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REVISIN

procesos oxidativos de lpidos, protenas y cido desoxirribonucleico, alteraciones en las concentraciones de algunos factores prooxidantes y antioxidantes en el cerebro y en otros tejidos, alteraciones de la funcin mitocondrial y del papel del amiloide y su protena precursora en los procesos oxidativos en modelos experimentales (cultivos de neuronas corticales y animales transgnicos). Conclusiones. Existen muchos estudios que muestran un aumento del estrs oxidativo en el cerebro de los pacientes con EA, si bien su posible papel en los procesos patognicos de la misma es controvertido. [REV NEUROL 2006; 42: 419-27] Palabras clave. Enfermedad de Alzheimer. Estrs oxidativo. Muerte neuronal. Radicales libres. Sistema nervioso central.

dativos de lpidos, protenas e cido desoxirribonucleico, alteraes nas concentraes de alguns factores pr-oxidantes e antioxidantes no crebro e em outros tecidos, alteraes da funo mitocondrial e do papel do amilide b e a sua protena precursora nos processos oxidativos em modelos experimentais (culturas neuronais corticais e animais transgnicos). Concluses. Existem muitos estudos que mostram um aumento do stress oxidativo no crebro dos doentes com DA, se bem que o seu possvel papel nos processos patognicos da mesma controverso. [REV NEUROL 2006; 42: 419-27] Palavras chave. Doena de Alzheimer. Morte neuronal. Radicais livres. Sistema nervoso central. Stress oxidativo.

Glutamato y enfermedad de Alzheimer


J. Gazulla a, M. Cavero-Nagore b
GLUTAMATE AND ALZHEIMERS DISEASE Summary. Aim. To analyze the importance of the neurotransmitter glutamate in the pathogenesis of Alzheimers disease (AD). Development. Elements of the physiological glutamatergic neurotransmission are reviewed, such as the neuronal types that utilize it, glutamatergic receptors and their characteristics, and glutamate transporters that remove this amino acid from the synaptic cleft. Some aspects of AD neuropathology changes in the brain content of glutamate, and other changes in the different types of glutamatergic receptors and transporters are also examined. A mechanism of disease related to prolonged exposure to glutamate, known as slow or indirect excitotoxicity, peculiar to some neurodegenerative diseases, is analyzed, as are the causes that may unleash it in AD. Some of the neuropathologic findings in this disease may be related to the glutamatergic dysfunction. Conclusion. Glutamatergic dysfunction plays an important role in the pathogenesis of this illness, although this disturbance is probably a secondary phenomenon to other neurochemical, genetic or metabolic changes, essential to the development of AD. [REV NEUROL 2006; 42: 427-32] Key words. Alzheimers disease. Excitotoxicity. Glutamate. Glutamate receptors. Glutamate transporters.

INTRODUCCIN La fisiopatologa de la enfermedad de Alzheimer (EA) es enormemente compleja e influye en mltiples sistemas bioqumicos. Entre sus efectos sobre stos se cuentan alteraciones en el metabolismo de la protena precursora de amiloide (APP), y en las neurotransmisiones colinrgica, adrenrgica, serotoninrgica, dopaminrgica y glutamatrgica, con el concurso potencial de reacciones inflamatorias, hormonales y oxidativas. Las grandes clulas piramidales, que son las neuronas ms vulnerables en la EA, utilizan glutamato como neurotransmisor y reciben aferencias glutamatrgicas. La prdida de estas neuronas ocasiona una reduccin del contenido de glutamato, y prdida de receptores y transportadores en el sistema nervioso. Este hecho podra resultar fundamental en la fisiopatologa de la EA, por la importancia de la molcula de glutamato en el proceso neuronal de facilitacin prolongada que subyace en el proceso del aprendizaje. Adems, la estimulacin excesiva de los
Aceptado tras revisin externa: 17.02.06.
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receptores glutamatrgicos puede causar muerte neuronal por mecanismos excitotxicos, as como alteracin citoesqueltica que semeja la degeneracin neurofibrilar caracterstica de la EA [1]. En este trabajo se revisarn las alteraciones de la neurotransmisin glutamatrgica en la EA, y se explicar su participacin en la enfermedad. ESTRUCTURAS GLUTAMATRGICAS EN EL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL La fisiologa de la neurotransmisin glutamatrgica puede conocerse de forma exhaustiva en la monografa de Ottersen et al [2]. El aminocido glutamato es el principal neurotransmisor excitador del sistema nervioso central (SNC), y su interaccin con receptores especficos en las membranas neuronales es responsable de mltiples funciones, como el movimiento, la cognicin, la memoria y la sensacin. En la corteza cerebral, las clulas piramidales de las capas V y VI que proyectan a las estructuras subcorticales utilizan glutamato, al igual que otras neuronas piramidales comisurales y de asociacin; las neuronas de circuito local denominadas estrelladas espinosas, situadas en la lmina cortical IV, son tambin glutamatrgicas, lo mismo que la mayor parte de las aferencias talamocorticales [3]. Los receptores de glutamato pueden estar acoplados a canales inicos (ionotrpicos) o a protenas G (metabotrpicos). Los receptores ionotrpicos (Tabla I) se designan segn sus ago-

