Inflamao Menngea - Fisiopatologia e Implicaes Teraputicas

Meningeal inflammation - Pathophysiology and therapeutic implications

Luiz Vicente R. Ferreira da Dilva Filho

Induo de Inflamao Menngea13 a) Componentes bacterianos Os patgenos menngeos mais comuns (H. influenzae tipo b, S. pneumoniae, N. meningitidis e E. coli Kl) so envoltos por espessa camada polissacardica; essa cpsula facilita a sua invaso porque interfere com o reconhecimento e eliminao pelo hospedeiro. Entretanto, no existe evidncia de que a cpsula destes patgenos tenha um papel direto na indio de alteraes de permeabilidade da barreira hematoenceflica (BHE) ou inflamao no ESA. J a parede celular destes patgenos contm substncias fundamentais para a induo da inflamao menngea. Os polmeros de cido teicico das paredes celulares de bactrias gram positivas, especialmente S. pneumoniae, so fortes indutores de inflamao menngea19. O tratamento de meningite experimental por S. pneumoniae em coelhos com ampicilina resulta em degradao da parede celular do microorganismo e liberao de seus componentes, o que por sua vez, promove aumento da inflamao menngea*'. A membrana exeterna das bactrias gram negativas composta por lipopolissacrides (LPS), que so molculas compostas de um lipideo complexo (lipdeo A) e um polissacride, sendo tambm chamados endotoxinas. Este composto liberado quando as clulas so usadas. O Haemophilus influenzae tipo b (Hib) possui esta estrutura na superficie, porm o sacardeo ligado ao lpide A menor, e o composto referido como lipooligossacardeo (LOS). A inoculao intracisternal de LOS purificado de Hib em coelhos ou ratos resulta em amior permeabilidade da BHE e aumento da resposta in-

Apesar dos avanos significativos na terapia antimicrobiana das meningites bacterianas observados nos ltimos anos, as taxas de mobidade e letalidade atribudas a essas infeces permanecem elevadas. As seqelas auditivas continuam a ocorrer em 5 a 30% dos casos1, e a taxa de letalidade devida a meningite pneumoccica permanece ao redor de 25 a 30%, praticamente inalterada desde a introduo da penicilina. Vrios investigadores vm tentando elucidar a fisiopatologia da meningite bacteriana, com especial nfase para os mecanismos que levam as alteraes da fisiologa cerebral e as seqelas neurolgicas. Atravs de modelos experimentais de meningite em animais, tem se tornado possvel maior conhecimento acerca da invaso dos microorganismos, dos seus mecanismos de sobrevivncia as defesas do hospedeiro, da invaso do sistema nervoso central (SNC) e das reaes inflamatrias do espao subaracnide (ESA) e sua participao na fisiologia cerebral. Essas tcnicas tm propiciado no s o estudo de vrios agentes farmacolgicos que bloqueiam mediadores inflamatrios, mas tambm o desenvolvimento de estratgias para diminuir a incidncia e a extenso das seqelas neurolgicas.

flamatoria liqurica15. Esta resposta foi bloqueada por incubao prvia do LOS com polimixina B, um antibitico que se liga regio lipdica A da molcula do LOS, o que sugere que esta regio a principal responsvel pelo desencadeamento da resposta inflamatoria do hospedeiro. Existem evidncias indicando que o incio da terapia antibitica determina elevao da concentrao de LPS bacterianos livres no liquor (LCR) em animais com meningite experimental, e conseqente intensificao da resposta inflamatoria menngea 10. b) Mediadores inflamatorios - Fator de Necrose Tumoral - Alfa (TNF-alfa) Protena primariamente produzida por macrfagos e moncitos em resposta a mltiplos estmulos, tambm produzida por linfcitos "natural killer'1, clulas de Kupffer, fagocitos sinoviais, astrcitos e clulas da microglia. Em concentraes fisiolgicas, acredita-se que esta substncia atue na reparao tecidual. Administrao de TNF para animais causa alteraes fisiolgicas e patolgicas similares'quelas observadas em animais com sepsis por gram negativos. TNF-alfa foi detectado em amostras de LCR de 93% de recm-nascidos com meningite por bacilos entricos gram negativos e 75% de crianas com meningite por Hib, Penumococo, Neisseria ou S. agalactiae, no tendo sido encontrado nos quadros de meningite viral ou em crianas sem afeco de sistema nervoso8 ".Em meningite experimental por Hib em coelhos tratados com cloranfenicol foi observado aumento da concentrao de LOS livre no LCR, e concentraes elevadas de TNF-alfa, em comparao aos animais no tratados"1.

