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ME- Resumo de Vias Metabólicas

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2.

4- Oxidação metabólica da glicose
A glicose ocupa uma posição central no metabolismo de muitos seres vivos, apresentando um nível relativamente alto de energia potencial, o que a torna um bom combustível para as reacções que ocorrem no ambiente intracelular. Este facto é potenciado pela possibilidade de armazenamento celular em formas poliméricas de elevado peso molecular (amido, glicogénio, etc.) que são compatíveis homeostaticamente (não desregulam os níveis de glicose no sangue). A glicose, em situações de exigência energética, vai ser libertada destas formas poliméricas de armazenamento, ficando disponível para entrar em processos de oxidação e consequente extracção de ATP. É de realçar, que a glicose é também usada como percursor de inúmeros intermediários metabólicos em reacções de biossíntese. De uma forma geral, podemos apontar três vias metabólicas principais para a glicose: • o seu armazenamento (como polissacárido); • a sua oxidação pela via das pentoses-fosfato, originando ribose-5-fosfato para a síntese de ácidos nucleicos, e de NADPH para processos de redução; • a oxidação via glicólise originando piruvato e providenciando ATP e intermediários metabólicos de outras vias. A glicólise consiste numa série de dez reacções químicas, catalisadas por enzimas, nas quais uma molécula de glicose vai ser degradada em duas moléculas de piruvato. Durante a sequência de reacções, uma parte da energia livre, proveniente da degradação da glicose, vai ser conservada em ATP e NADH. Este processo é o caminho central no catabolismo da glicose e é de uma importância vital para inúmeros organismos, alguns dos quais têm neste processo, a sua única fonte de energia metabólica. É comum dividir a glicólise em duas fases distintas: a fase de preparação e a fase de oxiredução; a cada uma delas vão corresponder cinco reacções químicas. Na primeira fase gastam-se 2 moléculas de ATP em duas fosforilações; esta fase acaba com a formação de 2 trioses, 2 moléculas de gliceraldeído 3-fosfato, que resultam da clivagem da glicose. Na fase de oxi-redução vai haver um retorno do investimento de 2 moléculas de ATP da fase anterior: vão ser formadas 4 moléculas de ATP (através da fosforilação de ADP), para além de 2 moléculas de NADH, por cada molécula de glicose. Esta fase termina com a formação de piruvato.

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A equação geral da glicólise é então a seguinte:

Esta equação pode ser separada em 2 processos distintos: por um lado a conversão de glicose a piruvato, uma reacção exergónica, e por outro a formação de ATP a partir de ADP e Pi, endergónica. Na soma das duas, conclui-se que a glicólise tem uma variação de energia livre padrão de -85kJ/mol. O processo de glicólise está esquematizado na figura seguinte: Sequência Reacções Glicólise

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1. A molécula de glicose é fosforilada no carbono 6’, por acção da hexoquinase, formando glucose-6-fosfato, Há gasto de uma molécula de ATP. 2. A glicose-6-fosfato vai sofrer uma isomerização, por acção da fosfohexose isomerase, formando-se então frutose-6-fosfato. 3. Fosforilação da frutose-6-fosfato no carbono 1, mais uma vez com gasto de um ATP, formando-se frutose-1,6 bifosfato. Esta reacção é o primeiro e mais importante ponto de regulação da glicólise: a formação de frutose 1,6-bifosfato é exclusiva da via metabólica da glicólise. Além disso, a enzima PFK-1 é uma enzima reguladora cuja actividade é aumentada quando a célula entra em necessidades energéticas (relação [ATP]/[ADP] menor que 1). 4. Clivagem da frutose 1,6-bifosfato que origina 2 trioses fosfatadas: o gliceraldeído 3fosfato e a dihidroxiacetona fosfato. 5. Apenas uma destas trioses pode ser directamente degradada nos processos seguintes da glicólise, que é o gliceraldeído 3- fosfato. Há então a conversão rápida da dihidroxiacetona fosfato em gliceraldeído 3-fosfato pela triose-fosfato isomerase. Chegase ao final da fase preparatória e a molécula de glicose inicial dá origem a 2 moléculas de gliceraldeído 3-fosfato. 6. O gliceraldeído formado na fase preparatória vai ser oxidado a 1,3-bifosfoglicerato, não para um grupo carboxilo livre, mas com a ajuda do fosfato inorgânico. O aceitador de hidrogénios é o NAD+, formando-se NADH + H+. 7. A enzima fosfoglicerato quinase catalisa a transferência do fosforilo do grupo carboxilo do 1,3-bifosfoglicerato para um ADP, formam-se 2 moléculas de ATP e de 3fosfoglicerato. Esta reacção e a anterior juntas constituem um processo conjunto em que o 1,3-bifosfoglicerato é o produto intermédio: no total das 2 reacções, a reacção de formação de ATP acaba por ser exergónica – tipo de formação de ATP dita como fosforilação ao nível do substrato (intervém o o 1,3-bifosfoglicerato). 8. Troca entre o grupo fosforilo e o hidroxilo do glicerato, formando-se então 2fosfoglicerato, num processo que ocorre em 2 etapas com a ajuda a fosfoglicerato mutase. 9. Nesta reacção, dá-se a desidratação do 2-fosfoglicerato a fosfoenolpiruvato (PEP), por acção da enolase: há a remoção de 1 molécula de água. 10. No último passo da glicólise, que é também um importante ponto regulador de todo o processo, a piruvato quinase desfosforila o fosfoenolpiruvato para o ADP, formando-se mais uma vez 2 moléculas de ATP e o produto final da glicólise, o piruvato (num primeiro momento é formada a forma enol do piruvato, o enolpiruvato e só depois adquire a forma ceto - simplesmente piruvato).

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Este complexo é constituído por múltiplas cópias de três enzimas distintas . nomeadamente a hexoquinase. Em condições anaeróbias. • Formam-se 2 moléculas de ATP. • Na fermentação alcoólica.Analisando o destino dos produtos finais da glicólise. em condições aeróbias. • No total. sendo oxidada a CO2. flavina adenina dinucleótido (FAD). 30 a 32 moléculas de ATP são formadas por cada molécula de glicose. E2 (dihidrolipoilo transacetilase) e E3 (dihidrolipoilo desidrogenase) . A regulação do mecanismo de acção da glicólise é conseguida através de um complexa interacção entre os níveis [ATP]/[ADP] presentes na célula. • No caso da fermentação láctica. dá-se a redução do piruvato a lactato: o piruvato aceita os electrões do NADH e regenera NAD+. No primeiro passo. na mitocôndria. pode ser oxidado originando o grupo acetil da acetil-CoA (libertando-se dióxido de carbono) que irá posteriormente entrar no ciclo de Krebs. PFK-1 e a piruvato quinase (∆ G bastante negativos em todas as reacções catalisadas por estas enzimas). temos a conversão do piruvato em etanol e C02 através de 2 passos. a glicólise é apenas a primeira etapa da degradação completa da glicose: • as 2 moléculas de NADH vão ser reoxidadas na cadeia respiratória. existem certos metabolitos que dão a informação e a percepção se a célula está com energia em excesso ou se pelo contrário.e necessita de 5 coenzimas: tiamina pirofosfato (TPP).E1 (piruvato desidrogenase). nicotinamida adenina dinucleótido (NAD) e Lipoato. riboflavina (no FAD). Coenzima A (CoA). • O piruvato vai ser oxidado e transformado em acetato. O piruvato. No 2º passo o acetaldeído é reduzido a etanol. em condições aeróbias. necessita de uma activação do mecanismo da glicólise para se obter mais ATP. Para além disso. o que fornece a energia para a síntese de ATP por fosforilação oxidativa. formando-se ainda CO2. através da acção do álcool desidrogenase e do poder redutor do NADH. há uma descarboxilação irreversível do piruvato formandose acetaldeído. niacina (no NAD) e pantotenato (na CoA). que permite a continuação da glicólise. o piruvato vai entrar em processos de fermentação láctica ou alcoólica. que constituirá o grupo acetilo da acetil-CoA. Esta descarboxilação oxidativa é catalisada pelo complexo piruvato-desidrogenase (PDH). regeneração de NADH e regulação alostérica de várias enzimas. 4 . São também componentes vitais deste sistema em cada um destes grupos prostéticos as vitaminas tiamina (no TPP). Esta segue para o ciclo de Krebs.

acetiltransferase. Esta reoxidação dos grupos tiol dá-se por redução do FAD (presente da E3) e posteriormente do NAD+. sendo nesta reacção que o complexo PDH exerce a sua função de especificidade de substrato. CoA e NAD+ activam o complexo. não havendo libertação de produtos intermediários para fora do complexo. 5 . sendo um bom transportador de H+ e de grupos acetil simultaneamente. um é o local de ligação do lipoato ao resíduo de Lis desta enzima. Analisando mais pormenorizadamente a estrutura do PDH vemos que a enzima E2 tem três subunidades/domínios distintos. que forma a acetil-coA. Pelo contrário. a acção da enzima sobre o substrato dá-se por “arrasto”. encaminhando mais acetilCoA para o Ciclo de Krebs. ficando o outro reduzido a SH. No passo 2. dado que a sua maior concentração indica um fluxo menor de produção de acetil-CoA. A regulação da produção de acetil-CoA é feita pelo produto. De um modo geral. Nos passos 4 e 5 há reoxidação dos grupos tiol do lipoato para este iniciar nova ronda de oxidação do piruvato. AMP. No primeiro passo. formandose hidroxietilo TPP. dá-se a descarboxilação do piruvato pelo TPP da enzima E1. ligando-se este ao grupo tiol desta coenzima. Os grupos acetil ligam-se a este grupo tiol formando tioésteres. A acção do complexo PDH é um exemplo de canalização do substrato. 3-fosfoadenosina difosfato (forma fosforilada de ADP) e β-mercato-etilamina qu possui um grupo tiol (-SH) muito reactivo que é fundamental no papel da CoA como transportadora de grupos acilo. NADH e mesmo ácidos gordos de cadeia longa inibem o complexo PDH. a reacção de oxidação do piruvato é activada em situações de maior exigência energética.A coenzima A é formada por pantotenato. como por exemplo o acetilo. já o o lipoato possui dois grupos tiol podendo formar ligações dissulfito através de oxidação. há oxidação do grupo hidroxietilo a acetato que se liga a um dos grupos tiol do lipoato. reagindo assim mais rapidamente. acetil-CoA. outro é o local de ligação de E1 e E3 e o terceiro é o centro activo. ou seja ATP. O TPP liga-se ao centro activo de E1 e o FAD ao centro activo de E3. O lipoato transporta então o acetato até à coenzima A.

6 . Uma maior relação [ATP]/[ADP] activa a proteína cinase inibindo a produção de acetil-CoA e uma menor relação [ATP]/[ADP] activa a fosfoproteína activando novamente o complexo PDH. A E1 é activada novamente pela acção da outra proteína reguladora existente no complexo. uma fosfoproteina que vai remover o grupo fosforilo por hidrólise. O complexo PDH é inibido por fosforilação de um resíduo de Ser numa das subunidades de E1 por uma proteína cinase. A acção destas proteínas é regulada pela relação [ATP]/[ADP].Em mamíferos. tendo portanto acção contrária à cinase. esta regulação é ainda complementada por modificação covalente da estrutura proteica.

devem a sua importância ao facto de a sua oxidação fornecer aos organismos vivos grande parte da energia que lhes é necessária.5. uma vez restaurados os níveis de glicose. as enzimas que catalisam as reacções inversas (gliconeogénese) não são as mesmas que catalisam as reacções na glicólise. permitindo a sua eficácia no metabolismo de altos níveis de glicose. Oxidação de Hexoses. já que é a enzima que catalisa a primeira reacção desta via metabólica. As hexocinases I.  Regulação da entrada de glicose na via glicolítica .Hexocinase: Esta enzima catalisa a fosforilação da glicose em glicose-6-fosfato. dissociando a proteína reguladora da hexocinase IV. e possui um valor de Km mais elevado. ocorre inactivação da hexocinase IV pela frutose-6P (através do transporte da enzima para o nécleo da célula onde se liga reversivelmente à proteína reguladora). A sua regulação consiste na inibição por uma proteína específica. pelo que a sua saturação ocorre para níveis mais elevados de glicose. Por outro lado. predominante no fígado. isto é.2.II e III são inibidas pelo produto da reacção. que readquire a sua capacidade catalítica. esta acumula-se inibindo a hexocinase. em particular a glicose. glicose-6-fosfato. não sofre regulação alostérica pela Glicose-6P. Se a metabolização da glicose-6-fosfato é menor que a sua síntese. que pode ser dissociada pela molécula de glicose (ficando a enzima activa). Caso haja uma baixa concentração de glicose no sangue.Regulação da Glicólise. Via Das Fosfopentotoses Mecanismos de regulação não hormonal da glicólise As oses. esta reverte o processo anterior. a hexocinase IV. A glicólise processa-se no citosol e é regulada por três enzimas: a primeira regula a entrada de glicose na via glicolítica. 7 . e as outras duas regulam a via propriamente dita. É importante frisar que as três enzimas reguladoras correspondem às enzimas que catalisam reacções unidireccionais.

Oxidação de outras Hexoses  Frutose: A frutose pode ser obtida. na sua forma livre.6-bisfosfato .6-bisfosfato (que não é uma composto intermediário da glicólise. dependendo do local onde o seu metabolismo decorre. pela enzima hexocinase: Frutose + ATP Mg2+ Frutose 6-fosfato + ADP 8 . Em relação aos activadores: AMP. ADP (indicadores de falta de moléculas energéticas – ATP).6-bisfosfato e citrato (que indica a abundância de intermediários do ciclo de Krebs). e a frutose-2. e pode ser indicadora de uma falha em reacções de fosforilação. e M (músculo). que possui regulação hormonal. ácidos gordos de cadeia longa (indicadores da presença de fontes de energia) e a alanina (que pode ser sintetizada a partir do piruvato por transaminação). Quanto aos inibidores: ATP (a sua abundância relativa indica disponibilidade de energia). e numa série de inibidores: ATP. pela ingestão de frutas. A regulação alostérica desta enzima é coordenada por vários activadores e inibidores. O primeiro passo será a fosforilação da frutose. induzindo a produção de frutose-1. • Piruvato-cinase: A piruvato-cinase catalisa a última reacção da via. a qual é hidrolisada pela enzima sacarase (obtendo-se uma molécula de frutose e outra de glicose). ou como constuituínte do dissacárido sacarose.Regulação da via propriamente dita: • Fosfofrutocinase-1: A fosfofrutocinase-1 é um enzima muito complexa que catalisa a fosforilação da frutose-6fosfato em frutose-1. a conversão de fosfoenolpiruvato em piruvato. frutose-1.terceira etapa da via glicolítica.6bisP. É incorporada na via glicolítica de duas formas distintas. A sua regulação alostérica consiste no activador frutose 1-6-bisfosfato. que já é um intermediário da glicólise e possibilita a sua continuação) . Acetil-CoA. Existem duas isoenzimas principais de piruvato-cinase: L (fígado – liver).

e o gliceraldeído é fosforilado pela enzima triose cinase. A galactose começa por ser fosforilada. (2) A UDP-galactose é transformada em UDP glicose pela enzima UDP-glicose 4epimerase. As duas moléculas de gliceraldeído 3-fosfato obtidas são incorporadas na glicólise. a fosforilação ocorre no carbono C1 da frutose. que actua como coenzima de transferência de grupos. no fígado. ao invés do carbono C6: Frutose + ATP Mg2+ Frutose 1-fosfato + ADP A frutose 1-fosfato sofre clivagem em gliceraldeído e di-hidroxiacetona-fosfato pela enzima frutose 1-fosfato aldolase: Frutose 1-fosfato gliceraldeído + di-hidroxiacetona-fosfato A di-hidroxiacetona-fosfato é transformada em gliceraldeído 3-fosfato pela triose-fosfato isomerase.6bisfosfato. e havendo libertação de glicose 1-fosfato. ocorrendo a oxidação do grupo OH de C4. (3) A UDP-glicose intervém na reacção (1). com inversão da orientação (epimerização). fornecendo o seu grupo UDP à galatose 1fosfato.  Galactose: A galactose é obtida por hidrólise da lactose (açúcar do leite). se a fosforilação da frutose ocorrer no fígado. pela enzima galactose 1fosfato uridiltransferase – ocorre transferência do grupo UDP-glicose para a galactose-1-P. e posterior redução deste em hidroxilo. O NAD é o cofactor para a oxidação e para a redução. Por outro lado.sendo o produto frutose 6-fosfato incorporado na via glicolítica (transformada em frutose 1. pela enzima galactocinase: Galactose + ATP Mg2+ Galactose-1-fosfato + ADP A conversão da galactose 1-fosfato no epímero glicose-1-fosfato é realizada na sua forma conjugada com o transportador uridina difosfato (UDP). continuando a via metabólica). onde se encontra presente a enzima frutocinase. da qual resulta uma molécula de galactose e uma de glicose. catalisada pela enzima lactase. formando gliceraldeído 3fosfato. (1) A galactose-1-fosfato é transformada em UDP-galactose. 9 . no qual resulta um grupo cetona.

Assim como a glicose.A glicose 1-fosfato obtida é transformada em glicose-6-fosfato pela enzima fosfoglicomutase. galactose e manose permite a obtenção de energia a partir de moléculas alternativas à glicose.  Manose: A manose é ingerida na forma de polissacáridos ou de glicopoteínas. O seu metabolismo consiste na sua fosforilação pela enzima hexocinase: Manose + ATP Mg2+ Manose 6-fosfato + ADP A enzima fosfomanose isomerase será a responsável pela transformação da manose 6fosfato em frutose 6-fosfato. galactose e manose requer o investimento de moléculas de ATP na fosforilação destas moléculas. A oxidação de monossacáridos como a frutose. É de salientar que o metabolismo das oses descrito possui uma regulação parcialmente diferente da glicólise. sendo a G6P incorporada na glicólise. o que se revela extremamente vantajoso em situação de défice de glicose. uma vez que os compostos que são incorporados na glicólise não foram alvo do primeiro passo de regulação da glicólise: regulação pela enzima hexocinase. ocorrendo formação de moléculas de ATP e de moléculas com poder redutor (NADH + H+). a degradação da frutose. que pode ser degrada pela via glicolítica. Tal facto pode explicar a menor velocidade de metabolização da glicose face à das outras oses. investimento esse que será compensado posteriormente. 10 . que poderão também ser utilizadas para obtenção de energia na cadeia respiratória.

Via das Fosfopentoses
Na maioria das células, o maior destino catabólico da Glicose-6-Fosfato é a glicólise. No entanto, cerca de 10% dessa molécula será também degradado pela Via das Fosfopentoses. Esta via metabólica ocorre em células de divisão rápida (como a medula óssea, a pele ou a mucosa intestinal), em tecidos com extensa síntese de ácidos gordos (como o fígado, tecido adiposo e glândulas mamárias em lactação), ou síntese activa de hormonas esteróides (como as gónadas). As principais funções desta via metabólica são: a formação de DNA e RNA, a síntese de coenzimas como o ATP, NADH, FADH2 e Coenzima A. Todas as enzimas intervenientes na via das fosfopentoses encontram-se no citosol celular. 1ª Fase – Fase das reacções oxidativas e irreversíveis ou fase das desidrogenases Glicose-6-Fosfato NADP+ NADPH 6-Fosfogliconolactona • • • • Enzima: 6-fosfogliconolactonase (hidrolase) Apesar de esta reacção ser espontânea (exergónica), é utilizada esta enzima para garantir a total conversão das moléculas reagentes nos produtos. É libertada uma molécula de água (reacção de hidrólise). É essencial a presença de Mg2+, Mn2+ ou Ca2+ para se dar esta reacção. • • • Enzima: Glicose-6-P Desidrogenase. O NADP+ é reduzido. É essencial a presença de Mg2+ ou Ca2+ para se dar esta reacção

H2O 6-Fosfogliconato NADP+
CO 2

NADPH Ribulose-5-Fosfato • • Ribose-5-fosfato

• • • •

Enzima: 6-Fosfogliconato Desidrogenase Reacção de oxidação e descarboxilação. Redução do NADP+ É essencial a presença de Mg2+, Mn2+ ou Ca2+ para se dar esta reacção.

Enzima: pentose-fostato isomerase Reacção de isomerização.

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2ª Fase – Fase das reacções reversíveis não oxidativas

É importante referir que a reacção de isomerização da ribulose-5-P em ribose-5-P ainda faz parte da primeira fase desta via metabólica. Regulação da Via Metabólica A regulação desta via metabólica é efectuada tanto a nível da síntese das enzimas que catalisam as reacções da via, como de regulação alostérica por parte dos substratos e metabolitos. Regulação por síntese de enzimas:

A regulação por síntese de enzimas consiste na regulação da transcrição dos genes que codificam as enzimas catalíticas desta via, aumentando ou diminuindo a sua produção em função das necessidades da célula. • • Desidrogenases: síntese é induzida por hormonas (insulina e tiroxina) Transcetolase: síntese controlada pela Vitamina B1 na sua forma activa, Tiamina Pirofosfato. Regulação alostérica:

A regulação alostérica consiste na inibição da enzima glicose-6-fosfato desidrogenase por parte do NADPH. Dado que a glicose-6-P existente na célula é direccionada para a glicólise ou para a via das fosfopentoses de acordo com as necessidades da célula, caso esta necessite 12

(ou não) de produzir moléculas redutoras de NADPH. Assim sendo, faz sentido que esta molécula seja um regulador alostérico da enzima que catalisa a entrada da glicose-6-fosfato na via das fosfopentoses (G6P desidrogenase). Para altos níveis de NADPH, ocorre inibição da enzima G6P desidrogenase, e consequente inbição da própria via das fosfopentoses; a glicose6-fosfato segue, portanto, a via glicolítica. Por outro lado, quando existe baixa concentração de NADP+ no citosol, existe necessidade de produção de moléculas de NADPH, pelo que a enzima G6P desidrogenase irá ser estimulada alostericamente pelo NADP+ e irá encaminhar a G6P para a via das fosfopentoses. Destino Metabólico dos Intervenientes Com a realização da via das fosfopentoses, são formados compostos que possuem diversas funcionalidades na célula. O produto final da primeira fase desta via metabólica, a ribose-5-fosfato, é um percursor na síntese de nucleótidos para incorporação destes nos ácidos nucleicos. O NADPH formado na fase oxidativa possui um papel fulcral na manutenção de um ambiente redutor no interior da célula: a sua oxidação possibilita a redução do glutatião, que na sua forma reduzida, constitui uma eficiente protecção das proteínas, lípidos e outros compostos de elevada importância biológica contra as moléculas ou radicais oxidantes que possam existir na célula, como o radical superóxido e o hidroxilo, ou a molécula de peróxido de hidrogénio. Como exemplo desta função são os eritrócitos, nos quais existem grandes quantidades de oxigénio molecular, que é um forte oxidante, havendo a necessidade constante de prevenir e reverter oxidações de biomoléculas. O NADPH constitui ainda um elemento fundamental nas reacções de biossíntese redutora de ácidos gordos e outras moléculas, actuando como agente redutor. Na segunda fase da via das fosfopentoses, há formação de compostos intermediários da via glicolítica: frutose-6-fosfato e gliceraldeído-3-fosfato. Estes compostos podem incorporar-se na via glicolítica, quer no sentido da realização da glicólise, quer no sentido da gliconeogénese, no qual há formação de glicose-6-fosfato que poderá reintegrar novamente a via das fosfopentoses.

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vamos então focar a oxidação dos ácidos gordos. estando responsável. juntando-se às moléculas derivadas da glicose (via glicólise e oxidação do piruvato). Em primeiro lugar temos a β-oxidação. um conjunto de três vias que tem como objectivo final a obtenção de energia. Note-se que a formação de cada molécula de acetil-CoA implica a remoção de quatro átomos de hidrogénio (4 H+ e 4 e-). é o de as moléculas de acetil-CoA provenientes da β-oxidação serem oxidadas a CO2. Por último. De facto. com uma cetona. A preparação nos três primeiros passos de uma ligação CC menos forte. na qual os ácidos gordos sofrem sucessivamente a remoção de pares de carbonos sob a forma de acetil-CoA. Este novo composto tem a configuração trans.2. com início no terminal carboxil da cadeia. assim como a sua digestão e transporte. na qual os electrões têm como aceitador final o O2. β-Oxidação de Ácidos Gordos Saturados com Número Par de Carbonos Embora a β-oxidação se altere naturalmente de organismo para organismo. 14 . Se pensarmos no caso do ácido palmítico. Trata-se de uma espécie de maneira elegante de quebrar uma ligação –CH 2-. que possui dezasseis carbonos. Estas duas fases têm lugar na mitocôndria e reduzem os transportadores de electrões NADH e FADH2. em que o facto mais importante. o que vai induzir a formação de uma ligação dupla entre os Carbonos α e β. o catabolismo de ácidos gordos é uma das fontes de energia mais importantes para muitos organismos. embora normalmente as ligações nos ácidos gordos insaturados sejam cis. observa-se a desidrogenação do grupo acil-CoA. No primeiro passo da β-oxidação. por cerca de 80% das necessidades energéticas do coração e fígado dos mamíferos. relativamente estável por natureza. Na segunda fase apresenta-se o ciclo do ácido cítrico. obtém-se um total de oito unidades de acetil-CoA. neste caso. o essencial do processo mantém-se: é composta por quatro passos repetidos tantas vezes quantas necessárias. logo. resultando num novo composto designado trans-Δ2-Enol-CoA (o Δ2 designa a posição da ligação dupla). por exemplo. são necessárias sete passagens pela cadeia oxidativa para que restem apenas dois carbonos que são automaticamente convertidos em acetil-CoA.6. dando-se a formação de H2O e ATP. temos na terceira fase a cadeia respiratória.Catabolismo de Ácidos Gordos e Cetogénese Uma vez que já foram previamente abordados os conceitos básicos relativos aos lípidos. faz com que esta seja um alvo mais fácil para um ataque nucleofílico pelo grupo –SH da Coenzima A no passo final.

sendo análoga à reacção da fumarase no ciclo do ácido cítrico. é usada a proteína trifuncional (TFP). 15 . existe um conjunto de quatro enzimas solúveis na matriz mitocondrial. sendo o aceitador de electrões o NAD+. Estas isoenzimas são flavoproteínas que possuem o FAD como grupo prostético. Os H+ e os electrões provenientes tanto da β-oxidação como do ciclo do ácido cítrico prosseguem então para a cadeia respiratória. Sendo a β-oxidação a primeira parte do catabolismo dos ácidos gordos. num processo que já foi descrito em apresentações anteriores. NADH e FADH2) e catiões H+ (quatro por passagem). cujos produtos são água e energia sob a forma de ATP. electrões (dois pares por passagem. O acetil-CoA pode ser oxidado a CO2 e H2O no ciclo do ácido cítrico. o que quebrará a ligação com o terminal carboxil. no caso de cadeias com quatro a oito carbonos. nos transportadores adequados. libertando-se um acetil-CoA e ficando o ácido gordo dois carbonos mais curto. Neste passo junta-se água à ligação dupla entre os carbonos α e β. esta é responsável pela produção de três tipos de produtos: acetil-CoA (um por cada passagem). Os três últimos passos da β-Oxidação são catalisados por um conjunto diferente de enzimas conforme o tamanho do ácido gordo em questão: no caso de a cadeia ter mais de doze carbonos. o 3-hidroxiacil-CoA.Esta reacção é catalisada por três isoenzimas da acil-CoA desidrogenase. Pode fazer-se uma analogia entre esta reacção e a hidrólise. Esta reacção é catalisada pela enol-CoA hidratase. mas cuja designação correcta é acil-CoA acetiltransferase. A enzima interveniente é a β-hidroxiacil-CoA desidrogenase. para cadeias com quatro a catorze carbonos e a “short-chain” (SCAD). uma vez que o β-cetoacilCoA é clivado pelo grupo tiol da coenzima A. com o objectivo de formar o estereoisómero L do β-hidroxiacil-CoA. a “medium-chain” (MCAD). Uma vez este reduzido. A função da tiolase é promover a ligação do cetoacil-CoA a uma molécula livre de Coenzima A. com o auxílio da “electron transferring flavoprotein” (ETF). que actua em ácidos gordos que tenham entre doze e dezoito carbonos. para cadeias com até doze carbonos. Esta reacção é análoga à que se dá na desidrogenação do malato no ciclo do ácido cítrico. que irá também implicar a libertação de electrões. No terceiro passo dá-se a desidrogenação do L-β-hidroxiacil-CoA a β-cetoacil-CoA. irá doar imediatamente os electrões para a cadeia respiratória. que consiste num agregado de três proteínas muito eficiente na sua função devido à proximidade entre os centros activos das proteínas que o compõem. O quarto e último passo é catalisado por uma enzima que se chama vulgarmente tiolase. cuja utilização depende do tamanho da cadeia: a “very-long-chain acyl-CoA dehydrogenase” (VLCAD).

O ácido oleico é um ácido gordo mono-insaturado (C18:1) com uma dupla ligação entre C9 e C10. no último passo desta via metabólica. Este ácido gordo tem uma configuração cis-Δ9. temos um ácido gordo 16 .cis-Δ6. Após a saída dos primeiros três pares de carbono como acetil-CoA forma-se o cis-Δ3-dodecenol-CoA. Nos casos em que temos um ácido gordo poli-insaturado (como é o caso do ácido linoleico. Assim.cis-Δ12. de 18 carbonos) outra enzima é necessária. a β -oxidação ocorre normalmente até à primeira dupla ligação encontrada. que é convertido pela enol-CoA-hidratase em trans-Δ2-dodecenol-CoA.4-dienolCoA-redutase vão permitir a reentrada do composto no seguimento da β -oxidação. formando mais seis moléculas de acetil-CoA. Recorre-se então à enzima Δ3-Δ2-enol-CoA-isomerase que vai isomerizar o cis-Δ3-enol-CoA em trans-Δ2-enol-CoA.4-Dienol-CoA-reductase. pois as duplas ligações estão na posição e configuração erradas. como está explicado na figura da página seguinte. pelo mecanismo explicado anteriormente Catabolismo dos ácidos gordos com número ímpar de átomos de carbono A β -oxidação dos ácidos gordos com número ímpar de átomos de carbono dá-se exactamente da mesma forma que a β -oxidação dos ácidos gordos com número par de átomos de carbono. A acção combinada da enol-CoA-isomerase e do 2. Estas ligações estão em configuração cis. Qualquer que seja a conformação da cadeia de hidratos de carbono. Este não pode ser usado pelas enzimas da β -oxidação. a enzima que catalisa a adição de H2O à dupla ligação do Δ2-Enol-CoA durante a β -oxidação. torna-se necessário recorrer a duas enzimas: uma isomerase e uma redutase. Este pode seguir depois a via normal da β -oxidação. A oxidação de ácidos gordos com ligações duplas em carbonos ímpares dá-se pela cis-Δ2-Enol-CoA-isomerase e em carbonos pares pela cis-Δ2-Enol-CoA-isomerase (que vai criar uma dupla ligação num carbono ímpar) e pela 2. originando três moléculas de acetil-CoA e um ácido gordo insaturado com a configuração cis-Δ3.Catabolismo dos ácidos gordos insaturados A maior parte dos ácidos gordos presentes nos fosfolípidos e triacilgliceróis são insaturados. Para melhor compreensão do mecanismo de oxidação iremos ilustrar com dois exemplos. No entanto. que actua exclusivamente em duplas ligações de configuração trans. Devido à sua configuração cis torna-se um substracto inapropriado para a enol-CoA-hidratase. O ácido linoleico–CoA segue a sequência inicial da β -oxidação. tendo uma ou mais duplas ligações. não podendo portanto ser activados pela enol-CoA-hidratase.

No entanto. A cetogénese dá-se em 3 passos principais: • • Condensação de duas moléculas de acetil-CoA em acetoacetil-CoA. dá-se a conversão do acetil-CoA em ácido acetoacético. no ciclo de Krebs. Cetogénese Ao processo que consiste na formação de corpos cetónicos a partir de ácidos gordos dá-se o nome de cetogénese. Os corpos cetónicos são produzidos sempre. de acordo com as regras da IUPAC (não tem grupo cetona). O ácido  hidroxibutírico não é um corpo cetónico. Ao ser oxidado vai originar uma molécula de acetil-CoA e outra de propionil-CoA. No entanto. O mecanismo base desta reacção é semelhante ao da condensação do oxaloacetato com acetil-Co-A para a produção de ácido cítrico. por acção da tiolase. considera-se como corpo cetónico devido à sua quase instantânea conversão no organismo. que envolve três enzimas. Os corpos cetónicos são facilmente transportados pelo sangue para as células que os metabolizam. 17 . através da metilmalonil-CoA-epimerase forma o seu estereoisómero L.com cinco carbonos. segmentos esses que se encontram sob a forma de acetil-CoA. vai-se verificar uma carência de intermediários deste ciclo pelo que vai ocorrer a acumulação de acetil-CoA. mas o propionil-CoA segue outra via. Pela propionil-CoA-carboxilase (ligada ao cofactor biotina) transforma-se em D-metilmalonil-CoA que. O acetil-CoA pode entrar no ciclo do ácido cítrico. Há a quebra da cadeia de carbonos do ácido gordo em segmentos que contêm apenas 2 carbonos. São produzidos essencialmente nas mitocôndrias das células hepáticas. Assim. quando se verifica uma escassez tal de hidratos de carbono que a energia tem de ser obtida através da degradação de ácidos gordos. Este sofre depois um rearranjo intramolecular para formar succinil-CoA. Condensação do acetoacetil-CoA com um terceiro acetil-CoA por acção da HMGCoA sintetase. a produção de corpos cetónicos aumenta. • Degradação do HMG-CoA em ácido acetoacético (corpo cetónico) e acetil-CoA por acção da HMG-CoA liase. dá-se a sua redução a ácido -hidroxibutírico por acção da -hidroxibutirato-desidrogenase. que posteriormente se poderá converter em ácido  hidroxibutírico e acetona. no caso de não haver glicose suficiente. Após a formação do ácido acetoacético. Normalmente o acetil-CoA é oxidado no ciclo dos ácidos tricarboxílicos. formando -hidroxi-metilglutaril-CoA (HMG-CoA). mas. sendo que também se pode verificar a descarboxilação do ácido acetoacético a acetona e CO2. catalisado pela metilmalonil-CoA-mutase (mais coenzima B12).