Seccin de Neurologa. b Servicio de Medicina Familiar y Comunitaria. Hospital San Jorge. Huesca, Espaa. Correspondencia: Dr. J. Gazulla Abo. Luis Vives, 6, esc. dcha., 7.-B. E-50006 Zaragoza. E-mail: josegazulla@wanadoo.es Estudio presentado en la Reunin Extraordinaria de los grupos de Neuroqumica, Neurofarmacologa y Neurogeriatra de la SEN, celebrada en Soria. 2006, REVISTA DE NEUROLOGA

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nistas selectivos: cido N-metil-D-asprtico Tabla I. Receptores glutamatrgicos ionotrpicos. (NMDA), cido -amino-3-hidroxi-5-metilPropiedades Funcin 4-isoxazol-propinico (AMPA), y cido ka- Receptor/agonista nico (KA). Los receptores metabotrpicos se AMPA Activacin de canales Na y K Excitacin rpida dividen en tres grupos, segn la combinacin Activacin de canales Na y K Desconocida de subunidades (Tabla I), y modulan la activi- KA dad de segundos mensajeros celulares, como NMDA Activacin de canales Na, K y Ca Excitacin lenta y prolongada fosfatidilinositol y nucletidos cclicos. Los receptores AMPA intervienen en la transmisin sinptica rpida y son permeaTabla II. Receptores glutamatrgicos metabotrpicos. bles a los iones sodio, potasio y, en algunos casos, calcio. Estn formados por cuatro claReceptores mGlu Transduccin Capacidad para Mecanismos metablica neurodegeneracin de accin ses de subunidades, GluR1 a GluR4, organizadas en una estructura pentamrica. La subGrupo I mGlu1 Fosfatidilinositol Aumento de la Flujo NMDA unidad GluR2 confiere permeabilidad al in mGlu5 Fosfolipasa D? toxicidad neuronal Liberacin Glu Ingreso K Despolarizacin y calcio, y la fosforilacin de GluR1 interviene apertura de VGCC en el proceso de facilitacin prolongada. La mayor densidad de receptores AMPA se da Grupo II mGlu2 AMP cclico Neuroproteccin Liberacin Glu mGlu3 Ingreso Ca ante excitotoxicidad Ingreso Ca en el hipocampo, en la regin CA1, y en el AMPcclico o apoptosis AMP cclico neocrtex, en las capas I y III. Estos recepto(protena Gi) res se han identificado en dendritas, inicio del AMP cclico Probable Liberacin Glu axn, cuerpos de neuronas piramidales y no Grupo III mGlu4, mGlu6, mGlu7 mGlu8 , Ingreso Ca neuroproteccin piramidales, y tambin en astrocitos [4]. El KA interacta con las subunidades AMP: adenosina-monofosfato; Glu: glutamato; mGlu: receptor metabotrpico de glutamato; NMDA: ciGluR1 a GluR4, y con otras de mayor afini- do N-metil-D-asprtico; VGCC: canales de calcio dependientes de voltaje. dad, GluR5 a GluR7, KA1 y KA2. Los receptores KA son permeables a los iones sodio y potasio, y experimentan desensibilizacin con rapidez, se ha relacionado con excitotoxicidad, y la de EAAT2, con el igual que los receptores AMPA. La densidad ms alta de recep- desarrollo de esclerosis lateral amiotrfica [5]. tores KA se encuentra en el estrato lcido de la regin CA3 en la formacin hipocmpica, zona de proyeccin de las fibras musgosas, y en la capa molecular de la circunvolucin dentada; NEUROPATOLOGA DE LA EA en la corteza cerebral, los receptores KA se encuentran sobre Las anomalas histolgicas halladas en la EA comprenden atrotodo en las capas V y VI [5]. fia macroscpica de los hemisferios cerebrales y, microscpicaLos receptores