuncin heptica. Segn la gravedad del cuadro (desarrollo de un
Colestasis gravdica
Toxemia gravdica
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sndrome de HELLP) y de la madurez fetal se realizar un tratamiento conservador o se provocar el parto.
Esteatosis aguda del

embarazo
Riesgo de insuficiencia heptica aguda grave. El tratamiento es adelantar el parto.
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QUISTES HEPTICOS NO PARASITARIOS

JM Zozaya C Rodrguez R Aznrez
Los quistes hepticos se clasifican en quistes parasitarios (fundamentalmente hidatdicos en nuestro medio) y quistes no parasitarios (congnitos o adquiridos). Los quistes hepticos congnitos pueden ser nicos (quistes solitarios), mltiples, pero en nmero limitado (enfermedad multiqustica) o distribuirse difusamente en el parnquima heptico (poliquistosis heptica), entidad esta ltima de transmisin autosmica dominante en la mayora de los casos. En su conjunto, los quistes congnitos son la lesin ms frecuente del hgado, siendo la mayora asintomticos y no requiriendo tratamiento. En los casos sintomticos, la clnica se debe al crecimiento de los quistes o a la compresin sobre rganos o estructuras de la vecindad y no suele aparecer hasta la edad adulta, generalmente entre los 40 y 60 aos. En la poliquistosis heptica, cuya prevalencia en autopsias es de 0.13-0.6 %, el nmero y tamao de los quistes hepticos se relaciona con la edad, el sexo femenino, el nmero de embarazos (sugiriendo influencia hormonal estrognica) y, si se asocia a poliquistosis renal, con la gravedad de la enfermedad renal. No est an bien establecido si la poliquistosis heptica y renal constituyen una misma entidad, transmitida por un mismo gen dominante con expresividad variable, o bien son 2 entidades transmitidas por genes distintos, pero fuertemente relacionados. Entre el 1% y 3 % de los pacientes con poliquistosis hepatorrenal presentan adems quistes en otros rganos y aproximadamente el 10 % aneurismas cerebrales, lo que confiere un carcter sistmico a la enfermedad. El lquido qustico habitualmente es amarillento o marrn claro, con una composicin parecida a la del suero, por lo que no es irritante para el peritoneo. Las manifestaciones clnicas ms frecuentes son la distensin abdominal con masa palpable, el dolor abdominal, la disnea, la saciedad precoz o la ictericia. La compresin de la vena porta o la obstruccin al flujo de drenaje heptico, puede dar lugar a hipertensin portal con desarrollo de complicaciones como ascitis y hemorragia por varices esofgicas. Las complicaciones intraqusticas (hemorragia, infeccin) ocurren en menos del 5% de los casos. La infeccin espontnea de los quistes se produce por va hematgena, a diferencia de los quistes renales que se infectan por va ascendente, siendo el germen ms frecuente Escherichia coli. La malignizacin del epitelio de revestimiento es excepcional.
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En los casos de poliquistosis hepatorrenal el pronstico generalmente depende del grado de insuficiencia renal. Adems la hipertensin arterial, consecuencia de la enfermedad renal, y la alta asociacin a aneurismas cerebrales conllevan un alto riesgo de accidente cerebrovascular.
El diagnstico se realiza habitualmente por ecografa o por tomografa computadorizada (TC), siendo frecuentemente un hallazgo incidental en el curso de estas exploraciones. En la Ecografa los quistes aparecen como lesiones redondeadas u ovaladas, bien delimitadas, anecoicas y con refuerzo posterior. La TC muestra lesiones de densidad agua, sin pared y que no captan contraste. Ambas tcnicas proporcionan informacin detallada sobre el tamao, nmero y localizacin de los quistes, as como sobre la existencia de quistes dominantes causantes de la sintomatologa. Adems permiten estudiar la permeabilidad de la vena porta y del drenaje venoso heptico, determinar la existencia de radicales biliares dilatados y la presencia de quistes en otros rganos, sobre todo en rin. La Resonancia Magntica posee un alto poder resolutivo, tanto para el diagnstico como para la deteccin de complicaciones intraqusticas. En pacientes con ictericia la Colangiografa Retrgrada Endoscpica permite el diagnstico de compresin o comunicacin del quiste con el rbol biliar y/o la exclusin de otras causas. Las pruebas de funcin heptica no suelen alterarse, presentando slo un 10-20% de los pacientes un aumento de los valores de fosfatasa alcalina y gamma GT. Los quistes hepticos adquiridos pueden ser de origen traumtico, inflamatorio o neoplsico. En ocasiones slo la puncin y aspiracin de lquido qustico para su anlisis permitir el diagnstico.
TRATAMIENTO
La mayora de los quistes hepticos congnitos son asintomticos y no requieren tratamiento. En los casos sintomticos, el tratamiento puede realizarse por va percutnea o quirrgica, no existiendo consenso sobre la estrategia teraputica a seguir en cada caso.
Como criterio general, puede establecerse que cuando los sntomas son debidos a quistes solitarios o a quistes dominantes (en casos de multi o poliquistosis), el tratamiento de eleccin ser el drenaje percutneo o la fenestracin laparoscpica, mientras que en los casos de poliquistosis sintomtica sin quistes dominantes estar indicada la reseccin heptica, la fenestracin por laparotoma o la combinacin de ambas. Excepcin a esta regla son los quistes con contenido biliar o hemorragia intraqustica aguda
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grave, que deben ser tratados siempre quirrgicamente y los quistes infectados en los que el tratamiento de eleccin es el drenaje percutneo asociado a antibioterapia sistmica.
TRATAMIENTO PERCUTNEO Se realiza bajo control por ecografa o TC. Consiste en la puncinaspiracin del contenido del quiste, seguido de la inyeccin de un agente esclerosante dirigido a la ablacin del epitelio secretor. La aspiracin sola se sigue de recurrencia en el 100% de los casos, de ah la necesidad de usar esclerosantes, y slo se utiliza para confirmar el diagnstico de quiste simple o demostrar que la sintomatologa del paciente est relacionada con la enfermedad qustica que se va a tratar. De todos los agentes esclerosantes utilizados, el alcohol absoluto estril es el que ha demostrado mejores resultados y menos efectos secundarios. En casos de quistes de gran tamao pueden ser necesarias varias sesiones antes de conseguir el efecto terapetico esperado. La tetraciclina debe considerarse una alternativa en pacientes con problemas para el uso de alcohol. Cada vez son ms los casos publicados usando minociclina en instilacin directa intraqustica sin necesidad de vaciamiento previo, consiguiendo una reduccin del tamao del quiste a la mitad, en 3 meses, en ms del 80% de los casos tratados. Podra ser una alternativa en quistes de gran tamao que precisaran varias sesiones de escleroterapia con alcohol. Contraindicaciones. Las nicas contraindicaciones para esta tcnica son la existencia de alteraciones marcadas de coagulacin y la comunicacin del quiste con el rbol biliar. Tcnica. El punto de puncin, as como el ngulo y la profundidad a la que debe introducirse la aguja, se seleccionan mediante ecografa en tiempo real o TC, estando el paciente bajo sedoanalgesia ligera y anestesia local, previa cuidadosa asepsia de la zona. Se introduce en el quiste una aguja de colangiografa percutnea con fiador de 18-22G, se retira el fiador y se aspiran 10-20ml de lquido qustico para confirmar la adecuada colocacin de la aguja y observar el color, olor y viscosidad del contenido. Es conveniente remitir una muestra para estudio citolgico y bacteriolgico. Seguidamente se introduce un alambre gua en J a travs de la aguja y sta es retirada. Posteriormente se introduce sobre la gua un catter de teflon de 5-12 French, multiperforado, con agujeros laterales en la punta, a travs del cual se extraer el resto del contenido del quiste, confirmando el vaciado completo por el mtodo de imagen que se est empleando. El tamao del catter, 5 a 12 French, depender del volumen del quiste y de la viscosidad de la coleccin valorada en la aspiracin inicial. En ese momento es conveniente inyectar contraste radiolgico para asegurar que no existe comunicacin con el rbol biliar o extravasacin a la cavidad abdominal, situaciones ambas que obligaran a suspender el procedimiento.
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Una vez aspirado el material de contraste, se procede a la instilacin de alcohol absoluto estril al 95-99%, siendo lo ideal la administracin de aproximadamente el 25% del volumen de lquido extrado, con un mximo de 100ml. El alcohol se deja dentro del quiste de 20 a 30 minutos, durante los cuales el paciente ser girado (decbito supino, prono, lateral derecho e izquierdo), permaneciendo en cada postura entre 1 a 3 minutos, para permitir que el alcohol contacte con toda la superficie qustica y alcance la concentracin necesaria para producir la ablacin del epitelio secretor. Finalmente el alcohol es aspirado, debiendo comprobarse nuevamente el completo vaciado del quiste. El volumen de alcohol aspirado tras el tratamiento puede ser mayor que el volumen instilado debido a la presencia de detritus celulares, lquido qustico residual y apertura de comunicaciones con pequeos compartimentos loculados dentro del quiste. Una vez terminado el procedimiento, si se considera suficiente, se retira el catter. En algunos casos, fundamentalmente en quistes de gran tamao (>400 ml), pueden ser necesarios tratamientos secuenciales debido al efecto diluidor ejercido sobre el alcohol por los detritus o por la presencia de lquido qustico residual. El nmero de instilaciones necesarias se determinar individualmente en cada caso, pudiendo realizarse en una nica sesin o en sesiones repetidas cada 1-2 das. En los pacientes que se piense que van a requerir sesiones repetidas el catter se dejar drenando por gravedad a una bolsa. Si se observa drenaje superior a 10-15 ml/24horas debe realizarse una nueva sesin de esclerosis. Una vez que no se observe drenaje durante 24 horas el catter ser cerrado durante 2-3 das, tras los cuales se realizar una ecografa y si no se observa reacumulacin, se retirar. Aunque el procedimiento puede realizarse en rgimen ambulatorio, es ms aconsejable mantener al paciente en observacin durante 24 horas. Este tratamiento ha mostrado una alta efectividad, con desaparicin o disminucin de los quistes y concomitante mejora sintomtica en el 80100% de los casos tratados, obteniendo los mejores resultados en quistes solitarios o quistes dominantes. La recidiva es infrecuente, pudiendo en estos casos realizarse un nuevo intento de esclerosis o remitir al paciente para ciruga. Complicaciones. La complicacin ms frecuentemente observada en pacientes sometidos a aspiracin y esclerosis es la aparicin de dolor durante la instilacin del alcohol. Si el dolor es intenso, el procedimiento debe ser detenido y el alcohol aspirado, producindose normalmente un rpido alivio. Se ha propuesto que la administracin de un anestsico intraqustico (10-15 ml de Xilocana al 1% durante 10-15 minutos) previa a la instilacin del alcohol, podra prevenir la aparicin del dolor. Otras complicaciones de la tcnica incluyen las lesiones secundarias a la puncin, como hemorragias o fstulas arteriovenosas hepticas, as
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como el neumotrax, las infecciones o la aparicin de complicaciones menores como nuseas, vmitos y fiebre.
Reseccin heptica Los quistes hepticos congnitos son una indicacin infrecuente de reseccin heptica. Si bien esta tcnica consigue la desaparicin o mejora sintomtica en todos los casos, en pacientes con poliquistosis la recidiva es la norma. Esto probablemente se deba a que el crecimiento de los quistes no resecados est limitado por la compresin ejercida por los de mayor tamao y al extirpar stos, los quistes restantes pueden crecer. El tipo de intervencin necesaria debe ser decidido individualmente, debiendo tenerse presente que la realizacin de una hepatectoma, a veces atpica y dificultosa por la distorsin de la anatoma del hgado, puede dificultar un ulterior trasplante heptico. Fenestracin quirrgica Indicada cuando la reseccin de todos los quistes es imposible o si la reseccin amplia entraa un riesgo de deterioro de la funcin heptica. Consiste en resecar la parte del quiste que protruye de la superficie heptica, dejando expuesta la superficie interna de la parte del quiste no extirpada a la cavidad abdominal. Seguidamente los quistes profundos de vecindad son drenados a travs de la superficie expuesta del quiste abierto y posteriormente comunicados (fenestrados) a dicha superficie, permitiendo as su comunicacin libre con la cavidad abdominal. Este procedimiento es repetido con todos los quistes superficiales de mayor tamao, procurando que la mayor parte de los quistes, incluidos los ms pequeos y profundos, sean descomprimidos y abiertos. Las ventanas abiertas entre los quistes profundos y superficiales deben ser suficientemente grandes para asegurar la permeabilidad de la comunicacin. La fenestracin provoca a la larga un progresivo colapso de los quistes drenados con disminucin del tamao heptico y desaparicin o mejora de la sintomatologa. Los mejores resultados se obtienen en pacientes con poliquistosis en los que an persisten reas de parnquima heptico reconocible entre los quistes (poliquistosis Tipo II segn la clasificacin de Gigot). En estos casos la fenestracin se ha mostrado como un procedimiento seguro, que produce disminucin del tamao heptico con alivio sintomtico y cursa con pocas complicaciones. Cuando el hgado aparece totalmente ocupado por quistes de
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pequeo-mediano tamao, siendo mnimo el parnquima reconocible entre ellos (poliquistosis Tipo III de Gigot) los resultados son mucho peores, dado que la mayora de los pacientes desarrollan ascitis en el postoperatorio y el volumen heptico se incrementa progresivamente con el tiempo, siendo frecuente la reaparicin de la sintomatologa. Con el fin de intentar disminuir la produccin de ascitis se ha recomendado la ablacin del epitelio secretor durante la ciruga y la administracin de frmacos bloqueadores de los receptores H2 y/o somatostatina en el postoperatorio. Fenestracin laparoscpica La fenestracin tambin puede ser realizada por va laparoscpica, aunque en cerca de un tercio de los pacientes puede requerirse la reconversin a laparotoma, sobre todo por la existencia de poliquistosis masiva o de adherencias debidas a ciruga previa. En casos de quistes de gran tamao (>10cm), solitarios o en nmero inferior a 10 (poliquistosis Tipo I de Gigot ), la fenestracin laparoscpica muestra una alta efectividad, sin mortalidad ni apenas morbilidad, y aventaja a la fenestracin por laparotoma en un postoperatorio ms corto, una recuperacin ms rpida y un beneficio cosmtico. Los mejores candidatos sern los pacientes con quistes localizados en los segmentos anteriores del hgado y/o en lbulo heptico izquierdo. Por el contrario, deben considerarse malos candidatos los pacientes que tengan quistes localizados en los segmentos ms difciles de alcanzar por va laparoscpica, como son los segmentos posteriores de lbulo derecho (segmentos VI y VII) y aquellos pacientes con quistes situados muy profundamente en el parnquima heptico. Reseccin mas fenestracin Este procedimiento asocia la reseccin de los segmentos con mayor nmero de quistes con la fenestracin de los residuales, evitndose as grandes resecciones hepticas. La principal indicacin ser el tratamiento de pacientes con poliquistosis sintomtica sin quistes dominantes. La efectividad de este procedimiento es elevada, pero no est exenta de mortalidad (3-5%) ni de morbilidad (30%), siendo la ascitis y el derrame pleural las complicaciones ms frecuentes. Trasplante heptico Slo un pequeo nmero de pacientes con poliquistosis heptica sern sometidos a un trasplante heptico, siendo sus indicaciones las siguientes: - Pacientes con poliquistosis que sean malos candidatos para otros
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procedimientos teraputicos o en los que stos han fallado y que presentan sntomas graves e incapacitantes (dolor incontrolable, caquexia, fatiga extrema). - Pacientes con insuficiencia hepatocelular (rara), generalmente en relacin con complicaciones como sepsis por infeccin intraqustica u obstruccin al flujo de drenaje heptico. Si el paciente presenta insuficiencia renal avanzada concomitante, deber valorarse la realizacin de un trasplante doble, heptico y renal, pudiendo beneficiarse de recibir ambos rganos de un mismo donante. La tcnica del trasplante no difiere de la habitual y la supervivencia post-transplante al ao es del 89%.
RESUMEN
QUISTE HEPTICO SINTOMTICO TRATAMIENTO
Solitario
Puncin-esclerosis Fenestracin laparoscpica
Poliquistosis * : Tipo I (multiquistosis) con quiste dominante sin quiste dominante Tipo II
Como quiste solitario Fenestracin laparoscpica Fenestracin por laparotoma (+/- reseccin heptica) Fenestracin por laparotoma (+/- reseccin heptica)
Tipo III
Quiste complicado: Contenido biliar Hemorragia intraqustica Absceso Fracaso de tto previo, insuficiencia heptica, HTP con complicaciones
Ciruga Ciruga Drenaje percutneo + Antibiticos Valorar trasplante heptico (+/- trasplante renal)
* Clasificacin de las Poliquistosis segn Gigot (TC): Tipo I: quistes de gran tamao (>10 cm) y nmero limitado (<10).
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Tipo II: quistes de mediano tamao, distribuidos difusamente por el hgado, con parnquima heptico reconocible entre ellos. Tipo III: quistes de pequeo-mediano tamao, distribuidos masiva y difusamente por el hgado, con mnima porcin de parnquima heptico reconocible entre ellos.
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ENFERMEDADES FIBROQUSTICAS DEL HGADO Y QUISTES DE COLDOCO

A Garca-Herola J Berenguer
Las enfermedades fibroqusticas del hgado representan un espectro o familia de procesos congnitos de las vas biliares relacionados entre s cuyo estadio final se caracteriza por la dilatacin qustica en grado y extensin variables de las vas biliares intrahepticas acompaada la mayor parte de las veces de fibrosis y que pueden presentarse de manera aislada o en diferentes combinaciones. La anomala fundamental en todas ellas es la malformacin de la placa ductal (MPD), esto es, la persistencia en mayor o menor medida de la placa ductal, como consecuencia de la detencin completa o parcial del proceso de remodelacin de la misma a lo largo de todo el periodo de desarrollo de las vas biliares. Recordemos que se denomina placa ductal al cilindro epitelial que rodea las ramas portales, estructura que normalmente es transitoria, sufriendo un rpido proceso de remodelacin, y que el desarrollo de las vas biliares intrahepticas sigue la ramificacin progresiva de la vena porta, que se inicia en el hilio. La MPD puede situarse a cualquier altura del rbol biliar intraheptico (conductos segmentarios, conductos interlobulillares, conductos interlobulillares de las ramificaciones portales terminales), determinando as las entidades anatomo-clnicas conocidas como enfermedad de Caroli, y la poliquistosis hepatorrenal, que incluye la poliquistosis juvenil (poliquistosis renal autosmica recesiva) y la poliquistosis del adulto (poliquistosis renal autosmica dominante). Ms raramente, la MPD puede extenderse a todo el rbol biliar intraheptico, dando lugar a la asociacin de las distintas entidades antomo-clnicas mencionadas. La MPD, adems, se asocia frecuentemente a una destruccin progresiva por un proceso necrtico inflamatorio inespecfico, de las vas biliares intrahepticas, dando lugar a las entidades antomo-clnicas conocidas como Sndrome de Caroli (enfermedad de Caroli asociada a fibrosis heptica congnita) y fibrosis heptica congnita aislada.
FIBROSIS HEPTICA CONGNITA (FHC)

Se trata de una afeccin hereditaria, de naturaleza autosmica recesiva, asociada en la mayora de los casos a una poliquistosis infantil (poliquistosis renal autosmica recesiva), aunque se han descrito algunos casos asociada a una poliquistosis del adulto (poliquistosis renal autosmica dominante) y a otras malformaciones renales, tales como displasia renal y nefronoptisis (enfermedad qustica medular). Puede asociarse a
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otras enfermedades fibroqusticas hepticas, tales como los complejos de von Meyenburg (microhamartomas biliares), la enfermedad de Caroli y los quistes de coldoco.
ANATOMA PATOLGICA
Histolgicamente siempre se observa MPD que afecta a los conductos biliares interlobulillares. Los espacios porta aparecen agrandados con bandas fibrosas, proliferacin y dilatacin de los conductos biliares y pobreza o hipoplasia de las vnulas portales, lo que condiciona el desarrollo de hipertensin portal. Los conductos biliares afectos estn comunicados con el resto del rbol biliar y algunos de ellos pueden contener bilis. Macroscpicamente el hgado suele ser de tamao normal y consistencia aumentada con densas bandas fibrosas que surcan la superficie heptica. Estas lesiones pueden progresar con el tiempo con aumento variable de la fibrosis.
Suele manifestarse en la primera dcada de la vida, bien por sntomas/signos de hipertensin portal, o bien por episodios de colangitis, pero ocasionalmente puede permanecer silente y no diagnosticarse hasta la edad adulta. No infrecuentemente se diagnostica errneamente como cirrosis heptica, de la que se distingue bsicamente porque la funcin hepatocelular se mantiene conservada hasta estadios finales. Como en otras enfermedades fibroqusticas del hgado, el riesgo de desarrollo de colangiocarcinoma est incrementado.
DIAGNSTICO
Las pruebas de laboratorio suelen arrojar valores normales, aunque puede observarse elevacin de la fosfatasa alcalina srica. La ecografa puede mostrar reas de ecogenicidad aumentada debido a la presencia de bandas de tejido fibroso. La colangiografa, percutnea o endoscpica, puede mostrar vas biliares intrahepticas de aspecto fusifome. El diagnstico definitivo se establece mediante el estudio histolgico de la biopsia heptica. La presencia de anomalas renales asociadas se objetiva por medio de tcnicas de imagen no invasivas, tales como la ecografa y la tomografa computadorizada (TC), y mediante urografa intravenosa.
TRATAMIENTO
El tratamiento de la FHC implica fundamentalmente el control de las manifestaciones de la hipertensin portal, sobre todo de la hemorragia digestiva por rotura de varices esfago-gstricas. Estos pacientes son subsidiarios de tratamientos farmacolgicos, endoscpicos (escleroterapia y ligadura con bandas elsticas de las varices), as como de derivaciones portosistmicas, que suelen ser bien tolerados dada la buena reserva funcional heptica.
ENFERMEDADES FIBROQUSTICAS DEL HGADO Y COLDOCO
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Los pacientes con episodios recurrentes de colangitis bacteriana precisan la administracin intermitente de antibiticos. El trasplante heptico debe reservarse para aquellos pacientes que presenten colangitis crnica recurrente y/o disfuncin heptica progresiva. La insuficiencia renal crnica suele ser la causa de muerte en estos pacientes, por lo que debe indicarse el trasplante renal en cuanto la situacin del paciente lo requiera. Slo ocasionalmente suele ser necesaria la prctica de trasplante combinado heptico y renal, dado que la funcin heptica suele estar preservada.
ENFERMEDAD DE CAROLI Y SNDROME DE CAROLI

La enfermedad de Caroli (EC) se caracteriza por la dilatacin congnita no obstructiva de los conductos biliares intrahepticos segmentarios de mayor tamao. Se distinguen dos formas: la forma pura o simple (EC en sentido estricto), en la que el parnquima heptico es normal; y la forma combinada o compleja (sndrome de Caroli), que se asocia a FHC. Ambas formas se transmiten con carcter autosmico recesivo. Por lo general se asocian a anomalas renales, tales como la poliquistosis renal autosmica recesiva (sobre todo la forma compleja) y mucho ms raramente a la poliquistosis renal autosmica del adulto. Se han descrito, adems, algunos casos de EC en asociacin con quistes de coldoco. La dilatacin qustica puede ser difusa, afectando a todo el hgado, o limitada a una parte del mismo, generalmente al lbulo heptico izquierdo.
ANATOMA PATOLGICA
En la forma pura, el hgado est moderadamente aumentado de tamao, de consistencia normal y superficie lisa. Se observan dilataciones saculares de los ductos biliares intrahepticos segmentarios que se encuentran en comunicacin con el resto del rbol biliar. En la forma combinada, el hgado est aumentado de tamao y de consistencia, y las lesiones antes mencionadas se asocian a las propias de la FHC. En ambas formas la arquitectura heptica est conservada.
La enfermedad de Caroli, a menudo permanece asintomtica hasta la tercera dcada de la vida, siendo rara la presentacin en la infancia y por encima de los 50 aos. El 75% de los pacientes son varones. Suele manifestarse en forma de episodios de fiebre biliosptica, expresin de la colangitis bacteriana, sin dolor abdominal ni ictericia, a veces separados por intervalos prolongados libres de sntomas. No es de extraar por ello que el
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verdadero origen causal de los mismos a menudo tarde mucho tiempo en ser reconocido. El dolor de clico biliar es inconstante, apareciendo nicamente cuando se han formado clculos. En pacientes con sndrome de Caroli son comunes las manifestaciones de hipertensin portal, que normalmente preceden a las crisis colangticas. El curso evolutivo est dominado por los episodios recurrentes de colangitis, pudiendo complicarse con la formacin de abscesos intrahepticos o subfrnicos, sepsis y raramente amiloidosis o cirrosis biliar secundaria. Las dilataciones saculares de los conductos biliares son un factor predisponente para la estasis e infeccin de la bilis, lo que induce la formacin de barro biliar y clculos intraqusticos pigmentarios, y en algunos casos de colesterol, que pueden migrar a la va biliar principal causando dolor biliar, colestasis y pancreatitis aguda. El colangiocarcinoma es cien veces ms frecuente que en la poblacin general, apareciendo en el 7% de los pacientes en el curso de la enfermedad. El pronstico es desfavorable y la mayora de los pacientes fallecen dentro de los 10 aos que siguen al inicio de los episodios de colangitis, habitualmente por un episodio de colangitis bacteriana no controlado. La enfermedad renal asociada en ocasiones puede condicionar el pronstico.
DIAGNSTICO
En la forma simple, tanto la exploracin fsica como los exmenes de laboratorio no suelen revelar anormalidad alguna excepto un aumento moderado de las enzimas de colestasis. En la forma combinada son comunes las manifestaciones de hipertensin portal con hepatomegalia y esplenomegalia. En general el diagnstico puede establecerse fcilmente mediante ecografa y la TC, que objetivan numerosas reas anecoicas o de densidad agua de tamao diverso distribuidas difusamente o limitadas a una parte del hgado. La TC con contraste puede mostrar la presencia de pequeas ramas venosas portales dentro de conductos biliares intrahepticos dilatados. Recientemente la colangiografa por resonancia magntica, ha demostrado su utilidad para el diagnstico. La colangiografa, transheptica o retrgrada endoscpica (CPRE), puede favorecer el desarrollo de colangitis y, por lo tanto, su realizacin debe quedar limitada a los pocos pacientes en quienes la comunicacin de los quistes con el rbol biliar no se pudo evidenciar mediante tcnicas no invasivas.
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TRATAMIENTO
El tratamiento mdico va encaminado, por un lado, al control de los episodios de colangitis bacteriana y a la prevencin de las recidivas, y por otro, a la prevencin y tratamiento de las litiasis intraqusticas. Tratamiento de los episodios de colangitis bacteriana El tratamiento antibitico debe iniciarse de modo inmediato ante la sospecha de cuadro colangtico, dado el elevado riesgo de sepsis que presentan estos pacientes. Deben administrarse antibiticos de amplio espectro por va intravenosa de manera emprica, antes de conocer el resultado de los hemocultivos que se habrn extrado previamente. A la hora de elegir los antibiticos se debe tener en cuenta algunos factores: 1) los grmenes implicados con mayor frecuencia en las infecciones de la va biliar y su sensibilidad a los diferentes agentes antimicrobianos; 2) la tasa de excrecin biliar y la concentracin en bilis de los antibiticos; 3) la potencia antimicrobiana. Los grmenes ms frecuentemente implicados en la produccin de colangitis bacteriana en estos pacientes son: Enterobacteriaceae (Escherichia coli, Klebsiella), Enterococcus, Pseudomona aeruginosa y grmenes anaerobios como Bacteroides y Clostridium. Algunas combinaciones de antibiticos adecuadas incluyen piperacilina /tazobactam + metronidazol, amoxicilina/cido clavulnico + gentamicina + metronidazol, imipenem o meropenem. Como alternativa puede utilizarse cefalosporinas de tercera generacin (cefotaxima, cefuroxima, ceftriaxona) + metronidazol o clindamicina, o aztreonam + clindamicina. Para la prevencin de los episodios de colangitis se aconseja la administracin peridica de antibiticos por va oral en ciclos de 10 das, pudiendo utilizarse cefalexina (500 mg/6 horas) o ciprofloxacino (500 mg/12 horas). Estas pautas slo son eficaces en algunos pacientes. Tratamiento de la litiasis intraqustica Recientemente se ha podido comprobar que los pacientes con litiasis intraqustica, en los que el examen microscpico de la bilis duodenal revela la presencia de cristales de colesterol, pueden ser tratados con xito con cido ursodesoxiclico, administrado durante perodos prolongados, a dosis de 10-20 mg/kg/da, logrndose no slo la remisin clnica y la normalizacin de las pruebas de funcin heptica, sino incluso la disolucin completa de los clculos. Tratamiento endoscpico. Algunos autores han propuesto la realizacin de CPRE con esfinterotoma endoscpica e insercin de prtesis, e
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incluso la utilizacin de litotricia extracorprea o intraductal, en algunos casos seleccionados de pacientes con colangitis. Tratamiento quirrgico. La segmentectoma, lobectoma o hepatectoma parcial constituyen el tratamiento de eleccin en caso de las formas simples de EC limitada a un segmento o lbulo, con resultados excelentes a largo plazo. Con la reseccin del segmento/lbulo afecto se resuelven o evitan las complicaciones evolutivas: colangitis, litiasis intraqusticas y degeneracin maligna. Si existe un quiste de coldoco asociado la reseccin heptica debe completarse con la realizacin de anastomosis hepticoyeyunal. La hepatectoma parcial debe considerarse tambin en casos de afectacin difusa pero predominante en una parte del hgado, aunque los resultados a largo plazo no sean ni mucho menos tan satisfactorios como en los casos limitados a una parte del hgado. Trasplante heptico. El trasplante heptico debe considerarse en pacientes sintomticos con afectacin difusa sin predominio de las dilataciones en ninguna parte del hgado, as como en los de afectacin del lbulo heptico derecho en los que la reseccin heptica pueda ser peligrosa.
QUISTES DE COLDOCO
Los quistes de coldoco son dilataciones congnitas del rbol biliar. Por orden de frecuencia, es la segunda anomala anatmica de las vas biliares extrahepticas tras la atresia de las vas biliares extrahepticas. El origen es incierto.
CLASIFICACIN
Actualmente suele utilizarse la clasificacin de Alonso-Lej modificada por Todani. Tipo I: dilatacin del coldoco que puede ser esfrica (Ia), segmentaria (Ib) o fusiforme (Ic). Tipo II: divertculo congnito de coldoco. Tipo III: coledococele o dilatacin del coldoco intrapancretico, dentro de la pared duodenal. Tipo IVa: quistes mltiples intrahepticos y extrahepticos. Comprende el tipo I con quistes intrahepticos.
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Tipo IVb: quistes mltiples extrahepticos. Comprende el tipo I con un cole dococele. El tipo I es el ms frecuente (93%), seguido por el tipo IVa, sobre todo en adultos. El tipo III es la forma ms rara (1,4%) y hoy da se cuestiona su clasificacin como quiste de coldoco. Pueden asociarse a la EC, de hecho, algunos autores consideran a esta enfermedad como el quiste de coldoco tipo V. En el tipo I el coldoco distal suele estar parcialmente estenosado, y puede asociar ciertas anomalas de la vescula biliar. El volumen del quiste es variable, variando entre 6 y 8 cm de dimetro, con 300 a 500 ml de fluido de color marrn oscuro en su interior.
Alrededor de 2/3 de los quistes presentan sntomas en la infancia, antes de los 10 aos, si bien hasta un 50% de los casos pueden diagnosticarse en la edad adulta, con frecuencia en forma de complicaciones que pueden ser fatales. Los sntomas en la infancia son, de forma caracterstica, intermitentes pero progresivos, con ictericia intermitente, dolor abdominal en hipocondrio derecho y percepcin de masa abdominal. La trada clsica de ictericia, dolor y masa abdominal a menudo no se presenta. En los adultos es ms frecuente el dolor abdominal, pudiendo presentarse en forma de pancreatitis aguda recurrente. Existe riesgo de degeneracin maligna, que parece aumentar con la edad.
DIAGNSTICO
Es fundamental la sospecha clnica. La ecografa es de gran utilidad, siendo capaz de identificar quistes de coldoco en la etapa intrauterina. La TC puede ser de ayuda para valorar la extensin biliar intra o extraheptica. Para el diagnstico definitivo es necesaria la realizacin de colangiografa, bien percutnea o endoscpica, si bien recientemente se viene utilizando con xito la colangiografa por resonancia magntica.
TRATAMIENTO
Es siempre quirrgico. En los tipos I y II debe realizarse la escisin total del quiste y de la vescula con reconstruccin mediante heptico-yeyunostoma en Y de Roux. El tipo III puede ser tratado, bien por escisin seguida por coldoco-duodenostoma, bien por esfinterotoma endoscpica. En el tipo IV se realiza escisin de todo el componente extraheptico, y si la dilatacin se confina al lbulo heptico izquierdo puede practicarse lobectoma.
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RESUMEN
Fibrosis heptica congnita.
Control de las manifestaciones de hipertensin portal. Control de las crisis colangticas con antibiticos. Trasplante renal en casos de enfermedad renal terminal.
Enfermedad de Caroli y sndrome de Caroli.

Tratamiento de los episodios de colangitis bacteriana con antibiticos iv. Profilaxis de la recidiva infecciosa con ciclos peridicos de antibiticos por va oral 10 das al mes. Tratamiento de las litiasis intraqustica con cido ursodesoxiclico. Tratamiento quirrgico: Hepatectoma parcial en afectacin parcial (un lbulo). Trasplante heptico en caso de afectacin difusa sintomtica y resistente al tratamiento mdico.
Quistes de coldoco.
En los tipos I y II debe realizarse escisin total del quiste y de la vescula. En el tipo III se puede realizar escisin o bien esfinterotoma endoscpica. En el tipo IV se debe realizar escisin del componente extraheptico y lobectoma si el componente intraheptico se confina al lbulo heptico izquierdo.
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LITIASIS BILIAR
G Mio A Naranjo
La litiasis biliar es una de las enfermedades ms frecuentes de la humanidad y es causa de una elevada morbimortalidad en todo el mundo. Alrededor de un 12% de la poblacin adulta occidental mediterrnea tiene litiasis biliar, su prevalencia es mayor en la mujer (2:1) y aumenta notablemente con la edad. Se distinguen dos tipos de litiasis biliar segn su composicin cuya diferenciacin no slo es importante desde el punto de vista epidemiolgico y etiopatognico, sino tambin desde el teraputico. La litiasis de colesterol representa ms del 75% de los clculos en los pases occidentales y el 25% restante est representado por la litiasis pigmentaria constituida casi en su totalidad por sales clcicas de bilirrubina no conjugada. Esta ltima puede a su vez ser de clculos negros u ocres. Los clculos negros se forman fundamentalmente por una secrecin biliar aumentada de bilirrubina no conjugada, se localizan en la vescula, son pequeos y frecuentes en pacientes con cirrosis heptica, alcoholismo crnico y enfermedades hemolticas. Los clculos ocres se pueden localizar adems en la va biliar y se originan habitualmente como resultado de una infeccin biliar.
COLELITIASIS
La mayora de los pacientes con colelitiasis no tiene sntomas. La litiasis biliar asintomtica (estadio asintomtico) es un proceso benigno con una tasa anual de hacerse sintomtica del 1-2%, una incidencia muy baja de complicaciones y una nula mortalidad. La litiasis biliar sintomtica (estadio sintomtico sin complicaciones), se manifiesta habitualmente por sntomas recurrentes siendo el ms caracterstico y til para el diagnstico el dolor o clico biliar, que se define como un dolor generalmente intenso, de minutos/horas de duracin, localizado en epigastrio e hipocondrio derecho y habitualmente acompaado de vmitos. La llamada dispepsia biliar (intolerancia a las grasas, flatulencia, digestiones pesadas, etc) no es especfica de este proceso y su desaparicin tras la colecistectoma es impredecible. La colelitiasis puede complicarse (estadio sintomtico con complicaciones) con una colecistitis aguda, una fstula colecistointestinal, que a su vez puede ser causa de ileo biliar, una fstula colecisto-coledociana (sndrome de Mirizzi), una coledocolitiasis que puede ocasionar una pancreatitis biliar y, rara vez, con una neoplasia de la vescula.
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La ecografa es el procedimiento diagnstico de eleccin con una sensibilidad y especificidad en torno al 95%, que alcanza casi el 100% cuando estn presentes los tres criterios tpicos: focos ecognicos que dejan sombra acstica y que son mviles situndose en posicin declive. La microlitiasis por su pequeo tamao y ausencia de sombra acstica es la de diagnstico ms difcil. La colecistografa oral ha pasado a ser una tcnica poco utilizada cuya indicacin principal actual es valorar la funcin vesicular antes de proceder al tratamiento disolutivo o a la litotricia. La radiografa simple es capaz de demostrar clculos calcificados en un 10-15% de los casos y, ocasionalmente, la existencia de aerobilia o de una vescula de porcelana. El sondaje duodenal para el estudio microscpico de la bilis para detectar cristales de colesterol es un procedimiento til en el diagnstico de la microlitiasis.
TRATAMIENTO
Tratamiento quirrgico
Colelitiasis sintomtica. La colecistectoma es el tratamiento de eleccin. El dolor biliar desaparece en ms del 90% de los pacientes y los sntomas disppticos,aunque de forma ms inconstante, lo hacen entre el 45%-75%. La colecistectoma laparotmica ("abierta") electiva es una tcnica segura con una mortalidad inferior al 1% e, incluso nula, en numerosas series recientes, aunque aumenta en enfermos de edad avanzada, en situaciones de urgencia y si en enfermos mayores se acompaa de exploracin de la va biliar principal. La morbilidad es muy variable, aunque la mayora de las series comunican cifras en torno al 5%. En su mayor parte son de escasa importancia como infecciones de la herida quirrgica o seromas. Ms trascendentes son ya la pancreatitis tras la exploracin de la va biliar (1-2%) y la fstula biliar (0,7%). Pero la complicacin ms importante es la lesin quirrgica de la va biliar, con una incidencia del 0,07% al 0,5%. La frecuencia de litiasis residual en la va biliar vara entre el 2 y 5% cuando se usa colangiografa intraoperatoria y casi siempre ocurre en casos en que esta es positiva. Desde su introduccin, la colecistectoma laparoscpica ha ido ganando aceptacin y se ha convertido en la actualidad en el tratamiento de eleccin de la colelitiasis en la mayora de los centros. Sus contraindicaciones formales se han ido reduciendo de forma rpida y progresiva, y pueden en la actualidad reducirse a la existencia de hipertensin portal grave, cncer de vescula y peritonitis. Son contraindicaciones relativas que obligan a considerar e individualizar la eleccin de la tcnica, la colecistitis aguda (se considera absoluta si est evolucionada), las alteraciones de la coagulacin, la ciruga previa supramesoclica y el embarazo. Sus ventajas respecto a la colecistectoma convencional incluyen un postoperatorio
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ms leve, la ausencia de grandes cicatrices abdominales y una reduccin de los costes globales de la intervencin, incluidos los costes sociales, pese a que el material utilizado es ms oneroso. El postoperatorio ms benigno permite una reduccin de la estancia hospitalaria (inferior a 2-3 das) y una rpida incorporacin a las actividades habituales. La mortalidad oscila entre el 0-0.07% y la tasa de complicaciones se sita en torno al 5%. Por su gravedad destaca la lesin quirrgica de la va biliar que en las primeras series era significativamente ms frecuente que en la ciruga abierta, aunque su incidencia ha ido declinando progresivamente en los ltimos estudios, situndose entre un 0.14-0.5%, probablemente en relacin con la mejora de las tcnicas para identificar la va biliar y el aumento de experiencia por parte de los cirujanos. Entre un 3.6% y un 4.7% de las intervenciones iniciadas por va laparoscpica acaban en conversin a una colecistectoma abierta. En el momento actual, la colecistectoma laparoscpica puede considerarse como el mejor tratamiento de la colelitiasis desde el punto de vista coste/eficacia, tanto frente a la colecistectoma abierta como a las otras alternativas no quirrgicas, con la ventaja adicional respecto a estas que carece de recurrencias. Colelitiasis asintomtica . Dado su curso habitualmente benigno, no precisa tratamiento salvo en circunstancias bien definidas. Ante una vescula en porcelana se recomienda colecistectoma por el elevado riesgo de degeneracin neoplsica (20-60%). Cuando se realiza una laparotoma por otro motivo en un enfermo con una litiasis asintomtica se debe considerar la colecistectoma profilctica, sobre todo ante situaciones en las que la historia natural de la litiasis tiende a ser ms proclive al desarrollo de sntomas. Esto sucede, por ejemplo, ante una ciruga baritrica para reduccin ponderal o una esplenectoma por una anemia hemoltica. Pero incluso en ausencia de ellas, la intervencin quirrgica tiene un efecto negativo sobre la evolucin de la litiasis, de forma que con frecuencia sta se hace sintomtica en las semanas o meses siguientes, incluso con la posibilidad de desarrollar una colecistitis aguda posoperatoria. El riesgo de aadir la colecistectoma parece escaso, sobre todo en intervenciones electivas y si el abordaje de la vescula no es complicado, aunque siempre se deber individualizar esta decisin. Se ha postulado que los diabticos deben ser sometidos a colecistectoma porque desarrollan sntomas graves y complicaciones con ms frecuencia que la poblacin no diabtica, lo que condiciona una tasa ms alta de ciruga urgente gravada con una mayor morbimortalidad. Sin embargo la mayora de los autores estn de acuerdo en que el mayor riesgo quirrgico derivado de las complicaciones de la litiasis est en estrecha relacin con la coexistencia de enfermedades asociadas, sobre todo cardiovasculares y renales. Por ello, la colecistectoma profilctica sistemtica no est indicada en los enfermos diabticos, pero debe hacerse un estrecho seguimiento individualizado e indicar la intervencin lo antes posible si aparecen sntomas, sobre todo en el grupo con mayor riesgo caso de presentarse complicaciones.
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Tratamiento no quirrgico El tratamiento no quirrgico de la colelitiasis es de eficacia ms limitada fundamentalmente debido a dos razones. Por una parte, precisa que se cumplan una seris de requisitos que lo hacen aplicable slo a una minora de pacientes. Por otro lado, al no extirpar la vescula, condiciona una elevada tasa de recurrencia de la litiasis. No obstante, puede ser un recurso a emplear en enfermos seleccionados. Tratamiento disolutivo con cidos biliares. Por va oral nicamente es efectivo en la litiasis de colesterol. El cido quenodesoxiclico (AQDC) y el cido ursodesoxiclico (AUDC) disminuyen la secrecin biliar de colesterol y son capaces de transformar la bilis sobresaturada de este lpido en insaturada, lo que promueve la remocin lenta y progresiva del colesterol de los clculos hasta disolverlos. La indicacin principal del tratamiento disolutivo es la litiasis oligosintomtica (enfermos con sntomas disppticos o con dolor biliar leve e infrecuente) y, en menor medida, aquellos pacientes sintomticos que tienen alto riesgo quirrgico o rechazan la ciruga. Finalmente, puede considerarse en algunas litiasis asintomticas si cumplen los criterios ideales de eficacia, especialmente si existen factores psicosociales favorables a una actitud activa. El tratamiento no est indicado en la colelitiasis con dolor intenso y frecuente y en presencia de complicaciones. Los pacientes deben reunir una serie de criterios de inclusin: 1) Clculos radiotransparentes, ya que la calcificacin de los clculos, demostrada por Rx simple o TC, impide la disolucin del colesterol sobre todo si es difusa o en forma de anillos. Un indicador excelente de la composicin de colesterol es la flotabilidad de los clculos en la colecistografa oral. 2) Vescula funcionante, capaz de almacenar, concentrar y eliminar la bilis. El mejor procedimiento y el indicado para evaluar la funcin vesicular es la colecistografa oral, aunque la ecografa antes y despus de la estimulacin vesicular permite verificar su vaciamiento y en consonancia, la permeabilidad del cstico. 3) Clculos de pequeo tamao: Los que tienen un dimetro igual o inferior a 5 mm son ptimos para indicar el tratamiento, aqullos con menos de 10 mm. son aceptables y la eficacia disolutiva disminuye notablemente cuando su dimetro es superior, especialmente por encima de los 15-20 mm. y 4) Nmero de clculos reducidos. Se calcula que alrededor del 20% de los enfermos con colelitiasis reunen los criterios anteriores para poder ser tratados con cidos biliares. La dosis de AQDC es de 15 mg/kg/da y la del AUDC de 10 mg/kg/da, para tomar con las comidas y preferentemente con la cena, pues durante la noche la vescula permanece en reposo y la bilis es ms litognica. La duracin del tratamiento es variable y depende de la respuesta al mismo que debe seguirse mediante controles colecistogrficos o ecogrficos semestrales. La medicacin debera suspenderse a los 6 meses si no se observa ninguna respuesta o a los dos aos en aquellos casos en que
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no se obtiene la disolucin completa despus de una respuesta inicial parcial. Con el AQDC se observan con frecuencia efectos secundarios, tales como diarrea (20-40%) aumento reversible de las transaminasas y un incremento de un 10% de los niveles sricos de colesterol a expensas principalmente de la fraccin ligada a las lipoprotenas de baja densidad. El AUDC prcticamente no tiene efectos secundarios pues carece de hepatotoxicidad, no eleva el colesterol srico y es causa infrecuente de diarrea (<7%). Su eficacia es superior a la del AQDC y su efecto disolutivo parece ser ms rpido, por lo que se ha impuesto como tratamiento de eleccin. Algunos estudios sugieren que la asociacin de AUDC con la Simvastatina, un inhibidor de la enzima HMG-Co A reductasa, es ms eficaz que la monoterapia con AUDC, sobre todo en enfermos con clculos mltiples, aunque estos datos precisan confirmacin con ms ensayos. La eficacia del tratamiento, entendida como la desaparicin completa de la litiasis en dos ecografas consecutivas separadas por un intervalo de al menos un mes, es muy variable situndose entre el 30-50%. La microlitiasis es probablemente la indicacin ptima, obtenindose con el tratamiento disolutivo una respuesta rpida y una tasa de xitos muy elevada. Los clculos pequeos y flotantes es otro subgrupo con una alta proporcin de respuestas, en torno al 70%. Los clculos radiotransparentes menores de 10 mm se disuelven completamente en alrededor del 50% de los pacientes y aqullos por encima de este dimetro, sobre todo de los 1520 mm., tienen una tasa de respuestas muy pobre (29%). Con frecuencia, a los pocos meses de iniciado el tratamiento, se aprecia una disminucin o desaparicin de los episodios de dolor biliar y una notable mejora de los sntomas disppticos que es independiente de su eficacia disolutiva. Lograda la disolucin y retirado el tratamiento, la tasa de recidivas es elevada pues habitualmente persisten las causas que motivaron su formacin. La recurrencia se observa en alrededor del 50% de los casos a los 5 aos de seguimiento (10% anual). Casi siempre son clculos de colesterol sin calcificaciones, pequeos y mltiples por lo que son excelentes candidatos para repetir esta terapia. Sin embargo, la gran mayora son asintomticos por lo que existe controversia si deben ser seguidos peridicamente y tratados en caso de ecografa positiva o solamente hacerlo cuando presenten sntomas. El tratamiento de mantenimiento con dosis bajas de AUDC (300 mg/d) parece ser eficaz para evitar las recidivas La litotricia extracorprea y la disolucin de los clculos por contacto no se han generalizado y no se emplean en la prctica diaria
PAUTAS TERAPUTICAS ANTE UNA COLELITIASIS