Departamento de Pediatria da Faculdade de Medicina da Universidade de So Paulo. l Residente de 2o ano.

Interleudna 1 (IL-1) um dos principais mediadores da resposta do organismo invaso microbiana, sendo o responsvel por induo de febre, aumento de leucocitos no sangue perifrico e sntese de reagentes de fase aguda observados nas infeces bacterianas agudas. IL-1 produzida e liberada principalmente por fagocitos mononucleares circulantes ativados, podendo tambm ser produzida por outras clulas, dentre elas os astrcitos e clulas da microglia.Dois tipos bioqumicamente distintos de IL-1 foram identificados em seres humanos e outras espcies: IL-1 alfa e IL-1 beta. A IL-1 beta mais encontrada nos fludos corpreos, porm aparentemente ambos apresentam os mesmos efeitos biolgicos. Atividade de IL-1 beta pode ser detectadano LCR inicial de praticamente todos os recm-nasciods e crianas com meningite bacteriana e sua presena correlaciona-se com as alteraes inflamatorias do LCR, concentraes de TNF e evoluo desfavorvel. Concentraes de IL-1 beta superior a 500 pg/ml correlacionam-se com maior incidncia de seqelas neurolgicas8 ". Nas crianas com meningite viral comprovada por cultura ou naquelas sem afeco do SNC cujo LCR normal, as concentraes de IL-1 beta so baixas ou indetectveis. -Substncias induzidas pela Fosfolipase A2 A fosfolipase A2 age nos fosfolipdeos da membrana celular em duas vias: a via glicerofosfocolina, que leva produo de Fator de Ativao Plaquetria (PAF) e a via do cido araquidnico, que leva produo de prostaglandinas, tromboxane e leucotrienos. Esses mediadores participam em diversas etapas do processo inflamatorio, sendo rapidamente liberados aps estimulao antignica e imunolgica por vrias clulas, incluindo neutrfilos, plaquetas e endotlio vascular. H evidncias que TNF e IL-1 induzem aumento da atividade da fosfolipase A2. - Fator de Ativao Plaquetria (PAF) Os efeitos fisiolgicos e patolgicos induzidos por esta substncia so similares aos observados aps exposio a endotoxinas. O papel especfico do PAF na patonnese da

meningite bacteriana e sua relao com outros mediadores incerto. - Metablitos do Acido Ai'oquidomco As prostaglandinas E2 (PGE2) e 12 (prostaciclina) e o leucotrieno B4 so potentes mediadores da inflamao. A PGE2 geralmente detectada no LCR inicial de 90% das crianas com meningite bacteriana. Existe correlao direta entre concentraes crescentes de PGE2 com maior quantidade de IL-1, prostaciclina e concentraes de protena e lactato no LCR, e conseqentemente com maior durao do perodo febril e de risco de seqelas neurolgicas. A relao da PGE2 e concentrao de glicose inversa. Entretanto, reduo na concentrao liqurica de PGE2 com uso de indometacina causa aumento de leucocitos no liquor, quando comparado aos de animais no tratados21. luz dos conhecimentos atuais, as prostaglandinas parecem participar dos eventos inflamatorios da meningite bacteriana, mas seus efeitos especficos e interaes no so bem conhecidos. c) Polimorfonucleares Neutrfilos Os neutrfilos desempenham papel fundamental na defesa do hospedeiro contra infeces, mas tm pouca habilidade em distinguir antgenos prprios de antgenos estranhos, dependendo de outros componentes do sistema imunolgico para selecionar seus alvos (anticorpos, complemento, etc.). Estudos em modelos animais sugerem que os neutrfilos no desempenham papel importante no controle da infeco no ESA e podem ter efeitos deletrios na evoluo da meningite bacteriana. Outros relatos sugerem que a erradicao bacteriana do LCR no um fenmeno dependente de neutfilos, uma vez que as taxas de crescimento bacteriano no LCR de coelhos leucopnicos no diferem das encontradas em coelhos normais". Alm disso, o influxo de neutrfilos no SNC pode resultar em alteres na dinmica liqurica, metabolismo cerebral e homeostase do SNC. Barreira Hematoenceflica (BHE) Um dos eventos iniciais nas meningites bac-