NMDA (NMDAR) se activan slo tras la des- mente, prdida neuronal junto con presencia de placas seniles, polarizacin celular, que elimina el bloqueo ejercido por el in husos neurofibrilares, degeneracin grnulovacuolar, cuerpos magnesio. Este receptor es permeable a sodio, potasio y calcio; de Hirano, angiopata amiloide e hilillos en el neuropilo. su activacin es lenta y prolongada (llega a permanecer abierto Las placas seniles estn constituidas por una zona central de cientos de milisegundos), y precisa glicina como coagonista. sustancia amiloide rodeada de neuritas distrficas y clulas Tiene una estructura pentamrica compleja constituida por sub- gliales; su causa es el procesamiento anormal de APP en la EA. unidades NR1 y NR2 (NR2A-NR2D), con un locus para gluta- Los husos y ovillos neurofibrilares se caracterizan por la acumato, NMDA o antagonistas competitivos, y loci para glicina y mulacin de fibrillas en neuronas piramidales y multipolares, fenciclidina [6]. La mayor densidad de NMDAR se ha encon- respectivamente, y en su composicin se involucran protenas trado en la regin CA1, y en el neocrtex, en las capas I y III. Se tau anormalmente fosforiladas, protena Alz-50 y otras protehan demostrado NMDAR en neuronas de proyeccin de las ca- nas del citoesqueleto insolubles y difcilmente degradables. pas V y VI, y en neuronas de asociacin de las capas II y III, La prdida neuronal afecta a las zonas de asociacin del aunque no en elementos sinpticos entre clulas piramidales e neocrtex, formacin hipocmpica y corteza entorrinal, ms interneuronas. En la capa IV (aferencias talamocorticales), la que a las reas primarias motora y somestsica. Las grandes neuneurotransmisin excitadora no incluye NMDAR [5]. ronas piramidales glutamatrgicas, de asociacin con otras reLos receptores metabotrpicos de glutamato (mGluR 1-8) giones corticales o de proyeccin a estructuras subcorticales, se clasifican, segn su composicin, farmacologa y mecanis- ubicadas en las capas III y V, son especialmente vulnerables; mos de transduccin, en ocho tipos distribuidos en tres grupos neuronas piramidales de menor tamao, clulas estrelladas e (Tabla II). Los receptores del grupo I estimulan la hidrlisis de interneuronas inhibidoras de otras lminas corticales son ms fosfatidilinositol e incrementan la toxicidad celular ejercida por resistentes. La densidad sinptica puede reducirse hasta el 46% NMDA, mientras que los receptores de los grupos II y III redu- en las capas corticales daadas. cen la actividad del enzima adenil ciclasa y ejercen accin neuEn la formacin hipocmpica, las neuronas piramidales del roprotectora [5,7]. subculo y de CA1 son propensas a la degeneracin neurofibriLa retirada de glutamato de la sinapsis corre a cargo de cinco lar; las de CA3 y las de la circunvolucin dentada son ms resistransportadores de alta afinidad dependientes de sodio (EAAT1 tentes, por lo que caractersticas celulares ajenas al tamao o a a EAAT5), unos presentes en neuronas (EAAT3 y EAAT4), y la morfologa parecen determinar la susceptibilidad al proceso otros, en astrocitos (EAAT1 y EAAT2) [6]. La prdida de EAAT1 degenerativo. La corteza entorrinal se afecta al inicio de la EA;

