Cascada de Coagulacin

El concepto cascada de coagulacin surge por el encadenamiento de una serie de reacciones enzimticas de manera lineal. Aunque este concepto sigue siendo vlido en la actualidad, la coagulacin es un sistema complejo de interacciones y reacciones enzimticas, equilibradas con sistemas de control mutuo. En la activacin de la coagulacin intervienen protenas plasmticas denominadas factores de coagulacin, plaquetas, factores de origen tisular, estructuras vasculares e iones calcio. En un primer momento se identificaron 12 protenas plasmticas, la mayora de ellas se conocen por un nmero romano que les fu atribuido en 1954 por el Comit de Nomenclatura Internacional. El orden de los nmeros tiene un sentido histrico y se fu otorgando a medida que se iban conociendo. Los nmeros III, IV y VI han cado en desuso, utilizndose en la actualidad los nombres tromboplastina tisular, calcio y factor Va respectivamente. Las protenas que se han descubierto recientemente, como por ejemplo, pecalicrena y HWMK (High Molecular Weight Kininogen, Quiningeno de alto peso molecular), ya no llevan nmero. Va intrnseca La activacin de esta va se produce por la unin de cuatro protenas: el F XII, el F XI, la precalicrena y el quiningeno de alto peso molecular, a una superficie electronegativa. In vivo esta superficie puede ser el colgeno del subendotelio, una prtesis o una placa de ateroma, mientras que in vitro puede ser el vidrio, el caoln, el celite, etc. En esta fase, llamada de contacto, se activan el complemento y la fibrinolsis a travs de la plasmina, mientras que a travs de las quininas se correlaciona con procesos inflamatorios en general: edema, vasodilatacin, permeabilidad capilar, etc.

Va extrnseca

La tromboplastina tisular o factor tisular es un complejo fosfolipoprotico que desencadena la coagulacin de la sangre cuando se lesiona un tejido. Est presente en la mayora de los tejidos, pero su actividad coagulante es ms intensa en los extractos de cerebro y placenta. Aunque se sabe que el factor tisular acta como cofactor en la activacin de los factores VII y X, hoy en da se desconoce cmo se realiza esta interaccin. Esta reaccin es muy rpida, dura de doce a trece segundos. El factor X puede ser activado in vitro con tripsina diluida o con veneno de vbora de Russell

Va comn Ambas vas activan el factor X, convirtindolo en Xa, que forma parte de un complejo enzimtico, la protrombinasa, capaz de transformar la protrombina en trombina. Este complejo est formado por un enzima, el factor Xa, un cofactor, el factor Va, calcio inico y fosfolpidos, que cuando son aportados por las plaquetas se denominan PF3. In vitro, la actividad del factor V se incrementa por la accin de enzimas proteolticas como la trombina, el factor Xa, el veneno de vbora de Russell o la papana. El factor V se inactiva con EDTA (Acido etiln diamino tetractico), muy utilizado como anticoagulante. El factor Xa, al actuar sobre la protrombina provoca una escisin, de la que surge la trombina. La trombina transforma el fibringeno en fibrina.

Entre todos los factores el factor VIII, al encontrarse asociado a una protena llamada factor von Willebrand, puede confundirse con ste. La unin del F VIII y el F vW se realiza a travs de un dominio del F VIII con la zona amino-

terminal del F vW. La estructura de este factor en el cerdo es homloga a la humana en un 88%.

Las formas activas de los factores llevan un sufijo tras el nmero romano, por ejemplo, Xa, Va, etc. Los factores, segn su funcin pueden ser zimgenos, cofactores o sustratos.

La sntesis heptica de los factores vitamino-K dependientes, tiene dos etapas. En la primera no interviene la vitamina K y produce precursores inactivos conocidos como PIVKA (Protein Induced Vitamine K Absent). En la segunda etapa, por un mecanismo de carboxilacin, se transforma el cido glutmico de la regin aminoterminal de la molcula en cido carboxiglutmico, siendo la vitamina K el cofactor necesario. Los factores quedan as con las dos cargas negativas, necesarias para unirse a las dos cargas positivas del calcio, por las que se unen a los fosfolpidos cargados tambin negativamente.

