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bisfosfonatos-odontologia

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  • 1 INTRODUÇÃO
  • 2 REVISÃO DA LITERATURA
  • 2.1 A INFLUÊNCIA DA OSTEOPOROSE NA ODONTOLOGIA
  • 2.2 BISFOSFONATOS: MECANISMOS DE AÇÃO E FARMACOLOGIA
  • 2.4 O USO DE BISFOSFONATOS NA ODONTOLOGIA
  • 3 DISCUSSÃO
  • 4 CONCLUSÕES
  • REFERÊNCIAS

UTP – UNIVERSIDADE TUIUTI DO PARANÁ

Michelle Possebom Bortolini

BISFOSFONATOS NA ODONTOLOGIA

CURITIBA 2009

1

Michelle Possebom Bortolini

BISFOSFONATOS NA ODONTOLOGIA

Trabalho de Conclusão de Curso apresentado ao curso de Especialização em Implantodontia da Universidade Tuiuti do Paraná (UTP), como requisito parcial para obtenção do Grau de Especialista em Implantodontia.

Orientadora: Professora Renata Ribas da Costa.

CURITIBA 2009

2

TERMO DE APROVAÇÃO

Michelle Possebom Bortolini

BISFOSFONATOS NA ODONTOLOGIA

Este Trabalho de Conclusão de Curso foi julgado e aprovado para a obtenção do Grau de Especialista em Implantodontia no Programa de Pós-Graduação da Universidade Tuiuti do Paraná – UTP.

Curitiba, 21 de agosto de 2009.

Curso de Especialização em Implantodontia Universidade Tuiuti do Paraná – UTP

Orientadora:

____________________________________ Professora Renata Ribas da Costa Universidade Tuiuti do Paraná – UTP

___________________________________ Professor Instituição/Departamento

___________________________________ Professor Instituição/Departamento

3

RESUMO

Os bisfosfonatos fazem parte de um grupo de medicamentos utilizados no tratamento de doenças malignas metastáticas e em outras doenças ósseas como osteoporose e doença de Paget. Tais medicamentos são capazes de modificar o remodelamento ósseo, levantando questões sobre a influência da droga em procedimentos clínicos na área da Implantodontia. A despeito dos seus benefícios, uma importante complicação denominada de Osteonecrose dos Maxilares vem sendo observada nos pacientes usuários crônicos dos bisfosfonatos que se caracteriza clinicamente por exposições ósseas na região maxilofacial. Este trabalho tem por objetivo revisar a literatura sobre o uso de bisfosfonatos no contexto da Odontologia, principalmente por ser uma possível alternativa para a redução da perda e aumento da densidade óssea, bem como pela possibilidade do aparecimento de osteonecrose dos maxilares, o que requer medidas terapêuticas e preventivas no envolvimento de práticas invasivas. Palavras-chave: bisfosfonatos; osteonecrose; alendronato; implantes dentários.

4 LISTA DE SIGLAS ATP ALD AAOMS CT CTx DEI DERI DMO PAF LTB4 LPS OMS ONMAB PI PGE2 PGF2_ OVX TER – – – – – – – – – – – – – – – – – – Adenosina Trifosfato Alendronato Associação Americana de Cirurgiões Buco-Maxilo Faciais Calcitonina C-terminal Telopeptide Deficiência de Estrógeno Induzida Deficiência de Estrógeno Relacionada à Idade Densidade Mineral Óssea Fator l de Ativação Plaquetária Leucotrieno B4 Lipopolissacarídeos Organização Mundial de Saúde Osteonecrose dos Maxilares Associada ao Uso de Bisfosfonatos Periodontite Induzida Prostaglandinas E2 Prostaglandinas F2_ Ratas Ovariectomizadas Reposição Estrogênica .

.....................35 REFERÊNCIAS.8 2..............................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................3 OSTEONECROSE DOS MAXILARES ASSOCIADA AO USO DE BISFOSFONATOS (ONMAB) .....14 2......................................................................................................2 BISFOSFONATOS: MECANISMOS DE AÇÃO E FARMACOLOGIA ..................................................................................36 .....4 O USO DE BISFOSFONATOS NA ODONTOLOGIA............5 SUMÁRIO 1 INTRODUÇÃO ...................1 A INFLUÊNCIA DA OSTEOPOROSE NA ODONTOLOGIA .......8 2........................20 3 DISCUSSÃO ....6 2 REVISÃO DA LITERATURA ..........31 4 CONCLUSÕES ...............................10 2........

hipercalcemia maligna e com osteoporose grave. osteogênese imperfeita. pode ser dificultado por tais efeitos8. como ácido zoledrônico (Zometa®). além de um grande número de pacientes que recebem bisfosfonatos orais.7. como alendronato (Fosamax®) e risedronato (Actonel®) para o tratamento de osteoporose pósmenopausa9. bem como a busca por literatura específica. O conhecimento dos efeitos adversos dos medicamentos tem fundamental importância na escolha das drogas a serem empregadas e o manejo de pacientes.6. 5.6 1 INTRODUÇÃO O uso de bisfosfonatos vem sendo investigado nesses últimos anos na área da Odontologia em virtude da Implantodontia estar diretamente ligada às implicações do modelamento e remodelamento ósseo1.10. desde sua introdução. Inúmeras pesquisas têm sido desenvolvidas com o objetivo de minimizar a reabsorção óssea e tornar superior a qualidade e quantidade de tecido ósseo regenerado ao redor dos implantes2. 3. Um grupo de agentes químicos mediadores do metabolismo ósseo são os bisfosfonatos. 4. conhecidos pela sua capacidade de inibir a atividade osteoclástica e modificar o turnover ósseo4. sob terapia medicamentosa. . Esses medicamentos vêm sendo utilizados mundialmente em larga escala e se estima que mais de três milhões de pacientes com câncer no mundo tenham recebido tratamento com bisfosfonatos intravenosos. Os bisfosfonatos têm sido indiscutivelmente associados à melhora significativa da qualidade de vida dos pacientes portadores de patologias ósseas como doença de Paget.11.9. Mais uma vez a ciência mostra o caminho para se quebrar dogmas e estabelecer uma mudança comportamental em que a interação entre médicos e cirurgiões dentistas é fundamental. 6. Em 2003 foi descrito pela primeira vez um novo efeito colateral associado ao uso de bisfosfonatos com manifestação bucal denominada Osteonecrose Associada aos Bisfosfonatos (ONMAB)12.13. metástases ósseas.8.

.7 O presente estudo faz uma revisão literária do entendimento do uso de bisfosfonatos no contexto da Odontologia. bem como pela possibilidade do aparecimento de osteonecrose dos maxilares. o que requer medidas terapêuticas e preventivas no envolvimento de práticas invasivas. principalmente por ser uma possível alternativa para a redução da perda e aumento da densidade óssea.

– Osteoporose: o valor da DMO está abaixo de 2. A reabsorção óssea é necessária na remodelação fisiológica.15. abaixo do encontrado em mulheres adultas jovens. influência hormonal.5 desvios-padrão da normalidade. – Osteoporose estabelecida: (fraturas): o valor da DMO está abaixo de 2. inclusive os da face e promovendo um osso de baixa qualidade e mais suscetível à fratura16. .5 desvios-padrão da normalidade. resultando em maior reabsorção do que deposição óssea7. sendo regulada e equilibrada por diversos fatores como mecanismos regulatórios intracelulares.18. de acordo com a Densidade Mineral Óssea (DMO) são20: – Normal: o valor da DMO encontra-se dentro de. Segundo a Organização Mundial de Saúde (OMS). alterando a micro-arquitetura dos ossos. A osteoporose é definida como uma desordem esquelética sistêmica. no entanto. devido ao descompasso no remodelamento ósseo. um processo patológico se estabelece quando ocorre um desequilíbrio na atividade dos osteoclastos e osteoblastos. Entretanto.1 A INFLUÊNCIA DA OSTEOPOROSE NA ODONTOLOGIA A remodelação óssea ou turnover ósseo é um processo fisiológico constante no qual a formação óssea é correspondente à reabsorção.8 2 REVISÃO DA LITERATURA 2. apresentando amplos canais de reabsorção. as placas corticais tornam-se mais finas. – Osteopenia: o valor da DMO encontra-se entre -1 e -2.19.14. no máximo. caracterizada por intensa atividade osteoclástica e formação reduzida de matriz óssea. os critérios para diagnóstico da osteoporose. A estrutura óssea é normal. fatores locais e externos1. um desvio-padrão. ocorrendo ainda desmineralização avançada17. o padrão trabecular fica mais discreto.5 desvios-padrão na presença de uma ou mais fraturas por fragilidade óssea.

