Janete Castro dos Santos1 Luiz Gonzaga Pompermayer 1 Lukiya Birungi Silva Campos Mata1 Douglas do Carmo Alonso1

Luana Rodrigues Borboleta1

RESUMO
Na tentativa de reverter no neonato os efeitos depressores da anestesia usada na me, recomenda-se a aplicao do cloridrato de doxapram e/ou aminofilina. Este trabalho objetivou estudar a eficcia do cloridrato de doxapram e da aminofilina, associados ou no, na reanimao de neonatos caninos aps cesariana eletiva, bem como comparar a via sublingual com a subcutnea para a administrao dessas drogas. Foram avaliados de 64 filhotes, distribudos em oito grupos de oito animais. Quatro desses grupos receberam as drogas por via subcutnea (sC) e os outros quatro por via sublingual (sL). Dois grupos (G1sC e G1sL) receberam apenas placebo; outros dois (G2sC e G2sL), aminofilina; em outros dois (G3sC e G3sL) administrou-se doxapram; e os dois ltimos (G4sC e G4sL) receberam aminofilina associada a doxapram. De acordo com os resultados, neste experimento foi possvel concluir que a aminofilina foi mais eficaz que o doxapram e a via sublingual mais eficiente que a subcutnea na reanimao dos neonatos. Palavras-chave: Neonato; anestesia; aminofilina; doxapram

ABSTRACT
AMINOFILINE AND DOXAPRAM EFFECTS ON NEONATES FROM ELECTIVE CAESARIAN IN BITCHES UNDERGOING AN ANESTHESIA WITH MIDAZOLAM, PROPOPHOL AND ISOPHLUORANE.
Trying to revert in neonates the depressor effects of the anesthesia used on mothers, the application of doxapram chloridate and/or aminofiline is recommended. This work aimed to study the doxapram chloridate and aminofiline, associated or not, efficiency, as well as to compare the sub-lingual and subcutaneous administration of these drugs. A total of 64 puppies were evaluated, distributed in eight groups of eight animals each. Four of these groups received the drugs via subcutaneous (sC) and the other four via sub-lingual (sL). Two groups (G1sC and G1sL) received only placebo; another two (G2sC and G2sL) received aminofiline; in other two groups (G3sC and G3sL) doxapram was administered and the last two (G4sC and G4sL) received aminofiline associated to doxapram. According to the results obtained in the present experiment it was possible to conclude that the aminofiline was more effective than the doxapram and, that the via sub-lingual was more efficient than the subcutaneous in the neonates reanimation. Key words: Neonate; anesthesia; aminofiline; doxapram

Departamento de Veterinria, Universidade Federal de Viosa Email para contato: lgonzaga@ufv.br

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Efeitos da aminofilina e do doxapram em recm-nascidos advindos de cesariana eletiva em cadelas anestesiadas com midazolam, propofol e isofluorano

EFEITOS DA AMINOFILINA E DO DOXAPRAM EM RECM-NASCIDOS ADVINDOS DE CESARIANA ELETIVA EM CADELAS ANESTESIADAS COM MIDAZOLAM, PROPOFOL E ISOFLUORANO