terianas a alterao na permeabilidade da BHE, como resultado de interao complexa entre componentes bacterianos e mediadores inflamatorios que promovem a adeso e passagem transendotelial de neutrfilos para o SNC. O aumento de adesividade dos leucocitos ao endotlio ocorre nos processos inflamatorios, sendo pr-requisito para a migrao extravascular dos mesmos. Observa-se aumento de adesividade das clulas endoteliais e neutrfilos aps estimulao por TNF, IL-1 e PAF. O sistema complemento, especialmente a frao C5a, desempenha papel importante no recrutamento inicial dos leucocitos5, enquanto outras substncias (metablitos do cido araquidnico e IL-8) so responsveis pelo acmulo mais tardio dos leucocitos nos stios de infeco. Receptores leucocitrios CD18 parecem interagir com glicoprotenas de superfcie das clulas endoteliais e protm> ver adeso entre as clulas, interao esta estimulada por diversos mediadores inflamatorios. Uma vez aderidos s clulas endoteliais dos capilares cerebrais, os neutrfilos migram atravs de digesto enzimtica das junes intercelulares, o que contribui para o aumento da permeabilidade da BHE e influxo de protenas no LCR. Os leucocitos no so, entretanto, essenciais para o aumento da permeabilidade da BHE. Estudos em animais neutropnicos mostraram que produtos bacterianos isolados podem causar "ruptura" da BHE. Os mediadores inflamatorios tambm podem causar aumento da permeabilidade da BHE isoladamente. Edema Cerebral/Hipertenso Intracraniana e Fluxo Sangneo Cerebral O edema cerebral observado na meningite bacteriana pode ser de origem vasognica, citotxica e/ou intersticial. Os neutrfilos no parecem ter papel fundamental na gerao de edema cerebral, uma vez que o edema cerebral observado em animais neutropnicos foi semelhante ao observado em animais normais1". Injeo intradsternal de fragmentos bacterianos em coelhos causou edema cerebral e aumento da presso intra. craniana (PIC).

Aumento da PIC est presente em quase todos os casos de meningite bacteriana/Este aumento pressrico pode levar diminuio do fluxo sangneo cerebral ou pode produzir dano tecidual cerebral diretamente. A etiologia da hipertenso intracraniana no est totalmente estabelecida, mas aparentemente envolve vrios fatores, incluindo edema cerebral, engurgitamento vascular (das veias e capilares cerebrais), perda da auto regulao do fluxo sangneo cerebral e obstruo drenagem liqurica. Os vasos cerebrais so aparentemente um dos alvos principais da infeco bacteriana no espao subaracnide. reas de vasculite focai so encontradas em necropsias de pacientes com meningite. Foi claramente demonstrado que o fluxo sangineo cerebral se encontra diminudo na meningite experimental por pneumococos em coelhos e esta reduo produziu hipoxemia regional, aumento de lactato e consumo de glicose. Neste mesmo estudo21 foi demonstrado perda de auto-regulao do fluxo sangineo cerebral, ficando o mesmo dependente da presso arterial sistmica. Terapias Antiinflamatrias a) Antnflamatrios no Hormonais (AINH) A propriedade antiinflamatria deste grupo de drogas reside exclusivamente em sua habilidade de inibir a converso do cido araquidnico em prostaglandinas, atravs da inibio da enzima ciclooxigenase, sem interferncia na produo da PAF ou leucotrienos. A droga mais estudada deste grupo foi a indometacina, e seu uso em meningite experimental pneumoccica em coelhos bloqueou o desenvolvimento de edema cerebral, sem interferir entretanto na PIC21. Neste experimento, as concentraes de PGE2 no LCR foram significantemente reduzidas com o uso da indometacina, mas observou-se aumento importante de leucocitos no LCR; este efeito pode ser explicado, em parte, pela funo antiquimiotxica exercida pela PGE2, provavelmente por seu efeito regulador na produo de TNF21. Estudos adicionais em modelos animais so necessrios antes que os AINH posssam ser