Por isso.9 A diminuição do estrógeno é o fator determinante e responsável pela gênese da osteoporose após a menopausa16. Assim como os ossos longos. Em 2003.3. já que a capacidade regenerativa prejudicada do tecido ósseo poderia reduzir a cura em torno dos implantes. fase em que a osteoporose é bastante comum. compararam as mandíbulas e tíbias de ratas. resultantes da progressiva perda de densidade óssea22. quantidade e qualidade óssea ao redor de implantes. sendo a perda óssea mais intensa nos cinco anos que se seguem a ela. a literatura também tem demonstrado bastante interesse no estudo do efeito do alendronato de sódio na osseointegração de implantes dentais2. afirmando a relação entre osteoporose sistêmica e perda óssea na mandíbula. as ratas foram sacrificadas e analisadas suas .16. especialmente no gênero feminino4. moduladores seletivos de receptores de estrógenos.17. a doença parece atingir os ossos orais.18. bem como menor resistência ao torque21.3. Ratas ovariectomizadas são utilizadas como modelo de osteoporose pós-menopausa em mulheres. que chegam a perder cerca de 40%-50% da massa óssea até o final da vida1. o que poderia afetar o sucesso de implantes dentais e a progressão das doenças periodontais16. Em pacientes com osteoporose é esperado que os bisfosfonatos consigam conter a perda da estrutura óssea. Por essa razão. limitando assim o seu uso17. Atualmente. estudos em ratas ovariectomizadas são praticamente unânimes em demonstrar que a deficiência de estrógeno ocasiona menor área de contato. Yang et al.6. Portanto. terapia de substituição de estrógeno. diminuindo o risco de fraturas patológicas.23. A reabilitação com implantes dentários está se tornando amplamente difundida na sociedade e grande parte dos pacientes que procuram essa alternativa de tratamento encontra-se acima dos 60 anos de idade. a prevenção e o tratamento da osteoporose é um cuidado importante a ser observado em pacientes possíveis candidatos ao uso de implantes dentários. essa condição é mais frequente e mais dramática nas mulheres. Após 16 semanas. Vinte e quatro ratas foram divididas em grupo-controle e ovariectomizadas. Embora estudos clínicos não tenham sugerido que a osteoporose seja um fator de risco para o insucesso dos implantes. além de aumentar a sua densidade.19. calcitonina e o uso de bisfosfonatos são os tratamentos propostos para a osteoporose pós-menopausa2.

Tem sido relatado que a osseointegração de implantes dentais é possível em pacientes com osteoporose. descreveram o caso de uma paciente portadora de osteoporose severa que foi reabilitada com implantes dentais. a possibilidade de tratamento com implantes de maneira 2.6%). um período de espera maior é necessário para a aplicação de carga protética25. 59 homens com menos de 50 anos e 110 homens com mais de 50 anos em relação ao sucesso da osseointegração..3%) e homens com mais de 50 anos (7. Estudos clínicos em pacientes com osteoporose ainda sugerem que a colocação de implantes em rebordos alveolares edêntulos pode levar ao remodelamento ósseo benéfico devido à carga empregada. Mulheres tratadas tiveram menor taxa de insucesso quando comparadas às não-tratadas.2 BISFOSFONATOS: MECANISMOS DE AÇÃO E FARMACOLOGIA Os bisfosfonatos são fármacos análogos sintéticos estáveis do pirofosfato inorgânico no qual o átomo central de oxigênio da ligação P-O-P é substituído por um átomo central de carbono (P-C-P). em 1996.10 mandíbulas e tíbias.6%) que mulheres pré-menopausa (6. com aumento dos espaços trabeculares nas ratas ovariectomizadas23. .1%)27. o que além da solubilidade em água.28. August et al. compararam 168 mulheres pós-menopausa sem terapia de reposição hormonal. em 2001. Entretanto. Foram verificadas alterações no padrão trabecular em decorrência da diminuição do volume ósseo. 75 com reposição hormonal.. a abordagem cirúrgica. Houve maior tempo de espera para a cicatrização (seis meses). A densidade óssea realmente afeta o plano de tratamento. Mulheres sem reposição hormonal obtiveram nível de fracasso maxilar significantemente maior (13. Todos os implantes ósseos se integraram e nenhum problema foi observado após a fixação da prótese. permitindo a estimulação do tecido ósseo de modo mais similar ao padrão fisiológico normal24. 114 mulheres prémenopausa. Fujimoto et al. demonstrando satisfatória26. a demora da cicatrização e a necessidade de uma carga progressiva24. embora essa diferença não tenha sido estatisticamente diferente (8.

32. No nível celular. Os bisfosfonatos não-nitrogenados se assemelham ao pirofosfato e ao serem metabolizados pelos osteoclastos passam a ser substratos na síntese de análogos citotóxicos da adenosina trifosfato (ATP) não-hidrolisáveis. A cadeia longa R2 pode ser apresentada em duas categorias de estrutura química. Já a cadeia longa R2 determina a potência anti-reabsortiva e o mecanismo de ação farmacológico. A primeira cadeia. Ambas as categorias afetam os processos intracelulares necessários para a organização do citoesqueleto e o transporte do osteoclasto pela membrana ciliada.31.29. o qual proporciona uma quelação de íons catiônicos como o cálcio4. ambas as cadeias são de suma importância para a efetividade destes medicamentos13.11 proporciona ao medicamento maior resistência à hidrolise química e enzimática. Os pirofosfatos são compostos naturalmente presentes no organismo e reguladores fisiológicos da calcificação e reabsorção óssea18. curta. Estes grupamentos agem por diferentes mecanismos de ação. Contudo. .9.7. inibindo sua função de várias maneiras. diminuição do tempo de vida dos osteoclastos e inibição da atividade osteoclástica na superfície óssea (via direta)24.22. tais como: inibição do recrutamento dos osteoclastos pelos osteoblastos (via indireta). os bisfosfonatos alteram os osteoclastos.22. A afinidade dos bisfosfonatos pelos cristais de hidroxiapatita se dá pela ligação do carbono central que torna o bisfosfonato uma estrutura ácida altamente carregada. é responsável pelas propriedades químicas e farmacocinéticas dos bisfosfonatos.12. No nível molecular tem se evidenciado que os bisfosfonatos modulam as funções dos osteoclastos pela interação com receptores da superfície celular ou por enzimas intracelulares9. alta afinidade ao tecido ósseo. em conjunto com os grupamentos fosfato. inibindo assim enzimas intracelulares ATP-dependentes que provocam a morte da célula30. que são os bisfosfonatos nitrogenados e os não-nitrogenados. causando apoptose dessas células no qual interrompem trocas morfológicas.30. Os bisfosfonatos apresentam em sua estrutura química dois grupamentos fosfato (po3) ligados covalentemente a um carbono central acrescidos de duas cadeias denominadas genericamente de R1 e R2. perda da membrana mitocondrial e ativação de proteases caspase-3 que clivam substratos peptídeos2. além de conferir.29.

Procter & Gamble) e Ibandronato (Boniva. alendronato (Fosamax. Novartis). os bisfosfonatos têm uma baixa bioviabilidade oral (1%).36.16.18. Essas variações na estrutura química molecular apresentam propósitos biológicos definidos.30. depois de reabsorvidos pelos osteoclastos. 10 vezes entre as gerações da droga. As propriedades anti-reabsortivas dos bisfosfonatos aumentam. rizendronato (Actonel. adequar à seletividade e diminuir a toxicidade dos bisfosfonatos22. parecem atuar interrompendo a via do mevalonato.32. Novartis) é uma nova geração que apresenta a potência mais alta em doenças metastáticas de todos os outros bisfosfonatos disponíveis pelo fato de o átomo de nitrogênio ter sido contido dentro de um anel heterocíclico8. Apresentam correntes elétricas laterais R2 simples ligando-se fracamente aos cristais de hidroxiapatita7. pode permanecer por mais de 10 anos nos tecidos esqueléticos24. doença de Paget e Osteogênese Imperfeita na Infância9. A interrupção deste mecanismo faz com que o transporte vesicular intracelular seja comprometido. A meia vida plasmática do bisfosfonato é bastante curta. Roche). variando de 30 minutos a duas horas.33. aproximadamente. responsável por guiar a síntese do colesterol e lipídeos isoprenóides.12 Os bisfosfonatos nitrogenados. Entretanto.34. – Terceira geração: ácido zoledrônico (Zometa. As gerações dos bisfosfonatos a seguir são dependentes da estrutura química e potência: – Primeira geração ou não-nitrogenados: etidronato e clodronato. Farmacologicamente.36. apresentam potência duplicada em relação à primeira geração devido à ligação de um íon nitrogênio35.29. provocando a morte celular e afetando diretamente a reabsorção óssea30. porém depois de absorvida pelo tecido ósseo.9. que são requeridos para a prenilação de várias proteínas importantes para a função dos osteoclastos32. em casos mais raros de manifestações. uma vez . Os denominados de endovenosos são os utilizados em pacientes oncológicos e os de uso oral para tratamento de outras doenças que ocasionam lise óssea. como: aumentar a afinidade óssea. Merck). aumentar sua potência. – Segunda geração ou nitrogenados: pamidronato (Aredia. tais como geranilgeranil difosfato. dentre elas a osteoporose e.35.30.9.