INTRODUO
No cotidiano da medicina veterinria, a cesariana uma tcnica cirrgica bastante empregada. Para sua realizao, faz-se necessrio um protocolo anestsico que proporcione anestesia adequada me com mnima depresso do neonato. Entretanto, qualquer que seja o protocolo, a droga atuar de forma direta ou indireta sobre os fetos, causando depresso nas funes vitais em maior ou menor grau (Hellyer, 1998; Mckelvey & Hollingsead, 1994), dificultando a adaptao do recmnascido vida extra-uterina (Kliegman, 1997). Na tentativa de minimizar a depresso neonatal e reduzir a morbidade e mortalidade nesta classe de pacientes, drogas estimuladoras das funes respiratria e cardaca, como o cloridrato de doxapram e a aminofilina, tm sido utilizadas na clnica veterinria, apesar de sua eficcia ser pouco discutida na literatura. Holladay (1971), Gupta et al. (1972), Boothe (2001) recomendam, para esse fim, o cloridrato de doxapram por via sublingual (gotejamento) ou subcutnea, o qual, segundo Cte et al. (1992) e Hascoet et al. (2000), estimula direta ou indiretamente o centro respiratrio. A aminofilina, um dos sais mais solveis da teofilina, ativa o sistema nervoso central, o msculo cardaco e os rins, atuando na ao da adenosina monofosfato cclica fosfodiesterase (AMPc fosfodiesterase), enzima que degrada o AMPc (Booth, 1992; Muir III & Hubbell, 2001). Por sua ao broncodilatadora e estimulante da circulao, a aminofilina tem sido recomendada durante a recuperao anestsica de ces (Boothe, 2001; Paulino & Bernard, 2002). Tanto o doxapram quanto a metilxantina so medicamentos usados na reanimao de neonatos e no tratamento da apnia de crianas pr-termo, devido ao estimulante de ambas as drogas sobre o sistema respiratrio (Ct et al. 1992; Henderson-Smart & Steer, 2000; Hascoet et al. 2000). Este trabalho teve por objetivo estudar a eficcia do cloridrato de doxapram e da aminofilina, associados ou no, na reanimao de neonatos caninos aps a cesariana eletiva, bem como comparar a via sublingual com a subcutnea para a administrao desses frmacos. tal do Departamento de Veterinria da UFV, submetidas operao cesariana eletiva aps o 60 dia de gestao, to logo fossem evidenciados sinais fisiolgicos e comportamentais de parto iminente, como presena de leite nas mamas, inquietao e ato de confeco de ninho. Para todas as cadelas, o protocolo anestsico constituiu-se de midazolam3 na dose de 0,22mg/kg, por via endovenosa, como medicao pr-anestsica; e propofol4 em dose suficiente para permitir a entubao (em mdia 6,0 mg/kg), por via endovenosa, para a induo da anestesia e isofluorano5 na manuteno anestsica, administrado em circuito semifechado, numa concentrao inicial de 2,5%, alterada quando necessrio, de acordo com o plano anestsico requerido pelo procedimento cirrgico. Durante todo o perodo experimental, foi mantida a mesma equipe de trabalho, visando padronizao dos procedimentos. As cirurgias foram iniciadas depois de instalado o plano anestsico adequado e de o campo operatrio ter sido devidamente preparado. A remoo do primeiro feto se deu, como regra, aos 20 minutos aps a entubao orotraqueal. Os filhotes removidos foram distribudos em dois grupos de 32 animais cada: GsC (por via subcutnea) e GsL (por via sublingual). Estes foram subdivididos em outros quatros subgrupos (G1sC, G2sC, G3sC, G4sC, G1sL, G2sL, G3sL e G4sL) de oito indivduos cada. Aps o nascimento, toda a amostra recebeu cuidados especiais, como: estimulao manual da circulao (por meio de massagem), desobstruo das vias areas e permanncia em temperatura controlada ao redor de 30 por todo o perodo de avaliao experimental. O tratamento dado a cada subgrupo consistiu em: 1) Grupo tratado por via subcutnea (GsC) administrou-se: G1sC: 0,2 mL de soluo fisiolgica de NaCl 0,9% ao primeiro neonato. G2sC: 0,2 mL (4,8mg) de aminofilina5 ao segundo neonato. G3sC: 0,2 mL (4,0mg) de doxapram6 ao terceiro neonato. G4sC: 0,2 mL de aminofilina e 0,2 mL de doxapram ao quarto neonato.

Janete Castro dos Santos et al.

MATERIAL E MTODOS
Foram utilizados 64 neonatos de cadelas adultas, clinicamente saudveis, provenientes do canil experimen-

3 4 5

Dormonid - Roche Qumicos e Farmacuticos Ltda. Brasil. Provine - Zeus Lifesciences Ltda.- Brasil. Isoforine - Cristlia Produtos Qumicos e Farmacuticos Ltda. Brasil.

6 5 6

Soluo Fisiolgica de Cloreto de Sdio 0,9% - Sanobiol Brasil. Aminofilina gotas - Cazi Farmacuticos Ltda Brasil. Dopram-V - Fort Dodge - Brasil.

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G2sL: 0,2 mL (4,8 mg) de aminofilina ao segundo neonato. G3sL: 0,2 mL (4,0 mg) de doxapram ao terceiro neonato. G4sL: 0,2 mL de doxapram e 0,2 mL de aminofilina ao quarto neonato. Os demais recm-nascidos foram alocados nos subgrupos de acordo com a ordem de nascimento, de forma que o quinto indivduo removido pertenceu ao G1sC ou G1sL, o sexto ao grupo G2sC ou G2sL, e assim sucessivamente. O primeiro neonato da segunda cadela submetida cesariana foi alocado no grupo subseqente ao ltimo recm-nascido da primeira cadela, mantendo-se, assim, a distribuio dos animais nos grupos mencionados. A administrao dos frmacos foi realizada por pessoa cuja participao foi vetada na avaliao dos recmnascidos, no permitindo que os avaliadores soubessem a qual grupo os neonatos pertenciam. Para a injeo subcutnea, utilizaram-se seringa de 1 mL e agulha hipodrmica 13 X 4,5, e a administrao sublingual foi realizada por instilao sobre a mucosa oral. 3) Variveis Avaliadas O ndice de vitalidade fetal, na primeira hora de vida, foi mensurado de acordo com o escore de Apgar modificado, proposto por Lavor et al. (2004), apresentado na Tabela 1. As freqncias respiratrias e cardacas dos neonatos foram estudadas tambm separadamente. Os momentos pr-estabelecidos para avaliao das variveis foram:
Tabela 1. Escore Apgar modificado Sinais Freqncia cardaca Esforo respiratrio Movimentos musculares Resposta aos estmulos plantar e caudal por presso digital Colorao de mucosas 0 Ausente Ausente Ausentes Nulo Azul plido