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en ella, las clulas estrelladas de las capas II y IV son las ms vulnerables. La progresin de las lesiones desde esta regin al neocrtex guarda relacin con el empeoramiento de los sntomas clnicos [8]. La distribucin de husos neurofibrilares y de placas seniles en la formacin hipocmpica se relaciona a travs de proyecciones especficas. La capa II de la corteza entorrinal, origen de la va perforante, exhibe abundancia de husos neurofibrilares, mientras que las capas moleculares de la circunvolucin dentada y del hipocampo, final de esa va, muestran numerosas placas seniles. Las proyecciones de la formacin hipocmpica a la corteza entorrinal, ncleo amigdalino y reas lmbicas y neocorticales parten del subculo y de CA1, que son zonas regularmente afectadas por patologa neurofibrilar. Todas estas proyecciones son glutamatrgicas. As, la formacin hipocmpica en la EA queda aislada de las estructuras que la inervan y que inerva [9]. En la EA, las variaciones laminares y regionales en la distribucin de husos neurofibrilares y de placas seniles en el neocrtex sugieren que los primeros asientan en neuronas de asociacin cortical, y que las segundas se concentran en las zonas de destino de esas proyecciones. La presencia de husos neurofibrilares en las capas III y V indica que se lesionan neuronas que ligan reas corticales primarias con secundarias, y viceversa, adems de reas con el mismo nivel funcional. Este hecho es patente con respecto al lbulo occipital y sus proyecciones corticales. La distribucin regional de placas seniles no es tan especfica. Aunque pueden sealar la degeneracin de vas afectadas por patologa neurofibrilar, contienen tambin neuronas de circuitos locales y aferencias subcorticales [10]. ESTRUCTURAS GLUTAMATRGICAS EN LA EA La concentracin cerebral de glutamato en cerebros con EA ha sido generalmente menor que la hallada en controles de edad semejante. La diferencia alcanz hasta el 60% en las regiones corticales frontal superior, temporal inferior y angular, que sufren grave afectacin en EA; en la corteza occipital, insular, orbitaria y cingular, y en regiones subcorticales como putamen, globo plido, tlamo, hipotlamo, ncleos del rafe, ncleo accumbens, ncleo amigdalino y cuerpos mamilares, la diferencia result menor [11]. En la capa molecular de la circunvolucin dentada, la reduccin en la concentracin de glutamato lleg hasta el 80% [12]. La prdida de neuronas glutamatrgicas en la EA se ha comentado en el apartado anterior. Se admite que en la EA no se dan cambios suficientes en los receptores de glutamato como para alterar esa neurotransmisin [7]. A pesar de ello, se revisarn algunos trabajos que se han ocupado de esta cuestin. Estudios autorradiogrficos de receptores glutamatrgicos, en los que se han utilizado ligandos marcados con istopos radiactivos, han ofrecido resultados dispares en la EA. Geddes et al no encontraron reduccin en la densidad de NMDAR en el hipocampo de pacientes con EA [13], mientras que otros investigadores hallaron una disminucin importante [14]. A pesar de estas discrepancias, estudios recientes han coincidido en la prdida de aproximadamente el 40% de la afinidad por NMDAR en la regin CA1, lo que equivaldra en magnitud a la despoblacin neuronal; sin embargo, no se ha encontrado baja la densidad de receptores en la capa molecular de la circunvolucin dentada ni en CA1 [5]. Adems, mediante hibridacin in situ, se ha