no que se assemelha ao pamidronato e ao alendronato8. sua atividade metabólica é inibida.17.9. pela urina9. Estudos com ácido zoledrônico mostraram que o mesmo continuou detectável em ossos de ratos após um ano de uma única dose administrada. com uma dose de 4mg por um período de 15 minutos8. Em 2002. porém. Osteócitos e osteoblastos vivem por aproximadamente 150 dias e secretam a matriz óssea mineral. pelo Federal and Drug Administration com o nome comercial de Zometa (Novartis).37.37. não pode ser excedida. A terapia oral com alendronato para a prevenção de osteoporose é de 10mg/dia ou 70 mg/semanal. principalmente.30.17. Considerada uma linha de última geração. proteínas morfogenéticas e peptídeos da matriz óssea. O alendronato é um bisfosfonato pouco absorvido pelo intestino. inibindo assim a liberação de fatores de crescimento insulino-semelhantes33 (TGF-ß. Tal dosagem. e daí a necessidade de usá-lo em jejum. Aproximadamente 40-60% da dose administrada é ligada às células reabsortivas e depositada rapidamente nos ossos.13 que novo tecido ósseo é depositado sobre as camadas contendo bisfosfonatos.38. Esses fatores de crescimento são importantes para a diferenciação de novos osteoblastos a partir da população de células basais8. a esofagite erosiva. acompanhado apenas de água e de fazer um intervalo de 40 a 60 minutos até a primeira refeição. uma vez ao mês. Com o decréscimo dessa atividade osteoclástica. o efeito sobre os osteoclastos vai decrescendo se o uso da droga for descontinuado4. Tem sido observado que quando os osteoclastos fagocitam partículas ósseas contendo bisfosfonatos. o ácido zoledrônico foi aprovado nos EUA.9. Esse mecanismo de ação tem sido associado à redução na produção de ácido .29. Tem sido descrita. o Zometa é aplicado endovenosamente. Em 24 horas a porção restante estará livre no plasma e daí segue sua excreção. sobrecarrega as atividades gastrointestinais e.20.14. IGF-I). alterando o balanço da renovação/remodelação óssea22. resultando na perda da capacidade da célula de reabsorver tecido ósseo. mas sua meia vida foi calculada em seis meses. a matriz óssea mineral não é reabsorvida. consequentemente.30.20. em sua forma inalterada. que normalmente aparece cerca de um mês após o início do tratamento9.

diminuição da formação de tubos capilares e consequente redução do número de vasos sanguíneos. Marx. em 2003. Uma vez que esses agentes se acumulam no esqueleto.3. 17 para hipercalcemia relacionada a metástases de câncer da mama e um para osteoporose. ou seja. essencialmente velho. formando uma área de hipermineralização (observada radiograficamente por esclerose da lâmina dura e do osso alveolar) sem a presença de células vivas8. a maior preocupação clínica com a utilização de bisfosfonatos potentes poderia ser o comprometimento da qualidade óssea normal por excesso de repressão da reparação óssea. pois os pequenos capilares presentes no interior do osso se atrofiam.37. além de uma inibição de enzimas lisossomais e síntese de prostaglandinas mediados por osteoblastos2. Os bisfosfonatos apresentam com isso. a supressão excessiva do turnover ósseo pode levar ao acúmulo de micro-danos. tornando o osso avascular37.41. A mandíbula foi afetada em 80% dos pacientes. Assim. Existem.3 OSTEONECROSE DOS MAXILARES ASSOCIADA AO USO DE BISFOSFONATOS (ONMAB) Os primeiros relatos de ONMAB envolveram doentes que faziam uso de bisfosfonatos intravenosos para tratamento de doenças metastáticas ósseas30.42.44.13. casos associados ao uso de bisfosfonatos de uso oral para o tratamento de osteoporose e osteopenia12.39. 2. porém. Isso se dá devido à sua ação agonista sobre os fatores de crescimento endoteliais8.45.37. um efeito antiangiogênico.14 láctico.44.40. Dezoito pacientes recebiam o fármaco para hipercalcemia associada à mieloma múltiplo.43. relatou uma série de 36 casos em que os pacientes estavam em tratamento com bisfosfonatos e tiveram exposições ósseas dolorosas nos maxilares. não haverá remoção de tecido ósseo. Alguns autores salientam que embora os bisfosfonatos apresentem um efeito benéfico quanto à inibição da reabsorção óssea em pacientes osteoporóticos. devido à ausência de remodelamento ósseo. o uso contínuo e em longo prazo poderia levar ao acúmulo de microdanos e possível osteonecrose avascular2. Seguindo a sequência de eventos.22. a .

Os achados do estudo mostraram que 31. 27. As lesões estavam associadas a extrações dentárias em 78% dos casos. VA). . East Haven.15 maxila em 14% deles e ambas em 6% dos pacientes.3% usavam zoledronato (Zometa. Os mesmos autores. bem como a resolução das exposições foi controlada com o uso de antibioticoterapia e bochechos com chlorexidine 0. Percebeu-se também que 68. planejamento e pré-tratamento com bisfosfonatos podem diminuir essas incidências e procedimentos não-cirúrgicos podem prevenir novos casos. determinaram o risco e o tempo de curso da ONMAB de 30 casos consecutivos de pacientes que faziam o uso oral de bisfosfonatos comparados com os 116 casos de ONMAB ocasionados pelo uso da droga por meio intravenoso. relataram uma série de casos de 119 pacientes com ONMAB. Novartis Pharmaceuticals).2% dos pacientes recebiam Aredia e depois mudaram para o uso com Zometa e 2.3 meses para quem recebia Aredia.1% das lesões ósseas expostas eram assintomáticas.7% em maxilas e 4. em 2005. e 50% das lesões ocorreu após procedimentos cirúrgicos. Para aqueles pacientes que relataram dor em conjunto com as exposições ósseas. Marx et al. Do universo de pacientes estudados.9% dos pacientes relataram dor.1% das exposições ósseas ocorreram somente em mandíbulas.12%37. os autores conseguiram controle e limitação da progressão das lesões com antibioticoterapia intermitente. 30. 40. 42% para câncer ósseo metastático. nos outros 22% desenvolveram-se espontaneamente. 68.5% dos pacientes faziam o uso de alendronato (Fosamax. 23. o controle desta sintomatologia foi efetiva.5% mobilidade dental e 17. Os autores observaram que a prevenção completa dessas complicações não é correntemente possível. Novartis Pharmaceuticals. entretanto. Merck Co.6% apresentaram fístulas. A incidência das exposições ósseas se deu em 94. Nesta revisão os autores se referiram a três bisfosfonatos como prováveis causadores dessas lesões.1% dos pacientes foram tratados para mieloma múltiplo. Convém esclarecer que 52. West Point. 9.4 meses para quem utilizava Zometa e três anos para quem recebia Fosamax.5% para osteoporose. 4% para câncer de próstata e 2. Em 2007. 26% utilizavam pamidronato (Aredia. Na maioria dos casos. NJ).7% na região posterior de mandíbula.2% em ambas as arcadas. A média do tempo de uso do medicamento e o aparecimento dos sinais e sintomas das lesões ósseas foi de 14. uso de colutórios à base de clorexidina e debridamento periódico do osso sequestrado com irrigação da ferida12.