La colelitiasis asintomtica no debe ser tratada, salvo en determinadas circunstancias. Son indicacin de colecistectoma la presencia de una vescula en porcelana y, con frecuencia, la existencia de litiasis biliar en el curso de una laparotoma indicada por otro motivo. Puede tambin consi-
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derarse la colecistectoma en algunos pacientes diabticos. Asimismo, puede plantearse el tratamiento disolutivo oral en algunos casos que renan los criterios ideales de eficacia El tratamiento de eleccin de la colelitiasis sintomtica es la colecistectoma en cuanto que no slo elimina la litiasis (tasa de efectividad primaria del 100%), sino que tambin, al extirpar la vescula, evita su recurrencia (efectividad secundaria). Este segundo objetivo no se puede obtener con las otras alternativas teraputicas no quirrgicas. Actualmente la colecistectoma laparoscpica es la tcnica de eleccin en cuanto que es la que ofrece la mejor relacin coste/efectividad. En aquellos pacientes con clculos radiotransparentes y vescula funcionante, que tienen elevado riesgo quirrgico o rechazan la colecistectoma pueden considerarse otras posibilidades teraputicas. El tratamiento disolutivo con cidos biliares (AUDC) estara indicado en estos enfermos, y en algunos casos oligosintomticos, cuando el tamao de los clculos es inferior a los 10 mm, con una tasa de disolucin completa de alrededor del 50% y de recidiva del 10% anual. La litotricia extracorprea combinada con tratamiento oral con AUDC es una alternativa a considerar en estos pacientes cuando presentan hasta tres clculos con un volumen total no superior a 30 mm. La tasa media de xitos a los 12 meses se sita en torno al 60% y la de recidivas es similar a la del tratamiento disolutivo (Figura 1).
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Figura 1 COLELITIASIS ASINTOMTICA SINTOMTICA
Actitud expectante
Vescula en porcelana Ciruga abdominal (?)
TRATAMIENTO
Riesgo quirrgico aceptable
Riesgo quirrgico elevado
Clculos rediotransparentes vescula funcionante
Colecistoma laparoscpica
Colecistoma abierta
Clculos pequeos (< 1 cm)
Otras opciones (?)
cidos biliares(*)
Litotricia extracorporea MTBE (**)
(*) Tambin en enfermos asintomticos con criterios ideales de buena respuesta (**) MTBE: metil-terbutil-eter.
COLEDOCOLITIASIS
Los clculos de la va biliar pueden ser primarios, formados en los conductos biliares, o consecuencia de la emigracin de clculos desde la vescula. Estos clculos secundarios son mucho ms frecuentes, estimn-
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dose que existe coledocolitiasis en el 10-15% de los enfermos con colelitiasis. Las manifestaciones clnicas ms frecuentes son el dolor, generalmente acompaado de ictericia, la pancreatitis y la colangitis, pero a veces puede presentarse como una ictericia indolora o como un clico biliar sin ictericia. El dolor es similar al del clico biliar simple, aunque suele ser ms prolongado, y la ictericia es por lo general moderada y de curso intermitente. El laboratorio suele poner de manifiesto hiperbilirrubinemia y aumento de las enzimas de colestasis. No es infrecuente la colestasis disociada, que se define como la elevacin de esas enzimas mantenindose la bilirrubina normal o muy poco elevada. Muchos enfermos son diagnosticados en el quirfano en el curso de una colecistectoma. El antecedente de pancreatitis previa o la presencia de ictericia, elevacin de la fosfatasa alcalina o dilatacin de la va biliar obligan a la exploracin intraoperatoria de la va biliar, si no se ha hecho previamente. Preoperatoriamente, la ecografa tiene una alta eficacia para el diagnstico de la obstruccin biliar por su elevada sensibilidad para detectar la presencia de vas dilatadas, aunque puede haber falsos negativos en casos de obstruccin intermitente o precoz. Sin embargo, en el diagnstico de coledocolitiasis su sensibilidad es baja y no supera el 50%. A pesar de estas limitaciones, es la exploracin no invasiva de eleccin pues aunque la tomografa computadorizada tiene una eficacia similar, presenta mayor nmero de limitaciones tcnicas y de disponibilidad, mayor coste y causa irradiacin. Mientras la confirmacin requera habitualmente una colangiografa directa, generalmente una CPRE, recientemente se han introducido otras tcnicas tiles en el diagnstico no invasivo de la coledocolitiasis. La ecoendoscopia ha mostrado una alta concordancia, superior al 90%, tanto con la CPRE como con la exploracin quirrgica de la va biliar principal. Su valor predictivo positivo es superior al 90%, pero, lo que es ms importante, su valor predictivo negativo se sita en torno al 97%. No parece que su eficacia se vea influida por el dimetro de la va biliar o el tamao de los clculos. La colangiografa por resonancia magntica ofrece una alta sensibilidad y especificidad, superior al 90% en la mayora de las series, aunque la tcnica es costosa y est an sujeta a contnuas modificaciones tcnicas que hacen difcil comparar distintos estudios. Se han descrito falsos positivos por burbujas de aire en casos de aerobilia, como sucede ante enfermos con esfinterotoma o esfinteroplastia previas, y falsos negativos en clculos menores de 6 mm. Diversos estudios han puesto de manifiesto que, desde el punto de vista coste-efectividad, el mayor beneficio de estas tcnicas se centra en el grupo de enfermos con riesgo intermedio de coledocolitiasis, donde puede seleccionar a los candidatos a CPRE preoperatoria. La CPRE est principalmente indicada cuando la confirmacin de la coledocolitiasis se va a seguir de su extraccin endoscpica.
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La colangitis aguda bacteriana es un sndrome clnico de sepsis cuyo origen est en el rbol biliar y que se produce por la asociacin de la presencia de bacterias en la bilis y la existencia de una hiperpresin intrabiliar, generalmente por obstruccin. La mayora (90%) se debe a coledocolitiasis y los grmenes causales son de origen intestinal que llegan por va ascendente, lo que explica que sea ms frecuente en las obstrucciones parciales. Los grmenes ms habituales son Gram negativos, entre los que destacan E. Coli y Klebsiella, Enterobacter, Proteus y S. fecalis. La presentacin clnica es muy variable. La triada clsica (triada de Charcot) est representada por dolor biliar, fiebre e ictericia, a la que puede aadirse confusin mental e hipotensin si existe shock sptico (pentada de Reynolds). En los casos graves es frecuente el fracaso renal. Sin embargo, existen tambin formas oligosintomticas. Analticamente es comn la leucocitosis y la existencia de signos de obstruccin biliar con hiperbilirrubinemia y aumento de las enzimas de colestasis. Los hemocultivos son habitualmente positivos.
TRATAMIENTO
Tratamiento quirrgico El tratamiento clsico ha sido la coledocotoma supraduodenal mediante laparotoma con extraccin de los clculos mediante cestas o balones. El empleo del coledocoscopio ofrece mayores garantas de que no queden clculos residuales. A continuacin se deja un tubo de Kehr que se sita en el interior de la va biliar y se deja aflorar percutneamente. Con ello se mantiene la va biliar descomprimida en el posoperatorio inmediato y permite la realizacin de una colangiografa antes de retirarlo a fin de comprobar que no hay otros clculos residuales. En ciertas circunstancias es conveniente asociar una operacin de drenaje como esfinteroplastia o coledocoduodenostoma ante estenosis papilar o si existen clculos mltiples o intrahepticos. La mortalidad en las ltimas series se sita por debajo del 2%, aunque asciende en enfermos ancianos o con enfermedades asociadas, llegando al 5-12%. La frecuencia de litiasis residual suele ser menor al 10%, y generalmente se sita entre el 2 y el 4%. Existe una probabilidad de patologa biliar recurrente de un 5% aproximadamente a los 5 aos. En los ltimos aos se ha desarrollado notablemente la exploracin laparoscpica de la va biliar en el transcurso de la colecistectoma laparoscpica, generalmente previa colangiografa operatoria. El abordaje se puede llevar a cabo por va transcstica o tras realizar una coledocotoma. La va transcstica es apta si los clculos son menores de 6mm, el cstico mide ms de 4 mm y tiene implantacin lateral.Por el contrario, no se recomienda si los clculos son mayores de 6mm o son de localizacin intraheptica, el cstico es menor de 4mm o de curso tortuoso o si su implantacin es posterior o distal. Si el dimetro de la va biliar principal es mayor de 6mm y, sobre todo, si los clculos son grandes o intrahepticos es ms fac-
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tible el abordaje mediante coledocotoma.Las tasas de aclaramiento varan segn los estudios y las variaciones reflejan las diferencias en los grupos estudiados en referencia a nmero y tamao de los clculos as como la experiencia de los equipos.Muchos estudios abiertos ofrecen tasas superiores al 90%, aunque en ensayos aleatorizados desciende algo, situandose en torno al 75%. En manos de equipos con experiencia la mortalidad es del 0.5% aproximadamente y slo aumenta moderadamente el tiempo operatorio. Esfinterotoma endoscpica La esfinterotoma endoscpica consiste en la seccin por va endoscpica del esfinter biliar de la papila y del infundbulo papilar. Mediante un duodenoscopio se aborda la papila y se introduce un esfinterotomo con el que se realiza una incisin de la misma, siguiendo la direccin hacia el pliegue transversal suprapapilar, sin alcanzarlo. Una vez abierto el orificio papilar, se pueden extraer los clculos a la luz duodenal con cestas o balones. De esta manera se logra el aclaramiento total en un 85% de los casos, aunque puede requerirse ms de una sesin. Es una tcnica razonablemente segura con una mortalidad en torno al 1% y una tasa de complicaciones del 8-10%, siendo las ms importantes la hemorragia, la pancreatitis y ms infrecuentemente la perforacin duodenal. Entre un 10 y 15% de los clculos no pueden extraerse con los medios habituales. En algunos casos es debido a alteraciones anatmicas de la regin. Puede ser imposible si hay derivaciones biliodigestivas previas y dificultan su realizacin y reducen el rendimiento de la tcnica la presencia de una gastrectoma con reconstruccin tipo Billroth II o un divertculo duodenal, que suele asentar en la vecindad de la papila. En otros casos el motivo es la existencia de clculos de gran tamao. Por encima de 1,5-2 cm. de tamao ofrecen mayores dificultades y en estos casos cabe emplear una serie de tcnicas complementarias: Litotricia mecnica Los litotriptores son cestas reforzadas que son capaces no slo de atrapar un clculo, sino tambin de romperlo. De esta forma se pueden extraer un 80-90% de clculos de hasta 2,5 cm., aunque su rendimiento baja al 68% si son mayores. Endoprtesis Cuando no se logra extraer los clculos y los enfermos estn en malas condiciones para una intervencin quirrgica, la insercin de una endoprtesis puede ser un tratamiento aceptable. Su empleo se basa en que la colocacin de una prtesis con su extremo proximal por encima de los clculos mantiene abierta la esfinterotoma y evita la impactacin de los mismos, con lo que se conserva el flujo biliar. Los resultados son satisfac-
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torios de forma que los enfermos se mantienen asintomticos durante meses, aunque a veces se requiera el recambio de la prtesis por obstruccin biliar recurrente. La incidencia de esta complicacin se reduce si se asocia un tratamiento de mantenimiento con cido ursodesoxiclico y parece an menor si se aade una quinolona. En los ltimos aos se han comunicado xitos mediante dilatacin con baln de la papila y extraccin endoscpica de los clculos como alternativa a la esfinterotoma. Utilizando un baln de 8 mm. se pueden extraer clculos de hasta 10-12 mm, aunque al aumentar su tamao se incrementa la necesidad de recurrir a la litotricia mecnica complementaria y de precisar varias sesiones para completar la extraccin, con lo que su eficacia desciende. Tratamiento percutneo Si el enfermo es portador de un tubo de Kehr por haber sido colecistectomizado recientemente, se puede ensayar la extraccin de los clculos coledococianos por el trayecto mediante unas pinzas especiales, mtodo conocido como tcnica de Mazzariello. Es eficaz y logra la extraccin en 70-90% de los casos con escasa morbilidad. El principal inconveniente es que precisa dejar el tubo colocado durante unas 6 semanas para que madure el tracto y pueda ser utilizado como trayecto para introducir las pinzas en la va biliar. El adordaje percutneo mediante puncin transheptica no se usa en general en el tratamiento de la coledocolitiasis. En enfermos con dilatacin de la va biliar intraheptica, no aptos para otras opciones, la va percutnea, previa colangiografa transheptica, puede emplearse para alcanzar un abordaje combinado, percutneo y endoscpico, cuando ste ltimo es difcil por anomalas anatmicas de la regin papilar. De esta forma se realiza una colangiografa por va percutnea y se introduce una gua que se lleva hasta el duodeno. All la atrapa el endoscopista y la saca por el canal de trabajo del endoscopio. Por ella se introduce ahora un esfinterotomo y se realiza la esfinterotoma con la garanta de estar en la va biliar.
PAUTAS TERAPUTICAS ANTE UNA COLEDOCOLITIASIS

Junto al tratamiento quirrgico clsico mediante laparotoma, el manejo endoscpico y, ms recientemente, el abordaje laparoscpico se han constituido como alternativas claras. A la hora de decidir acerca del abordaje teraputico es preciso considerar una serie de factores: Forma de presentacin. Caractersticas del enfermo, sobre todo edad y enfermedades asociadas.
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Existencia o no de vescula litisica. Capacidad para abordar la va biliar por va laparoscpica. Pancreatitis aguda biliar grave La esfinterotoma endoscpica precoz en caso de hallar coledocolitiasis parece reducir la mortalidad y la incidencia de complicaciones, as como la sepsis biliar. La colangitis aguda grave se considera tambin indicacin de drenaje endoscpico precoz. Enfermos con vescula litisica in situ Cuando se detecta intraoperatoriamente en el curso de una colecistectoma por laparotoma, la extraccin quirrgica mediante coledocotoma es el tratamiento de eleccin. Si se detecta durante una colecistectoma laparoscpica existen tres posibilidades de actuacin: proceder a su extraccin por laparoscopia, realizar una conversin a ciruga abierta con extraccin de los clculos o diferirla para extraccin endoscpica posterior. La eleccin ante estas opciones depende de la disponibilidad de equipos de endoscopistas y de las posibilidades del cirujano para abordar la va biliar por laparoscopia. Cada vez ms grupos quirrgicos intentan la extraccin laparoscpica. Si sta falla o no hay condiciones para llevarla a cabo, se puede diferir para extraccin endoscpica si se cuenta con un equipo de endoscopistas expertos. En caso contrario, lo adecuado es hacer una conversin a ciruga abierta. El establecimiento de la colecistectoma laparoscpica como tcnica de eleccin para la mayora de los grupos quirrgicos hace del diagnstico preoperatorio de la coledocolitiasis un punto importante por la dificultad existente hasta ahora para el abordaje laparoscpico de la va biliar, aunque en los ltimos aos se han hecho notables progresos en este campo. Si se va a proceder a ciruga abierta no es necesario realizar evaluaciones ms exhaustivas y, salvo duda diagnstica en el contexto clnico, est indicada la colecistectoma con exploracin quirrgica de la va biliar y coledocotoma si se hallan clculos. Los criterios no invasivos para el diagnstico de la coledocolitiasis se basan en la combinacin de datos clnicos (historia de colangitis, ictericia o pancreatitis), analticos(elevacin de bilirrubina y fosfatasa alcalina) y ecogrficos(calibre de la va biliar, deteccin de clculos en el coldoco), aunque no todos tienen el mismo valor y no es igual que se presenten datos aislados a que se asocien varios de ellos. El valor predictivo negativo de estos criterios es alto, de forma que si todos son normales, la posibilidad de hallar coledocolitiasis en la CPRE o en la exploracin quirrgica es inferior al 5%. En este caso se proceder a la colecistectoma laparoscpica sin ms evaluaciones de la va biliar. No ocurre lo mismo con el valor predictivo positivo, que es pobre. Sin embargo, algunos datos proporcionan una mayor especificidad al diagnstico preoperatorio como son la presentacin con colangitis aguda, la ictericia presente y la deteccin de los clculos ecogrficamente. En esta situacin se detectan
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clculos en la va biliar principal en cerca del 85% de los casos, as como cuando se presentan varios criterios juntos. En estos casos es obligada la exploracin de la va biliar principal. La CPRE preoperatoria est recomendada si la presentacin es una forma grave de colangitis, si existen dudas diagnsticas acerca de la naturaleza de la ictericia o si el equipo quirrgico no aborda la va biliar por laparoscopia. En caso contrario, se puede proceder a la ciruga laparoscpica con colangiografa operatoria y posterior extraccin por va transcstica o por coledocotoma laparoscpica. Existe un tercer grupo que presenta alteraciones aisladas o transitorias de alguno de los parmetros antes mencionados y que tiene un riesgo intermedio de presentar coledocolitiasis. En estos casos los riesgos de la CPRE preoperatoria probablemente superan sus tericos beneficios, por lo que la tendencia creciente es a proceder directamente a la ciruga laparoscpica con colangiografa operatoria, decidiendo en caso de hallar clculos entre la extraccin laparoscpica, la conversin o la CPRE posoperatoria. Es posible colocar un stent transpapilar durante el acto quirrgico que garantice la esfinterotoma endoscpica postoperatoria. La realizacin de una ecoendoscopia o una colangiografa por resonancia magntica puede aumentar la tasa de deteccin preoperatoria de cculos en estos casos y seleccionar mejor aqullos candidatos a CPRE preoperatoria. Si el enfermo tiene alto riesgo quirrgico, la realizacin de esfinterotoma con extraccin de los clculos, dejando la vescula in situse ha mostrado una prctica adecuada. La incidencia de sntomas derivados de la presencia de la vescula litisica es baja, menor del 10% en los 10 aos siguientes. Enfermos colecistectomizados Si el paciente es portador de un tubo de Kehr puede usarse la tcnica de Mazzariello, aunque la esfinterotoma endoscpica es una alternativa, con la ventaja de poderse aplicar ms precozmente. En el resto de los casos la esfinterotoma con sus tcnicas complementarias tales como las diferentes formas de litotricia, el abordaje combinado, etc. es la tcnica de eleccin. Si a pesar de todo no se logra el aclaramiento, debe considerarse seriamente el tratamiento quirrgico mediante coledocotoma que en estas circunstancias sigue siendo tan eficaz como en los enfermos con vescula in situ. Si se trata de un enfermo en malas condiciones para la ciruga, la colocacin de una endoprtesis como tratamiento paliativo definitivo puede ser una alternativa eficaz (Figura 2).
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Figura 2
COLEDOCOLITIASIS Vescula habitada Colecistectoma previa Riesgo quirrgico elevado Con tubo en T Sin tubo en T Riesgo quirrgico aceptable Tratamiento endoscpico Vescula in situ
Tcnica de Mazzariello (?)
Tratamiento endoscpico
Tratamiento endoscpico
Alta sospecha Preoperatoria
Sospecha preoperatoria media/baja
Esfinterotoma preoperatoria + Colecistectoma laparoscpica
Colecistectoma laparoscpica + Exploracin de la va biliar
Esfinterotoma posoperatoria
Conversin
Ciruga abierta
COLANGITIS AGUDA
El tratamiento de la colangitis aguda se basa en la combinacin de la administracin de antibiticos y el drenaje biliar. En todos los casos se deben corregir las alteraciones hidroelectrolticas y mantener una adecuada
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hidratacin por la tendencia al fracaso renal de los casos graves, as como ordenar la realizacin de hemocultivos. Antibiticos Aunque en presencia de obstruccin biliar la excrecin de los antibiticos en la bilis est muy disminuida, el mantenimiento de unos niveles plasmticos teraputicos adecuados sirve para controlar la bacteriemia producida por el reflujo colangiovenoso. Su eleccin se guiar si es posible por el antibiograma, pero de no poderse contar con l, debe atender a la flora que probablemente provoca la infeccin. En ausencia de manipulaciones instrumentales previas, sta es de tipo entrico. La pauta generalmente recomendada ha sido la combinacin de una penicilina de amplio espectro (ampicilina o amoxicilina) o una cefalosporina (ej. cefotaxima 1 gr./6-8 h.) con un aminoglucsido (gentamicina o tobramicina), aunque debe usarse con precaucin por el efecto nefrotxico de stos ltimos. La terapia ms aceptada como monoterapia es el uso de una ureidopenicilina sola (ej. piperacilina 4 gr/iv./8 h.) o bien asociada a un inhibidor de la beta-lactamasa como el tazobactam (4.5 g iv/8 h). En los casos graves y si se trata de colangitis tras exploraciones instrumentales o ciruga complicada debe tenerse en cuenta la infeccin por pseudomona y por anaerobios. En estos casos se recomienda la asociacin de ureidopenicilina o cefalosporina de 3 generacin con aminoglucsido aadiendo metronidazol (500 mg/iv/8 h.). Una vez iniciado el tratamiento deben monitorizarse las constantes hemodinmicas del enfermo (signos de perfusin, tensin arterial, frecuencia cardaca e, incluso presin venosa central en casos graves), funcin renal (diuresis y creatinina), temperatura y recuento leucocitario. Si la respuesta es satisfactoria, se aconseja continuar el tratamiento 7-10 das, aunque se puede adecuar la pauta antibitica segn el resultado de los hemocultivos. Un 85% de las colangitis se resuelven con esta pauta y se puede proceder al tratamiento definitivo de la coledocolitiasis por va quirrgica o endoscpica, segn proceda. En el 15% restante el cuadro progresa persistiendo la fiebre y otros signos de infeccin, a lo que se puede aadir el fracaso renal o el shock sptico si no se descomprime la va biliar obstruida. Se ha visto que los enfermos con colangitis persistente con fiebre mantenida durante ms de tres das tienen una morbimortalidad mayor, por lo que si en un plazo mximo de 24-48 h. el cuadro clnico no se controla de esta forma, est indicado el drenaje biliar precoz que debe hacerse con carcter urgente. En algunos casos que se presentan con un shock sptico grave desde el comienzo, el drenaje debe realizarse inmediatamente tras un corto perodo de resucitacin para estabilizar las constantes. Drenaje biliar precoz Aunque el tratamiento clsico ha sido el drenaje quirrgico, su elevada mortalidad en presencia de sepsis y los buenos resultados del drenaje no quirrgico han inclinado la balanza en favor de estos ltimos. Tanto el
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drenaje percutneo como el endoscpico son alternativas eficaces al quirrgico, pero se prefiere ste ltimo por sus menores complicaciones y porque permite habitualmente el tratamiento definitivo de la coledocolitiasis. El drenaje endoscpico precoz presenta una tasa de complicaciones y mortalidad significativamente inferiores al quirrgico, por lo que actualmente se considera de eleccin en el tratamiento de la colangitis aguda grave. Si el estado de la coagulacin lo permite se realizar la tcnica habitual con esfinterotoma y extraccin de los clculos. Pero incluso con alteraciones de la coagulacin se puede colocar un catter nasobiliar o una endoprtesis sin hacer esfinterotoma, demorando un tratamiento ms definitivo para cuando mejoren las condiciones del enfermo.
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COLECISTITIS AGUDA
JA Sols MT Muoz
CONCEPTO Y ETIOPATOGENIA
Es una Inflamacin aguda de la pared vesicular manifestada por dolor en hipocondrio derecho, de ms de 24 horas de duracin y que se asocia con defensa abdominal y fiebre de ms de 37,5C. En 90% al 95% de los casos aparece como complicacin de una colelitiasis (colecistitis aguda litisica). En los restantes se produce en ausencia de clculos (colecistitis aguda alitisica). Esta ltima forma se presenta preferentemente en pacientes graves sometidos a tratamiento en unidades de cuidados intensivos por politraumatismos, quemaduras, insuficiencia cardiaca o renal o por sepsis, con nutricin parenteral, respiracin asistida o politransfundidos. En algunos casos, en especial diabticos, inmunodeficientes o nios, se origina como consecuencia de una infeccin primaria por Clostridium, Escherichia coli o Salmonella typhi. Las colecistitis litisicas se producen como consecuencia de la obstruccin del cstico por un clculo en presencia de bilis sobresaturada. Se supone que los microcristales de colesterol y las sales biliares lesionan la mucosa vesicular y que ello favorece la invasin bacteriana y la activacin de la fosfolipasa A2. Esta ltima libera cido araquidnico y lisolecitina de los fosfolpidos. Mientras que la lisolecitina es citotxica y aumenta la lesin mucosa, el cido araquidnico origina prostaglandinas, las cuales actan como proinflamatorios, aumentan la secrecin de agua y favorecen la distensin vesicular. El aumento de presin dentro de la vescula dificulta el flujo de sangre a travs de sus paredes, lo que provoca su necrosis (gangrena vesicular) y perforacin (10%). Consecuencias de esto ltimo son: 1) peritonitis local o generalizada, 2) absceso local o 3) fstula colecistoentrica (0,1-0,2%). La infeccin bacteriana parece jugar un papel secundario, ya que en el momento de la ciruga se logran cultivos positivos slo en el 50% al 70% de los casos. A pesar de ello, esta sobreinfeccin puede condicionar la formacin de un empiema vesicular (2,5%), en especial en los ancianos y en los diabticos. Los microrganismos que ms comnmente se descubren son: Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Enterococcus faecalis y Enterobacter spp. En los casos ms graves pueden encontrarse tambin anaerobios, tales como el Clostridium perfringens, Bacteroides fragilis o Pseudomonas. La Salmonella typhi se descubre en ancianos, diabticos y portadores de litiasis biliar. En casos raros, preferentemente tambin ancia-
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nos y diabticos, se originan colecistitis enfisematosas. Los microorganismos implicados en esta forma de colecistitis son los Clostridium spp. (45%) y, eventualmente, estreptococos anaerobios y E.coli (33%). La fisiopatologa de las colecistitis alitisicas es aun ms oscura, pero probablemente es multifactorial. La isquemia originada durante los periodos hipotensivos puede condicionar algunos casos, en especial en ancianos. En los politraumatizados, as como en los sometidos a ciruga muy agresiva y en los tratados con frmacos inotropos por hipotensin arterial, el aumento del tono vascular pudiera jugar un papel patognico. En otros casos se ha atribuido a una hipersensibilidad a los antibiticos, en otros a la estasis biliar determinada por el ayuno prolongado, la alimentacin parenteral, el aumento de la viscosidad biliar (transfusiones masivas, deshidratacin) o el espasmo del esfnter de Oddi (analgsicos opiceos). Tambin en estos casos se supone que la litogenicidad de la bilis juega un papel importante. La infeccin bacteriana es, en general, secundaria, pero, cuando se produce, favorece la formacin de una colecistitis gangrenosa (50%) o enfisematosa.
CUADRO CLNICO
La colecistitis aguda se manifiesta por dolor constante, no clico, de presentacin aguda, localizado en epigastrio o hipocondrio derecho, ocasionalmente irradiado hacia la espalda, de ms de 24 horas de duracin, acompaado de nuseas, vmitos y fiebre (80%) de 37,5C a 38,5C. La mayora de los pacientes tiene historia de clicos hepticos previos. La palpacin abdominal descubre sensibilidad en el hipocondrio derecho, positividad del signo de Murphy y defensa muscular en esa zona (50%). En algunos casos (20%) se palpa la vescula, lo cual es patognomnico. Este cuadro puede ser difcil de reconocer en pacientes en situacin crtica. An en las colecistitis agudas no complicadas es frecuente el hallazgo de una ligera leucocitosis y que las tasas sricas de transaminasas, fosfatasa alcalina, bilirrubina y amilasa estn 2 a 3 veces por encima de la normalidad. Todo esto puede ocurrir en ausencia de coledocolitiasis o de pancreatitis. Ascensos superiores a los indicados deben sugerir la existencia de obstruccin biliar, colangitis ascendente o, eventualmente, de pancreatitis. El cuadro clnico de las colecistitis agudas complicadas puede ser idntico al que originan las no complicadas, por lo que el diagnstico frecuentemente se hace durante la ciruga o se sospecha por cambios descubiertos con alguna tcnica de imagen. En algunos casos existen signos que indican la gravedad del proceso y la existencia de complicaciones supurativas (vescula palpable, fiebre mayor de 39C, escalofros, adinamia y leucocitosis superior a 14.000/mm3, inestabilidad hemodinmica). La perforacin con peritonitis generalizada se sospecha ante la presencia de signos de irritacin peritoneal difusa, taquicardia, taquipnea, acidosis metablica, hipotensin, shock, distensin abdominal o el hallazgo de lquido perivesi-
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cular o abdominal mediante ultrasonografa. La formacin de una fstula colecistoentrica debe seguirse del cese de toda la sintomatologa, por lo que su hallazgo puede ser casual por la presencia de aire en las vas biliares o por el paso a stas de contraste radiolgico. En algunos casos origina episodios de colangitis aguda (fstulas biliocolnicas) o malabsorcin intestinal o diarrea. En caso de empiema vesicular no suele faltar el dolor en hipocondrio derecho, la leucocitosis ni las alteraciones de la funcin heptica. Sin embargo, la fiebre o la masa abdominal se hallan slo en la mitad de los casos.
DIAGNSTICO
1) Sospecha clnica. El cuadro clnico descrito debe sugerir la existencia de una colecistitis aguda, pero ese cuadro se debe diferenciar del causado por lceras ppticas perforadas, apendicitis aguda, obstruccin intestinal, pancreatitis agudas, clico renal o biliar, colangitis aguda bacteriana, pielonefritis, hepatitis aguda, hgado congestivo, angina de pecho, infarto de miocardio, rotura de aneurisma artico, tumores o abscesos hepticos, herpes zoster y sndrome de Fitz-Hugh-Curtis, entre otras. En los pacientes crticos, sedados, obnubilados o en coma, ingresados en unidades de cuidados intensivos, puede ser difcil la identificacin del cuadro clnico tpico. Ello contribuye a retrasar el diagnstico y a elevar la mortalidad de estos pacientes (30%-50%). Por esta dificultad se debe sospechar la existencia de una colecistitis aguda cuando en un paciente con esas caractersticas se encuentra fiebre de etiologa desconocida, sepsis, trombocitopenia, hiperbilirrubinemia, aumento de la tasa de fosfatasa alcalina o resistencia a la insulina sin una causa obvia. 2) Radiografa simple de abdomen. Puede ser de gran ayuda para descartar otras causas de dolor abdominal agudo (perforacin de vsceras huecas, obstruccin intestinal) o de complicaciones de la colecistitis aguda (aire en la pared vesicular o en las vas biliares). 3) Ultrasonografa. Aunque no existen signos especficos de colecistitis aguda, esta exploracin es de gran valor diagnostico. Se consideran criterios mayores de esta enfermedad: 1) clculo en el cuello vesicular o en el cstico (difcil de reconocer). 2) Edema de pared vesicular, expresado por aumento de su espesor (> 4 mm) y por la presencia de una banda intermedia, continua o focal, hiperecognica. Es ms especifico si aparece en la cara anterior. 3) Gas intramural en forma de reas muy reflexgenas con sombra posterior. 4) Dolor selectivo a la presin sobre la vescula (signo de Murphy ecogrfico). Son criterios menores de colecistitis aguda: 1) presencia de clculos en la vescula, 2) engrosamiento de la pared vesicular (>4 mm), 3) lquido perivesicular, en ausencia de ascitis, 4) ecos intravesiculares sin sombra por pus, fibrina o mucosa desprendida, 5) dilatacin vesicular (>5 cm.), 6) forma esfrica. Los criterios menores se pueden hallar en
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muchas otras enfermedades. La trada: litiasis, Murphy ecogrfico y edema de la pared vesicular es muy sugerente de colecistitis aguda. El lquido perivesicular, las membranas intraluminales y el engrosamiento irregular de las paredes con halo hiperecognico en su espesor deben sugerir la existencia de gangrena vesicular. El hallazgo de sombras mal definidas que proceden de la pared vesicular sugiere el diagnstico de colecistitis enfisematosa. 4) Gammagrafa de las vas biliares con derivados del cido iminodiactico (HIDA, DISIDA, PIPIDA) marcados con 99m Tc. Es una tcnica sensible y especfica en la evaluacin de los pacientes con sospecha de colecistitis aguda. La visualizacin de la vescula una hora tras la inyeccin del radionuclido excluye el diagnstico de colecistitis aguda. Esa imagen vesicular no debe confundirse con la originada por los divertculos del duodeno o por la retencin del radioistopo en la porcin proximal del cstico. La ausencia de imagen vesicular en presencia de imagen del coldoco y del duodeno a las cuatro horas apoya el diagnstico, pero existen falsos positivos en casos de ayuno de ms de 36 horas, nutricin parenteral, pancreatitis aguda, agenesia vesicular, colecistitis crnica, hepatopata alcohlica o la ingesta de alimentos en las 5 horas previas a la exploracin. La administracin de morfina o de colecistoquinina reduce el nmero de falsos positivos y acorta la duracin de la exploracin. La perforacin vesicular puede reconocerse por la presencia del radionclido fuera de las vas biliares o del intestino.
TRATAMIENTO
TRATAMIENTO MDICO INICIAL
Ante la sospecha clnica de una colecistitis aguda se debe:
ordenar el ingreso en el hospital, solicitar: hemograma, gasometra, ionograma, bilirrubina, amilasa, transaminasas y fosfatasa alcalina srica, hemocultivos, radiografa de trax y abdomen, ultrasonografa abdominal, gammagrafa biliar, electrocardiograma y sistemtico de orina indicar dieta absoluta colocar sonda nasogstrica que evite el estmulo de la contraccin vesicular, el leo paraltico y la dilatacin gstrica. controlar el dolor con meperidina parenteral, 75 a 100 mg cada 3 horas, administrar sueros salinos guiados por el grado de deshidratacin y el ionograma. Esta medida es especialmente importante en pacientes con
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colecistitis complicadas, insuficiencia prerrenal o inestabilidad hemodinmica.
Aunque la infeccin bacteriana no parece jugar un papel primario en la patogenia de la colecistitis aguda, se aconseja el empleo de antibiticos desde el primer momento, antes de la confirmacin del diagnostico, ya que est demostrado que disminuye las complicaciones supurativas (empiema vesicular, colangitis ascendente) y las infecciosas posquirrgicas. A pesar de la alta frecuencia de las infecciones de las vas biliares, existen pocos estudios prospectivos controlados que permitan recomendar unas pautas concretas de antibiticos. La eleccin del antibitico se suele basar en la gravedad del cuadro clnico, las caractersticas de los pacientes y la flora bacteriana que ms comnmente se halla en cada situacin.
Si el cuadro clnico no es especialmente grave, el paciente se encuentra estable, no es un anciano ni diabtico ni padece alguna otra enfermedad debilitante, se deben administrar antibiticos activos frente al E.coli, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter y Enterococcus spp. Son varias las opciones posibles:
Cefalosporina de tercera generacin. La administracin de Cefotaxima o Ceftriaxona puede ser suficiente para controlar la enfermedad en estos casos no complicados. La cefotaxima se administra en dosis de 1 a 2 g cada 8 horas por va intravenosa lenta disuelta en 100 ml de suero salino a lo largo de 50 a 60 minutos. La ceftriaxona se administra por va intramuscular o intravenosa en dosis nica diaria de 1 a 2 gramos. Estas cefalosporinas son activas frente a gram-positivos y gram-negativos (Klebsiella, E. Coli, Enterobacter) pero poco frente a Enterococcus faecalis y anaerobios.
Amoxicilina/clavulnico. Uno a dos gramos intravenosos cada 8

horas.
Asociacin piperacilina (4 g/8 horas, IV) con tazobactn (0,5 g/8 horas, IV), que es activa frente a la mayora de los grmenes que habitualmente se encuentran en las colecistitis agudas no complicadas. Es la opcin ms empleada en la actualidad. Cuando existe hipersensibilidad a -lactmicos, los antibiticos antes mencionados se pueden sustituir por quinolonas, principalmente por ciprofloxacino (200 mg a 400 mg/12 horas, VO, IV) u ofloxacino (200 mg a 400 mg/12 horas, VO, IV). En caso de insuficiencia renal, las dosis deben ser disminuidas y adaptadas al grado de funcin renal. Estudios controlados han demostrado que las quinolonas tienen la misma eficacia curativa que la combinacin de ceftazidima (1 g/12 horas) con ampicilina (0,5 g/6 horas) y metronida-
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zol (0,5 g/8 horas). Sin embargo, en Espaa, entre el 15 y 25% de los E. coli son resistentes a las quinolonas. Cuando el cuadro clnico es grave (temperatura >38,5C, ictericia, signos de peritonitis, leucocitosis >14.000/ml, bilirrubina >3 mg/dl, amilasa >500 UI/l, inestabilidad hemodinmica, liquido peritoneal, gas en vescula o en su pared, dilatacin de las vas biliares), se trata de un anciano, diabtico o existe alguna otra enfermedad debilitante, lo ms probable es que la flora bacteriana biliar sea mixta y que en ella participen microorganismos anaerobios, incluyendo el Clostridium perfringens, Pseudomonas aeruginosa y el Bacteroides fragilis. En estos casos, las combinaciones de antibiticos antes mencionadas pueden no ser suficientes. En estos casos existen tambin varias opciones:
Asociacin de Piperacilina (4 g/6 horas) con tazobactn (0,5 g/6 horas) y aminoglucsido (por ejemplo, gentamicina, 3 a 5 mg/Kg/da). Asociacin Imipenem/cilastatina (0,5-1 g/6 horas) que es activa frente a gram-positivos, gram-negativos (Enterobacter, E. Coli, Klebsiella) hiperproductores de -lactamasas y anaerobios (Bacteroides, Clostridium). En caso de hipersensibilidad a los -lactmicos, se recomienda emplear quinolonas (ciprofloxacino, ofloxacino) asociadas con metronidazol (1 g/12h), y, eventualmente, con gentamicina (3-5 mg/Kg/8 horas).
Estos tratamientos antibiticos se deben mantener tras la ciruga durante otros 2 a 7 das, guiados por la evolucin de los parmetros clnicos (fiebre, leucocitosis). Cuando la funcin renal est reducida, las dosis de mantenimiento de cefalosporinas, aminoglucsidos y de quinolonas deben adaptarse al grado de insuficiencia renal. Esto ltimo se puede calcular a partir de la tasa de creatinina srica aplicando la frmula:
Filtracin glomerular (ml/min.) =
[140 - Edad (aos)] x peso (kg) Creatinina srica (mg/dl) x 72
Si el peso del paciente es de unos 70 kg, esta frmula se simplifica a:
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Filtracin glomerular (ml/min.) =
140 - Edad (aos) Creatinina srica (mg/dl)
Si se trata de una mujer, a la tasa de filtracin glomerular resultante se le debe restar el 15%. Considerando que el aclaramiento de creatinina normal es de unos 100 ml/min., el aclaramiento obtenido expresa el porcentaje de funcin renal existente. La dosis de antibitico que se debe administrar es la que corresponde a ese mismo porcentaje. Cuando se empleen dosis de aminoglucsidos de 5 mg/Kg/da o mayores, stas se deben reducir tan pronto como sea posible. Resultados esperados. Aproximadamente del 70 al 75% de los pacientes responden a este tratamiento a lo largo de las primeras 24 a 48 horas. Sin embargo, este tratamiento no elimina la causa de la enfermedad ni interrumpe los mecanismos que provocan las complicaciones ni evita que la enfermedad se reactive de forma recurrente. Por esta razn, el tratamiento definitivo de este proceso requiere de la ciruga o de otras medidas invasivas.
Establecido el diagnstico de colecistitis aguda, esta indicada la colecistectoma, si bien se debe decidir el momento y la forma. Colecistectoma de urgencia. Debe ser realizada tan pronto como lo permita la situacin hemodinmica del paciente. Los criterios que indican esta actitud son: Clnicos y analticos: a) Evidencias de peritonitis generalizada o de empiema; b) Estado txico; c) Aumento del dolor; d) Fiebre superior a 39C; e) Leucocitosis de 20.000/ml o mayor; f) Aparicin de una masa abdominal; g) Tensin sistlica menor de 90 mm Hg; h) Obstruccin intestinal; I) Ictericia. Ultrasonogrficos: a) Lquido perivesicular; b) gas en pared o luz vesicular; c) edema de pared vesicular; d) lquido libre abdominal. Cuando el tratamiento de urgencia est indicado, pero se considera que el riesgo quirrgico de la colecistectoma es muy elevado, se debe valorar la posibilidad de realizar una colecistostoma percutnea (ver ms adelante).
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Colecistectoma antes de las 72 horas. Si en el paciente no se hallan criterios de urgencia, se debe proseguir con el tratamiento mdico general, concluir los estudios iniciados y realizar la colecistectoma antes de las 72 horas del comienzo del cuadro clnico. La colecistectoma realizada en ese tiempo reduce la estancia hospitalaria y las recidivas y facilita la diseccin de las vas biliares. Colecistectoma a las 6 a 8 semanas. Si cuando se atiende al paciente por primera vez o se llega al diagnstico han transcurrido ms de 72 horas, entonces se debe proseguir el tratamiento mdico iniciado y esperar a la inactivacin del proceso. Pasadas esas primeras 72 horas, la extensin de la inflamacin dificulta la diseccin de las vas biliares y aumentan las complicaciones quirrgicas. Si la evolucin de la enfermedad es favorable, el paciente puede ser dado de alta y la colecistectoma se realiza 6 a 8 semanas ms tarde. Si la evolucin del paciente no es favorable (reaparece el dolor, fiebre, leucocitosis, toxicidad sistmica u otros signos de los enumerados ms arriba) se indicar la colecistectoma de urgencia sin esperar a que pasen las 6 semanas. Tipo de colecistectoma Colecistectoma abierta. Se realiza siguiendo la misma tcnica que se emplea en las colecistitis crnicas, aunque con algunas modificaciones: Puncin vesicular y aspiracin de su contenido, con el fin de reducir su presin y de tomar muestras de bilis para cultivo y antibiograma. Colecistografa sistemtica, excepto cuando la situacin del paciente sea muy grave. Ello facilita la diseccin de las vas biliares y permite la deteccin de clculos residuales (12% al 20%). Tubo de drenaje en el lecho vesicular para reducir el riesgo de abscesos subhepticos. Mantenimiento de los antibiticos entre 2 y 7 das y su adaptacin a los resultados bacteriolgicos y del antibiograma. Resultados esperados. Se puede realizar en el 80 al 90% de los casos y resuelve definitivamente la enfermedad. No obstante, se debe contar con una mortalidad global del 0,5%. Aunque la ciruga realizada en menores de 50 aos es casi nula (0.1%), aumenta al 0.6-3% en los pacientes entre 50 y 70 aos y al 3-7% en mayores de 70 aos. En estos, la colecistectoma realizada con carcter de urgencia puede tener una mortalidad de entre el 14% y el 19%. Si se exploran las vas biliares, la mortalidad se multiplica por 7 u 8, en la mayora de los casos por complicaciones cardiorespiratorias. La tasa global de complicaciones tambin depende de la edad y de la exploracin de las vas biliares. Para las edades arriba indicadas, la
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tasa de complicaciones es del 3%, 6,5% y 14%, respectivamente. Si no se exploran las vas biliares, esa tasa es del 3,6%, pero ascienden al 17% si se exploran. Las complicaciones suelen ser biliares, pulmonares y de la herida quirrgica Colecistectoma laparoscpica . En este caso la reseccin vesicular se realiza bajo control laparoscpico. La intervencin debe comenzar con la puncin de la vescula para su descompresin y toma de muestras de bilis y se debe realizar una colangiografa laparoscpica. Si en el coldoco se halla algn clculo de pequeo tamao, su extraccin se puede realizar en un tiempo posterior por va endocpica retrgrada, con esfinterotoma. Si el clculo es grande y el cirujano posee experiencia en la tcnica, su extraccin se puede realizar a travs del cstico y con ayuda de un coledoscopio flexible. Si el cirujano carece de experiencia, no logra la extraccin del calculo o son mltiples, se debe convertir en colecistectoma abierta. Otras causas de conversin son: 1) presencia de adherencias firmes en el fondo de la vescula, 2) fijacin del triangulo de Carlot por adherencias, 3) perforacin vesicular, 4) rotura de la arteria cstica o de los conductos biliares durante la diseccin, 5) no visualizacin de la unin cstico-heptico comn, 6) ciruga previa en hemiabdomen superior, 7) ms de 72 horas de evolucin. Resultados esperados. Es practicable en ms del 95% de los casos, con una tasa de conversin que oscila entre el 5 y el 20%, en la mayora de las ocasiones por adherencias que dificultan la visin. En casos aislados por hemorragia, lesin intestinal o de las vas biliares (0,3-0,5%). La mortalidad es mnima (0,01-0,2%) y la morbilidad se sita alrededor del 10%. Se han descrito casos de leo (2,7%), infeccin abdominal (3,2%) y, menos frecuentemente, de infeccin de la herida quirrgica, hemorragia, pancreatitis o atelectasia pulmonar. El tiempo operatorio oscila entre los 90 y 150 minutos. La estancia hospitalaria se reduce a unas horas (0,9 das) y la baja laboral a poco ms de una semana. Por todas estas ventajas, la colecistectoma laparoscpica se ha colocado por delante de la abierta, incluso cuando se trata de colecistitis agudas. Sin embargo, para su realizacin se requiere: la disponibilidad de un cirujano con experiencia demostrada en colecistectoma laparoscpica y capacitado para convertirla en abierta, y ausencia de contraindicaciones (colangitis aguda, peritonitis generalizada, sepsis abdominal, ditesis hemorrgica, embarazo).
Otros tratamientos Colecistostoma. Consiste en la puncin de la vescula, aspiracin de su contenido y la colocacin de un drenaje que permita la libre salida de bilis. Con ello se pretende interrumpir el proceso que conduce a la necrosis isqumica de las paredes vesiculares y a su perforacin. La colecistostoma esta justificada en dos situaciones concretas:
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1. Cuando en el curso de la colecistectoma, la diseccin de la vescula es difcil y es alto el riesgo de lesionar las vas biliares. 2. En pacientes muy ancianos, hemodinmicamente inestables o con un riesgo quirrgico muy alto (ASA 3 o ASA 4). La tabla 3 recoge los criterios de la Sociedad Americana de Anestesiologa y la tabla 4 los criterios de Goldman y colaboradores que se pueden utilizar para identificar a los pacientes con alto riesgo quirrgico y seleccionar a los candidatos a colecistostoma.
Tabla 1 Valoracin del riesgo anestsico Grado Grado I (ASA 1) Grado II (ASA 2) Grado III (ASA 3) Grado IV (ASA 4) Grado V (ASA 5) Caractersticas de los pacientes Paciente sano
Paciente con enfermedad sistmica leve
Paciente con enfermedad sistmica que limite la actividad pero que no es incapacitante Paciente con enfermedad incapacitante y que supone una amenaza para la vida Paciente moribundo con unas esperanzas de vida de menos de 24 horas tanto con ciruga como sin ella.
En el primer caso, ante la imposibilidad de realizar una colecistectoma con suficiente seguridad, se punciona la vescula, se aspira su contenido, se abre y extraen los clculos existentes, se fija a la pared abdominal y se deja un tubo de drenaje que permita mantener la vescula descomprimida. Una semana ms tarde se debe realizar una colecistografa a travs del tubo de drenaje para detectar la presencia de clculos residuales. En general, se mantiene el tratamiento mdico otras 6 a 8 semanas antes de intentar de nuevo la colecistectoma.
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Tabla 2 Criterios de riesgo cardaco por ciruga no cardaca Puntos Signos de insuficiencia cardiaca (tercer tono, galope o aumento de la presin yugular) Infarto de miocardio hace menos de 6 meses Extrasstoles ventriculares (mas de 5 por minuto) Ritmos no sinusales Edad mayor o igual a 70 aos Ciruga de urgencia Ciruga artica, intratorcica o abdominal Estenosis artica pO2 <60 mmHg, pCO2 >50 mmHg, K <3 mEq/l, HCO3 <20 mEq/l, BUN >50, Cr >3 mg/dl, GOT elevada, hepatomegalia Total
11 10 7 5 5 4 3 3
3 53
Puntos 0-5 6 - 12 13 - 25 >25
Complicaciones graves 0.7% 5.0% 11,0% 22.0%
Mortalidad 0.2% 2,0% 2,0% 56,0%
Cuando la indicacin de la colecistostoma la impone la gravedad del paciente, existen dos formas posibles para realizarla: 1) abierta y 2) percutanea. 1) Colecistostoma abierta. Se realiza en el quirfano, bajo anestesia local o general superficial y tiene una mortalidad del 15%, debida en gran parte a la gravedad de los pacientes y a la colangitis asociada a un mal
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drenaje biliar. Cuando existe esta ltima complicacin se debe realizar una coledocotoma y colocar un tubo en T.
2) Colecistostoma perctanea. Se puede realizar en la habitacin del paciente, sin necesidad de ambiente quirrgico, localizando la vescula mediante ultrasonografa y puncionndola con una aguja de 11 a 14 gauges a travs del parnquima heptico. Utilizndola como gua, se introduce un catter de 8 a 10 French, se aspira la bilis retenida, se lava la vescula con suero salino unas 20 veces, se fija el catter a la piel y se mantiene durante 2 a 3 semanas hasta que se forme un canal entre la vescula y el exterior. Tras 7 a 10 das de drenaje se realiza una colecistografa. Si las vas biliares estn libres se puede retirar el catter. Si existen clculos, ser preciso abordar su tratamiento por va endoscpica o quirrgica, una vez que la situacin del paciente lo permita. Esto ltimo incluye la colecistectoma electiva, realizada 6 a 8 semanas ms tarde, una vez que ha descendido el riesgo quirrgico. Este tipo de colecistostoma es posible en la mayora de los casos en los que se intenta y tiene xito en el 60 al 80% de ellos. Si se trata de una colecistitis acalculosa se puede retirar el catter sin realizar colecistectoma. La mortalidad atribuible a esta tcnica es prcticamente nula, aunque es frecuente (5% a 55%) que fallezcan por alguna enfermedad asociada. Se han descrito complicaciones, entre las que figuran los reflejos vasovagales (1%) (bradicardia) controlables con atropina o la salida de bilis (3%), que se puede minimizar utilizando como va de abordaje la transheptica y dejando el catter durante 3 semanas hasta que se forme un canal entre la vescula y el exterior. Algunos prefieren evitar el parnquima heptico para disminuir el riesgo de hemorragia, impedir la extensin de la infeccin al hgado y facilitar la extraccin de clculos. Otras posibles complicaciones son las hemorragias, la puncin de otros rganos y la movilizacin del catter.
Resultados esperados. Tras la colecistotoma se produce una mejora clnica (dolor, fiebre, leucocitosis) en 24 a 48 horas en el 80 al 90% de los casos. Los resultados finales de ambos tipos de colecistostoma son similares, si bien la percutnea es ms sencilla y menos agresiva. A pesar de ello, si la vescula esta perforada y es necesario realizar la limpieza peritoneal, se deber elegir la va quirrgica. Si no se dan estas circunstancias la eleccin depender de la experiencia de los equipos implicados en el tratamiento de esos pacientes.
En los ltimos aos se han publicado otras formas de abordar el tratamiento de estos pacientes en condiciones criticas: 1) Prtesis y drenaje del cstico por va endoscpica transpapilar, 2) colecistostoma laparoscpica, 3) minicolecistectoma, 4) colecistectoma parcial. Las experiencias publicadas con estas tcnicas son muy reducidas para poder hacer recomendaciones concretas.
COLECISTITIS AGUDA
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Tratamiento en situaciones especiales Nios. La colecistitis aguda es rara en nios, por lo que en ellos con frecuencia no se considera en el diagnstico diferencial del dolor abdominal agudo. En ms del 30% de los casos son alitisicas y es raro que se compliquen con gangrena. Por ello, si no existen evidencias de litiasis, se recomienda la colecistostoma percutnea. Si hay evidencias de litiasis, se debe indicar la colecistectoma antes de las 24 horas, colangiografa peroperatoria y, si es necesario, la exploracin de las vas biliares. Ancianos. En ellos, las colecistitis agudas tienen mayor riesgo debido a las enfermedades asociadas (cardiorrespiratorias, diabetes), a la tendencia a las complicaciones (empiema, gangrena, perforacin) y al retraso en el diagnstico. Por ello est indicado el tratamiento antibitico combinado (piperacilina, tazobactn, aminoglucsido), profilaxis tromboemblica y colecistectoma temprana. Si la situacin del paciente es muy grave, esta justificada la colecistostoma o eventualmente otras intervenciones menos agresivas (colecistectoma parcial, minicolecistectoma). Colecistitis alitisicas. La mortalidad asociada a esta forma de colecistitis oscila entre el 30 y el 70%, debido a la edad de los pacientes, las enfermedades asociadas, las complicaciones que origina y al retraso en el diagnstico. La colecistectoma precoz es el tratamiento de eleccin, ya que reduce la mortalidad de los pacientes al 5-10%. En los ltimos aos se han publicado xitos similares con la colecistostoma percutnea, pero se necesita ms experiencia para conocer su eficacia real. En estos casos puede no ser necesaria la colecistectoma. Empiema. Es una indicacin de colecistectoma de urgencia, pero se han comunicado buenos resultados con la colecistostoma percutnea y con la colocacin de prtesis en el cstico por va endoscpica peroral transpapilar. Tambin, en este ltimo caso, la experiencia es muy limitada. Gangrena. La nica opcin teraputica es la colecistectoma total o parcial de urgencia. Colecistitis enfisematosa. Requiere la resucitacin enrgica mediante sueros hidrosalinos intravenosos y la colecistectoma de urgencia. Perforacin. Esta indicada la laparotoma urgente con colecistectoma y limpieza peritoneal, previa resucitacin enrgica. Como se indic ms arriba, en todas estas situaciones graves, est indicado el tratamiento antibitico combinado (piperacilina, tazobactn y aminoglucsido) y su mantenimiento durante, al menos, 7 das.
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RESUMEN
Sospecha clnica de colecistitis aguda Solicitar: Hemograma, gasometra, ionograma,bilirrubina, fosfatasa alcalina, transaminasas, hemocultivos, sistemtico de orina, Rx. de trax y abdomen, ECG, Ultrasonografa y gammagrafa biliar Ingreso en hospital Ayuno Sonda nasogstrica Fluidos IV. Meperidina
Temperatura >38*C, leucocitos >14.000/ml, bilirrubina >3 mg/dl, amilasa >500 U/l, ictericia, hipotensin, lquido perivesicular, gas en vas biliares o vescula, dilatacin de vas biliares. No Piperacilina/Tazobactn Ceftriaxona;Cefotaxima Ciprofloxacino; Ofloxacino Amoxicilina/clavulnico Si Piperacilina/Tazobactn+Aminoglucsido Imipenem/Cilastatina Ciprofloxacino + Metronidazol
Diagnostico confirmado Signos de peritonitis, estado toxico, fiebre >39C, leucocitosis >20.000/ml, masa abdominal, tensin <90 mm Hg, obstruccin intestinal, ictericia, liquido peritoneal, gas en pared o vescula, edema de pared, liquido peritoneal libre. No Colecistectomia Si Paciente de alto riesgo quirrgico (ASA3-ASA4) No >72 horas desde inicio de sntomas No Si Colecistostoma (Abierta, percutnea,) Si
Colecistectoma antes de 73 horas (abierta o laparoscpica) Continuar tratamiento mdico Mejora Alta y Colecistectoma a las 6-8 semanas Empeora
Colecistectoma Urgente
COLECISTITIS AGUDA
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BIBLIOGRAFA
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ESTENOSIS BENIGNAS DE LAS VAS BILIARES
FJ Pellicer A Caunedo R Romero
Las estenosis biliares benignas (EBB) representan un problema de difcil solucin teraputica, debido a la frecuencia de recidiva tras el tratamiento, pudiendo dar lugar, si no se soluciona adecuadamente, a colangitis de repeticin y en ocasiones a cirrosis biliar secundaria. Hasta hace poco tiempo, la ciruga supona la nica opcin teraputica en este tipo de pacientes, si bien en los ltimos aos las tcnicas percutneas y endoscpicas han permitido la resolucin de gran nmero de casos mediante actuaciones menos agresivas. Por ello, numerosos autores opinan que la intervencin quirrgica debe reservarse para pacientes en los que la actuacin endoscpica o percutnea no es posible o no ha sido eficaz. La localizacin de la estenosis resulta de importancia para el tratamiento, que es ms complejo cuando se sita en el hilio heptico o proximal a ste. Para acceder a la estenosis por va endoscpica habitualmente se precisa esfinterotoma previa, siendo de extraordinaria importancia el manejo correcto y el conocimiento de las propiedades fsicas de las diferentes clases de guas atraumticas. Una vez posicionada la gua, superando la estenosis, se realizar el gesto teraputico que se considere oportuno en funcin de las caractersticas de la estenosis. En casos de estenosis extensas, pueden utilizarse dilatadores de calibre progresivo montados sobre la gua. Cuando la estenosis es corta, y su calibre lo permite, puede realizarse dilatacin con baln neumtico montado sobre gua, al que puede aplicarse un mximo de hasta 10-12 atmsferas. Como ocurre con las dilataciones percutneas, habitualmente se precisan varias sesiones de tratamiento cada 3-6 meses. En la mayora de los casos, despus de la dilatacin es preferible dejar colocada una endoprtesis. Hasta no hace mucho, las prtesis colocadas eran exclusivamente plsticas, mientras que hoy da existen ya numerosos autores que comunican muy buenos resultados a medio-largo plazo con prtesis metlicas autoexpandibles, si bien existen opiniones contradictorias. Actualmente, para superar el inconveniente de la imposibilidad de extraccin de las prtesis metlicas, se est investigando por parte de la industria, el diseo de nuevas prtesis autodegradables. Un aspecto primordial en el manejo en este tipo de lesiones es la toma de conciencia de la absoluta necesidad de emplear el mejor material, tanto fungible, como endoscpico o radiolgico. Por otra parte, no debemos
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empecinarnos en realizar repetidos y arriesgados intentos teraputicos si existe la posibilidad de un tratamiento quirrgico. En la mayora de las series, entre el 80% y el 90% de las EBB se deben a un trauma quirrgico, mientras que la pancreatitis crnica es responsable del 8,5%. Otras causas, ya menos frecuentes, incluyen colangitis esclerosante primaria (CEP), fibrosis qustica con afectacin heptica, anillos vasculares, tuberculosis o esclerosis endoscpica de lcera duodenal, o incluso, excepcionalmente, la existencia de mucosa gstrica ectpica en la va biliar, como hemos podido constatar en un caso.
ESTENOSIS BILIARES POST-QUIRRGICAS

La mayora de las estenosis post-quirrgicas de la va biliar se presentan de forma temprana despus de la intervencin, de forma que hasta el 70% de ellas aparecen en los primeros seis meses. La colecistectoma es la causa ms frecuente de estas lesiones, habindose incrementado su incidencia desde la introduccin de la ciruga laparoscpica, y situndose en la actualidad en torno al 0,55% de las intervenciones. Entre los factores asociados a las lesiones de la va biliar durante la ciruga se encuentran, adems de aquellos atribuibles directamente a la tcnica quirrgica (exposicin inadecuada, incorrecta identificacin de las estructuras anatmicas), otras circunstancias, tales como las anomalas congnitas de la va biliar, una intensa reaccin inflamatoria o la isquemia como consecuencia de excesivas disecciones.
TRATAMIENTO
El tratamiento adecuado de estas estenosis requiere en primer lugar un diagnstico preciso con una definicin suficiente de la morfologa de la va biliar mediante colangiopancreatografa retrgrada endoscpica (CPRE), Resonancia Magntica de las vas biliares o colangiografa percutnea. La reparacin quirrgica es tcnicamente compleja y conlleva una morbilidad relevante, as como una mortalidad no desdeable que se sita entre 5-8% de los casos. Tampoco es despreciable la tasa de reaparicin de estenosis. Estos factores, junto al continuo desarrollo de nuevas tcnicas intervencionistas radiolgicas y endoscpicas, han conducido a la progresiva introduccin de diferentes alternativas de tratamiento no quirrgico. Distintas series han evaluado la dilatacin percutnea con baln de las estenosis benignas post-quirrgicas de la va biliar bajo control radiolgico, comunicando tasas de xito de entre el 55% y el 80%. Por su parte, el uso de dilataciones endoscpicas con o sin endoprtesis, ha mostrado buenos resultados, que distintas series sitan entre el 55% y el 88% de los casos. En funcin de estos resultados, se puede sugerir que una aproximacin vlida para el manejo de estas lesiones puede consistir en intentar
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inicialmente una terapia endoscpica (si la localizacin de la estenosis lo permite) o transcutnea, recurriendo a la ciruga como tratamiento de rescate. Mencin especial merecen las estenosis biliares post-quirrgicas que pueden ocurrir durante el trasplante heptico. Se estima que un 40% de las complicaciones biliares en el trasplante heptico incluyen estenosis de la va biliar. Recientes estudios indican xito teraputico de esta complicacin mediante tcnicas percutneas o endoscpicas en el 70% de los casos, evitando as la ciruga.

