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HIPERSENSIBILIDADES E AUTO-IMUNIDADE

Valdirene Leo Carneiro

Doenas Imunopatolgicas

Hipersensibilidades:
Resposta

imune excessiva e no controlada.

Auto-imunidade:
Resposta

imune contra Ags prprios.

Imunodeficincias:
Falha

ou deficincia da resposta imune.

Hipersensibilidades

Mecanismos de Hipersensibilidade

Hipersensibilidade tipo II

Anticorpos IgM, IgG Ag superfcie celular ou matrix extracelular

1) Opsonizao e fagocitose 2) Recrutamento e ativao de leuccitos mediados por Complemento e receptor Fc 3) Anormalidades nas funes celulares

Hipersensibilidade tipo II
Trombocitopenia e anemia hemoltica induzida por drogas ou auto-imune Sndrome de Goodpasture (antimembrana basal) Miastenia Gravis (recept. Acetilcolina) Pnfigo Vulgar Vasculite por ANCA Diabetes resistente insulina

Mecanismos de Hipersensibilidade

Hipersensibilidade tipo III

Complexos imunes: IgG ou IgM + autoantgeno/antgeno externo. leso no associada com tipo Ag stio de depsito complexo imune

Doenas sistmicas com pouca especificidade

Complexos imunes
Resposta imune normal Leso: quantidades excessivas

Natureza complexos Caracterstica vasos

Ativa clulas infl., mast., aumenta adeso vascular e a permeab., complemento, Fc receptor

Vasculite pequenos vasos

Pneumonia de hipersensibilidade: formao de complexos imunes na parede alveolar

Mecanismos de Hipersensibilidade

Hipersensibilidade tardia
Autoantgeno, agente infeccioso Linfcitos T: CD4 ou CD8
Citocinas: IFN-

Ativao macrfagos

Hipersensibilidade tardia

Diabetes Mellitus insulino-dependente Artrite reumatide: TNF- Doena Inflamatria Intestinal

Auto-imunidade e Doena

Auto-imunidade:
Resposta

imune transitria, mediada por linfcitos T ou B contra Ags prprios sem maiores danos.

Doenas Auto-imunes:
Resposta

imune contra Ags prprios deletria e sustentada, com manifestaes clnicas.

Doenas Auto-Imunes

H vrias teorias para explic-la; Dividida em:


rgo-especfica Sistmica

Expresso clnica do rgo atingido (autoantgeno).

Causas de Doenas Auto-Imunes

Fatores Genticos:
HLA

x DAI Gmeos idnticos

Fatores Hormonais:
Prevalncia

em um dos sexos

Fatores Ambientais:
Agentes

infecciosos, medicamentos, luz UV, fumo, obesidade, agentes qumicos, estresse.

Fatores Genticos e Hormonais

Mecanismos na Induo da Auto-imunidade


Disseminao de Eptopos Apoptose Mimetismo molecular Exposio de um antgeno seqestrado Anormalidades na apresentao de Ags Os superantgenos

Stios Imunolgicos

Hipersensibilidades

Figure 13-27 part 1 of 3

Figure 13-28

Figure 13-27 part 2 of 2

Figure 13-27 part 3 of 3

Doenas Auto-Imunes

Espectro das Doenas Auto-imunes

Doenas rgo-especficas:

Especificidade de Auto-Acs ou LT a Ags de um rgo; Ex: Diabetes tipo I, D. de Graves, Tireoidite de Hashimoto, Gastrite Auto-imune, Esclerose mltipla ...

Doenas Auto-imunes sistmicas:

Envolve praticamente todos os rgos; Ex: Lupus eritematoso sistmico, artrite reumatide

Importncia Laboratorial dos Auto-Acs

Importantes no Diagnstico Atividade da doena Preditivos de doena Formas clnicas

Diagnstico Laboratorial dos Auto-Acs


Tcnica de IFI:

IFI

ANA - HEp-2

DNA-ds

Anti-glomrulo

Anti-Clulas Parietais

Diagnstico Laboratorial dos Auto-Acs

Testes Imunoenzimticos:

Aperfeioamento na tecnologia de purificao e obteno de Ags; Anti-GAD - descarboxilase do c. Glutmico; Anti-IA2 - anti- ilhotas de Langerhans.

Doenas Auto-imunes rgo-especficas

Diabetes tipo I

Diabetes tipo I

Diabetes tipo I

Diabetes tipo I Diabetes tipo II Longo prazo

insulina-dependente 10% dos casos; insulina-independente 90% dos casos; neuropatia, nefropatia e retinopatia;

Destruio auto-imune das clulas -pancreticas; Geralmente em crianas e adultos jovens.