Em seis pacientes foram verificadas imagens de áreas osteolíticas antes da extração. 53% deles utilizavam alendronato (Fosamax. Na ocasião. Os autores concluíram que a indução de ONMAB pelo uso de bisfosfonatos de uso oral é rara. sinusite crônica e fístulas buco-sinusais. porém existe e medidas de prevenção devem ser tomadas35. formação de sequestros. os autores observaram osso com aspecto mosqueado. O quadro clínico mais frequente foi de dor e tecido ósseo exposto em local onde houve uma extração dentária prévia. .. sem terem tido diagnóstico de doenças malignas ou terem passado por quimioterapia. Whitehouse Station. Ruggiero et al.3% para o tratamento de osteoporose e 13. Ao exame microscópico foi observado osso necrótico com restos bacterianos e tecido de granulação. Entretanto. em 2004. 33. sugerindo envolvimento prévio do osso alveolar. valores entre 100 pg/mL e 150 pg/mL. Sete pacientes também faziam uso de bisfosfonatos orais para tratamento de osteoporose. Os resultados mostraram uma relação direta ente o tempo de exposição e a concentração do uso oral do bisfosfonato. Os níveis de C-terminal telopeptide – É telepeptídeo-C terminal (CTX) foram correlacionados com a duração do uso do bisfosfonato e seus valores aumentaram com a descontinuidade da droga. Um paciente teve todos os quadrantes acometidos por lesões ósseas necróticas. 14% dos pacientes não tinham história de qualquer procedimento dentoalveolar recentemente45. Níveis de CTx menores que 100 pg/ml representaram alto risco para o desenvolvimento de ONMAB. Em cinco pacientes a necrose óssea não apenas persistiu como também se desenvolveu em outros sítios45. relataram 63 casos de ONMAB. O tratamento variou de debridamento sob anestesia local até procedimentos cirúrgicos para remoção de toda a peça óssea envolvida. seguido de 21 pacientes para câncer da mama. NJ) para o tratamento de osteopenia. A interrupção do uso do bisfosfonato não teve um grande impacto na progressão do processo. risco moderado e valores acima de 150pg/ml representaram risco mínimo. 28 pacientes recebiam o fármaco para o tratamento de mieloma múltiplo. Merck. Os autores40 realizaram cultura de material em que foram identificados microorganismos integrantes da microbiota oral normal. três para câncer de próstata e cinco pacientes o recebiam para outras doenças malignas.4% para osteoporose induzida por esteróides. Ao exame radiográfico.16 Quanto aos pacientes. A maxila foi envolvida em 38% dos pacientes e a mandíbula em 63%.

. 85 pacientes tinham osteoporose.48. mediado por osteoclastos.47. Hess et al. Apenas 99 casos foram identificados.45. Segundo Dixon et al.16.47. realizaram uma revisão sistemática no período 1996 a 2007 para identificar ONMAB em pacientes que utilizaram bisfosfonatos por outra indicação que não no tratamento oncológico.37 dos bisfosfonatos são dadas como determinantes no aparecimento da doença.000 pessoas/ano de exposição9.8. do que qualquer outra parte do esqueleto adulto33.17 Segundo a Associação Americana de Cirurgiões Buco-Maxilo Faciais (AAOMS). a taxa de remodelamento ósseo das cristas alveolares é 10 vezes superior à da tíbia e o osso alveolar depende mais do processo de reabsorção/remodelação e renovação. As causas da ONMAB ainda não estão claras.35. 83.13. o que atribui sua maior ação em áreas do tecido ósseo alveolar. mas podem também ocorrer espontaneamente9. por sua vez. Além disso. as quais persistem por mais de oito semanas e que não foram irradiadas36. 10 doença de Paget e dois artrite reumatóide.3.22. infecção e hipovascularização2. A região posterior da mandíbula é o sítio de maior acometimento (65%).33 e antiangiogênicas8. sendo que destes.3% utilizavam a medicação por via oral e não intravenosa22.46.7/100. Os bisfosfonatos. a maior incidência é na mandíbula devido à sua hipovascularização e. Apesar de estas complicações serem observadas tanto na maxila como na mandíbula. os quais causam remodelamento ósseo diário ao redor do ligamento periodontal e. irão agir em áreas de maior mobilização de osteoclastos. seguido da área posterior da maxila (22. mas as ações antiosteoclásticas2.8.7%)33.3. em 2008. por consequência. aumento da necessidade de reparo ósseo. trauma local. a Osteonecrose dos Maxilares associada ao uso de Bisfosfonatos (ONMAB) só é diagnosticada quando o paciente estiver em tratamento com bisfosfonatos ou já ter feito uso dele. mandíbula e maxila são os locais de manifestação do seu maior efeito adverso4. Dados fornecidos pelo fabricante do alendronato (Fosamax-Merck) relataram que a incidência de ONMAB foi calculada em 0. frequentemente ocorre após extração dental.35. bem como apresentar áreas de exposição óssea necrótica nos maxilares.13. Acredita-se que a ONMAB resulte de uma interligação entre metabolismo ósseo alterado pelos bisfosfonatos.22.

sem sinais de infecção persistindo por semanas e possivelmente meses.36.22.36. Pacientes que fazem uso de bisfosfonatos e são submetidos a procedimentos cirúrgicos odontológicos apresentam risco sete vezes maior de desenvolverem ONMAB24. edema de tecidos moles.37. Os casos de ONMAB que envolvem alendronato relatam que os pacientes faziam o uso de doses iguais ou maiores que 70 mg/semanal durante 2 a 3 anos de tratamento contínuo ou uma dose de 35 mg/semanal num período de quatro anos de tratamento contínuo35.49. As lesões desenvolvem-se em torno de áreas ósseas afiladas e sítios cirúrgicos prévios. Dentre os fatores locais foram descritos principalmente traumas cirúrgicos.49. como extração dentária (86% dos casos).37. – Com ONMAB: Primeiro estágio: osteonecrose com exposição óssea.22.24. fistula extraoral ou sequestros ósseos/osteólise8. perda dentária e drenagem. fatores locais e sistêmicos7. o que é possivelmente causado pela infecção secundária24.49.13. Os fatores de risco para ONMAB podem ser modulados pela natureza da droga.18 A AAOMS36 desenvolveu uma classificação para determinar os fatores de risco e os níveis de intensidade da ONMAB9.50. A média de ocorrência de ONMAB nos pacientes em tratamento com ácido zoledrônico (Zometa) é de 16 meses.39. doenças infecciosas orais e trauma ocasionado por próteses removíveis9. pobre higiene oral. Já existem alterações osteolíticas radiograficamente e a biópsia tecidual mostra presença de actinomices. Segundo estágio: osteonecrose com exposição óssea com sinais clínicos de infecção com dor. A potência do bisfosfonato e duração do tratamento são diretamente proporcionais ao aparecimento da ONMAB9. parestesias. nos tratados com pamidronato (Aredia) é de 34 meses e com bisfosfonatos orais (alendronato – Fosamax) de 54 meses30. fratura patológica.45: – Risco: todos os pacientes que fazem o uso de bisfosfonatos.35.37. assintomático.8.13. Terapias com posologias de menor duração resultam em pequena ou nenhuma interferência com a angiogênese ou apoptose de osteoclastos e o .36. Terceiro estágio: presença de osteonecrose. A administração endovenosa parece conferir um risco mais alto do que a administração oral.45.

48. Os telepeptídeos-C terminal ou do colágeno tipo I (CTx) são fragmentos de colágeno que são liberados durante a remodelação e renovação óssea.36. Neste caso. rígido controle de higiene oral para evitar infecções e complicações dentárias que possam ocasionar a ONMAB.35. remoção de focos de infecção e fatores traumáticos para a mucosa oral.49.35. . não parece ser uma contra-indicação à cirurgia dental13. 4. só devendo retomar o uso após completa cicatrização dos tecidos ósseos envolvidos. 3.19 surgimento de ONMAB7. acredita-se que a contagem dos níveis séricos de CTx poderia ser um indicador confiável no nível de risco24. a solicitação de um termo de consentimento informado e esclarecido se faz necessário24. Tem sido proposto que os testes para monitorar os marcadores da renovação óssea podem ajudar no diagnóstico e risco do desenvolvimento ONMAB.36. esclarecimento do paciente quanto aos fatores de risco para o desenvolvimento da ONMAB.39.47. se faz necessária a descontinuidade do uso do bisfosfonato aprovado pelo médico pelo menos três meses antes do procedimento cirúrgico até que os níveis séricos estejam maiores que 150 pg/ml. 2. aqueles que fazem o uso dos bisfosfonatos orais há mais de três anos e usam concomitantemente corticosteróides. menos que três anos.37. O uso de alendronato por um curto período. avaliação odontológica (exame clínico e radiográfico). O protocolo odontológico preventivo ao uso prévio de bisfosfonatos deve incluir24. Se os níveis de CTx estiverem menores que 150 pg/ml.47. Os níveis séricos de CTx devem ser maiores que 150 pg/ml para iniciar qualquer procedimento cirúrgico. No entanto. Os valores laboratoriais normais de CTx são de 300-600 pg/ml e valores menores que 150 pg/ml conferem um alto risco para o desenvolvimento de ONMAB24. provavelmente três meses após a cirurgia. Como os bisfosfonatos reduzem a formação dos CTx.47.22. Doses usadas para o tratamento de doenças metastáticas que chegam a ser oito vezes maiores do que utilizada para a prevenção da osteoporose foram relatadas como risco para a ONMAB35.24. necessitam interromper a administração dos bisfosfonatos pelo menos três meses antes do procedimento cirúrgico. no caso.35: 1.