La existencia de estenosis en la CEP se manifiesta por la aparicin o empeoramiento de su ictericia, o bien por episodios de colangitis aguda. En estos casos es prioritario descartar la posibilidad de que se haya desarrollado un colangiocarcinoma, cuya incidencia en los pacientes con CEP se eleva a un 10%. Para ello es preciso realizar CPRE con cepillado de la zona y, si es posible biopsia, para lo cual puede ser til en ocasiones el uso del coledocoscopio.
TRATAMIENTO
Si bien las series publicadas no son muy amplias, los resultados de la dilatacin endoscpica o percutnea son buenos a corto plazo y parecen ser las opciones teraputicas de eleccin. Adems las intervenciones quirrgicas sobre la va biliar en estos enfermos son poco aconsejables, ya que pueden dificultar tcnicamente la realizacin de un ulterior trasplante heptico.
PANCREATITIS CRNICA
La estenosis distal del coldoco se asocia en ocasiones a pancreatitis crnica. Numerosos autores han sugerido que la colocacin de prtesis plstica biliar por va endoscpica en estos pacientes da excelentes resultados en los episodios agudos de colangitis. Sin embargo, los resultados son menos satisfactorios a largo plazo. Actualmente, en funcin de los datos disponibles se puede optar en estos casos por un intento teraputico con drenaje endoscpico antes de proceder a la intervencin quirrgica definitiva.
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RESUMEN
1. DESCARTAR CLNICA (Ciruga biliar, colangitis repetida, sd. diarrico, Diabetes, Sd. Constitucional - BIOQUMICA. HEMOGRAMA. ECOGRAFA, COLANGIO-RNM, ECOENDOSCOPIA Y TAC ABDOMINAL 2. DIAGNSTICO DEFINITIVO Y TRATAMIENTO
-Colangiopancreatografa Retrgrada Endoscpica (CPRE): Cepillado Biopsia, Coledocoscopia.
Sospecha de Pancreatitis Crnica
Sospecha de Estenosis Postquirrgica
Sospecha de Colangitis Esclerosante Primaria
Episodios de Colangitis
Posible acceso endoscpico
Imposible acceso endoscpico
Posible Imposible acceso acceso endoscpico endoscpico
Endoprtesis Endoscpica
Dilatacin Dilatacin Endoscpica Percutnea y/o prtesis y/o prtesis
Dilatacin Dilatacin Endoscpica Percutnea y/o prtesis y/o prtesis
Si Recidiva
Si Recidiva
Si Recidiva
CIRUGA
NUEVA DILATACIN Y PRTESIS CIRUGA
NUEVA DILATACIN Y PRTESIS (Evitar ciruga)
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BIBLIOGRAFA
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TUMORES DE LAS VAS BILIARES

T Sala
Los tumores benignos de las vas biliares son extremadamente raros y apenas tienen relevancia clnica. Los tumores malignos son relativamente infrecuentes en nuestro medio, aunque se ha evidenciado que est aumentando su incidencia, posiblemente porque se estn aplicando mtodos diagnsticos mas precisos gracias a las nuevas tecnologas de imagen. El tipo histolgico ms frecuente es el adenocarcinoma (90%) seguido a distancia del cistoadenocarcinoma. El sarcoma derivado de las capas fibromusculares es excepcional. Para una mejor comprensin del comportamiento clnico y de las actitudes teraputicas, los tumores del rbol biliar se clasifican topogrficamente en: Carcinoma de vescula biliar, de la ampolla de Vater y de la va biliar principal, y sta ltima dividida en tres tercios: los cnceres proximales de la va biliar afectan al tercio superior, es decir, a la convergencia de los conductos biliares derecho e izquierdo con el conducto heptico comn, justo hasta la insercin aparente del conducto cstico; los del tercio medio comprende el coldoco hasta la entrada del pncreas y; los del tercio distal o del coldoco intrapancretico. Los tumores periampulares son difciles de clasificar con precisin y de diferenciar su origen primario en la ampolla, en la va biliar, en el pncreas o en el duodeno, por lo que no es infrecuente denominarles tumores de la encrucijada duodenobilio-pancretica.
CLNICA Y DIAGNSTICO
Carcinoma de vescula biliar. Supone alrededor del 2% de todos los carcinomas. Es el ms frecuente de los tumores biliares, seguido del de la confluencia hiliar. Dado que la localizacin inicial ms frecuente del tumor es en el fondo y cuerpo de la vescula, su diagnstico es muy tardo, cuando la enfermedad est en fases avanzadas y su pronstico es infausto. Los sntomas ms frecuentes son dolor permanente en abdomen superior, anorexia y prdida de peso. La manifestacin clnica que generalmente motiva la consulta es la aparicin de ictericia por infiltracin de la va biliar principal. La presencia de una masa palpable y dolorosa en rea vesicular es un hallazgo comn. Desafortunadamente, en pocas ocasiones el diagnstico se establece de forma fortuita en el acto operatorio de una colecistectomia por litiasis sintomtica o en el examen histopatolgico de la vescula resecada.
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El diagnstico preoperatorio en los estadios precoces del tumor es muy infrecuente. Solo sera posible ante el hallazgo ecogrfico de una masa polipoidea intraluminal de naturaleza adenomatosa que contuviera un carcinoma in situ. La presencia en la radiografa de abdomen sin preparacin de calcificaciones de la pared vesicular o de una vescula en porcelana obligan a pensar en su posible malignizacin. En las fases avanzadas, la ecografa puede tener una fiabilidad de ms del 80% en presencia de una vescula de paredes irregulares y de dilatacin de las vas intrahepticas y del heptico comn. La tomografa axial computadorizada (TAC) aporta informacin complementaria de la extensin tumoral a distancia. La ultrasonografa endoscpica (USE) permite establecer el diagnstico del carcinoma vesicular con una fiabilidad superior al 85% y mayor an si se asocia puncin aspirativa guiada por USE para estudio citolgico. La colangiografa transheptica percutnea (CTH) o la colangiografa retrgrada endoscpica ( CPRE ) son procederes diagnsticos ms invasivos, pero que tienen una faceta fundamental que es su vertiente teraputica. Cncer del hilio heptico. Debe ser abordado como un grupo heterogneo de tumores que, no slo contemple el carcinoma hiliar o tumor de Klastkin, sino otros que afecten a la confluencia hiliar por extensin, por ejemplo, el carcinoma de vescula, tumores primarios o metastsicos de hgado o infiltracin ganglionar de tumores gstricos o pancreticos. Representan ms de la mitad de las diferentes localizaciones del rbol biliar. La litiasis se ha invocado como causa predisponente del colangiocarcinoma, si bien no es un factor causal cierto. S que existe una relacin directa con la colangitis esclerosante asociada a colitis ulcerosa, los quistes de coldoco y enfermedades afines como la enfermedad de Caroli, la fibrosis heptica y la enfermedad poliqustica del hgado y la administracin de thorotrast como medio de contraste, hoy ya en desuso. Su pronstico es sombro, al igual que el de la vescula, con una tasa de supervivencia menor del 10% a los 5 aos, falleciendo la mayor parte de los pacientes en el primer ao. Clnicamente se manifiesta por ictericia progresiva (precedida desde unos meses antes de sndrome constitucional), prurito, coluria, acolia y agravamiento progresivo del estado nutricional, metablico, renal y de los factores de la coagulacin. La obstruccin biliar lleva con frecuencia a episodios de colangitis que aceleran el deterioro general clnico y la muerte del paciente en pocos meses. Los exmenes analticos confirmarn la colestasis. La ecografa percutnea debe ser el procedimiento diagnstico inicial con cerca de un 90% de seguridad para el diagnstico topogrfico de la lesin y bastante menor para su naturaleza. La TAC no aade mayor informacin relevante, salvo para detectar lesiones metastsicas en parenquima heptico o a distancia. Ni la ecografa ni la TAC son suficientes para tomar decisiones teraputicas. Es necesario obtener, por una parte, un buen
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mapa radiogrfico de las vas biliares y, por otra, conocer la extensin tumoral. Hasta hace muy poco tiempo, la CTH o la CPRE conseguan el primer objetivo, siendo las tcnicas de eleccin. Sin embargo y ms recientemente, la colangiografa por resonancia magntica (CRM) las est sustituyendo al tratarse de un mtodo no invasivo y muy seguro para la evaluacin del rbol biliar. La ultrasonografa endoscpica (USE) aporta informacin muy valiosa acerca de la extensin tumoral locorregional. Ambos mtodos, la CRM y USE, han demostrado tener una alta sensibilidad y especificidad para el diagnstico y estadiaje de la obstruccin biliar maligna, siendo ms seguras que la ecografa convencional. Sin embargo, sta debe seguir siendo la primera tcnica de imagen, dado que es no invasiva, barata y fcilmente repetible. En pacientes en los que la ecografa convencional fracasa para la demostracin de la causa de la obstruccin, debe realizarse una CRM o una USE para evitar tener que hacer una CPRE o una CTH con intencionalidad exclusivamente diagnstica. Por el contrario ni la CRM ni la USE pueden reemplazar a la CPRE como mtodo de eleccin en pacientes de alto riesgo con colangitis y, sobre todo, cuando adems de su vertiente diagnstica se indica como proceder teraputico. La citologa obtenida por cepillado transpapilar por CPRE puede ayudar a difenciar las estenosis malignas, con una sensibilidad del 56%, una especificidad del 90% y una seguridad del 65%. Carcinoma subhiliar. Los tumores primarios del tercio medio e inferior del coldoco son mucho menos frecuentes que los del hilio. Lo ms comn es que se trate de tumores de la cabeza del pncreas que infiltren la va biliar. De ah que se les denomine tumores de la encrucijada duodenobilio-pancretica. Las manifestaciones clnicas son muy similares, aunque la ictericia puede ser ms precoz. La ecografa percutnea mostrar dilatacin biliar retrgrada. La CPRE precisar la longitud y calibre de la estenosis biliar y la morfologa del conducto pancretico, permitir la toma de muestras citolgicas y, si es necesario, ser el vehculo para drenar los conductos obstruidos. Carcinoma de la ampolla de Vater. En la ampolla de Vater, accesible a la visin directa de un endoscopio, la presencia de adenomas benignos no es infrecuente. Las tomas mltiples de biopsias o las macrobiopsias con asa diatrmica son de capital importancia para la toma de decisiones teraputicas y para el pronstico, incluso cuando la visin endoscpica es dudosa; las tomas de especmenes pueden ser intraampulares tras una esfinterotoma o una simple infundibulotoma endoscpicas, con lo que se alcanza una seguridad diagnstica cercana al 100%. Aunque la realizacin de una TAC es necesaria para detectar metstasis a distancia, la USE es el nico mtodo para estadiar preoperativamente estas lesiones tumorales. Las sondas ultrasnicas son una alternativa a los ecoendoscopios, ya que tienen la ventaja de que pueden ser usadas en el curso de una CPRE. En un estudio comparativo sobre 12 adeno-
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mas benignos y 15 adenocarcinomas, las sondas ultrasnicas fueron ms sensibles (100 % versus 62,5 %) y especficas (75 % versus 50 %) que la USE para el diagnstico de los tumores ampulares.
TRATAMIENTO
Carcinoma de vescula. Debido al inevitable retraso del diagnstico, ms del 90% de los carcinomas se encuentran en fases avanzadas y las tasas de curacin no superan el 10%. La colecistectoma profilctica de las vesculas litisicas silentes es ineficaz, aunque est justificada en presencia de una vescula en porcelana o con calcificaciones parietales por el elevado riesgo de degeneracin maligna. El pronstico del cncer de vescula depende fundamentalmente del estadio evolutivo y del tipo histolgico y a ellos debera orientarse la actitud teraputica. Aunque el diagnstico pudiera establecerse pre o intraoperatoriamente, no existen criterios unnimes acerca de la opcin quirrgica ms adecuada: colecistectoma simple o ampliada a una linfadenectoma regional ms excisin en cua del lecho heptico, dado que la supervivencia a los cinco aos es prcticamente la misma; incluso se propugna abstenerse de ciruga radical y practicar exclusivamente una colecistectoma simple. Las metstasis linfticas regionales se encuentran presentes en 45%-80% de los pacientes, por lo que la linfadenectoma debe contemplar la excisin de los gnglios del tringulo de Calot hacia el ligamento hepatoduodenal y grupos peripancreticos. Por la peculiar situacin de la vescula, en los tumores avanzados son frecuentes la invasin del lecho heptico y las metstasis hepticas. Estas circunstancias han dado argumentos a algunos grupos japoneses para recomendar resecciones hepticas extensas, tales como lobectoma heptica derecha ampliada, trisegmentoma e incluso hepatectomas derechas, tratamientos muy agresivos que comportan una elevada morbimortalidad sin resultados a largo plazo distintos a los obtenidos con la colecistectoma con linfadenectoma. En estos estadios avanzados la supervivencia global a los cinco aos es inferior al 5-6%. Cuando la extensin tumoral desaconseja una ciruga demasiado agresiva y sin posibilidades de ser curativa, las actitudes teraputicas deben dirigirse a proporcionar la mayor calidad de vida para el paciente con la menor morbimortalidad, ya que la esperanza de vida va a ser corta. Las derivaciones biliodigestivas propugnadas por Longmire o Bismuth o los drenajes quirrgicos con tubos en T, pueden ser sustituidos hoy por la radiologa o la endoscopia intervencionistas mediante implantacin de endoprtesis biliares que mantengan la permeabilidad del flujo biliar, con menores costes y tasas de morbimortalidad mucho ms bajas.
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La quimioterapia y la radioterapia externa no son tiles. La braquiterapia o radioterapia interna mediante insercin de sondas con Iridium192 es menos eficaz sola que asociada a la radioterapia externa. Actualmente y con la divulgacin de la colecistectoma laparoscpica se ha descrito la aparicin de implantes tumorales en los orificios de entrada de los trcares en pacientes con carcinoma de vescula no reconocido en el acto operatorio. La posibilidad de esta complicacin hace recomendable que, de forma sistemtica, tras la seccin del cstico se introduzca la vescula en una bolsa de plstico y se extraiga con ella. Carcinoma hiliar. A pesar del mal pronstico de los tumores hiliares y del pesimismo con que se aborda su orientacin teraputica, la mayora de los autores abogan siempre que sea posible por la reseccin tumoral. El tratamiento quirrgico es muy difcil por las caractersticas anatmicas de la zona, con la proximidad de la vena porta y de la arteria heptica, adems de las posibles variantes anatmicas biliares y vasculares. De ah, el inters de disponer de la CRM antes de la intervencin. La ciruga de reseccin contempla la excisin local del tumor y de los conductos biliares extrahepticos y la limpieza ganglionar. La reconstruccin bilioentrica se lleva a cabo con anastomosis heptico-yeyunal en Y de Roux separando los conductos derecho e izquierdo. La invasin tumoral puede exigir practicar segmentomas, lobectomas o hepatectomas, o incluso ser ms radical, con reseccin en bloque de toda la regin hiliar con reconstruccin vascular con autoinjertos. La ciruga paliativa puede llevarse a cabo ante la imposibilidad de una ciruga con finalidad curativa cuando ya se est en el campo operatorio y se han valorado exactamente las limitaciones (extensin tumoral, invasin vascular, metstasis hepticas), o bien con la decisin ya tomada a priori por los datos aportados por la TAC, la CRM, la CTH o la CPRE. Su finalidad es la resolucin o paliacin de la ictericia y consiste en la realizacin de un bypass biliodigestivo para resolver la obstruccin biliar. La anastomosis bilioentrica ms utilizada es la que une el conducto intraheptico izquierdo a la altura del ligamento redondo con una asa de yeyuno. Es menos habitual que la anastomosis entrica se aboque al conducto extraheptico izquierdo, al intraheptico derecho o bilateral. En muchas ocasiones tan solo cabe alguna forma de drenaje paliativo mediante tubos en T. Sin embargo, estas situaciones deben estar previstas de antemano de forma que el paciente no tenga que llegar a la laparotoma para un simple drenaje. La radiologa y la endoscopia intervencionistas para la insercin de prtesis deben ser las tcnicas de primera opcin. En pocas ocasiones es posible una ciruga de reseccin. Generalmente se aceptan cifras del 15% al 20%. En una amplia revisin bibliogrfi-
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ca realizada por Boerma, sobre ms de 500 resecciones, la mortalidad operatoria fue del 12% y la supervivencia a los dos y cinco aos del 30% y 13%, respectivamente. Las resecciones amplias tienen mayor supervivencia que las locales, pero estn gravadas de una mayor mortalidad operatoria (15% frente a 8%). La ciruga paliativa debe pretender dar alivio y calidad de vida sin tasas de mortalidad operatoria que resulten inaceptables. La derivacin bilioentrica resuelve total o parcialmente la ictericia en ms de un 90% de los casos, sobre todo en la anastomosis heptico-yeyunal izquierda, con supervivencias medias de ocho a nueve meses. Sin embargo, disponemos de alternativas teraputicas menos invasivas. La dilatacin de los conductos biliares intrahepticos facilita el abordaje percutneo transheptico y la insercin de endoprtesis. Inicialmente el objetivo de la radiologa intervencionista es facilitar el drenaje biliar interrumpido por un tumor inoperable. Se trata bsicamente de introducir un catter de drenaje percutneo que se deja en el lmite proximal de la obstruccin (drenaje biliar externo), o se intenta atravesar la estenosis y dejar el extremo distal en el duodeno (drenaje interno-externo), ste ltimo con las ventajas de no interrumpir la circulacin bilioentrica. Por su parte, el acceso endoscpico a la papila de Vater sirve para drenar las vas biliares retrgradamente. Las mejoras metodolgicas e instrumentales han reducido cada vez ms las tasas de complicaciones del drenaje percutneo (bilirragias, coleperitoneo) y, en ambos mtodos las obstrucciones precoces de los drenajes con la consiguiente colangitis. Las prtesis biliares, percutneas o endoscpicas, pretenden resolver el problema de la obstruccin biliar sin tener que dejar un drenaje externo. Bsicamente hay dos tipos de prtesis, las de plstico y las metlicas o de malla autoexpandible. En las primeras su mayor inconveniente es la obstruccin, facilitada por el calibre interno y por la produccin de mucoproteinas bacterianas que inducen la formacin de una pelcula adherida a la superficie del material plstico. El dimetro interno desempea un gran papel en la incidencia de obstrucciones y colangitis, siendo preferible utilizar las de 10 a 12 French. Los orificios de drenaje son distales, ya que los laterales facilitan la formacin de la pelcula bacteriana y su obstruccin. En los tumores hiliares irresecables se ha propuesto la insercin de dos o ms prtesis para el adecuado drenaje de los dos lbulos hepticos. Sin embargo ello comporta mltiples procedimientos con mayor morbi-mortalidad. No se han demostrado diferencias en el descenso de la bilirrubina, complicaciones, mortalidad a los 30 das y tasas de supervivencia, drenando el lbulo derecho o el izquierdo. Se recomienda poner una prtesis en la rama intraheptica que resulte ms accesible. Las prtesis metlicas de malla autoexpandible, introducidas mediante un catter fino (de 8-10 French), consiguen tener un calibre muy amplio cuando expanden (10 mm), con tasas muy bajas de oclusin a medio plazo y muy escasas complicaciones. Dado el elevado precio de las prtesis
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de malla respecto a las de plstico, se recomienda decidir su eleccin en funcin de la supervivencia estimada del paciente. Para supervivencias menores de 4 meses, se recomienda utilizar una de plstico de 10-11 French y para supervivencias estimadas ms prolongadas, una de malla. Si stas se obstruyen por crecimiento tumoral o tejido conectivo intraprotsicos es posible insertar otra por dentro, metlica o de plstico. La insercin de prtesis biliares no excluye otras opciones teraputicas paliativas complementarias, tales como la endorradioterapia sola o combinada con la radioterapia externa. Carcinoma subhiliar. La obstruccin biliar extraheptica maligna por carcinoma de coldoco medio o distal, tendr su opcin teraputica segn el estadio evolutivo y las condiciones generales del paciente. Obviamente, la posibilidad de reseccin tumoral ser preferible a las simples derivaciones biliodigestivas paliativas. La afectacin tumoral del coldoco medio debe abordarse mediante la exresis en bloque del tumor. La reconstruccin biliar se realiza mediante una heptico-yayunostoma en Y de Roux La reseccin del carcinoma del coldoco distal se realiza mediante una duodenopancreatectoma ceflica, exactamente igual que para el tumor maligno de la ampolla de Vater o de cabeza de pncreas. La mortalidad de este proceder es inferior al 15%, pero la tasa de supervivencia a los cinco aos no supera el 20%. Si la extensin tumoral no permite la reseccin con intencionalidad curativa, la derivacin biliar paliativa es mucho ms sencilla que en los tumores hiliares y si existe afectacin duodenal, debe practicarse una derivacin gastroyeyunal simultnea. Son intervenciones bien toleradas, con una mortalidad operatoria de un 10%-15%. En la obstruccin distal, la alternativa a la ciruga paliativa es el tratamiento endoscpico mediante la insercin de endoprtesis biliares. El dilema entre uno u otro proceder persiste todava hoy. En grupos expertos, los xitos iniciales para la resolucin de la ictericia son similares (ms del 90%), las complicaciones son mucho menores con la endoscopia que con la ciruga (11% frente al 29%), al igual que la mortalidad operatoria (3% versus 14%). Sin embargo, la recurrencia de la ictericia es mucho ms frecuente y precoz tras la prtesis endoscpica que tras la ciruga, con una media de permeabilidad de aquella de unos cuatro meses. Ello comporta mayor nmero de actuaciones para la sustitucin o la insercin de una nueva prtesis, pero an as la estancia hospitalaria es ms corta con el mtodo endoscpico. La supervivencia media es similar con ambos procederes. Para algunos autores, debera actuarse quirrgicamente en los pacientes con buen estado general en los que la esperanza de vida se esti-
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ma ms larga y en aquellos con necesidad de una gastroenterostoma por obstruccin tumoral duodenal. Carcinoma de la ampolla de Vater. La duodenopancreatectoma total o subtotal es el tratamiento de eleccin cuando se practica con intencin curativa. La mortalidad del proceder se estima en un 5% y la morbilidad en un 65%, sobre todo por las complicaciones infecciosas. La supervivencia depende sobre todo de la presencia o ausencia de tumor en los mrgenes quirrgicos, siendo a los 5 aos del 15% y 60%, respectivamente. El tamao del tumor, la infiltracin tumoral de los ganglios perifricos e incluso el grado de diferenciacin celular, tienen una influencia limitada en la supervivencia. As, tumores muy pequeos, confinados a la ampolla de Vater, pueden ser tratados curativamente mediante una papiloduodenectoma (exresis de la ampolla con reimplantacin de los conductos biliar y pancretico). En tumores de ms de 2 cm, con afectacin ganglionar o histolgicamente mal diferenciados, la supervivencia a los 5 aos puede ser superior al 40% con duodenopancreatectoma subtotal. De ah, la gran importancia de seleccionar adecuadamente los pacientes para no excluirles injustificadamente de un tratamiento quirrgico con intencin curativa. Las alternativas teraputicas paliativas en tumores irresecables se centran fundamentalmente en la prctica de una CPRE para tomas bipsicas, con esfinterotoma o ampulectoma endoscpica en tumores muy vegetantes, seguidas de la insercin de una prtesis, recomendndose colocar prtesis de malla autoexpandible, dado que la supervivencia de estos pacientes es igualmente prolongada.
RESUMEN
Los tumores benignos de las vas biliares son extremadamente
raros.
El tipo histolgico ms frecuente de los tumores malignos es el adenocarcinoma. El carcinoma hiliar representa ms de la mitad de las diferentes localizaciones del rbol biliar. En el carcinoma subhiliar la colangiografa retrgrada endoscpica (CPRE) es el mtodo diagnstico de confirmacin ms adecuado y puede adems ser teraputica. La colecistectoma simple es una opcin teraputica adecuada en el carcinoma de vescula. La ciruga paliativa mediante derivaciones biliodigestivas puede
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ser sustituida por la radiologa o la endoscopia intervencionistas mediante implantacin de endoprtesis biliares, con menores costes y tasas de morbimortalidad ms bajas.
En los tumores avanzados, la quimioterapia y la radioterapia externa no son tiles. Pueden aplicarse si se asocian a la radioterapia interna. El carcinoma hiliar, pese a su mal pronstico, debe ser tratado mediante reseccin tumoral siempre que sea posible. La ciruga paliativa consiste en la realizacin de un bypass biliodigestivo para resolver la obstruccin biliar. La alternativa teraputica a las derivaciones biliodigestivas es la insercin de endoprtesis mediante radiologa o endoscopia intervencionistas. Las prtesis biliares, percutneas o endoscpicas, pueden ser de dos tipos: de plstico y metlicas o de malla autoexpandible. La insercin de unas u otras depender esencialmente de la esperanza de vida. En los tumores de la ampolla de Vater, la duodenopancreatectoma total o subtotal es el tratamiento de eleccin con intencin curativa. Las alternativas teraputicas paliativas en tumores irresecables se centran fundamentalmente en la esfinterotoma o la ampulectoma endoscpicas, seguidas de la insercin de una prtesis de malla autoexpandible.
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TRASTORNOS FUNCIONALES BILIARES

J Ponce V Garrigues
El rbol biliar recibe la bilis producida por el hgado y regula su flujo al duodeno. El desarrollo de esta funcin depende de la actividad motora de la vescula biliar y del esfnter de Oddi (EO). La vescula biliar sirve de receptculo para la bilis que mientras se mantiene almacenada en su interior sufre modificaciones fsico-qumicas. La ingesta es el estmulo natural para la contraccin vesicular (mediada por colecistoquinina) que provoca la excrecin de bilis al duodeno, necesaria para la digestin. Durante el periodo interdigestivo (ayuno), la vescula tambin presenta contraccin (mediada por motilina) que provoca el vaciamiento parcial de la vescula, evitando la hiperconcentracin de la bilis y su precipitacin formando microcristales. El acoplamiento funcional que existe entre la contraccin vesicular y la relajacin del EO garantiza el acceso normal de la bilis vesicular al duodeno. El EO constituye una barrera presiva que se opone al trnsito libre bidireccional entre el coldoco y el duodeno. De igual forma, es la barrera fisiolgica para el flujo pancretico. El perfil motor de este esfnter es caracterstico; sobre una presin basal mayor que la del duodeno y la de los conductos excretores bilar y pancretico, se sobreimponen ondas de contraccin de presentacin fsica. Hay suficientes evidencias para aceptar la existencia de situaciones patolgicas, con expresin clnica, relacionadas con trastornos motores de la vescula biliar y/o del EO. Se les reconoce entidad patolgica propia, constituyendo un grupo especfico de trastorno funcional digestivo en el que se integra la disfuncin vesicular y la disfuncin del EO. La peculiaridad anatomofuncional que tiene el EO explica que en su disfuncin se pueda afectar el segmento biliar del esfnter, el pancretico o ambos simultneamente. La disfuncin biliar del EO se sospecha, por lo comn, en pacientes colecistectomizados, pero tambin pueden presentarla los que conservan ntegro el rbol biliar. La disfuncin pancretica del EO puede encontrarse en pacientes con pancreatitis aguda recidivante de causa desconocida. Tanto la disfuncin vesicular como la del EO predominan en mujeres y tienen una expresin sintomtica similar protagonizada por dolor abdominal de presentacin episdica que por sus caractersticas sugiere origen en el rbol biliopancretico. El dolor se presume que es consecuencia de la obstrucin para el flujo biliopancretico. Puede acompaarse de nuseas y vmitos, tener irradiacin a la espalda, a la regin interescapular, presen-
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tarse despus de una comida, durante la noche y mejorar en posicin engatillada en caso de disfuncin pancretica del EO.
El diagnstico de disfuncin biliar se establece a partir de un sndrome clnico compatible en ausencia de anomala orgnica que lo justifique y se hace formal al evidenciar trastorno motor vesicular y/o del EO (pueden encontrarse asociados en un mismo paciente). Segn el consenso de Roma II es requisito para el diagnstico que existan episodios de dolor abdominal constante, intenso, localizado en epigastrio y cuadrante superior derecho que cumpla adems: -Duracin de al menos 30 minutos. -Se hayan presentado una o ms veces en los ltimos 12 meses. -El dolor es constante e interrumpe las actividades diarias o precisa consultar al mdico. -No hay evidencia de anomalas estructurales que expliquen los sntomas.
DISFUNCIN VESICULAR
La ultrasonografa abdominal es la prueba de primera eleccin, de indicacin imperativa, para excluir litiasis o barro biliar. El estudio microscpico de la bilis es necesario para descartar microlitiasis. La endoscopia digestiva alta es una prueba opcional que se indica, segn las caractersticas del cuadro clnico, para investigar patologa del tracto digestivo superior. La colecistogammagrafa es la prueba ms fiable para identificar la difuncin vesicular, expresada por una disminucin del vaciamiento estimulado con un colecistoquintico (perfusin i.v. de CCK). Se considera anormal una fraccin de eyeccin vesicular inferior al 40%.
DISFUNCIN DEL ESFNTER DE ODDI

La ultrasonografa abdominal es la prueba ms simple para excluir lesin orgnica, en especial coledocolitiasis, pero su rendimiento diagnstico es muy inferior al que consigue la resonancia magntica y la colangiopancreatografa retrgrada endoscpica (CPRE). La CPRE tiene el inconveniente de ser una prueba invasiva que no est exenta de riesgo y la ventaja de que permite practicar estudio manomtrico del EO y esfinterotoma cuando se considera el tratamiento indicado. Adems, evala dos parmetros (calibre de la va excretora y velocidad de eliminacin del material de contraste de la misma) que se usan para diferenciar tipos clnicos de disfuncin
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del EO con aplicacin para la estrategia diagnstica y la toma de decisiones teraputicas. Sugieren disfuncin biliar del EO un coldoco de ms de 12 mm de dimetro y una eliminacin del material de constraste superior a 45 minutos con el paciente en decbito. Para la disfuncin pancretica del EO los valores son un calibre del conducto pancretico mayor de 5 mm y un tiempo de eliminacin del contraste superior a 10 minutos. La manometra que se practica durante la CPRE, es la prueba idnea para estudiar el patrn motor del EO, pero no carece de morbilidad. El hallazgo de una presin basal elevada (superior a 40 mm Hg) tiene valor diagnstico de disfuncin del EO, bien por estenosis, bien por discinesia (espasmo). La respuesta positiva a la administracin de un miorrelajante (disminucin de la actividad motora del EO) es diagnstica de discinesia, mientras que la falta de respuesta lo es de estenosis. La gammagrafa es la alternativa a la manometra. Recientemente, se ha confirmado la fiabilidad de esta tcnica, realizando un test de provocacin con morfina, para identificar pacientes con disfuncin que podran ser candidatos para ser tratados con esfnterotoma al tener la presin basal del EO elevada. Tipos de disfuncin del Esfnter de Oddi La existencia de alteraciones bioqumicas que sugieren obstruccin al flujo (elevacin al doble de lo normal de transaminasas, fosfatasa alcalina, bilirrubina y/o amilasa y lipasa) detectadas durante los episodios de dolor y las caractersticas de la va excretora (calibre y tiempo de eliminacin del material de contraste) se han utilizado para distinguir tipos clnicos de disfuncin del EO. La posibilidad de encontrar elevada la presin basal del EO como prueba formal para el diagnstico de disfuncin vara segn el tipo (Tablas 1 y 2).
TRATAMIENTO
Como sucede en los dems trastornos funcionales digestivos, el tratamiento est muy controvertido y ello es debido, tanto a la escasez de informacin etiopatognica, como a la falta de agentes farmacolgicos que sirvan para tratar eficazmente estas disfunciones. Esta situacin condiciona que muchas de las opciones teraputicas se fundamenten en los conocimientos fisiopatolgicos. Al considerar que el dolor, sntoma capital en estos pacientes, est provocado por una obstruccin para el flujo biliar y/o pancretico, todas las opciones teraputicas que se plantean buscan anular la obstruccin y, para ello, lo ms resolutivo, por el momento, pasa por acciones invasivas que deben decidirse despus de una evaluacin concienzuda e individualizada que contemple la gravedad del cuadro clnico, la fiabilidad del diagnstico, los riesgos del tratamiento y los beneficios esperables.
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Tabla 1. Tipos de disfuncin del segmento biliar del esfnter de Oddi (EO) TIPO Elevacin enzimtica Dimetro del coldoco Eliminacin del constraste Presin basal EO > 40 mmHg I Si > 12mm > 45 mm 70-85% 50-55% II 12 de los criterios III No No No 10-30%
Tabla 2. Tipos de disfuncin del segmento pancretico del esfnter de Oddi (EO) TIPO Elevacin enzimtica Dimetro conducto pancretico Eliminacin del contraste Presin basal EO > 40 mmHg I Si >5m > 10 mm 90% 58% II 12 de los criterios III No No No 35%
Disfuncin vesicular. No existe opcin de tratamiento farmacolgico que haya mostrado eficacia. El tratamiento de los episodios agudos es sintomtico, al igual que las crisis de clico heptico causadas por colelitiasis, con espasmolticos y analgsicos. La colecistectoma ha demostrado ser eficaz en varias series, alguna de ella aleatorizando a los pacientes para disponer de un grupo control. La estrategia recomendada en pacientes que cumplen criterios de disfuncin vesicular es, una vez demostrada la ausencia de anomala orgnica, indicar colecistogammagrafa para evaluar el vaciamiento vesicular. Si es anormal, se debe plantear la oportunidad de practicar colecistectoma, preferentemente por va laparoscpica. Si el vaciamiento vesicular es normal se debe investigar la existencia de microlitiasis mediante estudio microscpico de la bilis y, si sta es normal, debe considerarse la posibilidad de disfuncin del EO como responsable del cuadro clnico. Disfuncin del esfinter de Oddi. Se han probado diversos agentes
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con efecto miorrelajante, en particular bloqueantes de los canales del calcio, que han mostrado ser eficaces en algunos casos. Hoy da, su indicacin se concreta a pacientes del tipo II con disfuncin por discinesia y del tipo III. El frmaco ms usado es la nifedipina (10-20 mg antes de las comidas principales); tambin se han probado los nitratos. En general la tolerancia es buena, salvo si se presentan efectos secundarios relacionados con su efecto vasomotor. El alivio sintomtico, que se ha observado en algunos estudios, vino determinado por la disminucin de la frecuencia e intensidad de los episodios de dolor y por la menor necesidad de analgsicos. Faltan evidencias definitivas de la eficacia a largo plazo. Tambin se ha ensayado la inyeccin local (intraesfinteriana) de toxina botulnica bajo control endoscpico, buscando efecto teraputico por la disminucin de la actividad motora del EO que provoca esta sustancia al inhibir la liberacin de acetilcolina. Aunque se ha observado alivio sintomtico en algunos pacientes, este modelo de tratamiento todava debe considerarse como experimental. La esfinterotoma endoscpica es la alternativa teraputica mejor evaluada y con mejores resultados. No est exenta de riesgos, siendo la pancreatitis la complicacin ms frecuente e importante. La indicacin de esfinterotoma exige una seleccin rigurosa de los pacientes. En la disfuncin biliar del EO, la esfinterotoma del segmento coledociano del esfnter es efectiva en la mayora de pacientes con disfuncin tipo I, con una tasa de recurrencia baja. La presuncin de eficacia de la esfinterotoma en este tipo de disfuncin diagnosticada bajo criterios clnicos es muy alta y, por ello se puede precindir del estudio manomtrico para decidir la esfinterotoma. En cambio, la manometra es necesaria en pacientes con disfuncin tipo II, pues la esfinterotoma ha demostrado ser eficaz en pacientes seleccionados (presin basal del EO mayor de 40 mmHg). A la luz de las ltimas informaciones, una alternativa a la manometra sera la gammagrafa con test de provocacin con morfina. El tratamiento de los pacientes con disfuncin biliar tipo III est muy controvertido. Los resultados comunicados con la esfinterotoma endoscpica son muy hetergeneos e incluso se ha llegado a cuestionar el beneficio de su indicacin. La observacin de hiperalgesia duodenal en este tipo de disfuncin ha hecho pensar que el dolor podra no tener un origen exclusivamente biliar y que el tratamiento debera dirigirse a modular la hiperalgesia visceral; desafortunadamente, carecemos de frmacos disponibles para uso clnico con ese efecto. La esfinterotoma tambin es la opcin teraputica racional en los pacientes con disfuncin pancretica del EO que cumplen criterios de disfuncin por estenosis. Se ha informado de buenos resultados practicando por va quirrgica transduodenal esfinteroplastia del segmento pancretico con septoplastia, aunque la morbilidad no es despreciable. La esfinteroto-
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ma endoscpica (segmento pancretico o combinada con esfinterotoma del segmento biliar) es otra opcin de la que se dispone de menos informacin, pero se sabe que los riesgos son altos.
RESUMEN
La disfuncin biliar se sospecha ante un sndrome clnico caracterstico una vez descartadas anomalas estructurales. La indicacin de pruebas diagnsticas se hace cuando el sndrome tiene suficiente significado clnico. Si el paciente mantiene ntegro el rbol biliar, se indica colecistogammagrafa para investigar disfuncin vesicular y si es anormal se puede considerar la colecistectoma. Si es normal se puede investigar microlitiasis. La estrategia tambin podra empezar por el estudio de la bilis. Si todas las pruebas son normales se plantea la posibilidad de investigar disfuncin del esfnter de Oddi. En pacientes colecistectomizados, en ausencia de organicidad, la CPRE es la primera prueba a realizar, que se complementa con la manometra. La sospecha diagnstica de disfuncin del esfnter de Oddi se confirma por el hallazgo de una presin basal anormalmente elevada (> 40 mm Hg). En los pacientes tipo I, el estudio manomtrico es opcional, pudiendo realizarse directamente la esfinterotoma. En los pacientes tipo II se indica esfinterotoma cuando se demuestra por manometra disfuncin con patrn de estenosis. En los pacientes tipo III, en los que el riesgo de la esfinterotoma es mayor y la eficacia parece inferior, pueden ensayarse frmacos miorrelajantes, y, de no ser efectivos se puede considerar la esfinterotoma, en funcin de la gravedad del cuadro clnico. Cuando el diagnstico es disfuncin por discinesia (espasmo) se deben probar frmacos miorrelajantes.
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TRASPLANTE HEPTICO. INDICACIONES Y CONTRAINDICACIONES GENERALES. ELECCIN DEL MOMENTO.
E Prados V Cuervas-Mons
El trasplante heptico ortotpico consiste en la extirpacin de un hgado enfermo y su sustitucin, en la misma localizacin anatmica, por un hgado sano, procedente de un donante de cadver o vivo.
INDICACIONES
Desde un punto de vista terico, el trasplante heptico es el tratamiento de eleccin de cualquier enfermedad heptica avanzada, aguda o crnica, benigna o maligna, no curable con otros tratamientos, y que pone en peligro la vida o induce un deterioro importante de la calidad de vida del paciente. Las enfermedades en las que se ha realizado trasplante heptico se resumen en la tabla I. La insuficiencia heptica por hepatitis crnica o cirrosis de diversa etiologa, la insuficiencia heptica aguda grave, algunos tumores primitivos de hgado, las anomalas hepticas congnitas, los trastornos metablicos cuya deficiencia reside en el hgado, y el fracaso del hgado trasplantado previamente, son las principales indicaciones de trasplante. La frecuencia relativa por la que se realiza trasplante heptico en nuestro pas ha variado durante los ltimos aos, ya que ha aumentado la frecuencia de trasplantes realizados por cirrosis de causa vrica o alcohlica, que constituyen en la actualidad ms del 60 % de las indicaciones de trasplante, y ha disminuido la proporcin de pacientes trasplantados por tumores. La limitacin en el nmero de donaciones, que siempre es menor que la demanda de pacientes para trasplante, es un factor condicionante a la hora de indicar el trasplante heptico, y es preciso realizar una seleccin muy rigurosa, para diferenciar dentro de toda esa enorme poblacin de candidatos potenciales, aquellos pacientes en los que existen ms probabilidades de curacin si el trasplante se realiza.
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Tabla 1.- Enfermedades susceptibles de trasplante heptico
HEPATOPATA CRNICA AVANZADA Cirrosis por virus C B Cirrosis alcohlica Enfermedades de origen autoinmune Cirrosis biliar primaria Colangitis esclerosante primaria Cirrosis autoinmune Cirrosis secundaria a hemocromatosis ENFERMEDADES CONGNITAS Atresia biliar Sndromes colestsicos familiares Fibrosis heptica congnita Enfermedad de Caroli INSUFICIENCIA HEPTICA AGUDA De origen vrico Txicos Enfermedad de Wilson Vasculares Sndrome de Reye TUMORES HEPTICOS Hepatocarcinoma y su variante fibrolamelar Colangiocarcinoma Otros (hepatoblastoma, adenoma gigante) ENFERMEDADES METABLICAS DE ORIGEN HEPTICO Enfermedad de Wilson Dficit de alfa-1-antitripsina Amiloidosis portuguesa Hipercolesterolemia familiar homozigota Tirosinemia Glucogenosis Tipo I y IV Sndrome de Crigler-Najjar tipo I Dficits del ciclo de la urea Hemofilia A y B Dficit de protena C y S
TRASPLANTE HEPTICO. INDICACIONES Y CONTRAINDICACIONES
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ENFERMEDADES VASCULARES HEPTICAS Sindrome de Budd-Chiari Enfermedad venooclusiva FRACASO DE UN INJERTO PREVIO Fallo primario del injerto Problemas tcnicos Rechazo Recidiva de la enfermedad primitiva
En todo paciente en el que se considera la posibilidad de trasplante heptico se deben tener en cuenta los siguientes hechos: (a) que ha llegado el momento adecuado en la historia natural de la enfermedad para indicar el trasplante, es decir, que la esperanza de vida es mayor con el trasplante que sin l. Adems, con los actuales buenos resultados del trasplante tambin hay que pensar en el trasplante cuando la calidad de vida que tiene el paciente es muy mala y sta puede mejorar con el trasplante, (b) que los sntomas que presenta el paciente se deben exclusivamente a la enfermedad por la que se indica el trasplante, y mejorarn tras la ciruga, (c) que no existen otros tratamientos curativos diferentes al trasplante, (d) que el trasplante heptico puede curar la enfermedad, o prolongar de una manera clara la supervivencia, (e) que el paciente desea trasplantarse, y (f) que no existen contraindicaciones.
CONTRAINDICACIONES
Las contraindicaciones absolutas son aquellas circunstancias que hacen el trasplante tcnicamente imposible o que disminuyen de modo importante, y en un plazo corto de tiempo, la supervivencia del paciente despus del trasplante. El trasplante heptico en el cncer de hgado debe reservarse para los pacientes con bajo riesgo de recidiva tumoral postrasplante. La existencia de tumor maligno, fuera del hgado es una contraindicacin absoluta y
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permanente, porque con el tratamiento inmunosupresor postrasplante se produce un crecimiento muy rpido de las metstasis. En los pacientes con antecedentes de enfermedad maligna de origen no heptico, se recomienda dejar un periodo de dos aos desde el momento terico de la curacin del tumor hasta la realizacin del trasplante, y ms de dos aos en caso de que el tumor previo sea un carcinoma de colon, carcinoma de mama o melanoma, ya que la experiencia con el trasplante renal, muestra que la recidiva tumoral a partir de estos mrgenes de tiempo es infrecuente. Los pacientes con enfermedad cardaca, pulmonar, vascular, neurolgica o renal grave, no toleran la ciruga del trasplante ni tienen muchas posibilidades de sobrevivir durante el postoperatorio inmediato, a no ser que se realice un trasplante combinado de hgado-corazn, de hgado-corazn-pulmn o de hgado-rin, respectivamente. El trasplante combinado de hgado y rin debe reservarse casi exclusivamente para pacientes jvenes con hgado no cirrtico, como es el caso de las anomalas congnitas, la enfermedad poliqustica o la hiperoxaluria primaria. En estos casos la supervivencia tras el trasplante combinado de hgado y rin es similar a la conseguida con el trasplante heptico aislado. Cuando el receptor tiene un hgado cirrtico la mortalidad del trasplante combinado de hgado y de rin es mayor que la del trasplante heptico aislado. El sndrome hepatorrenal (tipo I o tipo II) no es una contraindicacin para el trasplante heptico, ya que revierte tras l, aunque se asocia a menor supervivencia postrasplante. Las dilataciones vasculares intrapulmonares, causantes del sndrome hepatopulmonar, existen en el 10%-13% de los pacientes con enfermedad heptica grave. Cursan con hipoxemia, y su existencia puede prolongar el tiempo de ventilacin mecnica durante el postoperatorio inmediato del trasplante heptico. Si la presin parcial de oxgeno es menor de 50 mmHg la mortalidad postrasplante es tan alta que se considera contraindicacin al trasplante en muchos centros. Por el contrario, si la presin parcial de oxgeno es mayor de 50 mmHg no existe contraindicacin al trasplante, ya que en esta situacin, las dilataciones vasculares intrapulmonares suelen revertir tras el trasplante. La hipertensin pulmonar grave (definida por una presin arterial pulmonar media superior a 35 mmHg) secundaria a la cirrosis, con o sin insuficiencia cardaca, s es una contraindicacin, ya que no suele ser reversible tras el trasplante. La infeccin activa fuera del rbol hepatobiliar es una contraindicacin absoluta de trasplante, porque es muy difcil su control debido a la inmunosupresin postoperatoria. Una vez que este problema se resuelve, el paciente puede ser aceptado para trasplante. En caso de existir una peritonitis bacteriana espontnea el tratamiento antibitico durante dos das puede ser suficiente para esterilizar el lquido asctico.
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La infeccin por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) se consider a principios de los aos noventa una contraindicacin en la mayora de los grupos, ya que muchos pacientes fallecan por el sndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) durante el primer ao del trasplante. Asimismo, la gravedad de la recurrencia del virus C en el injerto se potenciaba por el VIH. Sin embargo, en los ltimos aos se ha enlentecido la progresin de enfermedades como la hepatitis C en los enfermos no trasplantados con infeccin VIH, siempre que se consiga un buen control virolgico con los nuevos frmacos antirretrovirales. En la actualidad, algunos centros realizan trasplante heptico en los pacientes con hepatopata grave e infeccin VIH sin criterios de SIDA, siempre que la etiologa de la enfermedad heptica no sea el virus C, no se detecte carga viral del VIH, el recuento de linfocitos CD4 circulantes no sea menor de 350 clulas/mm3, y estn bajo tratamiento con tres antirretrovirales. Los pacientes con cirrosis alcohlica constituyen una parte importante de los candidatos potenciales a trasplante heptico. Como norma general, estos pacientes slo se aceptan si no existe miocardiopata ni afectacin grave del sistema nervioso. Adems, se aconseja un perodo de abstinencia de consumo de alcohol superior a seis meses, aunque en ciertos casos no es obligatorio, ya que no es un buen factor predictivo de abstinencia despus del trasplante. S son factores predictivos de recidiva alcohlica la ausencia de apoyo familiar, la situacin social y laboral inestable, y el bajo grado de autoestima y motivacin del paciente, sobre todo si no reconoce su alcoholismo. No obstante, el periodo de abstinencia de 6 meses es aconsejable ya que permite que mejore la funcin heptica, hasta el punto de que puede no necesitarse el trasplante heptico. La infeccin por el virus de la hepatitis B (VHB) en fase de replicacin (ADN-VHB detectable en sangre) es una contraindicacin absoluta transitoria, ya que se acompaa de reinfeccin del injerto en casi todos los casos, y la hepatitis en el injerto suele evolucionar rpidamente a cirrosis en pocos meses. Si se negativiza el ADN antes del trasplante con lamivudina, el paciente se puede trasplantar. La edad superior a 65 aos, ya no se considera contraindicacin al trasplante si el estado general del paciente es bueno, ya que si el trasplante se realiza en estadios menos avanzados de la enfermedad los resultados del trasplante son iguales a los obtenidos en pacientes ms jvenes, siendo peores si existe un deterioro importante. Por lo tanto, en los pacientes mayores de 65 aos se debe indicar el trasplante en una fase ms precoz de la enfermedad. Existen problemas en el receptor, como la trombosis no tumoral de la vena porta, que complican la ciruga pero que no contraindican el trasplante. En estos casos la mortalidad perioperatoria es mayor, por lo que debe realizarse el trasplante en un candidato con buen estado general. Durante el estudio pretrasplante hay que realizar un estudio angiogrfico del
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lecho mesentrico, para evaluar la extensin de la trombosis de la vena porta. Incluso en caso de trombosis mesentrica extensa es posible realizar el trasplante, si existe un vaso mesentrico o vena mesentrica distal de calibre adecuado permeable, realizando la anastomosis con la vena porta mediante un injerto venoso.
MOMENTO DE INDICAR EL TRASPLANTE

Se considera que ha llegado el momento del trasplante si se cumplen las siguientes premisas: (i) la funcin heptica actual pronostica una peor supervivencia sin el trasplante que con l , (ii) si independientemente de la funcin heptica, existe un deterioro importante en la calidad de vida. Ambas circunstancias varan dependiendo de la etiologa y del estadio evolutivo de la enfermedad. La evolucin de la hepatopata crnica de predominio parenquimatoso es impredecible, no existiendo frmulas que permitan pronosticar la supervivencia en un paciente dado. Como regla general no est indicado el trasplante en los pacientes que no han tenido ninguna complicacin mayor de la cirrosis (hemorragia digestiva por varices esofgicas, ascitis, peritonitis bacteriana espontnea (PBE), encefalopata), ya que la esperanza de vida al ao es mayor sin trasplante que con l. Por el contrario, s est indicado el trasplante en los pacientes con insuficiencia heptica crnica parenquimatosa en fase descompensada, que han tenido alguna o varias de las complicaciones mayores de la cirrosis. Como regla general, cuanto mejor es el estado general del paciente cuando se realiza el trasplante, mayor es la supervivencia durante el postoperatorio inmediato. Por ello, siempre se debe valorar la posibilidad de trasplante en todo paciente con hepatopata crnica en estadio B de la clasificacin de Child-Pugh, ya que la supervivencia al ao sin trasplante es menor del 90%, y a los dos aos es inferior a la obtenida con trasplante. Ello permite trasplantar al enfermo antes de que su estado se deteriore tanto que las posibilidades de supervivencia disminuyan. La ascitis o el hidrotrax refractarios al tratamiento mdico, la tensin arterial media inferior a 85 mmHg, y el antecedente de peritonitis bacteriana espontnea son factores de mal pronstico en los pacientes cirrticos con ascitis, y suelen ser indicacin de trasplante. El primer episodio de hemorragia por varices esofgicas no es indicacin de trasplante si la funcin heptica es buena (estadio A de ChildPugh) y debe tratarse farmacolgicamente. En los pacientes con funcin heptica buena con hemorragia por varices recurrente est indicado realizar derivacin quirrgica (preferiblemente esplenorrenal distal). Si la hemorragia tiene lugar en pacientes con funcin heptica deteriorada (estadios B C de Child-Pugh) se debe indicar el trasplante. En estos ltimos pacientes si
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la hemorragia por varices es recurrente se debe realizar una anastomosis portosistmica intraheptica (TIPS) previa al trasplante. Una indicacin de trasplante con buen funcionalismo heptico (Child A) es la existencia de un hepatocarcinoma. Existen otras indicaciones de trasplante por deterioro de la calidad de vida, y no por deterioro del funcionalismo heptico. El prurito intratable, una complicacin frecuente en las enfermedades colestsicas como la cirrosis biliar primaria, as como la existencia de colangitis de repeticin pueden ser, por s solas, indicacin de trasplante. Es mucho ms dudoso la indicacin de trasplante por astenia invalidante o por osteopenia grave, ya que es muy difcil definir el momento de indicar el trasplante. Otra complicacin menos frecuente es el sndrome hepatopulmonar, que tambin puede deteriorar la calidad de vida del paciente. El grado de urgencia para realizar el trasplante viene determinado por la esperanza de vida si el trasplante no se realiza. Los pacientes con insuficiencia heptica aguda grave y los pacientes ya trasplantados en los que el injerto fracasa durante la primera semana del trasplante tienen prioridad nacional absoluta (urgencia 0) sobre cualquier otro paciente. En Espaa, durante el ao 1998, el 10 % de los trasplantes se realizaron con grado de urgencia 0. El 18% de estos pacientes en urgencia 0 fallecieron sin poderse realizar el trasplante. El 82% restante pudo ser trasplantado, despus de un tiempo medio en lista de 1.31 1.12 das. En el resto de los pacientes que no cumplen los criterios de urgencia 0, el trasplante se realiza de manera electiva.
INDICACIONES ESPECFICAS DE TRASPLANTE