Nas células. Se a mobilização de ácidos gordos do tecido adiposo é elevada. β -oxidação (três ciclos) acção da isomerase (passagem de cis-Δ3 para trans-Δ2 β -oxidação (um ciclo) acção da redutase através do NADPH acção da isomerase (a dupla ligação é transferida para o segundo carbono) β 18 -oxidação (quatro ciclos) . No fígado. O malonil-CoA é o primeiro intermediário da biossíntese de ácidos gordos no citosol. o ácido acetoacético é activado por transferência de um acetil-CoA a uma molécula de succinil-CoA. há a conversão dos corpos cetónicos em acetil-CoA. assim como a síntese dos corpos cetónicos a partir do acetil-CoA resultante. A produção de corpos cetónicos é regulada pela disponibilidade de acetil-CoA. a -oxidação dos ácidos gordos no fígado irá ocorrer a uma taxa elevada.De forma a poderem ser utilizados pelas células. Pode sofrer -oxidação por parte das enzimas nas mitocôndrias ou pode ser convertido em triacilgliceróis ou fosfolípidos. sendo que a via a ser seguida depende da taxa de transferência da cadeia de acil-CoA para o interior de mitocôndria. A partir do momento em que entram na mitocôndria. O ácido -hidroxibutírico é normalmente oxidado a ácido acetoacético novamente antes da sua utilização. A taxa de produção de corpos cetónicos aumenta se o indivíduo sofre de subnutrição. os ácidos gordos serão reduzidos a acetil-CoA. por outro lado. sendo que a sua concentração aumenta sempre que se verifica uma boa “reserva” de hidratos de carbono. o acil-CoA formado no citosol pode seguir duas vias distintas. sempre que a concentração de NADH é elevada relativamente à de NAD+. altas concentrações de acetil-CoA inibem a acção da tiolase. a hidroxiacil-CoA é inibida. Relativamente às enzimas intervenientes na -oxidação. Esta é uma importante forma de regulação dos processos envolvendo o catabolismo de ácidos gordos. A inibição da carnitina-aciltransferase I pelo malonil-CoA inibe a oxidação dos ácidos gordos sempre que há um nível de glicose suficiente no fígado.

O intestino delgado. na via da ubiquitina. sintetiza as enzimas já activas.CATABOLISMO DE PROTEÍNAS E AMINOÁCIDOS. por outro lado. que são necessárias para a formação dos anticorpos e dos glóbulos brancos que combatem as doenças. glóbulos brancos e numerosos compostos do plasma. o tripsinogénio entra em contacto com a enterocinase. a enzima E1 liga-se à ubiquitina tornando-a activa. enzima activa. Neste processo de activação estão envolvidas as hormonas: gastrina. o pH no interior do estômago diminui o que faz com que o pepsinogénio se transforme em pepsina (pepsina quebra as ligações peptídicas). que é reciclada. k+. que possui um importante papel na marcação de proteínas para a sua degradação. etc. Uma das enzimas sintetizadas pelo estômago é o pepsinogénio. Ambas resultam na quebra das ligações peptídicas entre os aminoácidos numa proteína – pelas proteases. Todas as fontes de proteínas contêm alguns dos aminoácidos essenciais. as enzimas e as hormonas (por exemplo a insulina) também são proteínas. E2 e E3) participam na conjugação de ubiquitina às proteínas. Esta protease energizada por ATP poupa a ubiquitina. pâncreas e intestino delgado. esta vai actuar ao nível das células parietais do estômago. A degradação das proteínas é realizada. Três enzimas (E1. Via da ubiquitina Em geral. desdobra a proteína e digere-a.7.2. mas em quantidades variadas. a imunidade do corpo também depende das proteínas. formas inactivas cujas formas activas designam-se por tripsina e quimiotripsina. A sua forma activa designa-se por pepsina. Tanto o pâncreas como o estômago sintetizam enzimas sob a forma inactiva (zimogénios) que são activadas por clivagem proteolítica. leite e seus derivados e em alimentos vegetais como cereais. Existem duas vias para a degradação das proteínas: via proteolítica da ubiquitina (dependente de ATP) e via lisossomal (independente de ATP). forma inactiva. convertendo-se em tripsina. respectivamente. transformando-os em oligopéptidos. grãos e sementes. Estas células fazem com que haja produção de HCl através de uma bomba H+. ATPase (bomba de protões). peixe. por enzimas que são sintetizadas no estômago. presente em todas as células eucarióticas. Inicialmente. Ao nível do duodeno. 19 . Assim. as proteínas são degradadas por um complexo de protease 26S (também designado por proteassoma) que reconhece as proteínas a ser degradas pela presença de ubiquitina nestas. Esta proteína ubiquitinada é depois digerida por um complexo de protease 26S. A ubiquitina é uma proteína. enzima segregada pelas células da mucosa intestinal. ovos. A ubiquitina activada é então ligada à enzima E2 e posteriormente à enzima E3 que catalisa a transferência da ubiquitina para a proteína – alvo. As proteínas podem ser encontradas em produtos animais como carne. E UREOGÉNESE A proteína tem muitas funções importantes no corpo: o sangue necessita das proteínas para os glóbulos vermelhos. histamina e acetilcolina. A gastrina é produzida nas células G ao nível do antro gástrico que vai ser excretada para o sangue. que por sua vez contribui para a conversão do precursor inactivo quimiotripsinogénio em quimiotripsina. Quando a concentração de gastrina aumenta. O suco pancreático contém o tripsinogénio e o quimiotripsinogénio. inicialmente. A tripsina e a quimiotripsina hidrolisam polipéptidos.

Consequentemente. Também. Entre os não selectivos estão a macroautofagia (fusão de lisossomas com vacúolos originários do complexo de Golgi e retículo endoplasmático liso) e a microautofagia (invaginação da superfície lisossomal que leva à produção de vesículas cujo conteúdo proteico sofre degradação no interior do lisossoma). suprimindo. Quando um corpo apresenta deficiências nutritivas. C. a noreepinefrina. D. oxalacetato e α-cetoglutarato. No entanto. Em resposta ao stress. L. Ao processo contínuo de síntese e degradação das proteínas dá-se o nome de reciclagem ou renovação proteica. Os aminoácidos. Proteínas Degradação Aminoácidos É de notar que a degradação das proteínas em resposta ao stress. Cerca de 75-80% dos aminoácidos libertados são usados para nova síntese proteica e os restantes 20-25% são degradados (e não armazenados). Os glicocorticóides (tais como o cortisol) têm uma acção catabólica. pois têm na sua constituição um grupo amina. O perfeito funcionamento das enzimas lisossómicas depende de um pH próximo de 5. e o reparo dos tecidos são comprometidos para se encontrar necessidades de energia. hidratos de carbono e gorduras que participam nos ciclos da glicólise e ciclo de krebs haverá digestão das proteínas endógenas a fim de produzir energia. dos orgãos digestivos. das hormonas de crescimento e de outros sistemas importantes do corpo. Este processo é necessário para neutralizar o stress. o crescimento. Em geral um adulto degrada 1-2% das suas proteínas por dia. O excesso de aminoácidos da dieta não é armazenado nem excretado mas sim convertido em piruvato. protege as células de acumulação de proteínas anormais (como por exemplo erros na síntese proteica ou desnaturação espontânea). deficiências nutritivas e cansaço pode ser suprimida ou promovida. ou membrana plasmática formando então uma vesícula designada por autofagossomo. ou seja. o rim e o músculo cardíaco). o corpo segrega a epinefrina. assim. O uso da proteína para a obtenção de energia não é necessariamente económico para o corpo. de proteínas de membrana e componentes celulares envelhecidos. A renovação proteica permite a síntese de proteínas adequadas assim como a degradação de proteínas desnecessárias. o cortisol e outras hormonas. às quais se atribui a degradação de proteínas associadas à membrana celular e de diversas outras proteínas em condições de privação nutricional (em tecidos como o fígado. Esta proteólise é estimulada pelo jejum no fígado. a fatiga e outras condições da saúde podem causar um estado catabólico superior. Dentro destas enzimas destacam-se as catepsinas B. A autofagia diz respeito à digestão gradual dos componentes da própria célula. quando não pode metabolizar correctamente açúcares. H. o catabolismo resultante é muito prejudicial ao corpo que pode resultar na supressão do sistema imunitário. os aminoácidos podem também ser 20 Síntese . A endocitose está envolvida no processo de degradação de materiais estranhos vindos do extracelular (por meio da endocitose). Para além disso.Via lisossomal Lisossomas são vesículas repletas de enzimas hidrolíticas em estado inactivo. O primeiro passo da autofagia é um mecanismo de envolvimento da proteína a ser digerida por uma membrana do retículo endoplasmático. a síntese de proteínas e promovendo a degradação destas em aminoácidos. Existem dois caminhos alternativos dos quais derivam os materiais a serem digeridos pelos lisossomas: autofagia e endocitose. se o processo for prolongado. A proteólise ocorre através de processos selectivos e não selectivos. constituintes das proteínas. podem ser usados como precursores de moléculas biológicas azotadas. Este autofagossomo funde-se com os lisossomas ocorrendo digestão do seu conteúdo. porque a manutenção.

A glutamina representa metade dos aminoácidos em circulação e o seu grupo amina é um doador de azoto para várias classes de moléculas como as bases púricas e o grupo amina da citosina. originando o α-cetoácido e aminoácido correspondentes: aminoácido A + cetoácido B → aminoácido B + cetoácido A Na desaminação oxidativa há remoção do grupo amina de um aminoácido. Esta reacção ocorre em duas etapas. ácidos gordos e corpos cetónicos.desidrogenase formando glutamato. no decurso do seu catabolismo os aminoácidos perdem os seus átomos de azoto que. podem ser considerados “compostos energéticos”. Quando os níveis de ADP e GDP são elevados. Na transaminação há transferência do grupo amina de um aminoácido para um α-cetoácido. O amoníaco é obtido a partir dos aminoácidos quando estes são necessários como percursores da glicose ou para fornecer energia. A glutamato desidrogenase é regulada alostericamente por nucleótidos de purinas. O maior local de degradação dos aminoácidos é o fígado e neste processo está envolvido a eliminação do grupo amina dos aminoácidos a ser degradados. O amoníaco produzido na degradação dos aminoácidos nos músculos também é transportado para o fígado sob a forma de alanina usando o ciclo glicose-alanina. Por outro lado quando os níveis de ATP e GTP são elevados estes são activadores alostéricos da síntese de glutamato. O metabolismo bacteriano no lúmen intestinal também é uma fonte importante de amoníaco. catalisada por uma aminotransferase com redução de NAD+ (ou NADP+) a NADH + H+(ou NADPH + H+): aminoácido + NAD(P)+ + H2O → cetoácido + NAD(P)H + H+ + NH4+ As aminotransferases que catalisam este tipo de reacções são específicas para cada tipo de aminoácidos originando α-cetoácidos correspondentes. O amoníaco pode ser transportado para o fígado sob a forma de glutamato. glutamina ou alanina. na sua maioria. Nos músculos o amoníaco reage com o α -cetoglutarato na presença da glutamato. Em condições de necessidade energética as proteínas que estão nas células musculares são degradadas e os grupos amina são transferidos para produzir glutamina e alanina e transportados para o rim e fígado. Assim. o amoníaco reage com este composto intermediário deslocando o fosfato inorgânico para produzir glutamina. que por sua vez na presença de alanina-transaminase transfere o seu grupo amina para o piruvato formando alanina. As principais reacções envolvidas na eliminação do grupo amina são a transaminação e a desaminação oxidativa. 21 . mas como é um composto extremamente tóxico para o organismo é incorporado em alguns compostos menos tóxicos. A glutamato desidrogenase catalisa a reacção em que se forma glutamato a partir da incorporação de amoníaco no α -cetoglutarato.considerados precursores da glicose. Na segunda fase. A alanina no fígado transfere o seu grupo amina para o α -cetoglutarato por intermédio da alanina-transaminase. O amoníaco (NH3) forma-se em todos os tecidos. O glutamato é um dos aminoácidos que entram nas transaminações e desaminações oxidativas. é nessessário a oxidação de aminoácidos para a obtenção de energia e a glutamato desigrogenase aumenta a sua actividade no sentido de degradar glutamato. são incorporados na ureia e excretados na urina. sendo absorvido e transportado para o fígado. Numa primeira fase. Deste modo. Em meio aquoso o amoníaco (NH3) encontra-se sob a forma de ião amónio (NH4+). o ATP doa um grupo fosforil ao glutamato formando-se um composto intermediário (γ-glutamil-fosfato). Na presença da glutamina sintase e ATP o amoníaco é incorporado no glutamato formando glutamina. A uma transaminação acoplada a uma desaminação oxidativa dá-se o nome de transdesaminação. A reacção contrária é catalizada pela mesma enzima.

principais células do fígado. constituindo. dióxido de carbono – CO2 e iões amónio – NH4+. Esta reacção implica o consumo de duas moléculas de ATP. um segundo grupo amina entra no ciclo. A enzima que catalisa esta clivagem designa-se arginase. A ureia formada é transportada pelo sangue até aos rins para posteriormente ser excretada na urina. consumo de dois equivalentes de ATP. Por fim tem-se a clivagem de arginina da qual resultam a ornitina e a ureia. No citosol. a desaminação oxidativa catalisada pela glutamato . A ureia é produzida a partir de várias reacções sequenciais que constituem o Ciclo da Ureia (Ureogénese ou Ciclo de Krebs-Henseleit) e posteriormente excretada na urina. assim. As duas primeiras reacções do ciclo envolvido ocorrem nas mitocôndrias e as restantes três no citosol das referidas células. A ornitina é uma molécula transportadora que permite a progressão do ciclo pois auxilia no transporte de citrulina do interior da mitocôndria para o citosol. Esta reacção é catalisada pela carbomoil fosfato sintase I (CPSI) e é irreversível. catalizada pela ariginosuccinato liase. Os NADH 22 .desidrogenase. O ciclo inicia-se com a formação do Carbomoil Fosfato. ainda. da qual resultam fumarato e arginina. A primeira destas é a transferência do grupo amina para o α -cetaglutarato resultando a formação do glutamato. transportadores específicos para a ornitina na membrana mitocondrial interna pelo que depois de originada esta é transportada para o interior da mitocôndria permitindo iniciar-se um novo ciclo. Segue-se a a formação de citrulina na qual se dá a transferência do grupo carbomoil para a ornitina pela ornitina transcarboximoilase.NH2CONH2 . que não sendo utilizados pelo organismo para sintetizar novos aminoácidos ou outros produtos azotados. A formação de ureia . glutaminase e glutamato desidrogenase. dos processos de degradação de aminoácidos resultam grupos amina. O pirofosfato é rapidamente hidrolisado originando dois fosfatos inorgânicos. A reacção que se segue é a clivagem de argininosuccinato.O fígado é o principal destino da glutamina e da alanina do sangue. catalisada pela aspartato aminotransferase. A segunda. Segue-se a síntese de argininosuccinato. onde o amoníaco é libertado pela alanina aminotransferase. dando portanto origem a um segundo átomo de azoto que será utilizado na formação de ureia. O ciclo da ureia inclui cinco reacções principais que permitem a síntese do composto orgânico ureia a partir de dois compostos inorgânicos. Este composto designa-se ureia. havendo remoção do grupo amina do glutamato. De uma forma geral. Existem. por estes. Desta forma. um intermediário do glicogénio. Um segundo processo inclui duas reacções de transaminação. e portanto tolerável. a partir de dois compostos inorgânicos. O ião amónio é extremamente tóxico para os organismos da grande maioria dos mamíferos terrestres e por isso tem que ser convertida num composto não – tóxico. O grupo amina removido a partir do aminoácido degradado forma iões amónio. Para a remoção dos grupos amina existem diferentes processos possíveis. O fumarato formado no ciclo da ureia é convertido em malato estando nesta reacção envolvida a enzima fumarase. dióxido de carbono – CO 2 e iões amónio – NH4+. catalisada pela argininosuccinato sintetase. assim. A última também produz NADH e α -cetoglutarato. O grupo amina resultante entra no ciclo da ureia. Estes iões têm origem na remoção de grupos amina.ocorre nas células hepáticas. Esta reacção é desencadeada pela clivagem de ATP. um local importante de regulação do ciclo. da qual resultam AMP e pirofosfato. são modificados dando origem a um produto final que será excretado. Num processo está envolvida uma transdesaminação: a transaminação envolvida na transferência do grupo amina de um aminoácido para o α ceglutarato originando glutamato e por outro lado. Existe. Uma pequena parte dos iões amónio utilizada no ciclo da ureia pode ser originada pela oxidação de aminoácidos pelas bactérias existentes na flora intestinal e transportada até ao fígado pela veia porta. O Aspartato formado entra no ciclo da ureia pela condensação com a citrulina. Esta enzima existe exclusivamente no fígado o que torna a produção de ureia exclusiva a este órgão. e onde ocorre condensação da citrulina com o aspartato. o malato pode por um lado ser convertido em oxaloacetato que por sua vez pode ser convertido em aspartato ou por outro lado ser transportado para o interior da mitocôndria e aí entrar no ciclo do ácido cítrico. é a transferência do grupo amina do glutamato para o oxaloacetato resultando então a formação de aspartato.

de forma a compensar o excesso de ião amónio originado. o fumarato é também um interveniente no ciclo do ácido cítrico. A regulação do ciclo da ureia pode ser considerada a dois níveis. os aminoácidos excedentes são desaminados. estes ciclos ocorrem independentemente e a comunicação entre ambos depende do transporte de intermediários entre a mitocôndria e o citosol. O N-acetil glutamato activa a CPSI. origem a 2.5 moléculas de ATP. promove o desenrolar do ciclo da ureia com o objectivo de compensar o excesso de azoto existente. há um aumento da degradação das proteínas constituintes de alguns tecidos o que induz a síntese de enzimas intervenientes no ciclo da ureia. Existe um outro tipo de regulação do ciclo. Por exemplo. Disto resulta um aumento da concentração de glutamato e portanto de Nacetil glutamato. só que este a longo prazo. 23 . Se for seguida uma dieta rica em proteínas. Sabe-se que alterações na dieta podem induzir ou inibir a transcrição das enzimas envolvidas no ciclo da ureia. cada molécula de NADH. e desta forma. Apesar disto.formados em ambas as situações podem ser oxidados pela cadeia transportadora de electrões dando. Tal como já foi mencionado esta enzima cataliza a primeira reacção do ciclo sendo por isso determinante na sua regulação global. O aspartato formado na mitocôndria por transaminação entre o oxaloacetato e o glutamato pode ser transportado para o citosol onde funciona como dador de azoto no ciclo da ureia. A regulação principal do ciclo da ureia é realizada pelo N-acetil glutamato (formado a partir da acetil-CoA e do glutamato) que activa alostericamente a carbomoil fosfato sintase I (CPSI). Os ciclos estão assim interligados. Várias enzimas do ciclo do ácido cítrico incluindo a fumarase (fumarato hidratase) e a malato desidrogenase estão presentes como isoenzimas no citosol. Por outro lado. O fumarato originado a partir da síntese no citosol de arginina pode ser convertido em malato no citosol e estes intermediários podem ser depois metabolizados no citosol ou transportados para o interior da mitocôndria para serem usados no ciclo do ácido cítrico. em jejum.

2. dando genericamente e directa ou indirectamente piruvato. e as enzimas . no primeiro e segundo passos da gliconeogénese (um dos passos de regulação). os lípidos e o lactato que seguem as vias especiais. A via comum ou final é por assim dizer o processo inverso da glicólise. Nos aminoácidos a via faz-se apenas utilizando aminoácidos glicoformadores. que segue a via comum. que a partir de aminações ou transaminações originam piruvato. então. Nestes sítios os precursores seguem vias especiais. é em tudo igual. como o oxaloacetato não consegue atravessar a membrana. São os aminoácidos. A regulação deste processo metabólico é feita pelas enzimas dos passos de regulação. e são passos com grande energia de activação.9. As duas primeiras. sendo altamente desfavoráveis (como se pode ver 24 glicolise/gliconeogénese. a piruvato carboxilase e a fosfoenolpiruvato carboxicinase são estimuladas pelo acetil-CoA. um interveniente da glicólise/gliconeogénese. O fígado e os rins são denominados sítios de gliconeogénese. todos os produtos das vias especiais dão origem a piruvato. que é então convertido em oxaloacetato que origina fosfoenolpiruvato. as de regulação. oxaloacetato ou SuccinilCoA. Nos lípidos. como se sabe. e compensam a sua fraca capacidade glicolítica com a elevada capacidade gliconeogénica (processos realizados em células diferentes).Gliconeogénese Na ausência de glicose. De uma maneira ou de outra. O que sucede é que o oxaloacetato é formado dentro da mitocôndria e o fosfoenolpiruvato fora desta. O lactato. α-cetoglutarato. tem de ser convertido em malato para poder ser transportado para fora da mitocôndria e voltar a oxaloacetato para originar fosfoenolpiruvato. então tem que ser transportado até ao fígado (ou rim) que através do ciclo de Cori é oxidado a piruvato. a manutenção da glicemia faz-se a partir da síntese de glicose a partir de percursores não glicídicos. Define-se gliconeogénese como a formação de glicose a partir de material não glicídico. Pode-se ver no esquema a representação das duas vias antagónicas intervenientes. é produzido constantemente nos eritrócitos e também nos músculos sob exercício intenso. Como não existem nestes locais as enzimas necessárias para fazer o processo inverso. excepto em três reacções. apenas o glicerol se converte em dihidroxicetona fosfato.

ao serem oxidados a CO2.consiste na transferência reversível do grupo amina de um aminoácido para um alfa-cetoácido. moléculas que cedem a energia necessária para ultrapassar esse obstáculo). produzindo o aminoácido correspondente ao alfa-cetoácido. Para se compreenderem os mecanismos presentes no catabolismo dos aminoácidos. a par com os glícidos e os lípidos. de modo a garantir a permanência de apenas um sentido de cada vez. de modo que é um processo de recurso quando não há mais nada que forneça glicose de uma maneira mais fácil. a leucina é tido. Catabolismo dos aminoácidos glicogénicos Quanto ao destino dos produtos que advêm do seu metabolismo. que originam metabólitos que são incorporados como intermediários no Ciclo de Krebs e no metabolismo da glicose (piruvato. e cetogénicos. Actualmente. alfa-cetoglutarato.6-bisfosfatase é estimulada pelo citrato e inibida pelo AMP (que estimula a glicólise. a gliconeogénese é um processo que requer muita energia. e na regulação da ultima reacção da gliconeogénese. originam acetil-CoA e intermediários do Ciclo de Krebs ou da glicólise. por muitos.6-bifosfato. A frutose-1. ir-se-á explicar mais a fundo o catabolismo de alguns dos aminoácidos glicogénicos. que originam metabólitos que são incorporados no metabolismo dos lípidos. na presença da transaminase. no sentido de aumentar a glicemia.gasta-se um ATP e um GTP. sendo classificados como simultaneamente glicogénicos e cetogénicos. podem contribuir para a síntese de ATP sendo. pelo menos. molécula controlada pelo sistema hormonal insulina/glicagina. De seguida. fazendo sentido inibir a gliconeogénese) e pela frutose-2. estas duas noções básicas: • Transaminação . Como se pode ver pelo esquema. os aminoácidos podem dividir-se em glicogénicos. Por ultimo. encontramos a glicose-6-fosfatase que apesar de não ser controlada alostericamente varia aproximadamente de uma maneira linear com a concentração de substrato. é necessário ter. fumarato e oxaloacetato). succinil-CoA. como o único aminoácido exclusivamente cetogénico. É importante referir que existem aminoácidos que. e o alfa-cetoácido correspondente ao 25 . podendo formar ácidos gordos ou corpos cetónicos (acetil-CoA ou acetoacetil-CoA). no decurso do seu catabolismo. Não é demais referir que o facto de os aminoácidos poderem gerar piruvato e/ou intermediários do ciclo de Krebs e/ou acetil-CoA permite compreender que. faz sentido que assim seja. compostos potencialmente energéticos. Não é por acaso que os passos de maior energia de activação são os de regulação.

. O NAD+ funciona como aceitador de electrões. a partir do glutamato proveniente. que é convertido em glutamato • Desaminação oxidativa .5. por acção da asparaginase. isto quando o pH é de 9. sob a forma de ião amónio livre.0. . que advém da oxidação do grupo tiol da cisteína. o aceitador do grupo amina é o alfa-cetoglutarato.aminoácido original. taurina (que é. dá-se a remoção do grupo amina. sendo que o grupo amina é libertado como ião amónio. Geralmente.por acção da glutamato desidrogenase. 26 . originando aspartato e iões amónio. o aspartato sofre uma transaminação (aspartato + alfa-cetoácido ßàglutamato + oxaloacetato) originando oxaloacetato. Seguidamente.A serina sofre uma desaminação. em vez de piruvato. sobretudo.A cisteína é convertida a piruvato por um processo que liberta ião amónio e enxofre. o aceitador de electrões será o NADP+. ao invés de ser transferido para outro composto. originando piruvato. processo este em que não há perda do grupo azotado formando-se. Existe outro processo alternativo de catabolismo da cisteína. das reacções de transaminação. eliminada na urina). . em última análise.A asparagina é hidrolisada. pois caso este suba para 9.

O glutamato pode.) Os iões amónio..Aquando da transaminação do aspartato e da alanina forma-se. na apresentação. . respectivamente. formados por transaminação/desaminação oxidativa e por outras reacções são exportados dos tecidos extra-hepáticos para o fígado através de dois mecanismos de 27 . (ver. uma vez que forma acetil-CoA e glicina. Esta reacção dá também origem ao ião amónio. por outro lado. sendo utilizado como intermediário no Ciclo de Krebs ou. numa outra transaminação.A treonina é um exemplo de aminoácido simultaneamente glicogénico e cetogénico. O alfa-cetoglutarato pode seguir dois caminhos distintos. glutamato. A acetil-CoA é precursora de corpos cetónicos e a glicina é potencialmente glicogénica. . originar alfa-cetoglutarato (intermediário do Ciclo de Krebs) e. dado que pode ser convertida a serina por acção da serinahidroximetiltransferase. pode também dar origem a alfa-cetoglutarato por acção da glutamato desidrogenase. para além de. por desaminação. a figura-resumo da relação entre o catabolismo dos aminoácidos e o Ciclo de Krebs / Gliconeogénese. pelo contrário. oxaloacetato e piruvato.

A ligação α-1.4 ao longo de um mesmo ramo. a partir do glutamato. possuindo ligações glicosídicas α-1. No que diz respeito a esse mesmo metabolismo. anabólico. um resíduo de glicose é removido de um terminal não redutor da cadeia de glicogénio. sob a forma de glicogénio. que neutralizam os ácidos metabólicos na urina. pela acção da enzima glutaminase. Nos túbulos renais. na urina. juntamente com a generalidade das enzimas necessárias ao seu metabolismo.transporte: a síntese de glutamina e o ciclo glicose-alanina (sendo que e dará mais importância ao primeiro. por parte da maioria dos tecidos. sendo excretadas.Síntese da Glutamina: Primeira reacção – síntese da glutamina. então. As reservas de glicogénio estão centradas no fígado e no tecido muscular esquelético. dando origem a alfa-cetoglutarato. uma vez que é o mais “utilizado”). Metabolismo do glicogénio A glicose pode ser armazenada. têm-se os processos de glicogenólise. como forma de armazenamento temporário não tóxico e transporte de amónio para o fígado ou para os rins. onde este aparece sob a forma de grânulos citosólicos. na sua maioria. catabólico. dois iões amónio para cada glutamina transformada em alfa-cetoglutarato.6 nos pontos de derivação de novos ramos. um polissacarídeo originado por polimerização da glicose. a glutamato e amónia. e ligações α1. no fígado e rim. no nosso organismo. assim como terminais não redutores. e de glicogénese. Na glicogenólise. síntese / alongamento de moléculas de glicogénio. . o amoníaco é protonado a iões amónio. à No rim – o glutamato sofre desaminação oxidativa. Este é. O glicogénio é muito ramificado.4 é atacada por 28 . A partir da ultima reacção: à No fígado – o NH3 é utilizado na síntese da ureia. que visa a obtenção de glicose-6-fosfato (G-6-P) a partir do glicogénio. por acção da glicogénio-fosforilase. Segunda reacção – a glutamina é hidrolisada.

e assim se obtém de novo uma cadeia apelativa à actividade da fosforilase. Inicialmente fosforilada. o objectivo último é. todo este processo é cessado e tem início a glicogénese. transferir um fragmento de 6-8 resíduos terminal. Em primeiro lugar. soltando-se uma molécula de glicose simples. a libertação de glicose para o sangue. Posto isto.4. Já no fígado.um fosfato inorgânico. que catalisa a reacção reversível entre a G-1-P e a G-6-P. apenas no fígado. formando-se uma ligação α-1. surge a glicogenina. A enzima glicogénio-sintase vai catalisar este processo. transferindo resíduos de glicose da UDP-glicose para um terminal não redutor do glicogénio. A glicogénese inicia-se com a acção inversa da fosfoglicomutase. originando-se G-6-P. Segue-se a acção da fosfoglicomutase. G-1-P.6). a partir de G-6-P. No tecido muscular esquelético. Esta cede o seu fosfato-1 de novo à enzima. e para conduzir os produtos da sua hidrólise. Quando se verifica uma elevada glicémia. A glicose é então encaminhada à corrente sanguínea por outro transportador (GLUT2). e cessada quando esta atinge um ponto à distância de 4 resíduos de uma ramificação (ligação α-1. que se fosforila novamente.6-difosfato. Esta enzima é proteína integrante da membrana do retículo endoplasmático. que conduzirá à produção de energia necessária à contracção muscular. A actividade desta enzima é sucessivamente repetida. nomeadamente em períodos em que a glicémia tende a baixar. e encurtando-se a cadeia – Fosforólise. o único resíduo restante na ramificação é removido pela acção de glicosidase desta enzima. Tal facto implica a existência de transportadores específicos para mover a G-6-P para o interior do retículo. é necessária a enzima desramificante. sim. ou em períodos de repouso. para restabelecer os níveis desta. depois da adição de diversos resíduos pela sintase. transferindo um bloco de 3 resíduos de glicose para um terminal não redutor. a enzima cede o seu grupo fosfato à G-1-P. a G-6-fosfatase. A enzima ramificante vai. no músculo. Aí. para se poder continuar o processo. a enzima desramificante actua como transferase. que para além de ser a molécula onde os primeiros resíduos de glicose se vão ligar. Em resposta à incapacidade da glicogénio-sintase de sintetizar uma molécula de glicogénio a partir do zero. formando-se uma ligação α-1. formando-se uma ligação α-1. e uma nova ramificação.4. é também a enzima que catalisa estas mesmas para longe do 29 . originando-se glicose-1-fosfato (G-1-P). tendo o seu centro activo na face interna da mesma membrana. o glicogénio é de consumo local – A G-6-P obtida entra directamente na glicólise.6. obtendo-se. glicose e fosfato inorgânico. que por sua ver reage com o UTP para originar UDP-glicose. o substrato do alongamento da molécula de glicogénio. de volta ao citosol. Existe então. como em jejum. formando-se glicose-1.