Na maior parte dos pacientes oncológicos.13.45. Nos casos em que há sequestro ósseo sintomático se indica a remoção do osso necrótico. dependendo do grau clínico da doença. a manutenção do tratamento é primordial para a sobrevida do paciente. Em alguns casos tem sido utilizado antibiótico sistêmico para prevenir infecção secundária8. visto que nenhum tratamento efetivo tem sido proposto até o momento. na maior parte dos casos. rigoroso controle clínico e radiográfico.24. aplicação de flúor.36.20 5. irrigação local com solução antimicrobiana. Pacientes com exposições ósseas assintomáticas podem ser tratados com irrigação mediante soluções antimicrobianas. monitoramento radiográfico. consultas frequentes ao cirurgião-dentista para avaliação das condições orais. como a clorexidina.49. O tratamento é integrado e envolve o uso de antibióticos. 2. O tratamento da ONMAB é bastante variado. sequestrectomia. com menor agressão tecidual possível tanto ao osso como para o tecido mole adjacente. Tratamento cirúrgico agressivo foi.22.47. cirurgia e oxigenação hiperbárica9. o caso deve ser discutido entre o oncologista e o cirurgião-dentista. monitoramento do tecido ósseo através do nível de CTx24. O protocolo é direcionado para cada caso.35. A interrupção no tratamento com bisfosfonatos não assegura a melhora do quadro já instalado de ONMAB porque esta droga pode persistir por vários anos no tecido22. 6. condição esta que pode comprometer severamente a instalação de implantes orais em pacientes osteoporóticos52.35.9. 7. quando for necessário procedimento invasivo na boca. controle de higiene. deve-se considerar se os benefícios serão maiores do que o risco de eventos esqueléticos resultantes da interrupção do medicamento. A interrupção do tratamento com bisfosfonatos tem sido considerada em casos graves de ONMAB.49. debridamento local da ferida.24. adaptação de próteses (a cada seis meses).4 O USO DE BISFOSFONATOS NA ODONTOLOGIA O sucesso da osseointegração dos implantes depende também de alterações sistêmicas como a osteoporose. Entretanto. . ineficiente e frequentemente exacerbou os quadros de exposição óssea22. controverso e desafiador.51.

assim como também apresentou uma significante redução de PAF e LTB4. e o grupo que teve administração combinada de doxiciclina e alendronato foi o que obteve as maiores reduções nos níveis de prostaglandinas (PGE2 e PGF2_). Takaishi et al. LPS e alendronato. . associados ou não. em 2004. Porém. LPS com alendronato e doxiciclina e grupo-controle. em 2001. num período total de tratamento que variou entre dois e três anos. Os autores concluíram que o alendronato e a doxiciclina.53. assim como diminuição na profundidade de sondagem. bem como melhorar o padrão de densidade óssea tanto em áreas periodontais como em áreas perimplantares. o grupo que recebeu apenas doxiciclina como tratamento teve uma redução ainda maior destes últimos dois mediadores inflamatórios. muitos estudos foram realizados com o intuito de aproveitar os efeitos antireabsortivos dessa droga. Os animais foram divididos em cinco grupos: LPS. avaliaram o efeito clínico do etidronato em quatro casos de indivíduos do sexo feminino com periodontite crônica. LPS e doxiciclina. leucotrieno B4 (LTB4) e fator l de ativação plaquetária (PAF) em periodontite induzida em ratos. e que quando administrados podem ter um efeito benéfico no tratamento periodontal em ratos.54. prostaglandinas F2_ (PGF2_). Buduneli et al. Os autores concluíram que o etidronato pode ser uma droga promissora efetiva no tratamento da doença periodontal crônica. avaliaram os efeitos da administração sistêmica de alendronato combinado com subdoses de doxiciclina nos níveis de prostaglandinas E2 (PGE2). utilizando soro fisiológico durante sete dias. foram administradas 200 mg de etidronato diariamente por um período de duas semanas seguido por um período de 10 semanas ou mais sem a medicação. Todos os grupos que tiveram administração de LPS apresentaram valores significativos na análise de perda óssea em comparação ao grupo-controle. Todos os quatro casos apresentaram diminuição na mobilidade dos dentes afetados. Após tratamento convencional da periodontite crônica. Estes resultados foram mais evidenciados num período de seis a 18 meses após a terapia com etidronato. A periodontite foi induzida através de repetidas aplicações locais de lipopolissacarídeos (LPS) na gengiva. podem promover inibição dos mediadores inflamatórios responsáveis pela destruição dos tecidos periodontais. Também foi realizada avaliação histomorfométrica de cortes da mandíbula da altura da crista óssea alveolar.21 Pelo fato de os bisfosfonatos serem uma classe de medicamentos que interagem no remodelamento ósseo.

22 Em 2006. Apesar das evidências. comparou as taxas de sucesso de implantes dentais em pacientes que receberam bisfosfonatos orais (grupo-teste) durante uma média de três anos e os pacientes que não receberam (grupo-controle). um ganho significativo de altura óssea foi observado no grupo tratado com alendronato de sódio nos pacientes com baixa densidade mineral óssea. O estudo indica que a terapia oral com bisfosfonatos não está associada à falha de implantes dentais. A dose utilizada foi 70mg semanal. O primeiro estudo duplo cego controlado teve como objetivo buscar os efeitos do uso oral do alendronato de sódio na perda óssea alveolar em pacientes com doença periodontal. Todos os pacientes eram mulheres pós-menopausa com índices de densidade mineral óssea indicativo de osteoporose. O estudo indica ser seguro o uso oral da dose semanal de 70 mg de alendronato de sódio. a autora não considera que a terapia oral com baixas doses de bisfosfonato deve ser utilizada como protocolo usual em tratamentos dentários. principalmente devido à longa meia-vida e permanência da droga nos ossos. Todos os pacientes receberam previamente tratamento periodontal não-cirúrgico e foram examinados antes da randomização e a cada três meses durante dois anos. Já no grupo com densidade mineral óssea normal não houve diferença. Sucesso foi definido como ausência de mobilidade. Infecção e perda óssea progressiva também foram consideradas. . pesquisas adicionais são necessárias para tornar precisa a relação entre o uso de bisfosfonatos e a osteonecrose. dor e osteonecrose e perda óssea menor que 2 mm ao redor do implante. Embora dados venham alertar clínicos sobre esse tipo de complicação com pacientes que receberam terapia com bisfosfonatos. Não houve diferença significativa entre os dois grupos. Os resultados revelaram 100% de sucesso nos implantes colocados nos pacientes que usaram bisfosfonatos e 99. O principal ponto considerado como medida de segurança foi a ausência de osteonecrose. Após dois anos. A eficácia do alendronato de sódio foi verificada através da alteração do nível ósseo alveolar. O segundo estudo também controlado.2% no grupo que não recebeu bisfosfonato. infecção. Jeffcoat47 avaliou a segurança e a efetividade do uso de bisfosfonatos orais em dois estudos. Após a cirurgia de colocação dos implantes os pacientes foram examinados durante três anos. Um total de 335 pacientes foi dividido em um grupo tratado com alendronato de sódio (grupo teste) e um com placebo (grupo controle). Não foram observados casos de osteonecrose após o término do período do estudo.

Como conclusão. A avaliação do uso sistêmico de alendronato nas três fases de osseointegração é pouco estudada e há poucos relatos que investiguem as respostas ósseas perimplantares em relação ao uso de alendronato. . Porém. 10 coelhos eram escolhidos para receber doses semanais de 10 mg de alendronato durante as seis semanas seguintes à instalação dos implantes. Torque de remoção de implantes foi utilizado como meio biomecânico (Tohinichi Mfg Co. Porém. uma diferença estatística era notada no torque de remoção dos implantes entre os sítios fêmur e tíbia em ambos os grupos. A instalação dos implantes em titânio foi realizada em fêmures e tíbias de 20 coelhos brancos. Os resultados comprovaram evidências de que o uso sistêmico de alendronato não interfere com a mineralização e osseointegração dos implantes dentro de um modelo animal4. Porém. os autores observaram que a administração oral de alendronato em coelhos não teve nenhum efeito significante no torque de remoção de implantes avaliado seis semanas após instalação em fêmures e tíbias. totalizando 79 implantes instalados. O propósito desse estudo4 foi determinar o efeito do alendronato (FosamaxMerck) na integração de implantes dentais nos ossos longos de coelhos.23 O estudo de Frenkel55 foi o primeiro a combinar administração sistêmica de bisfosfonatos e a integração do osso perimplantar ao redor do implante em um modelo de estudo de osteoporose em animais. O estudo de Chacon4 avaliou o efeito da terapia sistêmica com alendronato sobre a osseointegração de implantes baseado nos valores de torque de remoção de implantes em coelhos4. Outros 10 coelhos fizeram parte do grupo-controle que não receberam o medicamento. Ltd. Japão) para avaliar osseointegração após seis semanas da instalação dos implantes e exames radiográficos também foram realizados. Uma semana antes da colocação dos implantes. Os dados de torque de remoção não mostraram nenhuma diferença estatística entre o grupo-teste e o grupo-controle em fêmures e tíbias. considerando que o mesmo não ocorreu nos implantes instalados nos fêmures. deve ser notado que a maioria dos implantes de tíbias foram bicorticalizados. neste estudo inicial os autores observaram que injeções subcutâneas de alendronato não afetam a resposta do hospedeiro para a integração óssea capaz de receber implantes nem crescimento ósseo em cachorros com deficiência de estrogênio e deficiência de cálcio. Tóquio.