Fatores associados ao Diabetes tipo I

Fatores genticos

HLA-II (gmeos)

Fatores associados ao Diabetes tipo I

Fatores ambientais

Vrus:

Caxumba, Rubola, Sarampo, CMV e EBV

Leso expe Ags inacessveis; Mimetismo molecular entre protenas virais e das clulas .

Auto-Anticorpos Diagnstico da DID

Anti-GAD Anti-IA-2

Auto-Anticorpos Diagnstico da DID


Anti-GAD e anti-IA-2 (ICA); GAD => descarboxilase do cido glutmico; IA-2 => Insulinoma associado ao Ag-2 tirosina fosfatase; Clonagem => Melhor padronizao ELISA; 70-90% dos pacientes diabticos recm-diagnosticados; Maior preditividade da doena em adultos.

Auto-Acs na definio e classificao da Diabetes


Presena de 2 ou + Auto-Acs => progresso rpida Diabtico tipo II com presena de Anti-GAD:

Diabetes do tipo I lentamente progressivo - LADA

Auto-Acs no so os causadores da doena:

Diagnstico precoce, antes da sintomatologia Histrico familiar

Doenas Auto-Imunes da Tireide

Doenas Auto-Imunes da Tireide


Mais freqentes dentre as DAI rgo-especficas; Hiperfuno glandular => Doena de Graves Hipofuno glandular => Doena de Hashimoto Presena de Auto-Acs:

Anti-tireoglobulina (ATG) Anti-tireoperoxidase (ATPo) Anti-TRAB (receptor de TSH)

Doena de Graves - Hipertireoidismo

Doena de Graves - Hipertireoidismo


Estado hipermetablico => Auto-Anticorpos:

T3 e T4 livres;

Anti-TPO (75%) e ATG (90%) Anti-rTSH ou TRAB => patognese

Achados clnicos:
Palpitaes,

pulso rpido, fadiga, fraqueza muscular, intolerncia ao calor, transp. excessiva, instabilidade emocional; Oftalmopatia infiltrativa com exoftalmia; Hiperplasia e hipertrofia do parnquima tireoidiano

Anticorpo antitireoglobulina - ATG

Anti-peroxidase Anti-TPO

Anticorpos anti-receptor de TSH

TRAB:
Anti-receptor do TSH ou Ig estimulante da tireide (TSI); Ig estimuladora do crescimento tireoidiano; Igs inibidoras da ligao do TSH ou Acs bloqueadores.

Anticorpos anti-receptor de TSH

Doena de Hashimoto - Hipotireoidismo


Tireoidite linfoctica crnica; T3 e T4 livres e Achados clnicos:

TSH;

Fadiga, letargia, intolerncia ao frio, bradicardia, aumento de peso, reflexo lento, constipao... Tireide de 2 a 3x , sem dor Maior freqncia em mulheres

Doena de Hashimoto - Hipotireoidismo

Auto-Anticorpos:

Anti-TPO (95%) e ATG (60%) Anti-rTSH ou TRAB (40%) Hashitoxicose: TSH, T3 e T4

Hepatite Auto-imune - Patognese


Quebra da Auto-tolerncia

Lise de hepatcitos pelos LTC, aps processo infeccioso

Apresentao dos Auto-Ags inacessveis

Citocinas, resposta inflamatria

Auto-Acs nas HAI

Auto-Anticorpos:

ANA => Anticorpo anti-ncleo AMA => Anti-mitocondria

Encontrados tambm nas hepatites A, B, C e infeco pelo VEB.

ANA Fgado de rato

AMA Rim de rato

Gastrite Auto-imune

Gastrite do tipo A:

Origem auto-imune Auto-Acs: Cl. Parietais, fator intrnseco e receptor de gastrina Anemia perniciosa

Gastrite do tipo B

No imune Associada ao H. pylori Baixa concentrao de gastrina

Gastrite auto-imune => 10% dos casos gastrite crnica

Gastrite Auto-imune

Anemia Perniciosa

Condies associadas gastrite atrfica; 10% dos indivduos com GAI => Anemia perniciosa; Anticorpos anti-clulas parietais e antifator intrnseco; Antifator intrnseco

Bloqueador Ligador

Diagnstico Laboratorial - Anemia Perniciosa

Anti-clulas parietais:

IFI Antgeno => corte de estmago ou rim de rato 90% dos pacientes com An. perniciosa so positivos

Antifator intrnseco:

