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Pharmacologie Générale
Pharmacodynamie
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Institut de Pharmacologie et de Toxicologie
pharmacologie générale:
pharmacocinétique pharmacodynamie
Absorption
Distribution
[ ] effets
Métabolisme
Elimination
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Institut de Pharmacologie et de Toxicologie
Pharmacodynamie
• Interaction substance – récepteur
– nature du récepteur
– cinétique de liaison
• Toxicité médicamenteuses
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Institut de Pharmacologie et de Toxicologie
Que sont les récepteurs aux médicaments
ou aux toxiques ?
n’importe quel composant fonctionnellement important de la cellules ou de
l’organisme
• protéines
• acides nucléiques : mutagènes (cf. toxicologie)
• lipides (surtout membranaires) (cf. toxicologie)
• + effets toxiques non spécifiques :
• acides ou bases forts, substances très réactives (CCl4)
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Institut de Pharmacologie et de Toxicologie
Récepteurs protéiques
Dans la grandes majorité des cas les récepteurs aux médicaments sont
des protéines
• récepteurs à des hormones ou neuro-transmetteurs
• systèmes de transport membranaires : canaux, pompes,
transporteurs
(ex : cocaïne, furosémide)
• enzymes : (ex : aspirine)
• cytosquelette : (ex : colchicine)
• fusion de vésicules : (ex : toxine botulinique)
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Institut de Pharmacologie et de Toxicologie
forces impliquées dans la liaison
ligand-récepteur
Tous les types de forces intermoléculaires peuvent être impliquées dans
la liaison entre une substance médicamenteuse et son récepteur, par
exemple :
+
• Forces ionques -
-
liaison réversible
liaison irréversible : koff = 0, le complexe ne se dissocie pas
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mesure de la liaison
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Institut de Pharmacologie et de Toxicologie
mesure des Kon et Koff
Vitesse de formation du complexe : Vitesse de dissociation du complexe :
Kon*[L] Koff
100 100
Bound Bound
[CPM] [CPM]
80 80
60 60
40 40
1 µM
20 2 µM 20
5 µM
0 0
0 2 4 6 8 10 0 2 4 6 8 10
t [min] t [min]
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Liaison à l’équilibre
La formation du complexe a lieu à la même vitesse que la dissociation du
complexe
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Institut de Pharmacologie et de Toxicologie
Courbes de liaison à l’équilibre
40 40
ligand fixé
ligand fixé
30 30
20 20
10 10
0 0
0 20 40 60 80 100 0.1 1 10 100 1000
concentration de L [µM] concentration de L [µM] (log)
lié / libre
ligand fixé
40 pente = -1/Kd
3
30
20 2 N max
10
1
0
0.1 1 10 100 1000
concentration de L [µM] (log) 0
0 10 20 30 40
lié [µ M]
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Relation entre la liaison et l’effet
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Courbes concentration / effet
100 100
Effet max
Effet
Effet
80 80
Effet
Effet
60 60
40 40
20 20
K1/2
0 0
0 20 40 60 80 100 0.1 1 10 100 1000
concentration de L [mM] concentration de L [mM] (log)
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Institut de Pharmacologie et de Toxicologie
Définitions : efficacité et puissance
L’efficacité d’un médicament est définie par l’amplitude de l’effet maximal
La puissance d’un médicament est définie par le K1/2
100
A
Effet
80 B
C
C plus puissant que A
60
20
0
0.1 1 10 100 1000
log (dose)
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Institut de Pharmacologie et de Toxicologie
Relation dose / fréquence de la réponse
Vu les multiples différences entre individus, d’origine génétique ou non les
réponses sont variables.
Pour un effet bien défini on peut compter le nombre de « répondeurs »
100
% de
80
répondeurs
60
40
20
0
0.1 1 10 100
dose (log)
antagonisme chimique :
• interaction de type chimique entre deux substances (ev. avant même
l’absorption, ou dans le compartiment central)
antagonisme physiologique :
• effet opposé à celui de l’agoniste, mais par action sur un récepteur différend
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Agonistes et antagonistes
Définitions :
• L’agoniste a un effet propre par activation d’un récepteur
• L’antagoniste bloque l’effet d’un agoniste,
il n’a pas d’effet en l’absence complète d’agoniste.
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Agonistes et antagonistes
R R*
conformation conformation
inactive 100% active
antagoniste réversible
• type compétitif : liaison à un même site que l’agoniste (exclusion mutuelle)
c’est-à-dire qu’il y a compétition entre l’agoniste et l’antagoniste pour
occuper le site de liaison.