comprobado menor expresin del cido ribonucleico mensajero (ARNm) codificador de NMDAR1 en la corteza entorrinal en la EA, aunque no en la corteza perirrinal, CA1, o subculo, a pesar de encontrarse una importante variabilidad en los niveles de ARNm tanto en el grupo con EA como en el de control [15]. Se ha hallado igualmente una menor afinidad por receptores glutamatrgicos AMPA en la regin CA1, si bien sta se ha juzgado aumentada en el hipocampo y la circunvolucin dentada, resultado atribuido al incremento de receptores en las neuronas restantes o en la gla de esas regiones. Se ha comprobado menor tincin de subunidades GluR1 y GluR2/3 de receptores AMPA en la formacin hipocmpica de cerebros con EA mediante tcnicas de inmunohistoqumica, en correspondencia con la prdida neuronal y la presencia de husos neurofibrilares en esa regin [16]. No se han encontrado cambios significativos en la afinidad por el KA en el neocrtex ni en la formacin hipocmpica en la EA [5,14,17]. En casos de EA, la unin de (3H)glutamato a receptores glutamatrgicos metabotrpicos se encontr reducida en el subculo y en CA1 [15]. A pesar de que las alteraciones de estos receptores no se han detallado suficientemente en EA, existe evidencia de que pueden influir en la patogenia de la enfermedad. La activacin de mGluR1 y de mGlu5 acelera el procesamiento de APP en protenas no amiloidognicas. La excitotoxicidad y la apoptosis inducidas por la protena amiloide pueden ser inhibidas por sustancias agonistas de los grupos II y III [5,7]. Se han encontrado alteraciones en la hidrlisis de fosfatidilinositol, en el enzima proteincinasa C, y en el eje receptor metabotrpico de la protena G-adenilato ciclasa, en fibroblastos y neuronas en EA. Estas anomalas modifican la respuesta de los receptores metabotrpicos glutamatrgicos, puesto que interfieren probablemente con la regulacin celular del metabolismo de APP [7]. La molcula de D-aspartato es retirada por transportadores de glutamato dependientes de sodio, presentes en neuronas y en clulas gliales. Algunos autores han demostrado una reduccin en la afinidad y transporte glial dependiente de sodio de (3H)Daspartato en corteza frontal, temporal, cingular e hipocmpica de cerebros con EA, as como en reas cerebrales menos vulnerables, como las cortezas occipital y somatomotora [18]. Otras investigaciones, en cambio, no han encontrado cambios en el transporte neuronal de (3H)L-glutamato en la mdula espinal, corteza motora, sensorial o visual, estriado e hipocampo en casos de EA. El decremento de afinidad por D-aspartato causa menor unin de glutamato a los transportadores de los astrocitos (EAAT1 y EAAT2) en la EA, si bien quedan por investigar de forma precisa posibles cambios en la actividad de los transportadores de glutamato neuronales en esta enfermedad [5]. RECEPTORES GLUTAMATRGICOS Y DAO EXCITOTXICO Olney acu el trmino excitotoxicidad para expresar la capacidad de los aminocidos excitadores, entre ellos glutamato, de provocar lesin o muerte neuronal mediante sobreexcitacin en el curso de la isquemia cerebral o de algunas enfermedades neurodegenerativas [5]. La exposicin aguda del tejido nervioso a isquemia o traumatismo promueve el fallo de la sodio-potasio adenosn trifosfatasa (Na+-K+-ATPasa) de la membrana plasmtica, la inver-