El F XIII (Factor XIII, factor XIII) es un ejemplo de zimgeno, molcula inactiva de transglutaminasa que, activa, asegura uniones covalentes entre las cadenas laterales de lisina y glutamina en la molcula de fibrina. Su activacin a enzima se produce por la trombina, que provoca la escisin de una unin peptdica en cada una de las cadenas del factor XIII, descubriendo su lugar activo y convirtindolo en XIIIa. La activacin se realiza en ausencia de calcio inico. El F XIII se puede sintetizar en los megacariocitos, hgado y placenta.

Como ejemplo de cofactor podemos citar el factor VIII, necesario para la actuacin del factor IXa, o la PS cofactor de la PC, activa en la inactivacin del factor Va. La misin de los cofactores es aumentar la rapidez de la activacin del substrato por las enzimas, a travs de interacciones protena-protena o protenasuperficie, permitiendo la formacin de complejos enzimacofactor substrato sobre superficies cargadas negativamente

El fibringeno es el mejor ejemplo de sustrato, molcula sobre la que acta el enzima trombina, para formar fibrina.

El fibringeno es una molcula de 340.000 D, simtrica, compuesta por tres pares de cadenas peptdicas , y , unidas por puentes disulfuro. La molcula se organiza en tres dominios globulares, uno central E y dos D en los extremos. En el extremo N-terminal se sitan el FPA y el FPB. La trombina formada ataca las regiones aminoterminales de las cadenas y , rompiendo de forma especfica cuatro uniones arg-gli) y liberando dos molculas de FPA y dos de FPB por molcula de fibringeno. Este queda as convertido en monmeros de fibrina, con su carga modificada. Los monmeros de fibrina pueden formar complejos con el fibringeno y con otros FDP (Productos de degradacin del fibringeno/fibrina).

Fibrinolsis

La sangre de los mamferos posee un sistema enzimtico capaz de disolver los cogulos sanguneos, denominado sistema fibrinoltico. La activiad fibrinoltica es debida a la activacin del plasmingeno.

El plasmingeno es una proenzima al que diversos tipos de activadores pueden convertir en plasmina, enzima capaz de degradar la fibrina.

La accin proteoltica ms importante de la plasmina la realiza sobre el fibringeno y la fibrina dando lugar a los productos de degradacin del fibringeno/fibrina. Estos FDP tienen propiedades antiagregantes, anticoagulantes y vasodilatadoras. Su inhibidor es la Antiplasmina.

Regulacin de la fibrinolsis La activacin del plasmingeno se puede realizar por tres caminos diferentes: Activacin extrnseca o tisular.

Activacin intrnseca o humoral.

Activacin exgena. Activacin extrnseca o tisular, por la que un estmulo, traumtico o no, aplicado a los tejidos y a la pared del vaso, produce la liberacin al torrente circulatorio de un activador tisular del plasmingeno o t-PA, que se forma en las clulas de la pared vascular y de los tejidos prximos.

Activacin intrnseca o humoral, en la que estn implicadas protenas como el factor XII, la calicrena y el quiningeno de alto peso molecular. Este es

tambin el sistema de activacin de la UK, que pasa de pro-uroquinasa o ScuPA a HMW-UK o Dcu-PA, que activa a su vez el plasmingeno a plasmina.

La activacin del plasmingeno se puede realizar por tres caminos diferentes: Activacin extrnseca o tisular, por la que un estmulo, traumtico o no, aplicado a los tejidos y a la pared del vaso, produce la liberacin al torrente circulatorio de un activador tisular del plasmingeno o t-PA, que se forma en las clulas de la pared vascular y de los tejidos prximos. Activacin intrnseca o humoral, en la que estn implicadas protenas como el factor XII, la calicrena y el quiningeno de alto peso molecular. Este es tambin el sistema de activacin de la UK, que pasa de pro-uroquinasa o ScuPA a HMW-UK o Dcu-PA, que activa a su vez el plasmingeno a plasmina. Activacin exgena, en la que sustancias activadoras pueden administrarse con fines teraputicos, como la UK o la estreptoquinasa. La uroquinasa forma plasmina directamente, mientras que la estreptoquinasa induce un cambio conformacional en el fibringeno, formndose un complejo activo que transforma otras molculas de plasmingeno en plasmina.