4) Avaliao estatstica As mdias das freqncias respiratria e cardaca e do ndice de vitalidade foram avaliadas pelos testes de Cochran e Barlett, com o objetivo de verificar se os dados obtidos possuam homogeneidade de varincias. Uma vez que possuam esta caracterstica, realizou-se a anlise de varincia (ANOVA) para experimentos inteiramente casualizados, seguidos pelo teste de Tukey. Caso contrrio, fez-se a ANOVA no-paramtrica, seguida do teste de Wilcoxon (para apenas dois conjuntos de mdias) ou de Kruskal-Wallis (para mais de dois conjuntos de mdias). O grau de significncia estabelecido foi de 5% (p<0,05), sendo todos os testes realizados pelo sistema de anlises estatsticas SAEG. As seguintes hipteses de nulidade foram testadas: HO1: no existem diferenas entre os subgrupos de uma mesma via de administrao de frmacos em cada momento individualmente. HO2: no existem diferenas entre os momentos dentro de cada subgrupo. HO3: no existem diferenas entre as vias de administrao de um mesmo frmaco.

RESULTADOS E DISCUSSO
Apesar de as drogas que compem o protocolo anestsico utilizado neste experimento serem reconhecidas como de rpido metabolismo e fcil eliminao e, por isso, as mais recomendadas para anestesia em cesarianas (Cortopassi & Fantoni, 2002; Lavor et al., 2004; Muir III

1 Menos de 200* Lento irregular Hipotonia Movimento Rosada

2 Mais de 200* Regular Movimentao ativa Movimento e vocalizao Completamente rosada

Tabela modificada por Lavor et al., 2004. O ndice de vitalidade fetal representado pela soma dos valores atribudos a cada sinal, podendo variar de 0 a 10.

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2) Grupo tratado por via sublingual (GsL) administrou-se: G1sL: 0,2 mL de soluo fisiolgica de NaCl 0,9% ao primeiro neonato.

M1: aps 5 min. da administrao de drogas de reanimao. M2, M3, M4 e M5: decorridos 10, 15, 30 e 60 min. da administrao de drogas de reanimao, respectivamente.

& Hubbell, 2001; Mckelvey & Hollingsead, 1994; Thurmon et al., 1996), verificou-se, em todos os filhotes, dificuldade de adaptao vida extra-uterina, em menor ou maior grau, demonstrada pelos ndices de vitalidade obtidos aos 5 min. aps os cuidados habituais com os neonatos (Tabelas 2 e 3). Segundo Hellyer (1998) a depresso ps-natal causadas pela anestesia usada na cesariana de grau varivel, dependendo dos agentes utilizados, mas sempre est presente. A anlise dos valores mdios do ndice de vitalidade na primeira hora de vida mostrou que os neonatos que receberam aminofilina ou doxapram, separadamente ou em conjunto, por via subcutnea (Tabela 2), no apresentaram melhor adaptao ao meio ambiente do que aqueles que receberam placebo. Considerando que os

valores obtidos na primeira avaliao situaram-se entre quatro e seis, ou seja, indicativos de um estado que exigia cuidados especiais aos filhotes (Lavor et al., 2004), podese supor que a falta de circulao sangnea adequada na camada subcutnea, onde as drogas foram administradas, tenha sido a causa da ineficcia do tratamento. Quanto aos tratamentos administrados por via sublingual, algumas diferenas foram observadas com relao anlise dos ndices de vitalidade dos neonatos (Tabela 3). Diferentemente do grupo que recebeu placebo, os trs grupos tratados com aminofilina, doxapram ou com os dois frmacos associados tiveram desempenho significativamente melhor ao longo do tempo de observao, sendo a melhor evoluo (significativa estatisticamente) obtida pelo grupo tratado com

Janete Castro dos Santos et al.