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sin del funcionamiento de los transportadores de glutamato, y el final de la conversin glutamato-glutamina en los astrocitos. Estos fenmenos provocan la efusin de glutamato al medio extracelular; la activacin de receptores ionotrpicos con entrada de sodio, potasio y calcio; la despolarizacin prolongada de la neurona lesionada y las prximas; la liberacin del glutamato vesicular; la estimulacin de canales de calcio voltajedependientes y NMDAR; el mayor ingreso de calcio en la neurona; y la movilizacin de sus depsitos celulares. Se acumula glutamato fuera de la clula y calcio dentro de ella, con lo que se inicia un proceso txico que puede propagarse y perpetuarse [5,19]. La presencia de calcio en la clula resulta necesaria para una serie de funciones, aunque cantidades excesivas activan enzimas como las fosfolipasas, proteincinasa C, proteasas, proteinfosfatasas, endonucleasas y la sintetasa de xido ntrico (NOsintetasa). La activacin de la fosfolipasa A2 genera cido araquidnico y factor activador de las plaquetas; el primero favorece las corrientes a travs de los NMDAR e inhibe la recaptacin de glutamato, y el segundo aumenta la liberacin de glutamato; todo esto hace que aumente el nivel de calcio en la clula. Asimismo, se producen radicales libres de oxgeno en el metabolismo del cido araquidnico, los cuales promueven de nuevo ese enzima y ponen en marcha un proceso de retroalimentacin positiva. El enzima NO-sintetasa se estimula en las condiciones referidas. El NO reacciona con otras molculas (aniones superxido, entre otras) y da lugar a compuestos de oxgeno letales para la clula, como los peroxinitritos. Se ha documentado la presencia de 8-hidroxi-2-desoxiguanosina en el cido desoxirribonucleico (ADN) nuclear y mitocondrial de la corteza cerebral, dato que refrenda el dao oxidativo en la EA [20]. Contrariamente, NO puede ceder electrones a molculas de ascorbato o cistena y, en ese estado (in nitrosonio), disminuir la actividad de los NMDAR actuando en su lugar redox, y ejercer un efecto protector. En la EA, no se ha demostrado reduccin del contenido de glutatin, ni de la actividad del enzima glutatin transferasa en la corteza cerebral, que justifique la prdida de neuronas [21]. Adems, el calcio excita endonucleasas capaces de fragmentar el ADN, condensar la cromatina y dar lugar a rotura nuclear, proceso conocido como apoptosis. Los radicales libres de oxgeno pueden contribuir a la fragmentacin del ADN [19,22,23]. Estos procesos pueden concluir fcilmente en la digestin de la neurona, a travs de catabolismo proteico, peroxidacin de lpidos, formacin de radicales libres de oxgeno y ataque a los cidos nucleicos. Se han identificado dos componentes en la toxicidad inducida por glutamato. El efecto ms precoz, reversible, es el edema celular, resultante de la acumulacin de sodio, cloro y agua, y el segundo, ms tardo, la degeneracin y muerte neuronal causadas por sobrecarga de calcio intracelular, secundaria a la activacin de receptores ionotrpicos, principalmente NMDAR. La estimulacin excesiva de los receptores AMPA y KA puede tambin producir muerte neuronal, aunque no tan rpidamente como la de los NMDAR. Existe evidencia de que la excitotoxicidad puede causar necrosis neuronal adems de apoptosis. In vitro, el componente excitotxico diferido puede prevenirse con antagonistas de los NMDAR, aunque existe controversia sobre la eficacia de esos agentes ante agresiones in vivo como isquemia cerebral, hipoglucemia, traumatismo o epilepsia [5,19].

Formas de excitotoxicidad ms lentas o dbiles que las referidas, denominadas indirectas, podran fundamentar la patognesis de enfermedades neurodegenerativas como las de Huntington y Parkinson [19,22]. En la EA, la afectacin energtica neuronal [19,22,23], exacerbada por la edad [5], la falta de inhibicin por prdida de interneuronas gabrgicas [1,21], la hiperhomocisteinemia [24], y otros factores adicionales, podran originar la toxicidad causante de muerte neuronal. En EA espordica, se han demostrado alteraciones en el catabolismo de la glucosa, la oxidacin de piruvato, en la formacin de adenosn trifosfato (ATP), acetil-coenzima A y acetilcolina, que podran finalmente interferir con el procesamiento normal de APP [25]. Las medidas de la actividad de los enzimas de la cadena respiratoria en EA, sin embargo, no han resultado uniformes, estando alteradas en unos casos [23], y normales en otros [26]. Los mecanismos causantes de muerte neuronal permanecen, pues, inciertos, ya que se han descrito hallazgos microscpicos sugestivos tanto de apoptosis, como de necrosis, en esta enfermedad. La excitotoxicidad indirecta probablemente ocupa un lugar destacado entre ellos, aunque puede resultar difcil distinguir entre muerte neuronal causada por apoptosis o por necrosis, sobre la base de criterios histolgicos nicamente [5]. RELACIN ENTRE ESTRUCTURAS GLUTAMATRGICAS Y HALLAZGOS PATOLGICOS EN LA EA Tal y como se ha expuesto anteriormente, la prdida de densidad de NMDAR y receptores AMPA en la formacin hipocmpica se ha atribuido a despoblacin neuronal y se apunta que este dficit dependera nicamente de la intensidad de la carga patolgica. No obstante, la existencia de algunos factores mudables, como la expresin de receptores glutamatrgicos en neuronas y astrocitos, y los cambios en la densidad sinptica o en la ramificacin dendrtica en EA, podran objetar en parte tal interpretacin [5]. El metabolismo energtico se considera afectado en la EA, aunque no se ha determinado si ello es causa o consecuencia de las alteraciones histolgicas. Al mismo tiempo, el deterioro metablico debido a la edad complementara ese dficit, facilitando la activacin de los receptores de glutamato, la entrada de calcio en la clula, el arranque de mecanismos de excitotoxicidad indirecta, y la muerte neuronal. As, un trastorno ligero y prolongado del metabolismo energtico neuronal favorecera la neurotoxicidad por glutamato. La importancia de la activacin glutamatrgica en la EA se ha demostrado en la prctica clnica, ya que el frmaco memantina, antagonista no competitivo de los NMDAR, se ha mostrado capaz de reducir el deterioro clnico de pacientes con EA moderada o grave [27]. La protena amiloide , asociada a las placas seniles, ejerce efectos desiguales sobre clulas neuronales in vitro. Aadida en disolucin a cultivos de neuronas jvenes, induce ramificacin neurtica sin toxicidad neuronal; por el contrario, la protena en forma agregada puede ocasionar muerte celular en cultivos de neuronas maduras. La adicin de glutamato a cultivos de neuronas maduras preincubadas con protena amiloide provoc una despoblacin celular casi completa, mientras que los cultivos control, sin esa protena, experimentaron una prdida celular mucho menor. Idnticos resultados se obtuvieron al agregar los agentes NMDA y KA, en lugar de glutamato [28]. Este aumento de toxicidad podra deberse a interferencia con el metabolis-