30 . Os transportadores de glicose do fígado. a glicogénio-fosforilase é ainda activada e inibida alostericamente pelo AMP e ATP. Sumarizando a regulação não hormonal dos processos metabólicos do glicogénio. As cinases e a fosfatase-1 podem ainda ser. favorecendo a glicogenólise. enquanto que a desfosforilação tem o efeito oposto. permitem um equilíbrio entre a concentração de glicose no sangue e nos hepatócitos. e inactivar a sintase. vai activar a fosfatase-1. A glicose. respectivamente. a regulação por fosforilação reversível das enzimas glicogénio-fosforilase e glicogénio-sintase. temos. quando em grande quantidade. Chegando aos 8 resíduos de comprimento.ligações. também. que por sua vez inactiva a fosforilase. da responsabilidade das cinases (fosforilação) e da fosfatase-1 (desfosforilação). inicia-se então a acção da glicogénio-sintase. reguladas por fosforilação. No músculo. e a cinase da fosforilase é activada alostericamente pelo complexo cálcio-calmodulina. inibindo-se a degradação do glicogénio. A glicogénio-sintase é activada por ligação à G-6-P. com a sua actividade intrínseca de glicosiltransferase. GLUT2. contribuindo para a ocorrência de glicogénese. uma vez que esta facilita a sua desfosforilação. A fosforilação vai activar a fosforilase.

também chamado ciclo do citrato: o citrato formado na mitocôndria por condensação do acetil-CoA com oxaloacetato difunde-se para o citoplasma. sendo que a principal origem do carbono para esta via é proveniente dos glícidos da dieta alimentar. que é depois reduzido a malato pela malato desidrogenase. onde é clivado pela citrato-liase em acetil-CoA ( fonte dos carbonos utilizados na síntese) e oxaloacetato. produzindo o malonil-CoA. – transcarboxilase.10.2. 1º Passo – carboxilação da acetil-CoA a malonil-CoA É um processo irreversível. que está ligada covalentemente à biotina por uma ligação amida. enoil-ACP redutase e β-hidroxiacil-ACP desidratase. que entra para a mitocôndria. na β-oxidação. como sejam o fígado. – biotina carboxilase. tecido adiposo. O local desta síntese é no citoplasma da célula. responsável pela activação do CO2 (proveniente do ião bicarbonato). como é referido mais à frente). que na célula animal constitui um polipéptido multifuncional. Isto é feito pelo sistema de transporte dos ácidos tricarboxílicos. tioesterase. necessita da biotina e é constituída por 3 regiões funcionais: – proteína transportadora de biotina. A reacção é catalizada pela acetil-CoA carboxilase. βcetoacil-ACP redutase. entre outros. pulmão. em diversos órgãos. 31 . Complexo multienzimático da síntese de ácidos gordos Este complexo é constituído por um dímero. Esta proteína. que pode ser uma fonte de NADPH. numa reacção dependente de ATP. que se pode difundir de volta para a mitocôndria ou originar piruvato (redução do malato a piruvato pela enzima málica. formando acetil-CoA e oxaloacetato. malonil-CoA-ACP transferase. ao passo que a síntese de acetil-CoA ocorre na mitocôndria é necessário transportar a acetil-CoA para o citoplasma. responsável pela transferência do CO2 da biotina para a acetilCoA. não ocorrendo.Síntese de Ácidos Gordos a) Biossíntese de ácidos gordos Os ácidos gordos são sintetizados sempre que há excesso calórico na dieta. acetil-CoA-ACP transacetilase. Como a síntese de ácidos gordos ocorre no citoplasma. rim. e sua transferência para a biotina. cérebro. em que cada monómero consiste numa cadeia polipeptídica que contém as setes actividades enzimáticas da síntese: β-cetoacil-ACP sintetase. que também se difunde para a mitocôndria. portanto. A glicose é convertida em piruvato (via glicólise).

tal como na 2ª reacção. ligação esta promovida pela acetil-CoA-ACP transacetilase. – 2ª reacção: redução do acetoacetil-ACP. As reacções de condensação e redução param. 4’-fosfopantetaína. geralmente. Posteriormente. através da β-hidroxiacil-ACP desidratase. a cadeia é aumentada em 2 carbonos e é libertada uma molécula de CO2 do grupo malonilo. Reacção geral do processo: 8 acetil-CoA + 7ATP + 14NADPH + 14H+ 14NADP+ + 6H2O Palmitato + 8CoA + 7ADP + 7Pi + 32 . o grupo butiril-ACP é transferido do grupo –SH do ACP para o grupo –SH da β-cetacil-ACP sintetase. a qual foi adicionada aquando da carboxilação da acetil-CoA a malonilCoA. e assim se poder reiniciar um novo ciclo de 4 reacções. que é oxidado a NADP+. O grupo –SH pertencente a este grupo prostético é o local de ligação do grupo malonilo (CoA é libertada) durante a síntese. CoA é libertada) é necessário para a primeira reacção do primeiro ciclo da síntese. formando-se butiril-ACP. formando-se o trans-Δ2-butenoil-ACP. por cada passagem pelo ciclo. sendo catalisada pela cetoacil-ACP reductase. – 3ª reacção: remoção do elemento água (desidratação do β-hidroxibutiril-ACP).Síntese de ácidos gordos A ACP (proteína transportadora de acil) é uma pequena proteína que contém um grupo prostético. As cadeias de ácidos gordos são formadas a partir de repetidas sequências (ciclos) de 4 passos: – 1ª reacção: condensação do grupo acetilo e do grupo malonilo formando o acetoacetil-ACP. através da malonil-CoA-ACP transferase. O grupo acetilo (proveniente da acetil-CoA. catalisada pela tioesterase. ligando-se ao grupo – SH da β-cetoacil-ACP sintetase. Numa reacção de hidrólise (quebra da ligação entre o palmitato e a ACP). reacção catalisada pela enoil-ACP reductase. após 7 ciclos. através da β-cetoacil-ACP sintetase. – 4ª reacção: a dupla ligação do trans-Δ2-butenoil-ACP é reduzida (saturada). o NADPH é oxidado a NADP+. Aqui o dador de electrões. de forma a se poder ligar mais um grupo malonilo à ACP. formando-se o β-hidroxibutiril-ACP. ocorre a libertação do palmitato do ACP. é o NADPH. forma-se uma dupla ligação entre o C2 e o C3. com a formação do composto saturado palmitil-ACP (16 carbonos).

Neste trabalho apenas vamos focar o alongamento e a dessaturação. Alongamento O palmitato. – a enzima desidrogenase isocítrica. por sucessivas adições de unidades de 2 carbonos 33 . na reacção de conversão do malato a piruvato. degradados em acil-CoA e acetil-CoA. de ácidos gordos com maior número de carbonos (alongamento). durante o ciclo de Krebs. b) Alongamento e redução dos ácidos gordos sintetizados O destino metabólico do palmitato formado é ser tioesterificado com a CoA formando palmitil-CoA (acil-CoA sintetase) que pode estar na origem de triacilgliceróis e outros lípidos (esterificação. pirofosfato (PPi) e acil-CoA (ácido gordo + CoA + ATP → acil-CoA + AMP + PPi). fígado. glândula mamária activa e intestino delgado). através da  oxidaçao. os ácidos gordos reagem com álcoois produzindo ésteres.  -oxidação (os ácidos gordos transportados para a mitocôndria pela carnitina são. que por sua vez são intervenientes no ciclo de Krebs). Fontes de NADPH As principais fontes de NADPH para as reduções ocorridas durante a síntese são: – a enzima málica. que é o principal produto da síntese de ácidos gordos nas células animais. é o percursor das cadeias longas de ácidos gordos.A activação prévia dos ácidos gordos consiste numa reacção catalisada pela acil-CoA sintetase: os ácidos gordos reagem com o ATP e CoA gerando-se como produtos AMP. – a via das fosfopentoses. que decorre igualmente no citoplasma. eventualmente. que catalisa a formação α-cetoglutarato a partir do isocitrato. de ácidos gordos insaturados (dessaturação) ou sofrer. Pode ser alongado para formar estearato (18:0) (estearato (18C) forma-se por adição de 2 átomos de carbono ao palmitato (16C) ) ou mesmo maiores ácidos gordos saturados. isto é. é particularmente importante no tecido adiposo.

contudo. 20:4(Δ5. O palmitato é o percursor do estearato e dos ácidos gordos saturados de cadeia longa. Reparemos na dessaturação do palmitato a palmitoleato: mantém o mesmo número de carbonos (16) mas acrescenta uma ligação dupla na posição 9. o eicosatirenoato e o araquidonato. estão no reticulo endoplasmático. Os ácidos gordos insaturados estão indicados com o número de carbonos seguidos do número de ligações duplas e este seguido da posição dessas ligações duplas. particularmente. Nesta reacção. apenas de monoinsaturados: o palmitoleato e o oleato.11. como o palmitoleato e o oleato. pois são ácidos gordos essenciais. As plantas. Portanto. dos eicosanóides. mas como estes não os conseguem sintetizar. A conversão do linoleato a outros ácidos gordos polinsaturados e eicosanóides está esboçada na figura. Ou seja o ácido gordo deixa de ser saturado e passa a ser insaturado.14) é um percursor essencial à regulação dos lípidos. mas não podem introduzir ligações duplas adicionais entre o carbono 10 e o metil terminal. O palmitato e o estearato são os percursores dos ácidos gordos monoinsaturados mais comuns do tecido animal: o palmitoleato. 18:3(Δ9. Pelo facto de serem os percursores necessários para a síntese de outros produtos. que é uma oxidase. o γ-linolenato. 34 . o linoleato deve ser convertido em certos ácidos polinsaturados.15). os quais. 18:1(Δ9). Nos mamíferos não há síntese de ácidos gordos polinsaturados. são simultaneamente oxidados.8. podem sintetizar tanto ácidos gordos polinsaturados como ácidos gordos monoinsaturados. o linoleato e o linolenato são ácidos gordos essenciais para os mamíferos. Os mamíferos não podem converter oleato em linoleato ou em α-linolenato. O sistema de alongamento mais activo do reticulo endoplasmático estende a cadeia de palmitoil-CoA. O trajecto do fluxo do electrão inclui um citocromo b5 e uma flavoproteína (citocromo b5 redutase). A ligação dupla é introduzida dentro da cadeia do ácido gordo por uma reacção de oxidação catalizada pela acilCoA dessaturase. dois substratos diferentes.12. o ácido gordo e o NADH ou NADPH.12). os quais são fundamentais na dieta alimentar. devem ser obtidos a partir de vegetais. formada por 16 carbonos. O araquidonato. 18:2(Δ9. e o oleato. Dessaturação Cada dessaturação consiste em acrescentar 1 ligação dupla ao ácido gordo. através da acção dos sistemas de alongamento dos ácidos gordos presentes no retículo endoplasmático liso e na mitocôndria. tal como a acil-CoA desaturase. os mamíferos não conseguem sintetizar linoleato. Os hepatócitos dos mamíferos podem introduzir ligações duplas na posição Δ9 dos ácidos gordos. Uma vez ingerido.(do malonil-CoA) à acil-CoA. mantendo o número de carbonos. a mais 2 carbonos. ou α-linolenato. 16:1(Δ9). formando o estearoil-CoA.

A enzima pode ainda ser inactivada por moléculas de acil-CoA de cadeia longa.Regulação da Síntese de ácidos gordos O citrato forma-se dentro da mitocôndria. Assim durante a síntese de ácidos gordos. não permite a β-oxidação ao nível da membrana mitocondrial interna. é um inibidor retrógrado da enzima. os 2 processos constituiriam um ciclo fútil. reduzindo o fluxo de carbono através da glicólise. O citrato é um activador alostérico. a activação desta enzima constitui a etapa limitante da biossíntese de ácidos gordos. o Vmax da reacção aumenta. o malonil-CoA. Esta enzima é também regulada por modificações covalentes. Portanto. uma vez que quando se liga à enzima acetil-CoA carboxilase (num sítio diferente do seu centro activo). Quando uma célula ou organismo tem mais “combustível” metabólico do que o necessário para as suas necessidades energéticas. Quando ingerimos excesso de ácidos gordos insaturados a expressão dos genes que codificam muitas enzimas lipogénicas no fígado é suprimida. Esta regulação da actividade enz 35 . retardando assim a síntese de ácidos gordos. quando o oxaloacetato reage com o acetil-CoA e por acção da enzima citrato sintase forma o citrato. que é o produto principal da síntese de ácidos gordos. Há uma relação inversa entre lipogénese hepática e a concentração de ácidos gordos livres. perda de energia. Para além do citrato. Nos vertebrados. este excesso é convertido em ácidos gordos e armazenado como lípidos. que por sua vez vai catalisar a formação do malonil-CoA. inactiva a enzima e reduz a sua capacidade à activação pelo citrato. vai activar a enzima acetil-CoA carboxilase. no ciclo de Krebs. O citrato inibe a actividade da fosfofrutocinase-1. Se a síntese de ácidos gordos e a β-oxidação se dessem ao mesmo tempo. Quando a concentração de acetil-CoA e ATP. a produção do primeiro intermediário. vai provocar uma alteração conformacional desta enzima. aumenta. o palmitoil-CoA. A fosforilação. Aí. a fosforilação é acompanhada pela sua dissociação em subunidades monoméricas e pela consequente perda de actividade. o citrato é transportado para fora da mitocôndria. na mitocôndria. provocada pelas hormonas epinefrina e glicagina. O citrato tem um papel muito importante no metabolismo celular na medida que impede que o combustível metabólico seja consumido e em vez disso é armazenado como ácidos gordos. a acetil-CoA carboxilase pode ser activada pela hormona insulina que vai provocar uma desfosforilação da enzima. Na sua forma activada a acetil-CoA carboxilase polimeriza-se em longos filamentos. o que faz aumentar a actividade enzimática. Portanto.

O principal precursor dos triacilgliceróis é o glicerol-3-fosfato. como veremos adiante. Pela via do triacilglicerol existem mais 2 passos. Este pode ser obtido principalmente de duas formas: através da glicólise. o glicerol. Os triacilgliceróis seguem nessa altura 2 vias: aqueles que são ingeridos são transportados para os tecidos através de lipoproteínas específicas. pois as regiões polares dos seus precursores desapareceram na formação das ligações do tipo éster. De seguida o diacilglicerol é convertido em triacilglicerol por transesterificação com um terceiro acido gordo na presença da enzima aciltransferase. sendo que neste caso o glicerol proveniente do metabolismo dos quilomicrons é transformado directamente em glicerol-3-fosfato. substituindo estes os três grupos hidroxilo (-OH) do glicerol pelos seus. a glicose sofre a acção da enzima glicerol-3-fosfato desidrogenase citossólica que se encontra ligada ao NAD ou então através da enzima glicerol cinase em processos que ocorrem no fígado e no rim. É assim formado pela união de três ácidos gordos a uma molécula de glicerol.11. Os triacilgliceróis podem ser hidrolisados. são removidos os dois primeiros grupos hidroxilo livres do glicerol-3-fosfato e adicionados dois ácidos gordos aos pontos respectivos de esterificação por duas moléculas de acil CoA sintetase. benzeno. enquanto 36 .2diacilglicerol. Desta primeira fase resulta a molécula de ácido fosfatídico (dois ácido gordos e um grupo fostato ligados a uma molécula de glicerol). É normalmente identificado como um óleo ou gordura e é produzido e armazenado nos organismos vivos para fins de reserva alimentar. São compostos essencialmente apolares. como o álcool. éter e clorofórmio. No primeiro. Os triacilgliceróis constituem cerca de 90% dos lípidos ingeridos na alimentação e no organismo os seus locais de síntese incluem o retículo endoplasmático liso e algumas enzimas localizadas no citosol e na mitocôndria. Neste ponto a via pode seguir para a formação de triacilglicerol ou de glicerofosfolipídio. Por isso constituem moléculas muito hidrofóbicas que são insolúveis em água e solúveis em solventes orgânicos. libertando com isso ácidos gordos e glicerol. formando moléculas de água durante o processo. o grupo fosfato é hidrolisado pela fosfatidato fosfatase presente no citosol para formar um 1. sendo que esta reacção ocorre na presença da aciltransferase existente na mitocondria.2. Numa primeira fase. os quilomicrons.Síntese dos Lípidos Biosíntese dos Triacilgliceróis O triacilglicerol (TAG) é um éster derivado dos ácidos gordos e de um único álcool.

O Fosfatidilinositol poderá. Duas moléculas de fosfatidilglicerol podem-se juntar e. originar cardiolipina. coli é um exemplo da primeira estratégia para ligação entre a cabeça e o CDP-diacilglicerol: O ataque nucleofílico pelos grupos hidroxilo da serina e do glicerol 3-fosfato originam respectivamente a fosfatidilserina e o fosfatidilglicerol 3 fosfato (que só depois perderá esse grupo fosfato formando-se o fosfatidilglicerol) A fosfatidilserina por descarboxilação transforma-se então na fosfatidiletanolamina. existe um ácido saturado em C1 e um ácido insaturado em C2. As leveduras podem produzir a fosfatidiletanolamina por descarboxilação da fosfatidilserina. Biosíntese dos Fosfolípidos A síntese dos fosfolípidos (que como já sabemos se dividem principalmente em glicerofosfolípidos e esfingolípidos) ocorre principalmente no retículo endoplasmático liso nas células eucariotas . O CDP (citidina difosfato) pode estar ligado ou ao diacilglicerol ou à cabeça hidrofílica. originar compostos derivados que serão muito importantes na transducção de sinal. com a eliminação de um glicerol. por cinases específicas. Os dois grupos hidroxilo ao reagirem com o ácido fosfórico formam um éster.e pode-se dividir em 4 passos: 1-Síntese da molécula que vai ser a “espinha dorsal” do fosfolípido (glicerol ou esfingosina) 2-Ligação de ácidos gordos a essa estrutura por ligação éster ou amida 3-Adição de uma cabeça hidrofílica através duma ligação fosfodiéster 4-Alteração ou troca do grupo hidrofílico para termos a estrutura final (este último passo só acontece em alguns casos) Nos glicerofosfolípidos os passos 1 e 2 são comuns à via dos triacilglicerois: dois ácidos gordos são esterificados no C1 e C2 do L-glicerol-3-fosfato. Existem duas estratégias para formar essa ligação fosfodiéster. Os organismos procariotas utilizam exclusivamente a primeira estratégia. O 3º passo – a adição da cabeça hidrofílica – é o passo fulcral: é quando o diacilglicerol (o principal percursor da síntese dos glicerofosfolípidos) se liga a cabeça hidrofílica. enquanto que os organismos eucariotas podem usar ambas O primeiro passo da síntese da cardiolipina e da fosfatidiletanolamina em E. Num organismo eucariota o fosfatidilinositol é sintetisado pela reacção do CDP-diacilglicerol com o inositol. Caso o organismo em questão seja um eucariota a síntese da cardiolipina será diferente: fosfatidilglicerol irá juntar-se ao CDP-diacilglicerol e não a outra molécula de fosfatidilglicerol. mas não necessariamente.que os formados no fígado pelo processo acima enunciado são transportados para os tecidos extra-hepáticos (muscular e adiposo) pelas “very low density lipoproteins” (VLDL). Importante é o facto da fosfatidilserina e fosfatidiletanolamina serem 37 . Normalmente.

que ao marcar com isótopos os carbonos do acetato (CH3-COO-) e fornecê-lo como alimento a ratos. nos mamíferos. As células dos mamíferos têm processos semelhantes aos das bactérias excepto para sintetizar a fosfatidiletanolamina e a fosfatidilcolina. Esta síntese iniciase na dihidroxiacetona-fosfato. obtendo-se respectivamente um cerebrósido ou uma esfingomielina. mas não é requerida na dieta dos mamíferos.Síntese da amina de 18 carbonos – esfinganina a partir da serina e do palmitil-coA 2.interconvertíveis por uma reacção de troca de cabeças. pois todas as células (mas principalmente as hepáticas) podem sintetizá-lo a partir de um simples percursor: o acetato. É uma molécula essencial em muitos animais. incluindo os humanos. seguida da ligação de uma cabeça hidrofílica e por último a formação de uma ligação dupla por uma desaturase.E. Nestes organismos. Nos mamíferos existe um processo de reutilização da colina. Biossíntese do Colesterol e Esteróides em geral O colesterol desempenha um papel crucial como componente das membranas celulares e como percursor de hormonas esteróides e ácidos (sais) biliares. verificou que o colesterol (27 Carbonos) produzido possuía esses carbonos marcados. Quanto à síntese dos esfingolípidos esta ocorre em 4 fases: 1. porque não são hidrosolúveis. Por metilação poderá ser obtida a partir desta última a fosfatidilcolina Por outro lado. o processo é inverso: a fosfatidilserina provem da reacção de interconversão com a fosfatidiletanolamina. Os fosfolípidos após serem sintetizados no R. Por um processo análogo a etanolamina é recuperada tranformando-se em CDP-etanolamina e posteriormente em fosfatidiletanolamina. sendo esta convertida em CDP-colina e produzindo-se depois a fosfatidilcolina.Formação da ceramida a N-acil-esfingosina 4.Ligação do ácido gordo por uma ligação de amida 3. envolve a formação de uma ligação éter. esta conversão apenas ocorre no fígado A síntese dos plasmogénios envolve o PAF(platelet-activating factor) que é um plasmogénio específico que funciona como mediador biológico poderoso. não sendo transportados por difusão simples. em 1940. 38 .Liso vão ser transportados para as membranas celulares específicas por vesículas de transporte e proteínas específicas. sendo que a síntese desta é um dos exemplos da segunda estratégia anteriormente referida. Este facto foi demonstrado por Konrad Bloch.Ligação da cabeça hidrofílica: um composto glicosídico ou uma fosfatidilcolina.

No caso das plantas.E. condensa. e e 3-fosfo-5fosfomevalonato cinase.3-epóxido. Este por sua vez. e perdendo um fosfato. por acção da mevalonato 5-fosfotransferase. vemos que a enzima esqualenomonoxigenase usa um desses átomos para formar o esqualeno-2. 4 – O último passo consiste na ciclização do esqualeno para formar o colesterol: Na presença de oxigénio molecular (O2). 2 – O segundo passo consiste em converter o mevalonato nos isoprenos activos: A partir os do mevalonato. teríamos o estigmasterol e nos fungos. surge o isopentenil-pirofosfato. Por acção de ciclases. partindo do esqualeno-2. enquanto o O restante é reduzido pelo NADPH em H2O. que junto com mais um acetil-CoA. que por uma isomerase. que após uma série de reacções (principalmente migrações e remoções de grupos metilo) se converte finalmente em colesterol. também “cabeça” com “cauda” com um isopentenil-pirofosfato. componentes da 39 . com 2NADPH + 2H+ . o ergosterol. forma-se o intermediário lanosterol. sais biliares e vitamina D). em que os carbonos perdidos se devem à formação dos anéis do núcleo esterólico. Finalmente. a partir de intermediários como o isopentenil-pirofosfato conseguimos formar outros compostos (vitaminas lipossolúveis: A. formam acetoacetil-CoA. por acção da enzima HMG-CoA-sintase forma o intermediário HMG-CoA (HMG-CoA = Hidroximetilglutaril-CoA). Separemos então a síntese do colesterol em 4 passos que passo a explicar: 1 – Partindo de 3 moléculas de acetil-CoA. Para além do colesterol e seus derivados (hormonas esteróides. e por libertação de um pirofosfato formam geranil-pirofosfato (C10). 5-pirofosfomevalonato pirofosfomevalonato. carotenóides. 3 grupos fosfato são transferidos de ATP para a molécula formando intermediários: 5-fosfomevalonato. desta vez “cabeça” com “cabeça” formando assim. libertando novo pirofosfato e formando farnesil-pirofosfato (C15). formamos o mevalonato (C6): Duas moléculas de acetil-CoA. transforma-se também em dimetilalilpirofosfato (que são ambos os isoprenos activos).K. borracha natural. por acção de uma tiolase. 3 – Condensação das seis unidades isoprenóides para formar o esqualeno: Os dois isómeros mencionados anteriormente condensam-se “cabeça” com “cauda”. o esqualeno (C30 e linear). por acção da HMG-CoA redutase. De notar que partindo do esqualeno (C30) se obtém o colesterol (C27). obtemos o mevalonato.Outra pista importante foi a descoberta do esqualeno (30 Carbonos) e das unidades isoprenóides (cada uma com 5 carbonos). com libertação de ambos os grupos pirofosfato. que por sua vez sofre uma descarboxilação. Duas moléculas de farnesil-pirosfato condensam. Isto acontece num sistema complexo que envolve por exemplo o citocromo P-450.3-epóxido.

Por comparação das estruturas de sais biliares e colesterol.e HCO3. se formados no intestino (caso do ácido desoxicólico e litocólico). utilizados como constituintes das membranas celulares em formação. Estes podem ser: primários. consomem pouco colesterol. Esta regulação processa-se 40 . temos o caso de uma célula em crescimento. concluiu-se que para formar os primeiros a partir do segundo ocorrem principalmente o desaparecimento da ligação dupla.pelos rins) e glicocorticóides (regulação da gliconeogénese e redução da resposta inflamatória). e na qual a concentração de ácidos gordos vai ser preferencialmente usada para a formação de fosfolípidos. a partir da qual se formam as restantes hormonas: no córtex das glândulas supra-renais – mineralocorticóides (controlo da reabsorção de iões inorgânicos como Na+. e comparativamente aos sais biliares. com citocromo P-450. que passa por processos de divisão celular. na forma de triacilglicerois. dependendo de um sistema complexo. Forma-se primeiramente a pregnenolona. presença de NADPH e O2. para uma determinada concentração de ácidos gordos. respectivamente)). assim. O último tópico é então a formação dos sais biliares. conclui-se que a sua formação a partir do colesterol deve-se por oxidação e clivagem das suas cadeias laterais. ou a de lípidos de membranas vai depender do estado de maturação do organismo em questão. a formação preferencial de reservas energéticas. entre outros). de forma proveitosa para o organismo. NADPH e O2). E nas gónadas. pelas quais estes processos vão ser regulados. a formação das hormonas sexuais (progesterona (regulação do ciclo reprodutor feminino). São efectivas em concentrações mínimas. fosfolípidos. Estudando as hormonas esteróides. adrenodoxinas. androgénios e estrogénios (regulação dos caracteres sexuais secundários masculino (testosterona) e feminino (estradiol). ou secundários. se forem produzidos no fígado (como o ácido cólico e quenodesoxicólico). pois o organismo só consegue excretar o colesterol na sua forma original ou como ácidos biliares. Regulação da biossíntese dos triacilglicéridos Depois de clarificados os processos de biossíntese de triacilglicerois. Sendo os ácidos gordos produtos iniciais de várias vias metabólicas. Como exemplo. importa perceber as vias. e do colesterol e seus derivados. é importante perceber o que provoca o desencadeamento de algumas destas em detrimento das restantes.clorofila. bem como hidroxilações sucessivas por monoxigenases (dependentes também do citocromo P-450. Cl. transportadores da cadeia electrónica como a ubiquinona e a plastoquinona.

um papel fundamental. entramos noutro nível de regulação: o ciclo sistémico de regulação dos triacilglicerois. a insulina estimula a biossíntese de triacilglicerois. o acetil-coA proveniente da glicólise vai ser preferencialmente usado em vias alternativas à formação de triacilglicerois. daqui. quer pela estimulação da glicólise. em vez de serem utilizados como combustível. como a Diabetes Mellitus. no seguimento deste ciclo. Por observação da figura seguinte. perante condições de necessidade energética. quer pela transformação do acetil-coA a ácidos gordos. podemos verificar que esta intervenção se processa a 2 níveis. Figura 1 – Regulaçao da biossíntese dos triacilglicerois pela insulina Assim. é fácil perceber. assumindo a insulina. consiste na 41 . ilustrado na figura seguinte: Figura 2 – Ciclo sistémico de regulação dos triacilglicerois Sabe-se que 75% dos ácidos gordos libertados pela lipólise são re-esterificados a triacilglicerois. Depois da formação de ácidos gordos. neste campo. Este facto mantém-se praticamente inalterado mesmo em condições de jejum.também a nível hormonal. como a formação de corpos cetónicos. O funcionamento deste ciclo. que em doenças que envolvam a desregulação funcional da insulina.

Como foi referido atrás. A nível hormonal. a sua importância reside no controlo da taxa de ácidos gordos libertados para o sangue. O facto da razão de re-esterificação de ácidos gordos se manter aproximadamente constante. onde 25% dos mesmos. assim aumentar a sua concentração no sangue. o passo limitante na via do colesterol é a conversão do HMG-coA a mevalonato. existindo no entanto uma vantagem evidente que reside no facto. e como tal. elevados níveis de colesterol extracelular diminuem a transcrição do gene codificador dos receptores de LDL. é vantajoso regular este processo em conjunto com a ingestão diária. Perante níveis elevados de colesterol. e inibir a expressão da PEPCK no tecido adiposo diminuindo a reciclagem de ácidos gordos e. estas enzimas actuam de forma antagonista no fígado e tecido adiposo. e posterior produção de colesterol.libertação de ácidos gordos do tecido adiposo para a corrente sanguínea. 42 . que. Ao nível da transcrição. deste constituir uma reserva de energia que permite uma resposta muito rápida. que permite a transformação do piruvato a dihidroxiacetona (DHAP). localizam-se no retículo endoplasmático (RE). esta libertação de ácidos gordos é estimulada pela glicagina e pela epinefrina. e pela glicagina que através duma fosforilação produz a forma inactiva. esta reacção é catalisada pela HMG-coA reductase. por endocitose promovem o uptake de colesterol para dentro da célula. A regulação transcripcional da PEPCK é feita por enzimas glicocorticóides (cortisol e dexametasona). Sendo que. que será posteriormente transformada a glicerol-3P. Quando os níveis de colesterol baixam vai haver libertação deste complexo e posterior dupla clivagem proteolítica que permite a activação do gene. aquando da sua síntese. Existem ainda outros mecanismos: elevados níveis de colesterol intracelular activam a ACAT que promove a transformação do colesterol em ésteres de colesterol. Esta via é a gliceroneogénese. do terminal amina. que é regulada transcripcionalmente e a nível hormonal. o gene que a codifica é regulado pela família de proteínas SREBPs (sterol binding element-binding proteins). serão utilizados em processos oxidativos para a produção de energia. vamos ter um controlo proporcionado pela insulina que favorece a forma activa da enzima através duma desfosforilação. A utilidade deste ciclo é questionável. mesmo em jejum. A nível hormonal. logo a activação do gene da HMGcoA reductase só ocorre após a clivagem proteolítica e posterior migração para o núcleo. Sendo a biossíntese do colesterol um processo complexo e que envolve o gasto de energia (ATP). Como pode ser observado na figura ??. apenas o terminal amina funciona como activador transcripcional. A gliceroneogénese é controlada enzimaticamente pela expressão da PEPCK (PEP carbocinase) que estimula esta via metabólica. as glicocorticoides vão activar a PEPCK no fígado. leva à necessidade de existência de uma via que permita manter a concentração de glicerol. a SREBPs permanecem inactivas formando um complexo com a SCAP no RE.3P constante. assim. e por fim. estimular a síntese e exportação de triacilglicerois. Estas.

As bases púricas são a adenina ( 6–aminopurina ) .3. As bases pirimídicas são a citosina ( 4-amino-2-oxipirimidina ). Os nucleótidos são então desfosforilados por hidrólise em nucleósidos ( por acção de nucleotidases ). Os nucleósidos púricos ( adenosina e guanosina ) sofrem catabolismos diferentes: A adenosina é desaminada por acção da adenosina desaminase formando-se inosina. por cisão de ligações 3’-5’ ) ou nucleótidos 3’-fosfoterminais ( por exemplo. formando-se guanina. Em seguida. o ácido orótico ( 2. Esta é desaminada ( por acção da guanina desaminase ) ocorrendo formação da xantina. nucleótidos e nucleósidos Os ácidos nucleicos são constituídos por nucleótidos que são compostos. a guanina ( 2–amino–6–oxipurina ) .4dioxipirimidina ). a timina ( 5-metil-2. Exonucleases: cindem ligações fosfodiéster nas extremidades da cadeia polinucleotídica.4-dioxi-6-carboxipirimidina ). Os últimos são transformados em nucleótidos pela acção de nucleases. as desoxirribonucleases no baço. a hipoxantina ( 6-oxipurina ) e a xantina ( 2. o uracilo ( 2. Existem bases púricas e pirimídicas. A guanosina perde a sua pentose através da actuação de uma nucleosidase.6-dioxipurina ).Catabolismo e Biossíntese de ácidos nucleicos. por uma base azotada. que são derivadas da purina e da pirimidina respectivamente. 43 . esta sofre a acção de uma enzima – a nucleosidase – perdendo a sua pentose ( ribose ou desoxirribose ) e origina-se hipoxantina. A xantina é um composto comum à degradação da adenosina e guanosina e é oxidada a ácido úrico por acção da xantina oxidase. uma pentose e um grupo fosfato. As nucleoproteínas que são ingeridas na dieta sofrem a acção de proteases e são degradadas em proteínas e ácidos nucleicos. Existem dois tipos de nucleases: Endonucleases: cindem ligações no interior da cadeia polinucleotídica e podem originar nucleótidos 5’-fosfoterminais ( por exemplo. por sua vez. por cisão de ligações entre um grupo fosfato e o carbono 5’ ).1. a qual é oxidada pela acção da xantina oxidase ( o aceitador de electrões é o oxigénio molecular ) formando-se xantina. as desoxirribonucleases no pâncreas.4-dioxipirimidina ).