75 % dos pacientes com Anemia perniciosa so positivos

Anti-clulas parietais Estmago de rato

Esclerose mltipla

Figure 13-30

Miastenia gravis

Figure 13-31

DOENAS REUMTICAS AUTO-IMUNES - DRAI

Valdirene Leo Carneiro

Doenas Reumticas Auto-imunes

Doenas inflamatrias do tecido conjuntivo, espondiloartropatias, vasculites e sndrome de Acs anti-fosfolipdios. Artrite reumatide, LES, Esclerose sistmica, Sndrome de Sjgren, Polimiosite ... Possuem manifestaes clnicas comuns; Exames laboratoriais:

Pesquisa e identificao de Auto-Acs Dosagem do complemento total e fraes Deteco de HLA. Ex: HLA-B27

Pesquisa de Auto-Anticorpos

Auto-Anticorpos naturais:

Polireativos Baixos ttulos Baixa avidez

Auto-Anticorpos patolgicos:

Especificidade restrita Elevados ttulos Alta avidez

Deteco:

Triagem => IFI e Colorzyme Especificidade => ELISA, HA

FAN x ANA

Definio:
Auto-Anticorpos que reagem com componentes presentes no s no ncleo das clulas, mas tambm no nuclolo, na membrana nuclear, nas organelas citoplasmticas e no aparelho mittico.

Pesquisa de Anticorpos contra Antgenos celulares

FAN - ANA

Informaes do FAN:
Presena

ou ausncia de Auto-Acs Carter semi-quantitativo Padro de fluorescncia


III

Consenso Nacional Padronizao dos Laudos de FAN Hep-2.

Anti-DNA nativo

Marcadores diagnstico do LES; Marcadores de atividade do LES; Deteco:

IFI => Crithidia lucilae especificidade ELISA => Acs de avidez e sensibilidade

Acs purificados sem DNA desnaturado DNA desnaturados so inespecficos

Anti-Ag nucleares extraveis - ENA

Ags presentes nas clulas extrados a partir de tecidos homogeneizados em solues salinas. ENA:

Anti-SS-A/Ro Anti-SS-B/La Anti-RNP Anti-Sm Anti-Scl-70 Anti-Jo-1

ENA SS-A/Ro

ENA SS-B/La

ENA Sm/RNP

ENA Scl-70

ENA Jo-1

Anti-Ag nucleares extraveis - ENA

Imunodifuso dupla; Contra-imunoeletroforese; ELISA

Fator Reumatide

Fator Reumatide

Aglutinao com partculas de ltex * HAI Waaler Rose * ELISA e IFI Nefelometria e Turbidimetria

*IgM

Presente em quantidade e avidez em alguns indivduos; Especificidade e VPP para AR no so elevados

Anticorpos antipeptdeos citrunilados


Protenas filagrina e profilagrina => maturao de cls. Queratinizadas; Anticorpos produzidos na Artrite Reumatide:

Anticorpo anti-queratina - AKA Anticorpo antiprofilagrina APF

AKA > especificidade AR APF > sensibilidade AR

Dosagem do Complemento

DRAI com participao de Imunocomplexos; LES, AR, S. Sjgren, Vasculites AI; Atividade da doena protenas do complemento;

Remisso da doena => comp. Complemento Normal; No especfico ocorre em outras situaes; Frao C2 mais sensvel

1. a diminuir ltimo a normalizar

LUPUS ERITREMATOSO SISTMICO - LES

Valdirene Leo Carneiro

LUPUS ERITREMATOSO SISTMICO

IFI - FAN

DNA - Histonas

Auto-Antgenos

FAN Hep2

IFI Crithidae luciliae

LES

Anti-DNA
Quase exclusivamente presente no LES; Marcador de atividade de doena.

Auto-anticorpos - LES

ARTRITE REUMATIDE

Fases da Artrite Reumatide

ARTRITE REUMATIDE

ARTRITE REUMATIDE

Artrite Reumatide Inicial:


Menos de 12 meses de incio O tratamento com menos de 3 meses muito eficaz Difcil diagnstico Bioimagem Fator reumatide: AR inicial : 30% AR persistente: 70%

Anticorpos Anti-CCP: Papel na patognese da AR

ARTRITE REUMATIDE

ARTRITE REUMATIDE

ARTRITE REUMATIDE

Anticorpos produzidos na Artrite Reumatide:


Anticorpo

anti-queratina - AKA Anticorpo antiprofilagrina APF

AKA

> especificidade AR APF > sensibilidade AR

ARTRITE REUMATIDE

Anti-CCP
3. Gerao: Sensibilidade para Artrite Reumatide Inicial de 80%. Anti-Vimentina: Mesma protena origem de profilagrina mais especfica, os outros 20%.

FIM