empregados em ensaios clnicos de meningite bacteriana. b) Corticosterides Estudos in vitro demonstraram que dexametasona inibe a produo de TNF, se administrada antes da induo por endotoxinas, pois diminui a quantidade de MA mensageiro para TNF e tambm impede sua translao. Uma vez ocorrida a induo, a dexametasona no mais interfere na sntese do TNF. Dexametasona tambm interfere na produo de IL-1 por moncitos humanos em vrios nveis: inibe a transcrio do gene que codifica IL-1, diminui a estabilidade do RNA mensageiro e ainda inibe a translao e a liberao da IL-1 para o espao extracelular. Outro mecanismo de ao da dexametasona atravs da inibio da atividade da fosfolipase A2, com conseqente diminuio na produo de prostaglandinas, leucotrienos e PAF. Atravs de modelos experimentais de meningite em coelhos, foi possvel avaliar a eficcia e os mecanismos de ao da dexametasona na inflamao menngea. No modelo experimental de meningite pneumoccica, Tauber & Sandeu> demonstraram que o uso de dexametasona reduziu a presso intracraniana, o edema cerebral e as concentraes liquricas de lactato, enquanto que o uso de metilprednisolona diminuiu apenas o edema cerebral, sem interferir na PIC. Este dado sugere que a dexametasona deve ter efeito benfico tambm no metabolismo cerebral, atravs de atuao na microcirculao e/ou na utilizao de glicose pelas clulas cerebrais. Utilizando o mesmo modelo experimental, Kadurugamuwa & cois/1 demonstraram diminuio da concentrao de PGE2 e protenas no LCR aps uso de dexametasona. No modelo de meningite por Hib, Syrogiannopoulos & cois.1" verificaram que o uso de dexametasona reduziu edema cerebral, PIC e concentraes liquricas de lactato. Com este mesmo modelo, Mertsola & cois.10 mostraram que a concentrao de TNF foi significativamente reduzida nos coelhos que receberam dexametasona, sem que houvesse alterao na liberao de endotoxinas.

Ensaios clnicos com corticosterides em meningite bacteriana na dcada de 60 no evidenciaram efeitos benficos. De Lemos & Haggerty3 realizaram estudo randomizado em 117 crianas com meningite bacteriana, utilizando metilprednisolona e placebo, e no encontraram diferena significativa na evoluo clnica ou no prognstico neurolgico entre os dois grupos. Belsey & cois.2 conduziram estudo semelhante com dexametasona em 86 crianas com meningite bacteriana. Houve maior incidncia de complicaes neurolgicas no grupo que recebeu placebo em comparao ao que recebeu dexametasona; entretanto, o grupo que recebeu placebo apresentava um nmero maior de crianas em estado grave admisso, o que poderia justificar essa diferena. Lebel" e McCracken & Lebel9 realizaram na dcada de 80 trs estudos prospectivos, duplo-cego e com grupo controle (placebo) em 260 crianas. O uso de dexametasona associou-se com diminuio significativa nas concentraes de glicose aps 24 horas de terapia, menor durao de febre e menor incidncia de surdez bilateral moderada ou severa, em comparao com os resultados do grupo placebo. importante frisar que a incidncia de surdez observada no grupo placebo foi.de 15,5%", e estudos anteriores mostram incidncia de surdez nos casos de meningite por Hib de at 6V, portanto bem menor que a observada no estudo em questo. Outro dado relevante foi o emprego de cefuroxime no tratamento dos pacientes do primeiro estudo". O uso de cefuroxime em estudo clnico em que foi comparado ao ceftriaxone 1 ' mostrou que seu uso associou-se a demora de esterilizao do LCR em algumas crianas e maior incidncia de seqela auditiva. Publicao recente do Comit de Doenas Infecciosas da Academia Americana de Pediatria1 no recomenda o emprego de cefuroxime para tratamento de meningite bacteriana. Quanto etiologia, o agente isolado na maioria dos casos foi o Haemophus influenzae tipo b (75%) e o nmero de crianas com meningite de outra etiologia no foi suficiente para qualquer concluso'do ponto-de vista estatstico" Is. De acordo com os dados dos modelos expe-