Cirrosis secundaria a infeccin por virus C (VHC). Es una de las indicaciones ms frecuentes de trasplante, y a menudo la causa de la cirrosis se debe conjuntamente al VHC y a dao heptico por consumo de alcohol (ver captulo 47). Cirrosis por virus de la hepatitis B (VHB). En los pacientes con ADN viral negativo pero con HBs Ag positivo, se debe realizar profilaxis con gammaglobulina hiperinmune contra el virus B, al menos durante un ao despus del trasplante, ya que existen reservorios extrahepticos del VHB, desde los que puede reinfectarse el injerto. Si existe replicacin viral antes del trasplante (ADN viral detectable en sangre) se debe inhibir sta antes del trasplante, ya que la profilaxis con gammaglobulina es ineficaz en estos casos. La replicacin viral se puede inhibir con lamivudina (100mg/24 h p.o.), pero hay que procurar que el tiempo en lista de espera sea lo menor posible, para evitar la aparicin de escapes por mutacin viral.
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Tumores hepticos. El hepatocarcinoma sobre hgado cirrtico es indicacin de trasplante heptico cuando es un ndulo nico con dimetro inferior a 5 centmetros, o cuando existen 3 ndulos prximos en el mismo lbulo, con un dimetro cada uno menor de 3 centmetros. Con un tumor de estas caractersticas, el porcentaje de recurrencia tras el trasplante es muy pequeo (ver captulo 26). Insuficiencia heptica aguda grave (IHAG). El trasplante en la IHAG tiene una elevada mortalidad precoz, debido fundamentalmente al enclavamiento cerebral por hipertensin intracraneal, pero una buena supervivencia a largo plazo, ya que la recurrencia de la enfermedad original es muy baja, incluso cuando la etiologa es vrica. En los 1485 pacientes trasplantados por IHAG en el registro europeo de trasplante heptico, la supervivencia al ao y a los cinco aos es del 59,9% y del 53,5%, respectivamente (Ver captulo 21). No est indicado el trasplante en pacientes con IHAG que presentan encefalopata heptica grado I II, ya que la supervivencia sin trasplante es superior al 50%. El trasplante debe indicarse cuando existe encefalopata grado III o grado IV, puesto que la supervivencia esperada es inferior sin trasplante que con l. Algunos grupos indican el trasplante heptico cuando existe encefalopata (independientemente del grado) y un valor del factor V del sistema de coagulacin inferior al 30% (si el paciente tiene ms de 30 aos) o inferior al 20% (si el paciente tiene menos de 30 aos). Cirrosis biliar primaria. La evolucin de esta enfermedad es ms predecible que la de otras enfermedades. Se han diseado modelos pronsticos que predicen con gran fiabilidad la esperanza de vida sin trasplante, siendo el factor pronstico ms importante el aumento progresivo de la bilirrubina, aunque tambin se evala la edad del paciente, presencia de edemas, albmina y tiempo de protrombina. Se ha comprobado que los modelos pronsticos de supervivencia de la Clnica Mayo tienden a sobrestimar el riesgo de muerte relacionado con la hepatopata y a infraestimar el riesgo de muerte en los pacientes que sangran por varices. El tratamiento con cido ursodeoxiclico puede tambin dar un estadiaje errneo. Estos problemas y lo complicado de aplicar la frmula matemtica del modelo pronstico hace que no se aplique realmente en la clnica. En la practica, se debe indicar el trasplante heptico si existe hiperbilirrubinemia persistentemente mayor de 10 mg/dl deterioro importante en la calidad de vida, fundamentalmente por prurito intratable. Colangitis esclerosante primaria. Aunque existen modelos pronsticos, su utilidad en la prctica clnica todava no est demostrada. Independientemente de la funcin heptica, se debe indicar el trasplante heptico cuando existan episodios repetidos de colangitis bacteriana o prurito refractario al tratamiento convencional, en ausencia de estrechez o esteno-
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sis dominante en la va biliar susceptible de ser resuelta mediante tratamiento endoscpico o radiolgico. Entre el 5% y el 20% de estos pacientes desarrollan colangiocarcinoma a lo largo de la evolucin de la enfermedad. Actualmente se contraindica el trasplante si existe colangiocarcinoma, ya que la supervivencia es inferior al 20% a los 5 aos. Los colangiocarcinomas menores de 1 cm, encontrados como hallazgo en la pieza de hepatectoma, no empeoran el pronstico. Retrasplante heptico. Si el injerto falla de manera irreversible, independientemente de la causa, la nica solucin es el retrasplante. El 7% de los trasplantes realizados en Espaa han sido retrasplantes con carcter urgente (primeros siete das despus del primer trasplante), por fallo primario del injerto o por trombosis de la arteria heptica, principalmente. El 4% de los trasplantes han sido retrasplantes no urgentes, principalmente por rechazo crnico (48%) y recidiva en el injerto de la enfermedad original (25%), fundamentalmente hepatitis C. En la valoracin del retrasplante electivo no urgente, no hay que olvidar evaluar de nuevo al paciente, sobre todo desde el punto de vista cardiovascular, para descartar la existencia de complicaciones secundarias a hipertensin arterial, diabetes o hiperglucemia, que con frecuencia desarrollan los pacientes trasplantados. La realizacin de un tercer trasplante heptico no solo conlleva problemas de tipo tico, sino tambin resultados muy malos (38% de supervivencia en el Registro Espaol de Trasplante). Si el retrasplante es electivo la supervivencia es algo mejor. En estos casos es necesario frecuentemente realizar con frecuencia procedimientos quirrgicos no habituales, de reconstruccin vascular, a menudo con una alta mortalidad. Indicaciones peditricas de trasplante. La indicacin ms frecuente de trasplante en este grupo de pacientes es la atresia biliar. Debido a los peores resultados del trasplante en el neonato durante las primeras ocho semanas de vida, y dada la dificultad de hallar un donante adecuado, en los pacientes con atresia biliar se debe plantear la realizacin de una portoenterostoma heptica o tcnica de Kasai, que adems puede ser el tratamiento definitivo en una minora de casos. Si sta no es eficaz, se debe indicar el trasplante. La mayora de los nios a los que se les realiza la tcnica de Kasai desarrollan cirrosis, pero a una edad ms avanzada, en la que los resultados del trasplante heptico son mejores. La escasez de donaciones de tamao adecuado ha hecho que se desarrollen tcnicas de trasplante como el trasplante de segmentos hepticos o reducidos, con mayor morbilidad, pero con resultados equiparables al trasplante convencional. Indicaciones dudosas de trasplante en la actualidad. El trasplante heptico por metstasis hepticas de tumores endocrinos se realiza en algunos centros, siempre y cuando la afectacin tumoral heptica sea sintomtica y no resecable o susceptible de otro tipo de tratamiento paliativo,
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se reseque el tumor primario y no existan metstasis en otras localizaciones. El colangiocarcinoma es una mala indicacin de trasplante heptico, ya que suele ser una enfermedad diseminada en el momento del diagnstico. La dificultad de realizar un diagnstico de extensin fiable en el momento de la ciruga, hace que esta indicacin de trasplante sea cada vez ms cuestionada por los malos resultados (supervivencia a los 5 aos inferior al 20%).
PROTOCOLO DE EVALUACIN PRETRASPLANTE

A los pacientes remitidos para valorar la indicacin del trasplante heptico se les aplica un protocolo de estudio a fin de descartar la existencia de contraindicaciones y establecer un doble pronstico: el natural de la enfermedad si no se realiza el trasplante y el predecible en el caso de que ste se lleve a cabo. En la tabla 2 se resume la evaluacin rutinaria que se debe realizar a los pacientes. Existen estudios que hay que realizar de manera especfica para ciertas indicaciones. En los pacientes con ms de 60 aos, hay que efectuar una evaluacin cardiovascular exhaustiva, incluida una coronariografa si existen factores de riesgo cardiovascular. La diabetes mellitus no contraindica el trasplante heptico, siempre que no exista enfermedad vascular grave o nefropata. En los pacientes con colangitis esclerosante se debe realizar una colonoscopia antes del trasplante para descartar enfermedad inflamatoria y la existencia de displasia. En los pacientes con trombosis vascular (vena porta o venas suprahepticas) hay que realizar un estudio angiogrfico para comprobar que es posible realizar las anastomosis vasculares.
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Tabla 2.- Protocolo de evaluacin del candidato a trasplante heptico 1.- En todos los candidatos - anamnesis y exploracin fsica completa - funcin heptica ( bilirrubina total y fraccionada, transaminasas glutmico pirvica y glutmico oxalactica, gamma-glutamil transpeptidasa, fosfatasa alcalina, albmina, protenas totales, colesterol total) - hemograma - ecografa - doppler heptico - biopsia heptica (percutnea o transyugular ) (no imprescindible) - funcin renal (aclaramiento de creatinina, sedimento urinario, ionograma en sangre y orina) - funcin pulmonar (radiografa de trax, espirometra y gasometra arterial ) - funcin cardiaca (electrocardiograma basal, y si es mayor de 60 aos, alcohlico o con hemocromatosis se debe realizar adems electrocardiograma de esfuerzo, ventriculografa isotpica y ecocardiograma y, en casos dudosos, coronariografa) - estudio virolgico (virus de la inmunodeficiencia humana, virus B, virus C ) - panendoscopia oral - electroencefalograma - estudio completo de coagulacin 2.-En los pacientes con tumor heptico primitivo - arteriografa heptica (con inyeccin de lipiodol) / tomografa computarizada/resonancia magntica - gammagrafa sea con pirofosfatos
2.-En los pacientes con trombosis portal o con anastomosis porto-cava proximal -venografa del eje espleno-mesentrico-portal 3.-En los candidatos ya aceptados - serologa para citomegalovirus, virus herpes simple, virus herpes zoster y Epstein Barr - exclusin de infecciones ocultas (coprocultivo, urinocultivo, estudio parasitolgico de heces, prueba de la tuberculina) - grupo sanguneo - linfocitotoxicidad contra panel - antgenos de histocompatibilidad
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RESUMEN
El trasplante heptico (TH) es el tratamiento de eleccin de cualquier enfermedad heptica avanzada, aguda o crnica, no curable con otros tratamientos y que pone en peligro la vida del paciente o induce un deterioro importante de su calidad de vida. En todo paciente en el que se considera la posibilidad del trasplante heptico debe tenerse en cuenta: 1) que la esperanza de vida sea mayor con el TH que sin l; 2) que no se disponga de otros tratamientos curativos; 3) que el TH pueda prolongar de una manera clara la vida del paciente, o mejorar su calidad de vida; 4) que no existan contraindicaciones absolutas al mismo. La indicacin ms frecuente de TH en el adulto es la cirrosis heptica, de cualquier etiologa, siendo la cirrosis secundaria a la infeccin crnica por el virus de la hepatitis C, la primera por orden de frecuencia. La indicacin ms frecuente de TH en el nio es la atresia biliar.
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TRASPLANTE HEPTICO. MANEJO DEL PACIENTE EN LISTA DE ESPERA

R Brcena
La mortalidad y morbilidad inmediata post-Trasplante Heptico (TH), depende de forma importante del estado clnico del paciente en el momento del TH, siendo de aproximadamente un 50% cuando el paciente se encuentra en la UCI afecto de una enfermedad heptica crnica (EHC) o cuando el paciente est en un estadio C alto de Child Pugh, mientras es inferior al 20 % en los pacientes que acuden desde su domicilio por estar estables clnicamente. Por otra parte, es frecuente que las condiciones del paciente empeoren mientras se encuentra en lista de espera, pese a los cuidados mdicos ofrecidos, de tal manera que la mortalidad en lista es, en nuestro pas, del 7%10 %. A esto contribuyen varios factores, como el estado del paciente cuando se evala y acepta para TH, as como el tiempo que permanezca en lista de espera, factor este que est aumentando pese al aumento de rganos conseguidos y la introduccin de tcnicas de biparticin heptica (utilizar un mismo injerto para dos donaciones: un adulto y nio o un adulto de bajo peso) o la aceptacin de rganos de donantes aosos, debido al mayor nmero de pacientes que se remiten y aceptan para TH. En la actualidad, slo el 66 % de los pacientes se trasplantan en los 3 primeros meses despus de ser incluidos en lista. Por lo tanto la calidad de la atencin mdica en este periodo, as como las medidas preventivas de posibles complicaciones post-TH que se tomen, pueden influir en los resultados de ste. La lista de espera de pacientes para TH est compuesta por diferentes grupos, desde pacientes con fallo heptico fulminante, que se encuentran ingresados en una UVI (cuyos cuidados son parte de otro captulo de este libro), enfermedades metablicas congnitas, que seguirn requiriendo cuidados especficos por su enfermedad, a pacientes con EHC avanzada o pacientes con mejor funcin heptica pero que presentan complicaciones, tales como colangitis de repeticin, caso de la colangitis esclerosante primaria (CEP) o secundaria, o complicaciones de la colestasis crnica, caso de las cirrosis biliar primaria o alteraciones congnitas de las va biliar, o el desarrollo de un hepatocarcinoma. Adems los pacientes con EHC avanzada pueden presentar complicaciones relacionadas con su enfermedad mientras estn en lista de espera, tales como hemorragia digestiva por hipertensin portal, encefalopata heptica, ascitis refractaria, insuficiencia renal, peritonitis bacteriana espontnea, u otras infecciones. En este captulo nos vamos a referir nicamente a los cuidados generales y controles que se deben realizar en estos pacientes mientras estn en lista de espera.
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MEDIDAS GENERALES
SOPORTE EMOCIONAL
Una vez que un paciente entra en lista de espera se revisar peridicamente por la Unidad de TH a la que ha sido remitido y en esas revisiones se valorarn varios aspectos generales, tales como el impacto psquico de la enfermedad y el TH o la ansiedad que le supone el estar esperando un rgano, mientras su padecimiento progresa, que muchas veces le puede sumir en un estado de depresin leve, lo que parece que disminuye su supervivencia en lista si no se trata. Si se detecta un estado de ansiedad o depresin, que no puede ser controlado fcilmente, debe ser remitido a un psiquiatra que colabore con la Unidad de trasplante.
CUIDADOS NUTRICIONALES
La malnutricin acompaa con alta frecuencia a la cirrosis heptica y su presencia en pacientes trasplantados se relaciona con ms morbilidad y peor pronstico. La causa de la malnutricin es mltiple (dficit calrico proteico, mayor consumo de caloras de origen graso, aumento del turnover proteico y descenso de su sntesis). Adems es frecuente que presenten anorexia y ms por las dietas pobres en sal, sin olvidar que los frecuentes ingresos por complicaciones relacionados con su enfermedad heptica, adems de aumentar el consumo energtico, dificultan una buena alimentacin. Se debern evitar los ayunos prolongados suministrando al menos 5 comidas al da, pues esto puede mejorar el balance nitrogenado, evitar la deplecin de glucgeno y disminuir la prdida de grasa y de masa muscular. En caso de pacientes malnutridos es importante instaurar una dieta apropiada antes del TH, con aporte calrico de 35 a 45 Kcal/Kg/da, intentando suministrar de 1 a 1,5g/Kg/d de proteinas, pues en un mes se puede conseguir mejorar el estado nutricional, y mejorar el grado de oxidacin de la glucosa y la excrecin de nitrogeno urinario y disminuir el grado de oxidacin lipdica, aunque esto no consigue mejorar el grado de Child. Si el paciente es incapaz de comer, an suministrando suplementos, se deber valorar la alimentacin nocturna por sonda nasogstrica.
VACUNACIONES
Debe valorarse el estado de inmunidad frente al virus de la hepatitis B (VHB) y en caso de no presentar ttulos de anti-HBs protectores vacunarles frente al VHB, por el riesgo de adquirir una hepatitis B post-TH a partir del rgano donante si el donante era anti-HBc positivo con o sin anti HBs, o menos probable por las transfusiones de sangre o derivados. El inters de la vacunacin reside en que parece que la presencia de niveles detectables de anti-HBs en el receptor protege de la infeccin. La vacunacin ha sido
TRASPLANTE HEPTICO. PACIENTE EN LISTA DE ESPERA
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poco eficaz en este grupo de pacientes, cuando se realiza con la pauta y dosis habitual y adems la pauta de 0,1 y 6 meses es demasiado larga para muchos pacientes que sern trasplantados sin completarla. Nosotros hemos encontrado una tasa de respuesta del 44% (22 de 50) con doble dosis y pauta rpida de 0,1 y 2 meses y del 62% en total, si se repeta la vacunacin en caso de no respuesta a la primera pauta de vacunacin. Es importante determinar el ttulo de anti-HBs despus de la vacunacin, pues si no ha desarrollado anticuerpos no debe recibir un injerto anti-HBc positivo, salvo que sea imprescindible. En pacientes menores de 40 aos, o con enfermedades colestsicas infantiles, remitidos en edad adulta para trasplante heptico, debera realizarse determinacin de IgG anti-VHA, y si no presentan datos de infeccin pasada administrarles la vacuna en un plazo de un mes.
TRATAMIENTO DE LA OSTEOPENIA
Los pacientes con EHC avanzada presentan osteodistrofia heptica en ms del 40% independientemente de la etiologa. La causa es multifactorial contribuyendo la colestasis, el consumo de alcohol, el mal estado nutricional, la inmovilizacin y el sedentarismo, la reduccin de masa muscular, la menopausia y el hipogonadismo. (Ver Captulo 23).
MEDIDAS EN RELACIN A LA ETIOLOGA DE LA HEPATOPATA

ETILISMO
Es norma general, aunque no universal, que no se incluya en lista ningn paciente con consumo activo de alcohol y que no haya estado en abstinencia por un periodo mnimo de 6 meses. Los pacientes alcohlicos deben ser valorados por el psiquiatra para ser aceptados y cumplir una serie de requisitos que indiquen pocas posibilidades de recidiva en el alcoholismo post-TH. Una vez en lista es importante que se mantengan abstemios, por lo que se excluirn si se demuestra recidiva de su alcoholismo. Para asegurarse de que cumplen bien las normas es aconsejable, adems de un interrogatorio rutinario al paciente en cada visita, la valoracin de los parmetros bioqumicos que pudieran indicar consumo de alcohol (en los pacientes con cirrosis son poco valorables como marcadores los parmetros clsicos como VCM, trigliceridos y GGT), realizar alguna entrevista con los familiares ms cercanos a solas, o realizar determinacin de alcohol en orina si se sospecha ingesta reciente. Por otra parte, es frecuente que pacientes con cirrosis y hepatitis alcohlica en lista de espera puedan mejorar su funcin heptica, hasta el punto de desaconsejar el trasplante, por lo que sern reevaluados en cada
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revisin, y si se observa una clara mejora y el paciente no presenta datos importantes de hipertensin portal, ni historia de hemorragia importante por rotura de varices esofgicas, se aconsejar su retirada de lista. Estos pacientes deben seguir siendo controlados con visitas trimestrales o semestrales para valorar su evolucin.
CIRROSIS VRICAS
En los pacientes con cirrosis por VHB sin actividad replicativa en el momento de la evaluacin y entrada en lista de espera, se comenzar con lamivudina a dosis de 100 mg diarios que se mantendr despus del trasplante junto con gammaglobulina especfica anti-hepatitis B. Si el paciente se encuentra en fase de replicacin viral en el momento de la evaluacin se comenzar con lamivudian en dosis de 100 mg/dia y se evaluar un mes ms tarde, pues ms del 95 % de los pacientes negativizan el DNA del VHB antes de cuatro semanas. Si el DNA del VHB es negativo por hibridacin, se aceptar en lista y continuar con lamivudina como en los casos inicialmente negativos. Es frecuente que estos pacientes mejoren ostensiblemente cuando disminuye drsticamente la replicacin vrica, desapareciendo los datos clnicos de insuficiencia heptica y mejorando todos los parmetros bioqumicos, de tal manera que se replantee la necesidad de TH. Dado que ms del 15% desarrolla resistencia a la lamivudina en el primer ao y el doble durante el segundo, y que esto se suele acompaar de alta replicacin y agravamiento de su situacin clnica y de alta tasa de recidiva de la infeccin VHB post trasplante, pese a la administracin de gammaglobulina especfica anti HB, estos pacientes no deben retirarse de la lista de espera, sino ser trasplantados y continuar posteriomente con lamivudina y gamamglobulina. Los pacientes con cirrosis por virus de la hepatitis C, cuando son remitidos para trasplante heptico, suelen tener una enfermedad avanzada y con episodios de descompensacin, y frecuentemente con leucopenia y plaquetopenia, por lo que no est indicado el tratamiento con interfern (IFN). Tampoco la ribavirina parece eficaz como tratamiento preventivo de la recidiva (Ver captulo 47).
CARCINOMA HEPATOCELULAR (CHC)

Si un paciente entra en lista por tener un CHC que cumple criterios de TH (no quirrgico, solitario menor de 5 cm o tres lesiones menores de 3 cm en el mismo lbulo y sin extensin extraheptica) se debe valorar la posibilidad de diseminacin o extensin intraheptica mientras est en lista. Dado que el tiempo de espera en lista aumenta paulatinamente en casi todos los centros, se puede valorar la realizacin de quimioembolizacin con mitomicina, hidroclorhidrato de doxorubicina o cisplatino y lipiodol, y posteriormente sesiones de alcoholizacin percutnea mientras el paciente est en lista, al tiempo que se le controla mensualmente con ecografa y determinacin de alfafetoprotena. Si el tumor, pese al tratamiento pre-TH o
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sin l, aumenta a ms de 5 cm, aparecen datos de trombosis portal (se debe realizar PAAF del cogulo para demostrar su carcter neoplsico), o aparecen ms de 3 lesiones o una nueva lesin en el otro lbulo, el trasplante no constituye una opcin teraputica en estos pacientes y, por tanto, se les retirar de lista de espera. En los pacientes en lista de espera por CHC se debe realizar un estudio de extensin cada tres meses, si permanecen ms de este tiempo sin ser trasplantados o se produce un aumento llamativo de las cifras de alfafetoproteina. Si a un paciente en lista de espera se le detecta una lesin ocupante de espacio en el hgado, no es necesario realizar siempre una PAAF o microbiopsia, para confirmar su malignidad, pues la PAAF tiene riesgos de hemorragia y de diseminacin de la neoplasia, o de siembra en el trayecto de la aguja. En estos casos se debe realizar un estudio de extensin con TAC craneal y toraco-abdominal, gammagrafa sea y si no hay ms lesiones hepticas, y tampoco extensin extraheptica, se le mantiene en lista, valorando actuaciones sobre el tumor en relacin al tiempo de espera en lista que se prev y al tamao y a la situacin del tumor. Si por el tamao o el nmero de lesiones que se detectan, su diagnstico implicara la exclusin del TH se debe realizar una PAAF o microbiopsia para confirmar la malignidad.
OTRAS COMPLICACIONES
El manejo de las complicaciones de las enfermedades hepticas crnicas avanzadas, tales como la hemorragia secundaria a hipertensin portal, ascitis, peritonitis bacteriana espontnea (PBE), encefalopata heptica, insuficiencia renal y sndrome hepatorenal, prurito intratable, o colangitis es tratado en otros captulos. No obstante, conviene recordar algunas particularidades: 1) En caso de hemorragia por hipertensin portal que no ceda a esclerosis, colocacin de bandas, o colocacin de un TIPS y se considere necesario la ciruga, se intentar siempre una derivacin esplenorrenal distal o una anastomosis mesovaca, pues no alteran la anatoma del hilio heptico y, por tanto, no dificultan la realizacin posterior del trasplante; 2) Si el paciente desarrolla una PBE mientras est en lista, se considerar una contraindicacin temporal y no se replantear el colocarlo nuevamente en lista hasta despus de estar afebril y demostrarse en una nueva paracentesis, 48 horas despus de la inicial, una disminucin franca del nmero de neutrfilos. Las antibiticos se administrarn durante 5 das como mnimo, y posteriormente se le mantendr, mientras est en lista, con una quinolona en dosis diaria y de forma continua hasta el momento del trasplante; 3) En el caso de pacientes con colangitis esclerosante primaria, se tendr en cuenta la posibilidad de aparicin de un colangiocarcinoma. Si existe enfermedad inflamatoria intestinal se debe realizar una colonoscopia previa con toma de biopsias, y si se encuentra displasia severa o neoplasia, se debe realizar una colectoma antes o despus del TH, dependiendo de si la presencia de neoplasia es inequvoca y del estado del paciente.
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CONTROLES DE LOS PACIENTES MIENTRAS ESTN EN LISTA DE ESPERA

Aunque no hay una norma especifica, porque depende del estado del paciente y de las complicaciones que vaya desarrollando e incluso de su lugar de residencia, como norma general se les revisar mensualmente o cada dos meses mientras estn en lista. En cada control aportar o se realizarn en el centro, determinaciones analticas que incluyan hemograma, bioqumica heptica, (bilirrubina, GOT, GPT, GGT, FA, albmina), funcin renal (creatinina, BUN, urea, iones en sangre), calcio e iones en orina, estudio de coagulacin con tiempo de protrombina o INR, tiempo de cefalina y fibringeno, y niveles sricos de alfafetoproteina. Se realizar una ecografa para valorar la posible aparicin de trombosis portal o CHC, as como para valorar la presencia y cantidad de ascitis.
RESUMEN
Un buen manejo del paciente candidato a TH, mientras se encuentra en lista de espera, contribuye de forma importante al resultado del trasplante. Las complicaciones generales de los pacientes con enfermedad heptica crnica avanzada son la causa fundamental de fallecimiento de estos pacientes antes de llegar al mismo, pero de su estado en el momento del trasplante depende en parte la morbi-mortalidad en el inmediato post-TH. La frecuencia de las revisiones por parte de la Unidad de TH dependen de mltiples factores: estado del paciente, enfermedad de base, distancia desde su residencia habitual a la unidad, posibilidad de buen control por sus mdicos fuera de la unidad. Como norma se deber revisar mensualmente y como mnimo cada dos-tres meses. Al entrar en lista o en la primera revisin se evaluar: a) estado de inmunidad respecto a hepatitis B y se comenzar la vacunacin, si no est protegido, con pauta rpida (0-1 y 2 meses) y doble dosis (40 microgramos), b) estado de nutricin, c) estado psquico, y d) grado de osteodistrofia. En las sucesivas revisiones se evaluar: grado de Child-Pugh, estado anmico del paciente (ansiedad, depresin), sospecha de recidiva en alcoholismo, estado de nutricin, y se instaurar o cambiar el tratamiento en caso de necesidad. En cada control se realizar una ecografa, y determinacin de alfafetoprotena para bsqueda de aparicin de CHC. En caso de detectarse
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una LOE sospechosa de CHC se realizar estudio de extensin cada 3 meses si el paciente se mantiene en lista.
En los pacientes con cirrosis por el virus de la hepatitis B en tratamiento con lamivudina se determinar la carga viral (DNA del VHB) al mes de comenzar el tratamiento y posteriormente cada tres meses durante los 9 primeros meses, y posteriormente cada mes, si el paciente continua en lista de espera, ya que las resistencias son raras antes del dcimo mes. Si aparece resistencia mientras est en lista se retirar de sta y se intentar rescatar con otro frmaco antiviral alternativo, como adefovir. En los pacientes con cirrosis secundaria a infeccin crnica por el VHC con buena funcin heptica, se evaluar la posibilidad de tratamiento combinado con IFN y ribavirina antes del TH. En pacientes con CEP se controlar la enfermedad intestinal crnica, si la padece, mediante colonoscopia, y se evaluar la sospecha de colangiocarcinoma en cada revisin, siendo criterio de retirada de lista la confirmacin de un colangiocarcinoma, independientemente del tamao. Adems de estos cuidados, se atendern todas las complicaciones generales especificas de la cirrosis, que son las que determinan mayor mortalidad entre los pacientes en lista de espera.
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TRASPLANTE HEPTICO. RECHAZO AGUDO Y CRNICO

M Prieto M Berenguer
RECHAZO AGUDO
El rechazo agudo (RA) o celular es la forma ms frecuente de rechazo despus del trasplante heptico (TH). En las Unidades en las que se realizan biopsias hepticas por protocolo en los primeros 7-10 das post-TH, la prevalencia de RA alcanza el 80%. Aparece en la mayora de los casos durante el primer mes despus del TH, con una incidencia mxima entre los das 5 y 15 despus de la intervencin. Se han descrito varios factores predisponentes: el rgimen inmunosupresor utilizado, la enfermedad de base, la edad y el grado de lesin de preservacin, entre los ms significativos. La incidencia de RA es ms baja en pacientes trasplantados por cirrosis alcohlica o secundaria a infeccin crnica por el virus de la hepatitis B y ms alta en pacientes trasplantados por insuficiencia heptica aguda grave. El cuadro clnico del RA es poco especfico. Los pacientes pueden estar asintomticos o presentar sntomas, tales como fiebre, decaimiento o dolor en el rea del injerto. Puede existir una reduccin del dbito de bilis o un cambio en la calidad de la misma, que se hace ms clara. Las pruebas bioqumicas hepticas son poco sensibles e inespecficas. Las enzimas de colestasis y la bilirrubina suelen ser las primeras en elevarse. El aumento de las transaminasas suele ser ms discreto que el de las enzimas de colestasis. Pueden aparecer tambin leucocitosis y eosinofilia.
DIAGNSTICO
El diagnstico de RA debe establecerse, siempre que sea posible, mediante biopsia heptica. Se requiere la presencia de, al menos, dos de los tres criterios que constituyen la trada clsica: 1) una reaccin inflamatoria de los espacios porta de carcter pleomrfico, pues incluye linfocitos blsticos (activados), polinucleares y, con frecuencia, eosinfilos; 2) cambios inflamatorios y displsicos del epitelio de los conductos biliares y 3) inflamacin subendotelial de las ramas venosas portales y/o centrolobulillares (endotelitis). La lesin biliar es la de mayor significado funcional, pero no es especfica del RA. La endotelitis es el hallazgo ms especfico. El diagnstico histolgico del RA no suele plantear dificultad cuando ste aparece en las primeras 4 semanas. En los casos de presentacin
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ms tarda, el diagnstico es ms difcil, ya que entonces la endotelitis es menos frecuente. El diagnstico diferencial es particularmente difcil frente a la reinfeccin del injerto por el virus de la hepatitis C y con la recidiva de las enfermedades de base autoinmune, ya que en todos estos procesos hay inflamacin portal y puede existir dao biliar.
TRATAMIENTO
La decisin sobre cmo y cundo deben tratarse los episodios de rechazo agudo depende de varios factores. En primer lugar, debe considerarse el tiempo de aparicin; los episodios de rechazo agudo que aparecen durante el primer mes despus del trasplante tienen, en general, mejor pronstico y responden mejor al tratamiento que los episodios de rechazo agudo tardos. En segundo lugar, hay que considerar la gravedad histolgica del rechazo agudo. Los episodios de rechazo agudo grave y la mayora de los moderados deben ser tratados. Por contra, la mayora de los rechazos leves no necesitan tratamiento inmunosupresor adicional, pudiendo resolverse espontneamente o con una mnima modificacin de la pauta inmunosupresora. En tercer lugar, otro aspecto a tener en cuenta es la presencia de alteracin en la bioqumica heptica. As, los rechazos agudos detectados por una biopsia de protocolo con bioqumica heptica normal probablemente tengan escasa relevancia clnica y, en principio, no deban tratarse. Finalmente, cuando la indicacin del trasplante ha sido una cirrosis secundaria al virus de la hepatitis C, la decisin de tratar el rechazo con dosis altas de corticoides debe sopesarse frente al riesgo de que estos frmacos aceleren la historia natural de la enfermedad.
Corticoides Indicaciones. La administracin de dosis altas de corticoides sigue constituyendo el tratamiento de eleccin del RA. Su efectividad se basa en sus potentes efectos moduladores de la respuesta inmunolgica a diferentes niveles. Pauta de tratamiento. La pauta ms extendida consiste en la administracin de 1 gr. de metilprednisolona por va intravenosa durante 3 das consecutivos. Algunos centros utilizan dosis menores de metilprednisolona (500 mg/da durante tres das consecutivos) o corticoides por va oral (prednisolona 100-200 mg al da durante tres das). Resultados esperados. Se considera que hay respuesta al tratamiento cuando se observa una mejora progresiva de las pruebas bioqumicas hepticas, no siendo necesario en estos casos la realizacin de una biopsia heptica de control, tras finalizar el tratamiento antirrechazo. Los corticoides consiguen la resolucin del 90% de los episodios de RA que apa-
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recen en el primer mes postrasplante y del 50-70% de los que aparecen despus del primer mes. Si tras un primer ciclo de corticoides, la evolucin de las pruebas bioqumicas hepticas no es satisfactoria, se debe realizar una biopsia de control que confirme la persistencia del rechazo y descarte otras causas de disfuncin del injerto. Si se objetiva persistencia de los signos histolgicos de rechazo, puede repetirse un segundo ciclo de corticoides o cambiar a tacrolimus (vase ms adelante). Efectos secundarios. Los principales son mayor susceptibilidad a las infecciones, hiperglucemia o agravamiento de diabetes pre-existente, hipertensin, retencin de sodio, psicosis y miopata. El uso de dosis altas de corticoides se ha relacionado con una mayor agresividad de la hepatitis C recurrente post-TH.
Tacrolimus Indicaciones. Su principal utilidad es el tratamiento de los rechazos resistentes a corticoides, evitando de esa forma la utilizacin de anticuerpos monoclonales. En algunos centros, se utiliza como tratamiento inicial del RA, sobre todo del leve, en substitucin de las dosis altas de corticoides. Pauta de tratamiento. Depende de la inmunosupresin basal en el momento del diagnstico del RA. Si el paciente est recibiendo ciclosporina, se retira este frmaco y se inicia el tratamiento con tacrolimus a una dosis inicial de 0.10 mg/kg/da, dividida en dos tomas, modificable posteriormente en funcin de los niveles sricos valle y de la evolucin clnica. Si el paciente ya est tomando tacrolimus, se aumenta la dosis 1-2 mg cada 1-2 das hasta que las pruebas bioqumicas hepticas empiecen a mejorar o se alcancen niveles de 15-20 ng/ml. Efectos secundarios. Los principales son neurotoxicidad, nefrotoxicidad y diabetes. La mayora son dosis-dependientes. Como en otros pacientes que reciben frmacos inmunosupresores, la utilizacin prolongada de tacrolimus se asocia con un riesgo aumentado de desarrollar neoplasias. Monitorizacin del tratamiento. Durante la administracin de tacrolimus, se deben controlar peridicamente la funcin renal, el potasio, los lpidos y la glucemia. La frecuencia con que se realicen estas determinaciones depende de la situacin clnica del paciente. Deben determinarse peridicamente (1-3 veces por semana) los niveles sricos valle del frmaco, con el fin de ajustar la dosis. Como el tacrolimus se metaboliza principalmente por el sistema enzimtico citocromo P-450, la monitorizacin de los niveles sricos del frmaco es particularmente importante cuando se estn administrando frmacos que inhiban o estimulen este sistema enzimtico.
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Anticuerpos monoclonales OKT3 Los anticuerpos monoclonales OKT3 actan unindose al complejo CD3, una parte intrnseca de los receptores de membrana de los linfocitos T, provocando una inactivacin de estos receptores y, en consecuencia, un bloqueo en la produccin de los linfocitos T citotxicos. Indicaciones. Hasta la introduccin del tacrolimus, eran el tratamiento de eleccin de los episodios de RA resistentes a los corticoides. Debido a sus efectos secundarios y a que el tacrolimus ha demostrado ser tan efectivo como ellos pero con un perfil de seguridad mucho mejor, su uso ha quedado reservado a los casos de rechazo corticorresistente que no responden al tacrolimus. Pauta de tratamiento. La dosis habitual es 5 mg/da (2,5 mg/da en pacientes con peso <30 Kg) en una sola dosis por va iv, durante 10-14 das. El frmaco se puede administrar por va perifrica. Las primeras tres dosis deben administrase lentamente, en 5 minutos. Medidas asociadas. A todos los pacientes se les premedicar con 500 mg de metilprednisolona por va intravenosa 1-4 horas antes de la primera y segunda dosis. Adems, mientras dure el tratamiento, se administrar un antihistamnico (por ej. dexclorfeniramina) y 500 mg de paracetamol por va oral, 1 hora antes de la administracin de OKT3. Los pacientes a los que se administra OKT3 deben recibir profilaxis anti-CMV con ganciclovir. Contraindicaciones. Los anticuerpos monoclonales OKT3 no deben ser administrados a pacientes: 1) con insuficiencia cardaca congestiva o con sobrecarga de volumen, 2) con antecedentes de convulsiones, 3) con historia de hipersensibilidad a este producto o a cualquier otro obtenido a partir de ratones; y 4) a los que se haya administrado OKT3 anteriormente y tengan ttulos de anticuerpos anti-OKT3 iguales o superiores a 1/1000. Efectos secundarios. Son de tres tipos: los observados con las primeras dosis, a corto plazo y a largo plazo. Los efectos secundarios de las primeras dosis estn en relacin con la liberacin de citocinas a sangre perifrica. Aparecen en 50-75% de los pacientes, entre 1/2 hora y 6 horas despus de las primeras 2-3 dosis, e incluyen fiebre, escalofros, disnea, inestabilidad hemodinmica (hipotensin o hipertensin) y edema pulmonar (el efecto menos frecuente pero ms peligroso). Los efectos secundarios a corto plazo incluyen meningitis asptica, encefalopata, artromialgias, diarrea y pancitopenia. Son especialmente preocupantes los efectos secundarios a largo plazo, entre los que destacan una mayor incidencia de infecciones oportunistas (sobre todo por citomegalovirus), de trastornos linfoproliferativos y una mayor agresividad de la hepatitis C recurrente.
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Monitorizacin del tratamiento. Durante el tratamiento con anticuerpos monoclonales OKT3, deben monitorizarse peridicamente la funcin renal y heptica as como el hemograma. Si se han utilizado anteriormente deben determinarse los ttulos de anticuerpos anti-OKT3 antes de utilizarlos de nuevo. Si el ttulo de anti-OKT3 es <1/100, pueden utilizarse de nuevo. Si los ttulos son >1/100 pero menores de 1/1000, las posibilidades de que el tratamiento no resulte efectivo, son altas. Finalmente, si los ttulos son altos (>1/1000), est contraindicada su utilizacin.
RECHAZO CRNICO
El rechazo crnico (RC) o ductopnico es un proceso caracterizado histolgicamente por una destruccin progresiva de los conductos biliares interlobulares y una arteriopata obliterativa y clnicamente por un sndrome de colestasis progresiva. En los ltimos aos, su incidencia ha ido disminuyendo, situndose actualmente en 2-4% en adultos y en 8-20% en la poblacin peditrica. Suele aparecer dentro del primer ao post-TH, con una frecuencia mxima entre los 2 y 6 meses despus del TH. Se han descrito varios factores de riesgo, siendo los ms aceptados las enfermedades de base autoinmune (CBP, CEP, hepatitis autoinmune), la edad del receptor (<30 aos), la infeccin por citomegalovirus, los episodios de rechazo agudo no resuelto y el antecedente de retrasplante por rechazo crnico. En la mayora de los casos, el RC es precedido por uno o varios episodios de rechazo agudo que no han respondido completamente al tratamiento. El RC establecido se caracteriza por un sndrome de colestasis progresiva, con elevacin importante de los niveles sricos de las enzimas de colestasis y de la bilirrubina. Las transaminasas se encuentran moderadamente alteradas. La funcin sinttica del injerto slo se altera en las fases finales.
DIAGNSTICO
El diagnstico del RC se basa en los hallazgos de la biopsia heptica. Histolgicamente, el RC se caracteriza por 1) una destruccin progresiva de los conductos biliares interlobulares y septales; y 2) una arteriopata obliterativa de las arterias de mediano calibre, que consiste en una infiltracin de la ntima arterial por clulas espumosas, que oblitera su luz. Como las arterias hepticas de mediano calibre slo estn localizadas en el hilio heptico, es muy difcil detectar la arteriopata obliterativa (<5% de los casos) en las biopsias obtenidas por va percutnea. Por ello, tradicionalmente, el diagnstico de RC se ha basado en el anlisis de una o ms muestras de biopsia mostrando desaparicin de los conductos biliares en 50% o ms de los espacios porta presentes en el cilindro. Utilizando este criterio clsico, el diagnstico se establece por lo general en una fase tarda
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e irreversible. Recientemente, se ha sealado que determinadas alteraciones del epitelio biliar, como la presencia de atrofia o picnosis, permiten diagnosticar el RC cuando la ductopenia es todava <50%, es decir, en una fase inicial, todava potencialmente reversible. El diagnstico diferencial se establece frente a otras causas de colestasis despus del TH (obstruccin biliar, hepatitis vrica, sepsis, toxicidad por frmacos, recidiva de la cirrosis biliar primitiva o de la colangitis esclerosante primaria).
TRATAMIENTO
El RC se ha considerado clsicamente un proceso progresivo e irreversible, que evolucionaba invariablemente hacia la prdida del injerto. Esta situacin ha cambiado en los ltimos aos gracias sobre todo a la habilidad de los patlogos para detectar el RC en fases iniciales, cuando la ductopenia es <50%. Esto ha permitido la instauracin precoz de intervenciones teraputicas con posibilidades reales de ser eficaces. Tacrolimus. Es el frmaco ms eficaz en el tratamiento del RC. La substitucin de la ciclosporina por tacrolimus en la pauta de inmunosupresin puede conseguir controlar el RC y evitar el retrasplante. Los mejores resultados se obtienen si el nivel srico de bilirrubina es <10 mg/dl en el momento de iniciar el tacrolimus o cuando el RC aparece a partir del 3 mes post-TH. Los resultados son menos satisfactorios si el nivel de bilirrubina es >10 mg/dl o el RC se presenta dentro de los primeros 3 meses post-TH. Micofenolato mofetil. El micofenolato mofetil es un inhibidor reversible de la enzima inosina monofosfato deshidrogenasa. Esto condiciona una inhibicin de la sntesis de novo de las purinas y, en consecuencia, una inhibicin relativamente selectiva de la proliferacin de los linfocitos. Este frmaco ha sido utilizado con xito aparente en algunos pacientes con rechazo agudo o crnico, aadindolo a la pauta inmunosupresora cuando la respuesta al tratamiento convencional no ha sido adecuada. Son necesarios, sin embargo, estudios controlados que confirmen estos resultados preliminares antes de recomendar su utilizacin sistemtica en el tratamiento del rechazo agudo o crnico. La dosis habitual es 1 gramo cada 12 horas por va oral. Los efectos secundarios ms comunes incluyen mielosupresin (sobre todo anemia y leucopenia) y sntomas gastrointestinales, sobre todo diarrea. Retrasplante. Si en el momento del diagnstico el rechazo crnico est plenamente establecido, es decir si la bilirrubina srica es mayor de 20 mg/dl o hay ausencia de conductos biliares interlobulares en la biopsia heptica, el tratamiento farmacolgico no suele ser efectivo. En estos casos, debe indicarse el retrasplante sin ms demora, ya que el retraso en realizarlo slo conllevar un mayor deterioro clnico del enfermo y la apari-
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cin de complicaciones, tales como insuficiencia renal o infecciones, muy relacionadas con una mayor mortalidad perioperatoria. Desafortunadamente, los resultados del retrasplante no son siempre satisfactorios, ya que parece existir una mayor incidencia de rechazo crnico sobre el segundo injerto en los pacientes retrasplantados por rechazo crnico en comparacin con los retrasplantados por otras causas.
RESUMEN
Rechazo agudo.
Metilprednisolona. tratamiento de eleccin inicial. 1 gr iv/da, durante 3 das consecutivos, pudiendo repetirse el tratamiento si no existe respuesta histolgica. Tacrolimus. En rechazos resistentes a corticoides. dosis inicial: 0.10 mg/Kg peso/da, en dos tomas, por va oral. Anticuerpos monoclonales OKT3. En rechazos corticorresistentes que no responden a tacrolimus. 5 mg iv/da, en una sola dosis, durante 1014 das.
Rechazo crnico.
Tacrolimus. En las fases iniciales (bilirrubina srica <10 mg/dl). Retrasplante. En el RC establecido (colestasis progresiva asociada a ductopenia severa y fibrosis portal).
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TRASPLANTE HEPTICO. COMPLICACIONES INFECCIOSAS
M de la Mata E Vidal J de la Torre
Los pacientes sometidos a transplante de hgado deben recibir una medicacin inmunosupresora, destinada a evitar el rechazo del injerto. Esta medicacin puede inducir efectos secundarios graves, entre los que debe destacarse un elevado riesgo de infecciones, especialmente durante los primeros meses postransplante. En esta etapa las infecciones son la causa ms frecuente de morbimortalidad. La probabilidad de desarrollar una infeccin vara de un paciente a otro y segn el tiempo transcurrido desde el transplante. Durante el primer mes la mayora de la infecciones son bacterianas, y estn relacionadas con los accesos vasculares, la herida quirrgica, el drenaje biliar y las vias respiratorias. En algunos casos pueden estar presentes antes del transplante o ser adquiridas a travs del donante. Entre el mes 1 y 6 hacen su aparicin las infecciones por citomegalovirus (CMV), virus de Epstein-Barr (VEB), virus de la hepatitis B y C (VHB y VHC), que pueden desequilibrar el estado de inmunosupresin y facilitar otras infecciones oportunistas (P. carinii, Listeria monocytogenes y Aspergillus). A partir del sexto mes el 75% de los pacientes tienen infecciones similares a la poblacin general, generalmente de tipo respiratorio. Alrededor de un 15% son pacientes de riesgo que han sufrido repetidos brotes de rechazo, han recibido una inmunosupresin muy agresiva, y con frecuencia se encuentran afectados por virus inmunomoduladores (CMV, VEB, VHB, VHC). Estos pacientes mantienen el riesgo de desarrollar infecciones por Pneumocystis, Criptococcus y Listeria.
TIPOS DE INFECCIONES
Infecciones bacterianas. Aparecen sobre todo en los dos primeros meses. Pueden tratarse de bacteriemias, neumonas, infecciones urinarias, infecciones de la herida quirrgica, abscesos intraabdominales e infeccin de catteres centrales, que pueden aparecer sin fiebre ni leucocitosis. Su
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etiologa depende de la ecologa bacteriana de cada centro, pero en general se describe un incremento de las infecciones por grmenes grampositivos (estafilococos coagulasa negativos, enterococos). El diagnstico se establece mediante el cultivo positivo de muestras biolgicas o catteres. Infeccin por CMV. Se desarrolla con mayor frecuencia en torno al segundo mes. Debe distinguirse infeccin y enfermedad por CMV. La infeccin se define por la positividad de un cultivo de CMV en alguna muestra biolgica (sangre, orina, exudados) o por la multiplicacin de los ttulos de IgGCMV, con o sin aparicin de IgM, pero sin ninguna repercusin clnica ni analtica. En la enfermedad por CMV aparecen adems sntomas y cambios en los parmetros biolgicos. Puede producirse un sndrome viral (fiebre, leucopenia, trombopenia) o afectacin visceral (neumonitis, hepatitis, enteritis). El riesgo de infeccin y enfermedad por CMV depende de la combinacin del estado serolgico del donante y del receptor. Cuando un receptor seronegativo recibe un rgano de donante seropositivo (infeccin primaria) la frecuencia de infeccin es del 40-60%, pero el 80-90% de estos casos desarrolla enfermedad por CMV, que adems puede ser grave. Cuando el receptor es seropositivo, la probabilidad de desarrollar una infeccin (reactivacin) es ms elevada (60-80%), pero solo en el 40-60% de estos pacientes aparece enfermedad. El tratamiento con anticuerpos monoclonales incrementa el riesgo de enfermedad por CMV. En estos pacientes puede asociarse una infeccin fngica. El diagnstico de enfermedad se establece por la presencia de un sndrome viral con cultivo positivo de sangre (deteccin de antgeno precoz). Como alternativa, se dispone de la determinacin de la antigenemia y de la viremia por PCR (cualitativa y cuantitativa). En los casos de afectacin visceral debe contarse con el cultivo positivo de una biopsia heptica (hepatitis), del tracto gastroinstestinal (esofagitis, colitis) o del lavado brocoalveolar (neumonitis), adems de los datos clnico analticos propios de la afectacin de estos rganos o sistemas. Candidiasis invasiva. Aparece con mayor frecuencia en los dos primeros meses postransplante. El diagnstico se realiza mediante la positividad de los cultivos de sangre (candidemia), o de cualquier lquido estril. El carcter invasivo se confirma en el exmen histolgico de las biopsias. Debe aceptarse que el 50% de los pacientes con candiadisis invasiva no rene estos criterios diagnsticos, lo que hace necesario elevar el ndice de sospecha e instaurar con prontitud el tratamiento. La mortalidad de esta infeccin es prxima al 60-70%. Aspergilosis. Es poco frecuente pero su mortalidad es virtualmente del 100%. La puerta de entrada suelen ser las vias respiratorias, senos paranasales y herida quirrgica. Su localizacin ms frecuente es pulmonar
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y cerebral. El diagnstico se basa en la positividad de los cultivos y en el examen histlogico de las biopsias con tinciones para hongos. Un cultivo positivo de cualquier foco tiene un gran valor diagnstico, an en ausencia de todo sntoma o dato de infeccin, justificando el inicio del tratamiento. Infeccin por virus de Epstein-Barr. Afecta a dos tercios de los pacientes seronegativos y un tercio de los seropositivos. Puede causar fiebre y un sndrome mononuclear. Es el agente etiolgico relacionado con la mayora de los sndromes linfoproliferativos postrasplante. El diagnstico es serolgico. Infeccin por Pneumocystis carinii. Causa afectacin pulmonar, generalmente bilateral, que se manifiesta por disnea de esfuerzo o de reposo. Los pacientes tienen hipoxemia y en la radiografa de trax suele encontrarse un infiltrado intersticial bilateral. Si el proceso progresa se produce una insuficiencia respiratoria grave. El diagnstico se realiza detectando el P. carinii en las muestras de lavado broncoalveolar o en la biopsia transbronquial. Nocardiosis. Esta infeccin se produce en receptores muy inmunosuprimidos. Su puerta de entrada es siempre una neumona, que incluso puede pasar desapercibida. Es frecuente su diseminacin con desarrollo de abscesos en cerebro y tejido celular subcutneo. El diagnstico se realiza mediante el examen microscpico de los aspirados de estas lesiones.
ESTUDIOS PRETRASPLANTE
Durante la evaluacin pretrasplante debe descartarse cualquier tipo de infeccin, fundamentalmente bacteriana, a la que son muy susceptibles los pacientes con cirrosis heptica. En la historia clnica deben revisarse todos los antecedentes de enfermedades infecciosas y de exposiciones (animales, viajes, parenterales). Es muy importante interrogar sobre posibles alergias a antibiticos. La sepsis es una contraindicacin absoluta para el trasplante. En el estudio de los receptores se incluye como rutina, urocultivo, cultivo de lquido asctico, baciloscopia de esputo y orina, serologa de los virus de la hepatitis B, C, y D, del CMV, VEB, herpes simple y varicela zoster, toxoplasma y VIH. Se suele incluir tambin serologa de lues. Asimismo se realiza una intradremoreaccin de Mantoux, y una radiografa de trax y de senos paranasales . En los pacientes con hepatitis fulminante se inicia profilaxis de la infecciones bacterianas con una cefalosporina de tercera generacin, siendo discutida en estos casos la eficacia de la profilaxis antifngica. Es tambin importante mejorar en lo posible el estado de nutricin.
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ESTRATEGIAS DE PREVENCIN
Profilaxis preoperatoria Existen dos modalidades: una universal, aplicada a todos los pacientes y destinada a evitar infecciones frecuentes. La medicacin administrada debe ser bien tolerada y eficaz. Es el caso de la profilaxis antibacteriana perioperatoria o de la descontaminacin intestinal selectiva. Otra estrategia es la llamada terapia anticipada, en la que se selecciona una poblacin por la positividad de un marcador de infeccin, para intervenir en un periodo subclnico de la infeccin. Se propone esta estrategia para el tratamiento de la infeccin por CMV. Descontaminacin intestinal selectiva. Su objetivo es descontaminar el tubo digestivo de bacilos gramnegativos y de candidas. Consiste en la administracin oral de 400 mg al da de norfloxacino y de 10cc (1 milln de unidades) de nistatina. Se aplica cuando el paciente es incluido en la lista de espera y se mantiene durante el primer mes postrasplante. Es bien tolerada. Su eficacia, sin embargo, no est universalmente aceptada. Por otra parte, debido a los tiempos prolongados en lista de espera, pueden desarrollarse resistencias a esta quinolona, que comienzan a ser preocupantes. Staphilococcus aureus resistente a meticilina. La eliminacin de los portadores nasales de Staphilococcus aureus resistentes a meticilina es una medida eficaz para el control de las epidemias nosocomiales por este microorganismo. Se aconseja realizar cultivo de frotis nasal a donante y receptor y, en caso de ser positivo, realizar tratamiento con mupirocina, 1 aplicacin tpica cada 12 horas en ambas fosas nasales, durante una semana. Profilaxis antibacteriana perioperatoria Se admite su necesidad, pero el rgimen debe ser variable segn la ecologa bacteriana de cada centro. Debe comenzar en el periodo intraoperatorio y un modelo de pauta puede ser el siguiente: administracin en la induccin anestsica de amoxilicina-clavulnico (2g/iv) y ceftazidima (2g/iv), repitiendo la dosis si se prolonga la ciruga ms de 4 horas. Durante las primeras 48 horas postrasplante se contina con estos mismos antibiticos a dosis para la ceftazidima de 1 gr iv cada 6 horas y para la amoxilicina clavulnico de 1gr iv cada 8 horas. En caso de pacientes con alto riesgo de infeccin puede prolongarse esta pauta durante 5 das. Si los pacientes tienen alergia a la penicilina se utilizar en la intervencin quirrgica aztreonam 1g iv y clindamicina 1,2 g iv. Se continuar despus con 500 mg iv cada 8 horas de aztreonam y 600 mg iv cada 8 horas de clindamicina durante 48
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horas. Profilaxis postoperatoria Fngica. Deber plantearse de modo diferente segn se trate de pacientes de bajo o de alto riesgo. En los primeros se administrar nistatina por via oral o sonda nasogstrica a dosis de 1.000.000 u cada 8 horas hasta el alta hospitalaria del paciente, reintroducindola en caso de reintervenciones, y de tratamiento del rechazo o con antibiticos de amplio espectro. Puede prolongarse hasta los tres primeros meses en los pacientes diabticos. No hay una pauta de implantacin generalizada para los pacientes de alto riesgo, entre los que figuran aquellos trasplantados por hepatitis fulminante, los que requieren tiempos de ciruga prolongados o transfusiones de hemoderivados abundantes, los que precisan retrasplante o reintervenciones, aquellos en los que se prolonga el tiempo de ventilacin mecnica o precisan reintubacin, y los que tienen infecciones graves por bacterias o herpes virus. Puede elegirse entre fluconazol a dosis de 100 mg al da durante un mes y siempre que se mantenga el factor de riesgo, o una pauta de anfotericina liposomal, administrada en dosis de 1.5 mg/Kg/da a intervalos variables durante el primer mes. El hallazgo de un cultivo positivo para un hongo filamentoso/Aspergilus sp obliga a intensificar los mtodos diagnsticos para establecer si se trata de una colonizacin o de enfermedad invasiva. Entretanto es aconsejable comenzar una pauta de profilaxis con anfotericina liposomal. Si el paciente es de alto riesgo debe comenzar tratamiento con este frmaco a dosis de 1.5-3 mg/Kg/da hasta que se realicen todas las exploraciones necesarias y se resuelvan las dudas diagnsticas. Citomegalovirus. Deben distinguirse tres grupos de riesgo dependiendo del estado serolgico del donante y receptor: 1) Pacientes de alto riesgo (D+/R-): Son los receptores negativos para CMV de un donante seropositivo. En estos casos debe realizarse profilaxis universal con ganciclovir oral, 1 g cada 8 horas, durante 3 meses. Durante este periodo se realizarn PCR de CMV semanales. 2) Pacientes de riesgo intermedio (D+/R+ y D-/R+): Son los receptores seropositivos de un donante positivo o negativo para los Ac IgG-CMV. En estos casos se aconseja una monitorizacin de la viremia mediante PCR a partir del da 15. Aunque no hay pautas uniformemente aceptadas, puede recomendarse el tratamiento con ganciclovir si la PCR es positiva en plasma durante dos semanas consecutivas, aunque el paciente est asintomtico (terapia anticipada). Se administrar ganciclovir oral 1 g vo cada 8 horas hasta superar el 3er mes postrasplante. Como mnimo, el paciente completar un mes de tratamiento. 3) Pacientes de bajo riesgo (D-/R-): Cuando tanto el receptor como el donante son negativos no est justificada ninguna profilaxis, tan slo
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seguimiento virolgico. Ante cualquier evidencia de primoinfeccin (incluyendo PCR positiva repetida sin sntomas) se indica tratamiento con ganciclovir iv (5 mg/Kg/12 horas), durante un mnimo de 15 das. Posteriormente se continua como si fuera un receptor seronegativo de donante seropositivo. Pneumocystis carinii. Existen varias pautas de eficacia similar. Una es la administracin de trimetropim-sulfametoxazol (1comp forte/diario) durante seis meses postrasplante. Otra es pirimetamina-sulfadoxina (una tableta semanal) durante seis meses (esta estrategia evita tambien las infecciones por Nocardia y Listeria), o la pentamidina a dosis de 4 mg/Kg/iv una vez al mes. La pentamidina es el frmaco de eleccin en pacientes alrgicos a sulfamidas. Virus de Epstein-Barr. Es posible que la profilaxis de CMV pueda ser eficaz para evitar tambien las infecciones por VEB. Lo nico demostrado es que se debe disminuir la inmunosupresin en los receptores seronegativos. Tuberculosis. La actitud ms generalizada es no realizar profilaxis en todos los pacientes con Mantoux positivo, debido al riesgo de hepatotoxicidad de esta medicacin. Es imprescindible, sin embargo, establecer una vigilancia muy estrecha con baciloscopias y cultivos frecuentes. En los casos en los que se demuestre una baciloscopia o cultivo positivo se iniciar tratamiento con una combinacin de estreptomicina, hidracida, etambutol o pirazinamida, durante 9 a 12 meses. Debe evitarse la rifampicina, adems de por su hepatotoxicidad, por su efecto inductor enzimtico y el grave riesgo de disminuir drsticamente los niveles de ciclosporina e inducir un rechazo.
TRATAMIENTO
Infecciones bacterianas. El tratamiento antibitico se basar en el resultado del antibiograma, pero si no se dispone de l en un plazo razonable debe comenzarse un tratamiento emprico, variable segn la ecologa del centro. Una pauta puede incluir el uso de aminoglicsidos (amikacina, a dosis de 7'5mg/Kg/cada 12 horas, por va iv o im, ajustada a funcin renal), asociados a piperacilina (2g/iv/4-6horas) o una cefalosporina (ceftazidima a dosis de 1g/iv/8horas). En caso de disfuncin renal se recomienda el uso de la pauta aztreonam (1-2g/iv/6-8horas) y piperacilina. La duracin del tratamiento es variable, pero debe mantenerse al menos 7-10 das. Es esencial vigilar estrechamente la funcin renal y evitar asociaciones nefrotxicas. Si la incidencia de infeccin por grampositivos es elevada esta pauta emprica puede comenzar con vancomicina a dosis de 500 mg/6 horas iv, ajustada estrictamente a la funcin renal o teicoplanina a dosis de 400 mg/iv cada 12 horas durante tres das, seguidos de una
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dosis de 400 mg/da. Infecciones por hongos. Cuando con el tratamiento antibitico emprico no se obtiene respuesta en un plazo de 5 das y en caso de ausencia de cultivos positivos, debe comenzarse tratamiento antifngico tambin emprico con anfotericina B liposomal a dosis de 1,5-3 mg/Kg/da, hasta un total acumulado mnimo de 2-2.5 g. La candidiasis puede tratarse con fluconazol a dosis de 400 mg /da iv durante 7-14 dias. El itraconazol no se ha demostrado claramente eficaz en esta infeccin. Podra ser til en su profilaxis secundaria. El tratamiento emprico de la infeccin fngica puede considerarse en las siguientes situaciones: 1) Sndrome febril persistente con cultivos bacterianos negativos (sobre todo hemocultivos), que no responde en 5 das a la antibioterapia emprica cubriendo bacterias aerobias gram positivas (Staphylococcus aureus, coagulasa negativo, Enterococcus spp.), gram negativas (Pseudomona spp, Acinetobacter spp.) y bacterias anaerobias; 2) Sndrome febril con foco infeccioso (condensacin pulmonar, coleccin abdominal, absceso heptico, pielonefritis), que no responde a la antibioterapia emprica. En este caso se recomienda un abordaje diagnstico agresivo del posible foco para intentar obtener el diagnstico etiolgico. Ello incluye TAC y biopsia para cultivo y exmen anatomopatolgico; 3) Desarrollo de un infarto/hemorragia cerebral en el curso de un cuadro febril, sobre todo si existe condensacin pulmonar. Infecciones por CMV. El tratamiento de eleccin es el ganciclovir a dosis de 5mg /kg/12 horas iv durante 14-21 das. Debe ajustarse a la funcin renal, que debe ser monitorizada. En caso de neutropenia puede utilizarse factor estimulante de las colonias de granulocitos. La respuesta del tratamiento suele ser buena en general. Como alternativa al ganciclovir se dispone de foscarnet, pero la experiencia con este frmaco es ms reducida y es nefrotxico. En todos los pacientes debe reducirse en lo posible la inmunosupresin. Infecciones por herpes. Las infecciones por herpes simple se tratan con aciclovir a dosis de 5mg/Kg/8 horas, durante 7 das. El herpes zoster no diseminado se trata igualmente con aciclovir a dosis de 10mg/Kg/8 horas, durante 7-14 das. Debe monitorizarse la funcin renal para ajustar las dosis. Infecciones por Penumocystis carinii. El tratamiento de eleccin es el trimetropim-sulfametoxazol a dosis de 20 mg/Kg/da iv, repartidos en tres tomas, durante 21 das. En alrgicos a sulfamidas puede usarse pentamidina a dosis de 4mg/Kg/da durante 21 das. Nocardiosis. El tratamiento de eleccin es trimetroprim-sulfameto-
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xazol (50 mg /Kg /da), en dos tomas, durante un tiempo muy prolongado, que segn la toleranca puede ser de 6 a 12 meses. Se puede aadir ceftriaxona 2 gr/iv cada 12 horas durante las primeras semanas de tratamiento. Enfermedad linfoproliferativa (ELP). Los pacientes con infeccin por el virus Epstein-Barr (son de alto riesgo los nios seronegativos para este virus que reciben un donante seropositivo) tienen una mayor probabilidad de desarrollar esta enfermedad. Aumentan tambin este riesgo la enfermedad por CMV en receptores con una primoinfeccin por VEB y las situaciones de inmunosupresin intensiva. Para el diagnstico es esencial la obtencin de biopsia para exmen histolgico y PCR de la lesin u rgano afecto, aunque el anlisis citolgico de la orina, lavado broncoalveolar o lquido cefalorraqudeo, pueden ser de utilidad. Como ya se ha indicado no existe una profilaxis con eficacia reconocida para esta enfermedad, pero se recomienda una profilaxis agresiva de la enfermedad por CMV. En lneas generales se recomienda identificar a los pacientes de alto riesgo(D+/R- para VEB) y establecer un alto ndice de sospecha ante un cuadro clnico compatible. Es muy importante diferenciar precozmente la ELP del rechazo en el contexto de disfuncin del injerto, sobre todo en pacientes de alto riesgo. En estos pacientes debe programarse una vigilancia de la carga viral y PCR cualitativa de VEB en sangre perifrica y en las biopsias del injerto. En cuanto a las opciones de tratamiento la medida ms importante es reducir la inmunosupresin.
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Vacunacin en pacientes trasplantados Tabla de vacunaciones indicadas en cada perodo
Lista de espera - Polio parenteral (VPI) segn calendario de vacunaciones. - Sarampin-Rubeola-Parotiditis segn calendario de vacunaciones. La vacuna simple de sarampin puede adelantarse a los 9 meses. - DTP (2,4,6,15 meses), TP (6 aos), TP (14 aos y recuerdo cada 10 aos o por indicacin mdica).
Postrasplante - Polio parenteral (VPI) segn calendario de vacunaciones. - No administrar SarampinRubeola-Parotiditis
- DTP (2,4,6,15 meses), TP (6 aos), TP (14 aos y recuerdo cada 10 aos o por indicacin mdica). - Haemophilus influenzae (Hib) segn calendario de vacunaciones; a todos los pacientes no vacunados en lista de espera - Hepatitis B. segn calendario de vacunaciones; pacientes sin inmunidad no vacunados en lista de espera. - Gripe, anual a principios de otoo. - Neumococo en no vacunados o vacunados hace ms de tres aos. - Varicela
- Haemophilus influenzae (Hib) segn calendario de vacunaciones; a todos los pacientes no vacunados.
- Hepatitis B, segn calendario de vacunaciones, y a todos los pacientes sin inmunidad.
- Gripe, anual a principios de otoo.
- Neumococo, en no vacunados o vacunados hace ms de 3 aos.
- Varicela (pacientes seronegativos). Esperar 1 mes para trasplantar. - Hepatitis A. completar vacunacin.
- Hepatitis A. completar vacunacin.
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RESUMEN
Las complicaciones infecciosas son la causa ms frecuente de morbimortalidad en el paciente trasplantado de hgado. La mayora de las infecciones aparecen en las primeras semanas postrasplante, pero este riesgo, en menor intensidad, persiste a medio y largo plazo en el paciente inmunosuprimido. Un paciente de alto riesgo, una ciruga complicada y una inmunosupresin excesiva son los factores que ms contribuyen a su desarrollo. El diagnstico debe ser muy rpido; hay que recurrir a todos los procedimientos diagnsticos necesarios, aunque sean invasivos, y evitar retrasos en el inicio del tratamiento, usando empricamente diferentes combinaciones de antibiticos o antifngicos. Aunque en ocasiones estn justificados los tratamientos empricos, deben ser los resultados de los cultivos los que determinen la eleccin del frmaco empleado.
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TRASPLANTE HEPTICO. OTROS PROBLEMAS MDICOS