Os nucleósidos pirimídicos ( citidina. cujas reacções são catalisadas pelas transferases de fosforibosilo e pelas cinases de nucleósidos. NH3 e ácido acético ). Existem dois tipos de via que levam à síntese de nucleótidos. ácido propiónico. uridina e timidina ) são degradados a ureia. Resumidamente: Nas purinas o anel púrico é mantido no produto final do seu catabolismo. perdendo a sua pentose e originando a base pirimídica correspondente. Este processo começa 44 . São bases púricas a adenina. Na pirimidinas o anel pirimídico é destruído. São elas a via “De novo” e via de reaproveitamento ou “salvage pathway”.O produto final do catabolismo de purinas é o ácido úrico. permite recuperar bases e nucleósidos a nucleótidos. A citosina pode ser desaminada e originar uracilo ou então pode ser metilada. três de carbono e dois de azoto). daí o aparecimento de aminoácidos e outros produtos. quer as pirimídica são anéis heterocíclicos contendo átomos de azoto e carbono. O uracilo é reduzido. Estes resultam da união entre uma purina e um açúcar em que a ligação envolve o átomo N9 da base. A timina é igualmente reduzida por oxidação do NADPH. a hipoxantina e a xantina. Biossíntese das purinas e derivados: Os nucleótidos contêm resíduos de ácido fosfórico. que é o produto de excreção dos seres humanos. formandose metil-citosina. de um açúcar (em geral uma pentose) e de uma base púrica (ou pirimídica). amoníaco e dióxido de carbono da seguinte forma: O nucleósido é hidrolisado por acção de uma nucleosidase. Quer as bases púricas. a qual é desaminada e dá origem à timina. sendo este transformado em ureia e -alanina ( sendo esta degradada a CO2. quatro de carbono e dois de azoto) ligado a um anel de imidazol (anel com cinco átomos. o ácido úrico. acético. Por hidrólise dos nucleótidos púricos. O anel de purina é construído passo a passo. formando-se di-hidrotimina. geram-se os respectivos nucleósidos . por oxidação do NADPH e forma-se di-hidrouracilo. a guanina. As bases púricas podem ser entendidas como constituídas por um anel de pirimidina (anel com seis átomos. que origina ureia e -aminoisobutirato ( que é transformado em CO2 e ácido propiónico ). Esta segunda via.

C5 e N7). Os nucleósidos monofosfato são convertidos em nucleósidos trifosfato por reacções de fosforilação enzimática. são reutilizadas para formar novos nucleótidos. Na segunda reacção ocorre ruptura da ligação formada na primeira reacção e transferência do azoto do grupo amida da glutamina para o carbono 1 da ribose formando-se 5-fosforibosilamina. A regulação deste processo é feita por feedback negativo. O ADP formado é posteriormente fosforilado a ATP por fosforilação oxidativa ou por enzimas glicolíticas. com a fosforibose para dar origem ao nucleósido que é fosforilado. quando há AMP ou GMP em excesso. o CO2 (C6). Sucessivamente vão-se incorporando a glicina (C4. De qualquer forma. grupo 2-amina do GMP é a glutamina.com a 5-fosforibosilamina. o que permite o estabelecimento de um equilíbrio. esta reacção é catalisada pela PRPP síntase. há uma inibição parcial do processo e não total (excesso de GMP nao afecta formação de AMP). O azoto N9 do anel purina deriva assim da glutamina. O dador do grupo 6amina do AMP é o aspartato. as bases púricas livres. é catalisada pela amido-fosforibosil-transferase da glutamina. Assim. A base (adenina livre) liga-se ao PRPP (1. na formação do GMP a partir do IMP intervém uma desidrogenase (desidrogenase do IMP: IMP + NAD+ o intermediário que funciona como aceitador do grupo amina da glutamina. Os aminoácidos glutamina. O processo mostra que a formação de alguns dos intermediários fosforibosilo da via metabólica está acoplada com a rotura de ligações fosfoanidrido do ATP. A fosforilação de AMP a ADP é promovida pela adenilato cinase. Na via de reaproveitamento (“salvage pathway”). formada na via das fosfopentoses. Na síntese de novo das purinas os intermediários contêm ribose-5’-fosfato e o primeiro nucleótido formado é a inosina-5’-fosfato (IMP) cuja base é a hipoxantina (6-oxipurina).do ATP que se ligam no carbono 1 da ribose gerando-se PRPP. É a partir do IMP que se formam quer o AMP (por aminação do carbono 6) quer o GMP (oxidação dependente do NAD+ e posterior aminação do carbono 2). Adenina + PRPP à AMP + PPi 45 . Na primeira reacção a ribose-5-P. uma unidade monocarbonada cedida pelo N10-formilH4-folato (C8). fornecem todos os átomos de azoto do anel da purina. O dador do à XMP + NADH) que origina XMP. outro azoto do grupo amida da glutamina (N3). glicina e aspartato. o grupo amina do aspartato (N1) e outra unidade monocarbonada cedida pelo N10-formil-H4-folato (C2).) por acção da PRPP transferase e ocorre combinação do composto formado em 1. na formação do AMP a partir do IMP intervém a sintetase de adenilosuccinato (IMP + aspartato + GTP à adenilosuccinato + GDP + Pi). a transformação de IMP em AMP requer GTP e a transformação de IMP em GMP requer ATP. funciona como aceitador dos grupos fosfato .

Esta reacção é catalisada pela enzima glutamato desidrogenase.O carbono γ do glutamato reage com o ATP originando o γ – glutamilfosfato. que após redução por uma molécula de NAD(P)H. é oxidado pela molécula de NAD+. 3 . No fígado e nos rins existe uma enzima. 1 – O grupo hidroxilo do 3 – fosfoglicerato. Prolina A prolina também se forma a partir do glutamato. através da enzima glutamato desidrogenase é reduzido pelo NAD(P)H. que permite a formação de glutamato a partir da glutamina. o glutamato γ – semialdeído. Estes últimos derivam directamente dos ribonucleótidos correspondentes por redução directa no átomo de carbono C2 da ribose. originando 3 – fosfohidroxipiruvato. originando-se serina. Glutamina A glutamina é formada.glutamato γ – semialdeido. sofre uma ciclização originando o P5C. 46 . 1 . que ao perder um fosfato inorgânico e com a adição de mais um grupo amina origina então a glutamina. após a perda de um fosfato inorgânico. 2 – Através de uma transaminação o glutamato perde o grupo amina. sendo também uma fonte de grupos amina em várias vias. A glutamina é formada a partir do glutamato que reage com ATP. normalmente. fígado e intestino. A reacção é catalisada pela enzima glutamato-cinase. originando a 3 – fosfoserina que é hidrolisada pela fosfoserina fosfatase.2. 2 – O γ – glutamilfosfato. originando.Síntese de aminoácidos não essenciais Glutamato O glutamato é formado nas mitocôndrias dos hepatócitos. a glutaminase. È um transportador não tóxico deste ião e forma-se nos rins. formando-se glutamilfosfato. um composto intermediário da via da glicólise. 3. por um processo rápido e não enzimático.Os ribonucleótidos são precursores dos desoxirribonucleótidos. através de uma transaminação – o α amino grupo de um aminoácido é transferido para o carbono α do cetoglutarato. É dador do ião amónio dentro da célula. Serina A serina é formada a partir do 3 – fosfoglicerato. através da fosfoglicerato desidrogenase. quando há excesso de NH4+ nos tecidos. origina a prolina. Estas duas reacções são sintetizadas pela enzima glutamina sintetase.

formando-se a cistationina γ. (reacção catalisada pela Prolil-4-hidroxilase). A cistationina. originando-se glicina. Ocorre no fígado. A enzima cistationina γ liase. Produtos derivados de alguns aminoácidos Serina 47 . e necessita de um cofactor. interfere nesta última reacção. pela enzima fenilalanina hidroxilase. que fornece o átomo de enxofre. A hidroxiprolina é formada através da prolina com a junção de um grupo hidroxilo. Asparagina: A asparagina é sintetizada pela amidação do aspartato com a glutamina a doar NH4+.3 – A serina é o percursor da glicina. um cofactor que interfere em descarboxilações. A serina perde um carbono. Hidroxiprolina e Hidrolisina Hidroxiprolina e Hidrolisina mantêm a estrutura tridimensional do colagénio. rins e coração. A hidroxilisina é formada através da lisina com a junção de um grupo hidroxilo. principalmente logo após a sua formação. A metionina é convertida em homocisteína que reage com a serina. Alanina: A alanina é sintetizada através do piruvato por transaminação do glutamato. através da enzima cistationina βsintetase. através da enzima hidroximetiltransferase. e a serina que fornece o esqueleto de carbonos. Cisteína Os mamíferos sintetizam cisteína através de dois aminoácidos: a metionina. transaminações e desaminações). Tirosina A tirosina é obtida através da fenilalanina com a hidroxilação do carbono quatro do grupo fenilo. (reacção catalisada pela Lisil-4-hidroxilase). o PLP (fosfato peridoxal. Aspartato: O aspartato é sintetizado através do oxaloacetato (intermediário do ciclio de Krebs) com uma transaminação do glutamato. que é aceite pelo tetrahidrofolato. origina a cisteína e o α – cetobutiraro.

A dopamina e a norepinefrina são neurotransmissores e a epinefrina é uma hormona. A norepinefrina surge por meio de uma nova adição de um grupo hidroxilo. Inicialmente combina-se com o ATP formando S-adenosilmetionina. Estes produtos são denominados por catecolaminas. Contém um átomo de selénio (ligado a outro de hidrogénio) no lugar onde estaria o grupo hidroxilo na serina. formando-se assim os compostos finais.Selenocisteína – Ao contrário do que o nome possa sugerir. Tirosina – É um percursor da dopamina. Forma-se assim dihidroxifenilalanina (dopa).Um exemplo de uma reacção em que o tetrahidrofolato participa é a metilação da homocisteina a metionina. neste passo a tetrahidrobiopterina actua como cofactor da tirosina hidroxilase. a serina (na forma de resíduo de aminoácido) pode ser fosforilada por diversas cinases. é formada a partir da serina. Sob esta forma perde um grupo metilo. hidroxilo (-CH2OH). A ligação entre a adenosina e a homocisteina é então hidrolisada. constituindo um importante 48 . norepinefrina e epinefrina. forminino (-C=NH) e carboxilo (-CHO). Para a produção de dopamina é adicionado um grupo hidroxilo ao anel fenilo da tirosina. O carbono pode ser obtido pela formação da glicina a partir da serina ou por adição directa de formato (CHOO-). através da dopamina β-hidroxilase. a treonina pode também ser fosforilada sob a forma de resíduo de aminoácido. Treonina – Tal como a serina. O carbono pode ser cedido sob a forma de diversos grupos funcionais. sendo para esta última reacção necessário o gasto de uma molécula de ATP. desta vez ao carbono β da dopamina. A dopamina surge por descarboxilação da dopa. Fosfoserina – Em reacções que ocorrem após a tradução. Metionina – É um precursor da homocisteina. referida anteriormente na síntese da cisteína. A epinefrina obtém-se por metilação do grupo amina da norepinefrina através da feniletanolamina N-metiltransferase. A fosforilação ocorre no grupo hidroxilo e constitui um ponto de regulação para diversos mensageiros celulares e enzimas. este funciona como dador de carbono. Esses grupos por ordem crescente de estado de oxidação são: metilo (-CH3). Importância do ácido fólico O ácido fólico tem a sua actividade sob a forma reduzida de tetrahidrofolato. catalisada por uma descarboxilase dos AA aromáticos. formando-se S-adenosilhomocisteina.

O fosfato do ATP é transferido para a creatina. a cisteína. por exemplo. e por posterior descarboxilação. que sofre uma ciclização não enzimática e. numa reacção catalisada pela monoxido de azoto sintase. Arginina – A arginina é utilizada como fonte de um átomo de azoto para a sintese do monóxido de azoto. Ornitina – A ornitina pode ser utilizada como uma outra via para a obtenção da prolina. Como produtos obtêm-se o monóxido de azoto e citrulina. pode reagir com outro resíduo homólogo. Triptofano – Por adição de um grupo hidroxilo ao anel fenilo. A reacção é reversível e o seu sentido depende das necessidades energéticas da célula. Forma-se glutamato-γ-semialdeido. que exerce a sua actividade relaxando os endotélios dos vasos sanguíneos.ponto de regulação para diversas proteínas. o grupo amina do radical da ornitina é transferido para o α-cetoglutarato. Num primeiro passo. formando a fosfocreatina através da acção da fosfocinase. sob a forma de resíduo de aminoácido. forma-se então a prolina. que transforma a adenosilmenitionina (dador do grupo metilo) em adenosil-homocisteína. Formação de produtos de aminoácidos Creatina Na formação da creatina estão envolvidas a glicina e a arginina. A fosfocreatina é usada para armazenar energia. sendo responsáveis pela grande resistência mecânica de proteínas como a queratina presente. um neurotransmissor com propriedades antidepressivas. através da triptofano hidroxilase. Os dois resíduos de cisteína.Num passo pós tradução. por acção de uma δ-aminotransferase. através de uma metiltransferase. por accção da descarboxilase dos aminoáciso aromáticos. A arginina reage com o oxigénio e é utilizado NADPH como redutor. nas unhas e cabelo humanos. sendo que o equilíbrio está fortemente deslocado no sentido da 49 . Estas podem conferir uma grande rigidez às proteínas em que estão integradas. um importante vasodilatador. A arginina (por acção de uma amidinotransferase) transfere um grupo amida para a glicina dando origem ao guanidinoacetato. por uma reacção de redução (NAD(P)H é oxidado) catalisada pela pirrolina carboxilato redutase. que terá como destino o ciclo da ureia. ligados pela ponte dissulfito denominam-se por cistina. Neste caso a fosforilação ocorre com a substituição do grupo hidroxilo. formando uma ponte dissulfito entre as respectivas cadeias polipeptídicas. A creatina é o produto da metilação do guanidinoacetato. o triptofano dá origem à serotonina. Cisteína .

A adenosil metionina descarboxilada juntamente com a putrescina e por acção de propilaminotransferase I dão origem à espermidina e a uma metiltioadenosina. a putrescina (catabolito da ornitina) e a S-adenosil metionina.a através das membranas celulares. Tanto a creatina como a fosfocreatina podem ser encontradas no músculo. A glutatião reductase utiliza NADPH como cofactor para reduzir o glutatião. Glutatião O glutatião é formado a partir de três aminoácidos: glutamato.) “retira” o grupo carboxilo da S-adenosil metionina. Um segundo resíduo propilamina é adicionado à espermidina por acção da propilaminotransferase II dando origem à espermina e a outra metiltioadenosina. Com base neste 50 . A forma oxidada do glutatião consiste em duas moléculas do mesmo ligadas por uma ligação dissulfito. formando o γ-Glu-Cis. cisteína e glicina. serve como cofactor em algumas reacções enzimáticas e participa no rearranjo das ligações dissulfito nas proteínas. enquanto a S-adenosil metionina descarboxilase (cuja actividade é estimulada pela putrescina. Gama-aminobutirato (GABA) O GABA é um neurotransmissor inibitório. A creatinina é excretada pelos rins e a depuração é uma medida da função renal. está envolvido no transporte de a. Seguidamente por acção da glutatião sintetase a glicina é ligada aos dois péptidos iniciais (o grupo α-carboxílico da cisteína é activado pelo ATP permitindo a ligação com a glicina). É formado por descarboxilação do glutamato através da acção de uma glutamato descarboxilase. A função da ornitina descarboxilase é produzir putrescina (4 carbonos) a partir de ornitina (5 carbonos). O glutatião funciona como anti-oxidante (particularmente importante no ambiente oxidante dos eritrócitos). Creatinina A creatinina é formada no músculo a partir da fosfocreatina por uma desidratação não enzimática e perda de um fosfato inorgânico. entre outros. cérebro e sangue. como dador de dois resíduos de propilamina.formação da fosfocreatina. por acção da γ-glutamil cisteína sintetase. Inicialmente o glutamato liga-se à cisteína (o grupo γ-carboxílico do glutamato é activado pelo ATP formando acilfosfato que é depois “atacado” pelo grupo αamina da cisteína). Poliaminas Na síntese de poliaminas estão envolvidas. As poliaminas são altamente catiónicas e tendem a ligar-se aos ácidos nucleicos.

peróxido de hidrogénio. o aminoácido glicina (proveniente do citosol) reage com succinil. Na mitocôndria. tendo os 4 átomos N voltados para o interior. Exemplos de porfirinas ligadas incluem o grupo heme (Fe2+) e a clorofila (Mg2+). a primeira porfirina. 51 . a função a desempenhar varia com a proteína que o contém: • • • Hemoglobina. embora possa ocorrer em todas as células do organismo. através de desaminação. em que o ião metálico pode ter capacidade de ligar mais um ou dois grupos químicos no eixo perpendicular ao plano do anel da porfirina.aromático) ligados por ligações meténicas (=CH-).transporte electrónico através do ião Fe3+/Fe2+. sendo este descarboxilado a δ-ALA. mecanismos reguladores e derivados (a) Biossíntese As porfirinas são uma classe de moléculas orgânicas derivadas de um macrociclo formado por quatro anéis pirrol (C4H5N . (enzima: porfobilinogénio desaminase/ uroporfirinogénio sintase) uma molécula de pré-uroporfirinogénio. Mioglobina . As 2 reacções são catalisadas pela ALA (aminolevulinic acid) sintase. No caso do grupo prostético heme. A biossíntese das porfirinas em humanos ocorre principalmente nas células hepáticas e da medula óssea. Estes compostos comportam-se frequentemente como compostos de coordenação. Por cada 4 destas moléculas forma-se. catalisando a dismutação do Citocromos. São pigmentos de cor púrpura. 3. (enzima: porfobilinogénio sintase/ ALA desidratase). Catalase – alteração do estado de oxidação do ião Fe3+.β.Síntese e degradação das porfirinas e heme. devido ao carácter aromático do ciclo. De seguida ocorre descarboxilação dos 4 substituintes acetilo da molécula anterior (enzima: uroporfirinogénio III descarboxilase).3.facto acredita-se que as poliaminas participem na síntese de DNA. Designam-se por porfirinas livres ou ligadas caso possuam ou não este ião. um derivado do anel pirrol. e tem início com a formação de δ– aminolevulinato (δ -ALA). As moléculas de δ-ALA juntam-se 2 a 2.amino. saindo da mitocôndria e originando por desidratação moléculas de porfobilinogénio. sendo esta desidratada (enzima: uroporfirinogénio III cosintase) a uroporfirinogénio III.CoA (intermediário do ciclo de Krebs) formando α.cetoadipato. ou na regulação desse processo.ligação de O2 ou CO ao ião Fe2+. possui no seu centro um espaço apropriado para acomodar um ião metálico (estabilizando-o por ressonância). Este macrociclo.

No seu interior. os eritrócitos danificados ou em final de vida são destruídos. Nestes órgãos. c. No caso dos hepatócitos. actuando por um mecanismo de regulação retrógrada. causando a acumulação de um dos intermediários. actua por retroacção positiva na transcrição da enzima ALA sintase. Neste período. que são rapidamente fagocitadas por macrófagos (ou pelas células de Kupfer. pronta a sair da mitocôndria a fim de se ligar a cadeias polipeptídicas (ex: cadeias de globina) formando hemoproteínas. período em que é sintetizada a hemoglobina. A oxidação de 2 átomos N do macrociclo (enzima: protoporfininogénio oxidase) dá origem à molécula de protoporfirina. A concentração de Fe2+. que por acção da enzima ferroquelatase vai incorporar no centro do macrociclo um ião Fe2+ vindo do citosol. (b) Degradação e pigmentos biliares Degradação das porfirinas No ser humano. o objectivo da biossíntese de heme é a formação de hemoglobina. a mioglobina. Em humanos. a catalase e os citocromos. através de uma via metabólica de dois passos: no primeiro. Temos então a molécula heme.formando-se coproporfirinogénio III. Isto pode ser feito pelos macrófagos em todo o tipo de tecidos. O mesmo entrará de novo na mitocôndria. envolve processos que decorrem principalmente no baço. na medula óssea e também no fígado. no fígado). catalisado pela enzima heme oxigenase. um derivado do tetrapirrol de cadeia linear (ocorrendo portanto a clivagem do anel porfírico). libertando as suas moléculas de hemoglobina. por outro lado. as componentes proteicas (globina) são decompostas em aminoácidos. Em eucariotas superiores. a hemina (heme na forma oxidada – Fe3+. A degradação desses grupos heme. a maioria das porfirinas é utilizada sob a forma de grupos heme em moléculas como a hemoglobina. o principal regulador da via é a concentração de heme na célula. pelo que apenas se dá aquando da diferenciação e maturação celular. principalmente da hemoglobina. As doenças deste grupo (uma para cada enzima) são conhecidas por porfírias. dá-se a conversão de um grupo heme em biliverdina. produto final da via de síntese. e os grupos heme podem então ser degradados para fornecer iões Fe3+ e. posteriormente. Obtêm-se também como produtos um ião 52 . a concentração de heme estimula também a síntese proteica. constituinte dos citocromos que participam na fosforilação oxidativa) inibe a enzima ALA sintase. bilirrubina. 1ª enzima. defeitos genéticos podem causar a desregulação deste sistema por deficiência de uma das enzimas da via de síntese de porfirinas. em que a síntese de heme ocorre para incorporação em citocromos (P450. entre outros). bem como a sua síntese e transporte para a mitocôndria. originando protoporfirinogénio (enzima: coproporfirinogénio oxidase) por descarboxilação/oxidação de dois dos 4 substituintes propionilo do macrociclo (tornam-se vinilo). Nos precursores dos eritrócitos.

Chegada ao intestino. A bilirrubina é muito pouco solúvel. o urobilinogénio que permanece no intestino pode ser convertido em estercobilina (que por sua vez confere às fezes a sua cor castanho-avermelhada) e prosseguir ao longo do tracto intestinal. O CO irá ligar-se à hemoglobina para eventualmente ser expulso nos pulmões. principalmente urobilinogénio. grande parte da bilirrubina recém-formada entra nos hepatócitos e. Isto pode ser observado facilmente numa simples contusão: a danificação dos capilares provoca derrame e coagulação de sangue. para reaproveitamento. a bilirrubina é convertida principalmente em bilirrubina diglicuronato. No entanto. Efeitos nocivos dos pigmentos biliares Problemas no funcionamento do fígado ou na secreção da bílis podem provocar fugas de bilirrubina para a corrente sanguínea. Todos estes produtos derivados da bilirrubina são também considerados pigmentos biliares. no seu interior. a forma conjugada da bilirrubina pode ser convertida. Uma parte deste produto (altamente solúvel) é reabsorvida para a circulação. por um lado. sendo esta a única reacção conhecida que produz CO no organismo humano. a zona afectada. Uma vez chegada ao fígado. resultando numa condição conhecida por icterícia. O ferro. cuja conformação se pode alterar na presença de luz. e consequente degradação local de eritrócitos. Aqui. é rapidamente captado pela transferrina. que 53 .Fe2+ livre e uma molécula de CO. inicialmente negra ou roxa. sendo a maior parte captada e reexcretada pelo fígado para o intestino. passa a apresentar uma cor esverdeada (devido à produção de biliverdina) e posteriormente amarelada (devido à sua conversão em bilirrubina). que a transportam para o retículo endoplasmático liso. desliga-se da albumina e associa-se a complexos intermédios. Estes dois compostos são designados por pigmentos biliares. que libertam hemoglobina. em vários outros compostos. por acção da enzima glicuronil-bilirrubina transferase. a biliverdina e a bilirrubina são compostos com propriedades ópticas particulares. uma fracção de cerca de 5% é transportada para os rins. nomeadamente cores características. A molécula de bilirrubina é também uma cadeia aberta de quatro grupos pirrol. Com o tempo. onde é oxidada em urobilina (que dá à urina a sua cor amarelada) e excretada. catalisada pela enzima biliverdina redutase (que utiliza uma molécula de NADPH como fonte de poder redutor). O segundo passo da via consiste na conversão da biliverdina em bilirrubina. pelo que só entra na corrente sanguínea depois de associada à albumina sérica (ainda na forma não-conjugada). um produto já suficientemente solúvel para ser integrado na bílis e secretado para o intestino delgado. Pigmentos biliares Tal como as moléculas de porfirina propriamente ditas. por intermédio de enzimas bacterianas. Por outro lado.

Em condições normais. por outro lado. A HO-2. é o antioxidante mais abundante nos tecidos dos mamíferos. encontra-se principalmente no cérebro e testículos. sendo a sua produção induzida por vários factores típicos de ambientes de stress celular. Importância da degradação das porfirinas Os produtos da degradação dos grupos heme têm um papel bastante importante na regulação de certas funções celulares e na protecção das células contra danos oxidativos. actuando na protecção contra os danos oxidativos provocados por radicais livres e formas activas de oxigénio (ROS). que induzem reacções fotoquímicas que levam à conversão da bilirrubina em compostos mais solúveis e mais fáceis de excretar. onde é continuamente produzida em condições homeostáticas. ainda que. 54 . Regulação da degradação das porfirinas Dada a grande variedade de funções dos produtos resultantes da degradação dos grupos heme. é pouco prejudicial e desaparece com o ajustamento fisiológico pós-natal. mas é rapidamente reconvertida em bilirrubina pela enzima biliverdina redutase. e de facto mais eficaz que o glutatião (que requer a interacção com duas enzimas diferentes para ser oxidada e novamente reduzida). no ser humano. principalmente ao nível do primeiro passo da degradação. Existem. O CO produzido pela heme oxigenase é de facto tóxico quando em concentrações elevadas. pelo menos 3 tipos de isozimas da heme oxigenase. Essa rapidez torna-a um antioxidante bastante poderoso. em condições de maior fragilidade. principalmente nos lípidos e proteínas membranares. mas quando produzido em baixos níveis. esta via está sujeita a mecanismos de regulação bastante específicos.se caracteriza por uma amarelamento da pele. por outro lado. e actuar como vasodilatador ou como regulador de processos de neurotransmissão. necessária para o processamento da bilirrubina no fígado. A HO-1 é altamente regulada. possa verificar-se a acumulação excessiva e prejudicial do pigmento em certas regiões cerebrais. como na degradação dos grupos heme. passa a biliverdina. A bilirrubina. Quando é oxidada. A HO-3 não se encontra ainda bem caracterizada. Um método de tratamento tradicional envolve a exposição a lâmpadas fluorescentes (fototerapia). Isto também ocorre por vezes em recém-nascidos que ainda não possuem níveis suficientes da enzima glicuronil-bilirrubina transferase. olhos e mucosas devido ao aumento acentuado da concentração de bilirrubina no sangue (hiperbilirrubinemia). parece desempenhar certas funções de regulação e sinalização.

segundo número identifica dentro da família) 2) Tal como a hemoglobina. juntamente com o citocromo b5. os quais por sua vez são oxidados pelos substratos numa série de reacções enzimáticas conhecido como ciclo das hidroxilases. e a presença de um grupo Heme. 1) Dado o grande número de isómeros (cerca de 150). poluentes e carcinogénios químicos (xenobióticos) são metabolizados por oxigenases (incorporam oxigénio numa série de substratos. As diferentes isoformas do citocromo P450 constituem uma família de enzimas contendo Heme. através de uma reacção em que o oxigénio se liga à enzima no sitio activo. é necessário um doador adicional de electrões. O outro átomo de oxigénio é reduzido a água. Para tal. e posteriormente reduzido). letra subfamilia (55% de semelhança estrutural). O NADH e o NADPH participam na redução destes citocromos. 55 . È um dos biocatalisadores mais versáteis conhecidos pelo homem.(c) Composição e mecanismo de acção do citocromo P450 na destoxificação hepática Importância Biomédica Muitas drogas. A estrutura do citocromo P450 é semelhante à de outros citocromos. e actuam ao nível do fígado. ou um co-substrato. As monooxigenases (oxidases de função mista) incorporam somente um átomo de oxigénio molecular no substrato. conhecidas por citocromo P450. são hemeproteínas 3) Encontram-se presentes em maior quantidade no fígado e no intestino delgado. apresentando cadeias proteicas. O nome de citocromo P450 vem do seu pico de absorção de aos 450 nm. houve a necessidade de criar uma nomenclatura sistemática: CYP 1A1 (primeiro número família (40% de semelhança estrutural). Existe uma elevada concentração no retículo endoplasmático liso. Formula geral da reacção: A-H+O2+ZH2 -> A-OH + H2O + Z Estes sistemas de monooxigenases microssomais e citocromo P450 são importantes para a hidroxilação de muitas drogas.

Na fase II. A fase II é responsável pelo aumento da solubilidade (polaridade) e desta forma facilitar a excreção pelo organismo. 56 . Importância biomédica O conhecimento a respeito do metabolismo dos xenobióticos é fundamental para o entendimento racional da farmacologia e terapêutica. Para serem excretados. toxicologia. O metabolismo dos xenobióticos ocorre em 2 fases: Na fase I. pois as reacções a que os xenobióticos são sujeitos aumentam. pesquisa do cancro e vício em fármacos. benzoafetamina. anilina. através da conjugação com diversas substâncias. se não fossem convertidos em formas mais polares. Todas estas áreas envolvem exposição a xenobióticos. os compostos hidroxilados são convertidos por enzimas específicas em vários metabolitos polares. mas essa função foge do âmbito do nosso trabalho. a principal reacção é a hidroxilação. têm de sofrer alterações químicas. catalizada pelos citocromos P450. que ocorrem principalmente ao nível do fígado. morfina.DROGA-H + O2 + 2Fe2+ (citocromo P450) + 2H+ à DROGA-OH + H2O + 2Fe3+ (citocromo P450) Entre os diferentes tipos de droga encontram-se o benzopireno. a sua toxicidade aumentando a sua actividade biológica. aminopirina. Os citocromos P450 também estão relacionados com a biossintese de hormonas esteróides. Isto sucede pois xenobióticos muito hidrofóbicos persistiriam no tecido adiposo quase que indefinidamente. O termo “destoxificação” não é o mais apropriado. por vezes. Metabolismo de xenobióticos Xenobiótico: Composto químico estranho ao organismo.

Analisando especificamente a sequência sinal que encaminha proteínas para o RE temos que a composição das sequências é mais ou menos sempre a mesma. O peptido é ‘recebido’ pelo complexo de translocação peptídica sendo no passo seguinte o SRP desligado do ribossoma (dando-se a hidrólise do GTP). sabemos que as proteínas ribossomais são sintetizadas nos ribossomas. já que já não existem as sequências sinal. dando-se a dissociação e posterior “reciclagem” do ribossoma. uma 60S e outra 40S. mas este direccionamento só se inicia depois de uma proteína precursora ser sintetizada e libertada do ribossoma. cloroplastos ou núcleo usam mecanismos separados que também irão ser abordados. terminando no local de clivagem por onde a sequência vai ser separada da cadeia. A SRP junta-se ao GTP ligando-se de seguida a receptores na membrana do RE. sendo ‘entregue’ à membrana do respectivo organito. Ao emergir do ribossoma.Proteínas Celulares A síntese proteica e um processo complexo que ocorre no citosol. vai haver distinção e envio das proteínas para os respectivos destinos (por meios ainda não muito bem compreendidos). que se inicia no retículo endoplasmatico. Continua o alongamento do peptido com o complexo a puxálo para dentro do RE (O ATP permite este processo) ate a proteína estar completamente sintetizada. no residuo N-terminal (por onde se inicia a síntese). mecanismos de translocação especializados transportam a proteéna ate ao seu destino sendo a sequência sinal removida já no destino final. mais precisamente nos ribossomas. com o aparecimento da sequência sinal logo numa fase inicial. as proteínas que vão para as membranas. Para muitas proteínas esta é removida após a chegada ao destino ou mesmo durante o transporte. Este processo é melhor compreendido no caso das hidrolases destinadas aos lisossomas. As proteínas destinadas às mitocôndrias.4. O C-terminal da sequência é composto por resíduos polares. 57 . Em proteínas com destino às mitocondrias ou retículo endoplasmático esta sequência localiza-se no residuo N-terminal da sequência polipeptídica. Nao vamos falar do processo de sintese em si mas dos destinos das proteínas que daqui advêm. vão para o núcleo para serem agrupadas em subunidades ribossomais. O primeiro passo do direccionamento das proteínas para o RE começa com a síntese proteica nos ribossomas. para além de haverem mais modificações a nível das glicoproteínas. explicada mais detalhadamente de seguida. havendo para além da remoção de sequências sinais.3. Para além destas existem outras proteínas que simplesmente se mantém no local de síntese (citosol). De seguida. alteração da conformação dos polipeptidos. integração nas membranas plasmaticas ou inclusão em lisossomas partilham os primeiros passos de uma mesma via. A sequência sinal é removida dentro do RE por uma sinal peptidase. A nível deste complexo. Em relação ao núcleo. tendo um ou mais resíduos aminoacidos carregados positivamente proximos do N-terminal da sequência que precedem a cadeia hidrofóbica de cerca de 10 a 15 resíduos. que são “marcadas” por fosforilação dos seus resíduos de manose. Esta proteína está ligada a proteínas chaperone do citosol. A sequência sinal é o elemento mais importante em muitas destas vias permitindo “marcar” as proteínas consoante o seu destino. as proteínas são transportadas para o complexo de golgi em vesículas de transporte onde. No lúmen do RE as proteínas continuam a sua modificação. Estes são constituidos por proteínas e RNA ribossomal organizados em duas subunidades. secreções ou lisossomas têm de ser distinguidas por análise estrutural. a sequência sinal e o próprio ribossoma ligam-se à SRP (partícula de reconhecimento de sinal). formação de ligações dissulfito entre as cadeias e glicosilação de proteínas que irá ser abordada mais à frente. As proteínas destinadas a secreção. Para direccionar as proteínas mitocondriais e dos cloroplastos também são necessárias sequências sinal. Depois disto.