Vinte e oito dias após a cirurgia de ovariectomia. Os autores16 avaliaram através de análise histométrica: 1) a influência da deficiência de estrógeno induzida (DEI) sobre o tecido ósseo ao redor de implantes de titânio e na perda óssea proveniente da periodontite induzida (PI) em ratas ovariectomizadas (OVX). foi verificar se a osteoporose induzida pela deficiência de estrógeno poderia afetar o tecido ósseo ao redor de implantes de titânio. os resultados deste estudo foram conclusivos em demonstrar que o tecido ósseo é negativamente afetado pela deficiência de estrógeno16. o torque de remoção do implante de titânio comercialmente puro que foi implantado simultaneamente com início do tratamento para osteoporose foi comparado ao grupo sem tratamento. promoveram um estudo dos efeitos do alendronato no torque de remoção dos implantes em ratos com osteoporose induzida. Após 30 dias. os resultados foram analisados.6 Ncm para o grupo de ratas osteoporóticas.4+-1. em 2003. demonstrando que o torque de remoção foi significantemente mais alto no grupo tratado com bisfosfonato. Os resultados demonstraram um efeito negativo da DEI no tecido ósseo preexistente e neoformado ao redor dos implantes de titânio e na perda óssea .24 Narai e Nagahata18. e de 6. 3) o efeito residual da TRE e do ALD.0 Ncm para o grupo que não havia recebido alendronato de sódio.1±1. em 2004. Nesse estudo. 4) o efeito da deficiência de estrógeno relacionada à idade (DERI). comparativamente a DEI. A proposta do trabalho de Duarte e Nociti16. Os resultados sugeriram que a colocação do implante junto com o tratamento da osteoporose com bisfosfonatos é possível em ratos ovariectomizados. da calcitonina (CT) e do alendronato (ALD) sobre o tecido ósseo ao redor de implantes de titânio e na perda óssea proveniente da PI em OVX. o grupo-teste passou a receber doses de alendronato de sódio subcutâneo e simultaneamente o implante de titânio foi colocado no fêmur. Não houve diferença entre o grupo tratado com alendronato de sódio e o grupo-controle saudável sem osteoporose induzida. 2) a influência da terapia de reposição estrogênica (TRE). Embora relatos de casos clínicos não tenham demonstrado que a osteoporose interfere no sucesso da osseointegração56. sobre o tecido ósseo ao redor de implantes de titânio. e indicaram valores de 10. utilizando para isso um modelo de ratas ovariectomizadas.

30 desses pacientes receberam também enxertos ósseos. Também se observou que o efeito dessa droga foi mais intenso em osso esponjoso. ovariectomizados com reposição hormonal e ovariectomizados com uso de alendronato). Em um estudo retrospectivo7 pesquisou-se sobre tratamento com bisfosfonatos e o risco de falhas na instalação de implantes e enxertos ósseos. com privação de estrógenos. sendo tomados até o momento presente. 95% eram do sexo feminino. Giro et al. em 2008. Assim. O estudo concluiu que ratas ovariectomizadas. seis risedronato. sangramento e profundidade de sondagem e altura da crista óssea foram . Desses pacientes. O acúmulo de alendronato nos maxilares mostrou-se maior do que em ossos longos e demonstrou que o uso desta medicação mostrou-se benéfica na sobrevida dos implantes em pacientes com osteoporose. 34 pacientes utilizaram alendronato. O tempo de tratamento com bisfosfonatos variou de seis meses de uso a 11 anos. Requisitos para perda de implante.25 decorrente da PI. Os resultados demonstraram que o grupo tratado com alendronato apresentou altos valores e foi estatisticamente diferente dos outros grupos em todas as áreas avaliadas. foram afetadas negativamente na densidade óssea em osso esponjoso nas regiões ao redor dos implantes osseointegrados. Três meses após a ovariectomização os animais foram sacrificados e foram realizadas análise histométrica e biomecânica da área de contato entre implante e osso e densidade óssea das áreas perimplantares. Somente o ALD (C/I) apresentou efeito positivo na prevenção da progressão da perda óssea decorrente da PI. sham. Cento e um implantes foram instalados em 42 pacientes que estavam sob tratamento com bisfosfonatos antes dos procedimentos cirúrgicos odontológicos. os autores puderam concluir que a terapia com alendronato mostrou-se efetivo para prevenir a influência negativa da deficiência de estrógeno na densidade óssea e na cicatrização óssea ao redor dos implantes em ratas ovariectomizadas16. ovariectomizados. A DEI apresentou impacto negativo no osso preexistente ao redor dos implantes de titânio. A TRE contínua e o ALD (contínuo-C e interrompido-I) demonstraram-se capazes de prevenir a influência negativa da deficiência de estrógeno endógeno ao redor dos implantes. dois ibandronato. avaliaram em um ensaio clínico randomizado o torque de remoção de implantes em tíbias de 66 ratas ovariectomizadas que faziam o uso de bisfosfonatos.52. Os animais foram inicialmente submetidos à instalação de implantes e após 60 dias foram randomizados em cinco grupos (controle.

Os níveis de fosfatase alcalina foram utilizados como marcadores da atividade osteoblástica.25 mg/kg/dia. O objetivo do estudo de Altuntal e Güvener2 foi avaliar o efeito inibitório da reabsorção óssea pós-extração dentária em ratos Wistar com o uso de alendronato administrado subcutaneamente pós-extração numa concentração de 0.3 anos. Conclusão: os pacientes que tomam bisfosfonatos por via oral não apresentaram maior risco de insucesso para implantes e enxertos ósseos do que os outros pacientes.5% pelo mesmo operador. Todos os outros implantes estavam estáveis. bem como indícios de ONMAB. osteoblastos. dando uma taxa de sucesso de 95%. Após o primeiro e o segundo ano todos os implantes estavam com função e próteses estáveis.26 examinados. 61 mulheres que faziam uso de alendronato ou risedronato (70 mg ou 35 mg/semana) tiveram a instalação de 43 implantes imediatamente após extração ou em áreas edêntulas. Resultados: cinco implantes falharam. canais de havers. Entre janeiro e dezembro de 2005. Nenhum paciente apresentou sinais de osteonecrose da mandíbula. segundo Albrecktsson57. Nesse grupo percebeu-se também que os níveis de fosfatase alcalina diminuíram tanto em duas como em quatro semanas pós-extração. radiografias foram feitas e os implantes foram avaliados pela mobilidade e características clínicas de sucesso de osseointegração. E apenas um paciente apresentou exposição óssea seguida da exodontia e instalação do implante com sinais e sintomas já na primeira semana pós-operatório. bem como níveis de excreção de cálcio diminuído e a supressão pronunciada do número de osteoclastos. o que é comparável ao normal taxa de sucesso de 96. A espessura da parede vestíbulo-lingual foi medida e observouse que nos ratos tratados com alendronato a redução dessa parede foi significativamente menor do que no grupo tratado com solução salina. número e tamanho de lacunas reabsortivas e formação osteóide. O estudo retrospectivo de Fugazzoto39 avaliou a cicatrização no primeiro e segundo ano após a instalação dos implantes colocados em pacientes fazendo uso de bisfosfonatos orais com ou sem extração concomitante. A administração sistêmica de alendronato . Como resultado observouse que 54% dos pacientes faziam uso dos bisfosfonatos com uma média de tempo de uso de 3. Da sexta semana até o sexto mês pós-operatório. A diminuição dos níveis de fosfatase alcalina revela uma diminuição acentuada da remodelação óssea nos grupos tratados com alendronato. Histopatologicamente avaliou-se os números de osteoclastos.