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mo energtico, el aporte de glucosa o la eliminacin de radicales libres en la clula [5]. La exposicin a la protena amiloide puede reducir la resistencia de las neuronas ante la excitotoxicidad indirecta, y contribuir al proceso de ramificacin neurtica y prdida neuronal, caracterstico de EA. La presencia de homocistena puede incrementar la toxicidad causada por amiloide [24]. Aun as, la distribucin de lesiones en EA es difcil de explicar exclusivamente con base en la localizacin de la protena amiloide , por lo que el dao excitotxico en EA probablemente resulte secundario a factores distintos, o adjuntos, a la deposicin de esa protena. Las neuronas piramidales glutamatrgicas de la formacin hipocmpica desarrollan husos neurofibrilares en EA, cuya presencia guarda relacin con la intensidad del deterioro cognoscitivo [29]. El nmero de husos neurofibrilares aumenta desde las reas sensoriales primarias a las reas asociativas de segundo y tercer orden. Estas vas crticocorticales utilizan glutamato, por lo que la presencia de protena amiloide las volvera ms susceptibles a mecanismos excitotxicos, y se favorecera la degeneracin neuronal. En presencia de glutamato, las neuronas cultivadas pueden formar filamentos helicoidales apareados y fosforilar la protena tau, aunque otros estudios hayan hallado defosforilacin de esta protena en las mismas condiciones [5]: el exceso de glutamato es capaz de originar alteraciones citoesquelticas que asemejan ciertos aspectos de la patologa neurofibrilar de EA. Aparte de lo expuesto, se ha demostrado un decremento en la actividad de los transportadores astrocitarios de glutamato en la EA, que podra estar relacionado con la deposicin de protena amiloide . Al estar la molcula de APP fisiolgicamente implicada en la proteccin frente a la excitotoxicidad, entre otras funciones, su procesamiento anormal podra corresponderse con el funcionamiento defectuoso de esos transportadores, que aumentara la exposicin al neurotransmisor [30]. La merma en el transporte de glutamato podra desempear, por tanto, un papel destacado en la patognesis de la EA.