Tabela 2. Valores mdios (x) e desvio-padro (s) do ndice de vitalidade de neonatos caninos aos 5 (M1), 10 (M2), 15 (M3), 30 (M4) e 60 (M5) min. aps a administrao de soluo fisiolgica (G1sC), aminofilina (G2sC), doxapram (G3sC) e aminofilina associada a doxapram (G4sC), por via subcutnea M1 G1sC x s G2sC G3sC x s x s G4sC x s 4Aa 2 5
Ab

M2 5Aa 2 6
Ab

M3 6Aa 2 6
Ab

M4 6Aa 2 7
Ab

M5 6 Aa 3 8Ab 2 5Ac 3 7Ad 3

3 5
Ac

3 5
Ac

3 4
Ac

2 5
Ac

3 6
Ad

3 6
Ad

3 6
Ad

4 7
Ad

-Mdias seguidas pela mesma letra minscula na linha no diferem entre si pelo teste de Tukey (p<0,05). -Mdias seguidas pela mesma letra maiscula na coluna no diferem entre si pelo teste de Tukey (p<0,05).

Tabela 3. Valores mdios (x) e desvio-padro (s) do ndice de vitalidade de neonatos caninos aos 5 (M1), 10 (M2), 15 (M3), 30 (M4) e 60 (M5) min. aps a administrao de soluo fisiolgica (G1sL), aminofilina (G2sL), doxapram (G3sL) e aminofilina associada a doxapram (G4sL), por via sublingual M1 G1sL x s G2sL x s G3sL x s G4sL x s 4Aa 2 5 2 5 1 5Bf 2
Ad Bb

M2 5Aa 2 6 1 5 1 6Bf 2
Ad Bb

M3 5Aa 2 6 1 6 2 7Bf 2
Ad Bb

M4 5Aa 3 7 2 7 2 8Bf 2
Ad Bc

M5 7Aa 3 8Bc 2 8Ae 2 8Bg 2

-Mdias seguidas pela mesma letra minscula na linha no diferem entre si pelo teste de Tukey (p<0,05). -Mdias seguidas pela mesma letra maiscula na coluna no diferem entre si pelo teste de Tukey (p<0,05).

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As mdias da freqncia cardaca de todos os tratamentos, pelas duas vias de administrao, apresentaramse inferiores a 200 bat./min., valor de referncia citado na tabela de Apgar modificado (Lavor et al., 2004) em todos os momentos (Tabelas 6 e 7). Por via subcutnea, apesar de terem sido registrados os menores valores de freqncia cardaca, a aminofilina isolada mostrou-se significativamente superior aos demais tratamentos (Tabela 6). Entretanto, quando os tratamentos por vias

Tabela 4. Valores mdios (x) e desvio-padro (s) da freqncia respiratria de neonatos caninos aos 5 (M1), 10 (M2), 15 (M3), 30 (M4) e 60 (M5) min. aps a administrao de soluo fisiolgica (G1sC), aminofilina (G2sC), doxapram (G3sC) e aminofilina associada a doxapram (G4sC), por via subcutnea M1 G1sC x s G2sC x s G3sC x s G4sC x s 15Aa 15 20 28 13
Ac Ab

M2 14Aa 13 17
Ab

M3 16Aa 15 16
Ab

M4 15Aa 10 17
Ab

M5 16Aa 7 24Ab 8 10Ac 10

17 13
Ac

11 11
Ac

11 9
Ac

16 16
Ad

13 17
Ad

13 16
Ad

9 17
Ad

16Ad 10

14

15

13

11

-Mdias seguidas pela mesma letra minscula na linha no diferem entre si pela ANOVA (p<0,05). -Mdias seguidas pela mesma letra maiscula na coluna no diferem entre si pela ANOVA (p<0,05).

Tabela 5. Valores mdios (x) e desvio padro (s) da freqncia respiratria de neonatos caninos aos 5 (M1), 10 (M2), 15 (M3), 30 (M4) e 60 (M5) min. aps a administrao de soluo fisiolgica (G1sL), aminofilina (G2sL), doxapram (G3sL) e aminofilina associada a doxapram (G4sL), por via sublingual M1 G1sL G2sL x s x s G3sL x s G4sL x s 10Aa 14 17 11 15 11 22 8
Bd ABc Bb

M2 16Aa 8 21
Bb

M3 17Aa 11 24
Bb

M4 17Aa 10 19 8
Bb

M5 14Aa 9 19Bb 7

12 16
ABc

12 18 7 21 6
Bd ABc

16 6

ABc

14ABc 4

10 16 8
Bd

19 9

Bd

21Bd 4

-Mdias seguidas pela mesma letra minscula na linha no diferem entre si pelo teste de Tukey (p<0,05). -Mdias seguidas pela mesma letra maiscula na coluna no diferem entre si pelo teste de Tukey (p<0,05).