F Casafont E Fbrega
Los problemas mdicos que pueden aparecer despus del trasplante heptico son muy numerosos y en general estn relacionados con la tcnica quirrgica, con el injerto o con el tratamiento inmunosupresor. Debido a la larga supervivencia que actualmente pueden tener estos enfermos, el reconocimiento y tratamiento de todos estos problemas, es de gran importancia. En este captulo vamos tratar de las complicaciones ms frecuentes e importantes, diferentes de las infecciosas y del rechazo.
COMPLICACIONES BILIARES
La va biliar sigue siendo un origen frecuente de complicaciones en el trasplante heptico, apareciendo entre el 7 y 34% de los pacientes, segn las series. Las ms frecuentes son las fugas y las estenosis
FUGAS BILIARES
Las fugas aparecen en ms del 25% de los pacientes y suelen producirse en el lugar de insercin del tubo en T o en la anastomosis, fundamentalmente en la coldoco-coledocal. Con menos frecuencia, pueden producirse en la superficie de corte de un injerto reducido, en el remanente cstico o por algn conducto biliar accesorio . Las fugas a nivel de la anastomosis estn provocadas en la mayora de los casos por isquemia local, pero pueden ser tambin un signo de una isquemia ms generalizada por oclusin de la arteria heptica. Por este motivo, en este tipo de fugas es obligado realizar un estudio vascular mediante Doppler o arteriografa para descartar un problema vascular. Clnicamente pueden manifestarse como dolor en hipocondrio derecho, pueden dar lugar a un cuadro de abdomen agudo povocado por una peritonitis biliar, o presentarse con los sntomas de un absceso intrabdominal. Debido al tratamiento corticoideo, el cuadro clnico puede quedar enmascarado y manifestarse nicamente por sntomas inespecficos como febrcula o fluctuaciones en los niveles de ciclosporina y bilirrubina. Ante la sospecha de que exista una fuga, sta debe confirmarse mediante colangiografa a travs del tubo en T, o bien por va endoscpica (CPRE) o percutnea (CPT). La gammagrafa hepatobiliar puede ser tambin de utilidad.
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Tratamiento Cuando la fuga por el sitio de insercin del tubo en T se produce despus del clampaje del mismo, el tratamiento consiste en la reapertura del tubo de drenaje, lo que consigue controlar ms del 80% de los casos. Estas fugas se asocian en ocasiones a problemas que dificultan el drenaje biliar, tales como estenosis, litiasis, hematomas o disfunciones papilares, que pueden hacer fracasar el tratamiento conservador. Cuando la medida anterior no es suficiente, se puede realizar una esfinterotoma para favorecer el drenaje biliar y en ltimo caso, se puede dejar colocada una prtesis o un drenaje nasobiliar Si la fuga se produce tras la retirada del tubo en T, algunos casos tambin responden simplemente a la realizacin de una esfinterotoma. Sin embargo, la mayora suele requerir la colocacin de una prtesis o de un drenaje nasobiliar. La prtesis, habitualmente de 7 a 12 F, se puede colocar con o sin esfinterotoma previa y suele dejarse durante un tiempo medio de 6 semanas, con lo que se consigue la resolucin en un 90% de los casos. Algunos autores prefieren la utilizacin del drenaje nasobiliar con sondas 57F, ya que permite realizar controles radiolgicos peridicos cada 3-5 das y su retirada es ms sencilla. La fuga suele cerrarse en un tiempo medio de 6 das y el porcentaje de xitos con este procedimiento es similar a la prtesis. El tratamiento conservador de las fugas a nivel de las anastomosis es el mismo al descrito en el caso anterior, siendo el porcentaje de xitos muy elevado en el caso de anastomosis coldoco-coledocales, mientras que en las anastomosis biliodigestivas suele fracasar. Anecdticamente, se ha descrito la utilizacin de octretido por va subcutnea en el manejo de fstulas biliares con resultados satisfactorios, si bien son precisos estudios ms amplios antes de recomendar su uso. La ciruga es necesaria cuando fracasan las medidas conservadoras en cualquiera de los casos antes mencionados y, como tratamiento de eleccin cuando la dehiscencia de la anastomosis coldoco-coledocal es completa y cuando la fuga se produce en el remanente cstico, en un conducto biliar accesorio o por la superficie de un injerto reducido. Como consecuencia de la fuga biliar, se puede formar un biloma en el interior de la cavidad abdominal que, si es pequeo puede resolverse espontneamente tras el tratamiento de la fuga, pero si es grande o est infectado debe drenarse, lo cual se hace habitualmente mediante la colocacin de un catter por va percutnea con control radiolgico, junto a la administracin de antibiticos por va intravenosa.
ESTENOSIS BILIARES
Las estenosis son las complicaciones biliares tardas ms frecuentes y pueden estar producidas por cinco causas fundamentales: tcnica qui-
TRASPLANTE HEPTICO OTROS PROBLEMAS MDICOS
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rrgica (edema, fibrosis), isquemia (trombosis arteria heptica, hipotensin, vasoconstrictores), dao inmunolgico (rechazo crnico, incompatibilidad ABO), tiempos de preservacin elevados (>12 horas) e infecciones (bacterias, CMV, cndida y Cryptococcus). Se dividen en anastomticas y no anastomticas, y stas a su vez en hiliares y difusas. Las que se originan en la anastomosis son las ms frecuentes y aparecen de forma relativamente precoz, habitualmente entre los 2 y 6 primeros meses del trasplante. Las estenosis hiliares son las que se originan en la bifurcacin de los conductos hepticos y las difusas son las que aparecen de forma mltiple en los conductos intrahepticos. Su pronstico es peor que el de las estenosis anastomticas. Clnicamente las estenosis biliares suelen ser asintomticas y se presentan con una elevacin de las enzimas de colestasis. Con menos frecuencia, se pueden manifestar con dilatacin ecogrfica de la va biliar intraheptica o con cuadros de colangitis, que son ms frecuentes en los casos de anastomosis bilodigestivas. En algunas ocasiones, sta complicacin slo se sospecha cuando en la biopsia heptica aparecen signos de obstruccin biliar o colangitis. Para confirmar el diagnstico se debe realizar una colangiografa, habitualmente por va endoscpica o percutnea, con cobertura antibitica frente a grmenes entricos. Por la frecuente asociacin con problemas isqumicos de la arteria heptica, se debe realizar tambin un estudio vascular mediante Doppler o arteriografa.
Tratamiento Estenosis de la anastomosis. El tratamiento de eleccin de estas estenosis es la dilatacin con baln, bien por va percutnea o endoscpica, seguido de la colocacin de una prtesis. Las dilataciones se realizan de forma progresiva comenzando con catteres de pequeo calibre (4-6 mm), hasta conseguir un dimetro 1-2 mm superior al tamao de la va biliar distal a la estenosis. Las prtesis se deben retirar al cabo de 3 o 4 meses para prevenir su obstruccin y el desarrollo de colangitis. Si al retirarla, la estenosis persiste y necesita nuevas dilataciones o la eliminacin del contraste est muy retardada (superior a 45 minutos), se recomienda volver a colocar una nueva. El tratamiento conservador logra resolver las estenosis en un 30-67% de los casos, con un porcentaje de complicaciones del 817%, siendo las ms frecuentes la colangitis y pancreatitis. Para prevenir las complicaciones infecciosas se recomienda la administracin de antibiticos de amplio espectro, antes y durante 3-5 das despus del procedimiento.
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En los casos en los que se necesitan mltiples dilataciones con repetidos cambios de prtesis, se puede plantear la colocacin de una prtesis expandible o el tratamiento quirrgico, que suele consistir en la conversin de la anastomosis a una coldoco-yeyunostoma. El tratamiento conservador de las estenosis en las anastomosis biliodigestivas es el mismo, con la diferencia de que el xito es mucho mayor, consiguindose la resolucin del problema hasta en el 80% de los casos. Estenosis no anastomticas. La reparacin quirrgica de las estenosis hiliares es muy difcil, por lo que debe intentarse en primer lugar un tratamiento conservador con dilataciones y colocacin de prtesis, realizado por va percutnea, cuya eficacia est en torno al 30%. En las estenosis difusas, se puede intentar el tratamiento conservador de la estenosis predominante, pero los resultados son muy pobres. Por todo ello, en un elevado porcentaje de las estenosis hiliares y en la mayora de las difusas, el nico tratamiento posible es el retrasplante. A pesar de los malos resultados del tratamiento conservador, ste debe intentarse, ya que disminuye la posibilidad de las infecciones al aliviar la obstruccin, enlentece la progresin hacia la prdida del injerto y permite que el paciente llegue en mejores condiciones al retrasplante
OTRAS COMPLICACIONES BILIARES

Disfuncin del esfinter de Oddi.- Esta complicacin ocurre en el 5% de los pacientes trasplantados y suele aparecer entre la primera y la 330 semana postrasplante. Clnicamente se manifiesta con elevacin de las enzimas de colestasis y una dilatacin difusa de la va biliar extraheptica. El diagnstico se confirma por la mejora de las pruebas hepticas al desclampar el tubo en T y el retraso en la eliminacin del contraste tras la colangiografa (superior a 15 minutos). Los estudios manomtricos no han demostrado ser de utilidad. El tratamiento de eleccin es la esfinterotoma endoscpica y si esta no da resultado, la realizacin de una anastomosis biliodigestiva. Coledocolitiasis.- La litiasis biliar se asocia en muchas ocasiones a la presencia de estenosis y en su aparicin puede estar implicado el aumento en el ndice litognico de la bilis que se observa tras el trasplante heptico, el tratamiento con ciclosporina, las infecciones biliares, la presencia de catteres en el interior de la va biliar y los detritus provenientes de la descamacin del epitelio biliar. El tratamiento de eleccin es su extraccin por va endoscpica o percutnea. En algunos casos tambin se ha utilizado la litotricia extracorprea con ondas de choque.
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Hemobilia.- Esta complicacin es poco frecuente y suele aparecer tras la relizacin de una biopsia heptica o una colangiografi percutnea. En ocasiones puede dar lugar a un cuadro hemorrgico grave o producir una obstruccin temporal de la va biliar, por la formacin de un cogulo. Este cogulo suele desaparecer espontneamente en 48 horas por el efecto tromboltico de la bilis, pero si es de gran tamao puede persistir, favoreciendo la aparicin de colangitis e incluso de estenosis. Si la hemobilia se produce despus de la colocacin percutnea de una prtesis, esta puede tratarse recambindola por una de mayor longitud. Si esta medida falla o se ha producido tras una biopsia heptica, el tratamiento de eleccin es la embolizacin selectiva mediante arteriografa. Cuando el cogulo persiste y da complicaciones, se debe intentar extraer por va endoscpica o percutnea y, si no es posible, mediante ciruga.
COMPLICACIONES VASCULARES
TROMBOSIS DE LA ARTERIA HEPTICA
Aparece aproximadamente en el 5 % de los pacientes adultos y hasta en el 30% de la poblacin infantil. En su aparicin se han implicado factores de tipo tcnico (arteria heptica con un dimetro menor a 3 mm, el uso de un injerto para la reconstruccin arterial y la necesidad de revisin de la anastomosis arterial), y de tipo mdico ( uso de plasma fresco intraoperatorio, la no utilizacin de heparina o dextrano-40 y la presencia de hematocritos elevados >44 %). Suele ocurrir durante el primer mes despus del TH y generalmente se manifiesta con fallo heptico fulminante. Otras formas de presentacin son la fiebre, fuga biliar, infarto biliar y heptico con formacin de abscesos y episodios recurrentes de bacteriemia. Sin embargo, hasta en un 20-30 % los pacientes permanecen totalmente asintomticos. Excepcionalmente, la trombosis arterial aparece varios meses despues del TH, manifestndose con estenosis de la va biliar nica o mltiple, o tambin por episodios recidivantes de bacteriemia El diagnstico de sospecha se realiza mediante ecografa-doppler, y se confirma mediante arteriografia mesentrica. Profilaxis. En los pacientes de alto riesgo se debe realizar un tratamiento profilctico con las siguientes medidas: 1) Mantener al paciente con hematocrito<35 % y hemoglobina <11 g/dl. 2) Tratamiento anticoagulante: Se han utilizado distintas pautas de
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forma aislada o en combinacin: a) Dextrano-40: Se inicia intraoperatoriamente a dosis de 5-10 ml/h durante 5 das. b) Heparina: Se administran 25 U/Kg/12 h de forma subcutnea, inicindose cuando el tiempo de protrombina y tromboplastina parcial son menores de 20 y 40 segundos, respectivamente, mantenindose durante todo el ingreso hospitalario. c) Aspirina: Durante 3 meses 20 mg/da via oral en pacientes con peso <10 Kg o 40 mg/da via oral si el peso es >10 Kg. d) Dipiridamol: Durante 3 meses 12.5 mg/8 h via oral en paciente con peso <20 Kg o 25 mg/8h si el peso es >20 Kg. 3) Utilizar plasma fresco nicamente cuando los factores V y VIII se encuentran por debajo del 25% del valor normal. Tratamiento. La trombosis de la arteria heptica en el postoperatorio inmediato requiere la realizacin de retrasplante, en la mayora de los casos. No obstante, si la deteccin de la trombosis es precoz, ocasionalmente la revascularizacin urgente puede evitar el retrasplante. Para conseguir esta revascularizacin de la arteria heptica se han utilizado diversas tcnicas: a) Trombectoma aislada pasando una sonda de Fogarty. b) Revisin de la anastomosis con extraccin del trombo. A continuacin la arteria heptica del donante se perfunde con suero salino heparinizado (10 U/ml) y se procede a la reconstruccin arterial termino-terminal o con interposicin de un injerto arterial. Antes de proceder a la revisin de la anastomosis algunos autores han utilizado estreptocinasa 10.000 U en bolus, tanto a nivel sistmico como a nivel del injerto. c) Administracin de urocinasa intraarterial sin posterior extraccin quirrgica del trombo. La trombosis tarda produce problemas de fugas y estenosis en la via biliar, cuyo manejo queda detallado en otra seccin de este captulo. Si lo que aparecen son abscesos intrahepticos, estos requerirn tratamiento mdico con drenaje percutneo y antibioterapia de amplio espectro.
ESTENOSIS DE LA ARTERIA HEPTICA

La estenosis a nivel de la anastomosis suele manifestarse de una manera insidiosa con alteracin del funcionalismo heptico, o bien ser el origen de las complicaciones biliares tardas. Su diagnstico requiere un alto grado de sospecha y se realiza mediante Eco-doppler, precisando arteriografia para su confirmacin. Para su tratamiento utilizaremos en primer lugar la angioplastia transluminal percutnea y, si esta es inefectiva la ciruga reparadora. Recientemente algunos autores propugnan la colocacin de endoprtesis metlicas en la zona estenosada.
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TROMBOSIS DE LA VENA PORTA

Aparece en 1.9 - 2.2 % de los pacientes trasplantados y suele ocurrir cuando el lecho vascular esplcnico del receptor ha sido previamente manipulado con ciruga (shunts porto-sistmicos, esplenectoma), cuando existe bajo flujo (porta hipoplsica, redundante, con torsiones o estenosis) y en casos de trombosis portal previa. Se puede manifestar como fallo heptico fulminante, o bien como complicaciones de la hipertensin portal (sangrado por varices esofagogstricas, ascitis, edema intestinal), con funcin hepatocelular conservada . Se confirmar con Eco-doppler. Tratamiento. En los casos de diagnstico precoz, con repercusin sobre la funcin heptica, debe realizarse trombectomia quirrgica urgente, aunque algunos autores han sugerido la utilizacin de trombolticos por va intraportal.Si se produce un fallo fulminante, estar indicado la realizacin de un retrasplante. Por ltimo, en los pacientes que desarrollen hipertensin portal, el tratamiento se dirigir a las complicaciones de la misma.
DISFUNCIN PRIMARIA DEL INJERTO

Dentro de este apartado englobamos los conceptos de fallo primario (FPI) y funcionamiento pobre inicial del injerto.
FALLO PRIMARIO DEL INJERTO

Se define como el fallo irreversible en el funcionamiento del injerto, en las primeras 48 horas y ocurre aproximadamente en el 6% de los casos. En su etiopatogenia se han involucrado factores intraoperatorios (tiempo de isquemia caliente superior a 90 minutos) y del donante (esteatosis > 60%, tiempo de isquemia fra superior a 30 horas y edad superior a 50 aos). Los pacientes con FPI normalmente persisten en coma tras su salida del quirfano (excepcionalmente pueden permanecer vigiles durante las primeras 36 horas) , presentan inestabilidad hemodinmica y no producen bilis o sta es clara y en escasa cantidad . Analticamente, se objetiva un rpido aumento de ALT por encima de 4000 IU/L, de protrombina <20 % a pesar de reposicin con plasma fresco, acidosis metablica e hiperpotasemia. En la biopsia heptica realizada tras la reperfusin, objetivaremos una necrosis coagulativa de ms de un tercio del lobulillo. Tratamiento. La mortalidad en la primera semana es superior al 80 %, por lo que debe realizarse un retrasplante con carcter de urgencia.
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POBRE FUNCIN INICIAL DEL INJERTO

Aparece aproximadamente en un 15 % de los hgados trasplantados. Clnicamente aparecen las mismas alteraciones que en el FPI, pero de forma menos grave o incompleta. Su evolucin es impredecible. Tratamiento. El nico tratamiento eficaz en los pacientes con mala evolucin, es el retrasplante. En algunos pacientes se ha utilizado la prostagladina E1 en perfusin endovenosa, para intentar evitar el retrasplante. La infusin se inicia a dosis de 10 g/h, incrementando 10 g/h hasta que aparecen los efectos secundarios, o bien hasta un mximo de 0.6 g/Kg/h. Si aparece efecto beneficioso, ste se objetiva a las doce horas de iniciar la infusin. Se suspende la perfusin endovenosa cuando el tiempo de protrombina se ha normalizado y el FV y FVIII se encuentran entre los limites de 68-150% y 45-78%, respectivamente. Ello ocurre entre los 4 y 7 das de su iniciacin. Los efectos secundarios que pueden aparecer con esta tratamiento son: diarrea, dolor abdomial e hipotensin arterial.
COMPLICACIONES RENALES
NECROSIS TUBULAR AGUDA (NTA)
Es la causa ms frecuente del fallo renal agudo que puede observarse en el postoperatorio inmediato. Tratamiento. La NTA responde habitualmente a la correccin de la volemia y la infusin de dopamina, pero en casos de mala evolucin precisar hemodilisis o hemofiltracin. Recientemente, se ha utilizado urodilatina, con resultados esperanzadores. La urodilatina es un pptido natriurtico y vasodilatador que se encuentra en la aurcula cardiaca. Se utiliza en perfusin endovenosa a una dosis de 10-30 ng/kg por minuto. Su efecto beneficioso sobre natriuresis, diuresis y funcion renal aparece a las 2-4 horas de iniciar su infusin.
NEFROTOXICIDAD POR INHIBIDORES DE LA CALCIONEURINA (CICLOSPORINA/TACROLIMUS)

Estos frmacos son la segunda causa de fallo renal agudo en el postoperatorio inmediato. La mejor estudiada es la nefrotoxicidad por ciclosporina de la que se distinguen dos tipos. La primera de ellas es dosis dependiente, funcional, y por tanto reversible. Este efecto txico ocurre en los 3 primeros meses del trasplante, estabilizndose la funcin renal a partir de este punto, a pesar de continuar con ciclosporina. Fisiopatolgicamente, consiste en una vasoconstriccin de la arteriola renal aferente, provocado por un desequilibrio en los sistemas vasoactivos. El segundo tipo de lesin es estructural y, por tanto, irreversible.
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Consiste en fibrosis intersticial, atrofia tubular y nefroesclerosis arterial y arteriolar. Este tipo de nefrotoxicidad se desarrolla en los primeros 6 meses del trasplante y suele permanecer estable a lo largo de los aos, si bien puede progresar en algunos casos hacia una insuficiencia renal crnica terminal. Tratamiento. Una de las medidas ms importantes para prevenir la aparicin de esta nefrotoxicidad es evitar dosis altas de estos frmacos. De hecho se ha objetivado que mantener unos niveles de ciclosporina superiores a 250 ng/ml durante el primer mes despus del trasplante, se asocia al desarrollo de insuficiencia renal. Para el tratamiento de la disfuncin renal precoz se han ensayado diferentes frmacos como la prostaglandina E1 y E2 y sus anlogos, los antagonistas del calcio, la pentoxifilina, inhibidores de los tromboxanos, pero los resultados obtenidos no son concluyentes, por lo que slo es aconsejable su utilizacin en estudios controlados. En los casos de nefrotoxicidad tarda se ha intentado la supresin total de la ciclosporina reintroduciendo azatioprina, con resultados controvertidos. Recientemente se ha comunicado que la utilizacin de mofetilmicofenolato mejora la funcin renal al permitir disminuir e incluso suprimir los inhibidores de la calcioneurina. La aparicin de nuevos inmunosupresores como la rapamicina, carentes de toxicidad renal, abre nuevas perspectivas en el manejo de estos pacientes. Los pacientes en los que el dao progrese hacia una insuficiencia renal crnica terminal sern subsidiarios de hemodilisis e incluso de un trasplante renal.
HIPERTENSIN ARTERIAL
El desarrollo de hipertensin arterial despus del trasplante heptico es muy frecuente, observndose en ms del 80% de los pacientes. Suele aparecer en las primeras semanas, en general no es progresiva, est relacionada con las dosis de ciclosporina, tacrolimus y corticoides, y puede persistir a lo largo del tiempo. Clnicamente suele originar cefaleas y puede dar lugar a complicaciones serias como miocardiopatas hipertrficas de rpida instauracin y hemorragias cerebrales. Su mecanismo es multifactorial habindose implicado el aumento de las resistencias vasculares renales, la hipomagnesiemia y fundamentalmente alteraciones en los mecanismos locales de regulacin vascular. Los enfermos tratados con tacrolimus tambin desarrollan hipertensin, aunque con menos frecuencia y de ms fcil manejo. Tratamiento. La primera lnea de tratamiento consiste en una dieta hiposdica y el uso de antagonistas del calcio, fundamentalmente nifedipina o isradipina, debido a su potente accin vasodilatadora y su capacidad
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de inhibir la accin vasoconstrictora de la ciclosporina y tacrolimus. La segunda lnea consiste en el uso de los alfa y beta bloqueantes; y en tercer lugar estn los inhibidores de la ECA, vasodilatadores, agonistas alfa centrales y bloqueadores alfa adrenrgicos. En casos de difcil control, la disminucin de la dosis de inmunosupresores facilita el manejo de la misma. Existen situaciones en los que un determinado frmaco puede estar ms indicado, en funcin de la patologa asociada: En casos de insuficiencia cardaca deben utilizarse los IECA y los diurticos; si existe una cardiopata isqumica los betabloqueantes y los calcioantagonistas estn especialmente indicados; en los enfermos diabticos son de eleccin los IECA y cuando existe una insuficiencia renal con creatinina superior a 2,5mg/dl, deben utilizarse diurticos del tipo de la furosemida. Los diurticos ahorradores de potasio slo deben ser utilizados en casos excepcionales. Siguiendo estas pautas, aproximadamente el 30-50% de los pacientes estn bien controlados con la administracin nica de un frmaco, alrededor del 30% requiere la asociacin de un segundo y en el 20% restante son necesarios tres o ms frmacos. Las asociaciones ms habituales son diurticos con betabloqueantes e inhibidores de la ECA; y antagonistas del calcio con betabloqueantes e IECA. En cuanto a los efectos secundarios, los diurticos deben ser utilizados con precaucin por el riesgo de desarrollar insuficiencia renal prerrenal y agravar la hiperuricemia, la hipomagnesiemia y la hiperlipidemia. Los IECA pueden empeorar la insuficiencia renal y la hiperpotasemia. Algunos antagonistas del calcio como el diltiazem y el verapamil, interfieren con el metabolismo de la ciclosporina y tacrolimus provocando un aumento de sus niveles y aumentan la incidencia de hiperplasia gingival. Por ltimo, los betabloqueantes pueden agravar la hiperlipidemia y deben usarse con precaucin en los pacientes diabticos.
HIPERLIPIDEMIAS
La hiperlipidemia definida como un aumento en los niveles plasmticos de colesterol (>200-240 mg/dl) o triglicridos (>160-200 mg/dl), es una complicacin frecuente despus del trasplante heptico, que aparece en un 20-50% de los casos. El tipo ms habitual es el IIb (elevacin de LDL y VLDL), pero tambin existen elevaciones aisladas de colesterol (tipo IIa) o triglicridos (tipo IV). La patogenia de esta complicacin es multifactorial: tratamiento con inhibidores de la calcioneurina y corticoides, diabetes, obesidad, colestasis prolongadas, hipotiroidismo. Un aspecto que an no est bien definido, es el riesgo que tienen los pacientes hiperlipmicos con trasplante heptico, de desarrollar una enfermedad cardiovascular, pero probablemente es elevado.
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Tratamiento Parece razonable considerar el tratamiento de la hiperlipidemia, cuando persiste durante ms de 6 meses despus del trasplante. Existen 3 estrategias fundamentales: tratamiento diettico, modificacin del tratamiento inmunosupresor y frmacos hipolipemiantes. Tratamiento diettico: Es el tratamiento de primera lnea y consiste en una dieta pobre en grasas saturadas (8-10% de las caloras totales) y en colesterol (menos de 300mg/da), evitando adems el consumo de alcohol y de tabaco. En los pacientes obesos, la dieta deber ser adems hipocalrica. Estas medidas deben complementarse con un aumento en la actividad fsica diaria. En los pacientes diabticos, se debe de conseguir un control muy ajustado de la glucemia. Modificacin del tratamiento inmunosupresor: Tanto la ciclosporina como los corticoides son factores de riesgo independientes para el desarrollo de hiperlipidemia. Es controvertido si el tacrolimus produce menos hiperlipidemia. Se ha observado que la disminucin de las dosis de estos inmunosupresores suele acompaarse de una reduccin en los niveles de lipidos en sangre. Tratamiento farmacolgico: Los frmacos deben utilizarse si despus de 6 meses de tratamiento diettico no se ha obtenido una respuesta adecuada y, especialmente si el paciente presenta adems de la hiperlipidemia algn otro factor de riesgo coronario como la edad superior a 45 aos (en varones) o 55 (en mujeres), antecedentes familiares de enfermedad cardiovascular prematura, tabaquismo, hipertensin arterial, diabetes o niveles de HDL-colesterol inferiores a 35mg/dl. De forma ms precoz, estaran indicados en aquellos casos con cifras muy elevadas de colesterol o triglicridos y en los pacientes con antecedentes de enfermedad cardiovascular. Los frmacos potencialmente utilizables en casos de hiperlipidemia son los inhibidores de la HMG-CoA reductasa, los quelantes de cidos biliares (colestiramina y colestipol), el cido nicotnico, los derivados del cido fbrico (gemfibrocilo) y el probucol. Los ms utilizados son los inhibidores de la HMG-CoA reductasa. Estas sustancias producen fundamentalmente una reduccin de los niveles de LDL-colesterol en un 20-40% y tienen un efecto moderado sobre los niveles de triglicridos (10-20%), aumentando ligeramente el HDL-colesterol (515%). En el trasplante heptico la experiencia es limitada,habindose ensayado fundamentalmente la lovastatina y la pravastatina. Se han descrito como efectos secundarios molestias gastrointestinales, elevaciones de las transaminasas y miopata, siendo mayor el riesgo de esta ltima si se administran a dosis altas junto con ciclosporina, gemfibrozilo o cido nicotnico. Las dosis diarias recomendadas en la actualidad son 10-20 mg de lovastatina y 20 mg de pravastatina.
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Los quelantes de los cidos biliares estn tambin indicados en casos de hipercolesterolemia, ya que disminuyen el LDL-colesterol en un 1530% y aumentan el HDL-colesterol en un 3-5%. Tienen el incoveniente de que pueden aumentar los niveles de triglicridos, por lo que estn contraindicados en pacientes con cifras de triglicridos superiores a 500 mg/dl. Se administran con las comidas disueltos en agua o zumos, habitualmente dos veces al da, a unas dosis de 4-24 gr/da de colestiramina o de 5-30 gr/da de colestipol. No se absorben, por lo que carecen de toxicidad sistmica, pero pueden interferir con la absorcin de otros frmacos, por lo que los inmusupresores debern administrarse 1 hora antes o 4 horas despus de los mismos. Los efectos secundarios ms habitules son las molestias gastrointestinales (estreimiento, pesadez, nuseas, flatulencia) y ocasionalmente pueden producir una leve y transitoria elevacin de las transaminasas y de la fosfatasa alcalina. El cido nicotnico a pesar de reducir los niveles de colesterol y triglicridos, tiene gran nmero de efectos secundarios que se potencian con la administracin de inmunosupresores, por lo que su utilidad en los pacientes trasplantados es escasa. El tratamiento con probucol disminuye los niveles de LDL-colesterol, pero de forma muy moderada (5-15%), sin afectar los niveles de triglicridos. Los efectos secundarios ms habituales son a nivel gastrointestinal y cardiaco, provocando alargamiento del QT. La experiencia de este frmaco en estos pacientes es muy escasa. En casos de hipertrigliceremia aislada despus del trasplante, las medidas higinico-dietticas son la base del tratamiento. En caso de precisar frmacos, los ms indicados son los derivados del cido fbrico. La dosis habitual de gemfibrocilo es de 450-600 mg, dos veces al da, frmaco que potencia el efecto txico muscular de las estatinas y el anticoagulante de los dicumarnicos, y aumenta el ndice litognico de la bilis.
DIABETES MELLITUS
La diabetes es una complicacin frecuente en los pacientes cirrticos, que puede empeorar el pronstico de los que se someten a trasplante heptico. Su incidencia despus del mismo oscila entre el 10 y 30%. A su aparicin contribuye fundamentalmente el uso de los frmacos inmunosupresores, especialmente los corticoides. De hecho se ha observado una disminucin significativa en la prevalencia de la diabetes durante los 3 primeros aos post-trasplante, relacionada con la reduccin progresiva en la dosis de corticoides. Su tratamiento es el convencional con dieta, hipoglicemiantes orales o insulina, segn los requerimientos individuales de cada paciente.
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HIPERURICEMIA Y GOTA
La hiperuricemia es un hallazgo muy frecuente, que puede observarse hasta en el 84% de los pacientes trasplantados. Suele aparecer en los primeros 90 das y se debe a una disminucin de su excrecin renal, por mecanismos mal definidos. La prevalencia de la artritis gotosa en la poblacin trasplantada es 8 veces superior a la de la poblacin general. Hasta un 13% de los trasplantes hepticos presentar un ataque de gota. El primer brote suele aparecer en los primeros dos aos y, aproximadamente la mitad de ellos progresarn a una forma poliarticular. Por tanto, el curso clnico en estos pacientes es mucho ms agresivo que en la poblacin general.
Tratamiento Tratamiento de la inflamacin articular: Se puede realizar con antiinflamatorios no esteroideos ( AINE ) o colchicina. Los AINE se administrarn a las mismas dosis que en la poblacin no trasplantada, teniendo en cuenta que al disminuir la sntesis de protaglandinas, pueden provocar un empeoramiento de la funcin renal y potenciar el efecto txico de la ciclosporina sobre el flujo renal. La respuesta a los AINE es tanto ms rpida cuanto ms precoz es el tratamiento. El tratamiento con colchicina suele iniciarse con una dosis de 1 mg, seguido de 0,5-1 mg cada 1-2 horas, hasta que ceda el ataque o aparezcan efectos secundarios, consistentes en nuseas, vmitos o diarrea. La dosis mxima tolerada suele ser 4-6 mg. En presencia de insuficiencia renal, se incrementa el riesgo de toxicidad medular y neuromuscular. Profilaxis de los ataques de gota: En la profilaxis de nuevas crisis el frmaco de eleccin es el alopurinol, habitualmente a una dosis de 300 mg/da, que deber ajustarse en casos de insuficiencia renal. Durante los 2-3 primeros meses se debe asociar colchicina, para prevenir un nuevo ataque de gota. El alopurinol inhibe el metabolismo de la azatioprina, por lo que las dosis de sta deben disminuirse en un 50-75%. Otros efectos secundarios del alopurinol son vasculitis, erupciones, necrolisis epidrmica y hepatitis granulomatosa. Hiperuricemia asintomtica: Generalmente no requiere tratamiento farmacolgico. Est en discusin si se deben tratar los pacientes con cido rico srico muy elevado (>12mg/dL), con excrecin urinaria > 1100 mg/dL en 24 h. El frmaco a emplear en este caso tambien sera el alopurinol.
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COMPLICACIONES SEAS
Estos problemas son fundamentalmente de dos tipos, osteopenia y osteonecrosis, que pueden coincidir en el mismo paciente. (Ver cap 23)
OTROS PROBLEMAS MDICOS

Complicaciones neurolgicas: Son frecuentes e incluyen crisis comiciales, accidentes cerebrovasculares, mielinolisis pontina central, leucoencefalopata, delirios y otros tipos de sndromes cerebrales orgnicos. De menor importancia y ms frecuentes son los temblores, parestesias, cefaleas e insomnio. La mayor parte de estas complicaciones son secundarias a la inmunosupresin, fundamentalmente la ciclosporina y tacrolimus, y responden a la disminucin de la dosis. Hiperplasia gingival: Es uno de los efectos secundarios a largo plazo ms frecuentes del tratamiento con ciclosporina. Para su prevencin se recomienda una adecuada higiene bucodental y evitar la asociacin de frmacos que favorecen su aparicin, tales como los antagonistas del calcio y la fenitoina. Una vez instaurada, el tratamiento con azitromicina (500 mg/d) durante 3 das resulta eficaz. En casos muy pronunciados se puede realizar una gingivectoma o plantear el cambio de inmunosupresin. Tumores de novo: Se estima que los pacientes trasplantados tienen un riesgo de padecer cncer, 100 veces superior a la poblacin general. En un estudio realizado por el Grupo Espaol de Trasplante Heptico se encontr una incidencia de 3,8%. Los ms frecuentes fueron los viscerales slidos (47,6%), seguido de los cutneos (22,6%), hematolgicos (19,6%) y sarcomas (9,5%). En los pacientes alcohlicos y adems si son fumadores, puede ser recomendable la vigilancia peridica para la deteccin precoz de tumores del rea otorrinolaringolgica, ya que su incidencia est especialmente aumentada. Con respecto a la prevencin de los tumores cutneos, es aconsejable evitar la exposicin solar prolongada, as como el uso de cremas protectoras. Una de las neoplasias ms caractersticas de la poblacin trasplantada son los trastornos linfoproliferativos. Suelen aparecer durante el primer ao, pero hay casos descritos 16 aos despus del trasplante. Los derivados de los linfocitos B del receptor son los ms frecuentes y su presentacin clnica es muy heterognea. El espectro abarca desde una proliferacin policlonal de clulas B y que se manifiesta como una enfermedad mononucleosis-like y responde a la reduccin o suspensin de la inmunosupresin y a la terapia con aciclovir o ganciclovir, hasta autnticos linfomas monoclonales, que no suelen responder a las medidas anteriores y cuya respuesta a tratamientos ms agresivos con poliquimioterapia, radioterapia e inmunoterapia, es muy escasa.
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Trasplante heptico y reproduccin: En las mujeres en edad frtil, el ciclo menstrual reaparece antes de los 10 primeros meses despus del trasplante, pero se aconseja retrasar la posibilidad de un embarazo hasta despus del primer ao. Los embarazos deben ser considerados de alto riesgo, pues la incidencia de hipertensin, pre-eclampsia y parto prematuro, es elevada. En el recin nacido es frecuente el bajo peso, pero no se han descrito malformaciones, ni muertes durante el perodo neonatal. Est discutido si durante el embarazo est aumentado el riesgo de rechazo.
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HEPATITIS B POST-TRASPLANTE HEPTICO: PROFILAXIS Y TRATAMIENTO
M Prieto M Berenguer J Berenguer
HEPATITIS B RECURRENTE
Durante los ltimos aos se ha asistido a un cambio de actitud en lo que respecta a la indicacin de trasplante heptico (TH) en los pacientes con cirrosis secundaria a infeccin crnica por el virus de la hepatitis B (VHB). Esto se ha debido a la disponibilidad de frmacos muy efectivos tanto en la profilaxis como en el tratamiento de la hepatitis B post-trasplante. Hoy en da, el TH se considera el mejor tratamiento en estos pacientes y, en consecuencia, el debate no se plantea en si deben o no ser trasplantados sino en cul es el manejo ms apropiado antes y despus del TH. Globalmente, la hepatopata por el VHB supone el 10% de los TH realizados en adultos en Espaa. La recidiva de la infeccin VHB representa el factor principal que condiciona la evolucin post-trasplante de estos pacientes. A su vez, el riesgo de recidiva est muy relacionado con el estado de replicacin viral pretrasplante, siendo muy alto en los pacientes con replicacin viral activa (positividad del HBeAg y/o ADN-VHB srico detectable por tcnicas cuantitativas convencionales) y menor en aquellos con coinfeccin delta o con Insuficiencia heptica aguda grave. La historia natural de la hepatitis B recurrente post-TH suele ser mucho ms agresiva que en la poblacin no trasplantada. En estos pacientes, la replicacin del VHB aumenta de forma importante, habindose sugerido que el VHB actuara mediante un mecanismo citoptico directo. Habitualmente, despus de la positivizacin del HBsAg srico, la mayora de los pacientes presentan un episodio de hepatitis aguda, que suele evolucionar de forma invariable y rpida hacia la cronicidad de modo que, en ausencia de tratamiento, puede desarrollarse una cirrosis en un perodo de tiempo tan corto como 1-2 aos despus del trasplante. La hepatitis colestsica fibrosante es una entidad especfica del trasplante, caracterizada histolgicamente por una extensa fibrosis periportal, colestasis y balonizacin hepatocitaria, asociadas a una respuesta inflamatoria escasa. Clnicamente, estos pacientes presentan una evolucin rpidamente progresiva hacia la insuficiencia heptica.
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PROFILAXIS DE LA REINFECCIN DEL INJERTO POR EL VHB

El riesgo de recidiva de la infeccin VHB post-trasplante es muy alto (80%-90%) cuando no se utilizan estrategias farmacolgicas dirigidas a prevenirla. La inmunizacin pasiva, mediante la administracin de gammaglobulina hiperinmune (GGHI) especfica policlonal frente al VHB, constituye en la actualidad el tratamiento estndar para prevenir la recidiva de la infeccin VHB despus del TH. En los ltimos aos, se han utilizado otros frmacos muy prometedores, como la lamivudina. Medidas generales Se ha sugerido que los corticoides podran favorecer la recidiva de la hepatitis B post-TH, por lo que se recomienda su retirada precoz. Con las pautas inmunopresoras actuales, es posible retirar los corticoides en la mayora de los casos dentro de los 6 primeros meses del trasplante, con escaso o nulo riesgo de provocar rechazo agudo. Gammaglobulina hiperinmune (GGHI) especfica policlonal antihepatitis B Mecanismo de accin. La GGHI acta neutralizando el HBsAg que recubre los viriones circulantes evitando, de esta forma, la entrada del virus en los hepatocitos. Pautas de administracin. Existen dos formulaciones de la GGHI antihepatitis B, una que se administra por va intramuscular y otra de uso exclusivo por va intravenosa, permitiendo la administracin de dosis altas. Para ser eficaz, la GGHI debe administrarse probablemente de forma indefinida, con dosis suficientes para mantener los niveles de anti-HBs por encima de 100 UI/ml. Las pautas existentes son muy variables de unos centros a otros. Algunos centros recurren a la administracin de dosis altas de GGHI por va intravenosa mientras que otros utilizan dosis ms bajas por va intramuscular o una combinacin de ambas. Aunque no existen estudios controlados comparando diferentes pautas y dosis de GGHI, los mejores resultados parecen obtenerse con la administracin de dosis altas y fijas de GGHI por va intravenosa de forma indefinida. Durante la fase anheptica, se administran 10.000 U iv, seguidas de 10.000 U iv al da durante los siguientes 6 das post-trasplante. A partir del 1 mes, se administran 10.000 U iv/mes durante el primer ao. A partir de entonces, se pueden espaciar las dosis de GGHI (10.000 U iv) a cada 2-3 meses, intentando mantener niveles de anti-HBs predosis de al menos 100 UI/ml. Resultados esperados. La eficacia de la GGHI se valora, en la prctica, mediante la determinacin del HBsAg y del ADN-VHB en suero. Si estos marcadores siguen siendo negativos post-trasplante y esto se acompaa de normalidad de las pruebas bioqumicas y de la histologa heptica, se con-
HEPATITIS B POST-TRASPLANTE HEPTICO
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sidera que el frmaco ha sido eficaz en evitar la recidiva de la infeccin VHB en el injerto. Efectos secundarios. El frmaco es, en general, bien tolerado. Al tratarse de un derivado proteico, la administracin de GGHI puede provocar reacciones anafilcticas que, afortunadamente, son excepcionales. Como con todos los productos derivados del plasma, existe el riesgo, probablemente muy bajo, de transmisin viral, como el virus de la hepatitis C u otros virus todava desconocidos. Limitaciones. Un inconveniente importante de la GGHI es su alto coste cuando se utilizan pautas basadas en la administracin de dosis altas por va intravenosa. El uso prolongado de GGHI se asocia con la aparicin de mutantes de escape, con mutaciones en la regin del gen S que les permite escapar al efecto neutralizante de los anticuerpos anti-HBs. La principal limitacin de la GGHI es su falta de eficacia en sujetos con replicacin viral activa pre-trasplante. En estos casos, la administracin aislada de gammaglobulina no resulta suficiente en la mayora de los casos para prevenir la recidiva de la infeccin VHB, necesitndose la administracin pretrasplante de un frmaco con actividad antiviral, por ej. lamivudina, que permita negativizar el ADN-VHB srico. Globalmente, la tasa de fracaso de la GGHI se sita entre 10% y 30%. Lamivudina Mecanismo de accin. La lamivudina es un anlogo de nuclesido con gran actividad inhibitoria de la replicacin del VHB. Posee una serie de ventajas frente a la GGHI, en particular la administracin por va oral y su menor coste. Pauta de administracin. La dosis habitual es 100 mg al da por va oral, en una sola toma. Su eliminacin se altera cuando existe insuficiencia renal moderada o importante, requirindose ajuste de dosis en estas circunstancias. La lamivudina se ha utilizado como nico frmaco para prevenir la recidiva de la infeccin VHB, inicindola unos meses antes del trasplante y prosiguiendo su administracin post-trasplante. Efectos secundarios. Es un frmaco muy bien tolerado, con escasos efectos secundarios. Deben controlarse los niveles sricos de creatinfosfokinasa (CPK), que se elevan en algunos pacientes. Limitaciones. El principal inconveniente de la lamivudina es la aparicin de resistencias tras su uso prolongado, en relacin con la aparicin de mutaciones en la regin YMDD de la ADN-polimerasa. Aparecen a partir del 6 mes de tratamiento con una prevalencia entre 25% a 30%, incrementndose con la prolongacin del tratamiento. La aparicin de estas mutaciones
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se asocia con repositivizacin del HBsAg (y del ADN-VHB srico) y con hepatitis en el injerto. El desarrollo de mutaciones es ms frecuente en los pacientes con un nivel alto de replicacin viral antes del trasplante. Basndose en los datos disponibles en la actualidad, parece que la administracin aislada de lamivudina, sin GGHI acompaante, es probablemente insuficiente como profilaxis de la infeccin VHB post-trasplante. Lamivudina asociada a gammaglobulina hiperinmune especfica anti-hepatitis B La administracin combinada de GGHI y lamivudina constituye la asociacin ms interesante en la actualidad por varios motivos. En primer lugar, permite reducir de forma importante la dosis de GGHI a administrar (1000-2000 u por va i.m.) y, por lo tanto, su coste. Pero, sobre todo, la utilizacin combinada de estos dos frmacos parece reducir la tasa de aparicin de mutaciones. En la actualidad, quedan por establecer diversos aspectos, tales como la dosis ptima de GGHI o el tiempo que este frmaco debe administrarse (indefinidamente frente a perodos cortos como 1-6 meses).
TRATAMIENTO ANTIVIRAL ANTES DEL TRASPLANTE HEPTICO