CONCLUSIONES En la EA, el contenido de glutamato se halla reducido en las reas asociativas del neocrtex y en la formacin hipocmpica; tambin, en menor medida, en otras regiones corticales y estructuras subcorticales. La prdida neuronal y la patologa neurofibrilar afectan principalmente a las grandes clulas piramidales del neocrtex y de la formacin hipocmpica en la EA, que reciben y emiten impulsos glutamatrgicos. La prdida de receptores glutamatrgicos ionotrpicos en regiones concretas responde nicamente a la despoblacin neuronal y no resulta causal en la EA; la importancia de los receptores metabotrpicos en la gnesis de esta enfermedad no se conoce suficientemente y est por determinar con exactitud. La alteracin glutamatrgica ms importante hallada en la EA es la reduccin del transporte de glutamato en regiones vulnerables del neocrtex, ya sea por toxicidad de la protena amiloide sobre el transportador EAAT2, o por menor expresin de estas molculas como consecuencia de la desaferenciacin neuronal, adems de potenciales alteraciones en otros transportadores. La hiptesis de que la mengua en el metabolismo energtico asociada a la edad propicia la toxicidad por glutamato y contribuye a la neurodegeneracin en la senectud resulta convincente. No est aclarado si la insuficiencia metablica observada en la EA es causa o resultado de las alteraciones histolgicas de la enfermedad. Tanto el transtorno metablico como la agresin excitotxica son capaces de ocasionar lesiones citoesquelticas parecidas a la patologa neurofibrilar de EA en condiciones experimentales. Factores adicionales de tipo gentico son fundamentales, por otra parte, en los casos familiares de esta enfermedad. No se dispone, por tanto, de evidencia irrefutable de que los sistemas glutamatrgicos posean un papel causal en la patognesis de la EA, aunque parece claro que la disfuncin de stos contribuye de forma importante al desarrollo de la enfermedad. Desde un punto de vista clnico, la eficacia del frmaco memantina apoyara la importancia de la disfuncin glutamatrgica en el curso de la EA.

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GLUTAMATO Y ENFERMEDAD DE ALZHEIMER Resumen. Objetivo. Se analiza la importancia del neurotransmisor glutamato en la patogenia de la enfermedad de Alzheimer (EA). Desarrollo. Se revisan aspectos de la fisiologa de la neurotransmisin glutamatrgica, entre los que figuran tipos de clulas que la utilizan, los receptores existentes y sus caractersticas, y los transportadores de glutamato, cuya misin es retirar el neurotransmisor de la hendidura sinptica. Se examinan despus elementos de la neuropatologa de EA, y posteriormente, las alteraciones en el contenido cerebral de glutamato, de sus receptores y transportadores. Se analizan igualmente mecanismos de lesin nerviosa derivados de la exposicin prolongada al glutamato, conocidos como excitotoxicidad lenta o indirecta, que son caractersticos de ciertas enfermedades neurodegenerativas, y se estudian las causas que los propician en EA. Se intenta relacionar, finalmente, algunas de las alteraciones neuropatolgicas de la enfermedad con la disfuncin glutamatrgica descrita. Conclusin. La disfuncin glutamatrgica desempea un papel trascendental en la patognesis de EA, aunque probablemente resulte secundaria a otros cambios de tipo neuroqumico, gentico o metablico, necesarios para su desarrollo. [REV NEUROL 2006; 42: 427-32] Palabras clave. Enfermedad de Alzheimer. Excitotoxicidad. Glutamato. Protena -amiloide. Receptores de glutamato. Transportadores de glutamato.

GLUTAMATO E DOENA DE ALZHEIMER Resumo. Objectivo. analisada a importncia do neurotransmissor glutamato na patogenia da doena de Alzheimer (DA). Desenvolvimento. So revistos os aspectos da fisiologia da neurotransmisso glutamatrgica, entre os quais figuram tipos de clulas que a utilizam, os receptores existentes e as suas caractersticas, e os transportadores de glutamato, cuja misso retirar o neurotransmissor da fenda sinptica. Estudam-se posteriormente elementos da neuropatologia da DA, bem como, as alteraes no contedo cerebral do glutamato, dos seus receptores e transportadores. So analisados igualmente os mecanismos de leso nervosa derivados da exposio prolongada ao glutamato, conhecidos como excitotoxicidade lenta ou indirecta, que so caractersticos de certas doenas neurodegenerativas, e estudam-se as causas que os propiciam na DA. Tentam relacionar-se, finalmente, algumas das alteraes neuropatolgicas da doena com a disfuno glutamatrgica descrita. Concluso. A disfuno glutamatrgica desempenha um papel transcendental na patognese da DA, embora provavelmente resulte secundariamente noutras alteraes do tipo neuroqumico, gentico ou metablico, necessrios para o seu desenvolvimento. [REV NEUROL 2006; 42: 427-32] Palavras chave. Doena de Alzheimer. Excitotoxicidade. Glutamato. Protena -amilide. Receptores de glutamato. Transportadores de glutamato.

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