27 preveniu a perda óssea na parede vestibular em 95% e da parede lingual 98%%. Os resultados indicaram que o alendronato promoveu uma taxa de formação óssea maior e mais rápida. Alguns estudos têm avaliado a ação do alendronato como inibidor local de reabsorção óssea alveolar nos leitos cirúrgicos após cirurgias periodontais. por ser um potente inibidor da atividade osteoclástica. com e sem o uso do alendronato de sódio.60. sugerindo que houve supressão significativa da reabsorção dos enxertos naquele grupo tratado com alendronato. . os autores citados estão utilizando exames para análises radiográficas. Para verificação do potencial deste medicamento. O número de osteoclastos e o tamanho das lacunas de reabsorção foram avaliados histopatologicamente. Foram selecionados implantes revestidos por hidroxiapatita e implantes maquinados. cirurgias de enxertos ósseos e cicatrização dos seus defeitos após exodontias58. Exames de sangue avaliaram os níveis de cálcio. Os ratos foram sacrificados em duas. portanto. que o alendronato de sódio. o efeito do alendronato sobre enxertos ósseos autógenos em fêmures de 56 ratos Wistar. quatro e 12 semanas pós-enxertos para a avaliação dos resultados. Pelos resultados observou-se que o grupo que recebeu alendronato teve o número de osteoclastos diminuídos. Os autores concluíram. em que um dos grupos era diariamente tratado com injeções subcutâneas de alendronato (0. 48 implantes foram colocados imediatamente após extrações dentárias de pré-molares em cães de caça. Uma pesquisa realizada por Meraw e Reeve6 observou o osso periférico após cirurgia de instalação de implantes revestidos com alendronato de sódio com o objetivo de avaliar o efeito da droga na regeneração óssea. O segundo grupo foi tratado com solução salina nos mesmos períodos. bem como as lacunas de reabsorção.59. histológicas e histomorfométricas. Em 2007. é capaz de reduzir a reabsorção óssea em enxertos ósseos autógenos. fosfato e hormônio paratireóide.25 mg/kg/). medida altamente significante. em um estudo experimental. os mesmos autores3. investigaram através de métodos bioquímicos e histopatológicos. A aplicação local de alendronato resulta em aumento significante da quantidade de osso na periferia dos implantes. Na ocasião. e cada um dos grupos foi dividido para a comparação.

Todos os animais foram sacrificados quatro semanas após e o número de osteoclastos e a formação óssea foram avaliados e comparados. em 2007. os cortes histológicos foram realizados no sentido mésio-distal e corados com hematoxilina e eosina. Um estudo de Srisubut61. em 2005. Jaime62.28 A porcentagem do osso perimplantar foi superior em ambos os módulos revestidos por alendronato de sódio. analisou a influência do alendronato sódico tópico sobre o reparo de defeitos ósseos em calvária de ratas ovariectomizadas. O sacrifício dos animais ocorreu após 21 dias do experimento. O grupo controle recebeu solução salina em conjunto com o vidro bioativo e o grupo teste recebeu 20 mg de alendronato dissolvido em 1 ml de solução salina. Kaynak et al. A avaliação histológica em microscópio de luz foi baseada na existência de infiltrado de células inflamatórias. teve como objetivo investigar histologicamente se a liberação local de alendronato (Fozamax) aumentaria a formação óssea quando enxertado vidro bioativo (Biogram) em defeitos ósseos criados em mandíbulas de 26 ratos. entretanto. tanto na área vestibular como na lingual. componentes fibróticos e fibras colágenas. Isso se deu provavelmente. Após a elevação do retalho na região de molares inferiores. bem como o número e morfologia dos osteoclastos no septo interdental e a existência de lacunas de reabsorção. o fator mais influente na análise qualitativa do osso periférico foi o tipo de superfície do implante. Nos resultados observou-se que a formação óssea no grupo-teste foi significativamente maior do que o grupo-controle.58. não houve diferença estatística significativa na comparação de números de osteoclastos. Foram utilizadas . em 2000. Os implantes maquinados demonstraram maior quantidade de osso por área do que os implantes de hidróxiapatita6.60 relataram que uma dose única de bisfosfonato aplicada localmente pode alcançar uma distribuição adequada sobre a área óssea enxertada devido à afinidade desse com os minerais ósseos. uma esponja embebida em aminobisfosfonato foi aplicada no osso exposto. Yaffee et al. Os resultados sugeriram que a aplicação local de aminobisfosfonatos pode ser usada como terapia adjunta para reduzir a reabsorção de osso após cirurgia. devido à concentração local de alendronato não ter sido suficiente para danificar as células osteoclásticas e causar assim sua lise. verificaram histopatologicamente se a administração de residronato poderia ser efetiva na redução da reabsorção do osso alveolar associada a retalhos mucoperiostais em ratos. Entretanto. segundo os autores.

5 mg/Kg do peso corporal reduziram significativamente a reabsorção óssea. Os autores observaram que os bisfosfonatos reduzem a atividade osteoclástica de reabsorção óssea. 1. Para explicar o fato de não se encontrar diferença estatisticamente significativa. submetidas ao preparo histológico de rotina e análises histológica e histomorfométrica. após a análise histomorfométrica. Seus resultados mostraram que três aplicações tópicas com doses de 0. começando com uma atividade acelerada de reabsorção (menos tempo de duração) seguida por um processo lento de regeneração do osso.5 mg/mL não inibiam a reabsorção óssea após cirurgia. reduzindo a reabsorção óssea pós-cirúrgica com administração sistêmica. Os defeitos foram preenchidos com esponja de colágeno reabsorvível embebida em solução de alendronato sódico na concentração de 20mg/mL ou em solução fisiológica (controle). que estava preenchida por tecido conjuntivo fibroso. Após o sacrifício. através de um mecanismo ainda não compreendido totalmente. Foram realizadas análises radiográfica e histológica com cortes vestíbulo-linguais. 0. Os autores concluíram que o alendronato pode ser empregado em periodontia e implantodontia. pode-se levantar a hipótese da ineficiência da dose utilizada e/ou ineficiência da esponja de colágeno como carreador para o medicamento no período em questão. com escassa formação óssea nas bordas da lesão.15. pôde-se concluir que a ovariectomia e/ou aplicação tópica de alendronato sódico não influenciaram o reparo ósseo de defeitos de tamanho crítico em calota de ratas.29 24 ratas. descalcificadas.75. enquanto três administrações intravenosas de 0.60 analisaram o efeito do alendronato com aplicação tópica e sistêmica na reabsorção do osso alveolar após cirurgia com retalho mucoperiosteal na mandíbula de ratos e relataram um fenômeno cicatricial regional acelerado. Após a elevação do retalho na região de molares na mandíbula do rato. Não foram encontradas diferenças significativas com relação à formação óssea entre os grupos. que sofreram ovariectomia ou falsa-ovariectomia (cirurgia sham) aos três meses de idade e foram submetidas à cirurgia para confecção do defeito de oito mm de diâmetro em calvária aos quatro meses. Dentro das condições experimentais utilizadas. todos os grupos apresentaram-se muito semelhantes. Yaffe et al. as calotas cranianas foram removidas.59 avaliaram os efeitos da administração local de alendronato a 20% na reabsorção óssea associada à cirurgia com retalho mucoperiosteal. Yaffe et al. Histologicamente. uma esponja .

a concentração mais eficaz foi 20% (200 µg/mL)59. . e do lado esquerdo o mesmo procedimento foi realizado com aplicação de soro fisiológico. sugerindo que os aminobisfosfonatos podem ser usados como uma terapia adjunta para a redução da reabsorção óssea após cirurgias. Os espécimes foram submetidos à análise radiográfica digital por tons de cinza e histológica com cortes vestíbulolinguais.30 gelatinosa embebida com o medicamento foi aplicada localmente na superfície exposta do osso no lado direito. Os resultados mostraram que a aplicação local de alendronato reduziu significativamente a atividade de reabsorção do osso alveolar. Segundo estudos. comparando com o grupo-controle. A concentração do alendronato de sódio para a utilização local é um fator determinante para que ocorra sua absorção pelo tecido e a sua eficácia na modulação da reabsorção óssea.