La presencia de replicacin viral activa pretrasplante era considerada hasta hace poco tiempo una contraindicacin absoluta al TH en la mayora de los centros, debido al riesgo altsimo de recidiva de la infeccin post-trasplante. El interfern alfa es difcil de administrar a dosis plenas y efectivas en estos pacientes sin condicionar efectos secundarios graves. La introduccin de la lamivudina ha provocado un cambio importante en las posibilidades de trasplante de este grupo de pacientes. La administracin de este frmaco durante perodos cortos de tiempo (1-6 meses) permite negativizar el ADN-VHB srico y la inclusin del paciente en lista de espera de trasplante heptico en una fase no virmica. Debe tenerse en cuenta que, al igual que ocurre cuando se administra como profilaxis de la infeccin VHB post-trasplante, existe riesgo de aparicin de mutaciones a partir del 6 mes de tratamiento por lo que el tiempo estimado de permanencia en lista de espera de trasplante debe ser un factor a considerar a la hora de establecer el inicio del tratamiento. La aparicin de mutaciones se asocia con repositivizacin del ADN-VHB srico y obliga a retirar al paciente de la lista de espera.
TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS B RECURRENTE

Tratamiento farmacolgico El tratamiento farmacolgico de la hepatitis B post-trasplante suele ser difcil debido al alto nivel de replicacin viral presente en estos pacien-
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tes, al tratamiento inmunosupresor asociado y a la rpida evolucin de la hepatitis B despus del trasplante heptico. Interfern alfa. En contraste con los numerosos estudios disponibles en los sujetos inmunocompetentes, apenas existe experiencia con el uso del interfern alfa en el tratamiento de la hepatitis B post-trasplante. Pauta de administracin. En el paciente inmunocompetente, las dosis habituales son 5 millones de unidades (mu) diarios o 10 mu 3 das a la semana durante 4-6 meses. En el paciente trasplantado, se han utilizado dosis menores, 3 mu 3 das a la semana durante 4-6 meses. Resultados esperados. En los pacientes que responden, la administracin de interfern se acompaa de una negativizacin del ADN-VHB srico, determinado por tcnicas cuantitativas convencionales, en 25-30% de los casos. En ocasiones, esto se acompaa de negativizacin del HBeAg y, excepcionalmente, de desaparicin del HBsAg. Efectos secundarios. La administracin de interfern alfa se ha asociado, debido a su capacidad inmunoestimulante, con el desarrollo de rechazo agudo y crnico, hecho no confirmado en todos los estudios. Vanse tambin los captulos hepatitis crnica por virus de la hepatitis C (captulo 4) y hepatitis crnica por virus de la hepatitis B (captulo 2). Anlogos de nuclesidos. Constituyen los frmacos ms prometedores en el tratamiento de la hepatitis B post-trasplante. Poseen una serie de ventajas frente al interfern como la posibilidad de administracin por va oral, ausencia de efectos sobre el sistema inmunitario, su potente efecto antiviral y escasos efectos secundarios. Ganciclovir. Fue el primer anlogo nuclesido utilizado en el tratamiento de la hepatitis B post-trasplante. Su potencia inhibidora del VHB es menor que la de la lamivudina. Se ha utilizado a dosis de 5 mg/Kg peso dos veces al da, por va iv, durante perodos variables de tiempo, entre 3 y 12 meses. La dosis debe modificarse segn el grado de funcin renal. Su principal efecto secundario es la neutropenia. Las principales limitaciones del ganciclovir son su modesta potencia antiviral y la necesidad de administrarlo por va parenteral. La formulacin oral, recientemente introducida, tiene una biodisponibilidad muy baja por lo que es muy poco probable que tenga alguna utilidad en el tratamiento de la hepatitis B post-trasplante, con la posible excepcin de su uso en combinacin con otros frmacos antivirales. La dosis es 1 gramo cada 8 horas. Famciclovir. Famciclovir, forma oral del penciclovir, es un anlogo nuclesido que inhibe la ADN-polimerasa. La dosis habitual es 500 mg v.o, cada 8 horas, requirindose ajuste en caso de insuficiencia renal. Este frmaco suprime la replicacin del VHB con menos rapidez y potencia que la
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lamivudina, por lo que la seroconversin del HBeAg es menos frecuente. Se han descrito la aparicin de resistencias, que se asocian con mutaciones en el residuo 528 de la ADN-polimerasa. Debido a esto, no tiene utilidad en el tratamiento de los pacientes con resistencia a lamivudina. Lamivudina. Es el ms interesante de los anlogos de nuclesidos disponibles actualmente. Pauta de administracin. La dosis a administrar es 100 mg al da por va oral, en una sola dosis. La duracin ptima del tratamiento no est establecida, debiendo ser como mnimo de 1 ao. Resultados esperados. En los pacientes con hepatitis crnica B post-trasplante, la administracin durante 1 ao induce negativizacin del ADN-VHB srico en 60% de los casos, negativizacin del HBeAg en 30% y desaparicin del HBsAg en 5% de los pacientes. Las transaminasas se normalizan en 70% de los casos. En los pacientes con respuesta virolgica (negativizacin del ADN-VHB srico por tcnicas convencionales), se constata una mejora de la actividad inflamatoria en la biopsia heptica realizada al cabo de 1 ao de tratamiento. Limitaciones. La principal limitacin de la lamivudina es el desarrollo de mutaciones cuya prevalencia alcanza el 30% tras 1 ao de tratamiento, aumentando con la prolongacin del tratamiento. El manejo ptimo de los pacientes que desarrollan mutaciones no est definido en la actualidad. En principio, se aconseja mantener el frmaco, pues el desarrollo de mutaciones no parece acompaarse de deterioro clnico o histolgico en la mayora de los casos. Sin embargo, si la situacin clnica empeora, debe suspenderse la lamivudina o combinar sta con otro agente antiviral (adefovir) o con interfern alfa. Se ha sugerido que el tratamiento combinado con dos frmacos antivirales desde el primer momento podra reducir la incidencia de mutaciones a largo plazo, de forma similar a lo observado en los pacientes infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). No existen, por el momento, estudios clnicos que confirmen esta hiptesis. Adefovir. Es un anlogo nucletido con actividad in vitro frente a las cepas resistentes a la lamivudina y al famciclovir y con actividad in vivo e in vitro frente al VHB salvaje. Se ha utilizado en algunos pacientes trasplantados con resistencia a la lamivudina con xito. Hasta el momento, no se han descrito mutaciones ni resistencia fenotpica asociados a este frmaco. No existen estudios que valoren su eficacia y seguridad a largo plazo. Retrasplante En ocasiones, la hepatitis B post-TH evoluciona hacia la cirrosis y a la insuficiencia heptica siendo el retrasplante la nica opcin teraputica posible. Es necesario que el paciente no est virmico en el momento del
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trasplante heptico. Ello implicar la administracin de lamivudina pre-trasplante durante el tiempo necesario para negativizar el ADN-VHB srico. Posttrasplante, la pauta de profilaxis debe incluir, adems de lamivudina, GGHI a dosis altas.
HEPATITIS B DE NOVO
Es la que aparece en pacientes sin evidencia de infeccin por el VHB antes del trasplante. Su prevalencia es variable, oscilando entre 2% y 8%. En la actualidad, la mayora de las hepatitis B de novo estn en relacin con el donante. Se ha demostrado que los receptores de TH que reciben un hgado de un donante HBsAg-negativo pero anti-HBc-positivo tienen un riesgo aumentado de adquirir una hepatitis B de novo. La deteccin de ADN-VHB por tcnicas muy sensibles en el hgado de estos donantes anti-HBc-positivos explica su capacidad para transmitir hepatitis B. En nuestro medio, esta situacin adquiere una relevancia especial, ya que la prevalencia de positividad del anti-HBc entre los donantes de rganos es del 12% (25% en los donantes de >60 aos). El estado serolgico del receptor frente al VHB en el momento del TH constituye el factor predictivo ms importante del riesgo de adquisicin de hepatitis B de novo a partir de un donante anti-HBc positivo. El riesgo es prcticamente nulo si el receptor es anti-HBs-positivo preTH. Por contra, la tasa de adquisicin de hepatitis B de novo es 50%-70% si el receptor carece de marcadores serolgicos de exposicin previa al VHB (anti-HBs o anti-HBc). En los receptores con anti-HBc positivo aislado, el riesgo, aunque muy bajo (10%), no es nulo. La historia natural de la hepatitis B de novo es, en general, ms benigna que la de la hepatitis B recurrente si bien se han descrito casos con evolucin rpida hacia la cirrosis o hacia la IHAG. PROFILAXIS DE LA HEPATITIS B DE NOVO Vacuna de la hepatitis B. Dado que el riesgo de adquirir una hepatitis B de novo es mayor en los pacientes anti-HBs-negativos antes del TH, la estrategia profilctica ms lgica consiste en la vacunacin de todos los candidatos potenciales a TH que no tengan anti-HBs detectable. Desafortunadamente, el porcentaje de pacientes con respuesta a la vacuna (ttulo de antiHBs al mes de la ltima dosis >10 mU/ml), utilizando incluso pautas rpidas con dosis dobles de lo habitual (40 mg por va i.m. al da 0, al mes y a los dos meses) no supera el 40%. Este porcentaje es ms alto en los pacientes con hepatopatas colestsicas. En los no respondedores, la repeticin de la pauta de vacunacin, a la misma dosis y plazos que la primera vez, consigue incrementar un poco la tasa de respuesta. A pesar de los resultados poco satisfactorios, debe seguir recomendndose la vacunacin frente a la hepatitis B en los candidatos potenciales a TH que sean anti-HBs-negativos.
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Determinacin del anti-HBc en el donante de rganos. Dado que la mayora de las infecciones VHB de novo estn en relacin con la presencia de anti-HBc en el donante, el principal paso para reducir la tasa de infeccin VHB de novo consiste en determinar este marcador en todo donante de rganos. La determinacin del anti-HBc en el donante no es todava obligatoria en Espaa, si bien un nmero cada vez mayor de centros estn realizndola. Conocidos el anti-HBc del donante y el estado serolgico VHB de los receptores en lista de espera de TH, se pueden establecer estrategias antes del TH que permitan un aprovechamiento ptimo de los donantes antiHBc-positivos con, al mismo tiempo, escaso o nulo riesgo de transmisin de hepatitis B de novo: 1) El donante anti-HBc-positivo debe ser dirigido, en primer lugar, al receptor anti-HBs-positivo, no requirindose en estos casos medidas adicionales; 2) Si no existen receptores anti-HBs-positivos en la lista de espera, estos donantes deben dirigirse al receptor con positividad del anti-HBc de forma aislada (sin anti-HBs asociado), que tienen un riesgo muy bajo de adquirir hepatitis B de novo cuando reciben un hgado de un donante anti-HBc-positivo. En estos casos, la pauta a seguir post-TH no est bien establecida, existiendo dos opciones: a) Realizar controles serolgicos peridicos post-TH (p.e. cada 6 meses) para detectar precozmente el desarrollo de hepatitis B y poder establecer un tratamiento antivrico lo antes posible; b) Administrar una pauta de profilaxis a todos estos receptores con lo que probablemente estaramos tratando a un gran nmero de pacientes que, en realidad, no van a desarrollar infeccin VHB de novo; 3) Si en la lista de espera no hay receptores con marcadores serolgicos de exposicin previa al VHB, los hgados de donantes anti-HBc-positivos slo deberan ser dirigidos a receptores que necesiten con urgencia un TH, previo consentimiento informado del paciente. En estos casos, es obligado establecer alguna estrategia farmacolgica de prevencin de la infeccin VHB, tal como la administracin de GGHI a dosis bajas o lamivudina o una combinacin de ambos frmacos. El tiempo que debera prolongarse el tratamiento no est establecido. TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS B DE NOVO Lo referido al tratamiento de la hepatitis B recurrente es aplicable a la hepatitis B de novo. Debe destacarse, sin embargo, que si el tratamiento con lamivudina se inicia precozmente, las tasas de seroconversin del HBeAg y de negativizacin del HBsAg son superiores a las obtenidas en la hepatitis B recurrente. Desafortunadamente, la prevalencia de resistencia a la lamivudina es similar a la observada en la hepatitis B recurrente.
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RESUMEN
Hepatitis B recurrente.
Profilaxis. La administracin de gamaglobulina hiperinmune especfica policlonal antihepatitis B a dosis altas de forma indefinida es el estndar en la actualidad. La combinacin de lamivudina y gammaglobulina a dosis bajas probablemente lo sea en el futuro inmediato. Tratamiento. Lamivudina 100 mg (1 comp) al da por va oral. La duracin del tratamiento est por definir, siendo como mnimo de 1 ao. El manejo ptimo de los pacientes que desarrollan mutaciones no est bien establecido. Tratamiento antiviral pre-trasplante. En los pacientes con replicacin viral activa pre-trasplante, el tratamiento con lamivudina durante un perodo corto de tiempo, induce una negativizacin del ADN-VHB srico, posibilitando la inclusin de estos pacientes en lista de espera.
Hepatitis B de novo.
Profilaxis. Administrar vacuna de la hepatitis B (pauta rpida y dosis doble) a todo candidato potencial de TH. Determinacin del HBcAc en todo donante de rganos. Reservar los donantes anti-HBc-positivos para los receptores que sean anti-HBs-positivos o anti-HBc-positivos.
BIBLIOGRAFA
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HEPATITIS C RECURRENTE DESPUS DEL TRASPLANTE HEPTICO

M Berenguer M Prieto
La cirrosis secundaria a la infeccin crnica por el virus de la hepatitis C (VHC) es la principal indicacin de trasplante heptico (TH) en nuestro medio (50%). Tras el trasplante, la recurrencia de la infeccin o viremia es universal con desarrollo de hepatitis en una elevada proporcin (80%100%). Al igual que sucede en el paciente inmunocompetente, la historia natural de la hepatitis C recurrente es altamente variable, existiendo pacientes que mantienen hgados con apenas lesiones histolgicas frente a otros que desarrollan una hepatopata terminal en menos de un ao. Lo que parece evidente es que esta historia natural se encuentra acortada respecto a la descrita en los pacientes con funcin inmune intacta, y mientras en stos el desarrollo de cirrosis se mide en 2-3 dcadas, en los trasplantados este tiempo es significativamente menor. En general, tras seguimientos de 5-7 aos, hasta un tercio de los pacientes desarrolla una cirrosis del injerto por reinfeccin del VHC, y un bajo porcentaje (4%- 8%) desarrolla una forma peculiar de hepatitis denominada colestsica fibrosante con fallo del injerto en pocos meses. Pese a ello, la supervivencia del injerto y del paciente, al menos durante los primeros 5 aos, es equiparable a la observada en otros grupos de pacientes sometidos a trasplante por hepatopatas no vricas, con tasas en torno al 70%-80%. La elevada variabilidad en la historia natural de la hepatitis C recurrente parece depender de la interaccin de distintos factores, dependientes tanto del virus, como del husped y del entorno. Entre estos, aquellos que se asocian mas significativamente con la evolucin de la hepatitis C post-trasplante son los niveles de viremia pre-trasplante, los hallazgos histolgicos precoces y el grado de inmunosupresin. Persiste controversia respecto al papel desempeado por el genotipo o el grado de aparejamiento de los antgenos de histocompatibilidad entre el donante y el receptor.
EVALUACIN PRE-TRASPLANTE
Es similar a la realizada en otros candidatos a TH. Existen dos aspectos importantes en esta evaluacin. El primero es la necesidad de determinar la contribucin de otras posibles causas en el desarrollo de cirrosis, tales como la coinfeccin por el virus de la hepatitis B o el alcohol, teniendo en cuenta la elevada frecuencia con que estas etiologas coexisten en un mismo individuo. El segundo es la bsqueda sistemtica de un carci-
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noma hepatocelular (CHC), hallazgo especialmente frecuente en los pacientes infectados por el VHC. La presencia de un CHC no comporta un riesgo aadido de mortalidad post-trasplante siempre y cuando se sigan los criterios aceptados para los CHC en general (ver captulo 26).
SEGUIMIENTO POST-TRASPLANTE
El seguimiento debe ser similar al realizado en otros pacientes. La hepatitis aguda C del injerto puede hacer su aparicin a partir de la 3 semana post-trasplante, cursando por lo comn de forma asintomtica. Por lo general, se pone de manifiesto por disfuncin del injerto, al igual que sucede con el rechazo agudo celular. El examen histolgico de la biopsia heptica es, pues, esencial para confirmar el diagnstico, si bien la distincin histolgica entre hepatitis y rechazo, a menudo, resulta difcil por la superposicin de hallazgos histolgicos.
MANEJO DE LA INMUNOSUPRESIN
Ninguno de los frmacos inmunosupresores disponibles hasta la fecha se ha asociado con una mejor o peor evolucin de la hepatitis C recurrente, por lo que no existen pautas establecidas sobre la inmunosupresin idnea en estos pacientes. La inmunosupresin sobreaadida, en forma de bolos de corticosteroides o de anticuerpos monoclonales, parece tener un efecto delettero sobre la hepatitis C, por lo que debe evitarse.
TRATAMIENTO
Teniendo en cuenta la naturaleza progresiva de la hepatitis C recurrente y la alta tasa de hepatitis relevante del injerto, parece razonable realizar biopsias de protocolo para identificar precozmente a aquellos pacientes con mayor agresividad de la hepatitis post-trasplante, y poder iniciar un tratamiento anti-vrico precoz. La informacin de que disponemos sobre el tratamiento de la hepatitis recurrente con frmacos anti-vricos es muy escasa ALTERNATIVAS TERAPUTICAS Tratamiento profilctico En las primeras semanas post-trasplante, con el objetivo de reducir la reinfeccin del injerto y consiguiente desarrollo de hepatitis crnica.
HEPATITIS C RECURRENTE POST-TRASPLANTE
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Interfern alfa a dosis estndar (3 MU 3 veces por semana s.c. durante 12 meses): Solamente parece retrasar la aparicin de hepatitis. Interfern alfa (dosis estndar) + Ribavirina (1000-1200 mg/da por va oral). Los resultados parecen mejores pero requieren confirmacin mediante ensayos bien diseados. Tratamiento de la hepatitis C recurrente establecida, bien en su fase aguda o en la crnica Interfern alfa a dosis estndar: se obtienen respuestas bioqumicas hasta en un tercio de los pacientes tratados, pero la recidiva es la norma una vez se interrumpe el tratamiento, rarsima vez se obtiene una respuesta virolgica con negativizacin del ARN del VHC, y no parece asociarse a una mejora histolgica. Tratamiento combinado (IFN a dosis estndar + Ribavirina 10001200 mg/da por v.o.): La respuesta bioqumica es frecuente durante el tratamiento (>80%), y en un elevado porcentaje de casos se asocia a una disminucin de los niveles de viremia e incluso negativizacin de la viremia (50%). Sin embargo, la recaida virolgica es relativamente frecuente al interrumpir el interfern. Generalmente, esta respuesta bioqumica se asocia a una mejora de la actividad necroinflamatoria. Pauta de administracin y efectos secundarios (Vanse captulos 4 y 5): La administracin de interfern alfa se ha asociado con el desarrollo de rechazo agudo y crnico en algunos estudios. La tolerancia del tratamiento combinado parece ser aceptable, destacando el desarrollo de anemia hemoltica (15%). Se requieren controles analticos semanales durante el primer mes y posteriormente mensuales (hemograma, pruebas funcin heptica y renales, niveles de inmunosupresor de mantenimiento). Limitaciones: Las limitaciones principales del tratamiento con interfern administrado aisladamente o en combinacin incluyen: 1) falta de eficacia en una proporcin elevada de pacientes, an no claramente establecida; 2) imposibilidad de administrar la pauta estndar de tratamiento, fundamentalmente por anemia/leucopenia, frecuentes en el paciente trasplantado (a este respecto, se ha propuesto iniciar el tratamiento con dosis muy bajas de ribavirina 200 a 400 mg al da -- y de interfern - 1,5 MU 3 veces por semana; 3), el elevado nmero de dudas sin aclarar, tales como: dosis y duracin ptima del tratamiento combinado, necesidad de ribavirina de mantenimiento, tasa de respuesta tras la interrupcin de todos estos frmacos, tolerancia a largo plazo de esta terapia, y efecto sobre la progresin histolgica. De momento, y teniendo en cuenta todas estas incgnitas, los pacientes con hepatitis C recurrente deberan incluirse en ensayos teraputicos bien diseados.
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RETRASPLANTE
A medida que el seguimiento post-trasplante de estos pacientes se acerca a la segunda dcada aumentan los casos de fallo del injerto por el VHC y la necesidad del retrasplante. Desafortunadamente, el aumento en el nmero de candidatos a trasplante heptico no se asocia con un aumento paralelo en el nmero de donantes. Adems, existe un temor generalizado a que la hepatitis recurra tras el segundo trasplante con una agresividad similar a la observada en el primer injerto. Finalmente, la mortalidad precoz post-retrasplante parece ser mas elevada en estos pacientes que en retrasplantados por otras etiologas. Hasta la fecha, no existe consenso sobre la mejor actitud, y cada centro ha establecido sus propias normas al respecto. En caso de considerar el retrasplante como una opcin teraputica, este debera realizarse antes del deterioro significativo del estado general del paciente, ya que esta circunstancia, y en particular la disfuncin renal y la hiperbilirrubinemia mayor de 10 mg/dl, se asocian con una elevada mortalidad.
RESUMEN
La cirrosis secundaria a la infeccin crnica por el VHC es la principal indicacin de trasplante heptico. La recurrencia de la infeccin o viremia es universal, con desarrollo de hepatitis recurrente en la gran mayora de pacientes. La historia natural de la hepatitis C recurrente es muy variable, pero significativamente mas agresiva que la observada en pacientes inmunocompetentes, con desarrollo de cirrosis del injerto entre un 8%-30% tras 5 aos de seguimiento. De los mltiples factores potencialmente involucrados en esta elevada variabilidad, aquellos que parecen desempear un papel mas relevante son los niveles de viremia pre-trasplante, la gravedad de los hallazgos histolgicos precoces y la intensidad de la inmunosupresin. El interfern y la ribavirina administrados aisladamente no parecen ser eficaces tanto cuando se administran de forma profilctica como teraputica. La combinacin de ambos frmacos parece obtener mejores resultados. En caso de considerar el retrasplante como una opcin teraputica, ste debera ralizarse antes del deterioro significativo del paciente.
HEPATITIS C RECURRENTE POST-TRASPLANTE
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BIBLIOGRAFA
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ALTERACIONES DE LA HEMOSTASIA EN LAS ENFERMEDADES HEPTICAS

M Garca Bengoechea A Fraile A Castiella
El hgado desempea un papel muy importante en el control de la hemostasia, protegiendo tanto de la hemorragia como de la activacin innecesaria de la coagulacin. Las enfermedades hepticas son, por lo tanto, con frecuencia responsables de anomalas de la hemostasia. Con la excepcin de la colestasis, y en ausencia de una situacin especial, como el embarazo, las anomalas son las mismas, sea cual sea la causa que las origine, y su intensidad vara en funcin del grado de insuficiencia hepatocelular.
ALTERACIONES DE LA HEMOSTASIA EN LAS HEPATOPATAS

Los mecanismos patognicos responsables de las alteraciones de la hemostasia en las hepatopatas pueden incluir:
ALTERACIONES DE LA SNTESIS HEPTICA DE PROTEINAS

Con la excepcin del factor VIII, que tambin se sintetiza en muchas otras clulas y tejidos del organismo, el hgado es el principal autor de la sntesis de los factores de coagulacin y de los inhibidores de la coagulacin (antitrombina-III, proteina C, proteina S) y de la fibrinolisis (d-2-antiplasmina). En las alteraciones graves del parnquima heptico la alteracin de la sntesis proteica conduce a un dficit de las protenas plasmticas implicadas en la hemostasia. Los factores vitamina K dependientes, como el II, IX, X y sobre todo el VII parecen ser los ndices ms sensibles, aunque no est claro si esto depende de su corta vida media (6 horas para el factor VII) o de una especial sensibilidad al dao hepatocelular. El tiempo de protrombina (TP) que explora la actividad de los factores vitamina K dependientes, y la determinacin de la actividad del factor VII, son dos de los ndices ms sensibles para evaluar el dao hepatocelular. Sin embargo, en el caso del fallo heptico fulminante, el mejor ndice pronstico es el nivel de factor V. Otros tests globales, como el tiempo de tromboplastina activada (TTPA), pueden estar alterados aunque su alargamiento puede depender de la pre-
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sencia de anticuerpos anticardiolipina o anticoagulante lpico que alargan el TTPA in vitro. Dficit de vitamina K. La vitamina K es liposoluble, por lo que precisa de los cidos biliares para su absorcin intestinal. Por lo tanto, puede haber dficit de vitamina K por malabsorcin en las colestasis intra o extrahepticas y durante el tratamiento con colestiramina. Por otra parte, la vitamina K es sintetizada en gran medida por las bacterias intestinales, por lo que el uso de antibiticos orales que alteran la flora intestinal normal, puede llevar a dficits importantes de vitamina K. Disfibrinogenemia. En algunos pacientes con hepatopata se ha descrito una forma cualitativamente anormal de fibringeno. La accin de la trombina sobre ste da lugar a la formacin de monmeros de fibrina defectuosos que no pueden polimerizar correctamente. En estos casos el tiempo de trombina est alargado, aunque la cuantificacin del fibringeno suele ser normal. Hiperfibrinolisis. Es debida a la disminucin de la sntesis heptica de d-2-antiplasmina, que es el principal inhibidor de la plasmina. Se manifiesta por la disminucin de los niveles de fibringeno y el aumento de los productos de degradacin de la fibrina (DD). Desde el punto de vista teraputico, los intentos de inhibir la fibrinolisis con agentes antifibrinolticos (psilon-aminocaprico, cido tranexmico) no han tenido resultados uniformemente satisfactorios, y estn contraindicados si existe coagulacin intravascular diseminada. Coagulacin intravascular diseminada (CID). Es difcil concretar el papel que desempea la CID en la patogenia del sangrado anormal en las hepatopatas. Se han sugerido diversos mecanismos causantes de CID de bajo grado en estos pacientes: entrada de endotoxinas del tracto gastrointestinal al torrente sanguneo en pacientes con hipertensin portal, paso de clulas del lquido asctico a la circulacin en el caso de pacientes cirrticos portadores de shunts de Le Veen y de Denver, niveles disminuidos de antitrombina-III debido a la disminucin de la sntesis heptica. Actualmente se considera que la CID no es una fenmeno habitual de la coagulopata de la cirrosis estable y que los hallazgos de laboratorio sugestivos de CID son un reflejo de la disminucin de la sntesis de los factores de coagulacin, y de la disminucin del aclaramiento heptico de productos de activacin de la coagulacin y de la fibrinolisis. Trombopenia. El origen de la trombopenia en la cirrosis se debe fundamentalmente a la esplenomegalia congestiva, y consecuente secuestro plaquetario en el bazo, que acompaa a la hipertensin portal (trombopenia perifrica). En la cirrosis alcohlica pueden estar presentes otras dos cau-
ALTERACIONES DE HEMOSTASIA EN ENFERMEDADES HEPTICAS
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sas, en este caso central: deficiencia de cido flico y accin txica directa del alcohol sobre los megacariocitos medulares. En las hepatopatas graves existen alteraciones cualitativas de las plaquetas (trombopatas).
PRUEBAS BSICAS DE LABORATORIO

1. El alargamiento del TP y del TTPA generalmente indican un dficit de los factores plasmticos de coagulacin de las vas extrnseca e intrnseca, que puede ser debido a disminucin de la sntesis heptica y/o dficit de vitamina K. Hay que tener en cuenta que para que se alarguen el TP y el TTPA los factores correspondientes han de disminuir por debajo del 30% de su valor normal o el fibringeno a 60-80 mg/dl. 2. Un nivel bajo de fibringeno puede deberse a hiperfibrino /fibrinogenolisis, a disminucin de la sntesis, a CID o a un fibringeno estructuralmente anormal. 3. El aumento de los productos de degradacin de la fibrina puede deberse a hiperfibrinolisis o a CID. Dichos productos tienen actividad inhibitoria en el plasma y tambin son responsables, en parte, de las alteraciones cualitativas de las plaquetas. 4. La disminucin del nmero de plaquetas puede deberse a hiperesplenismo, abuso de alcohol reciente o, si la trombopenia es especialmente marcada, a CID.
TRATAMIENTO
1 Si el TP est alargado ms de 3 segundos por encima del lmite normal y el paciente no est sangrando activamente se puede hacer un intento con vitamina K: una dosis de 10 mg/da, va subcutnea, durante 3 das consecutivos corrige el TP en los pocos pacientes en los que la alteracin se debe a malabsorcin de vitamina K. La vitamina K tarda 12-36 horas en corregir el TP, por lo que no es un tratamiento adecuado para los pacientes con sangrado activo. 2 Los pacientes que no presentan sangrado activo y no deben ser sometidos de forma inmediata a intervenciones quirrgicas ni a maniobras invasivas diagnsticas o teraputicas, no requieren tratamiento aunque presenten alteraciones de las pruebas de laboratorio. 3 En pacientes que presentan sangrado activo o que van a ser sometidos a procedimientos diagnsticos o teraputicos invasivos: Plasma fresco congelado (PFC). Es la piedra angular del tratamiento, ya que aporta todos los factores de la coagulacin. Su mayor inconveniente es el riesgo de hipervolemia en pacientes con condiciones cardio-
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vasculares inestables. La dosis de PFC es de 10-15 ml/kg. Si continua el sangrado activo, la mitad de la dosis inicial se debe repetir cada 6 horas, ya que la vida media de muchos de los factores de coagulacin oscila entre 5 y 8 horas. Si existe ascitis, debido a que el volumen de distribucin est aumentado, o en presencia de hiperfibrinolisis o CID, puede ser necesario una dosis mayor, lo que ser determinado por las mediciones seriadas del TP y del TTPA. Crioprecipitado. En casos de enfermedad heptica avanzada puede existir hipobrinogenemia marcada (fibringeno < 100 mg/dl); en estos casos hay que administrar crioprecipitado a dosis de 1 U/10 kg de peso. Como la vida media del fibringeno es de 3-4 das, ser suficiente transfundir la mitad de la dosis inicial de crioprecipitado cada 24 horas para mantener unos niveles adecuados de fibringeno. Si se dispone de fibringeno comercial se administrar ste en lugar del crioprecipitado (dosis: 0.5-1 gr/10 Kg de peso). Plaquetas. Si su recuento es inferior a 50.000 / mm3 hay que transfundir plaquetas (dosis: 1 unidad/10Kg de peso). Se debe hacer un nuevo recuento al cabo de una hora de finalizada la transfusin para comprobar la recuperacin. Desmopresina Si se sospecha alteracin de la funcin plaquetar, y la cifra de plaquetas es inferior a 30.000/mm3, se puede administrar desmopresina (DDAVP 0.3 g/Kg i.v.). Factor VII activado recombinante (rFVIIa). Actualmente est en estudio la utilizacin de este preparado en lugar del PFC para la correccin de la coagulopata de la cirrosis. Una sola dosis i.v. de rFVIIa corrige a los 10 minutos el TP y los defectos de la funcin plaquetaria, y adems, al contrario que el complejo protrombnico, carece de trombogenicidad. El rFVIIa parece presentar muchas ventajas sobre el PFC: no es de origen humano, con lo que se elimina la posibilidad de transmisin de agentes infecciosos; es efectivo en volumen pequeo, por lo que su administracin no aumenta la volemia; la duracin del efecto del rFVIIa 80 g/Kg es de 12 horas, mientras que la del PFC es de 6 horas; su inconveniente puede estar en el coste econmico. Se necesitan estudios controlados para determinar si el rFVIIa podra sustituir a los componentes sanguneos (PFC, plaquetas) en la prevencin del sangrado en procedimientos invasivos y en el manejo del sangrado agudo en pacientes cirrticos. Establecer el diagnstico de CID en pacientes hepatpatas con clnica de sangrado es especialmente complicado. Su tratamiento es fundamentalmente sustitutivo, con PFC, crioprecipitado y plaquetas. El uso de heparina en la CID ha sido siempre controvertido, especialmente si existe
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sangrado activo. Por otra parte, en el contexto de CID y enfermedad heptica no se ha establecido un papel beneficioso de la administracin de concentrados de antitrombina-III.
SITUACIONES CLNICAS
En los distintos tipos de enfermedad heptica pueden encontrarse problemas especficos.
FALLO HEPTICO FULMINANTE (FHF)

En el FHF se produce la alteracin de todos los factores relacionados con la hemostasia cuya sntesis o destruccin dependen del hgado. En el tratamiento hay que tener en cuenta algunos aspectos: a) Plaquetas.- En los trastornos hematolgicos primarios, cifras mayores de 20.000 mm3 protegen frente a la hemorragia espontnea. En el FHF, si se va a realizar un procedimiento invasivo o si existe hemorragia activa, las complejas alteraciones de la hemostasia aconsejan transfundir plaquetas si su recuento es inferior a 50.000 mm3 b) Plasma fresco congelado: Su empleo profilctico no resulta eficaz en el FHF y no es til en ausencia de sangrado, excepto si se van a realizar procedimientos de riesgo, como una biopsia heptica o la insercin de un transductor de presin intracraneal. Sin embargo, si hay hemorragia activa y/o grandes requerimientos de transfusin, a pesar de que las cifras de plaquetas sean normales, el plasma fresco congelado, con o sin crioprecipitados, puede ser necesario para una correccin parcial del defecto de coagulacin, especialmente si se transfunden concentrados de hemates en vez de sangre total. Un argumento en contra de su uso en el FHF es que puede corregir parcialmente el TP y los niveles del factor V, que son marcadores dinmicos importantes de la funcin heptica y forman parte de los criterios de seleccin del transplante heptico de urgencia. c) Vitamina K: No existe evidencia de que la necrosis hepatocelular per s induzca su dficit. Su administracin a dosis de 10 mgr/va i.v. se suele prescribir en el momento de la aparicin del cuadro y cuando empeora la coagulacin. Si mejora el TP, lo har dentro de las primeras 24 horas. d) Inhibidores de la coagulacin y de la fibrinolisis: No est suficientemente demostrada la eficacia de inhibidores de la coagulacin (antitrombina III) y de los inhibidores de la fibrinolisis (psilon aminocaprico, cido tranexmico) en el tratamiento del FHF. e) Heparina: Su administracin i.v. para prevenir la CID no ha demostrado un incremento en la supervivencia y puede aumentar la grave-
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dad de la hemorragia. Podra utilizarse en los pacientes que requieran dilisis para prevenir la formacin de trombos dentro del circuito. No ha sido determinada la utilidad de las heparinas de bajo peso molecular.
TRASPLANTE HEPTICO
Debido a la intervencin de diversos factores resulta difcil conocer la patogenia de las alteraciones de la hemostasia que ocurren en el transplante heptico. Estas alteraciones son la causa ms importante de eventuales hemorragias y su origen es multifactorial; estn relacionadas con la coagulopata preexistente debida a la enfermedad heptica de base, y con el procedimiento del transplante heptico en s mismo. La hiperfibrinolisis es la alteracin ms importante y ocurre principalmente de forma tarda en la fase anheptica e inmediatamente despus de la revascularizacin del hgado transplantado. Profilaxis a) Tratamiento antifibrinoltico profilctico durante el acto quirrgico: Aprotinina (Trasylol(r)). Su empleo endovenoso continuo intraoperatorio reduce significativamente la prdida de sangre y las necesidades de transfusin de hemates y debe recomendarse su uso rutinario en todos los pacientes adultos sometidos a transplante ortotpico de hgado. b) Correccin profilctica de las alteraciones hemostticas: slo se realiza cuando las plaquetas son inferiores a 40.000-50.000 / mm3, cuando el tiempo de protrombina (TP) es superior a 2 veces el normal o cuando el fibringeno es inferior a 75 g/dl. Tratamiento En la fase de extraccin del hgado, si se produce hemorragia, el tratamiento sustitutivo (guiado por los parmetros hemostticos) debe ser generoso e instaurarse rpidamente para evitar trastornos hemodinmicos que pueden conducir a un desequilibrio hemosttico irreversible. La obtencin de los parmetros hemostticos y la indicacin y realizacin del tratamiento antihemorrgico deben llevarse a cabo con rapidez, a ser posible en el rea quirrgica; si aparece hemorragia microvascular, debe transfundirse el componente sanguneo adecuado (plaquetas, PFC, crioprecipitado).
HEPATITIS CRNICA Y CIRROSIS HEPTICA

Existe una disminucin de los factores de coagulacin en funcin del grado de insuficiencia hepatocelular, reflejado por un alargamiento en el TP. Adems, se produce una anomala en la polimerizacin de la fibrina, siendo la tasa de fibringeno generalmente normal. Esta anomala puede acentuarse en caso de cirrosis evolucionada y suele ser de mal pronstico.
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ENFERMEDADES BILIARES
La bilis es fundamental en la absorcin intestinal de las vitaminas liposolubles, y entre ellas de la vitamina K, indispensable en la sntesis heptica de los factores II, VII, IX, X, proteinas S y C. El dficit de vitamina K complica las enfermedades hepticas en las que existe colestasis, como la colangitis esclerosante primaria y la cirrosis biliar primaria. Cuando la obstruccin biliar es completa, como en el caso de neoplasias de cabeza de pncreas, el dficit puede ser marcado y los niveles de vitamina K ser inferiores al 10% de lo normal.
NEOPLASIAS
En el hepatocarcinoma y en las metstasis hepticas los factores de coagulacin suelen estar normales, en ausencia de invasin masiva.
EMBARAZO
El embarazo predispone, fundamentalmente a partir del tercer trimestre, a la aparicin de CID o de trombosis, sobre todo si existen factores de riesgo asociados y particularmente enfermedad heptica (sndrome Hellp, esteatosis del embarazo, ictericia ).
TROMBOSIS PORTAL Y SNDROME DE BUDD-CHIARI

Las anomalas de la hemostasia solo se observan en presencia de insuficiencia hepatocelular acompaante o estn en el propio origen de las manifestaciones trombticas.
RESUMEN
Las alteraciones de la hemostasia que aparecen en las hepatopatas (generalmente en el sentido de un sangrado anormal) son de origen multifactorial. Las pruebas bsicas de laboratorio para evaluar dichas alteraciones de la hemostasia son: TP, TTPA, fibringeno, plaquetas, dmero D. Como norma general, si el paciente no est sangrando activamente y no va a ser sometido a maniobras diagnsticas o teraputicas invasivas, no requiere tratamiento aunque presente alteraciones de las pruebas de laboratorio. Si existe sangrado activo o el paciente va a ser sometido a maniobras invasivas s se requiere tratamiento encaminado a la correccin de la
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coagulopata. En estos casos la piedra angular del tratamiento es actualmente el PFC, que contiene todos los factores de la coagulacin. Adems se pueden aadir crioprecipitado, plaquetas o desmopresina en los casos en que exista hipofibrinogenemia o trombopenia graves o trombopata, respectivamente.
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USO DE FRMACOS EN EL PACIENTE HEPTICO

J del Olmo
INFLUENCIA DEL HIGADO EN LA FARMACODINAMIA

En la historia natural del paciente con hepatopatia crnica es habitual que puedan producirse otras enfermedades, bien agudas, tales como gripe, infecciones estomato-odontolgicas, traumatismos, infecciones pulmonares o gastrointestinales, o bien crnicas, tales como diabetes mellitus, patologa pulmonar crnica, artropatas y enfermedades cardiacas, por lo que con relativa frecuencia puede necesitarse la utilizacin de algn tipo de medicamento. La administracin de un frmaco a un paciente con enfermedad heptica puede producir una respuesta anmala dado que el hgado interviene en la farmacocintica de la mayora de las sustancias. Estas anomalias pueden ser debidas a una alteracin del metabolismo del frmaco por afectacin de los enzimas hepticos, por disminucin del flujo sanguneo heptico, por la existencia de shunts intrahepticos o por una concentracin baja de albmina srica. En ciertos casos la enfermedad heptica ocasiona secundariamente una alteracin de la sensibilidad de ciertos rganos cerebro y rin particularmente- con lo cual los frmacos administrados provocan un efecto superior al deseado. Este efecto se ha observado con benzodiacepinas y sistema nervioso central, diurticos y rin, antiinflamatorios no esteroides y funcin diurtica, ciertos antibiticos aminoglucsidos y nefrotoxicidad. Adems en los pacientes con enfermedad heptica crnica se producen ciertas circunstancias alteracin de la barrera mucosa gstrica, disminucin del metabolismo de sustancias estimulantes de la secrecin cida, alteracin de la circulacin intestinal por la hipertensin portal, sobrecrecimiento bacteriano intestinal- que facilitan la lesin gstrica y disminuyen la capacidad de absorcin intestinal, pudiendo los frmacos favorecer la aparicin de erosiones, ulceras y malabsorcion. En hepatopatas avanzadas puede ocasionarse una disminucin del funcionalismo de otros rganos -rin y pulmn principalmente- que puede afectar a aquellos frmacos cuya eliminacin se realiza por va urinaria o pulmonar.
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Por ltimo, hay que considerar siempre la posibilidad de una hepatotoxicidad intrnseca del frmaco en un paciente con una enfermedad heptica previa.
POSIBILIDAD DE MEDIR LA GRAVEDAD DEL DAO HEPATICO

La intensidad de la afectacin heptica puede ser muy variable y, al contrario de lo que ocurre con la funcin renal en donde es posible ajustar las dosis de los frmacos en relacin con la medida de la filtracin glomerular, no existen pruebas hepticas especificas que nos permitan medir las alteraciones de cada una de las funciones hepticas que intervienen en la farmacocintica de los frmacos. Existen algunos tests que miden globalmente la funcin heptica (aclaracin de BSP, de galactosa, o de antipirina), mientras que otros orientan ms hacia la medicin del flujo heptico (aclaracin de verde indocianina o de lidocaina). Como norma general se puede utilizar la clasificacin de Child-Pugh para estimar las dosis iniciales de los frmacos (Tabla 1).
Tabla 1. Dosificacin segn gravedad de la hepatopata
Grado Child-Pugh A B C
Primera Dosis normal reducir 10-40% reducir 50%
USO DE FRMACOS
Se conocen una serie de frmacos cuya administracin en el enfermo con hepatopata ocasiona con frecuencia efectos no deseados (nefrotoxicidad, hemorragias, encefalopata etc) por lo que su uso debe evitarse o monitorizarse en caso de que su administracin resulte imprescendible. En la Tabla 2 se detallan algunos de stos medicamentos. Analgsicos: El paracetamol, a dosis inferior a 4 g/da es el frmaco habitualmente utilizado para el dolor en pacientes con hepatopatia. Esta dosis debe reducirse si la etiologa de la enfermedad heptica es txica (alcohol y otros).
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Tabla 2 Frmacos con riesgo elevado de producir efectos no deseados Antiinflamatorios no esteroideos Aminoglucsidos Barbitricos Cimetidina Cloramfenicol Clorpromazina Diazepam Diurticos Dicumarnicos Fenitona Rifampicina Teofilina
La administracin de codena o morfina debe regularse en cada caso para evitar la sedacin excesiva dado que en ambos casos, as como con la metadona, existe metabolizacin heptica. Adems, con la morfina se ha observado alteracin de la sensibilidad cerebral. La meperidina muestra disminucin del aclaramiento en el curso de las enfermedades hepticas con alargamiento de la vida media. La posibilidad de alterar la mucosa gstrica y/o interferir en la funcin renal hacen recomendable evitar el uso del cido acetil salicilico y de los antiinflamatorios no esteroideos. En caso de necesidad puede utilizarse algn AINE de vida media corta, con la adecuada proteccin gstrica y la valoracin peridica del funcionalismo renal. Los tratamientos antimigraosos con derivados de ergotamina deben ser utilizados a dosis muy bajas (incluso menos de 10 veces lo normal) pues se trata de frmacos con elevada eliminacin durante el primer paso por el hgado y la existencia de shunts aumentarn la disponibilidad del frmaco en el resto del organismo. Antibiticos: la amoxicilina por su amplio espectro y su eliminacin principalmente renal, es el frmaco de eleccin en los pacientes con enfermedad heptica ante procesos infecciosos bacterianos extrahepticos. Si se necesita la administracin de otros antibiticos durante periodos cortos de tiempo, pueden utilizarse ofloxacino, ciprofloxacino, sulfametoxazol y trimetoprim, aunque la capacidad de eliminacin renal de estos agentes es menor y pueden presentarse efectos txicos. Tuberculostticos: En el paciente con enfermedad heptica la administracin de estreptomicina y etambutol, por su eliminacin principalmente renal puede realizarse sin cambios de posologa. El resto de medicamentos deben adaptarse en cada situacin con reduccin de dosis y valorando la probable hepatotoxicidad (isoniacida, rifampicina y piracinamida). La isoniacida y la rifampicina muestran tambin un alargamiento de la vida media.
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Hipotensores. En los hepatpatas deben evitarse los hipotensores que presentan elevado efecto de primer paso como los antagonistas del calcio, as como tambin los que son convertidos en metabolitos activos en el hgado o los que intervienen en los mecanismos de la regulacin de la presin como los inhibidores de la enzima de conversin de la angiotensina. Sedantes y tranquilizantes. Se aconseja evitar su empleo rutinario. En caso de necesidad se recomienda la administracin de oxacepam o lormetacepam, y ajustar la dosis segn la respuesta del paciente. Si se produce excesiva sedacin se puede regular con la utilizacin de flumazenil. El diazepam y clordiazepxido tienen disminuido su aclaramiento y aumentada su distribucin en las hepatopatas. Los barbitricos tipo fenobarbital, meprobamato y clorpromacina tienen alargada la vida media en las enfermedades hepticas. Neurolpticos. Su eliminacin se realiza fundamentalmente por metabolismo heptico. Tienen efectos antimuscarnicos, antiadrenrgicos y sedantes. Los cambios farmacolgicos en los pacientes con enfermedad heptica exigen obrar con precaucin y utilizar menores dosis de mantenimiento. Antidepresivos: los tri y tetracclicos se eliminan principalmente tras metabolismo heptico. Es conveniente el uso de compuestos desmetilados como la nortriptilina y la desipramina y es aconsejable utilizar inicialmente la mitad de la dosis. La administracin de litio debe evitarse si existe alteracin de la funcin renal, retencin de lquidos o se estn administrando diurticos. Asimismo pueden producir alteraciones difciles de distinguir de las ocasionadas por la hepatopata: disminucin de la funcin sexual, formacin de anticuerpos antinucleares, debilidad muscular, temblores y estado confusional. Anticonceptivos orales. Se debe evitar su uso en las hepatopatas. Producen agravamiento de la colestasis gravdica recurrente y sndromes de hiperbilirrubinemia conjugada. Algunos estrgenos y progestgenos se encuentran sometidos a un metabolismo significativo de su primer paso por el hgado, por lo que en caso de existir derivaciones portosistmicas se producen niveles plasmticos ms elevados de lo esperado. Tambin se ha descrito su capacidad hepatotxica.
RESUMEN
El enfermo con hepatopata puede responder de manera anmala ante cualquier medicamento.
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La intervencin del hgado en la farmacocintica del medicamento es tan compleja que no es posible predecir con los tests habituales la respuesta farmacolgica. Una aproximacin de la respuesta necesita de un conocimiento de la metabolizacin y distribucin del frmaco (lugar y va de metabolizacin, capacidad de extraccin heptica, forma activa o inactiva, proporcin de circulacin libre y unida a albmina, aclaramiento y vida media) y del dao heptico (disminucin de la capacidad funcional, flujo heptico y shunts, alteraciones secundarias en otros rganos). Ajustar adecuadamente las dosis en los casos de frmacos con elevada extraccin heptica, metabolizacin en el hgado y elevada proporcin de unin a albmina y, en los pacientes con grado B y C de Child-Pugh. Emplear los frmacos mejor conocidos por su poca alteracin en las enfermedades hepticas y evitar los que se alteran con facilidad ante la disminucin de la funcin heptica. Evitar frmacos con elevado efecto de primer paso, que, en general, corresponde a los frmacos cuya posologa por va oral es muy superior a la utilizada por va parenteral. Ante el uso de frmacos no utilizados habitualmente, valorar su posible hepatotoxicidad. En caso de administrar frmacos de forma prolongada, utilizar los niveles sanguneos y ajustar de forma individualizada segn la respuesta obtenida.
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LA NUTRICIN EN EL ENFERMO HEPTICO

N Gmez J Herrero J Quiroga
Las alteraciones del estado nutricional constituyen un fenmeno frecuente en los pacientes con hepatopata tanto aguda como crnica. Debido a su elevada prevalencia, para algunos autores la desnutricin constituye la complicacin ms frecuente de la cirrosis heptica. La incidencia de la desnutricin proteico-calrica en pacientes cirrticos vara entre el 10 y el 100% segn diferentes series. Se ha observado que esta complicacin est presente entre el 88 y el 100% de los cirrticos hospitalizados y que su incidencia y gravedad muestran relacin directa con el estadio evolutivo de la enfermedad. La desnutricin proteico-calrica constituye un factor de riesgo para el desarrollo de ascitis, hemorragia digestiva e infecciones en los pacientes cirrticos y aumenta el riesgo de mortalidad en pacientes con hepatitis alcohlica, en cirrticos con ascitis hospitalizados y en pacientes sometidos a ciruga de derivacin portal y trasplante heptico. Clnicamente la desnutricin del cirrtico se reconoce por la disminucin de la grasa subcutnea y sobre todo por una marcada prdida de masa muscular en los estadios ms avanzados, en general asociados al desarrollo de ascitis. Adems de la desnutricin proteico-calrica, pueden existir dficits de oligoelementos y algunos pacientes, sobre todo alcohlicos y los afectos de colestasis crnica pueden desarrollar dficits de vitaminas hidro y/o liposolubles. Los mecanismos responsables de la desnutricin proteico-calrica de la cirrosis no estn aclarados en su totalidad. Varios factores, tales como disminucin de la ingesta, dieta incorrecta, alteraciones en la digestin y absorcin de nutrientes, aumento del consumo de energa y alteraciones del metabolismo intermediario participan en la gnesis de la desnutricin en estos enfermos. El principal disturbio metablico conocido con influencia en el estado nutricional en los pacientes cirrticos es la alteracin de las hormonas que gobiernan las fase anablica (insulina) y catablica (glucagn) del metabolismo intermediario: Existe hiperinsulinemia e hiperglucagonemia con resistencia perifrica a la accin de la insulina en la mayor parte de los pacientes cirrticos. Esta combinacin tiende a desplazar el equilibrio metablico hacia el lado catablico, dificultando el almacenamiento de principios inmediatos (glucgeno, triglicridos y protenas) y favoreciendo la glucoge-
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nolisis, lipolisis y proteolisis. Adems, los depsitos hepticos de glucgeno son menores en los cirrticos que en los sujetos sanos debido a la disminucin de la masa hepatocelular funcionante. En consecuencia, el tiempo durante el cual los cirrticos se mantienen normoglucmicos durante el ayuno a expensas de la glucogenolisis heptica es ms breve de lo normal. Ello ocasiona la estimulacin ms precoz de la gluconeognesis a partir de piruvato, lactato, alanina y glicerol, lo que requiere lipolisis y proteolisis para liberar los precursores de la glucosa. Por tanto, en los cirrticos durante las fases de ayuno hay una mayor utilizacin de depsitos y un mayor consumo de energa puesto que, a diferencia de la glucogenolisis, la gluconeognesis requiere energa. Probablemente, anomalas metablicas adicionales an no tipificadas contribuyan al desarrollo de la desnutricin de la cirrosis.
EVALUACIN NUTRICIONAL EN LOS PACIENTES HEPTICOS