• type non-compétitif : liaison à un autre site, non exclusive, qui n’empêche
pas la liaison de l’agoniste mais prévient l’activation du récepteur
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Inhibition compétitive et non-compétitive
100 A
agoniste
R RA effets
Effet
80 A+In.Comp I
A+in.NonComp
60 RI
40
A
20
R RA effets
I I
0
A
0.1 1 10 100 1000 RI RAI
concentration
co 0.2 co
0.03
+2 mM Inhibior + 2 mM inhibitor
1/E 1/E
+ 5 mM inhibitor + 5 mM inhibitor
0.02
1/Emax 0.1
0.01
-1/Kd
0 0
-0.6 -0.4 -0.2 0 0.2 0.4 -0.1 0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5
1/C 1/C
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Institut de Pharmacologie et de Toxicologie
Interactions positives : synergie
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Institut de Pharmacologie et de Toxicologie
Interactions médicamenteuses
A B A B
A B
?
C D C
• Interactions pharmacocinétiques
• Interactions pharmacodynamiques
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Modulation de la réponse consécutive à
l’occupation d’un récepteur
désensibilisation :
diminution de la réponse lors d’occupation prolongée du récepteur par un
agoniste. Ce phénomène peut être dû à divers processus homéostatiques qui
adaptent la réponse au niveau de stimulation agoniste
– modification de conformation du récepteur
– phosphorylation du récepteur
– endocytose
– régulation de la synthèse ou de la dégradation
hypersensibilisation :
phénomène inverse suite à l’absence d’agoniste ou présence d’un antagoniste
L’hypersensibilisation peut être prévenue par l’utilisation d’un agoniste partiel
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Institut de Pharmacologie et de Toxicologie
Pharmacodépendance
modification du comportement, induite par l’exposition à une substance, qui se
caractérise par un pulsion à répéter cette exposition (= dépendance
psychique ou physique)
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Institut de Pharmacologie et de Toxicologie
Toxicité médicamenteuse
Effet primaire - effets secondaires ( ?)
p. ex.
morphine : antalgique mais inhibition de la motricité intestinale
antidiarrhéique mais effet narcotique
Effet recherché - Effets indésirables ou toxiques
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Institut de Pharmacologie et de Toxicologie
Toxicité médicamenteuse:
effets « dose-dépendant »
1. conséquence de l’effet primaire (surdosage)
• pour raison
– de circonstances pathologiques ou physiologiques
– de particularités pharmaco-cinétiques (surdosage relatif)
– surdosage absolu
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Institut de Pharmacologie et de Toxicologie
Toxicité médicamenteuse:
effets « non dose-dépendant »
1. idiosyncrasie : réaction inattendue parce que rare et très
souvent mal comprise (souvent pas de modèles animaux)
due à une particularité (génétique ?) pharmacodynamique :
particularité du récepteur
ex . hyperthermie maligne, (agents curarisants, anesthésiques)
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Institut de Pharmacologie et de Toxicologie
Toxicité médicamenteuse:
les allergies médicamenteuses
mécanismes
types médiateurs Exemples
d’action
libération d’histamine urticaire
I immédiate IgE par choc
les mastocytes anaphylatique
cytolyse hémolyse,
II cytotoxique IgG/IgM
(via le complément) toxicité hépatique
maladie sérique,
retardée
III IgG/IgM complexe immuns glomérulo-
humorale
néphrite
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Institut de Pharmacologie et de Toxicologie
Autres types de toxicité : mutagenèse
MAIS
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Autres types de toxicité : tératogenèse
Résulte de l’exposition à une substance qui vient perturber la mise en place
des ébauches d’organe, surtout pendant la période de l’organogenèse :
3ème - 8ème semaines
• avant 3ème semaine: soit létal ou récupération ( ?)
• après 8ème semaine: toxicité foetale, trouble du développement (≈ toxicité
chez l’enfant)
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Tératogenèse : catégories de risque
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Autres types de toxicité
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fenêtre thérapeutique utile
50 e. thérapeutique
bénéfice "net"
e. i. allergique
-50
e. i. surdosage
-12 -10 -8 -6 -4
10 10 10 10 10 dose ou concentration
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Liaison à l’équilibre
La formation du complexe a lieu à la même vitesse que la dissociation
du complexe
• Vitesse de formation du complexe R * kon * [L]
• Vitesse de dissociation du complexe RL * koff
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