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aminofilina isolada (G2sL), ao trmino de 30 min. de observao. Os demais apresentaram melhora nos ndices apenas aos 60 min. aps a administrao das drogas. A alta solubilidade da aminofilina (Booth, 1992) possivelmente influenciou sua absoro, bem como sua capacidade de antagonizar o efeito sedativo dos benzodiazepnicos (Boothe, 2001). Tais fatores podem, em parte, ter favorecido o melhor desempenho obtido pelo grupo tratado com esta droga estimulante. A freqncia respiratria mdia observada quando os neonatos receberam os frmacos por via subcutnea foi idntica para todos os grupos (Tabela 4). Por via sublingual, entretanto (Tabela 5), as mdias obtidas nos protocolos onde a aminofilina foi utilizada revelaram-se maiores que as do grupo em que o placebo foi utilizado

desde o primeiro momento de avaliao. Este resultado provavelmente se deve ao efeito estimulante das metilxantinas sobre o sistema nervoso central (Boothe, 2001; Ct, 1992; Rall, 1991), bem como ao antagonismo dos efeitos do benzodiazepnico usado na medicao pranestsica da me (Boothe, 2001).

sublingual e subcutnea foram confrontados, verificouse superioridade da via sublingual sem, contudo, haver diferenas entre os subgrupos desta via.

CONCLUSO
Embora os resultados desta pesquisa permitam concluir que a eficcia da aminofilina maior que a do doxapram na reanimao de neonatos caninos aps cesariana e que a via sublingual mais adequada que a

subcutnea para administrao dessas drogas, a pouca expressividade das diferenas encontradas torna oportuno recomendar que o protocolo anestsico administrado me deva ser encarado como fator relevante na obteno de neonatos saudveis e que, quando esses se apresentarem deprimidos, os esforos devem ser canalizados no sentido de desobstruir das vias respiratrias, a estimulao manual da circulao, a elevao da temperatura corporal e o fornecimento de uma atmosfera rica em oxignio.

Tabela 6. Valores mdios (x) e desvio padro (s) da freqncia cardaca de neonatos caninos aos 5 (M1), 10 (M2), 15 (M3), 30 (M4) e 60 (M5) min. aps a administrao de soluo fisiolgica (G1sC), aminofilina (G2sC), doxapram (G3sC) e aminofilina associada a doxapram (G4sC), por via subcutnea M1 G1sC x s 139 32 160 48 150 51 144Ad 48
Ac Bb Aa

M2 130 38 162 29 120 51 146Ad 62

Ac Bb Aa

M3 129 34 163 47 126 62 136Ad 63

Ac Bb Aa

M4 135 36 186 25 123 77 156Ad 44

Ac Bb Aa

M5 139Aa 46 172Bb 34 122Ac 65 156Ad 54

Janete Castro dos Santos et al.

G2sC G3sC

x s x s

G4sC

x s

-Mdias seguidas pela mesma letra minscula na linha no diferem entre si pelo teste de Kruskal-Wallis (p<0,05). -Mdias seguidas pela mesma letra maiscula na coluna no diferem entre si pelo teste de Kruskal-Wallis (p<0,05).

Tabela 7. Valores mdios (x) e desvio padro (s) da freqncia cardaca de neonatos caninos aos 5 (M1), 10 (M2), 15 (M3), 30 (M4) e 60 (M5) min. aps a administrao de soluo fisiolgica (G1sL), aminofilina (G2sL), doxapram (G3sL) e aminofilina associada a doxapram (G4sL), por via sublingual M1 G1sL x s G2sL x s G3sL x s G4sL x s 139Aa 51 171
Ab

M2 163Aa 46 171
Ab

M3 168Aa 33 170
Ab

M4 154Aa 72 175
Ab

M5 162Aa 76 171Ab 43 198Ac 27 176Ad 40

43 158
Ac

31 169
Ac

21 180
Ac

44 184
Ac

43 187
Ad

36 176
Ad

31 165
Ad

31 184
Ad

34

47

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-Mdias seguidas pela mesma letra minscula na linha no diferem entre si pelo teste de Kruskal-Wallis (p<0,05). -Mdias seguidas pela mesma letra maiscula na coluna no diferem entre si pelo teste de Kruskal-Wallis (p<0,05).

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