En lneas generales, la valoracin del estado nutricional en la prctica clnica incluye los siguientes elementos: 1) Historia clnica y exploracin fsica (includa historia diettica), 2) Antropometra y estudio de la composicin corporal, 3) Parmetros de laboratorio que estiman el estado del compartimento proteico somtico y visceral. Sin embargo, las caractersticas de las enfermedades hepticas hacen que muchos de los parmetros utilizados habitualmente en la evaluacin nutricional no sean aplicables, lo que dificulta la valoracin objetiva del estado nutricional de estos pacientes. La evaluacin nutricional incluye una anamnesis dirigida (ver Addendum 1), datos de exploracin fsica (medidas antropomtricas) (ver addendum 2) y determinaciones analticas. El examen nutricional inicial debe incluir el peso (aunque en los pacientes con hepatopatas es poco fiable, ya que puede estar falsamente incrementado por la presencia de ascitis y/o edemas), la talla y la evaluacin de la masa muscular y de los depsitos subcutneos de grasa. La inspeccin simple permitir detectar nicamente grados de desnutricin avanzados. La evaluacin de la grasa subcutnea puede hacerse midiendo los pliegues cutneos subescapular y tricipital. La evaluacin de la masa muscular por medio de la relacin peso/altura no ser vlida en pacientes con ascitis o edemas; por ello tiene mayor validez la medida de la circunferencia muscular en el brazo. El ndice creatinina/altura permite una buena evaluacin del peso magro, siempre que el paciente no presente disfuncin renal, circunstancia que no es infrecuente en pacientes con enfermedad heptica avanzada. Otros parmetros utilizados son el ndice de masa corporal y la fuerza ejercida al cerrar el puo.
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Las concentraciones sricas de albmina, transferrina, prealbmina o protena ligadora de retinol, habitualmente usadas para evaluar el estado nutricional, son de sntesis heptica, por lo que su dficit en pacientes cirrticos puede tener ms relacin con la gravedad de la enfermedad heptica que con el grado de desnutricin del paciente. De hecho, sus niveles sricos no se correlacionan con las medidas antropomtricas en este grupo de enfermos. Los tests de hipersensibilidad retardada, el recuento linfocitario y los niveles sricos de inmunoglobulinas o complemento, tambin utilizados en la evaluacin nutricional, pierden su validez en los pacientes hepticos porque se alteran frecuentemente en relacin con la enfermedad de base. Los estudios ms rigurosos en la evaluacin nutricional de los enfermos deben incluir un anlisis detallado de la composicin corporal, ya sea por mtodos relativamente sencillos, como la antropometra o por mtodos ms sofisticados, como anlisis de impedancia bioelctrica, mtodos de dilucin de istopos, medida de potasio corporal total, absorciometra de rayos X de doble frecuencia o pletismografa (BOD-POD). Estos mtodos se utilizan en investigacin pero no son aplicables en la prctica clnica diaria. El enfoque ms prctico para la evaluacin del estado nutricional se basa en el uso de datos anamnsicos especficos relativos al rea nutricional y en la obtencin de datos antropomtricos fidedignos. En el addendum 1 figura un modelo de valoracin subjetiva del estado nutricional que puede ser aplicado en pocos minutos, tanto a enfermos ambulatorios como hospitalizados y que permite clasificarlos en 3 grados segn el estado nutricional. Esta aproximacin permite una valoracin clnica para la toma de decisiones teraputicas en el rea nutricional. La valoracin subjetiva del estado nutricional ha demostrado ser una herramienta vlida y fiable para la estimacin del estado nuricional de los pacientes, y segn algunos autores, es el mtodo preferido para la valoracin del estado nuricional de los pacientes candidatos a trasplante heptico.
NORMAS GENERALES
1. Realizar una evaluacin nutricional del paciente. Puede utilizarse el mtodo descrito de Evaluacin nutricional subjetiva, que figura en el Addendum 1. A continuacin debe hacerse un clculo de las necesidades calricas y proteicas diarias, teniendo en cuenta la enfermedad de base, la situacin clnica en el momento y el estado nutricional actual del paciente. 2. Siempre que sea posible, se preferir la alimentacin por va oral o enteral, usando la va parenteral nicamente cuando sea imprescindible. 3. Deben indicarse limitaciones dietticas nicamente cuando sean
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necesarias. Las nicas establecidas en enfermos hepticos son: la de sodio en pacientes con ascitis y/o edemas, la de protenas en pacientes con encefalopata y la de grasas en pacientes con colestasis y esteatorrea. An en fases pre-ascticas de la cirrosis estn contraindicadas las dietas ricas en sodio. Adems, debe indicarse a los pacientes que eviten alimentos que toleren mal por sntomas disppticos. Dentro de lo posible, deben respetarse los gustos gastronmicos del paciente, haciendo las comidas lo ms atractivas posible. 4. Aunque no es necesario contraindicar de forma absoluta el consumo de pequeas cantidades de alcohol en pacientes con enfermedades hepticas de causa no alcohlica, la prudencia y el uso mdico habitual aconsejan hacerlo. 5. Debe indicarse la realizacin de 5 comidas cada da y evitar siempre periodos de ayuno de ms de 6 horas (respetando el sueo nocturno). Es especialmente importante, como se comenta posteriormente, la ingesta de una pequea cantidad de alimento unas horas antes de acostarse, a fin de evitar el catabolismo nocturno. 6. Deben tenerse en cuenta enfermedades asociadas que requieran medidas nutricionales adicionales (fundamentalmente diabetes mellitus).
REQUERIMIENTOS ENERGTICOS
Los requerimientos de energa de los pacientes cirrticos son similares a los de otros individuos (25-35 Kcal/kg/da), segn la mayora de los autores, aunque existe una gran variabilidad individual cuando stos se miden por calorimetra indirecta, sin que los requerimientos medidos coincidan exactamente con los calculados segn la ecuacin de Harris-Benedict. Por este motivo, en los casos en los que sea posible, se recomienda medir los requerimientos energticos mediante calorimetra indirecta. En los casos en los que no se pueda realizar, las necesidades energticas se pueden calcular con las pautas que se describen a continuacin. En general, se recomienda un aporte de 35-40 Kcal/kg/da a fin de mantener condiciones de anabolismo, fundamentalmente en pacientes con desnutricin, en los que puede incrementarse hasta 50 Kcal/kg/da. En la hepatitis alcohlica habitualmente se administra una dieta hipercalrica de modo emprico. En la hepatitis aguda (farmacolgica o viral) los requerimientos energticos se encuentran ligeramente incrementados, en torno a 30-40 Kcal/kg/da. En la insuficiencia heptica aguda grave debe administrarse un aporte energtico de 35-50 Kcal/kg/da (ver captulo correspondiente).
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En la tabla 1 se detallan las recomendaciones nutricionales para los enfermos con hepatopata en distintas situaciones. Protenas El aporte proteico debe ir dirigido a obtener un balance nitrogenado neutro o positivo, segn exista o no desnutricin proteica. Los requerimientos proteicos para obtener un balance nitrogenado neutro en un paciente con una cirrosis compensada se encuentran moderadamente elevados con respecto a los de un individuo sano, situndose en 0.8-1 gramos de protena por kilogramo de peso al da (g/kg/da), aunque en algunos pacientes puede ser de hasta 1.2 g/kg/da. En pacientes con cirrosis descompensada, desnutridos o con hepatitis alcohlica puede ser necesaria la administracin de 1.5-2 g/kg/da, la misma cantidad requerida en situaciones de hipercatabolismo (infeccin, postoperatorio). El uso de beta-bloqueantes puede causar un aumento de la oxidacin proteica y, por tanto, aumentar los requerimientos proteicos. La utilizacin de las protenas administradas en los pacientes cirrticos es altamente eficaz, y a diferencia de lo que ocurre con los hidratos de carbono y con los lpidos, la retencin nitrogenada no se satura con un aporte proteico determinado. El nico factor limitante del aporte proteico en el paciente cirrtico es la aparicin de encefalopata heptica. En los pacientes que no toleren una ingesta proteica que permita un balance nitrogenado neutro porque provoque encefalopata heptica, pueden sustituirse las protenas de origen animal por protenas vegetales o dietas basadas en casena que se han mostrado tiles en el manejo de pacientes con encefalopata. Su principal problema consiste en su mala tolerancia digestiva cuando se administran ms de 50 gramos de protena vegetal al da. Otras alternativas son el uso de soluciones de aminocidos ramificados (muy caros), casena o alfa-cetoanlogos de los aminocidos ramificados (an no disponibles). En el tratamiento de los episodios de encefalopata aguda, la ingesta proteica oral se limita a 20 g/da, incrementndose posteriormente de forma paulatina (10 g/2-3 das) hasta la mxima cantidad tolerada o hasta 60-80 g/da. A fin de evitar catabolismo proteico deben administrase concomitantemente soluciones de aminocidos por va intravenosa (no necesariamente aminocidos ramificados, puesto que no se ha comprobado que las soluciones estandar de aminocidos por va intravenosa induzcan la aparicin o el empeoramiento de la encefalopata). Es importante insistir en que la limitacin de la ingesta proteica ha de realizarse exclusivamente en los pacientes en los que sea necesario y no de manera indiscriminada, ya que la restriccin nitrogenada mantenida pue-
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de ser perjudicial para estos pacientes. El mantener un balance nitrogenado positivo es necesario para promover la regeneracin heptica y la eliminacin muscular de nitrgeno en forma de glutamina. En las hepatitis agudas de origen viral o farmacolgico los requerimientos proteicos aumentan habitualmente hasta 1.5 g/kg/da. Los pacientes con insuficiencia heptica aguda grave presentan un hipercatabolismo muy intenso y requieren un tratamiento nutricional especfico y controlado (ver captulos correspondientes). Cuando se requiera el uso de nutricin parenteral, los aminocidos deben administrase junto con los dems principios inmediatos a fin de que puedan ser asimilados correctamente. Adems, todos los aminocidos esenciales deben administrarse simultneamente a fin de permitir una sntesis proteica adecuada. Por ltimo, en los pacientes cirrticos, la sntesis de cistena y tirosina a partir de metionina y fenilalanina, respectivamente, puede hallarse muy disminuida, convirtindose as la cistena y la tirosina en aminocidos esenciales. Este hecho debe tenerse en cuenta por la baja concentracin de estos dos aminocidos en las soluciones comerciales estandar de aminocidos. La administracin de hormona de crecimiento (GH) con el fin de conseguir un balance nitrogenado positivo en los pacientes con hepatopata crnica podra tener alguna aplicacin en la prctica clnica, pero hasta ahora slo se dispone de estudios preliminares. Su administracin durante 10 das a un grupo de pacientes con cirrosis heptica se tradujo en una mejora del balance nitrogenado, pero los resultados no pudieron ser confirmados en un estudio posterior. Hidratos de carbono En la cirrosis heptica se produce frecuentemente hiperglucemia y resistencia insulnica (se puede considerar que existe intolerancia hidrocarbonada en el 70% de los pacientes cirrticos, y de ellos 40% son diabticos). Sin embargo, es infrecuente que esto suponga un problema clnico importante. Los carbohidratos deben suponer el 40-50% del aporte calrico total, utilizando insulina si es necesario. Deben evitarse los carbohidratos de absorcin rpida en los pacientes con intolerancia hidrocarbonada. Es importante facilitar una fuente constante de hidratos de carbono durante todo el da, a fin de evitar la lipolisis y el catabolismo proteico que se producen durante el ayuno con mayor precocidad que en la poblacin general; esto se puede conseguir durante la noche con una cena tarda acompaada de algn agente que retrase la absorcin de los hidratos de carbono, como la acarbosa. En la insuficiencia heptica aguda grave la glucogenolisis y la neo-
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glucognesis estn muy disminuidas, lo que condiciona una marcada tendencia a la hipoglucemia recurrente. Por ello, es preciso un control glucmico estricto y mantener un aporte continuado de dextrosa parenteral (soluciones del 10 al 40%, segn la necesidad de restriccin de volumen) para administrar 100-200 gramos de glucosa al da (o la necesaria para mantener normoglucemia). Lpidos Aproximadamente el 50% de los cirrticos, en ausencia de colestasis, presentan cierto grado de malabsorcin grasa. En los pacientes cirrticos la utilizacin celular de los lpidos es normal pero su oxidacin se satura cuando el aporte de grasa supera 1 g/kg/da, y en esta situacin el exceso de grasa se metaboliza por va no oxidativa y se destina a almacenamiento. Su uso como fuente de energa permite un menor catabolismo proteico, por lo que se recomienda un aporte de 1-2 g/kg/da, para administrar 30-35% de los requerimientos energticos en forma de grasa. Para cubrir los requerimientos de cidos grasos esenciales, deben administrarse diariamente 3 gr de cido linoleico. En pacientes con esteatorrea debida a colestasis o cualquier otra alteracin en el metabolismo de las sales biliares deben administrarse triglicridos de cadena media, ya que estos lpidos se absorben directamente sin depender de la presencia de sales biliares lipasa pancretica para su hidrlisis. Los triglicridos de cadena media se presentan en forma de aceite que puede aadirse fcilmente a ensaladas y salsas. Su aporte calrico es de 8 Kcal/g y la administracin de 15-20 ml., tres veces al da proporciona un suplemento calrico de 350-480 caloras diarias. En el caso de que los triglicridos de cadena media sean la nica fuente de lpidos, es necesario administrar un suplemento de cido linoleico, puesto que no contienen cidos grasos esenciales. Vitaminas Los dficits vitamnicos son frecuentes en la cirrosis heptica de cualquier etiologa y especialmente en la alcohlica (hidro y liposolubles) y en las colestasis crnicas (liposolubles). Ello se debe a dieta inadecuada, malabsorcin, alteraciones en el metabolismo heptico, aumento de necesidades o uso de frmacos que impiden su absorcin como la colestiramina en el caso de las vitaminas liposolubles. Las concentraciones sanguneas de las vitaminas no reflejan fielmente su nivel tisular, por lo que la investigacin de los dficits vitamnicos subclnicos es poco fiable y muy costosa. En consecuencia, existe el hbito de indicar complejos polivitamnicos que, aunque poco cientfico, es inocuo, econmico y en ocasiones til (excepto las vitaminas A y D).
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A continuacin se detallan aspectos relacionados con las vitaminas cuyo dficit puede ser sintomtico con mayor frecuencia. Vitamina A: Su dficit, como el de las dems vitaminas liposolubles, es frecuente en las colestasis crnicas. Estos pacientes deben recibir mensualmente una dosis de 10.000 UI (3 mg) de vitamina A por va intramuscular. Por otro lado, los consumidores crnicos de alcohol pueden sufrir hipogonadismo y mala adaptacin a la luz por dficit de vitamina A; su tratamiento consiste en abandonar el hbito etlico, iniciar una dieta equilibrada y recibir 30.000 UI (9 mg) de vitamina A por va oral durante 3-5 das. Debe tenerse en cuenta la toxicidad de la vitamina A administrada a altas dosis por periodos prolongados. Vitamina D: Los pacientes con colestasis crnicas deben recibir mensualmente una dosis profilctica de 10.000 UI (2,5 mg) de vitamina D3 intramuscular. Vitamina E: Su dficit es infrecuente en adultos con hepatopatas crnicas parenquimatosas o colestsicas. En cambio, en nios con colestasis crnica puede existir dficit, por lo que es conveniente administrar 68272 mg (50-200 UI) por kg de peso de tocoferol por va oral. En los casos en los que el suplemento oral no sea suficiente, se recomienda administrar 1-2 mg (1-2 UI) diarias/kg de peso por va parenteral inicialmente, y posteriormente suplementos peridicos en funcin de los niveles plasmticos. Vitamina K: Imprescindible como cofactor de los factores de coagulacin dependientes de la vitamina K (II, VII, IX y X). Los pacientes con colestasis crnicas deben recibir 10 mg de vitamina K1 por va intramuscular cada mes. La coagulopata de los pacientes con enfermedades hepticas parenquimatosas mejora tambin en ocasiones con la administracin de vitamina K parenteral. Sin embargo, debe recordarse que la administracin de dosis elevadas de vitamina K en pacientes con hepatopatas parenquimatosas avanzadas puede provocar un mayor descenso de la tasa de protrombina. Tiamina: Su dficit es frecuente en los consumidores crnicos de alcohol, habitualmente de forma subclnica, en cuyo caso est indicado administrar 10-100 mg/da de tiamina como correccin. Los dficits sintomticos (beri-beri, encefalopata de Wernicke o psicosis de Korsakoff) requieren tratamiento con dosis ms elevadas (hasta 600 mg/da) por va oral o intramuscular. Otras vitaminas: Las manifestaciones clnicas debidas a dficit de riboflavina, cianocobalamina, cido pantotnico, cido flico o cido ascrbico son muy infrecuentes en pacientes cirrticos, por lo que no suelen requerirse suplementos de estas vitaminas.
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Oligoelementos Hierro: La deficiencia de hierro es rara en la cirrosis en ausencia de malabsorcin o hemorragia digestiva manifiesta u oculta, y afecta aproximadamente a un 25% del total de los pacientes cirrticos. Adems de como anemia ferropnica puede manifestarse por glositis, queilitis angular, alteraciones ungueales y disfagia. El dficit de hierro se evala mediante la determinacin en suero de hierro, capacidad total de fijacin de transferrina y ferritina. Calcio: La deficiencia de calcio es frecuente en pacientes con enfermedades colestsicas crnicas debido a malabsorcin de grasas y vitamina D presente en estos enfermos debido a la disminucin de sales biliares en la luz intestinal. El alcohol puede interferir tambin la absorcin de calcio. La hipocalcemia da lugar a calambres musculares y, si es suficientemente intensa a tetania. La alcalosis y la hipomagnesemia aumentan la sensibilidad a la hipocalcemia. El dficit crnico de calcio contribuye al desarrollo de osteopenia en estos enfermos. En algunas pacientes con cirrosis biliar primaria la administracin intravenosa de calcio corrige el dolor seo previamente refractario a vitamina D y calcio oral. La evaluacin correcta del metabolismo del calcio requiere la determinacin de calcio y fsforo en suero y orina de 24 horas y, en ocasiones, la determinacin concomitante de paratohormona. En estos pacientes se recomienda la ingesta de una dieta rica en contenido lcteo, asegurando el aporte de 800-1200 mg de calcio diarios. En los casos en los que la dieta sea insuficiente, se administrarn suplementos orales de calcio. Zinc: Hay evidencias circunstanciales de que los pacientes cirrticos pueden presentar manifestaciones clnicas debidas a deficiencias de zinc, tales como hemeralopia resistente a vitamina A, alteraciones del olfato y el gusto, agravamiento de la encefalopata heptica y anomalas del metabolismo como la deficiente conversin de ornitina en citrulina, entre otras, todas ellas reversibles total o parcialmente con la administracin de zinc. Tambin se ha implicado al dficit de zinc en la produccin de fibrosis heptica inducida por alcohol. La determinacin de zinc srico tiene un valor limitado en la evaluacin de su posible deficiencia, ya que no existe buena correlacin entre los niveles sricos de zinc y los depsitos corporales del mismo. El zinc puede administrarse en forma de sulfato de zinc, siendo la dosis aconsejada de 200 mg tres veces al da. Magnesio: Los cirrticos pueden desarrollar dficit de magnesio, aunque raramente presentan clnica (calambres musculares). El dficit se produce fundamentalmente por excesivas prdidas urinarias en pacientes con hiperaldosteronismo tratados con diurticos. La ingesta de alcohol aumenta la prdida urinaria de magnesio. Aunque la determinacin de magnesio en suero refleja fielmente el magnesio seo intercambiable, no se
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correlaciona tan exactamente con el magnesio muscular. De hecho, en algunos cirrticos con calambres y magnesio srico normal, la administracin de magnesio hace remitir la irritabilidad muscular. Selenio: Se han descrito deficiencias de selenio heptico y srico en pacientes con cirrosis no etlica y en alcohlicos con y sin enfermedad heptica secundaria. Es imprescindible para la actividad de la glutation peroxidasa y, por tanto, su dficit conduce a un aumento de la peroxidacin lipdica, por lo que se ha involucrado en la patogenia del dao heptico inducido por alcohol. En las tablas 2 y 3 se muestran algunos de los suplementos nutricionales enterales y mdulos lipdicos disponibles en Espaa.
Tabla 2: Mdulos lipdicos con MCT disponibles en Espaa
LIQUIGEN (SHS)
MCT MAS MCT ESENCIALES (Clinical Nutrition) Aceite (1L)
WANDER (Novartis)
Presentacin
Aceite (250 ml y 1L) 50% 450 Kcal/100 ml
Polvo (400 g) y aceite (240 ml) 100% 784 Kcal/100 ml aceite 510 Kcal / 100 g polvo S S
(% MCT) Energa
67% 860 Kcal/100 ml
Vitaminas Oligoelementos
No No
S S
MCT: Triglicridos de cadena media.
LA NUTRICIN EN EL PACIENTE TRASPLANTADO

La nutricin constituye un aspecto central en la evolucin del paciente sometido a trasplante heptico, tanto en el periodo postoperatorio inmediato como en el manejo posterior a medio y largo plazo. La desnutricin preoperatoria influye de manera negativa en la evolucin tras el trasplante, aumentando tanto su morbilidad como su mortali-
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dad. Sin embargo, a pesar de su importancia pronstica, hasta el momento actual no se ha realizado ningn estudio que evale la repercusin de la intervencin nutricional en los pacientes candidatos a trasplante heptico. Al analizar los requerimientos nutricionales del paciente trasplantado, debemos distinguir dos fases: el periodo postoperatorio y la evolucin a largo plazo. Estas dos fases difieren tanto en los objetivos de la intervencin nutricional como en los requerimientos metablicos y en las complicaciones asociadas a cada una de ellas.
REQUERIMIENTOS EN EL PERIODO POST-TRASPLANTE

En esta primera fase, que comprende los 2-3 primeros meses tras el trasplante heptico, el objetivo nutricional fundamental es la replecin de los depsitos nutricionales, especialmente deficitarios en los receptores con insuficiencia hepatocelular avanzada antes del trasplante. El elemento fundamental que va a determinar los requerimientos nutricionales en esta primera fase es la funcin del injerto. En los casos en los que el injerto es normofuncionante, las necesidades nutricionales se normalizan rpidamente, mientras que si existe disfuncin del injerto, son similares a las del periodo pretrasplante. En general, se recomienda reanudar la ingesta tras la ciruga tan pronto como sea posible. Al igual que ocurra con los pacientes no trasplantados, se prefiere la ingesta oral en los casos en los que sea factible. Cuando sta no sea posible, si el tracto gastrointestinal es funcionante, se prefiere la nutricin enteral a la parenteral, ya que sta se asocia a mayor nmero de complicaciones, tiene un coste ms elevado, y no ha demostrado un efecto beneficioso en trminos de supervivencia. Energa. Los requerimientos energticos tras el trasplante heptico no varan con respecto a los valores pretrasplante. Como se ha mencionado previamente, existe una gran variabilidad individual con respecto al estado metablico de los pacientes con hepatopata crnica, encontrando pacientes con metabolismo normal, aumentado o incluso disminuido. Por este motivo, al igual que en la fase pretrasplante, en los casos en los que sea posible se recomienda medir los requerimientos energticos mediante calorimetra indirecta. En los casos en los que no sea posible, el clculo de las necesidades energticas se realizar con la ecuacin de Harris-Benedict, y aadiendo un incremento del 20-30%. Es importante tener en cuenta que en los pacientes hipermetablicos antes del trasplante, el patrn hipermetablico persiste aproximadamente durante todo el primer ao tras la ciruga. Protenas. El metabolismo de los pacientes con hepatopata crnica se caracteriza por un marcado incremento del catabolismo proteico, que
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determina la existencia de un balance nitrogenado negativo. Si a esta situacin hipercatablica se aade el estrs de la ciruga del trasplante, con liberacin de gran cantidad de hormonas contrainsulares y las dosis elevadas de esteroides administradas en los primeros das tras la ciruga, el resultado final es un incremento marcado de la degradacin proteica en el periodo postrasplante inmediato. Por este motivo, en este periodo inicial, los requerimientos proteicos se encuentran incrementados con respecto a la poblacin normal, y se estima que son similares a los de los pacientes sometidos a ciruga mayor. El aporte proteico para garantizar un balance nitrogenado equilibrado en esta primera fase debe ser de 1,3-2 g de protena /kg/da. Hidratos de carbono. Los carbohidratos junto con los lpidos constituyen la principal fuente de energa tras el trasplante. En esta primera fase se recomienda que los hidratos de carbono aporten el 70% de las caloras no proteicas. Sin embargo, la liberacin de hormonas contrainsulares durante la ciruga del trasplante y el tratamiento inmunosupresor, especialmente los esteroides, contribuyen a que la hiperglucemia sea un problema frecuente en el periodo postrasplante. En los casos en los que aparece hiperglucemia, se recomienda reducir el aporte calrico procedente de los carbohidratos a un 30-50% del total del aporte calrico no proteico, incrementando en estos casos la proporcin de lpidos. Se recomienda asimismo suprimir el consumo de azucares refinados, y la utilizacin de insulina para conseguir un buen control glucmico cuando sea necesario. Otras consideraciones. Con el fin de prevenir la osteopenia, frecuente en los pacientes con hepatopata crnica, se debe asegurar la ingesta diaria de al menos 800-1200 mg de calcio elemento diarios. En los casos en los que el aporte de calcio de la dieta sea insuficiente, se administrarn suplementos orales de calcio. Los recomendaciones nutricionales a corto y largo plazo para los pacientes receptores de trasplante heptico se detallan en la tabla 4.
EVOLUCIN A LARGO PLAZO DE LOS PACIENTES TRAS EL TRASPLANTE HEPTICO

Una vez superada la fase inicial de recuperacin nutricional, el objetivo posterior en el paciente trasplantado es mantener un estado nutricional equilibrado. Sin embargo, el manejo de estos pacientes a largo plazo se hace ms complejo por la aparicin de distintas complicaciones metablicas, tales como hipertensin arterial, diabetes mellitus, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia y obesidad. La importancia de estas complicaciones metablicas se debe a que algunas de ellas son reconocidos factores de riesgo cardiovascular. Aunque
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hasta el momento actual no existen trabajos en pacientes con trasplante heptico con el suficiente seguimiento como para demostrar su asociacin con la aparicin de arteriosclerosis y eventos cardiovasculares, es probable que esta asociacin exista, tal y como se ha demostrado en la poblacin general y en los pacientes con trasplante renal. Uno de los objetivos importantes en el manejo del paciente a largo plazo es evitar la aparicin de sobrepeso, complicacin frecuente en estos pacientes, y que se asocia a varias de las complicaciones metablicas enumeradas previamente. Como medida preventiva, se recomienda la realizacin de ejercicio fsico moderado de manera regular. Requerimientos nutricionales Con respecto al periodo postrasplante inmediato, disminuyen las necesidades energticas totales. Asimismo, disminuyen las necesidades proteicas con respecto a la primera fase. El aporte de 1 g de protena por kg de peso y da es suficiente para garantizar un balance nitrogenado equilibrado. El 50-70% del aporte calrico se debe administrar en forma de hidratos de carbono y el 30% en forma de lpidos, sobre todo en forma de grasas insaturadas. En el caso de aparicin de complicaciones metablicas como hiperlipidemia o diabetes mellitus, el tratamiento se centrar en la reduccin de peso, combinando ejercicio fsico con las restricciones dietticas adecuadas e iniciando tratamiento farmacolgico cuando sea necesario. En muchos pacientes, la reduccin progresiva de la dosis de esteroides hasta su supresin supondr un elemento fundamental para el control metablico a largo plazo. En la tabla 4 se indican las recomendaciones dietticas a largo plazo para los pacientes con trasplante heptico. Un problema adicional a largo plazo en estos pacientes es la aparicin de osteoporosis, especialmente en los trasplantados por colestasis crnicas. Adems de la malabsorcin de calcio y vitaminas liposolubles antes del trasplante, se aade el efecto del tratamiento esteroideo tras el mismo. Al igual que se recomendaba a corto plazo, se debe garantizar un aporte diario de 1000-1500 mg de calcio elemento al da, administrando suplementos del calcio por va oral en los casos en los que el aporte diettico no sea adecuado. Adems debe valorarse la administracin de suplementos de vitamina D. El tratamiento con estrgenos puede ser beneficioso en las mujeres postmenopusicas.
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Tabla 4: Orientacin nutricional a corto y largo plazo tras el tras el trasplante heptico.
POSTRASPLANTE INMEDIATO (2-3 meses) Aporte calrico moderado ENERGA Medida REE por calorimeta indirecta o clculo gasto energtico basal + 20-30%
SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO Mantenimiento del peso Gasto energtico basal +10-20% en funcin del grado de actividad
PROTENAS HIDRATOS DE CARBONO
1,3 - 2 g/ kg /da 50-70 % del aporte calrico excepto si hiperglucemia Insulina segn necesidad 30% del aporte calrico Hasta 50% del aporte calrico en caso de hiperglucemia importante 800 - 1200 mg /da
1 g /kg /da 50-70 % del aporte calrico Restriccin de azcares simples <10 % aporte calrico como grasas saturadas
LPIDOS
CALCIO
1200 - 1500 mg /da Considerar vitaminaD/ estrgenos* 90-180 mEq (2 - 4g) Suplementos segn necesidad Suplementos si no se ingiere la cantidad diaria recomendada
SODIO MAGNESIO
90-180 mEq (2 - 4g) Suplementos segn necesidad Suplementos si no se ingiere la cantidad diaria recomendada
VITAMINAS
* Mujeres postmenopusicas.
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ADDENDUM 1. VALORACIN SUBJETIVA DEL ESTADO NUTRICIONAL HISTORIA 1. Cambio de peso Cambio global en los ltimos 6 meses _____ kg Cambio en las 2 ltimas semanas*: aumento disminucin estable *Tener en cuenta ascitis, valorar idealmente post-paracentesis evacuadora. 2. Cambio en la ingesta (con respecto a lo normal/habitual) Sin modificacin Cambio Duracin ______ semanas Tipo dieta slida subptima lquidos hipocalricos 3. Sntomas gastrointestinales (> 2 semanas) ninguno anorexia nauseas
dieta lquida ayuno
vmitos
diarrea
4. Capacidad funcional Ninguna alteracin Alteracin Duracin ______ semanas Intensidad Trabajo subptimo No trabaja, no encamado Encamado 5. Enfermedad de base y su relacin con las necesidades nutricionales Diagnstico primario Demandas metablicas (grado de estrs) Ninguno Bajo Intermedio Alto EXPLORACIN FSICA Para cada item: 0: Normal; 1+: leve; 2+: moderado; 3+: grave Prdida de grasa subcutnea (trceps, trax) Prdida de masa muscular (cudriceps, deltoides, temporales) Presencia de edema (distal, sacro) Presencia de ascitis Lesiones linguales o drmicas sugestivas de dficit nutricional
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VALORACIN SUBJETIVA DEL ESTADO NUTRICIONAL A. Bien nutrido (restriccin de ingesta ausente o mnima, cambios mnimos en funcin, peso estable o incrementado) B. Moderadamente desnutrido ( reduccin de ingesta, algunos cambios funcionales, cambio de masa corporal ausente o escaso) C. Gravemente malnutrido (evidente descensos de ingesta, funcin y masa corporal) Modificado de Detsky AS, McLaughin JR, Baker JP, et al. What is subjective global assessment of nutrtional status. J Parenter Enterol Nutr 1987; 11: 8.
ADDENDUM 2. ALGUNOS PARMETROS ANTROPOMTRICOS TILES EN LA EVALUACIN Y TERAPUTICA NUTRICIONAL Los valores de los parmetros que se citan, una vez obtenidos en un paciente dado, deben compararse con los que constan en Tablas de Valores Normales para la poblacin general. 1. Evaluacin del estado nutricional global Indice de masa corporal = Peso (Kg) / Estatura (m)2 Cociente peso / estatura = Peso (Kg) / Estatura (cm) Circunferencia de la zona media del brazo (CMB) (mm) Se mide con una cinta mtrica la circunferencia del brazo en el punto medio de su eje longitudinal. 2. Evaluacin de los depsitos de grasa Pliegue subcutneo tricipital (PSCT) (mm) Se mide con un calibrador especfico en la zona media de la regin tricipital del brazo. 3. Evaluacin de la masa magra corporal (protenas somticas) Indice creatinina-estatura = Excrecin urinaria de creatinina en 24 horas Valor ideal para edad y estatura La creatinina urinaria se expresa en mg/24 h Existen tablas normalizadas con valores ideales para edad y estatura rea muscular de la zona media del brazo (mm)2 = [CMB (mm) - PSCT (mm)]2 4 Circunferencia muscular de la zona media del brazo = CMB (mm) - [ PSCT (mm)] Fuerza de cierre del puo (evaluacin muscular funcional)*
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* Se evala con un dinammetro diseado para este fin y el resultado se expresa como porcentaje del terico (tablas de valores normales). Tiene mucho valor y se correlaciona con las protenas corporales totales, viscerales y somticas. Alternativamente puede medirse usando un manguito de esfigmomanmetro hinchado basalmente hasta 30 mm Hg y valorando la presin alcanzada al ser apretado por el paciente. Nota: todos los parmetros que incluyen el peso pueden dar resultados falaces en pacientes cirrticos debido al aumento del agua corporal total. En pacientes ascticos deberan medirse tras haber vaciado el lquido peritoneal en su totalidad.
BIBLIOGRAFA
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PREPARACIN PARA LA CIRUGA DE LOS PACIENTES HEPTICOS Y DISFUNCIN HEPTICA POSTOPERATORIA

V Vargas
PREPARACIN PARA LA CIRUGA DE LOS PACIENTES HEPTICOS

Es un hecho bien conocido que la morbilidad y mortalidad perioperatoria de los pacien-tes con enfermedades hepticas es significativa. Los pacientes con enfermedades hepticas tienen alteraciones en la farmacocintica de medicamentos utilizados en la anestesia, tienen un mayor riesgo de hemorragia por su coagulopata y tambin tienen mayor susceptibilidad a infecciones postoperatorias. Adems estos pacientes son especialmente susceptibles a cambios hemodinmicos que acompaan a la ciruga. La anestesia y la ciruga general reducen el flujo sanguneo heptico, lo que puede favorecer el deterioro de la funcin heptica. Mientras que los suje-tos normales pueden presentar elevaciones de transaminasas en respuesta al estrs de la anestesia general, los pacientes con enfermedad heptica son ms susceptibles al insulto hipxico y con facilidad desarrollan alteracin de su funcionalismo. En general, existe relacin entre el empeoramiento del funcionalis-mo heptico y la morbi-mortalidad operatoria. Por tanto, en estos enfermos es importante definir su grado de funcin heptica y valorar el riesgo quirrgico. Pacientes con hepatitis aguda. Se han considerado que tienen contraindicada la ciruga electiva, basndose en la mortalidad histrica de entre el 9-13% de pacientes ictricos sometidos a ciruga y que finalmente se diagnosticaron de hepatitis aguda. Los pacientes con hepatitis alcohlica aguda tambin presentan contraindicacin para la ciruga electiva por su alta mortalidad. Pacientes con hepatitis crnica. El riesgo quirrgico est en relacin con su gravedad clnica, bioqumica e histolgica. Las ciruga electiva es segura si los pacientes estn asintomticos con formas histolgicas leves. Los pacientes con hepatitis autoinmune en remisin toleran bien la ciruga, pero debe aumentarse la dosis de prednisona perioperativamente. En la enfermedad de Wilson se recomienda disminuir la dosis de D-penici-
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lamina en las 2 semanas despus de la intervencin pues interfiere con la cicatrizacin. En pacientes con hemocromatosis debe monitorizarse la diabetes y valorar la posibilidad de miocardiopata acompaante. Pacientes con cirrosis.- Estos pacientes son propensos a alteraciones tanto operatorias como postoperatorias. La ciruga puede exacerbar y empeorar una enfermedad heptica preexistente. Se han descrito tasas de mortalidad entre el 20-30% y morbilidad aadida del 30% en pacientes con cirrosis sometidos a in-tervenciones abdominales. Tambin es de destacar que en casos de colecis-tectoma la mortalidad puede ir de un 10% en pacientes con ligera alteracin del tiempo de protrombina, a un 80% en aquellos con tasa de protrombina inferior al 20%. Cuando se realiza ciruga urgente la mortalidad es an mayor. El mtodo ms utilizado para medir la funcin heptica es el estadiaje de Child, y actualmente la modificacin de Pugh-Child. Esta clasificacin es el mejor predictor de riesgo operatorio. En ciruga abdominal en pacientes con cirrosis alcohlica la mortalidad fue del 10% en los Child A, 31% en los Child B y 76% en los Child C. En resumen, a los pacientes con cirrosis grado A se les puede realizar ciruga sin excesivo riesgo, a excepcin de que se tenga que practicar una reseccin heptica. Los pacientes grado B requieren preparacin y control cuidadoso, estando las resecciones hepticas amplias contraindicadas. Los pacientes grado C tienen un alto riesgo quirrgico y la ciruga debe contemplarse nicamente para pro-blemas que pongan en peligro de manera inmediata la vida del paciente.
EVALUACIN Y TRATAMIENTO (ver tabla resumen) La historia y la exploracin fsica de todo paciente en fase preoperatoria pueden orientar el diagnstico de enfermedad heptica aguda o crnica. Se discute si a todos los pacientes que deben ser operados se les debe realizar una analtica heptica; obviamente a los que se conoce que tienen enfermedad heptica se les deben realizar pruebas de fun-cionalismo heptico que incluyan AST, ALT, fosfatasas alcalinas, bilirrubina, albmina y proteinograma, serologa viral y pruebas de coagulacin; con ello y la exploracin fsica se podr estimar el estadio de Pugh-Child y valorar el ries-go quirrgico. Se estima que la mortalidad operatoria puede disminuir con una mejora preoperatoria de los factores de la coagulacin, el control de la ascitis y quizs la mejora del estado nutricional. Las alteraciones de la coagulacin deben corregirse antes de la intervencin quirrgica (Ver Captulo 48). Preoperatoriamente, debe estudiarse la ascitis y descartar otras etiolog-as de la misma distintas de la cirrosis. El control preoperatorio de la
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ascitis dis-minuye el riesgo de dehiscencia de suturas y hernias en la pared abdominal, a la vez que mejora la funcin respiratoria durante la anestesia. La demostracin de que la paracentesis masiva con reinfusin de albmina pobre en sal (8 g/L) es til y presenta menos efectos adversos que la terapia diurtica han hecho que este procedimiento se pueda usar como tratamiento preoperatorio de la ascitis. En estos pacientes es frecuente la hiponatremia y la alcalosis hipocali-mica como resultado de la terapia diurtica. Dado que la hiponatremia con asci-tis es dilucional, debe tratarse con restriccin de lquidos; cabe recordar que una correccin de la natremia brusca puede desencadenar mielinolisis central ponti-na en pacientes sometidos a ciruga. La alcalosis y la hipocaliemia convienen ser corregidas preoperatoriamente para obviar la posibilidad de arritmias. Tambin en los pacientes con cirrosis debe cuidarse el posible compromiso respiratorio. La funcin respiratoria puede estar alterada en estos pacientes por enfermedad pulmonar restrictiva causada por ascitis o derrame pleural, sndrome hepatopulmonar, hipertensin pulmonar o enfermedad intersticial asociada a enfermedades autoinmunes hepticas. La hipoxemia grave (pO2 < 60 mm Hg) es una contraindicacin relativa a la ciruga. La alteracin de la funcin renal es un fenmeno que puede tener gran trascendencia despus de la intervencin quirrgica (ver despus). De forma preoperatoria conviene evitar terapia con antibiticos aminoglicsidos y antiinflamatorios no esteroideos. Aunque se haba recomendado como antiinflama-torio no esteroideo el sulindac porque pareca inhibir menos la ciclooxigenasa, se ha demostrado que este frmaco disminuye la excrecin urinaria de prostaglandinas y tambin deteriora la hemodinmica renal. Tambin conviene evitar situaciones que favorezcan el fallo renal, como la deshidratacin. El cuidado del estado nutritivo en la fase preoperatoria es difcil. Muchos pacientes cirrticos presentan desnutricin y tericamente podran mejorar con suplementos proteicos. Pero la posibilidad de desencadenar encefalopata heptica por un aumento de la ingestin proteica limita el tratamiento. Desde un punto de vista terico, la administracin de soluciones con alto contenido en aminocidos ramificados disminuira esta posibilidad, pero no existen estudios controlados que demuestren mejoras del estado nutritivo sin empeoramiento de la encefalopa-ta en pacientes con cirrosis. Por otro lado, en la mayora de casos la urgencia de la ciruga no permite intentar una mejora nutritiva. Los pacientes con cirrosis no parecen tener mayor riesgo de hepatotoxi-cidad por halotano y anestsicos de su misma familia. Dentro de los anestsicos fluorados se recomienda el uso del isoflurano, pues al contrario del halotano y enflurano, no reduce el flujo sanguneo arterial heptico. Adems el isoflurano, como los nuevos haloalcanos desflurane y sevoflurano, parece tener menos riesgo de hepatitis txica que el halotano. Los sedantes y analgsicos narcticos tienen efectos exagerados en pacientes
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con enferme-dad heptica, por lo que deben ser usados a dosis menores en el perodo pre-operatorio. El fentanilo y sufentanilo son los agentes narcticos preferidos, pues su metabolismo heptico no se altera tanto como la meperidina o morfina. Las benzodiacepinas preferidas son el oxacepan y el loracepan, pues se eliminan por glucuronoconjugacin sin metabolismo heptico. Cuando se plantee una reseccin heptica es especialmente importante valorar la funcin heptica y estimar de alguna forma si la funcin residual del hgado ser suficiente. Aparte de los estadios de Pugh-Child, otros mtodos que cuantifican la funcin heptica -(ej: el aclaramien-to del verde de indocianina) y mtodos de estimacin volumtrica del hgado por TAC con valoracin del porcentaje de hgado no tumoral a resecar no han llegado a ser utilizados ampliamente. Recientemente se ha observado que en los pacientes cirrticos Child A a los que se les practica reseccin heptica por hepatocarcinoma el factor que mejor predice el riesgo de descompensacin es la hipertensin portal; solo tuvieron descompensacin los que tenan un gradiente de presin venosa heptica > 10 mm Hg.
DISFUNCIN HEPTICA POSTOPERATORIA

La disfuncin heptica postoperatoria es un cuadro relativamente comn y que puede presentarse tanto en pacientes con enfermedad heptica como en los que no la presentan. La presencia de enfermedad heptica previa favorece el desarrollo de disfuncin postoperatoria. Pueden observarse patrones de disfuncin hepatocelular no colestsi-cos que simulan un cuadro de hepatitis y otros en los que predomina un patrn colestsico. Dentro de las causas de disfuncin hepatocelular no colestsica se pue-den citar la isquemia heptica y la hipoxia, la disfuncin heptica secundaria a frmacos y las infecciones virales. Entre las causas colestsicas cabe citar la colestasis postoperatoria benigna, la ingestin de algunos frmacos, episodios de sepsis, fallo multior-gnico, tirotoxicosis y la nutricin parenteral total. Las alteraciones del rbol biliar extraheptico tambin se pueden mani-festar como disfuncin heptica postoperatoria. Entre stas causas podemos citar la colecistitis aguda, la obstruccin biliar extraheptica y las fugas biliares. La colecistitis aguda, muchas veces acalculosa, se puede presentar en el postoperatorio de pacientes ancianos. La obstruccin extraheptica suele deberse a coledocolitiasis, lesiones del conducto biliar o pancreatitis postoperatoria como compresin del coldoco.
EVALUACIN DIAGNSTICA
Debe valorarse la historia clnica previa, con objeto de descubrir potenciales enfermedades que puedan producir ictericia postoperatoria. Debe investigarse si el paciente fue sometido a ciruga previa-mente y que
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tipo de anestesia fue utilizado. Especialmente en los casos en que el procedimiento quirrgico se haya realizado de urgencia es importante valorar posibles situaciones pre o peroperatorias de hipotensin, shock o sepsis. Se deben analizar los frmacos anestsicos utilizados, conocer con exactitud el tipo de ciruga realizada, para saber si pueden existir lesiones de vas biliares o pncreas que puedan producir una colestasis extraheptica. Tambin se recoger en la historia las unidades de sangre o derivados transfundidos y los frmacos utilizados en los perodos perioperatorios. Es importante la determinacin de AST, ALT, fosfatasas alcalinas y gamma-GT. Ello nos orientar hacia un patrn de necrosis hepatocelular o de disfuncin colestsica, ya sea intra o extraheptica. La determinacin de la amila-sa nos ayudar a descartar el diagnstico de pancreatitis postoperatoria. Es imprescindible la realizacin de ultrasonografa, que especialmente en los casos de colestasis nos ayuda a conocer si sta es intraheptica (p. ej.: por fr-macos) o extraheptica (ej: ligadura coldoco, litiasis residual). El patrn evolu-tivo de los datos analticos nos puede servir de ayuda; un aumento precoz de bilirrubina conjugada con posterior descenso sin gran alteracin de transami-nasas apoya la ictericia postoperatoria benigna, mientras que las elevaciones de bilirrubina con elevacin de fosfatasas alcalinas de forma persistente apo-yan ms la presencia de una obstruccin biliar. Un aumento y descenso precoz de bilirrubina no conjugada con el resto de pruebas hepticas normales apoya la existencia de hemlisis o reabsorcin de hematomas.
TRATAMIENTO
Ir dirigido a tratar la causa subyacente y que en la mayo-ra de ocasiones es la responsable de la alteracin. El mantener al paciente en condiciones estables de funcin cardiorespiratoria ayudar a solucionar los epi-sodios secundarios a hepatitis isqumica o hipxica. La colecistectoma ser la solucin para la colecistitis, y la obstruccin biliar se tratar dependiendo de la causa; la esfinterotoma endoscpica puede ser un buen remedio para la coledocolitiasis; la estenosis biliar postquirrgica puede ser mejorada con colocacin de prtesis, aunque son ms efectivos los procedimientos quirrgicos. Los epi-sodios de sepsis sern tratados con antibioticoterapia intensa y con la elimi-nacin del foco de dicha sepsis. En casos de toxicidad farmacolgica se sus-pender el frmaco implicado y en los casos en que se sospeche hepatotoxici-dad por la nutricin parenteral, se intentar si es posible el cambio a nutricin enteral; si ello no es posible, la disminucin del porcentaje de hidratos de car-bono, puede mejorar el cuadro. Los episodios de pancreatitis postoperatoria se tratarn de la forma habitual. La colestasis postoperatoria benigna se solucio-na espontneamente y no requiere un tratamiento especial. Disfuncin heptica postoperatoria en pacientes cirrticos. Adems de las disfunciones hepticas descritas anteriormente en pacientes sin
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hepatopa-ta, cabe recordar que los pacientes con cirrosis son especialmente propensos a la insuficiencia heptica postoperatoria, especialmente si se realiza reseccin heptica o ciruga de hipertensin portal. Obviamente la prevencin de estas complicaciones se basar en realizar resecciones pequeas (ej: segmentectoma, tumorectoma) para conservar el mximo de parnquima funcionante y en no utilizar en la fase perioperatoria frmacos que favorezcan el desarrollo de encefalopata heptica. Los pacientes con cirrosis con intervenciones mayores que requieren ms de 2 unidades de sangre estn especialmente predispuestos al desarrollo de complicaciones postoperatorias. La sepsis con posterior fallo multiorgnico es causa frecuente de muerte. El tratamiento de estos pacientes debe indi-vidualizarse, pero en general debe mantenerse la hemostasia con vitamina K y plasma fresco, realizar un correcto balance hemodinmico monitorizando pre-siones (catter Swan-Ganz), intentar disminuir el riesgo de hemorragia y si se produce tratarla rpidamente, prevenir la encefalopata hep-tica evitando factores favorecedores (hipocaliemia, hemorragia, uso de sedan-tes, estreimiento) y preservar la funcin heptica y renal. La ciruga en cirrti-cos puede inducir la descompensacin con desarrollo de ascitis y aparicin de insufi-ciencia renal funcional (sndrome hepatorrenal). El sndrome hepatorrenal puede tratarse con sustancias vasoconstrictoras esplcnicas (ej: ornipresina, terlipresina)- Adems debe inten-tarse evitar factores favorecedores, especialmente aquellos que reduzcan el volumen sanguneo arterial (hemorragia gastrointestinal, vmitos o diarrea) y determinados frmacos, aminoglicsidos, y antiinflamatorios no esteroideos.
TABLA RESUMEN
Preparacin para la ciruga en pacientes hepticos Control de las alteraciones de la coagulacin
Hipotrombinemia debida a colestasis: vit K1 (fitomenadiona): 10 mg va im. o ev. (Konakion amp. 10 mg) Hipotrombinemia por insuficiencia hepatocelular (no se corrige con vit. K) plasma fresco congelado: 1 bolsa = 220 ml dosis habitual: 15 ml/Kg ev. y ver el efecto
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(no hay relacin reproducible entre resultados de test de coagulacin y el volumen necesario para la correccin). Trombopenia (<50000 plaquetas) Transfusin de plaquetas 1 bolsa : 50-870 ml.: contiene 5,5 x 1010 plaquetas 1 bolsa aumenta en un adulto entre 5000 y 7500 plaquetas/mm3. dosis habitual: 1 bolsa plaquetas/ 10 Kg de peso. Hipofibrinogenemia: crioprecipitado: bolsas 30 ml (=1 uu) 1 uu crioprecipitado/10 Kg peso: aumenta el fibringeno 200 mg/dl dosis habitual: 1 uu crioprecipitado/15 Kg peso/da
Tratamiento de la ascitis preoperatoria y trastornos electrolticos

Paracentesis masiva con reinfusin de albmina Cantidad de albmina a reinfundir: 8 g albmina por litro de ascitis extrada Seroalbmina: 1 frasco de 50 ml al 20% contiene 10 g de albmina Precaucin en la correccin de hiponatremia: evitar mielinolisis Correccin hipocaliemia y alcalosis
Valoracin funcin cardiorespiratoria

Descartar hipoxemia grave. Valorar presencia derrame pleural, s. hepatopulmonar o hipertensin pulmonar primaria Descartar miocardiopata asociada, especialmente en alcohlicos
Prevencin de lesin renal

Evitar antibiticos aminoglicsidos y antiinflamatorios no esteroideos
Uso de anestsicos y medicacin perioperatoria

Usar anestsicos fluorados: isoflurano el preferido Agentes narcticos: fentanilo el preferido Precaucin con frmacos sedantes Uso cuidadoso de benzodiacepinas: oxacepan o loracepan
En resecciones hepticas
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Valorar el estadio de Pugh-Child Estimar la presencia de hipertensin portal: Pacientes Pugh-Child A con gradiente venoso portal < 10 mm Hg: poco riesgo de descompensacin.
BIBLIOGRAFA
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TRAUMATISMOS HEPTICOS
F Snchez-Bueno P Parrilla A Ros
Los traumatismos, en general, constituyen actualmente la primera causa de muerte en los individuos jvenes. Entre los traumatismos abdominales, las lesiones hepticas, dado el volumen, situacin y estructura friable de esta vscera, son muy comunes. Por orden de frecuencia ocupan el segundo lugar tras las lesiones esplnicas, en los traumatismos cerrados (contusiones abdominales), e igualmente el segundo lugar tras las lesiones de intestino delgado, en los traumatismos abdominales abiertos (heridas penetrantes). En los ltimos 30 aos, la mortalidad ha descendido, estabilizndose por debajo del 10% de los casos, y relacionndose fundamentalmente con la gravedad de las lesiones extrahepticas asociadas. La mejora en los resultados se debe, por una parte, a la adecuada utilizacin de las tcnicas de reanimacin preoperatorias, intraoperatorias y postoperatorias y, por otra, a los avances tcnicos operatorios en el control de la hemorragia, desbridamiento de tejidos desvitalizados y drenaje de los espacios perihepticos.
ETIOLOGA
Lesin heptica en traumatismos abdominales abiertos. La extensin de la lesin depende fundamentalmente de la velocidad del agente causal. Lesin heptica en traumatismos abdominales cerrados. La circunstancia etiolgica ms frecuente son los accidentes de trfico, pudiendo ocurrir tambin en accidentes laborales o domsticos, por aplastamiento, por precipitacioens o cadas. La lesin heptica puede producirse por un mecanismo de contragolpe (precipitacin o cada sobre los pies o las nalgas) que determina fisuraciones paralelas a los ligamentos falciforme y coronarios, o por un mecanismo de atrapamiento, en el que el hgado es comprimido entre las costillas o la pared abdominal y la columna vertebral, sobreviniendo una lesin por estallido con mltiples fisuraciones estrelladas de profundidad variable que se localizan con frecuencia en el lbulo derecho. Conviene recordar que el hgado se lesiona en el 60% de las heridas abdominales por arma de fue-
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go, en el 20% de las heridas por arma blanca y en el 20% de los traumatismos abdominales cerrados no penetrantes.
DIAGNSTICO
La sospecha e identificacin precoz de las lesiones hepticas constituye el punto fundamental para mejorar los resultados teraputicos. La lesin heptica, como la del bazo (vsceras macizas intraabdominales), produce fundamentalmente una situacin clnica de hemoperitoneo, que se manifiesta por: a) un estado general de anemia aguda y shock hipovolmico o tendencia a l en grados variables; y b) una situacin local de ocupacin intraperitoneal por lquidos (timpanismo periumbilical, matidez cambiante en flancos, signo de la oleada positivo) y cierto grado de irritacin peritoneal (dolor en hipocondrio derecho, defensa abdominal ligera, dolor referido al hombro derecho), igualmente en grados variables. La confirmacin del hemoperitoneo se obtendr mediante paracentesis en fosas ilacas, aunque este procedimiento tiene un porcentaje elevado de falsos negativos. Es mejor utilizar la tcnica de puncin lavado peritoneal con cateter de dilisis insertado en el fondo de saco de Douglas, que elimina el error diagnstico en la casi totalidad de los casos. Un recuento superior a 100.000 hemates/mm3 en el lquido del lavado peritoneal es indicativo de hemoperitoneo. La ecografa y la TAC abdominales han mostrado ser de gran utilidad para diagnosticar el grado de lesin heptica y la severidad del hemoperitoneo. Sin embargo, no son exploraciones imprescindibles para realizar la indicacin de una laparotoma exploradora urgente en estos enfermos, aunque pueden evitar algunas punciones abdominales diagnsticas. Estas exploraciones permiten, adems, un buen control postoperatorio de los pacientes intervenidos por lesiones hepticas. Por otro lado, algunos autores estn utilizando la laparoscopia como procedimiento diagnstico en los casos de sospecha de traumatismo heptico. Por ltimo, hay que indicar que la radiologa simple torcica o abdominal puede ser til para diagnosticar un neumotrax o hemotrax concomitantes, o para evidenciar un neumoperitoneo. En cualquier caso, el estudio preoperatorio debe ser muy rpido, con el fin de no demorar la intervencin quirrgica. En este sentido tiene inters valorar la etiologa del traumatismo: 1. Las heridas abdominales penetrantes por arma de fuego se deben explorar sistemticamente por laparotoma. 2. En las heridas por arma blanca la indicacin de laparotoma depender de la valoracin del estado clnico del paciente, de la exploracin
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local de la herida y, sobre todo, de los resultados de la puncin lavado peritoneal y/o de la ecografa o TAC. 3. En los traumatismos cerrados debe practicarse siempre la puncin lavado peritoneal y/o una ecografa o TAC ante la menor sospecha de lesin de vscera, siendo el resultado de stas el que decida. En casos de traumatismo mltiple, sobre todo si existe disminucin del nivel de conciencia por traumatismo craneo-enceflico asociado, puede ser conveniente emplear sistemticamente la puncin lavado peritoneal y/o la ecografa o TAC para descartar el hemoperitoneo y la rotura de vsceras macizas.
TRATAMIENTO
REANIMACIN INICIAL
Lo primero que hay que hacer con estos pacientes es reanimarlos adecuadamente. No obstante, conviene tener presente que en algunas lesiones hepticas la hemorragia es tan intensa que el control operatorio de sta constituye la nica reanimacin posible, sin dar tiempo a cuidados preoperatorios. Los pasos fundamentales en la reanimacin de estos pacientes, dirigidos por un responsable nico del paciente, preferentemente un cirujano general, son los siguientes: a) Atender la funcin respiratoria, asegurando la permeabilidad de la va area e insertando un tubo endotraqueal si fuera necesario. b) Colocar un catter intravenoso de buen calibre en las extremidades superiores (puede haber lesiones de la vena cava inferior) para control de la presin venosa central y tratamiento de la hipovolemia por la hemorragia, administrando con rapidez lquidos (solucin de Ringer-Lactado calentada) hasta normalizar la presin arterial y la presin venosa central, y conseguir una diuresis adecuada. Tan pronto como se pueda, hay que transfundir sangre, que debe ser cruzada, con los test serolgicos de la hepatitis vricas y VIH negativos y, a ser posible, fresca; mientras llega la sangre, adems de la solucin de Ringer, pueden ser tiles expansores plasmticos, tales como el dextrano de bajo peso molecular. c) Se debe controlar peridicamente la presin arterial y la diuresis. Se harn determinaciones seriadas de pH y gases arteriales, electrlitos, glucemia, BUN y, si es posible, calcio inico. d) Es conveniente iniciar una antibioticoterapia de amplio espectro.
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TRATAMIENTO CONSERVADOR NO QUIRRGICO