Estas fazem parte de uma classe chamada glicoconjugados. Outra característica das cadeias oligossacáridos que é amplamente aceite é de que dependendo dos seus constituintes em açúcares e das suas sequências e conformações este codificam informação biológica. como as importinas beta e alfa e uma GTPase (mais chamada de Ran). via um resíduo de fosforiletanolamina unido a um oligossacárido. Este complexo é translocado através do envelope nuclear por um mecanismo dependente da Ran GTPase. As importinas alfa e beta dissociam. as proteínas destinadas a degradação entre outras que se ligam directamente a receptores endocíticos situados em invaginações da membrana. e são elas: a galactose. Este tráfego é modulado por um sistema complexo de sinais moleculares e proteínas de transporte. A maioria das reacções de glicosilação envolvidas na biossíntese de glicoproteínas utiliza os açúcares nucleotídicos. Existem três tipos principais de glicoproteínas. reacções que são catalisadas pelas glicosiltransferases. Isto porque a natureza anidrido da ligação entre o grupamento fosfato e os açúcares é do tipo de altaenergia e de potencial elevado de transferência do grupo. que são: as O-ligadas. separando-se a proteína da importina alfa já dentro do núcleo. As cadeias de oligossacáridos ligadas as proteínas são pequenas mas com uma grande diversidade estrutural. o Nacetilglicosamina e a xilose. consoante a natureza das suas ligações. os ribossomas sintetizam diversas proteínas nucleares (RNA e DNA polimerases. Por outro lado. a manose.regressando depois ao citosol. a glicose. A sua biossíntese envolve o processo intermédio de formação do 58 . Por exemplo. Um dímero de importinas alfa e beta funciona como um receptor de proteínas destinadas ao nucleo. Os açúcares são doados pelos respectivos açúcares nucleotídicos. a NLS (sequência de localização nuclear) constituida por 4 a 8 resíduos de aminoacidos não é removida quando as proteínas chegam ao seu destino e pode estar localizada em qualquer sitio da proteina. o ácido N-acetilneuramínico. as hormonas peptídicas. as proteínas têm de ser reimportadas. Sendo assim. que por sua vez está unida a um fosfatidilinositol por uma glicosamina.se. As glicoproteínas são proteínas que apresentam cadeias de oligossacáridos. as N-ligadas e as que estão ligadas a um aminoácido carboxil terminal de uma proteína. topoisomerases etc) que têm de ser importadas para o nucleo. Sabemos que o envelope nuclear rebenta em cada divisão celular e que após o restabelecimento deste. e não os açúcares “sozinhos”. o N-Acetilgalactosamina. Existem cerca de 200 monossacáridos na natureza. Existem proteínas como a LDL. o afluxo de um açúcar nucleotídico é contrabalançado pelo efluxo do nucleótido correspondente. os resíduos de manose 6fosfato dirigem as enzimas lisossomais recém sintetizadas aos lisossomas. às quais estão ligadas covalentemente. A importação das proteínas ao núcleo é mediada por muitas proteínas. Como muitas reacções de glicosidação ocorrem no lúmen do complexo de Golgi. desde que existam transferases apropriadas. havendo posteriormente separação destes sendo o seu destino variável. Sendo que o açúcar a que se vai estabelecer a ligação mais predominante é o NAcetilgalactosamina. podendo ser transferidos para receptores específicos. é necessário haver sistemas que transportem os açúcares nucleotídicos através da membrana. As ligações O-glicosídicas são feitas entre o grupo hidroxilo da serina ou treonina e um açúcar. ligando-se ao NLS das proteínas que estao no citosol. mas apenas 8 são usualmente encontradas nas cadeias de oligossacáridos das glicoproteínas. a sequência sinal que permite que isto aconteça. Um exemplo de glicoproteínas com este tipo de ligações são as mucinas. principalmente no compartimento do trans-Golgi. Forma-se uma vesícula (endossoma) com as proteínas e os receptores. As ligações N-glicosídicas são feitas entre o nitrogénio amida da asparagina e a NAcetilglicosamina. Para além destas três classes principais também existem outras proteínas que contém mais de um tipo de ligação. a fucose. histonas. Os açúcares deste compostos encontram-se portanto “activados”. Um desses sistemas é o antiporte. A montagem das cadeias O-ligadas envolvem estas enzimas que estão distribuidas sequencialmente na membrana do complexo de Golgi.

as cadeias híbridas contêm características das duas classes. As cadeias complexas contém geralmente resíduos terminais ácido N-acetilneuramínico e resíduos subjacentes de galactose e N-acetilglicosamina. entre os quais: o nível tecidual de dolicol-fosfato e a actividade da oligossacárido transferase. Ocorrendo por fim o processamento da cadeia de oligossacárido. sendo controlada por diversos factores. a própria ligação covalente da proteína a um ou mais oligossacáridos induz várias alterações na mesma: 59 . O processo de N-glicosilação pode ser dividido em duas etapas. ricas em manose ou híbridas. Depois de ser formado. Um outro produto da reacção é o dolicol-P-P. Antes de participar na biossíntese o dolicol é fosforilado a dolicolfosfato. Na segunda etapa existe o processamento da cadeia de oligossacárido (que não será abordado neste trabalho). Esta reacção ocorre na membrana do retículo endoplasmático. seguem-se os seguintes passos: no primeiro existe a adição do segundo GlcNAc. Quando existem grandes concentrações de açúcares redutores. que posteriormente faz uma ligação N-glicosídica com um ou mais resíduos de asparagina. Esta reacção é catalisada pela oligossacárido: proteína transferase. onde existe então a formação da ligação Nglicosídica (fig. por fim existe a adoção de três resíduos de glicose periférica que são doados pelo Dol-P-Glc. tenham a capacidade de desempenhar várias funções e ter várias acções de âmbitos vários. e como ocorre.oligossacárido-pirofosforildolicol (Glc3Man9GlcNAc2-P-P-Dol). podem haver três classes de oligossacáridos: complexas. Depois de fosforilado ele participa na reacção em que se forma o GlcNAcpirofosforil-dolicol (o lípido chave). até se obter o oligossacárido-P-P-dolicol. onde se vai ligar por uma ligação N-glicosídica à asparagina. No caso das cadeias ricas em manose. apenas os resíduos de glicose acrescidos de determinados resíduos de manose são removido. a seguir cinco resíduos de manose são adicionados utilizando GDP-Manose. Para começar. o oligossacárido-P-P-Dolicol é transferido em bloco para a superfície luminal da membrana do retículo endoplasmático. A biossíntese descrita anteriormente é do tipo enzimática. Na primeira etapa existe a formação do oligossacárido-P-P-Dolicol através de um lípido chave que actua como receptor de açúcares. sendo agregados de cadeias oligossacáridas e de polipéptidos. Dependendo donde pára esse processamento. Depois da obtenção do lípido seguem-se quatro passos em que existe adição de açúcares ao lípido. podendo ser utilizado novamente para o inicio da formação do oligossacárido. sendo primeiro removidos no retículo endoplasmático os resíduos de glicose e os quatro de manose. sendo que o processamento da cadeia acaba aí. estes podem sofrer uma reacção de adição nucleofílica com os grupo amino livres das proteínas formando iminas. depois existe a adição de mais quatro resíduos de manose mas desta vez o doador é o Dol-P-Man. Por fim. No caso específico em que se obtém Glc3Man9GlcNAc2-P-P-Dol. Este é após a borracha o hidrocarboneto mais longo de ocorrência natural e de unidades simples. O dolicol é um poliseprenol que é utilizado pelos tecidos eucariotas na biossíntese das ligações anteriores. apresentando normalmente 2 a 6 resíduos de manose. Existe ainda a biossíntese de ligações N-glicosídicas do tipo não enzimática – glicação. usando o UDP-GlcNAc como doador. Este é o passo inicial da reacção de Maillard. seguinte – o H2NR é a proteína): É natural que as glicoproteínas. que pode ser convertido em dolicol fosfato por uma fosfatase.

sofre interacções nos ligandos de glicoproteínas da sua superfície. e só a título de exemplo. no estômago. A parte de carbo-hidratos que se liga a uma proteína contem informação importante que intervém em variados processos. como e o caso da hormona estimulante da tiróide. De uma forma mais geral. é muito complexa e como tal. os anticorpos são glicoproteínas. que é grande parte do tecido conjuntivo no nosso corpo. num mecanismo que acontece. no caso das mucinas. que pode incluir informação sobre processos como interacção entre células. Estas interacções vão atrasar o 60 . No entanto. acção das selectinas que se encontram no endotélio dos capilares. • Podem ter uma função estrutural. estabilidade ao calor ou tempo de semivida em circulação) Para além disso. como o movimento de células imunitárias. necessita de algo que a saiba “ler” e interpretar. as funções das glicoproteínas não se restringem à acção que têm sobre a parte proteica. existente em vários órgãos. Esta funciona como um código. um linfócito T livre. • Podem funcionar como agentes lubrificantes e protectores. na absorção de galactose nos hepatócitos e na interacção de vírus e bactérias com as células hospedeiras. e a cadeia oligossacárida por si. formando o colagénio. • Função enzimática: um exemplo e a fosfatase alcalina. • As glicoproteínas podem ser parte integrante de membranas celulares: as cadeias de carbo-hidratos podem ligar-se às proteínas integrantes da membrana e formar glicoproteínas que depois têm um papel fundamental nas interacções entre células ou entre a célula e a matriz extra-celular. propriedades essas que podem ser muito variadas (tamanho. Depois da interpretação deste código. tem papel fundamental no destino e processamento de proteínas intracelulares no complexo de Golgi. tem capacidades mais amplas. Vão ser as lectinas que vão ser responsáveis por essa interpretação e vão-se ligar à cadeia oligossacárida com grande afinidade e especificidade. do sangue para o sítio específico que se encontra infectado ou inflamado. que lhes confere funções bastante mais específicas e abrangentes. existem as selectinas. Como exemplos de aplicação das lectinas. A produção de muco impede a auto-digestão por parte das várias enzimas presentes e o ataque do meio ácido. à semelhança do que acontece com o código genético. as glicoproteínas podem ainda desempenhar as seguintes funções: • Coagulação do sangue: tem um papel na resposta imunitária. desenvolvimento de tecidos e processamento de sinais extracelulares e. Assim. Situadas na membrana plasmática. um código de açúcares. temos que estas intervêm no mecanismo de renovação dos eritrócitos (nos mamíferos).• • A parte glicolítica modula propriedades físico-químicas da proteína. vão ser capazes de mediar ou desencadear uma grande variedade de processos e funções intra e extra-celulares. as selectinas mediam o reconhecimento entre células e adesão celular no âmbito de vários processos. • Função hormonal: há hormonas que são glicoproteínas. as glicoproteínas tendem a proteger as proteínas a que estão conjugadas da acção das proteases. Essa informação está altamente organizada. dentro da célula. Dentro da família destas lectinas. como já foi referido. evitando assim a sua proteólise. por exemplo. circulando num capilar. os linfócitos T. As glicoproteínas têm ainda a capacidade de interagir com lectinas e selectinas. Estas vão ser responsáveis pelo bloqueio da interacção entre bactérias ou qualquer outro tipo de “ataque” com a superfície da célula a que estão ligadas.

preferencialmente no fim da cadeia de carbo-hidratos. as hidrolases. e. 61 . catalisa a reacção de manose a manose-6-fosfato.movimento do linfócito e fazem-no rolar pela superfície externa do capilar. um destes exemplos foi a já falada distribuição de proteínas recentemente sintetizadas no complexo de Golgi. quanto mais perto o linfócito está do local-alvo. Este processo envolve o processamento da grande maioria das enzimas de degradação. e sobre a influência de sinais vindos do próprio local de inflamação. Um resíduo de manose de um oligossacárido de uma glicoproteína é fosforilado através de uma enzima que o reconhece. começa o processo de extravasão: o linfócito entra através da parede do capilar. a célula T pára. O resíduo fosforilado vai ser depois reconhecido através de uma lectina no lado luminal do complexo de Golgi. Nesse momento. mais fortes vão ser as interacções até ao momento em que o ligando na superfície do linfócito T promove a adesão celular. Esta “etiquetação” das proteínas vai permitir depois a sua transferência para os lisossomas. As lectinas também agem em processos dentro da célula.

polimorfismo.5. As globulinas abrangem uma vasta gama de proteínas globulares. frequentemente. a qual permite a ligação de moléculas como ácidos gordos de cadeia longa. vitaminas e iões metálicos. 62 . sofrendo clivagem peptídica à medida que é transportada para o plasma. β e γ. globulinas. As globulinas α1. hormonas esteróides. As proteínas plasmáticas apresentam. fármacos. A síntese destas proteínas ocorre em polirribossomas ligados à membrana do retículo endoplasmático rugoso. pois evita que seja filtrada a nível dos glomérulos de Malpighi. α2 e β estão envolvidas no transporte de lípidos. moléculas centrais dos mecanismos de acção do sistema imunitário (incluem os vários tipos de anticorpos e os receptores de membrana dos linfócitos). para adquirirem actividade biológica específica. vitaminas. O grupo γ consiste nas imunoglobulinas. estas podem ser proteínas simples. Tipos Principais e Funções O plasma sanguíneo é constituído aproximadamente por 90% de água e 10% de solutos. de entre os quais 70% correspondem a proteínas plasmáticas. Geralmente. Podem ser divididas em quatro classes: α1. sofrendo depois modificações à medida que são transportadas para o exterior da célula. É sintetizada na sua forma zimogénio – prealbumina. e ainda iões como Ca2+ e Mg2+. actuando como transportador destes compostos pelo sangue. Os tipos principais de proteínas plasmáticas são: albumina. ficando ligadas ao sistema membranar. Possui uma parte apolar. no qual são incorporadas em vesículas secretoras. glicoproteínas (quase na totalidade) ou lipoproteínas. A sua concentração é um factor determinante na manutenção da distribuição de fluídos entre o sangue e o espaço intersticial tecidular. e finalmente eliminadas para o plasma. O facto de ser carregada negativamente é de extrema importância. bilirrubina.Proteínas Plasmáticas  Origem. hormonas. as proteínas são sintetizadas na sua forma zimogénio. através do equilíbrio entre as pressões hidrostática vascular e osmótica. A albumina é a proteína mais abundante no plasma sanguíneo. As proteínas seguem então para o retículo endoplasmático liso. cuja membrana basal é também carregada negativamente. como as células endoteliais. A grande maioria das proteínas plasmáticas é sintetizada no fígado. lipoproteínas e fibrinogénio.3. sendo as restantes produzidas em células plasmáticas (γ-globulinas) ou noutros tecidos. α2. depois para o complexo de Golgi.

diminuindo a sua actividade oxidativa para posterior degradação no sistema reticuloendotelial Cisão de ésteres de colina Precursor da plasmina – fundamental na degradação de proteínas plasmáticas Ligação de proteases e transporte de iões zinco Transporte de vitamina A Colinesterase Plasminogénio Macroglobulina Proteína de ligação do retinol 63 . progesterona e corticosterona Transporte de progesterona Transporte de iodotironinas  Classe α2: Proteínas Ceruloplasmina Antitrombina III Haptoglobina Função Transporte de iões cobre Inibição da coagulação Ligação da hemoglobina. Classe α1: Proteínas Antitripsina Antiquimotripsina HDL Protrombina Transcortina Glicoproteína ácida Globulina de ligação da tiroxina Função Inibição da tripsina e outras proteases Inibição da quimotripsina Transporte de lípidos Precursor da trombina Transporte de cortisol.

 Classe β: Proteínas Função LDL Transporte de lípidos Transferrina Transporte de iões de ferro Globulina de ligação de hormonas Transporte de testosterona e estradiol sexuais Transcobalamina Transporte de vitamina B12 Proteína C-reactiva Activação do sistema complemento  Classe γ: Proteínas IgG IgA IgM IgD IgE Função Imunidade mediada por anticorpos Prevenção da infecção de mucosas Imunidade mediada por células B Receptores membrares das células B Resposta alérgica 64 .

Quando não está ligado a esta molécula. O fibrinogénio é uma glicoproteína sintetizada nos hepatócitos e nos megacariócitos (células da medula óssea responsáveis pela produção de plaquetas sanguíneas). LDL. As lipoproteínas são agregados esféricos ou discóides de lípidos e apoproteínas. em situação de ruptura do vaso sanguíneo. IDL e LDL (são formadas como VLDL. A esta molécula podem ligar-se dois iões férricos (Fe3+). responsável pela formação de coágulos sanguíneos. Existem 5 tipos de lipoproteínas (por densidade crescente): quilomicra. É ainda constituínte de muitas enzimas. HDL. o que resulta em 25mg de ferro. adquirindo gradualmente densidade transformando-se em IDL e depois LDL) são especializadas no transporte de colesterol. devido à menstruação. Existem. Não existe mecanismo fisiológico para a excreção do ferro. que intervêm em reacções de oxidação-redução. e consiste na forma precursora da fibrina (insolúvel). A única excreção feita (e mesmo assim. o sistema reticuloendotelial é capaz de reciclar a sua maioria para formar novos glóbulos vermelhos. IDL. dái a extrema importância da regulação da absorção para controlo das quantidades de ferro no organismo. é solúvel em água. Quando existem formação do complexo transferrina-TfR. O pH ácido existente no lisossoma. Normalmente. onde é armazenado.que tem como função o transporte do ferro para os locais onde este é necessário. e de citocromos. A sua concentração no plasma é de 300mg/dL. permitindo o transporte de oxigénio. na superfície de muitas células. o ferro. Metabolismo do Ferro O ferro é um mineral indispensável ao organismo. e têm a função de marcadores superficiais. menor a sua densidade. Consistem num núcleo de moléculas apolares envolto numa monocamada lipídica de moléculas anfipáticas. por último as HDL são responsáveis pela mobilização do excesso de colesterol dos tecidos para o fígado. ou actua como cofactor destas. visto ser o constituínte central dos grupos heme. as VLDL. Os quilomicra transportam sobretudo triacilgliceróis (daí a sua baixa densidade) do intestino delgado para os tecidos. O metabolismo do ferro é mais importante nas mulheres do que nos homens.As lipoproteínas presentes no sangue são o meio de transporte para os lípidos que não são transportados dissolvidos no plasma nem ligados à albumina. Este vai para o citoplasma através de um Transportador de Metais Divalentes. irá promover a dissociação do ferro. VLDL. Cerca de 20 mL de eritrócitos são catabolizados por dia. lactação e gestação. tem tendência a transformar o peróxido de hidrogénio em radicais livres (elementos altamente prejudiciais à vida celular). dissocia-se do receptor. Transferrina A transferrina é uma glicoproteína do plasma sintetizada pelo fígado. quase insignificante) é através da sudação. encontra-se a um terço da saturação máxima. e a apotransferrina retorna à membrana plasmática. por ser tanto receptor como dador de electrões (muito reactivo). a transferrina passa para dentro da célula por endocitose mediada por receptor. A quantidade de apoproteínas aumenta com a densidade (maior nas HDL). escamação de pele e menstruação. receptores (TfR) sensíveis à transferrina. A capacidade total de ligação do ferro do plasma é de 300 µg/dL. fosfolípidos e triacilgliceróis (em menor quantidade que os quilomicra) de uns tecidos para outros. reentra no plasma e liga-se a outro ião de ferro. Porém. A proteína trombina é responsável pela conversão do fibrinogénio em fibrina. o DMT1. 65 . A sua classificação baseia-se na sua densidade: quanto maior a quantidade de lípidos apolares no seu núcleo.

Quando já foi ingerido suficiente ferro. • O ferro em excesso começa a atacar os organelos celulares. que interage com a Hefastina (esta contém cobre e permite a reacção inversa da ferriredutase). existe uma enzima. uma proteína reguladora (IREG1). Patologias associadas Anemia por défice de ferro Pode ser devida a: hábitos alimentares pobres. dentro do enterócito.Absorção do ferro a nível do intestino delgado Diariamente. no duodeno proximal e. a enzima heme oxidase remove-lhe o ião ferroso. no jejuno superior. que catalisa a reacção: Com a ajuda de um Transportador de Metais Divalentes (DMT1). o enterócito bloqueia a absorção do mesmo (mecanismo de controlo da absorção).ferritina parcialmente degradada ainda ligada a iões de ferro também pode estar presente. este grupo passa para dentro da célula através de uma Transportadora de Heme e.5 e 3. Esta passagem é permitida por uma ferroportina. Na superfície dos enterócitos. 66 . Este acontecimento também pode surgir em resposta à necessidade ou não de ferro para realizar a eritropoiese. perda. a ferriredutase (por vezes a vitamina C também pode adquirir esta função). o ião ferro passa para dentro do eritrócito. Quando o ferro extracelular se encontra associado a um grupo heme.5) • A concentração de ferritina é muito elevada. E encontra-se no citoplasma Em média. A absorção ao nível dos enterócitos pode ser na forma de iões ou grupos heme. em especial no fígado e baço. existem em pequena quantidade no plasma. má absorção ou utilização indevida de ferro. ou se liga à ferritina ou é transferido através da membrana basolateral do enterócito para o plasma. Porém. somente 1 a 2mg é absorvido no intestino. nomeadamente as mitocôndrias. Fe 3+ → Fe 2+ Ferritina Uma molécula de ferritina é capaz de armazenar entre 4000 e 4500 iões de ferro. Excepto em situações patológicas. armazena cerca de 23% do ferro corporal (a grande maioria encontra-se ligada a grupos heme). produzindo danos que podem levar a dano e mesmo morte celular. Aí. O ião férrico vai posteriormente ser transportado pela tranferrina. Hemocromatose • Doença autossómica recessiva • Existe um excesso de ferro nos tecidos (acima de 15g quando o normal é entre 2. a sua concentração aumenta nos tecidos em situações patológicas. o Homem ingere cerca de 10 a 20 mg de ferro. • Hemocromatose secundária: pode ocorrer após transfusões sanguíneas ou consumo excessivo de ferro. em menor quantidade. • A quantidade de hemosiderina aumenta nos tecidos. mais concretamente. A Hemossiderina .

Tem uma região constante. a região Cl2 delimitada por duas pontes dissulfureto é chamada de Região Hinge.  IgG – é a imunoglobulina mais abundante no plasma (70%-75%) e está distribuída uniformemente entre os espaços intra e extravasculares (possui mobilidade através das 67 . a IgM está na forma monomérica e no plasma sanguíneo apresenta-se como pentâmero. Há cinco classes de imunoglobulinas com função de anticorpo:  IgM – é a primeira imunoglobulina a ser expressa na membrana do linfócito B durante o seu desenvolvimento.). no sistema retículoendotelial. e uma região variável (sequência variável de aminoácidos) que é o local de ligação do antigénio. lágrimas. Mais de 80% aparece sobre a forma monomérica no sangue e apresenta forma dimérica nas restantes secreções. enquanto que as outras ligações. O principal papel da IgA é proteger o organismo da invasão viral ou bacteriana. • Na parte constante. etc. Formando uma proteína globular em forma de Y. • Estrutura: • • São moléculas simétricas. É o primeiro anticorpo a ser produzido numa resposta imunitária primária. mantêm a estrutura terciária das cadeias. • As 4 pontes dissulfureto ajudam a manter a estrutura quaternária. nasais. leite. formadas por 4 cadeias polipeptídicas: 2 leves (L) e 2 pesadas (H). As Imunoglobulinas são síntetizadas e excretadas por células plasmáticas. sendo sensível à proteólise pela pepsina e papaína. Também chamadas de Anticorpos. derivadas de linfocitos B.  IgA – é a imunoglobulina predominante nas secreções mucosserosas (saliva. Na membrana das células B.Imunoglobulinas São glicoproteínas que conferem imunidade humoral ao ser humano. intracadeias (de Cl2 a Cl4 e de Cl1 a VL). que permite a mobilidade dos braços. representam 15-20% das proteínas plasmáticas.

68 .  IgE – é encontrada nas membranas superficiais dos mastócitos e basófilos em todos os indivíduos. Presente na superfície de quase todas as células B maduras. nasal e brônquica. nesta situação aumenta a sua frequência no plasma. conferindo um alto grau de imunidade passiva ao feto e recém-nascido.paredes dos vasos capilares). Sendo a mais importante da resposta imunitária secundária.  IgD – tendo função desconhecida encontra-se em menos de 1% no plasma. é a unica com capacidade de atravessar a barreira placentária. Responsável pelas manifestações fisiológicas da alergia. Esta classe de imunoglobulinas sensibiliza as células nas superfícies das mucosas conjuntiva.

A trombina. Note-se que o número associado a cada factor não está relacionado com a ordem de actuação dos mesmos.Hemostase. que formará a parte mais exterior do coágulo. como pelo impedimento da formação de trombos/coágulos indesejados. tanto pela prevenção da extravasão – perda – de sangue. mas sim apenas pela ordem por que foram descobertos. A protrombina é activada em trombina. que se irão activar mutuamente (passando a ter um ‘a’ agregado ao nome neste caso). formação de um coágulo sanguíneo e. o crescimento de tecido fibroso (que pode não ser necessário). formação de um rolhão de plaquetas. Tabela 1 . hemoglobina e transporte de gases pelo sangue Proteínas da Hemostase O termo hemostase está relacionado com a ‘estase’ do sangue. O processo de coagulação consiste numa série de reacções químicas que culminam na formação da dita rede de fibrina. como factores I a XIII (não existe o VI). por último. sempre que ocorre a ruptura de um vaso. converte o fibrinogénio solúvel (outra proteína plasmática formada no fígado) em fibrina insolúvel. A coagulação dá-se em três fases (ver esquema): 1. recorre-se a quatro mecanismos: constrição vascular. 3. 2. isto é. Formação do Activador da Protrombina – pode dar-se pela via extrínseca ou pela via intrínseca.6. por sua vez.Sistema numérico de nomenclatura dos factores coagulação Factor Nome Comum I Fibrinogénio II III IV V VII VIII IX Protrombina Factor Tissular (TF) Ca2+ Pro-acelerina Pro-convertina Globulina anti-hemofílica (AHG) Componente 69 de . com o objectivo de atingir a hemostase.3. Para além das plaquetas. De facto. com a manutenção do mesmo em circulação. os factores de coagulação mais importantes podem designar-se através da numeração romana. numa cascata de reacções (ver tabela 1).

num processo de activação recíproca. e (5) proteínas reguladoras e outras. Para além deste. 70 . Para esta última reacção. que estabiliza a rede de fibrinas. A via começa com a ‘fase de contacto’. Com a ajuda de factores de coagulação e de Ca 2+ (factor IV). que é activado no processo em VIIa. os terminais amina servem como locais de ligação com muita afinidade para o Ca2+. sendo. por clivagem da ligação Arg-Ile (análoga à acção do complexo tenase na via intrínseca). O factor XII é activado em XIIa por protólise pela calicreína.Tromboplastina do Plasma (PTC) X XI Factor Stuart-Prower Antecedente da Tromboplastina do Plasma (PTA) Factor Hageman Factor Estabilizador da Fibrina (FSF) XII XIII Há duas vias iniciais para a formação do coágulo sanguíneo. melhorando a actividade enzimática deste. que se tornam activas durante o processo. é um cofactor que funciona como um receptor na superfície das plaquetas dos factores IXa e X. em conjunto com as plaquetas activadas. Note-se que. é formado o complexo tenase na superfície das plaquetas activadas. o cininogénio (HK) e os factores XII e XI são expostos a uma superfície activante carregada negativamente. por isso. considerado o passo-chave da coagulação em seres vivos. por sua vez. o factor XIIa activa o factor XI. como a via final comum envolvem uma série de proteínas diferentes. (4) transglutaminase. O TF actua como um cofactor para o factor VIIa (formando o complexo factor tissular). produzido no fígado. para a corrente sanguínea. O factor VIII. activando-o numa serina-protease de dupla cadeia. Por outro lado. em todas as reacções envolvendo zimogénios que contenham γ-carboxiglutamato. com a libertação de bradicinina (um nonapéptido de forte poder vasodilatador). que activa os factores de coagulação. Os eventos que se dão abaixo do factor Xa são designados via final comum. temos que a complexação do factor tissular com o factor VIIa vai também activar o factor IX na via intrínseca. de activação do factor X. mais rápida e directa. a partir do cininogénio. mais lenta e complexa. na qual a precalicreína (PK). cliva uma ligação Arg-Ile no factor X. A via começa então com a interacção entre o TF e o factor VII. tem este nome porque são as células subendoteliais afectadas pela ruptura que libertam a proteína TF (factor III). que têm na sua superfície externa os fosfolípidos (PL) carregados negativamente. a TF é convertida em protombinase. A activação do factor X é um elo de ligação importante entre as duas vias de formação do activador da protrombina. o factor XIa activa o factor IX numa serina-protease que. e. (2) cofactores. (3) fibrinogénio. fosfatidilserina e fosfatidilinositol (normalmente na superfície plasmática interna). Este é activado pela trombina em VIIIa que. Na via intrínseca. induz a transformação de precalicreína em calicreína. Xa. por sua vez. uma glicoproteína. é o contacto do sangue com as fibras de colagénio afectadas. Trata-se de uma proteína que circula no sangue associada a lipoproteínas e que inibe directamente o factor Xa por ligação à enzima no local activo. é inactivado pela degradação da trombina. essenciais para todo o processo. A via extrínseca. por sua vez. que podem ser classificadas em cinco tipos (ver tabela 2): (1) zimogénios de proteases serina-dependentes. inibe o complexo factor VIIa-TF. Tanto as vias extrínseca e intrínseca. O TFPI (tissue factor pathway inhibitor) é um inibidor da coagulação muito importante. Na presença de Ca2+. O complexo factor Xa-TFPI. por sua vez.

71 . que funciona como cofactor para o factor VIIa Clivado pela trombina para formar o coágulo sanguíneo Transglutaminase Dependente do Tiol Factor XIII Activado pela trombina na presença de Ca2+. que vão permitir a formação do activador da protrombina. degrada os factores VIIIa e Va Proteína S Trombomodulina Actua como cofactor da proteína C. o factor VIIIa é o cofactor na activação do factor X pelo factor IXa Activado pela trombina. É o contacto das plaquetas com as fibras de colagénio que desencadeia uma série de processos bioquímicos que activam a scramblase. responsável pelo transporte dos ditos fosfolípidos. O activador da protrombina tem a função que o seu nome indica. ambas possuem resíduos de γ-carboxiglutamato Encontra-se na superfície das células endoteliais. activado pelo cininogénio e calicreína (elevados pesos moleculares) Factor XI Factor IX Factor VII Factor X Factor II Activado pelo factor XIIa Activado pelo factor XIa na presença de Ca2+ Trombina activada na presença de Ca2+ Activado na superfície das plaquetas activadas pelo complexo tenase (Ca2+. IX e X são zimogénios que contêm γ-carboxiglutamato Cofactores Factor VIII Factor V TF (Factor III) Fibrinogénio Factor I Activado pela trombina. que por sua vez activa a proteína C O activador da protrombina. agrega-se à trombina. é constituído por fosfolípidos carregados negativamente. na superfície das plaquetas activadas. factores VIIIa e IXa) e pelo factor VIIa na presença de TF e Ca2+ Activado na superfície das plaquetas activadas pelo activador da protrombina Nota: os factores II.Tabela 2 – Funções das proteínas envolvidas na coagulação do sangue Zimogénios de Serina Proteases Factor XII Liga-se à parede endotelial da superfície afectada. protrombina. carregada negativamente. também designado complexo protrombinase. o factor Va é o cofactor na activação da protrombina pelo factor Xa Uma glicoproteína existente na superfície endotelial das células afectadas. cálcio e factores Va e Xa. estabiliza as fibras de fibrina por criação de ligações cruzadas Proteínas Reguladoras e Outras Proteína C Activada em proteína Ca pela ligação da trombina à trombomodulina. convertendo a protrombina em trombina (que tem uma actividade protolítica importantíssima). VII.