rimentais de meningite e dos ensaios clnicos, parece que os paciente em melhor estado clnico admisso so aqueles .que tm menor grau de inflamao menngea, e que a administrao de dexametasona precocemente pode prevenir a liberao de mediadores inflamatorios ocasionada pelo tratamento antimicrobiano e lise bacteriana. Recomenda-se que a dexametasona seja administrada 30 minutos antes ou ao mesmo tempo que os antibiticos e a dose preconizada de 0,6 mg/kg/dia, divididos em 4 tomadas dirias, durante 4 dias, por via endovenosa. Efeitos adversos com o uso da dexametasona so incomuns. No houve retardo no tempo de esterilizao do LCR e houve apenas um caso de recada em um paciente com meningite por //. influenzae" que vinha recebendo cefuroxime. A taxa de recrudescencia observada nos estudos foi similar s reportadas por servios que no utilizam corticosterides. Apenas dois pacientes tratados com dexametasona (1,5%) apresentaram sangramento gastrointestinal durante o tratamento, necessitando transfuso sangnea. Quanto ao risco do uso de dexametasona em meningite assptica, avaliou-se o curso e evoluo da doena em 32 crianas com meningite viral comprovada que receberam dexametasona por 36 a 48 horas, no ocorrendo nenhum tipo de complicao. A evoluo das crianas foi uniformemente excelente". c) Outras drogas A pentoxifilina, um inibidor da fosfodiesterase que afeta propriedades funcionais dos leucocitos, foi estudada em meningite experimental por Hib com bons resultados, aparentemente por interferncia em eventos finais da resposta inflamatoria12. O uso de anticorpos monodonais antireceptores CD18 em meningite experimental tambm revelou bons resultados, sem afetar a taxa de eliminao bacteriana ou densidade bacrteriana no LCR. Comentrios finais Os estudos experimentais de meningite esclareceram vrios pontos a respeito da fisiopatologia da meningite bacteriana e realmente parece que as defesas do hospedeiro

reao inflamatoria tm influncia na ocorrncia ou no de seqelas neurolgicas. O uso de antibiticos parece ocasionar uma liberao rpida de antgenos com aumento na inflamao menngea, fato que parcialmente bloqueado pela administrao de dexametasona. Os estudos clnicos com esta droga, entretanto, s permitem concluses para a meningite por//, influenzae e os resultados so favorveis. Vrios servios esto atualmente empregando a dexametasona como terapia adjuvante da meningite bacteriana, inclusive a Enfermaria de Isolamento do I. Cr. do HC da FMUSP. O uso no perodo neonatal est atualmente sendo testado em estudo multicntrico nos EUA. Quanto s outras terapias antiinflamatrias, ainda necessrio aguardar resultados de outros estudos experimentais antes de sua utilizao em ensaios clnicos. Agradecimentos Agradeo Dra. Maria Joaquina MarquesDias pelo incentivo na realizao deste trabalho. Agradeo especialmente Dra. Heloisa Helena de Souza Marques, responsvel pelas orientaes, reviso e estmulo nas etapas de realizao desta smula. Referncias 1. AMERICAN ACADEMY OF PEDIATRICS. Committee on Infectious Diseases. Dexamethasone therapy for bacterial meningitis in infant and children. Pediatrics 86:130,1990. 2. BELSEY, M. A.; HOFFPAUIR, C. W. & SMITH, M. H. - Dexamethasone in the treatment of acute bacterial meningitis: the effects of study design in the interpretation of results. Pediatrics 44: 503, 1969. 3- DE LEMOS, R. A. & HAGGERTY, R. J. Corticosteroids as an adjunct to treatment in bacterial meningitis: a controlled clinical trial. Pediatrics 44: 30, 1969. 4. DODGE, P. R. et al. - Prospective evaluation of hearing impairment as a sequela

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Aceito para publicao em 12 de junho de 1992. Endereo para correspondncia: Dr. Luiz Vicente R. Ferreira da Silva Filho Instituto da Criana Av. Dr. Enas de Carvalho Aguiar 647 So Paulo - SP 05403