Clsicamente los traumatismos hepticos han sido siempre una indicacin absoluta de tratamiento quirrgico, o cuanto menos de laparotoma exploradora, o ms modernamente de una laparoscopia exploradora. En las ltimas dcadas, debido a la mejora de las tcnicas de imagen y monitorizacin de los pacientes en las unidades de cuidados intensivos, que permiten el control estricto de los mismos, el tratamiento conservador no quirrgico se est realizando cada vez ms en un subgrupo de traumatismos hepticos. Esta actitud precisa que el paciente est hemodinmicamente estable, y se excluyen los que cumplan cualquiera de los siguientes criterios (indicacin absoluta de ciruga): 1.-Inestabilidad hemodinmica; 2.-Signos abdominales de peritonitis; 3.-Lesiones asociadas no hepticas que requieran ciruga (rotura de bazo, etc.); 4.-Hemoperitoneo masivo En estos pacientes es necesario un estricto control y medidas de soporte en UCI, con analtica (hemograma) repetida cada 6-8h, y TAC de control durante los siguientes 7-10 das. Si durante la evolucin se presenta inestabilidad hemodinmica, descenso brusco de las cifras de hemoglobina en los controles analticos, o la TAC muestra imgenes de crecimiento de las lesiones hepticas, debe indicarse la ciruga de urgencia. La necesidad de transfusin sangunea no constituye una indicacin de ciruga si se mantiene la estabilidad hemodinmica y no se presenta ninguno de los criterios de exclusin. Este tratamiento conservador supone en las mayores series un 2050% del global de los pacientes, y generalmente son en lesiones de grados bajos (III). Son ya varios los autores, algunos con estudios prospectivos, que han demostrado los beneficios de esta nueva actitud teraputica en este subgrupo de pacientes, disminuyendo el nmero de laparotomas innecesarias. Con estos criterios hasta el 97% de los pacientes son manejados exitsamente sin ciruga, con un ndice de complicaciones inferior al 3% y con escasa necesidad de transfusin sangunea. Entre un 3-10% precisan ciruga. En los pacientes en los que el tratamiento es efectivo, pueden presentarse posteriormente complicaciones relacionadas con el traumatismo (bilomas, hemorragias tardas, etc.), aunque el ndice de estos problemas no supera el 2%. El TAC nos permite diagnosticar el grado de lesin heptica, pero no predice la necesidad o no de ciruga. As se han descrito casos de lesiones grado III y IV tratados de forma conservadora al cumplir los criterios expuestos anteriormente, con buenos resultados y sin necesidad de reconvertir a la ciruga. Hay que recordar que basados en las caractersticas clnicas al ingreso y el TAC no es posible predecir los fallos y los pacientes que preci-
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sarn posteriormente una intervencin quirrgica; sin embargo es fundamental la monitorizacin en una unidad de cuidados intensivos.
La finalidad de la intervencin quirrgica es triple: en primer lugar, inhibir la hemorragia, en segundo lugar, evitar los focos de necrosis en el parnquima desvitalizado, y, por ltimo, drenar la cavidad peritoneal para evitar los abscesos residuales por acumulacin de sangre y/o bilis. El cirujano que se enfrenta a estas lesiones debe estar preparado tcnicamente para tratar incluso el 10% de los traumatismos hepticos que son extraordinariamente graves (grado IV y V de la clasificacin de Moore). Y con frecuencia no son los cirujanos con mayor experiencia los que intervienen a estos pacientes. Por tanto, una actitud prudente por parte de stos en las lesiones hepticas graves, como puede ser la utilizacin de un taponamiento temporal con compresas en la lesin heptica, para conseguir la hemostasia y reponer la volemia mientras se avisa a otro cirujano de mayor experiencia o se traslada al paciente a un centro de referencia, pueden ser medidas que en algunas ocasiones salven la vida de estos enfermos. Respecto a la va del abordaje, en la mayora de las ocasiones se realiza una laparotoma media, debido a su rapidez de ejecucin y a la posibilidad de ser ampliada. Si hay un diagnstico preoperatorio de slo lesin heptica severa, la incisin subcostal bilateral es la va de abordaje de eleccin. En pacientes clnicamente estables la laparoscopia puede ser utilizada como va de abordaje, con buenos resultados. Una vez abierto el abdomen, el cirujano debe explorar el hgado, las venas suprahepticas y la vena cava inferior, previa seccin de los ligamentos de fijacin heptica. Las tcnicas quirrgicas que hay que emplear dependern del grado de lesin heptica. GRADO I: En caso de que exista hemorragia activa, la hemostasia se consigue fcilmente con la simple compresin o la electrocoagulacin. No es preciso suturar los desgarros hepticos que no sangran. Conviene dejar drenajes blandos cerca de las lesiones. GRADO II: Si existe hemorragia activa en el momento de la exploracin, la hemostasia se consigue fcilmente por compresin, electrocoagulacin o sutura simple de la herida apoyada sobre epiplon o sustancias hemostticas locales. Si se identificara un vaso sanguneo o un conducto biliar, hay que pinzarlo y ligarlo. Generalmente no es necesario realizar desbridamiento heptico. No hay que empearse en cerrar las soluciones de continuidad si no sangran, dada la posibilidad de originar un absceso intraparenquimatoso o una hemobilia. Conviene dejar drenajes blandos cerca de las lesiones.
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GRADO III: Se trata de desgarros importantes del parnquima, con hemorragia activa importante. Hay que realizar un taponamiento transitorio con compresas o incluso, en ocasiones, un pinzamiento temporal de la arteria heptica y vena porta (maniobra de Pringle) para dar tiempo a la recuperacin hemodinmica. A continuacin se explora el desgarro, ligando individualmente los vasos o conductos biliares que se identifiquen. Todo tejido desvitalizado debe ser cuidadosamente desbridado. Los puntos de U con sutura de parnquima heptico pueden ser eficaces para resolver la hemorragia. Dentro de las lesiones de grado III se incluyen tambin las heridas penetrantes, en las que la hemostasia se consigue generalmente mediante compresin o puntos en U. Es aconsejable dejar drenajes blandos en la proximidad de las lesiones hepticas. GRADO IV: Se trata de destrucciones lobulares importantes, incluyndose en este grado los hematomas centrales voluminosos. Ante estallidos lobulares se practicar control temporal de la hemorragia mediante taponamiento con compresas, asociando o no una maniobra de Pringle para, a continuacin, ir ligando selectivamente las ramas distales de la arteria heptica y vena porta responsables de la hemorragia. Si no conseguimos yugular la hemorragia y sta es de origen arterial, puede ser preciso ligar la arteria heptica en una de sus ramas o incluso en su tronco comn. Se ha comprobado que esta ligadura en la mayora de los casos carece de repercusiones funcionales por el establecimiento precoz de una circulacin arterial vicariante siempre y cuando coexista una vena porta indemne. Una vez conseguido el control de la hemorragia y con el campo operatorio exange, el cirujano debe valorar la extensin de las lesiones extirpando todos los fragmentos hepticos desvitalizados, es decir, completando la hepatectoma realizada por el propio traumatismo (hepatectoma atpica). La mayora de los autores estn de acuerdo en que la alta morbimortalidad de las hepatectomas regladas en este tipo de lesiones aconseja la no realizacin de las mismas. Es conveniente dejar siempre un drenaje blando cerca de las lesiones. No juzgamos til la descompresin sistemtica de la va biliar por medio de un tubo de Kehr, como han sugerido algunos autores. Los hematomas centrales son generalmente alimentados por vasos de baja presin, por lo que la barrera que constituye el tejido sano circundante es suficiente para conseguir la hemostasia y evitar su expansin. No se aconseja su drenaje y en el caso de que sean diagnosticados preoperatoriamente no se indica el tratamiento quirrgico, aunque obligan a una estrecha vigilancia mediante ecografa o TAC, comprobndose con frecuencia como se reabsorben al cabo de varias semanas. GRADO V: La lesin de las venas suprahepticas o de la vena cava retroheptica se sospechar cuando se mantiene una hemorragia masiva retroheptica a pesar del pinzamiento de la vena porta y arteria heptica.
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Muchos de estos pacientes fallecen antes de llegar al hospital y los que sobreviven presentan una mortalidad del 80-100%, casi siempre en el mismo acto operatorio. La primera medida ser el control de la hemorragia mediante compresin y taponamiento mantenido, siendo necesario con frecuencia clampar la aorta abdominal por encima del tronco celaco para conseguirlo. Una vez restablecida la volemia, para reparar las lesiones de la vena cava se pueden realizar fundamentalmente dos procedimientos quirrgicos. a) en la mayora de los casos se realiza un aislamiento vascular de hgado. Para conseguirlo, tras realizar una amplia incisin abdominal media, se realiza clampaje de los elementos vasculares del hilio heptico (maniobra de Pringle) y de la vena cava inferior por encima y por debajo del hgado. A partir de este momento el cirujano dispone de 15-20 minutos para reparar las lesiones. Este perodo puede alargarse, si se establece un by-pass venovenoso femoroyugular o femoroaxilar con circulacin extracorprea, como el que se realiza durante la fase anheptica del trasplante heptico, al mejorar con ello el retorno venoso a la aurcula derecha, que disminuye 2/3 al clampar la vena cava inferior supraheptica b) se han descrito otros procedimientos como el establecimiento de un corto-circuito interno intracava, asociando una maniobra de Pringle. Ello nos permite reconstruir la vena cava sin interrumpir el flujo a su travs. La aplicacin de estos procedimientos quirrgicos complejos puede salvar la vida de alguno de estos pacientes, que la mayora de las veces, como ya hemos indicado, fallecen por shock hipovolmico secundario a la gravedad de las lesiones vasculares. Cuando en las lesiones de las venas suprahepticas sea necesaria la ligadura segmentaria de alguna de estas se debe asociar entonces una reseccin heptica reglada. Esta sera, a nuestro juicio, una de las escasas indicaciones de hepatectoma reglada en los traumatismos hepticos. Algunos autores, en este tipo de lesiones asociadas a destrucciones lobulares hepticas de grado IV y, ante la imposibilidad de conseguir hemostasia, han recurrido al trasplante ortotpico de higado con buenos resultados, aunque estas son situaciones realmente excepcionales. El hematoma subcapsular plantea problemas de indicacin quirrgica. Algunos autores aconsejan su drenaje quirrgico con el fin de detectar desgarros profundos asociados y evitar complicaciones, tales como la infeccin, la rotura tarda, etc. Sin embargo, otros autores sealan que la evolucin natural de los hematomas es su resolucin espontnea y abogan por un tratamiento conservador. Pensamos que la conducta debe depender del tiempo de evolucin del hematoma, as como de su tamao, crecimiento del mismo y repercusin en el estado general del paciente. Optamos por una actitud conservadora en la mayora de los casos y slo ante el crecimiento
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rpido de hematomas subcapsulares, generalmente alimentados por vasos arteriales, indicamos el tratamiento quirrgico. Las lesiones de vescula se tratan con colecistectoma, y las lesiones de la va biliar deben repararse con recursos tcnicos que varan segn el tipo de lesin y que escapan al contenido de este captulo. Por lo que respecta al papel de la reseccin heptica reglada en los traumatismos del hgado, pueden distinguirse dos tendencias: 1.-La mayora de autores limitan las resecciones hepticas a aquellas situaciones en las que el cirujano completa la hepatectoma realizada por el propio traumatismo. Este es nuestro criterio, indicando la reseccin heptica reglada en algunos casos de rotura de venas suprahepticas, al tener que ligar la vena lesionada. En los restantes casos nos limitamos a extirpar los fragmentos de hgado desvitalizados por el propio traumatismo, lo que en algunas ocasiones equivale a una hepatectoma ms o menos reglada. 2.-Algunos autores consideran la reseccin heptica reglada como una tcnica que hay que prodigar en los traumatismos de hgado, en los que existe destruccin de parnquima. La ventaja seria evitar complicaciones postoperatorias en relacin con la persistencia de tejidos desvitalizados, colecciones hemticas o biliares, etc. Sin embargo, consideramos que la mortalidad de estas resecciones regladas, practicadas con carcter de urgencia, an en manos expertas, es muy alta, oscilando entre el 12-60% de los casos, y, desgraciadamente, no siempre son los cirujanos ms expertos quienes practican esta ciruga de urgencia.
COMPLICACIONES POSTOPERATORIAS
La evolucin postoperatoria de estos pacientes se ve amenazada por una serie de complicaciones, de las que destacamos: Hemorragia postoperatoria precoz. Infecciones supuradas circunscritas en espacio subfrnico derecho o subheptico. Hemorragias secundarias por necrosis tarda del tejido heptico. Hemobilia traumtica.
RESUMEN
La sospecha e identificacin precoz de las lesiones hepticas
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constituye el aspecto fundamental para mejorar los resultados teraputicos. En cualquier caso, el estudio preoperatorio debe ser muy rpido, con el fin de no demorar la intervencin quirrgica.
Lo primero que hay que hacer es proceder a una reanimacin adecuada. Es importante, adems, asegurar la permeabilidad de la va area, e iniciar precozmente antibioterapia de amplio espectro. Se considera indicacin absoluta de ciruga cuando el paciente presenta: 1) inestabilidad hemodinmica; 2) signos de peritonismo; 3) lesiones no hepticas que requieran ciruga (por ej rotura de bazo); y 4) hemoperitoneo masivo. La finalidad de la intervencin quirrgica es triple: 1) inhibir la hemorragia; 2) evitar los focos de necrosis en el parnquima desvitalizado; y 3) drenar la cavidad abdominal para evitar los abscesos residuales. Las tcnicas quirrgicas que hay que emplear dependern del grado de lesin heptica. Por lo que respecta a la reseccin heptica reglada, la mayora de autores la limitan a: 1) aquellas situaciones en las que el cirujano completa la hepatectoma realizada por el propio traumatismo; 2) cuando en las lesiones de las venas suprahepticas sea necesaria la ligadura de alguna de ellas. En este tipo de lesiones asociadas a destrucciones hepticas de grado IV, y ante la imposibilidad de conseguir hemostasia, puede recurrirse al trasplante heptico.
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HEPATOPATAS PEDITRICAS
P Jara
Las principales causas de enfermedad heptica grave en nios son la atresia biliar extraheptica, las colestasis intrahepticas familiares y las metabolopatas. El momento de deteccin de una hepatopata infantil frecuentemente es precoz, durante la etapa neonatal o de lactante. Los sntomas colestticos (ictericia) son el motivo de consulta ms frecuente. Debido a que la ictericia por hiperbilirrubinemia indirecta es un sntoma muy frecuente en neonatos sanos, es una actitud muy recomendable realizar una determinacin de bilirrubina directa a todos los neonatos que siguen ictricos a los 15 das de edad. La identificacin precoz de una hepatopata permite disminuir el riesgo de complicaciones hemorrgicas por deficiencia de vitamina K, y aplicar un tratamiento que puede resolver el proceso o mejorar el pronstico. Fuera del periodo neonatal/lactante la hepatopata suele detectarse de una manera casual a partir de sntomas inespecficos ,en exploraciones por enfermedades infecciosas intercurrentes o en controles de salud rutinarios. Menos frecuentemente consultan por aparicin de ictericia. Las principales entidades son las hepatitis virales, cada vez menos prevalentes, la hepatitis autoinmune y la enfermedad de Wilson.
HEPATOPATAS EN NIOS PEQUEOS SNTOMA PRINCIPAL COLESTASIS

ATRESIA BILIAR EXTRAHEPTICA
Es la causa aislada ms frecuente de colestasis neonatal . Ocurre en 1 de cada 8000 recin nacidos. No es una enfermedad hereditaria y no se indica consejo gentico. No puede detectarse antes del nacimiento. Su etiologa es desconocida Clnica: Aparece en las primeras 4 semanas de vida con ictericia y decoloracin completa de las heces (acolia). Inicialmente presentan hepa-
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tomegalia, de consistencia progresivamente ms firme o dura; alrededor del mes de edad se inicia esplenomegalia por hipertensin portal. Evolucionan rpidamente a cirrosis biliar secundaria y en pacientes no tratados el fallecimiento ocurre entre los 6 meses y 3 aos de edad. Diagnstico: Debe sospecharse en todos los lactantes con acolia. Si se aade el antecedente de peso normal al nacer y tiene hepatomegalia firme-dura la probabilidad de atresia biliar es de un 85%.No existen datos analticos especficos, generalmente la cifra de transaminasas es inferior a 200 UI/L y el valor de GGT superior a 300 UI/L, la cifra de bilirrubina srica total es variable (5-15 mg/dl). La visualizacin de vesicula mediante ecografa no excluye el diagnstico. Puede realizarse gammagrafa hepatobiliar (HIDA) tras administrar fenobarbital (5 mg/kg/da) durante 3 das; si no se observa eliminacin del trazador a asas intestinales a lo largo de 24 horas la probabilidad de que el paciente presente atresia biliar se eleva al 90%. Esos datos constituyen la indicacin de laparotoma exploradora. En casos dudosos puede realizarse antes una biopsia heptica por puncin. La histologa en el momento habitual de consulta (1 a 2 meses de edad) muestra lesiones casi patognomnicas consistentes en fibrosis portal moderada-intensa, con proliferacin ductal. Adems puede mostrar algunos focos de necrosis en el parnquima con ocasional transformacin gigantocelular hepatocitaria. El diagnstico definitivo requiere laparotoma. En ella, por colangiografa ( inspeccin visual si no es realizable) puede observarse el dato aadido que da nombre a la enfermedad: la ausencia de permeabilidad (por fibrosis) de la va biliar extraheptica. En raras ocasiones no se identifica ningn resto. En la forma ms frecuente (80%) toda la va extraheptica salvo un pequeo remanente vesicular, ha quedado reducida a un cordn fibroso. En un 15% de casos hay obliteracin por fibrosis de la va proximal (hepticos) con permeabilidad de vescula y coldoco o hay permeabilidad de hepticos con coldoco atrsico. Tratamiento. Si la enfermedad ha sido identificada precozmente (antes del 3 mes) la va biliar intraheptica (permeable) puede identificarse disecando y seccionando la porta hepatis. Esos conductillos permeables permitirn el flujo de bilis anastomosando un asa yeyunal en Y de Roux (portoenteroanastomosis) con diversas tcnicas quirrgicas basadas en la original desarrollada por Kasai. La ciruga puede resolver la obstruccin ; sin embargo, la enfermedad no consiste solamente en la atresia extraheptica, sino que asocia una lesin fibrosa y parenquimatosa que persiste a pesar de la solucin de la colestasis obstructiva. Pronstico: Los nios diagnosticados despus del 3 mes rara vez se benefician de la ciruga, pues el proceso atresiante progresa afectando a la va intraheptica ,que ya no se encuentra permeable a nivel de la porta
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hepatis. El pronstico de la enfermedad es mejorado con la ciruga en nios operados antes de las 8 semanas de edad ; por ello, es prioritario agilizar la indicacin de laparotoma en nios con sntomas sugerentes. Los resultados globales son: un 25% no mejoran y la enfermedad sigue el curso rpido a cirrosis, un 25% restablecen parcialmente el flujo de bilis, pero permanecen ictricos con un curso a cirrosis algo ms lento que en la evolucin natural, y un 50% quedan anictricos con una previsin de supervivencia prolongada (7-20 aos), aunque con hepatopata subyacente que se manifiesta por signos progresivos de hipertensin portal. Todos los pacientes precisan trasplante heptico finalmente.
COLESTASIS INTRAHEPTICAS FAMILIARES

Sndrome de Alagille (SA) El SA es la forma ms comn de colestasis intraheptica.Se hereda de forma autosmica dominante, y se debe a mutaciones o delecin en el gen jagged1 (JAG1-cromosoma 20p) no detectables con las tcnicas habituales de estudio citogentico. La variabilidad de sntomas dificulta el consejo gentico. Es posible el diagnstico prenatal de la mutacin. Clnica: Es muy frecuente el antecedente de peso bajo al nacimiento, hay ictericia colesttica de inicio muy precoz, con hipocolia (o acolia transitoria). Evolutivamente, en periodo de lactante o nio pequeo, se observa intensa hipercolesterolemia, xantomas, prurito intenso , a veces en contraste con ictericia poco pronunciada. Algunos pacientes consultan en epocas ms tardas de la infancia por prurito, o se descubren formas de afectacin heptica leve a partir de otras manifestaciones de la enfermedad (renales, cardacas). Diagnstico: Se basa clsicamente en la presencia de al menos 3 manifestaciones mayores 1) colestasis crnica, caracterizada por elevacin de cidos biliares, GGT y colesterol con bilirrubina alta o normal 2) cardiopata congnita (usualmente estenosis perifricas de arteria pulmonar) 3) defectos seos (vrtebras en mariposa) 4) cambios oftalmolgicos (embriotoxon posterior) y 5) facies peculiar (frente abombada, hipertelorismo, nariz de puente recto en lnea con la frente, ojos hundidos, mentn prominente). Pueden presentar tambin alteraciones renales (hipoplasia, duplicidad), criptorquidia, otitis repetidas y retraso psiquico. En los adultos se describe una voz peculiar (ronca, con gallos) Histolgicamente el hgado presenta ausencia completa o escasez de conductos biliares interlobulares (menos de 1 conducto por cada 3 espa-
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cios porta). En el nio muy pequeo puede no evidenciarse esta lesin y aparecer nicamente colestasis intraheptica lesiones de hepatitis neonatal con algunos hepatocitos multinucleados. Tratamiento: Es sintomtico con apoyo nutricional, vitaminas liposolubles y uso de fenobarbital,resincolesteramina y/o acido ursodeoxiclico. Pronstico: Es variable, predominando mala calidad de vida por colestasis marcada, malnutricin y retraso de crecimiento, a pesar del tratamiento. Un 50% presentan evolutivamente signos de hipertensin portal e insuficiencia heptica, que hacen necesario el trasplante durante la edad peditrica-adolescencia. El trasplante heptico se indica a lo largo de la infancia segn la afectacin del paciente. Colestasis intraheptica familiar progresiva (CIFP) La enfermedad es ms frecuente en varones con antecedente de consanguinidad parental. Las descripciones en determinados grupos tnicos hicieron subclasificar esta enfermedad (enfermedad de Byler,colestasis de indios americanos, colestasis en esquimales de Groenlandia), pero ante un caso semejante fuera de esa procedencia el diagnstico se refera como sndrome de Byler basado en su similitud. Para ello era preciso un seguimiento para acumular datos clnicos y bioqumicos sugerentes: presencia de prurito, ictericia constante o fluctuante, con un dato analtico muy peculiar: la normalidad de GGT en franco contraste con la colestasis. Otros enfermos que no presentaban ese perfil no podan clasificarse. Recientemente se han identificado mutaciones que han contribuido a delimitar una nueva clasificacin de colestasis familiares no Alagille: a) CIFP-1: equivalente a la enf. de Byler de nios amish, con GGT normal, y colesterol normal (mutacin 18q21-22, con defecto en ATPasa tipo P que conduce a un trastorno en el transporte de aminofosflpidos) b) CIFP-2: clnica y analtica semejante a CIFP-1 pero en otro grupo tnico (mutacin 2q24, conduce a una alteracin en el transporte de acido biliar por defecto de SPGP (sister-p-glicoproteina) c) CIFP-3: colestasis familiar caracterizada por GGT elevada y colesterol elevado (mutacin 7q21, conduce a un defecto del MDR2 con alteracin en el transporte de fosfatidilcolina). Los estudios genticos an son poco disponibles para permitir la filiacin, el diagnstico prenatal y consejo gentico.
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Clnica: Colestasis desde el periodo neonatal o de aparicin en lactante pequeo, hipocolia o acolia transitoria, hepatomegalia lisa. En los pacientes con CIFP1-2 existe absoluta normalidad de GGT y colesterol en contraste con ictericia, esteatorrea y prurito intensos. Estos hallazgos bioqumicos pueden permitir una presuncin de diagnstico. Las lesiones histolgicas son variables. Puede haber colestasis intraheptica, fibrosis portal, lesiones similares a hepatitis neonatal, o conductos biliares intrahepticos pequeos. No hay enfermedad en otros rganos, con excepcin de afectacin pancretica (insuficiencia exocrina) en casos aislados. Pronstico: Sombro, por persistencia de colestasis refractaria a tratamiento sintomtico, con mala calidad de vida y enanismo,episodios de coagulopata por malabsorcin y evolucin a insuficiencia heptica. Tratamiento: Descripciones muy diversas de la eficacia del cido ursodeoxiclico (0-50% de mejora clnica) y de la ciruga (derivacin parcial externa de la bilis mediante colecisto-yeyunostoma abocada a piel) que ha sido eficaz en algunos pacientes con enfermedad de Byler clsica. El trasplante heptico es curativo pero en un 25-50% de nios afectos de formas clnicas semejantes a Byler se complica con una diarrea crnica con esteatorrea marcada y disfuncin leve del injerto con lesiones histolgicas de esteatosis. Errores innatos del metabolismo de cidos biliares Esta entidad se identific en nios con caractersticas similares a colestasis intraheptica familiar progresiva, salvo la ausencia de prurito. Por deficiencia de 3betaOHdelta5-C27 esteroide dehidrogenasa-isomerasa delta 4-3-oxosteroide-5-betareductasa existe un bloqueo en la formacin de cido biliar que ocasiona colestasis y tal vez toxicidad por metabolitos. El diagnstico puede sospecharse en nios con colestasis pero sin prurito y con cifra srica de acido biliar normal, en contraste con la presencia de hepatopata.La confirmacin se obtiene por cromatografa especial (FAB-MS) de cidos biliares en orina, en la que se encuentran metabolitos especficos de un bloqueo en el proceso de sntesis de cido biliar. El tratamiento incluye el aporte de acidos biliares primarios, pero solamente con cido ursodeoxiclico tambin puede obtenerse una evolucin favorable.
METABOLOPATAS
Dficit de alfa1 antitripsina Aproximadamente 1 de cada 2000 recin nacidos presenta dficit de alfa1-antitripsina, ligado a una mutacin en 14q31-32 que da lugar a la sntesis de alfa1AT anmala. La hepatopata se relaciona con la variante Z (determinada por migracin electrofortica o por PCR), aunque solamente
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un 10% la desarrollan. La lesin heptica se atribuye a la retencin de alfa1AT anormal dentro del hepatocito, potenciada por una posible asociacin de un defecto en el retculo endoplsmico que enlentece su degradacin. Diagnstico: Se basa en la cuantificacin de alfa1AT srica (<100 mg/dl) y determinacin del fenotipo (PiZZ). Dado que puede coexistir con normalidad, es conveniente en nios que presentan hepatopata descartar otras causas de enfermedad heptica. Clnica: En el 70% de casos cursa con colestasis intraheptica precoz, en nios frecuentemente de peso bajo al nacimiento. En un 30% se diagnostica a lo largo de la infancia por hepatomegalia o cirrosis descompensada. Histologa: En la biopsia heptica pueden detectarse con inmunohistoqumica los depsitos de alfa1AT, solamente alrededor del ao de edad sern visibles como grnulos Pas (+). La lesin histolgica del lactante es muy variable: colestasis intraheptica, imagen superponible a hepatitis neonatal, muy similar a la de la atresia biliar extraheptica, con escasez ductal, etc. Evolutivamente la imagen histolgica ser de fibrosis cirrosis. Pronstico: En la evolucin, la mayora cursan con desaparicin de la ictericia en los 6 meses siguientes, incluso sin tratamiento. Suele desarrollarse insidiosamente una cirrosis con signos progresivos de hipertensin portal; sin embargo, en otros pacientes que mostraron afectacin heptica neonatal el hgado evoluciona a normalidad. Tratamiento: Los pacientes persistentemente ictricos o con hipertensin portal precisarn trasplante heptico a lo largo de la infancia, ya que el tratamiento mdico es nicamente de sostn. A partir de la edad de adulto joven puede apreciarse mediante pruebas de funcin pulmonar el compromiso respiratorio debido a la falta de inhibicin de proteasas de neutrfilos por la escasa alfa1AT circulante. La enfermedad pulmonar no se desarrolla en los pacientes trasplantados. Fibrosis qustica Ocurre en 1 de cada 2500 recien nacidos.El defecto radica en una mutacin asociada a alteracin en el transporte de cloro en tejidos epiteliales, que conduce a una anormal viscosidad de la secrecin en diversas glndulas. Las manifestaciones principales son debidas a insuficiencia pancretica exocrina y enfermedad pulmonar, pero algunos pacientes debutan
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con colestasis por espesamiento de bilis en conductos biliares intra y/o extrahepticos . El diagnstico se realiza mediante estudio de iones en sudor (Cl>60 mEq/L). A lo largo de la infancia la fibrosis quistica , independientemente de un posible debut colesttico neonatal,puede asociarse al desarrollo lento de hipertensin portal que histolgicamente se debe a una cirrosis biliar focal (zonas de parnquima fibrosado por oclusin de su drenaje biliar, otras normales) o multifocal. El tratamiento con cido ursodeoxiclico (15-20 mg/kg/d) se ha demostrado eficaz para disminuir el riesgo o enlentecer el proceso de evolucin a cirrosis. El trasplante heptico puede aplicarse en pacientes con funcin pulmonar conservada. Enfermedad de Niemann-Pick (NP) Una proporcin de pacientes afectos de NP tipo C inicia los sntomas con colestasis intraheptica inespecfica neonatal asociada a esplenomegalia. El diagnstico se confirma con la evidencia de trastorno en la esterificacin del colesterol en cultivo de fibroblastos (mientras que la determinacin de actividad de esfingomielinasa es baja en los tipos A y B) y por la involucin psicomotriz que inician alrededor del ao de edad. La biopsia nicamente muestra signos similares a una hepatitis neonatal en el lactante; ms adelante pueden apreciarse depsitos de esfingomielina en el hgado (PAS+ en hepatocitos y Kuppfer). No hay tratamiento eficaz.
HEPATITIS NEONATAL INFECCIOSA

Diversos agentes son capaces de ocasionar inflamacin placentaria e infeccin fetal (citomegalovirus, rubeola, toxoplasma, sfilis..). Ocasionan un sndrome de colestasis neonatal aislado o asociado a manifestaciones de embriopata (cardiopatas, anomalias oculares y cerebrales) o fetopata (alteraciones de coagulacin y del estado general. La biopsia heptica muestra signos de regeneracin hepatocitaria con hepatocitos grandes multinucleados (transformacin gigantocelular), con posibilidad de identificar lesiones especficas, tales como inclusiones intranucleares o granulomas.La serologa (IgM+) o cultivos ayudan en el diagnstico. El tratamiento es sintomtico, junto a la administracin de antibiticos o antivirales segn la etiologa.
COLESTASIS INTRAHEPTICAS SECUNDARIAS

El hgado del neonato tiene caractersticas morfolgica y funcionalmente inmaduras. Puede ocurrir disfuncin clnica (colestasis) en nacidos pretrmino, en situaciones postquirrgicas, en infecciones, o con la administracin de nutricin parenteral. Histolgicamente se manifiestan signos de inmadurez (focos de hemopoyesis, conductos biliares pequeos), colestasis, y algunos hepatocitos multinucleados. La resolucin de la enfermedad asociada permite la recuperacin en pocos meses de la disfuncin heptica.
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La administracin prolongada de nutricin parenteral, relacionada con tiempo y aporte elevado de protenas, se asocia a disfuncin heptica colesttica que puede progresar a cirrosis
SNTOMA PRINCIPAL FALLO HEPTICO

GALACTOSEMIA
Por dficit de galactosa1P uridiltransferasa (autosmica recesiva) existe imposibilidad de metabolizar galactosa 1-P a glucosa. Los sntomas se inican en los primeros das de vida con la ingestin de leche materna o frmula infantil habitual ya que contienen lactosa: vmitos, letargia y diarrea, con ictericia, hepatomegalia y signos analticos de fallo heptico (coagulopata, hipoglucemia, con moderado aumento de ALT) y tubulopata. Desde estadios iniciales pueden apreciarse cataratas. En la mitad de los nios se comprueba sepsis predominantemente originada por E. coli, que se atribuye a un trastorno de la capacidad bactericida de los neutrfilos originada por niveles altos de galactosa 1P. El diagnstico debe sospecharse en todo fallo heptico neonatal y en todos los casos de sepsis por E coli. La confirmacin se obtiene cuantificando la actividad del enzima en eritrocitos, aunque este exmen no es vlido en nios que han recibido transfusiones. El tratamiento diettico con exclusin definitiva de la lactosa en la dieta es muy eficaz y resuelve rpidamente la alteracin funcional. A pesar de la dieta se observa insuficiencia ovrica en algunas nias y pueden ocurrir dficits intelectuales atribuidos a la exposicin intratero a galactosa 1P. En hijos sucesivos se recomienda la exclusin de la lactosa durante la gestacin.Es posible el diagnstico prenatal.
INTOLERANCIA HEREDITARIA A FRUCTOSA

El dficit de actividad cataltica de aldolasa B (fosfofructoaldolasa) es de herencia autosmica recesiva; la ingesta de fructosa origina sntomas de dao heptico y tubulopata. Los sntomas se inician en el momento en que se introduce sacarosa o fructosa en la alimentacin, con retraso de crecimiento, vmitos, diarrea y hepatomegalia. El nio desarrolla precozmente aversin a los alimentos con fructosa y si no se insiste en su administracin la enfermedad puede pasar desapercibida. La ingestin de fructosa origina insuficiencia heptica de inicio agudo o insidioso, con coagulopata y escasa elevacin de transaminasas. El diagnstico se confirma con cuantificacin del enzima en tejido heptico. La biopsia muestra esteatosis y fibrosis que, a menudo, se mantienen a pesar de la exclusin diettica de fructosa, aunque la funcin heptica se normalice. El tratamiento es diettico con exclusin completa y definitiva de la fructosa de la dieta. A pesar de que en nios mayores puede existir tolerancia digestiva en pequeas cantidades, debe mantenerse la exclusin total. A pesar de dieta correcta puede ocurrir mantenimiento de la lesin,
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hecho que se atribuye a la coexistencia en algunos pacientes con dficit de otro enzima que bloquea la degradacin de fructosa 1-6 difosfato (fructosa 1-6 diP aldolasa), alterando la neoglucognesis y produciendo depsito de fructosa 1-6 diP (junto con hipoglucemia de ayuno).
TIROSINEMIA TIPO 1
De herencia autosmica recesiva, con posible diagnstico prenatal, el dficit de fumarilacetoactico hidrolasa (FAAH) impide el catabolismo de tirosina y origina metabolitos txicos (succinilacetona) responsables de dao heptico y renal. El comienzo de sntomas ocurre a lo largo del primer ao, como fallo heptico agudo con ictericia y coagulopata en lactantes pequeos, o con signos de raquitismo y hepatomegalia en lactantes ms mayores. El diagnstico se sospecha al detectar niveles sricos elevados de tirosina y fenilalanina, con cifras muy elevadas de alfafetoprotena srica, y se confirma con la deteccin de succinilacetona en orina , la inhibicin de actividad de la delta-amino levulnico dehidratasa en sangre (por succinilacetona) o comprobando el dficit enzimtico de FAAH en fibroblastos. El tratamiento diettico con restriccin de tirosina y fenilalanina a 50 mg/kg/da no impide la evolucin a cirrosis, con riesgo de aparicin de carcinoma hepatocelular (CHC) >30% a partir de los 5 aos. En la actualidad se encuentra en estudio un frmaco (NTBC 1mg/kg/d ) que bloquea el metabolismo de la tirosina en un paso anterior al afectado por la enfermedad e impide la formacin de succinilacetona. Con NTBC es preciso mantener la dieta limitada en Tyr y Phe y mantener una vigilancia de aparicin del CHC. Si el tratamiento con NTBC de un nio con debut agudo (insuficiencia heptica) no consigue mejora tras 2 semanas debe realizarse trasplante heptico. Tras trasplante no precisan limitacin diettica.
FALLO HEPTICO VIRAL

Un sndrome de fallo heptico agudo puede observarse en neonatos debido a infeccin por virus herpes simple, con mal pronstico a pesar del tratamiento antiviral debido a la afectacin enceflica. En lactantes un fallo heptico agudo puede deberse a hepatitis B (transmisin vertical ,generalmente a partir de madre HbsAg+ antiHBe+ ,probablemente por virus con mutacin pre-core), a parvovirus B19 o a agentes desconocidos (noC). El pronstico es bueno en el caso del fallo causado por parvovirus, pero en otras etiologas predomina la necesidad de trasplante urgente.
FALLO HEPTICO DE ORIGEN AUTOINMUNE

En nios lactantes, hasta la edad de dos aos, un sndrome de fallo heptico superponibe al causado por virus puede ser la manifestacin de una hepatitis autoinmune (antiLKM+). El tratamiento inmunosupresor (esteroide 2mg/kg ,azatioprina 1 mg/kg y ciclosporina iv 1 mg/kg/da) permite la
544
recuperacin de la mitad de los pacientes. El trasplante heptico se indica por la gravedad de los sntomas o por falta de respuesta rpida al tratamiento. Un cuadro de hepatitis grave puede deberse al sndrome hepatitis de clulas gigantes con anemia hemoltica Coombs positivo, recuperable en un 60% de los casos con esteroides y azatioprina. El trasplante heptico en casos de evolucin trpida puede acompaarse de recidiva de una enfermedad similar en el injerto.
SNTOMA PRINCIPAL VISCEROMEGALIA

GLUCOGENOSIS
Son enfermedades de herencia autosmica recesiva, caracterizadas por diversos dficits enzimticos que impiden algn paso en el proceso de degradacin del glucgeno, conduciendo a la imposibilidad de mantener glucemia normal tras perodos cortos de ayuno. En las formas ms frecuentes (tipo I y III) la enfermedad hace su presentacin en perodo de lactante manifestndose por hepatomegalia importante debida al depsito de glucgeno y signos de hipoglucemia (crisis convulsivas, hipotermia). Analticamente presentan elevacin de AST, ALT, hipoglucemia, acidosis metablica con cetosis, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, e hiperuricemia.Las alteraciones son ms acusadas segn la capacidad de glucogenolisis (las ms intensas en tipo I). Los mecanismos hormonales de adaptacin a la hipoglucemia conducen al aspecto fsico peculiar (facies de mueca). Evolutivamente ocurre una tolerancia aparente a la hipoglucemia que puede manifestarse nicamente como hiperventilacin. El defecto enzimtico afecta otros rganos produciendo nefromegalia (tipo I), elevacin de enzimas musculares (I, III) y miocardiopata (tipo III). El diagnstico requiere la cuantificacin del enzima (glucosa-6-fosfatasa en tipo I, amilo1-6 glucosidasa en tipo III). Antes de realizar biopsia es preciso descartar la presencia de trombopata, tpica del tipo I, pero posible en las dems. El tratamiento es nicamente diettico, acortando el intervalo entre tomas (cada 3 horas , apoyado con enteral nocturna), aportando hidratos de carbono de absorcin lenta y aadiendo harina de maiz cruda (MAIZENA 2 g/kg/6h). El trasplante heptico puede estar indicado en pacientes con difcil control, HCC sobre adenomas previos, o para prevenir el dao progresivo de otros rganos (rin, corazn) derivado de la acidosis, hiperuricemia e hiperlipemia.
ENFERMEDADES POR DEPSITO LISOSOMAL

Por deficits de hidrolasas cidas lisosomales ocurre una acumulacin de molculas de degradacin lisosomal, con aumento en el tamao de lisosomas y visceromegalia. Las caractersticas de cada enfermedad derivan de las propiedades del material acumulado y su distribucin en el organismo. Con sintomatologa de hepatoesplenomegalia cursan la mucopolisa-
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caridosis, la enfermedad de Niemann-Pick, la enfermedad de Gaucher, la gangliosidosis GM1, la enfermedad de Farber, la enfermedad de Wolman, la enfermedad por acmulo de esteres de colesterol y la mucolipidosis. Para el diagnstico es preciso la determinacin de la actividad enzimtica en fibroblastos de piel. No existe tratamiento especfico, salvo la infusin de alglucerasa para la enfermedad de Gaucher (tipo I: 30-60 U/kg/mes; tipo III:70-120 U/kg/mes). El trasplante beneficia a los pacientes afectos de lipidosis por dficit de lipasa cida (depsito de steres de colesterol) y en casos de Niemann-Pick sin afectacin neurolgica.
SNTOMA PRINCIPAL MANIFESTACIONES DE HIPERAMONIEMIA

TRASTORNOS DEL CICLO DE LA UREA
Se deben al dficit completo o parcial de enzimas implicadas en el proceso de conversin de NH3 a urea. La sintomatologa es ms pronunciada en el dficit de ornitin-transcarbamilasa (OTC), y el de carbamil fosfato sintetasa (CPS). La herencia es autosmica recesiva, salvo el OTC que es de herencia dominante ligada al X, con nias heterozigotas afectadas en menor intensidad. La presentacin puede ocurrir en la primera semana de vida (salvo en las primeras 24h) o en cualquier edad posterior ,con irritabilidad, vmitos, hipotermia, letargia e hiperventilacin que progresa a convulsiones, coma y fallecimiento. Los adolescentes pueden mostrar signos psiquitricos. La hiperamoniemia es la alteracin analtica ms llamativa; la ausencia de acidosis o cetosis sugieren el defecto en el ciclo de la urea. En el dficit de OTC y CPS son muy bajos los niveles de citrulina en plasma.En el dficit de OTC se detecta acido ortico en orina, ausente en el dficit de CPS. El diagnstico se confirma mediante la cuantificacin de actividad enzimtica en hgado (CPS) , o en intestino (OTC). El tratamiento incluye benzoato sdico, aporte de arginina, restriccin de protenas y, en situacin de encefalopata grave, es eficaz la realizacin de hemodilisis exanguinotransfusin. El trasplante heptico debe valorarse por el elevado riesgo de mortalidad en los episodios de descompensacin.
SNDROME DE REYE
Afecta anualmente a 0.3-0.7 por 100.000 nios. Parece relacionada con una predisposicin gentica y disparada por infecciones virales (influenza A y B, varicela). La asociacin de la administracin de acetil-salicilico durante una enfermedad viral aumenta la frecuencia de esta enfermedad. Una lesin mitocondrial heptica de fisiopatologa no aclarada explica las caractersticas clnicas e histolgicas. Tras una enfermedad viral prodrmica aparecen vmitos muy frecuentes, no precedidos de nuseas, con sutiles alteraciones de conciencia. El cuadro puede remitir espontneamen-
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te o con aportes intravenosos de glucosa, o progresar con deterioro de conciencia y coma. El hgado aumenta de tamao por deposito de triglicridos. Las alteraciones funcionales hepticas incluyen gran elevacin de transaminasas, prolongacin de tiempo de protrombina y elevacin de CPK. En presencia de coma existe elevacin de amonio. Tiene valor pronstico de progresin de la encefalopata la presencia de amonio >100 g/dl, junto con la prolongacin del tiempo de protrombina ms de 3 segundos respecto al control. El tratamiento consiste en aporte iv de glucosa y correcin de la deshidratacin y de las alteraciones inicas. En presencia de encefalopata puede administrarse manitol, y fenobarbital, o practicar exanguinotransfusin.
TRASTORNOS DE LA -OXIDACIN MITOCONDRIAL DE CIDOS GRASOS

Tras ayuno prolongado, cuando se requiere como energa la metabolizacin de cidos grasos, diferentes enfermedades con defecto selectivo en alguno de los enzimas de la oxidacin mitocondrial se manifiestan con hipoglucemia sin cetosis con sntomas neurolgicos (somnolencia a coma), musculares (rabdomiolisis) o cardacos (miocardiopata, muerte sbita). El diagnstico se realiza en fase de descompensacin con analtica sugerente, confirmado con determinacin del defecto enzimtico en fibrobastos. El tratamiento consiste en la evitacin del ayuno. En fase aguda se administra perfusin de glucosa.
ALTERACIONES DEL METABOLISMO DE LA CADENA ENERGTICA MITOCONDRIAL

Los defectos del complejo I IV de la cadena mitocondrial y el sndrome de deplecin de DNA mitocondrial son los ms frecuentes; causan falta de produccin de ATP a nivel mitocondrial y se manifiestan clnicamente con hipoglucemia, acidosis, fallo heptico y alteraciones neurolgicas, cardacas o renales asociadas. Los sntomas pueden ser desencadenados por uso de anticomiciales (valproico) o anestsicos. El diagnstico se realiza por inmunocitoqumica en el tejido afecto. No existe tratamiento.
RESUMEN
TRATAMIENTO DE SOSTN EN LA COLESTASIS
Alimentacin. Aportar los nutrientes en formas de mejor absorcin para solventar el dfi-
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cit de solubilizacin de grasas, defecto de activacin de enzimas pancreticos y sobrecrecimiento bacteriano.Precisan un aporte calrico del 120150% de lo normal para la edad. Formulas lcteas: hidrolizados de casena al 15-17% : DAMIRA , NIEDA. Suplementos: -Graso:aceite MCT (1-2 cc/kg/da) -Hidratos de carbono: dextrinomaltosa 3-5% en <3 meses, despus cereal dextrinado 10%. Otros alimentos: normales para la edad, hipograsos, preferiblemente triturados y con pocos residuos.Mantener aporte de cidos grasos esenciales (aceite de oliva o maz 10 cc/da). Suplementos. Suplementos minerales: Rutinario: Calcio: 25-100 mg/kg/da (maximo 1 gr) Si deficiencia: Fsforo: 25-50 mg/kg/da (mximo 500 mg) Suplementos vitamnicos : -Polivitamnico para necesidades diarias en nios segn edad. -Vitaminas liposolubles (regulacin de dosis ,preparado y va segn nivel srico) a) Vitamina D: -vitamina D3 :1000 -5000 UI /da oral Vitamina D3 Berenguer nueva frmula 0.5 cc=1000 UI -25-OH-vitD: 1.5-2 g/kg/da oral (HIDROFEROL 1 gota= 4 g) Efectos secundarios: por sobredosificacin: hipercalcemia, nefrocalcinosis. b) Vitamina E: 100 mg /da a 100 mg/semana (AUXINA E comp de 50 mg 200 mg c) Vitamina A: 15000 UI oral semanal (AROVIT 1 cap= 50.000 U). Efectos secundariospor sobredosificacin: hipertensin intracraneal, lesin heptica. d) vitamina K: 5 mg semanal oral o parenteral (KONAKION ampollas de 2mg de 10 mg) Efectos secundarios: rara vez ictericia y hemlisis.
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Monitorizacin de dosis de vitaminas liposolubles: niveles sricos deseados: Vitamina D: 25-OHD :14-30 ng/ml Vitamina E: ratio VitE/lpidos:>0.6 mg/g Vitamina E: 7-15 microg/ml Vitamina A: 0.3-0.6 microg/ml Cociente vitamina A /RBP: 0.8-1.2
TRATAMIENTO MDICO DEL PRURITO/HIPERCOLESTEROLEMIA

Fenobarbital: 3-5 mg/kg/da repartido en 3 tomas. (LUMINALETAS 1 comp=15 mg). Mecanismo de accin: estimula la secrecin biliar independiente de los cidos biliares y disminuye ,a travs de un efecto inductor de enzimas microsomales, el nivel srico de bilirrubina ,colesterol y cidos biliares. Aumenta la sintesis de acidos biliares y la actividad de Na-K-ATPasa. Efectos secundarios:frecuente: raquitismo, hiperactividad. Raro: empeoramiento funcional heptico. Resincolesteramina: 0.5-1 gr /kg/da (maximo 8-12 gr/da) repartido en 3 tomas separado de las comidas y otras medicaciones. (LISMOL 1 sobre=4 gramos). Mecanismo de accin: resina de intercambio inico no absorbible, se une en la luz intestinal a acidos biliares, favoreciendo la sntesis de novo a partir de colesterol. Disminuye el nivel de colesterol y el prurito. Efectos secundarios: aumento de esteatorrea y malabsorcin de vitaminas liposolubles, acidosis metablica, obstruccin intestinal. Acido ursodeoxicolico: 15-20 mg/Kg/da. (URSOCHOL 1 cap=150 mg). Mecanismo de accin: puede aumentar el pool de cido biliar y ejercer un efecto colertico. Efectos secundarios: molestias gastrointestinales.
VACUNACIONES
Todas las correspondientes a nios sanos. Recomendada vacunacin frente a hepatitis B,hepatitis A y haemofilus influenzae.
549
BIBLIOGRAFA
Alagille D, Estrada A, Hadchouel M et al. Syndromic paucity of interobular bile ducts (Alagille syndrome or arteriohepatic dysplasia). Review of 80 cases. J Pediatr 1987, 109: l95-200. Altman RP, Lilly JR, Greenfeld J et al. A multivariable risk factor analysis of the portoenterostomy (Kasai) procedure for biliary atresia. Twenty-five years of experience from two centers. Ann Surg 1997; 226:348-355. Bembi B, Zanatta M, Carrozzi M et al. Enzyme replacement treatment in type 1 and type 3 Gauchers disease. Lancet 1994; 344: 1679-82. Davenport M, Kerkar N, Mieli-Vergani G et al. Biliary atresia: the Kings College Hospital experience (1974-1995). J Pediatr Surg 1997; 32: 479-485. Emerick KM, Rand EB, Goldmuntz E et al. Features of Alagille syndrome in 92 patients: frequency and relation to prognosis. Hepatology 1999; 29: 822- 829. Lindstedt S, Holme E, Lock E et al. Treatment of hereditary tyrosinemia type I by the inhibition of 4-hydroxy phenyl piruvate dioxygenase. Lancet 1992, 340: 813-7. Marcus N, Teckman JH, Perlmutter D. Alpha 1 antitrypsin deficiency: from genotype to childhood disease. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1998; 27:65-74. Otte JB, Ville de Goyet J, Reding R et al. Sequential treatment of biliary atresia with Kasai portoenterostomy and liver transplantation: a review. Hepatology 1994, 20: 41S-48S. Schneider BL. Genetic cholestasis syndromes. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1999; 28: 124-131.

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Inmunotolerancia Positivo Positivo Positivo

HEPATITIS CRNICA B (HCB) HBeAg POSITIVO

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TRATAMIENTO DE GRUPOS ESPECIALES DE PACIENTES

PACIENTES CON HEPATITIS CRNICA ANTi-HBE POSITIVO

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pacientes es preciso constatar la negativizacin del ADN-VHB y la normalizacin de las transaminasas.

PACIENTES NO RESPONDEDORES A UN PRIMER CICLO DE INTERFERN

PACIENTES CON CIRROSIS HEPTICA DESCOMPENSADA

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durante un tiempo an no definido).

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HEPATITIS CRNICA DELTA

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TRATAMIENTO COMBINADO CON INTERFERN Y RIBAVIRINA

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Interfern + ribavirina 24 semanas 505 Interfern + placebo 48 semanas 502 506

Interfern + ribavirina 48 semanas *: Modificada de McHutchison y cols.

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Respuesta virolgica Final del tratamiento Sostenida

Respuesta virolgica Final del tratamiento Sostenida

IFN a-2a PEG 180 mg/kg x sem N = 267 66% 39%

*: Segn datos de Zeuzem y cols.

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*: Segn datos de Heathcote y cols.

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ENFERMOS CON TRANSAMINASAS NORMALES

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5Mu x3x6 -----

ENFERMOS CON ENFERMEDADES AUTOINMUNES

HEPATITIS CRNICAS VRICAS TTO EN SITUACIONES ESPECIALES

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ENFERMOS INFECTADOS POR VIRUS DE LA HEPATITIS CON OTRAS MANIFESTACIONES EXTRAHEPTICAS

HEPATITIS CRNICAS VRICAS TTO EN SITUACIONES ESPECIALES

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