A antitrombina III inibe os efeitos dos factores IXa. leucócitos granulares e agranulares). divide-se facilmente em compostos mais pequenos. É então necessária a acção do factor estabilizador da fibrina (factor XIII). através de repulsão electroestática. A trombina formada actua então sobre o fibrinogénio (factor I). deixando de se formar os monómeros de fibrina e. presente em pequena quantidade nas globulinas plasmáticas e também libertado pelas plaquetas. FPA. 85-90% da trombina formada é adsorvida pelas fibras de fibrina ou combinada com a antitrombina III. assim como de ligações cruzadas entre os vários monómeros. Para além deste. a heparina cofactor II e a α1-antitripsina. sendo a sua acção regulada coordenadamente nos humanos. XIIa e VIIa (complexado com o TF) na via intrínseca da coagulação. Durante a formação de um coágulo. A fibrina é uma proteína bastante flexível. pouco fortes. como é o caso da trombina. que. de cor esbranquiçada. Por um lado. assim como para prevenir a agregação de várias moléculas de fibrinogénio. a trombina circula no sangue sob a sua forma precursora (inactiva). de forma a evitar excessiva formação de fibrina e activação de plaquetas. A trombomodulina. Os glicocálices do endotélio. constituinte essencial do coágulo sanguíneo. XIa. Existem ainda outros factores que contribuem para o sistema anticoagulante. assim como de tirosina O-sulfato na FPB. O fibrinogénio (factor I) é uma glicoproteína plasmática constituída por três cadeias polipeptídicas diferentes (Aα. sendo que a cascata de reacções que precede a activação deste zimogénio possui um delicado equilíbrio activação/inibição. uma α-globulina (responsável por cerca de 75% do controlo). Xa. os monómeros apenas se encontram ligados por ligações covalentes de hidrogénio. que repelem as plaquetas e os factores coagulantes. formando-se fibras de fibrina longas. um anticoagulante importantíssimo. pelo bloqueamento do efeito da trombina sobre o fibrinogénio. que se vai ligar à trombina III num local catiónico. uma proteína ligada à membrana endotelial. todas sintetizadas no fígado. provocando a hidrólise. As porções A e B das cadeias Aα e Bβ (respectivamente fibrinopéptidos A. 72 . Por outro lado. e fibrinopéptidos B. que se deve à presença de resíduos de aspartato e glutamato. plaquetas. que previne a activação das plaquetas. por molécula. então. protrombina. A concentração da trombina formada no processo de hemostase tem de ser cuidadosamente controlada. que é conseguida através de inibidores presentes na circulação. A remoção dos fibrinopéptidos torna expostos locais de ligação. tornando o processo de coagulação mais lento e activando a proteína C. 3. uma transglutaminase.A protrombina (factor II) é uma proteína plasmática. que adere à trombina. ligadas covalentemente por pontes dissulfito. FPB) possuem no terminal amina carga negativa. A trombina tem como função adicional a activação deste factor. superfície externa da membrana plasmática. o coágulo. por duas formas. sendo o mais importante a protrombina III. o que induz a polimerização de vários destes monómeros. actuam também a α2-macroglobulina. tais como: 1. prevenindo a extensão do coágulo em demasia. tornando a rede de fibrina numa estrutura tridimensional muito mais forte e compactada. Nos estados iniciais da polimerização. É esta carga negativa que vai contribuir para a solubilidade do fibrinogénio no plasma. Como se trata de uma proteína instável. insolúvel. 2. originando uma alteração conformacional que promove a ligação desta à trombina e a outras substâncias. Assim. em último caso.Bβγ)2. temos a inactivação da trombina em si. originando monómeros de fibrina. Os três genes estruturais responsáveis encontram-se no mesmo cromossoma. favorece a formação de cada vez mais ligações covalentes. a trombina pára de estimular a fragmentação do fibrinogénio. formada continuamente no fígado com o auxílio da vitamina K. O facto da parede endotelial ter uma superfície lisa. o que provoca uma retenção por aglutinação dos elementos figurados do sangue (eritrócitos. de quatro ligações Arg-Gly entre os fibrinopéptidos e as porções α e β (das cadeias Aα e Bβ) do fibrinogénio. A acção desta proteína pode ter uma eficácia ainda muito mais elevada pela sua combinação com a heparina.

temos que 100 ml de sangue conseguem transportar cerca de 20 ml de oxigénio.34 ml de oxigénio. Podemos ainda considerar o valor P50 como uma nova medida de afinidade relativa entre o oxigénio e a hemoglobina. É apenas através desta associação que se consegue fornecer todo o oxigénio necessário ao bom funcionamento dos tecidos. A urocinase. PAI. igual à Po2 do interstício. são lisadas. O principal agente da acção fibrinolítica é a plasmina. Note-se que a activação do plasminogénio é cerca de cem vezes superior na fase sólida. é responsável por fenómenos de migração celular e remodelação tecidular (degradação de matriz extracelular). macrófagos.Esta. A prourocinase é o precursor da urocinase. que é sintetizada por monócitos. limitando a sua acção coagulante. Esta tem a sua origem no plasminogénio. O restante é transportado dissolvido no plasma sanguíneo. tanto a fibrina não utilizada como a pertencente ao coágulo (uma vez cumprida a sua função). naturalmente. No pulmão o oxigénio difunde-se dos alvéolos para o sangue dos capilares. através do mecanismo fibrinolítico. O oxigénio é maioritariamente (97%) transportado em associação com a hemoglobina presente nos eritrócitos segundo um mecanismo já estudado anteriormente. fibroblastos e células epiteliais. assim como o seu inibidor. se a hemoglobina estiver 100% saturada. relativamente à líquida (sangue circundante). forma a APC (activated protein C). O P50 é o valor de Po2 para o qual metade da hemoglobina 73 . Assim. os serpin (serine-proteinase inhibitor). Transporte de Oxigénio pelo Sangue A circulação sanguínea é responsável pelo fornecimento de oxigénio a todos os tecidos do corpo. A curva de dissociação oxi-hemoglobina mostra o grau de saturação da hemoglobina pelo oxigénio. a alteplase está relacionada com a fibrinólise. enzima principalmente responsável pela degradação da fibrina e do fibrinogénio. saindo o sangue venoso com uma Po2 de 40 mm Hg. A função comum destes é clivar a ligação Arg-Val. não exercendo qualquer actividade se não se encontrar ligada à fibrina. Este depois é bombeado do coração para os tecidos. de origem urinária. são sintetizados e secretados pelas células endoteliais. O oxigénio liberta-se da hemoglobina e difunde-se para os tecidos. A alteplase é libertada na circulação em casos de formação de feridas ou sob stress. A uma Po2 de 95 mm Hg (ao sair do pulmão) a hemoglobina está 97% saturada com oxigénio enquanto aos 40 mm Hg (sangue venoso) tem um grau de saturação de apenas 75%. A difusão deste gás ocorre quando há diferenças de pressão parcial de oxigénio (Po2) entre duas zonas. degrada os factores Va e VIIIa. que é activado a plasmina. onde actuam activadores de dois tipos: alteplase (t-PA) e urocinase (u-PA). em média de 23 mm Hg. Esta ligação é favorecida quando Po2 é alta e quebra-se quando Po2 é baixa. Por 100 ml de sangue temos 15g de hemoglobina e cada grama de hemoglobina consegue-se ligar a 1. O sangue que chega aos tecidos tem uma Po2 de 95 mm Hg enquanto os tecidos apresentam uma Po2 variável. fixada na superfície da fibrina (fase sólida). processo responsável pela dissolução de coágulos. O oxigénio liga-se reversivelmente ao grupo heme da hemoglobina. que se acoplam à enzima alvo. Nos alvéolos Po2 é de 104 mm Hg enquanto nos capilares que chegam com sangue venoso é de 40 mm Hg. Sendo as enzimas activadoras deste mecanismo as serina-proteases. A capacidade de associação entre o oxigénio e a hemoglobina pode ser quantificada. produzindo a plasmina A alteplase. serina-protease de dupla cadeia. Assim. Dada então a acção protectora dos anticoagulantes. os inibidores do mesmo são. combinando-se com a proteína S. cujas superfícies têm afinidade tanto para o t-PA como para o plasminogénio.

Quando a BPG está ligada à hemoglobina desoxigenada estabiliza a sua conformação T. de dióxido de carbono e de BPG afectam na medida em que estes são efectores que promovem a libertação de oxigénio. Por isso é que atletas que treinem nestas condições conseguem aumentar temporariamente a sua capacidade aeróbica. Um aumento da temperatura corporal também se traduz num desvio da curva de dissociação para a direita. Quando o sangue chega aos capilares é favorecida a ligação destes efectores e. a afinidade da hemoglobina para o oxigénio é menor (P50 diminui). Este efeito é conhecido como o efeito de Bohr. Este resíduo. consequentemente. diminuindo do valor normal de pH de 7. O resultado geral é que o oxigénio tem maior facilidade em se libertar da hemoglobina para o plasma sanguíneo e daí para a mioglobina presente nos tecidos. A curva de dissociação tem uma forma sigmóide. o valor de P50. Assim. favorecendo a sua libertação. e pode ser explicado pela seguinte reacção: HbBPG + O2 HbO2 + BPG O BPG é uma pequena molécula sintetizada nos eritrócitos. favorecendo a forma desoxigenada da hemoglobina. O BPG é conhecido por diminuir a afinidade da hemoglobina para o oxigénio. nomeadamente pH. a ligação do oxigénio e do BPG à hemoglobina está inversamente relacionada. como veremos mais à frente. quando ligado ao H+ ajuda a estabilizar a hemoglobina no estado T. A curva de dissociação oxi-hemoglobina é afectada por diversos factores. aumentando a afinidade desta para o oxigénio. Isto deve-se à estrutura tetramérica da hemoglobina. A concentração de protões.2 verifica-se um desvio da curva de cerca de 15% para a direita. o que favorece a sua libertação da hemoglobina. onde HHb+ é uma forma protonizada da hemoglobina. Transporte de Dióxido de Carbono pelo Sangue 74 . diminuindo a sua capacidade de se ligar ao oxigénio e facilitando a libertação deste para os tecidos. diminuindo a afinidade da hemoglobina para o oxigénio e favorecendo a libertação deste para os tecidos. que favorece a libertação de oxigénio. como tal. Em situações de hipoxia prolongadas (por exemplo a altitudes elevadas. a sua ligação implica mudanças conformacionais na hemoglobina que vão afectar a capacidade de ligação do oxigénio. [CO2]. onde Po2 é baixa) a concentração de BPG aumenta. Ao regressar aos pulmões a concentração de protões e a pressão parcial de Co 2 é baixa. desviando a curva de dissociação oxi-hemoglobina para a direita. Na hemoglobina oxigenada (estado R) esta cavidade é demasiado pequena para que a BPG se ligue. que se liga a uma pequena cavidade da hemoglobina desoxigenada (estado T). A protonização de outros resíduos tem um efeito semelhante. Apesar de não ocuparem o sítio de ligação do oxigénio à hemoglobina. mas nos tecidos é libertado muito mais oxigénio. Um aumento de pH desvia a curva para a esquerda.4 para 7.está saturada de oxigénio.3-bifosfoglicerato). A concentração de CO2 e o valor de pH na hemoglobina estão directamente relacionados. em caso de exercício físico. Uma vez que estes efectores alostéricos se ligam a sítios específicos da hemoglobina os seus efeitos são cumulativos. Perto dos tecidos (por estarem metabolicamente activos) a concentração de dióxido de carbono e de protões é elevada. Isto é muito importante. onde a temperatura corporal aumenta e é necessário um maior fornecimento de oxigénio. Quando o sangue fica ligeiramente mais ácido. e pode ser explicado pela seguinte reacção: HHb+ + O2 HbO2 + H+ . por exemplo. Este ajuste tem um efeito relativamente pequeno na ligação do oxigénio à hemoglobina nos pulmões. Tal como o dióxido de carbono e o H+. diminuindo portanto a sua afinidade para o oxigénio e. temperatura e [BPG] (2. podemos dizer que à medida que a concentração de protões ligados à hemoglobina aumenta verifica-se uma transição para o estado T. que permite que ela transite entre uma conformação de estado T (de pouca afinidade) para uma de estado R (de grande afinidade) à medida que o oxigénio se vai ligando. Um dos grandes contributos para o efeito de Bohr é provocado pelo His 146 da subunidade β .

75 . segundo o qual as altas concentrações de H+ e de CO2 no sangue causam uma diminuição da afinidade da hemoglobina para com o O 2 (o CO2 liga-se a hemoglobina impedindo que o O2 o faça). em condições normais apenas 0. Os iões bicarbonato difundem-se dos glóbulos vermelhos para o plasma. Este importante mecanismo para enfrentar a maior necessidade de oxigénio nos tecidos metabolicamente activos foi descoberto por Christian Bohr. em 1904. 4ml de CO2 são transportados para os pulmões por cada 100ml de sangue. a acetazolamida. transporte esse que ocorre com o referido gás sob três formas: dissolvido (7%). Este efeito verifica-se maioritariamente junto dos tecidos. o efeito de Haldane. este sofre uma reacção de hidratação em que o CO2 dissolvido no sangue reage com a água. nomeadamente H+. em parte contrariada pela acção de tampões que diminuem [H+] (diminuição do pH de 7. De forma a manter a electroneutralidade. Os iões formados a quando do transporte. que existe e actua no interior dos glóbulos vermelhos. tais como o músculo em contracção. reagindo com os radicais amina desta molécula. Esta é a forma mais importante de transporte de CO 2 no sangue (verifica-se que por acção de um inibidor da anidrase carbónica. como bicarbonato através de hidratação (70%) e em combinação com a hemoglobina (23%). A formação da carbamino-hemoglobina é uma reacção reversível com formação de uma ligação fraca que é facilmente “destruída” para que o CO2 se liberte para os alvéolos pulmonares. Há um efeito característico no transporte de CO2 no sangue e que ocorre principalmente nos pulmões. levam a uma diminuição do valor do pH do sangue.Verifica-se que. por acção da anidrase carbónica. e proteínas plasmáticas (a sua quantidade no plasma é apenas um quarto da de hemoglobina. iões cloreto são transferidos para o interior dos eritrócitos para ocuparem o lugar dos iões que sairam. onde se verifica que a ligação de O2 à hemoglobina causa a menor afinidade desta para com as moléculas de CO2 (a hemoglobina torna-se mais ácida). muito CO2 e ácido são produzidos. Relativamente ao transporte de CO2 dissolvido no plasma. Esta reacção dá-se ainda antes de o sangue abandonar os capilares junto ao tecido onde o CO2 foi recolhido. Assim. Em tecidos em rápida metabolização. Os iões H+ resultantes da reacção combinam-se com a hemoglobina.37 quando o CO2 entra em circulação). em condições normais de repouso. a taxa de transporte de CO 2 dos tecidos para os pulmões é tão baixa que a p CO2 nos tecidos passa dos normais 45mmHg para 80mmHg). não sendo o transporte efectuado desta forma muito significativo).41 para 7. formando a carbamino-hemoglobina (carbamino Hb). o que requer a presença de uma proteína transportadora. o CO2 pode também ser transportado por combinação com a hemoglobina. A presença de maiores níveis de CO2 e H+ nos capilares de tal tecido metabolicamente activo promove a libertação de O2 da oxi-hemoglobina. onde a pCO2 é menor que nos capilares. Verifica-se assim uma dissociação do CO2 da hemoglobina e a libertação do excesso de iões H+ da hemoglobina (os produtos libertados vão levar ao processo inverso da formação do ácido carbónico. formando ácido carbónico: O ácido carbónico formado é imediatamente dissociado em hidrogénio e iões bicarbonato: A anidrase carbónica acelera a reacção do CO2 com a água cerca de 5000 vezes. Verifica-se também o efeito de Bohr. Finalmente. obtendo-se água e CO2).3 ml desse gás são transportados dessa forma por cada 100 ml de sangue. Para que ocorra o transporte de CO2 sob a forma de ião bicarbonato. esta reacção atinge o equilíbrio em meras fracções de segundo.

túbulo T. Cada fibra muscular está revestida por uma membrana . dispostos lado a lado. A banda A apresenta-se mais escura por ser composta por actina e espessos filamentos de miosina. Os túbulos terminais longitudinais e as cisternas terminais do RS estão intimamente relacionados com a libertação dos iões Ca2+. Os filamentos de actina estão ligados à linha Z. mas a banda I é maior na posição de repouso e menor no músculo contraído. incluindo uma banda A e a metade de duas bandas I contíguas. A unidade estrutural a que se referem todos os fenómenos morfológicos do ciclo contráctil é o sarcómero. Os componentes contrácteis básicos da fibra muscular são quatro proteínas 76 . estendendo-se para cada lado dessa membrana para interagirem com os filamentos de miosina. finalmente.3. Grupos de fibras musculares agrupam-se formando fascículos que.7. A banda I apresenta-se mais clara porque a luz polarizada atravessa facilmente os finos filamentos de actina que a constituem. O comprimento da banda A permanece constante em todas as fases de contracção. confluindo em canais orientados transversalmente e de calibre maior .sarcolema. o que dificulta a passagem da luz. que une miofibrilhas adjacentes.cisternas terminais. No meio de cada banda I existe uma linha transversal escura . O interior da fibra muscular está ocupado maioritariamente por miofibrilhas de 1 a 2  de m diâmetro. Pares paralelos de cisternas terminais distribuem-se transversalmente entre as miofibrilhas ligando-se a um elemento intermédio de menor diâmetro . desde várias centenas. uma célula larga e cilíndrica. cada miofibrilha apresenta cerca de 1500 filamentos de miosina e 3000 de actina. O comprimento relativo das bandas varia consoante o músculo examinado se encontre em posição de repouso ou contracção. que se define como sendo o segmento compreendido entre duas linhas Z consecutivas. Cada fibra pode conter. multinucleada. O retículo sarcoplasmático (RS) é um sistema contínuo de sarcotúbulos limitados por membranas. Os túbulos longitudinais distribuem-se em intervalos regulares ao longo das miofibrilhas.linha Z.MÚSCULO E CONTRACÇÃO MUSCULAR A unidade de organização histológica do músculo esquelético é a fibra muscular. Em cortes longitudinais pode ser observada a estriação transversal tão característica das miofibrilhas. que se estende por todo o sarcoplasma formando uma rede tubular de malha fina que envolve cada miofibrilha. até muitos milhares de miofibrilhas. O sarcoplasma de uma fibra muscular pode definir-se como o conteúdo do sarcolema quando se excluem os núcleos. se associam para formar os diferentes tipos de músculos. As diferenças observadas nas fibras musculares são resultado da diversidade das proteínas que as constituem. Por sua vez. Esta estriação é devida à presença de actina e miosina. as duas principais proteínas contrácteis do músculo. Os núcleos da célula muscular estriada são numerosos e o seu número depende do comprimento da fibra.

agregadas em dois componentes multimoleculares, os filamentos grossos de miosina e os filamentos finos de actina, tropomiosina e troponina. Nenhuma proteína por si só apresenta propriedades contrácteis. O filamento de miosina é composto por cerca de 300 moléculas de miosina. A molécula individual de miosina é constituída por seis cadeias polipeptídicas, ou seja, por duas cadeias pesadas e quatro cadeias leves. Existem dez isoformas diferentes das cadeias pesadas de miosina. As isoformas têm actividade biológica semelhantes, mas são constituídas por diferentes aminoácidos. Para cada um dos tipos de cadeias leves de miosina também existem isoformas (lentas e rápidas). As duas cadeias pesadas formam uma dupla hélice, em que cada cadeia se apresenta com uma das extremidades enrolada, formando conjuntamente duas massas de proteína globular, designadas por cabeças de miosina. Deste modo, existem duas cabeças livres, lado a lado, numa das extremidades da dupla hélice da molécula de miosina. As cabeças das moléculas de miosina são ainda constituídas pelas quatro cadeias leves (duas por cabeça), que ajudam no controlo da função das cabeças durante o processo de contracção muscular. O local responsável pela actividade enzimática da molécula de miosina e pela afinidade com a actina são as cabeças. Por outro lado é na cauda da molécula de miosina que se encontram os locais de afinidade desta para com as restantes moléculas adjacentes de miosina. A cauda é composta pela restante porção em dupla hélice das cadeias pesadas de miosina. Pelo agrupamento das caudas das moléculas de miosina forma-se o corpo do filamento de miosina. As cabeças de miosina projectam – se para o exterior deste filamento. Existe uma pequena parte da porção em dupla hélice de cada molécula de miosina que se afasta identicamente do corpo do filamento acompanhando a cabeça e constituindo um braço que possibilita o afastamento das cabeças de miosina relativamente ao corpo do filamento. O braço e a cabeça de miosina designam-se conjuntamente por ponte transversa (PT). Várias centenas destas moléculas de miosina encontram-se agrupadas em feixes, com as cabeças viradas numa direcção ao longo de metade do filamento, e na direcção oposta na outra metade, deixando uma região média livre e isenta de projecções numa distância de aproximadamente 0.2m. Assim, as cabeças de miosina projectam-se para fora na direcção dos filamentos de actina e são os únicos elos de ligação, estruturais e mecânicos, entre os filamentos grossos e finos. O filamento de actina é também um filamento complexo, composto por três partes distintas: actina, tropomiosina e troponina. Existem várias isoformas de tropomiosina e de todos os três componentes da troponina, contudo conhece-se apenas uma forma de actina. A actina é a principal componente deste filamento e as troponina e tropomiosina são conhecidas como proteínas reguladoras. A parte central do filamento de actina é uma molécula proteica constituída por uma dupla fita de actina F enrolada em hélice. Cada fita da dupla hélice de actina F é composta de 77

moléculas polimerizadas de actina G (monómeros). Existem cerca de 13 dessas moléculas por cada volta, de cada fita, da hélice. A cada uma das moléculas de actina G encontra-se fixa uma molécula de ADP, constituindo assim os locais activos dos filamentos de actina, com os quais interagem as pontes transversas dos filamentos de miosina para promoverem a contracção muscular. O filamento de actina contém também duas fitas adicionais de proteína que são polímeros de moléculas de tropomiosina. Pensa-se que cada fita de tropomiosina está fracamente ligada a uma de actina F. Assim, no estado de repouso, cobre os locais activos da actina impedindo a interacção actomiosínica e consequentemente a contracção muscular. Existe também um complexo de três moléculas proteicas globulares, denominado troponina. Uma dessas proteínas globulares tem grande afinidade pela actina - troponina I, outra pela tropomiosina - troponina T, e a terceira pelos iões Ca2+ - troponina C. Este complexo fixa a tropomiosina à actina funcionando como um interruptor, "ligando" ou "desligando" o filamento de actina. A grande afinidade da troponina pelos iões Ca2+ inicia o processo de contracção. Existem outras proteínas adicionais que desempenham diversos papéis na estrutura e função musculares: titina, nebulina,  actinina, desmina e calcioneurina. A contracção muscular consiste, essencialmente, na ligação e deslizamento das cabeças de miosina sobre os filamentos de actina F. A ligação da actina à miosina implica alterações na conformação, que são muito importantes, sobretudo na cabeça de miosina. Estas alterações dependem do nucleótido presente (ADP ou ATP). As alterações conformacionais promovem o impulso de força responsável pelo movimento dos filamentos de actina em relação aos de miosina. A energia envolvida neste processo é fornecida, em última instância, pela hidrólise do ATP a ADP e Pi. O impulso de força por si próprio ocorre como consequência de alterações na conformação da cabeça de miosina, quando o ADP se desliga da mesma. Os principais eventos bioquímicos durante um ciclo de contracção e relaxamento muscular podem ser representados por cinco etapas. Na fase de relaxamento da contracção muscular, a cabeça de miosina hidrolisa ATP a ADP e Pi. Estes compostos permanecem ligados. O complexo ADP-Pi-miosina resultante é energético e encontra-se por isso numa conformação de elevada energia. No início desta fase o Ca2+ sarcoplasmático é bombeado para o RS por ATPases. No interior deste o Ca2+ liga-se a uma proteína específica calsequestrina. Desta ligação resulta uma diminuição da concentração de Ca2+ livre no RS associada a uma diminuição da energia necessária para a remoção destes iões do sarcoplasma para o RS.

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Quando o impulso nervoso que percorre o neurónio motor atinge a junção neuromuscular, há libertação de acetilcolina (ACH) para a fenda sináptica. Com efeito, a ACH liga-se a locais específicos (receptores nicotínicos) na membrana da célula muscular, induzindo uma alteração conformacional na superfície dos canais iónicos. Com a abertura destes canais apenas os iões de Na+ fluem e despolarizam a membrana da célula. Paralelamente, ocorre uma propagação desse potencial de acção, através do sistema T, para o interior da célula. Tal acontecimento provoca a libertação de iões Ca2+ (armazenados nas cisternas terminais) para o sarcoplasma que contacta com as miofibrilhas. Estes iões libertados ligam-se então a locais reguladores específicos nas troponinas C presentes nos filamentos de actina, de facto, a cada molécula de troponina C ligam-se quatro iões Ca 2+. Esta ligação do Ca2+ à troponina provoca uma alteração conformacional no complexo troponinatropomiosina-actina, removendo a inibição mecânica que impedia a interacção entre a actina e a cabeça da miosina. Portanto, quando a contracção do músculo é estimulada a actina tornase acessível e a cabeça de miosina liga-se a esta. Forma-se então o complexo actina-miosinaADP-Pi. A formação deste complexo promove a libertação de Pi, que inicia o impulso de força. Segue-se a libertação de ADP. Associada a estes acontecimentos há uma alteração significativa na conformação da cabeça de miosina relativamente à cauda. A cabeça de miosina puxa a actina cerca de 10nm na direcção do centro do sarcómero. Estes passos constituem o impulso de força. A miosina encontra-se agora num estado de baixa energia, incorporando o complexo actina-miosina. Posteriormente uma outra molécula de ATP liga-se à cabeça de miosina originando a formação do complexo actina-miosina-ATP. O complexo miosina-ATP tem pouca afinidade para com a actina, pelo que esta é libertada do complexo inicial. Esta última etapa é muito importante no processo de relaxamento pois é dependente da ligação de uma molécula de ATP ao complexo actina-miosina. Começa então um novo ciclo com a hidrólise de ATP, formando-se de novo a conformação de energia elevada. A hidrólise de ATP é utilizada como ponto de regulação do ciclo descrito. As regiões em dobradiça (regiões de flexibilidade da molécula) permitem a grande amplitude do movimento da cabeça de miosina, bem como o contacto entre as cabeças de miosina e a actina. Se os níveis intracelulares de ATP diminuírem (por exemplo após morte), este não está disponível para se ligar à cabeça de miosina e por isto a actina não se dissocia do complexo e consequentemente não há relaxamento. Esta é a explicação para o rigor mortis. A contracção muscular depende da energia fornecida pelo ATP. A concentração de ATP na fibra muscular é apenas suficiente para manter a contracção por 1 a 2 segundos no máximo. Deste modo, para uma actividade muscular mais intensa é necessário sintetizar ATP. As principais fontes de produção de ATP são a fosfocreatina, glicogénio e respiração celular. Existem pelo menos dois tipos distintos de fibras no músculo esquelético, uma 79

Ambas utilizam o ATP preexistente na fibras e as reservas de fosfocreatina. o Ca 2+ tanto inicia a contracção muscular como activa uma via para fornecer a energia necessária.predominantemente activa em condições aeróbias (fibras vermelhas) e outra em condições anaeróbias (fibras brancas). na presença de oxigénio. sem existir fosforilação. que pode ser activada por Ca2+. acumulam-se muitos produtos terminais da glicólise nas células musculares de modo que a glicólise é inibida. a quantidade de fosfocreatina na fibra muscular é muito pequena – apenas 5 vezes maior que a de ATP – pelo que a energia combinada do ATP armazenado com a fosfocreatina existente no músculo só é capaz de promover uma contracção muscular máxima por apenas 5 a 8 segundos. Na presença de oxigénio. Contudo. liberta energia que será utilizada para converter o ADP em ATP. A epinefrina também activa a glicogenólise no músculo. A mioglobina é a única proteína que se liga ao oxigénio nas fibras musculares. na ausência de oxigénio. Assim. A RC ocorre na mitocôndria e engloba uma série de reacções envolvendo produção de ATP. A segunda fonte de energia que é usada para reconstituir tanto o ATP como a fosfocreatina é o glicogénio previamente armazenado no sarcoplasma das células musculares. A RC fornece a maioria 80 . a importância do mecanismo da glicólise é dupla: além das reacções glicolíticas poderem ocorrer na ausência de oxigénio (razão pela qual a contracção muscular pode ser mantida por muitos segundos mesmo quando não se dispõe de oxigénio). o ritmo de formação de ATP deste processo é mais rápido que a formação de ATP quando os nutrientes celulares reagem com o oxigénio. No sentido de gerar glicose-6-fosfato para a glicólise no músculo esquelético. A fosfocreatina é a fonte a partir da qual a síntese de ATP é mais rápida. ou fermentação do lactato. a glicogénio fosforilase b deve ser activada em glicogénio fosforilase. pode também activar a glicogénio fosforilase b. As fibras vermelhas (ricas em mioglobina) utilizam sobretudo a respiração celular distintamente das fibras brancas que utilizam a fermentação láctica. No entanto. produzido pela degradação de ADP durante o exercício muscular. Por outro lado. catalisada por uma fosforilase b cinase. epinefrina e AMP. perdendo-se a capacidade de preservar a contracção muscular máxima após cerca de 1 minuto. (b) oxigénio libertado pela mioglobina no sarcoplasma. A sua clivagem liberta energia que promove a fixação do ião fosfato ao ADP. Segue-se a respiração celular (RC). reconstituindo ATP. A degradação do glicogénio a piruvato e lactato. As fibras musculares têm duas fontes de oxigénio: (a) oxigénio que difunde do sangue para as fibras. O Ca2+ promove a activação desta fosforilase b cinase também por fosforilação. o piruvato entra na mitocôndria onde é completamente oxidado em reacções que originam ATP. O AMP. A libertação de glicose a partir de glicogénio é dependente de uma glicogénio fosforilase muscular específica. Este ATP será usado directamente para “energizar” a contracção muscular ou para “refazer” as reservas de fosfocreatina. Esta contém ligações fosfato de alta energia. CO2 e H2O.

existem corpos densos no citoplasma ligados à membrana celular e aos filamentos de actina (ligados pela -actinina). Uma outra proteína também activada pela calmodulina é a calcineurina. No músculo liso. a miosina do músculo liso precisa de ser fosforilada para que possa existir activação da ATPase da cabeça de miosina. O Ca2+ está envolvido no início da contracção do músculo liso. identicamente ao esquelético. II e III. insuficiência de glicogénio e de outros nutrientes. O músculo liso contém. a fadiga muscular pode ser ver vista como um mecanismo homeostático que impede que o pH caia para valores mais baixos que o aceitável. Uma vez que o aumento dos níveis de lactato promovem uma diminuição no pH nos fluidos do corpo. A actina e a miosina estão presentes e deslizam uma sobre a outra para produzir a contracção. Uma vez que os retículos endoplasmáticos são pouco desenvolvidos o aumento da concentração intracelular de Ca2+ que inicia a contracção deve-se principalmente à entrada do Ca2+ proveniente do líquido extracelular pelos canais de Ca2+ regulados por voltagem. o músculo liso. resulta um complexo que activa a cinase da cadeia leve de miosina dependente da calmodulina. Contudo a troponina está ausente. Assim a RC envolve maior produção de ATP. Um factor importante da fadiga muscular é a redução da libertação de iões Ca2+ do retículo sarcoplasmático. tal como no esquelético. No músculo esquelético também existe fosforilação e desfosforilação da miosina. e falha nos impulsos nervosos. acumulação de lactato e de ADP. Esta fosfatase inactiva os canais de Ca2+ desfosforilando-os. o Ca2+ liga-se à calmodulina. A calmodulina contém 148 resíduos de aminoácidos e tem quatro domínios de ligação ao Ca2+. num processo designado por fermentação láctica. cerca de 36 ATP por cada molécula de glicose relativamente à glicólise anaeróbia. Em geral. tropomiosina. Em vez das linhas Z. resultando num declínio de Ca2+ no sarcoplasma. as fibras do músculo liso têm poucas mitocôndrias e por isso dependem muito da glicólise para responder às suas necessidades metabólicas. Outros factores que contribuem para a fadiga muscular incluem o esgotamento da fosfocreatina. As restantes são a fosforilase cinase. Quando a calmodulina se liga ao Ca2+ adquire a capacidade de activar cinco cinases diferentes. a maior parte do piruvato produzido na glicólise é convertido em lactato. as Ca2+/calmodulina cinases I. contudo a fosforilação não é necessária para a activação da ATPase. Uma destas é a cinase da cadeia leve de miosina. Quando os níveis de oxigénio se encontram baixos como resultado de uma intensa actividade muscular. Esta enzima cataliza a 81 . é distinto do esquelético por não apresentar estrias. No músculo liso.do ATP necessário nas actividades mais intensas. Do ponto de vista anatómico. A contracção prolongada e vigorosa de um músculo leva ao estado conhecido de fadiga muscular. da ligação da calmodulina ao Ca2+. escasso oxigénio. Além disso.

um aumento do AMP cíclico inibe a resposta de contracção do músculo liso. Quando fosforilada não se pode ligar à actina permitindo assim a interacção actomiosínica e consequentemente a contracção.calmodulina e desta forma é menos sensível à activação. As estrias do músculo cardíaco são semelhantes às do músculo esquelético e as linhas Z também estão presentes. O relaxamento do músculo ocorre quando se dá a dissociação total do complexo Ca2+. Para concentracções elevadas de Ca2+. impedindo a interação actomiosínica e consequentemente a contracção. Um destes é o mecanismo de ponte trancada. a caldesmona também esta sujeita a fosforilação/ desfosforilação. Estas áreas são designadas por discos intercalares e localizam-se nas linhas Z.fosforilação do resíduo de serina na posição 19 da cadeia leve de miosina. O AMP cíclico participa em reacções que envolvem a fosforilação da cinase da cadeia leve de miosina. Este mecanismo molecular explica o relaxamento do músculo por estimulação -adrenérgica. A caldesmona também desempenha um papel importante na regulação da contracção deste músculo. distintamente do que ocorre no músculo esquelético e cardíaco em que a contracção é iniciada pela ligação do Ca2+ à troponina C. O músculo cardíaco funciona como se fosse um sincício. Esta fosforilada exibe uma actividade significamente menor para com o complexo Ca2+. Esta fosforilação aumenta a actividade da ATPase. miosina. mesmo quando os níveis de Ca2+ intracelular aumentam. Em concentracções reduzidas de Ca2+. no qual as ligações cruzadas de miosina permanecem ligadas à actina por algum tempo mesmo depois da diminuição da concentração do Ca2+ sarcoplasmático. É de notar que a desfosforilação da cinase da cadeia leve de miosina não resulta necessariamente no relaxamento do músculo liso porque existem outros mecanismos envolvidos. Os discos intercalares possibilitam uma união firme entre as fibras. mesmo não existindo pontes protoplasmáticas entre as células. semelhante à do músculo esquelético. a caldesmona desliga-se da actina por ligação ao complexo Ca2+calmodulina. Assim. A miosina é desfoforilada pela fosfatase da cadeia leve da miosina da célula. permitindo uma contracção sustentada com pouco gasto energético. as membranas de ambas ficam paralelas. 82 .calmodulina ou quando outro mecanismo entra em acção. A base molecular de contracção do músculo cardíaco é. No ponto em que a extremidade de uma fibra entra em contacto com outra. Existem mitocôndrias alongadas em contacto directo com as miofibrilhas musculares. Por outro lado. Esta contracção sustentada é importante no músculo liso vascular. a caldesmona liga-se ao complexo tropomiosina-actina. uma vez que também nesta estão envolvidas a actina. de forma geral. Deste modo a actina fica livre para se ligar à miosina permitindo a contracção. formando uma série extensa de dobras. mantendo a coesão intracelular permitindo que a tracção de uma unidade contráctil possa ser transmitida longitudinalmente para a seguinte.