65. Atualmente. A frequência aumentada de pacientes osteoporóticos fazendo uso de bisfosfonatos com necessidades de reabilitação oral com implantes dentais requer uma compreensão maior pela comunidade odontológica de como esta droga. na implantodontia tem sido aplicado de forma sistêmica18. que apresenta grande risco para o sucesso de implantes dentais16.65. não apresentando qualquer efeito prejudicial sobre a osseiontegração4. empregando alendronato em mulheres pósmenopausa. Grande parte dos trabalhos demonstrou haver maior e mais rápida formação óssea quando se associa esse medicamento (sistêmico ou local) aos implantes dentais6. Da mesma forma. Por ser uma doença sistêmica do metabolismo ósseo. O alendronato.66. aumenta o volume ósseo pela supressão de osteclastos67. o processo curativo parece acontecer desimpedido.68. pode ser um fator prejudicial para o processo de osseointegração. em específico.31 3 DISCUSSÃO A osteoporose é induzida pela deficiência de estrógeno. impedindo a perda na densidade dos ossos do antebraço.9% no colo do fêmur. O trabalho de Liberman et al. tanto na superfície do implante quanto na modulação da reparação óssea65. muitos pesquisadores realizaram trabalhos associando-o a uma maior qualidade de osseointegração.67. mostrou um aumento da densidade mineral óssea de 8.63. Uma compreensão clara do metabolismo ósseo bem como a farmacologia dos bisfosfonatos é necessária para se tomar decisões de tratamentos com implantes orais64.70. Este processo patológico poderia ainda resultar em um osso alveolar de qualidade pobre (osso tipo IV). Em geral. Atentos à atividade de modulação da reparação óssea desse medicamento. melhorando assim a osseointegração. durante um período de três anos. O alendronato.8% na coluna lombar e 5. que é uma medicação utilizada por via sistêmica no tratamento da osteoporose.18. afetam a osseointegração dos implantes dentais4. o . muito se tem pesquisado sobre substâncias que possam aumentar o contato osso e o implante. os bisfosfonatos. ou na forma de aplicação local69. mas prolongado.

67.43. acredita-se que estes números poderão aumentar. Apesar de vários trabalhos mostrarem uma baixa incidência da ONMAB. Fugazzoto et al. prejudicando assim as propriedades reparativas do osso. principalmente pelo fato da possibilidade do aparecimento da ONMAB40. produzindo hipermineralização óssea. tendo em vista que os mesmos alteram o remodelamento e reparo ósseo51. A inclusão de informações mais específicas . Isso ocorre porque a potência relativa do bisfosfonato usado é maior. Além disso. os cirurgiões-dentistas e médicos devem estar familiarizados com esta alteração e ter atenção especial no tratamento de todos os pacientes que fazem uso crônico dos bisfosfonatos. entretanto.39. particularmente implante e colocação de enxerto ósseo em pacientes que estão a tomar bisfosfonatos. podendo levar à exposição óssea crônica e a quadros infecciosos persistentes. o maior número de casos relatados é em pacientes que fazem uso de bisfosfonatos endovenosos. a ação dos bisfosfonatos sobre o metabolismo ósseo é a principal responsável pelas lesões. que à medida que os pacientes utilizam o bisfosfonato oral por um longo período de tempo. Acredita-se. salientaram que os bisfosfonatos apresentam um potencial supressor do turnover ósseo. Isso mostra que existem riscos associados ao desempenho dos procedimentos cirúrgicos orais. tendo em vista que cada vez mais pessoas fazem uso destes medicamentos e que o efeito dos bisfosfonatos é cumulativo e persistente no tecido ósseo.32 alendronato pode auxiliar na reparação de perdas ósseas periodontais ou perimplantares6. Esse processo é importante para a remoção de micro-danos do osso danificado e velho para a sua substituição por um tecido novo. A despeito das interações benéficas dos bisfosfonatos sobre o metabolismo ósseo.70. Esta necrose óssea tem mostrado um comportamento indolente. de difícil controle. dúvidas ainda permanecem sobre o fato de se compreender o papel da reabsorção óssea necessária e fisiológica dentro do processo de remodelamento ósseo.42. A ONMAB é uma importante complicação oral associada ao uso dos BFs que. passarão a ter um risco maior de desenvolver ONMAB9. já mostra vários casos relatados na literatura. apesar de ter sido descrita recentemente. inibindo angiogênese. em protocolos de tratamento oncológico. em 2007. Desta forma. Até o presente momento.41.

seguido de consultas odontológicas periódicas para eliminar possíveis fatores traumáticos. Segundo Carvalho64. A ONMAB pode causar danos aos maxilares graves e irreversíveis.45. No entanto. Essa propriedade dos bisfosfonatos faz com que a ONMAB possa ocorrer mesmo após a interrupção do medicamento. por outro lado. Assim. para eliminar focos de infecção. condição observada em pacientes com câncer submetidos a procedimentos dentários invasivos. pois a maior parte dos casos é desencadeada por algum fator traumático. exposição e necrose óssea.43. O protocolo preventivo deve incluir avaliação clínica e imagenológica oral antes do tratamento com bisfosfonatos ser iniciado.33 sobre essa complicação potencial na bula dos medicamentos. quadros infecciosos que levam ao rompimento da mucosa oral. Os oncologistas. Portanto. O cirurgião-dentista deve estar alerta para identificar pacientes usuários crônicos de bisfosfonatos e prevenir as complicações decorrentes do uso desta droga. Bisfosfonatos administrados por via oral não foram objeto das precauções do laboratório. O laboratório Novartis Pharmaceuticals Corporation emitiu relatórios para os profissionais da área da saúde. infecção. pensando nesta forma de osteonecrose. pacientes que fazem ou fizeram uso de bisfosfonatos devem participar de um rigoroso protocolo de prevenção de ONMAB35. monitoramento do nível do metabolismo ósseo pelo CTx e orientação dos pacientes quanto aos riscos de desenvolverem a ONMAB24. enquanto recebem o tratamento com bisfosfonatos intravenosos. De acordo com Lin et al. os bisfosfonatos podem permanecer no osso por 12 anos após a terapia ter sido descontinuada. a FDA observou que tem havido relatos de anedóticas ONMAB em associação com bisfosfonatos administrados por via oral para osteoporose. alertando sobre a osteonecrose mandibular. devem solicitar aos pacientes que façam avaliação odontológica prévia e mantenham saúde oral9. O tratamento da ONMAB é bastante complexo e diversos protocolos terapêuticos vêm sendo descritos na literatura com índices variáveis de sucesso. o dentista não deve ficar alheio a essa condição médica que poderá trazer consequências indesejáveis no pós-operatório de . bem como o alerta aos profissionais envolvidos são atitudes importantes que não podem ser negligenciadas13. a prevenção é fundamental.

mas procedimentos preventivos não-invasivos poderiam ajudar a diminuir a sua incidência.35 concluíram que a prevenção de osteonecrose em pacientes que tomam bisfosfonatos não é completamente possível. principalmente o endovenoso. bem como a duração do tratamento com essas drogas parece ter relação direta com a incidência de ONMAB. o paciente deverá ser alertado das complicações pós-operatórias64. a via de administração. entre estes os implantes dentários.34 procedimentos cirúrgicos que envolvem os tecidos ósseos. . especialmente se vêm utilizando bisfosfonatos por mais de três anos. Uma declaração oficial da AAOMS recomenda que os pacientes devem deixar de usar bisfosfonatos três meses antes do procedimento cirúrgico e permanecer sem o uso da medicação por mais três meses. tendo sempre prioridade os tratamentos preventivos. Caso alguma intervenção cirúrgica seja indispensável. As cirurgias invasivas devem ser evitadas em pacientes que fazem uso dos bisfosfonatos.72 sugeriram que usuários de bisfosfonatos de uso oral por longo prazo devem ser tratados com cautela. Marx et al. embora mais estudos sejam necessários. O tipo de bisfosfonato. Wong e Rabie71. se possível.

7.35 4 CONCLUSÕES Inúmeras pesquisas sobre o uso de bisfosfonatos vêm alertando profissionais sobre o risco de desenvolvimento de osteonecrose na cavidade oral. potência. Por isso. Finalmente. é importante manter-se atento sobre novas pesquisas e descobertas para cada droga específica4. implicando em uma formação profissional que integre em sua rotina a abordagem de todos os aspectos das medicações e complicações sistêmicas relacionadas ao paciente.37. não se deve desprezar os benefícios dessas drogas. Os bisfosfonatos podem proporcionar grandes vantagens em cirurgias reconstrutivas maxilofaciais. prevenindo a reabsorção óssea4. A abordagem de qualquer paciente deve obedecer a uma rotina semiológica e diagnóstica. via de administração. Entretanto. Os bisfosfonatos possuem diferenças quanto à estrutura química. uma tentativa foi feita para identificar as relações entre o uso de bisfosfonatos na Odontologia e que questões que permanecem sem respostas deverão ser abordadas por futuras pesquisas para definir protocolos clínicos previsíveis e reproduzíveis para o uso dessa droga. dosagem e indicações. embora esse seja um importante problema clínico. .

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