Estas cinases activadas fosforilam várias proteínas de transporte no sarcolema e retículo sarcoplasmático. Existem também canais rápidos de Ca2+ (presentes no plasmalema) que. Em repouso contribuí para a manutenção de um nível baixo de Ca2+ intracelular livre.9. contribuem para o aumento inicial de Ca 2+ mioplasmático. assim como do complexo regulador troponina-tropomiosina. Como descrito acima. A entrada e saída de Ca2+ é regulada por processos que envolvem três proteínas transmembranares. exibe ritmicidade intrínseca e miócitos individuais que se comunicam entre si devido à natureza de sincício. mas para ocorrer na direção inversa durante a contracção. enquanto o retículo sarcoplasmático é menos extenso.Na+ é a principal via de saída de Ca2+ intracelular. A energia para o movimento contra gradiente de Ca2+ para fora da célula provém do movimento a favor do gradiente do Na+ para dentro da célula. Os canais de Ca2+ constituem a principal via de entrada de iões Ca2+ para o meio intracelular. O músculo cardíaco depende. O permutador Ca2+. mas desempenha um papel relativamente menor quando comparado ao papel do permutador Ca2+. através de activações de cinases. A principal via de entrada é o canal lento de Ca2+ regulado por voltagem.Glóbulos Vermelhos 83 . Este controla os níveis intracelulares de Ca2+. A Ca2+ ATPase situada no sarcolema também contribui para a saída destes iões. Este aumento promove a abertura do canal de libertação de Ca 2+ do RS.Na+. induzida por catecolaminas. através da troca de um Ca2+ por três Na+. o Ca2+ extracelular desempenha um papel importante na contracção do músculo cardíaco. O sistema tubular T é mais desenvolvido no músculo cardíaco. portanto. distintamente do músculo esquelético. do Ca2+ extracelular para a contracção. O AMP cíclico desempenha um papel crucial no músculo cardíaco. 3. Por esta razão o fornecimento intracelular de Ca2+ para a contracção é menor. O músculo cardíaco. Esta troca contribui para o relaxamento. afectando os níveis intracelulares de Ca2+ ou as respostas a ele. apesar de em menor número.tropomiosina e troponina e o mecanismo é o já descrito anteriormente. Existe uma correlação entre a fosforilação da troponina I e o aumento da contracção do músculo cardíaco.

tem-se que o grupo 0 pode dar sangue a todos os outros grupos. para que não haja ruptura da membrana. o grupo 0 produzirá anticorpos Anti-A e Anti-B. No caso do grupo B. associadas ao movimento de H2O e as glicoforinas. ainda que em regime aeróbio. logo ambos os antigénios. sendo esta não só ao nível dos complexos juncionais. porque não é susceptível de desencadear uma resposta imunitária. não é na verdade um antigénio. sendo produzida por indivíduos de qualquer tipo sanguíneo. No sistema Rhesus. facto que sugere uma eficaz interacção entre o citosqueleto e a membrana. grupos sanguíneos. Assim. Todas as pessoas possuem a chamada substância H ou “antigénio” O para alguns autores. formando filamentos que unem os complexos juncionais. ao contrário dos do sistema AB0. Membranas. aquaporinas. Os grupos sanguíneos do sistema AB0 são determinados pela presença ou ausência de antigénios A e/ou B.1. Esta substância. Estes antigénios são oligossacáridos ligados covalentemente a lípidos ou proteínas. Ao nível da bicamada fosfolipídica. Anti-A. o grupo B. trocadora de aniões. para formar o antigénio A. estabilizam a ligação entre a espectrina e a actina. fala-se de uma glicosiltransferase capaz de adicionar um resíduo de galactose a esta mesma substância H. produzindo-se um antigénio B. e o grupo AB. Este antigénio é uma proteína. também do complexo juncional. por exemplo. No que diz respeito a transfusões sanguíneas.1 e a aducina. são anucleados e amitocondriais. O grupo sanguíneo A vai ser então identificado pela presença da enzima glicosiltransferase que permite adicionar Nacetilgalactosamina à substância H. A banda 4. e 4 a 5 milhões no sexo feminino. que previnem a sua despolimerização. apontando-nos este último facto para a ocorrência de fermentação láctica. A deformabilidade da estrutura do glóbulo vermelho é uma propriedade fundamental à passagem deste pelos capilares sanguíneos mais finos. tendo-se num mm3 de sangue.1 promova também a ligação do complexo à glicoforina na membrana. embora a banda 4. o grupo A produzirá Anti-B. Um indivíduo que seja do grupo AB possui ambas estas enzimas. nenhum deles. Um indivíduo Rh – produzirá 84 . Esta flexibilidade é assegurada pela densa rede citosquelética que existe no interior da célula. Estes complexos são constituídos por actina. Isto deve-se ao facto de se proceder à produção de anticorpos contra os antigénios inexistentes no grupo em questão. como também no seio dos filamentos de espectrina isolados. No citoesqueleto propriamente dito. formando glicolípidos ou glicoproteínas. Assim se justificam as relações ilustradas na figura ao lado. composição e funcionalidade Os glóbulos vermelhos (ou eritrócitos) são as células sanguíneas mais abundantes. para reoxidação do NADH reduzido na glicólise e produção de ATP. associada à tropomiosina e à tropomodulina. um indivíduo pode ser identificado como Rh + ou Rh – conforme tenha ou não nas membranas dos seus glóbulos vermelhos o antigénio Rh D. que vai ligar a própria espectrina a uma banda 3 membranar. Os glóbulos vermelhos têm a forma de discos bicôncavos. surge a espectrina como principal componente desta rede. na membrana dos glóbulos vermelhos (e de outros tipo de células sanguíneas). ligada à membrana em diversos pontos. e subentende-se que cada grupo possa dar a si próprio. Tem-se ainda a anquirina. podemos encontrar proteínas transmembranares como a banda 3. 5 a 6 milhões destas células num indivíduo do sexo masculino.

aproximadamente). de modo a garantir a permanência do processo. tendo desde já consigo todas as substâncias de que vai precisar ao longo da sua vida (120 dias. os glóbulos vermelhos têm como principal função o transporte de O2 dos pulmões para os tecidos. As interleucinas são proteínas que transmitem sinais de comunicação entre diferentes tipos de células. quimicamente. aproximadamente 23% do movimento de CO2. Esta célula vive em média 24 horas e diferencia-se em eritroblasto ortocromático que 12 horas depois. uma glicoproteína. após o que se transforma em eritrócito e é libertado da medula óssea para o sangue circulante. que após 24/48 horas se transforma por maturação em eritroblasto policromatófilo. em menor quantidade. Este reticulócito tem um período de vida médio de 3 dias. é produzida principalmente no rim e. A partir desta célula originam-se por reprodução celular o eritroblasto basófilo. a eritropoietina. contém cerca de 34 % de hemoglobina (cerca de 90% em peso seco) e não possui organitos. que é depois conduzido ao plasma. com RNA ribossómico em varias quantidades no seu citoplasma. A eritropoietina é. que catalisa a reacção CO2 + H2O ↔ H+ + HCO3-. A formação dos factores de crescimento é controlada fora da medula óssea. O eritrócito maduro. Um glóbulo vermelho é constituído maioritariamente por hemoglobina. por esta altura. O H+ pode ser aceite pela parte proteica da hemoglobina. uma vez que é a enzima anidrase carbónica. proteína globular que lhes confere a sua cor característica. e consequente diferenciação. qualquer que seja a sua 85 . destaca-se o transporte associado de CO2. A hipóxia (deficiente oxigenação sanguínea) é o estímulo principal para a sua produção. cada uma delas com um grupo prostético Heme. dando-se 70% deste mesmo movimento sob a forma de ião bicarbonato (HCO3-) dissolvido no plasma. O crescimento e reprodução das diferentes células estaminais são controlados por múltiplas proteínas. Gozando desta característica. ao qual se pode ligar uma molécula de O 2 para o processo de transporte. A eritropoietina pertence ao subgrupo das citoquinas. No entanto. É composta por 4 cadeias polipeptídicas (duas α e duas β). o CO2 tem de entrar no glóbulo vermelho para se transformar em ião bicarbonato. facto que associa ainda aos glóbulos vermelhos a regulação do pH sanguíneo. célula essa que pode origem a todos os tipos de células sanguíneas. O reticulócito é um eritrócito grande e imaturo. Factores de crescimento e produção de glóbulos vermelhos Os glóbulos vermelhos começam a sua vida na medula óssea a partir de uma célula estaminal hematopoiética pluripotencial (PHSC).anticorpos Anti-D na presença do antigénio. o inverso pode suceder. Aquando da divisão celular desta. que são grandes células com nucléolos e citoplasma discretamente disformes. O processo natural de produção de eritrócitos denomina-se eritropoiese. circulando livremente no sangue. um factor de crescimento já referido. há uma pequena porção destas células (PHSC) que se mantêm inalteradas. no fígado. presente nestes. sendo que a percentagem de O2 sanguíneo associado à hemoglobina atinge os 97%. ou seja. Ainda aqui há intervenção dos glóbulos vermelhos. De entre as suas outras funcionalidades. No caso dos glóbulos vermelhos. perde o seu núcleo e dá origem ao reticulócito. 2. Cada um destes grupos Heme possui um átomo de ferro no centro. a exposição do sangue a baixas concentrações de oxigénio leva ao seu aumento em número. pelo que não pode receber sangue Rh +. Todo este processo é desencadeado e acelerado fundamentalmente por uma hormona. Especificamente ocorre a partir dos proeritroblastos. Os factores de crescimento celular são genericamente divididos em dois subgrupos: citoquinas e interleucinas. As citoquinas são moléculas moduladoras da proliferação e maturação das células hematopoiéticas. chamadas indutoras ou factores de crescimento.

por acção da biliverdina redutase. e cuja produção é aumentada em situações de hipóxia (deficiência de oxigénio). do grupo Heme. presente na bílis. Macrófagos. é fundamental na absorção da Vitamina B12. Os glóbulos vermelhos sofrem fagocitose por acção dos macrófagos e. insuficiência respiratória ou cardíaca. conjugar-se com a proteína transportadora transferrina. separada em globina e grupo Heme. na síntese de hemoglobina. A eritropoiese e a degradação dos glóbulos vermelhos procedem. na forma não conjugada. A hemoglobina é. vai para o intestino delgado e. são utilizados para sintetizar a porção globina da hemoglobina. Quando não é armazenado pelos macrófagos. A eritropoietina. provocado pela sua circulação ininterrupta ao longo dos vasos. o ferro é libertado na corrente sanguínea podendo. a nível da medula óssea. estimula a síntese e diferenciação de eritroblastos. é importante referir que os glóbulos vermelhos têm um tempo útil de vida de aproximadamente 120 dias. sendo desta forma eliminado nas fezes (cuja cor acastanhada advém da estercobilina). sendo “aproveitados” para a síntese proteica. é secretada para a bílis. A biliverdina. após se conjugar com ácido glicurónico. então. A globina é degradada nos seus aminoácidos constituintes. Essa bilirrubina recém-formada circula.causa (por exemplo. circula através do sangue até à medula óssea onde vai estimular a eritropoiese. Devido ao desgaste na sua membrana plasmática. O factor intrínseco. Uma pequena porção do urobilinogénio formado é reabsorvido pelo intestino e. de seguida. no plasma. ou ser libertados na corrente sanguínea. 3. nas células fagocitárias. a produção destes aumenta (através do mecanismo de Feedback negativo já explicado). etc. excretado pelo rim onde é oxidado a urobilina (pigmento amarelo que dá a cor à urina). A vitamina B12 é também usada na síntese de hemoglobina. quando na medula óssea. devido à eritropoiese não acompanhar o ritmo de degradação dos glóbulos vermelhos.). pelas células precursoras de glóbulos vermelhos. se torna. O ferro em excesso pode ser armazenado na medula óssea e no fígado. fagocitam esses glóbulos vermelhos velhos e fragilizados (e/ou com rupturas). O ferro é removido. aumentam a produção de eritropoietina que. é detectada por sensores de oxigénio nos aparelhos justaglomerulares renais que. esse ferro é utilizado. seguidamente. glicoproteína produzida pelas células parietais do estômago. os componentes químicos dos glóbulos vermelhos separam-se. no sangue ligada à albumina sérica. sendo que essa é uma das razões pelas quais devemos incluir sempre alimentos ricos em ferro na nossa alimentação. anemia. como resposta. que o transporta até à medula vermelha. Lipidémia 86 . Metabolismo do glóbulo vermelho Antes de mais. tornando-se na forma conjugada (solúvel em água). sendo que algum é também “perdido” na bílis. é de seguida reduzida a bilirrubina (pigmento amarelo-alaranjado). em urobilinogénio. evitando um grande número de doenças. A bilirrubina conjugada. após lhe ser removido o ácido glucurónico. a parte não ferrosa deste é reduzida a biliverdina (pigmento verde). normalmente. por acção de bactérias. mas também no fígado e na medula óssea vermelha. seus componentes. ou seguindo de novo para o fígado. tornam-se ineficazes. Uma vez lá. sendo transportada pelo sistema porta até o fígado onde. hormona produzida pelos rins. para o intestino grosso onde. permanecendo no intestino grosso onde é oxidado a estercobilina (pigmento castanho). Quando o ferro é removido do grupo heme. ao mesmo ritmo. nesses locais. podendo estes seguir duas vias: ser reutilizados. dando-se a sua destruição essencialmente no baço. Os aminoácidos. Se a capacidade de transporte de oxigénio decresce. através das enzimas lisossómicas existentes nos vacúolos dos ditos macrófagos. Mas a grande maioria do urobilinogénio não é reabsorvido.

Lípidos predominantes: fosfolípidos e colesterol. origina a perda da apo C dos quilomicra e das VLDL. à sua estrutura (com os grupos hidrofílicos na superfície e os grupos hidrofóbicos no interior). São as lipoproteínas mais densas. A parte proteica da lipoproteína é chamada apoproteína. colesterol. fosfolípidos.VLDL (very low density lipoproteins): formadas no fígado. no tecido adiposo). miócitos (no músculo cardíaco e esquelético) e macrófagos. interactua com quilomicra e VLDL em circulação: leva à formação de quilomicra e VLDL remanescentes.a) Formação e destinos metabólicos das lipoproteínas Os lípidos são transportados no plasma na forma de lipoproteínas. São as lipoproteínas menos densas. Estão envolvidas no metabolismo dos Quilomicra e das VLDL e também no transporte de colesterol. . As funções das apoproteínas são: serem cofactores enzimáticos ou inibidores enzimáticos. fazerem a ligação entre a lipoproteína e os receptores lipoproteicos nos tecidos. Lípidos predominantes: triacilgliceróis. é convertido em LDL. como triacilglicerol. 87 . Têm uma forma aproximadamente esférica. que são ricos em colesterol e “cholesteryl esters” (devido à perda de triacilglicerol).IDL (intermediate density lipoproteins): derivam do VLDL (também são chamadas VLDL remanescente).HDL (high density lipoproteins): são formadas no fígado e no intestino. As quantidades de cada um destes lípidos varia de lipoproteína para lipoproteína. devido. Depois de formado. É a distribuição das apoproteínas que caracteriza a lipoproteína. Os 4 maiores grupos de lipoproteínas são: . activada pela apoC-II (e fosfolípidos). precisamente. uma única camada superficial de lípidos anfipáticos (fosfolípidos e moléculas de colesterol livre) e uma parte proteica. . Em cada lipoproteína pode estar presente uma ou mais apoproteínas. As 4 maiores classes de lípidos estão presentes nas lipoproteínas são: triacilgliceróis. • lipoproteína lipase (LpL): sintetizada pelos adipócitos. Derivam da absorção intestinal dos triacilgliceróis ou outros lípidos. A quantidade desta parte proteica presente em cada lipoproteína é muito diferente. enquanto que nos quilomicra constitui apenas 1%. . nas HDL constitui cerca de 70% da molécula. A sua função principal é mobilizarem o excesso de colesterol dos tecidos para o fígado. o que leva à libertação de ácidos gordos para os tecidos (utilizados como fonte de energia nos músculos ou na síntese hepática de VLDL e acumulados.Quilomicra: são formadas no intestino. determina a hidrólise do triacilglicerol (perda de 90%). por exemplo.LDL (low density lipoproteins): correspondem à fase final do catabolismo das VLDL. Enzimas e proteínas de transporte: A maioria dos sistemas enzimáticos participantes no metabolismo lipoproteico participa na hidrólise das lipoproteínas ricas em triacilglicerol após as refeições e têm uma diminuta actividade durante o jejum. Lípidos predominantes: colesterol. onde é armazenado. “cholesteryl esters” e uma fracção muito pequena de ácidos gordos livres (é a forma mais activa dos lípidos plasmáticos). Estrutura das lipoproteínas: As lipoproteínas são formadas por um núcleo apolar (constituído principalmente por triacilgliceróis e “cholesteryl esters”). Lípidos predominantes: triacilgliceróis. .

Tanto no caso dos quilomicra como no caso das VLDL. • receptor VLDL: estruturalmente semelhante ao LDLR (com oito domínios funcionais). promove a hidrólise do triacilglicerol e dos fosfolípidos em excesso na sua membrana. As VLDL são produzidas nas células hepáticas. Formação de Quilomicra e VLDL Os quilomicra são produzidas pelas células intestinais. catalisa a esterificação do colesterol livre. circula no plasma associada às HDL (que são o seu principal substrato). promove a transferência de “cholesteryl esters” das HDL para as VLDL. Receptores celulares envolvidos no metabolismo lipoproteico: • receptor LDL (LDLR): glicoproteína constituída por cinco domínios funcionais. o complemento todo é obtido a partir das HDL na circulação. primariamente. juntamente com a LCAT. que contém o plasma sanguíneo) e depois dentro dos sinusóides hepáticos (pequenos vasos sanguíneos semelhantes a capilares mas 88 . na regulação do conteúdo intracelular de colesterol. estruturalmente comparável a quatro receptores LDL (com 31 domínios funcionais). Os quilomicra encontram-se no quilo. mas outras apoproteínas (AII. contribuindo de forma importante para a homeostasia global do colesterol no organismo. São formadas apenas pelo sistema linfático que drena o intestino. ao promover a transferência de ácidos gordos da lecitina para o colesterol (com formação de ésteres de colesterl e lisofosfatidilcolina). IDL e remanescentes e de triacilglicerol em sentido inverso. expresso na maioria das células com núcleo (em especial no fígado). os quilomicra são libertadas para o sistema linfático. proteína de transferência dos “cholesteryl esters” (CETP): não é uma enzima. mas sim uma proteína produzida pelo fígado. acelera o metabolismo das IDL até LDL. lecitina-colesterol aciltransferase (LCAT): sintetizada no fígado. Depois da adição de resíduos de hidratos de carbono no complexo de Golgi. são secretadas dentro do espaço de Disse (espaço entre o hepatócito e o sinusóide. no fígado. São responsáveis pelo transporte de todos os lípidos na circulação. A-IV. presente também nas células produtoras de esteróides onde facilita a captação do colesterol necessário à síntese hormonal. Concluído a apresentação dos diversos elementos presentes. capaz de fixar lipoproteínas com apoE. Quanto às VLDL. mas também no cérebro (neurónios) e na placenta. IDL e HDL1) e. D e E) podem também activar a enzima. que é o principal local da síntese de triacilglicerol. Posteriormente. O mecanismo de formação dos quilomicra e das VLDL é semelhante. abundante nos hepatócitos. consequentemente. expresso. medeia a captação selectiva de colesterol e “cholesteryl esters” das HDL. favorece a interacção das lipoproteínas remanescentes com o receptor LRP. cofactor: apoA-I. envolvido na captação das lipoproteínas com apo B e/ou apo E (LDL. relacionada com o processamento final dos remanescentes de quilomicra. • LRP (LDLreceptor related protein): receptor de membrana multifuncional. As VLDL são o meio de transporte de triacilglicerol desde o fígado até aos tecidos extrahepáticos. Quando os quilomicra e as VLDL são formadas contém apenas uma pequena quantidade de apoproteínas C e E. a apo B é sintetizada no retículo endoplasmático rugoso. podemos mais facilmente compreender a formação de lipoproteínas e o metabolismo lipoproteico. C-I.• • • lipase hepática (LH): sintetizada pelos hepatócitos. Quilomicra remanescente. presente nos hepatócitos. A apo B é essencial para a formação tanto dos quilomicra como das VLDL. • receptores HDL: papel central no transporte reverso do colesterol. a CETP está envolvida no metabolismo das HDL. envolvido na captação hepática de remanescentes (de Quilomicra e VLDL) ricos em apo E. é incorporada nas lipoproteínas no retículo endoplasmático liso. adipócitos e SNC.

Depois disto. a apoE é o ligando crítico de reconhecimento pelos 89 . depois de emulsionadas e misturadas com os sais biliares e com as lipases pancreáticas.transporte reverso do colesterol.que contém endotélio fenestrado).via exógena. importantes para a modulação do seu metabolismo (por exemplo. que são depois armazenados nos tecidos periféricos (de novo. onde são convertidas em ácidos gordos e colesterol.via endógena. pode ser entendido como 3 vias: . . os triacilgliceróis são hidrolisados. Desde a sua constituição – ou adquiridas na circulação – as VLDL têm apoB-100. sob a forma de triacilglicerol). contribuindo assim para a permanente reciclagem e remodelagem das lipoproteínas no plasma). globalmente. conjuntamente com a apoB48. sintetizadas no fígado a partir dos triacilgliceróis e fosfolípidos. O triacilglicerol é transportado a partir do intestino nos quilomicra e a partir do fígado nas VLDL. entram na circulação e sofrem um processo semelhante ao descrito para os quilomicra. os ácidos gordos e o colesterol derivados da dieta são esterificados. (1) Via exógena (Metabolismo dos quilomicra) As gorduras alimentares. de modo a reconstituir o triacilglicerol e a formar. utilizados como fonte energética ou reutilizados na síntese de outras lipoproteínas pelo fígado. que abarca o transporte (e o metabolismo) das VLDL produzidas no fígado. Nos enterócitos. . (2) Via endógena (Metabolismo das VLDL e LDL) As VLDL. sintetizada no intestino. que está relacionada com a condução do colesterol. mais pobres em triacilglicerol e mais ricas em colesterol e já sem a apo A e apo C (que regressam às HDL nascentes. sendo depois libertadas no lúmen dos capilares sanguíneos. Por isso. pela LpL em ácidos gordos livres. possivelmente em excesso. das HDL. apoE e apoC-I. que compreende a absorção e o transporte das gorduras da dieta até ao fígado (e aos tecidos). são absorvidas no jejuno. os quilomicra nascentes. Durante a passagem pela circulação sistémica os quilomicra adquirem. apoE e várias formas de apoC. Metabolismo lipoproteico A principal função do metabolismo lipoproteico é o transporte dos triacilglicerol e colesterol do intestino e do fígado para os locais de reserva e utilização metabólica. dos tecidos periféricos para o fígado. que entram na circulação (vindas do sistema linfático). Depois. Deste processo resultam os quilomicra remanescentes. C-II e C-III. constituindo os quilomicra propriamente ditos. os quilomicra vão para o fígado (onde se ligam ao LRP ou ao receptor HDL).

Depois disto. O glicerol 3-fosfato utilizado nesta esterificação.receptores LRP e LDL. constituído por fosfolípidos e colesterol. então. Podem ter origens diferentes: serem segregadas pelo fígado. a apo A-1 separa-se da lipoproteína e pode ir directamente para o rim (onde é destruída) ou incorporar a Preβ-HDL. sendo o resultado da redução da dihidroxiacetona fosfato. (3) Transporte reverso do colesterol (Metabolismo das HDL) As HDL são um conjunto heterogéneo de lipoproteínas. levando à formação de uma molécula com maiores dimensões. e uma vez que no tecido adiposo não se encontra presente a enzima glicerol cinase. Vão. os “cholesteryl esters” vão-se ligar ao receptor SR-B1 (scavenger receptor class B1). a HDL2. Formação de depósitos lipídicos Na formação dos depósitos lipídicos encontramos 2 possíveis fontes de triacilgliceróis: fígado (é a principal). encontrando-se ligada a apo A-1 e a enzima LCAT. Ao mesmo tempo. a molécula de HDL recebe dos tecidos colesterol. As HDL nascentes têm uma forma de disco. que já não tem a LCAT ligada. ser captadas pelo fígado e pelos tecidos periféricos. que tem uma forma esférica. alimentação (engloba os lípidos absorvidos ao nível do intestino e a glicose que possibilita a síntese dos triacilgliceróis no tecido adiposo). enquanto que apoC-II é um elemento central no metabolismo das VLDL ao co-activar a LpL). As LDL resultantes apenas contêm colesterol e a apo B-100. que vai novamente converter o colesterol em “cholesteryl esters” e lisolecitina. com os lípidos apolares (“cholesteryl esters”) no interior e os lípidos polares (colesterol e fosfolípidos) no exterior e contendo ainda a apo A-1 ligada e a enzima LCAT. Nesta última via. Esta enzima permite a conversão do colesterol em “cholesteryl esters” e lisolecitina. a HDL2 pode seguir 2 vias: ser reconvertida a HDL3 ou ser destruída. que podem seguir 2 vias: ser depuradas pelo fígado (via receptor LDL) ou ser convertidas em LDL. diversas do ponto de vista estrutural e funcional. que é a forma mais potente de HDL. derivarem dos “restos” redundantes do catabolismo das lipoproteínas ricas em triacilglicerol ou resultarem da interconversão das HDL2 e HDL3 – pela acção da CETP. sintetizadas directamente pelo intestino (num e noutro caso sob a forma de HDL nascentes ou HDL3). enquanto isso. via glicólise. via receptor LDL (LDLR). Além do armazenamento de triacilgliceróis. no fígado. da PLTP ou da lipase hepática. O colesterol e os fosfolípidos que constituíam a HDL2 também vão para o fígado. Ao mesmo tempo. o tecido adiposo desempenha funções como isolante térmico e de protecção mecânica. A acil-CoA pode ter 3 proveniências: 90 . é sintetizado a partir da glicose. a HDL3 vai receber dos tecidos (através do receptor ABC-1 (ATP-binding cassette transporter-1) mais colesterol. as VLDL são hidrolisadas pela LpL (e também pela lipase hepática do triacilglicerol) e são progressivamente convertidas em partículas cada vez mais pequenas e mais ricas em colesterol (as VLDL remanescentes ou IDL). A enzima envolvida na reacção de redução é a glicerol 3-fosfato desidrogenase. Os triacilgliceróis são formados a partir da esterificação de acil-CoA e glicerol 3-fosfato. b) Formação e mobilização dos depósitos lipídicos Grandes quantidades de lípidos podem ser armazenadas no tecido adiposo. levando à formação da HDL3. Na circulação.

à acção da insulina que estimula a sua síntese nos adipócitos e a sua migração para o endotélio. Alguns destes ácidos gordos podem não entrar nos adipócitos. nos adipócitos. é mediada pela lipase hormonosensível (inibida pela insulina e estimulada pelas catecolaminas). A esterificação dos triacilgliceróis ocorre em 2 fases. originando acetil-CoA. a insulina inibe a lipólise e favorece o processo de esterificação. sendo transportados com a albumina ou podem dar origem novamente a acil-CoA. sendo oxidada a CO2. via glicólise.2-diacilglicerol. que é utilizado na obtenção de acil-CoA. No período que se segue a uma refeição o processo de captação de ácidos gordos e esterificação é. Os ácidos gordos resultantes podem contribuir novamente para a formação de triacilgliceróis. que promove a libertação dos três ácidos gordos e do glicerol. formando o 1. a partir de acetil-CoA (glicólise). ocorrendo acumulação de gordura nos adipócitos. como o fígado ou rins. relativamente ao estado de jejum. • O diacilglicerol é transesterificado com um terceiro ácido gordo. Além desta acção. Mobilização dos depósitos lipídicos A lipólise (degradação) dos triacilgliceróis. a primeira enzima no processo da síntese dos triacilgliceróis. No tecido adiposo. originando o triacilglicerol. Esta reacção é catalisada pela acilCoA sintetase. ou então ser libertados para a corrente sanguínea. Os ácidos gordos livres resultantes entram na sua maioria para os adipócitos e. a lipoproteína lipase. através da aciltransferase. a seguir às refeições a actividade da lípase de lipoproteínas está. nos adipócitos. No citoplasma dos adipócitos existe (em todos os estados metabólicos) um ciclo de hidrólise (catalisada pela lípase hormono-sensível) e síntese (esterificação) de triacilgliceróis. sobretudo. através da acil-CoA sintetase. onde os ácidos gordos se separam da albumina para entrarem nas células e sofrerem β-oxidação. onde são transportados conjuntamente com a albumina. O glicerol resultante vai para a circulação e segue para tecidos.• Os quilomicra (provenientes do intestino) e as VLDL (provenientes do fígado) sofrem a acção de uma enzima. ciclo de Krebs. O consumo dos ácidos gordos na esterificação favorece a sua captação para dentro dos adipócitos. mais rápido que o de hidrólise. Os quilomicra. A activação da lípase de lipoproteínas deve-se. via gliconeogénese. importante na produção de NADPH. onde está presente a enzima glicerol cinase que permite a regeneração da glicose. • A molécula resultante desta fase é o ácido fosfatídico. aumentada promovendo a hidrólise dos triacilgliceróis dos quilomicra. estimulando a síntese de aciltransferase do glicerol 3-fosfato. na presença de CoA e ATP ( por cada ácido gordo activado gasta-se um ATP). Numa segunda fase: • O grupo fosfato do ácido fosfatídico é hidrolisado pela fosfatidato fosfatase. 91 . • A glicose que entra para os adipócitos pode ter vários destinos metabólicos: via das fosfopentoses. portanto. que se encontra na face luminal da membrana das células endoteliais dos capilares do tecido adiposo. Na primeira fase: • Remoção dos dois primeiros grupos hidroxilo livres do glicerol 3-fosfato e adição de 2 ácidos gordos nesses pontos. por acção da acil-CoA sintetase. • Os ácidos gordos provenientes da lipólise podem seguir 2 vias: circulação sanguínea. na presença da acil-transferase. ficando na corrente sanguínea e sendo transportados em conjunto com a albumina. via activação da síntese e libertação de uma citocina dos adipócitos também estimulam a síntese de triacilgliceróis. que catalisa a hidrólise dos triacilgliceróis em três ácidos gordos e glicerol. dão origem a acil-CoA. com destino a tecidos consumidores como o músculo e o fígado.

um aumento da utilização metabólica da glicose (i. tanto a taxa de esterificação como a de lipólise. a concentração destes em circulação no plasma. sendo oxidado a CO2. No jejum não há quilomicra. Triacilglicerol é formado a partir da esterificação de acil-CoA e glicerol-3-fosfato. Os ácidos gordos formados por lipólise de triacilgliceróis são utilizados para regenerar acil-CoA (devido à enzima acil-CoA sintase). Deste modo verifica-se uma diminuição de ácidos gordos livres no adipócito. é que em situações de jejum verifica-se uma diminuição da glicémia e consequentemente existe uma diminuição da taxa de esterificação e formação de triacilgliceróis. como a lipólise é mais rápida que a esterificação. e este dá origem a acetil-CoA que posteriormente entra no ciclo de Krebs. o somatório dos dois processos corresponde à libertação de ácidos gordos livres dos adipócitos para o plasma. c) Controlo metabólico da lipidémia e utilização metabólica tecidual dos lípidos As reservas de triacilgliceróis no tecido adiposo estão constantemente a sofrer lipólise e reesterificação. que é essencial na produção de acil-CoA partindo de acetil-CoA (obtido através da glicólise). que é responsável pela conversão de ATP em cAMP. e consequentemente. o que leva à acumulação de triacilgliceróis no interior do adipócito. Outro aspecto a referir em relação ao efeito da glicose sobre a lipidémia. que se traduz numa diminuição da concentração de cAMP na célula. a taxa de libertação de glicerol (formado a partir da hidrólise de triacilgliceróis) para a circulação se mantém constante. pelo que é possível inferir que a glicose não actua por diminuição da taxa de lipólise. um aumento da concentração destes em circulação. tais como a oxidação a CO2.e. mais concretamente da redução dihidroxiacetona fosfato. Dado que a lipase hormono-sensível passa da sua forma inactiva para a forma activa através de uma fosforilação catalisada por uma 92 . metabólicos e hormonais. Isto permite que os dois processos sejam regulados separadamente por diversos factores nutricionais. Ela aumenta a lipogénese e síntese de acilglicerol. O resultante destes dois processos determina a quantidade de ácidos gordos livres presentes no tecido adiposo. Uma delas é inibir a actividade da adenilato-ciclase. os ácidos gordos livres estão aumentados no plasma e são usados como “combustíveis” pelos tecidos nomeadamente os músculos e o fígado. a insulina plasmática está baixa e os adipócitos têm maior sensibilidade à acção lipolítica das catecolaminas. e consequentemente. Deste modo constata-se uma acumulação de ácidos gordos no adipócito. necessidades energéticas). Isto porque a glicose vai ser preferencialmente oxidada a CO2. Nestas condições. o que se traduz numa diminuição da lipidémia. Por outro lado. o que implica uma menor taxa de esterificação. o ciclo de lipólise-esterificação no tecido adiposo também ocorre mas. Verifica-se ainda que a insulina diminui a taxa de lipólise por outras vias. fazendo com que se forme menos quantidade de glicerol 3-fosfato. e produção de NADPH. na via das fosfopentoses ou ciclo de Krebs. É importante referir que nesta situação. A taxa de libertação de ácidos gordos livres do tecido adiposo é afectada por diversas hormonas que influenciam. reduzindo a taxa de lipólise e consequentemente a libertação de ácidos gordos livres e glicerol. No entanto.Em condições de necessidades energéticas (por exemplo em situações de jejum ou exercício físico). No entanto. o glicerol-3-fosfato tem de ser sintetizado a partir da glicólise. um aumento de glicose no sangue traduzse num aumento da taxa de esterificação. Dado que no tecido adiposo não está presente a enzima glicerol cinase. a principal acção da insulina no tecido adiposo é inibir a actividade da lipase hormono-sensivel. a glicose que entra no tecido adiposo tem outros destinos metabólicos. e também a oxidação da glicose a CO2 pela via das fosfopentoses. A insulina inibe a libertação de ácidos gordos dos adipócitos. Todos estes efeitos estão dependentes da presença de glicose e podem ser explicados pelo facto de a insulina aumentar o fluxo de glicose para o adipócito. vai-se traduzir numa diminuição da libertação de ácidos gordos para a circulação. Assim. envolvendo diferentes substratos e enzimas. através do transportador GLUT 4. Estes dois processos são vias completamente distintas. o que se traduz numa diminuição da lipidémia.

aumentando a taxa de lipólise e aumentando assim a lipidémia. conferindo-lhes fluidez. O 93 . por uma via independente de cAMP. e actuam por estimulação da adenilato-ciclase. Isto faz com que haja uma diminuição da síntese de lipase e consequentemente. É de referir que alguns fosfolípidos de membrana contêm o ácido araquidónico. Além de actuar sobre estas. a via de produção da lipase hormonosensivel. aumentando a síntese de lipase hormono-sensivel.e. aumentando a degradação de triacilgliceróis a ácidos gordos e glicerol. formando uma monocamada. os ácidos gordos são utilizados principalmente para reesterificação de triacilgliceróis. a sua principal fonte é a alimentação. As metilxantinas (i. No caso do tecido adiposo.proteína cinase dependente de cAMP. são vias directas. É um elemento essencial nas membranas celulares. libertando-o por acção da fosfolipase A2. causando uma diminuição na conversão de cAMP em 5’ AMP e portanto. a insulina inibe ainda uma via indirecta independente de cAMP. permitindo a formação de um núcleo hidrofóbico. actuando das mais diversas formas. Isto faz com que haja menos lipase activa e consequentemente. GH. captando praticamente a totalidade libertada pela acção da LPL. Outras hormonas responsáveis pela diminuição da libertação de ácidos gordos livres são a prostaglandina E1 e ácido nicotínico. As que actuam rapidamente na promoção de lipólise incluem as catecolaminas (epinefrina e norepinefrina). Todas estas hormonas têm efeitos antagónicos à insulina. Outras duas classes de lípidos com elevada importância metabólica são o colesterol e os fosfolípidos. uma menor taxa de lipólise. a quantidade de lipase hormono-sensível activa. que inibem a adenilato-ciclase diminuindo a lipólise pelo processo já descrito (actuam sobre a adenilato-ciclase de forma análoga à insulina). cafeína) inibem a actividade da enzima fosfodiesterase. devido a serem moléculas anfipáticas são os principais constituintes das membranas celulares (bicamada fosfolipídica). que desempenham um papel fundamental no nosso organismo. Já foi falado que os triacilgliceróis são transportados em circulção. Esta diferença de afinidade é importante em situações de jejum. em resposta a sinais hormonais (a fosfolipase A2 cliva a ligação éster entre o ácido araquidónico e o glicerol). mantendo a taxa de lipólise elevada. os ácidos gordos sofrem principalmente β-oxidação. através da síntese de acil-CoA. Os fosfolípidos. Os ácidos gordos entram nos tecidos através de uma proteína transportadora que actua por co-trasnporte mediado pelo Na+. os ácidos gordos terão diferentes aplicações. Todas estas vias de diminuição da libertação de ácidos gordos para a circulação. No caso do músculo (esquelético e cardíaco). Uma maior actividade desta enzima implica uma menor concentração de cAMP. difundem facilmente através da membrana celular dos adipócitos. São essenciais nas lipoproteínas. É importante referir que o músculo tem muito maior afinidade para os ácidos gordos do que o tecido adiposo. nomeadamente o fígado. uma diminuição deste causa uma menor quantidade de lipase activa. que após a acção da lipoproteína lipase libertam ácidos gordos e glicerol. Outras hormonas aceleram a libertação de ácidos gordos livres do tecido adiposo. através de uma desfosforilação. ligando-se a receptores específicos do núcleo. responsável pela conversão de cAMP em 5’ AMP. Outra via é estimular a enzima fosfodiesterase. A insulina activa ainda a enzima lipase fosfatase. fundamental no transporte de lípidos em circulação. TSH. e consequentemente. Os ácidos gordos restantes ligam-se à albumina e são transportados para outros tecidos. para a inactiva. É também o precursor das hormonas esteróides e vitamina D. Consoante o tecido. visto serem a principal fonte de energia destes tecidos em situação de jejum. Embora o colesterol possa ser sintetizado por quase todos os tecidos. incorporados em lipoprotéinas (quilomicra e VLDL). menor taxa de lipólise. que é responsável pela conversão da lipase hormono-sensivel da sua forma activa. que se traduz numa diminuição da taxa de lipólise pelo processo acima descrito. aumentando a conversão de ATP em cAMP. fazendo com que o músculo (principalmente o cardíaco) tenha assegurada a quantidade necessária de ácidos gordos para o seu funcionamento. enquanto que o tecido adiposo apenas capta cerca de 2/3. Falando agora da utilização metabólica dos lípidos. diminuindo assim a taxa de lipólise. Os glicocorticoides (que são hormonas esteroides e portanto derivadas do colesterol). ACTH.

Como possíveis destinos da glicose.ácido araquidónico é o precursor dos eicosanóides. utilizam o transportador predominante GLUT-2. pelo GLUT-2. ou seja tendo incapacidade de passar a glicose para o sangue. mas também para fornecer esqueletos de carbono para vias de síntese. junto com o fosfato restante (respectivamente pelos transportadores T2 e T3). como se sabe). Em estado recémalimentado poderá conduzir também à síntese de glicogénio. a glicose é lançada na corrente sanguínea. vamos ter então: . Aí. sendo esta nos mamíferos de 4. aumentando a glicémia. tendo assim a função de “glicostato”: mantém a glicémia numa gama de valores normal.Degradação para fornecimento de energia de células (glicólise. Gliconeogénese: para formar então a nova glicose. . com o intuito de fornecer energia às células. De notar que ao degradar sacáridos com pelo menos duas unidades. a partir de acetilCoA. Após ingestão.Glicémia Formação e mobilização da glicose e glicogénio: “nos hepatocitos” vs “no músculo” O fígado é o órgão fundamental na regulação da glicémia (concentração de glicose no sangue). glicerol e produtos do catabolismo de alguns aminoácidos.Via das fosfopentoses. Isso faz-se através de uma série de reacções.Em excesso.Síntese de glicogénio para reserva (até 10% do peso total do fígado) pela glicogénese. as moléculas de glicose absorvidas no intestino chegam ao fígado pela veia porta e são captadas pelos hepatocitos por difusão facilitada. Comparando as duas vias. temos então a molécula de glicose. Isto deve-se ao facto das células musculares não terem a glicose-6-fosfatase. por acção da enzima glicose-6-fosfatase (enzima esta inexistente no músculo). verifica-se que são o inverso uma da outra (em termos de sentido. epimerases e o intermediário UDP-Glicose para finalmente formar a Glicose-1-fostato. que desempenham um papel essencial no nosso metabolismo.5-5. 3. a gliconeogénese está muito inibida. mas devido à maior massa do músculo. que entram no ciclo em pontos diferentes. em que intervêm enzimas como uridiltransferase. e portanto conclui-se que quando a glicólise está muito activada. também para reserva. Para exportar então a glicose. O glicogénio representa uma menor percentagem do músculo do que representa no fígado. a partir de percursores como: piruvato. servindo como “combustível”.5 mmol/L. Visão Geral dos processos envolvidos: Glicólise: como já vimos. para formação de transportadores (NADPH) e nucleótidos. lançada novamente para o citosol. A glicose produzida nos hepatócitos é então exportada para outros tecidos quando as reservas de glicogénio estão (praticamente) esgotadas. formação de triacilgliceróis. . Note-se que a passagem de glicose a glicose-6-fosfato é éfectuada no fígado pela hexocinase IV enquanto no músculo as enzimas intervenientes são a hexocinase I e II. O mecanismo principal da homeostase da glicose será então a troca entre processos de utilização (glicólise). formação de reservas (glicogénese) e formação de nova glicose a partir de substratos não glicídicos (gliconeogénese). é aí que se encontra a sua maioria.11. 94 . porque as enzimas actuantes são outras. temos de transformar todo os monossacáridos resultantes em glicose para prosseguir a via. e finalmente. temos o transporte da Glicose-6-fosfato do citosol para o lúmen do retículo endoplasmático do hepatocito (pelo transportador T1). como fonte de reserva de glicose para as próprias células musculares. ciclo de krebs). Para isso. . lactato. uma vez que não são capazes de se difundirem simplesmente pela membrana.

por uma maltase ácida. a partir de moléculas de glicose (a enzima fundamental é a glicogénio sintase). apesar de ter um fraco rendimento energético. inibe a glicólise. com a libertação de 2 ATP’s. formamse ligações alfa-1. em que posteriormente o UDP é libertado.no fígado. A partir de uma unidade iniciadora (“primer”) e com o “auxilio” da glicogenina. por uma glicomutase. a glicagina também desempenha um papel importante. estimulando a glicogenólise e inibindo da glicogénese. Numa via não dependente de AMPc. pelo citrato e acetil-CoA. sabe-se que a falta de ATP. algo essencial para que a glicólise se continue a processar. de ligações alfa-1. forma a glicose-1fosfato. Ainda no músculo o aumento de Ca2+ além de estimular a contracção muscular. estimulando as PKA’s. O lactato produzido irá então entrar na corrente sanguínea. No músculo. temos por exemplo a acção específica da glicagina no fígado (onde também actua com o mesmo efeito a epinefrina). A glicose é transformada em glicose-6-fosfato pela hexocinase correspondente e a glicose-6-fostato. temos de libertar cálcio (que promove a fosforilação. temos: Glicogénese: síntese do glicogénio (reserva).6. ao se ligarem a receptores específicos da membrana. As fosforilases hepáticas são diméricas – a e b. que. Existe um ciclo análogo ao de Cori ainda menos produtivo que é o ciclo da alanina. como veremos adiante. estimulada por sua vez. que engloba as reacções anteriormente referidas. dando a conformação final ramificada do glicogénio. que como já vimos. As duas moléculas de ácido pirúvico formadas entram então num processo de fermentação láctica. que por sua vez é transformada em UDP-glicose pela UDP-glicose-pirofosforilase. estimula também um dado tipo de cinases proteícas – “as cinases proteicas dependentes da calmodulina” que irão ter o mesmo efeito: a estimulação da glicogenólise e inibição da glicogénese. estimulando também a glicogenólise): hormonas como a vasopressina e a epinefrina. inibindo também a glicogénese ao fosforilarem (inactivando) a glicogénio sintase. uma cadeia linear. e será então importante em situações de necessidade energética. formando também uma molécula de Glicose-1-fosfato. no músculo a partir do piruvato é produzida alanina por transaminação.4. em que o IP3 promove a libertação do cálcio do retículo endoplasmático e activa a fosforilase cinase. Glicogenólise: é a degradação do glicogénio de modo a obter moléculas de glicose. O AMPc irá activar as PKA’s. em caso de necessidade. regenerando o NAD+. e o segundo activa a proteína cinase. 95 . sem o intermediário UDP-Glicose. Para referir a regulação da glicogénese/glicogenólise. previne a acidose láctica no músculo sob condições anaeróbias.5-trifosfato) e o 1.6-bisfosfato. diferenciadas pelo facto de a primeira ser fosforilada (fosfoserina) e de a segunda não (serina). inibirão a gliconeogénese. Em termos de regulação. que ao fosforilarem a glicogénio fosforilase. forma-se. Este ciclo é bastante importante porque. que depois através do sangue irá chegar ao fígado onde sofrerá a reacção inversa. via AMPc. durante o qual o NADH é re-oxidado. por adição sucessiva de unidades de UDP-glicose. O ciclo de Cori engloba os vários processos que ocorrem quer no músculo quer no fígado. Posteriormente. ou predominância de AMP estimula o processo. Neste ciclo. Ainda na glicólise.2-diacilglicerol. reduz a cadeia de glicogénio a menos uma unidade. Nos lisosomas a cisão do glicogénio faz-se por hidrólise e não por fosforólise. por acção da enzima ramificante. essencialmente porque temos neste caso um processo directo. tal como o faz a frutose-2. não existe glicagina apenas a epinefrina que irá estimular os receptores adrenérgicos β favorecendo a transformação de ATP em AMPc.Para os processo envolvidos na formação e mobiliazação do glicogénio. activam o IP3 (fosfatidilinositol-4. No músculo a glicose proveniente do sangue entra em processo de glicólise. uma vez que activa a glicogenólise (para obter glicose). Não é o inverso do processo anterior. Por acção da glicogénio fosforilase. estando disponível para a outra parte do ciclo de Cori . activam-na.

referida também adiante.5 a 7. ataque cardíaco e cirurgia podem aumentar temporariamente os níveis de glicose. Deste modo a percebe-se que a regulação da glicemia neste estado e feita principalmente através da insulina. A activação da fosfatase-1 de proteínas vai provocar um conjunto de desfosforilações (na síntase do glicogénio. A regulação da síntese de insulina é efectuada através dos seguintes mecanismos: a glicose entra nas células beta pelo transportador de glicose GLUT2. A quantidade de insulina em circulação tem efeitos extremos espalhados por todo o corpo.Outra hormona muito importante. consequentemente. sendo assim bastante eficaz na redução da glicemia. Mas vamos nos focar na regulação da glicemia após a alimentação.5bifosfato em 1. A cínase-3 da síntase do glicogénio é uma das enzimas envolvidas na inactivação da síntase de glicogénio: a inactivação desta cínase também contribui para a promoção da glicogénese. que corta o fosfolipídeo da membrana fosfatidil inositol 4.2 mmol/L. Sob despolarização. Então os canais de potássio como são controlados pelo ATP vão-se fechar e a membrana celular vai ser despolarizada. Muitas formas de stress intenso e trauma. atingindo uma concentração de 6. aumentando com o uso de anti depressivos. Isto aumenta ainda mais a concentração de cálcio no interior da célula. Concentrações elevadas de glicose como as que ocorrem logo após a alimentação estimulam a secreção de insulina. fazendo com que a glicose seja temporariamente armazenada sob a forma de glicogénio. em que há um aumento temporário dos níveis de glicose. como álcoois. Adicionalmente. paracetamol. parte da síntese e libertação de insulina pode ocorrer na ausência de glicose ou carbohidratos . sendo a insulina e a glucagina as principais. De algumas já falámos. os canais de cálcio (Ca2+) controlados pela voltagem eléctrica abrem-se e os iões de cálcio difudem-se para dentro das células. lítio.4.etc ou diminuindo com o uso de outras. diuréticos. esteróides. reduz a produção hepática de glicose. estimula a glicogénese e inibe a glicogenólise. por exemplo a subida da glicemia estimula a produção e a descida inibe.etc. entre outros. É o principal agente na homeostase dos hidratos de carbono. Regulação da Glicemia em estado alimentado A glicemia varia consoante o estado fisiológico do organismo.5-bifosfato liga-se às proteínas receptoras no retículo endoplasmático. ao secretar e lançar na corrente sanguínea as hormonas peptídicas essenciais à mesma. CREB) Falta então explicar de que forma e que a insulina promove a diminuição da glicemia: A insulina liga-se ao seu receptor na membrana do hepatócito e do músculo desencadeando cascatas de activações enzímicas que desembocam na activação da fosfatase-1 de proteínas e na inactivação da cínase-3 da síntase do glicogénio. AVC. O inositol 4. onde são produzidas moléculas de ATP. A insulina é uma hormona polipeptídica fabricada nas células β dos ilhéus de Langerhans no pâncreas que regula o metabolismo dos hidratos de carbono. O pâncreas é essencial na regulação do metabolismo energético do organismo. O aumento do nível de cálcio causa a activação da fosfolipase C. é a insulina. depois passa pela glicólise e pelo ciclo respiratório. A insulina suprime também a produção de glucagina e. O aumento significativo de cálcio na célula produz a libertação de insulina previamente sintetizada. refira-se por curiosidade que a doença mais associada ao aumento crónico da glicemia é a “diabetes metillus”. na cínase da fosforílase e na fosforílase do glicogénio) que promovem a glicogénese e travam a glicogenólise. que por um processo inverso ao anterior. estrogénios. que tinha sido armazenada em vesículas secretoras. e as células beta são também ainda influenciadas de 96 .5-trifosfato e diacilglicerol. O nível de cálcio também controla a expressão do gene de insulina via proteína Ligante de Elemento Responsivo a Cálcio (em inglês. A glicemia pode também variar com o uso de certas drogas. dependendo de factores como a alimentação ou o exercício físico. corticosteroides. A regulação da secreção de insulina é um processo delicado que é condicionado por muitas variáveis.

pela fosforilação e inactivação directa da enzima glicolítica piruvato cinase e pela inactivação da PFK-1 através da fosforilação da proteína bifuncional PFK-2/FBPase-2 e consequente activação da FBPase-2. observamos que perante uma descida dos níveis de glicémia. como vamos ver a seguir. que vai activar a forma activa da fosforilase (forma a) por 97 . podendo as disfunções cerebrais iniciais evoluir para um estado de coma. Esta vai ser mediadora de todos os efeitos da glicagina. A acetilcolina. A libertação de insulina é fortemente inibida pela hormona relacionada com o stress. Se a glicemia cai abaixo desses valores normais. difundida por células enteroendócrinas da mucosa intestinal. o que tem consequências muito graves a nível cerebral. como em situação de jejum: Acção da glicagina Seguindo o esquema. através de vários processsos de fosforilação. e o exercício físico ao consumir bastante glicose também inibe a produção de insulina. à estimulação da gliconeogénese. Por fim. como também. Regulação da Glicemia em jejum O cenário oposto ao estado alimentado corresponde ao estado de jejum. é processada maioritariamente a nível hormonal. se prolongado.9mmol/L. para valores entre os 3. a libertação de hormonas hiperglicemiantes vai induzir à disponibilização de glicose ao sangue. Estas acções da glicagina levam. vai levar à utilização e possível esgotamento das reservas energéticas do fígado. Este estado de hipoglicémia. O esquema seguinte ilustra de uma forma geral os mecanismos de acção da glicagina perante níveis baixos de glicémia. cessa ou diminui a produção de insulina a partir das células beta. Por sua vez. A regulação dos níveis de glicémia na situação de jejum. que pode levar à morte. vai ocorrer uma queda dos níveis de glicémia.bifosfato. a colecistocinina. ejectada das terminações nervosas do sistema nervoso parassimpático. A glicagina é produzida na porção endócrina do pâncreas. especialmente a valores perigosamente baixos.alguma forma pelo sistema nervoso autónomo. por via da adenilato ciclase. que diminui a concentração de Frutose 2. nomeadamente nas células α dos ilhéus de Langerhans. apresentando acções antagonistas às da insulina. destacando-se a glicagina como hormona principal desta via de regulação da glicémia. vai haver libertação de glicagina que vai. quando a glicemia se estabelece nos valores fisiológicos normais. o que faz sentido pelo facto de serem libertadas como resposta a níveis opostos de glicémia. não só à inibição da glicólise. gerar AMPc que activa a proteina cinase 1(PKA). O sistema nervoso simpático (agonistas adrenérgicos alfa-2) pode por seu turno inibir a libertação de insulina. e o peptídeo inibitório gastrointestinal são algumas substâncias que estimulam também a libertação de insulina. o que desencadeia um estado de hipoglicémia. neste. a estimulação da glicogenólise é conseguida através da activação da fosforilase b cinase.3 e os 3.6. A inibição da glicólise é conseguida por duas vias diferentes. a epinefrina.

o que vai levar à formação de glicose 6fosfato. Por fim. da fosforilase a ter dois locais alostéricos de ligação a glicose. o que a leva funcionar como um sensor de glicose no fígado. desta forma o processo de glicogénese. é conseguida através da diminuição da desfosforilação da glicogénio sintetase b (inactiva) e pela fosforilação da glicogénio sintetase a (activa). 98 . Estas acções privilegiam a forma b da glicogénio sintetase. a inactivação da glicogénese. De referir ainda.fosforilação de uma forma menos activa (forma b). o facto. e posteriormente libertado para a corrente sanguínea com o intuito de aumentar os níveis de glicémia. No fígado. inactivando. este composto pode ser transformado em glicose devido à presença de glicose 6-fosfatase.

ou seja. Este mecanismo chama-se cascata dos fosfoinositois. São todos derivados do ácido araquidónico. enquanto que os lípidos de reserva chegam a constituir mais de 80% da massa total do adipócito. Caso o cálcio libertado pelo retículo endoplasmático não seja suficiente. na inflamação.síntese e actividade Existem diversas classes de lípidos no nosso organismo. as Prostaglandinas afectam uma grande variedade de funções celulares tais como a contracção do músculo liso do útero. A formação dos dois primeiros é inibida por drogas anti-inflamatórias não-esteoides. funcionando como potentes sinais intra e extracelulares. encontram-se ligados ao carbono 1 e 2 do glicerol um ácido gordo saturado e um insaturado. na coagulação e regulação da pressão sanguínea. em resposta a sinais hormonais.3. cuja estrutura geral é a seguinte: através de ligações éster. Entretanto. que cataliza um dos primeiros passos da formação destes dois compostos. 99 .4.5-trifosfato (IP3). Tromboxanos e Leucotrienos. originado pela ligação dos carbonos 8 e 12 do ácido araquidónico. São compostos de 20 carbonos e existem 3 classes: Prostaglandinas. e em conjunto com o aumento da concentração de Ca2+ vai activa-la. através de uma ligação fosfodiéster (no caso do fosfatidilinositol. causando a dissociação desta do receptor. Excluindo algumas importantes excepções. que actua em resposta a um sinal hormonal que chega à membrana celular e liga-se a um receptor específico. Existem dois grupos de Prostaglandinas: PGE (solúvel em éter) e PGF (solúvel em tampão fosfato).bisfosfato. o IP3 desencadeia a abertura dos canais de Ca2+ da membrana celular. em vez de serem libertados para a circulação. onde se vai ligar à proteína cinase C. clivando a ligação fosfodiéster entre o inositol 4. que funcionam como hormonas parácrinas e autócrinas.5. o grupo substituinte é o inositol).5. O fosfatidilinositol encontra-se na membrana plasmática sob a forma de fosfatidilinositol 4. por acção da fosfolipase A2. febre e dor associados a doença ou lesão.5 – bisfosfato e o glicerol. respectivamente. Ela vai activar a fosfolipase C que actua sobre o fosfatidilinositol 4. Este último difunde para o citosol. devido à sua natureza lipídica. na secreção ácida entre outras. Os lípidos de reserva e estruturais são importantes constituintes celulares: lípidos de membrana constituem cerca de 5%-10% da massa total de grande parte das células. Por fim a proteína cinase C vai fosforilar resíduos Ser e Thr de proteínas alvo.12. Actuam em numerosos tecidos por regulação da síntese de cAMP. por inibição da enzima ciclooxigenase. Outro grupo de sinais metabólicos de natureza lipídica são os eicosanoides. e dado que este composto é o mediador da acção de diversas hormonas. estas classes lipídicas desempenham um papel passivo na célula. originando dois mensageiros secundários: diacilglicerol e inositol 1. abrindo canais de Ca2+.DERIVADOS LIPÍDICOS ESPECIAIS (a) Sinais metabólicos de natureza lipídica-estrutura. Ao carbono 3 encontra-se ligado um grupo substituinte. actuam ou na célula que os produz ou nas células adjacentes.bisfosfato. As Prostaglandinas contêm um anel de 5 carbonos. Estes derivados de ácidos gordos têm uma grande variedade de efeitos dramáticos nos tecidos: estão envolvidos no processo de reprodução. libertado por fosfolípidos de membrana. elevação da temperatura corporal (febre) e causam inflamação e dor. Outro grupo de lípidos. aumentando a concentração deste ião no citoplasma. desencadeando assim a resposta celular. Um grupo muito importante de sinais intracelulares de natureza lipídica são os glicerofosfolipidos (nomeadamente o fosfatidilinositol). presentes em muito menores quantidades. tem um papel activo. ligando-se a receptores específicos do retículo endoplasmático. cada um destes contendo numerosos subtipos. causando a conversão do GDP em GTP da proteína Gq . o diacilglicerol movimenta-se livremente na zona hidrofobica da membrana celular.

formado pela ligação dos carbonos 8 e 12 do ácido araquidónico. Dada a sua elevada especificidade para esses receptores. e ao carbono 3 encontra-se ligado um grupo substituinte. desencadeando mudanças na expressão genética e metabolismo. etapas. b) Conversão enzimática do colesterol em precursores e hormonas esteroides-estimulação. composto por vinte e sete átomos de carbono numerados segundo a ordem apresentada no diapositivo 13. localização celular e caracterização dos produtos A síntese de hormonas esteróides tem como precursor principal o colesterol. Os Leucotrienos têm uma série de ligações duplas conjugadas. contendo um éter. São produzidas essencialmente nas gónadas e suprarenal. A ceramida e a esfingomielina são reguladores potentes de proteínas cinases. nomeadamente a contracção dos músculos que envolvem as vias respiratórias. A estimulação do processo de síntese de hormonas esteróides é da responsabilidade de hormonas proteicas hipofisárias. para tal um complexo proteico denominado de StAR (steroidogenic acute regulatory. Nomeadamente. Os locais de síntese destas hormonas são principalmente: glândulas supra-renais. apenas quantidades mínimas destas hormonas são produzidas. como tal o colesterol (molécula hidrofóbica) tem que atravessar regiões em solução aquosa (espaço inter-membranar mitocondrial). LH (Luteotropic hormone) no caso das gónodas e ACTH (adrenocorticotropic hormone) no caso das glândulas supra-renais e a angiotensina II. onde se ligam a transportadores proteicos. um importante segundo mensageiro como já foi falado (o grupo substituinte da esfingomielina é a fosfocolina). esta ordem é bastante importante para perceber os mecanismos de formação deste tipo de hormonas. A estrutura de um esfingolípido consiste na ligação de um ácido gordo ao carbono 2 da esfingosina. pele e rins. sendo libertadas para a circulação sanguínea. ligandose a receptores específicos do núcleo. por excesso de produção. e a primeira está envolvida na regulação da divisão. Dada a sua natureza lipídica (as hormonas esteroides mantêm o núcleo esterol do colesterol) difundem facilmente através da bicamada fosfolipídica. fígado. São produzidos pelas plaquetas e actuam na formação de coágulos sanguíneos e na redução do fluxo de sangue para o local de coagulação. São derivados do colesterol. um péptido derivado da angiotensina que estimula especialmente a via dos mineralocorticóides. sendo assim transportadas para os tecidos alvo. normalmente estão envolvidos mitocôndria e retículo endoplasmático. diferenciação e migração celular. forma-se através da reacção da ceramida com a fosfatidilcolina. podendo causar ataques asmáticos. cuja síntese é influenciada positivamente pelos factores estimulantes) liga-se ao colesterol tornando assim possível a sua difusão através desses meios desfavoráveis. Os esfingolípidos de membrana também funcionam como fonte de sinais intracelulares. gónodas. por uma ligação éster. A nível celular os processos são idênticos nos vários locais de síntese. 100 . Os esfingolípidos originam-se através de reacções da ceramida (o grupo substituinte é um átomo de H). Foram inicialmente descobertas nos leucócitos e são potentes sinais biológicos.Os tromboxanos têm um anel de 6 membros. o colesterol para esse processo provém em grande parte da porção deste que se encontra em circulação e da conversão do piruvato através de um processo complexo que envolve o melonovato. originando também diacilglicerol. mais concretamente da pregnolona. a esfingomielina (constituinte das bainhas de mielina que revestem o axónio). e também na apoptose. Por fim falando de hormonas esteróides. A síntese desta classe de hormonas não se dá apenas num organelo celular. com diversas acções.

esta reacção mediada pelo complexo enzimático citocromo P450scc (side chain clivage) na membrana interna da mitocôndria. 101 .O mais complexo e principal órgão de produção são as glândulas supra-renais. Nestas estruturas mais precisamente no seu cortéx são sintetizados vários tipos de hormonas esteróides: mineralocorticóides (mais abundantemente na zona glomerular do cortéx) glicocorticóides e androgénios (principalmente nas zonas reticular e fasciculada). pode também haver formação de estrogénios sendo esta a principal fonte deste tipo de hormonas após a menopausa. formando a pregnenolona uma molécula de 21 carbonos percursora de todas as hormonas esteróides. O primeiro passo na síntese de hormonas esteróis é a conversão de colesterol em pregnenolona. esta reacção envolve duas hidroxilações e uma clivagem da sequência linear do colesterol.

responsável pelo carácter de glicocorticóide da molécula. células adiposas. A origem dos estrogénios periféricos 102 . sendo a segunda preferencial. o mecanismo à bastante parecido com que ocorre nas supra-renais. androstenediona. formando cortisol o glicocorticóide mais potente na espécie humana e o principal percursor de androgénios supra-renal a desidroepiandrosterona. os segundos acontecem no fígado e são compostos com muito menos poder que o seu percursor. aldosterona sintase capaz de hidroxilar o carbono 18 convertendo assim a corticosterona num mineralocorticóide mais Via dos mineralocorticóides – Via dos glicocorticóides – Via dos androgénios – poderoso. podemos ver que através do complexo enzimático 3β – (OHSD) e a Δ5. A nível testicular a síntese dá-se nas células de Leydig. mas problemas a nível de umas das enzimas da segunda podem provocar excesso de produção de androgénios. Normalmente a via dos glicocorticóides predomina em relação à dos androgénios.4 isomerase a pregnenolona é transformada em progesterona que depois hidroxilações nos carbonos 11. constituído por uma liase e hidroxilase que actuam no carbono 17 da molécula. 21. a nível testicular a formação de testosterona pode seguir duas vias. mas que é o percursor da aldosterona. no carbono 17. Tomando mesmo este exemplo. mas sim um sistema complexo em que mesmo subprodutos têm actividade. no entanto o primeiro é muito mais potente que a testosterona sendo aliás a sua forma activa em locais como a próstata. que tem reacções em comum com os glicocorticóides que por sua vez têm com os androgénios. não sendo possível seguir a via dos glicocorticóides porque a zona glomerular não possui o complexo enzimático citocromo P450 C17 capaz de hidroxilar o carbono 17. na zona glomerular dá-se a síntese de mineralocorticóides. como é o caso da corticosterona que tem mais carácter de glicocorticóide que de mineralocorticóide. A reacção é mediada pela 5-α reductase com NADH envolvido. fígado. sendo o estimulador neste caso a LH. Porém esta zona possui um complexo mitocondrial. ou 17-cetoesteróis. sendo os produtos finais apenas compostos mais activos resultantes de reagentes menos activos. A verdade é que não podemos distinguir claramente três vias. apenas pequenas quantidade são produzidas nos nas suprarenais sendo a maioria nos testículos. órgãos genitais e certas zonas da pele.Como já referimos existe uma especialização das regiões do cortéx supra-renal. podem ser produzidos nas glândulas supra-renais. estas enzimas vão ser cruciais tanto na via dos androgénios como na via dos glicocorticóides. os androgénios supra-renais são normalmente transformados na mais potente testosterona através da redução do seu percursor. Como produto final da testosterona temos que do seu metabolismo pode resultar a Dihidrotestosterona (DHT). a Via da Progesterona ou Δ4 via da desidroepiandrosterona ou Δ5. placenta e nas mulheres em idade fértil nos folículos. Os estrogénios são uma família de hormonas derivadas dos androgénios por aromatização. Quanto à zona fasciculada e à zona reticular sabemos que possuem uma estrutura enzimática conhecida como citocromo P417 C17.

sendo de principal importância em indivíduos que não possuem por alguma razão esteroido-génese folicular.(fora das gónodas) é aromatização de testosterona e seus percursores. em especial testosterona que as segundas sintetizam em estrogénios em especial o 17βestradiol. Em termos foliculares a proveniência dos estrogénios resulta de uma interacção entre as células da teca e da camada granulosa na qual as primeiras produzem androgénios. 103 .

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