Anestsicos/Analgsicos

Frmacos analgsicos e antipirticos

Prof. Milleno D. Mota
Email: milleno@terra.com.br MSN: millenomota@hotmail.com

Classes teraputicas capazes de provocar analgesia:

Compostos volteis
Potncia inversamente proporcional polaridade; Interferncia na condutncia de ons Na+ atravs de mudanas na fluidez da membrana.

AINEs Opiides Barbitricos Diversos

Propofol (modulao do receptor GABAA) Quetamina Procana/lidocana (modulao de canais de Na+)
1 2

Anestsicos
O uso de analgsicos se inicia, historicamente, em torno da metade do sculo 19, com a descoberta da coca e, a partir desta, da cocana;
A partir da cocana, diversos compostos foram sintetizados:

Anestsicos
Anestsicos locais mais modernos incluem:

Anestsicos
Lidocana como exemplo de planejamento racional de novos compostos bioativos:
Reduo da velocidade de metabolizao e conseqente aumento na meia-vida plasmtica:

AINEs: Aspectos gerais

Agentes antiinflamatrios no-esteroidais (AINEs):
Antiinflamatrios Antipirticos Analgsicos

A aspirina o agente prottipo desta classe, apresentando atividades antiinflamatria, antipirtica e analgsica.
Outros agentes podem possuir uma ou duas destas atividades.

Antiiflamatrios no-esteroidais versus esteroidais:

AINEs: Aspectos gerais

A inflamao um processo normal, alm de uma resposta essencial frente a qualquer estmulo capaz de ameaar o organismo, variando de um evento local a uma resposta generalizada:
Liberao de mediadores pr inflamatrios a partir de uma injria pr-inflamatrios (histamina, serotonina, citocinas leucocitrias, enzimas lisossomais e prostaglandinas); Vasodilatao; Aumento da permeabilidade vascular e exudao; Migrao leucocitria, quimiotaxia e fagocitose; Proliferao de clulas dos tecidos conectivos.

AINEs: cascata do cido araquidnico

Eicosanides:
Prostaglandinas (PGs) Tromboxanas Prostaciclina Leucotrienos

Elevada complexidade, envolvendo diversos fatores e moduladores:

Os agentes antiinflamatrios atuais so exclusivamente sintomticos.

Constituem uma classe de moduladores fisiolgicos originados de cidos graxos de membrana, destacadamente o cido araquidnico (C20); As PGs so classificadas por letras maisculas, i.e. A, B, C, D, E, F, G, H e I, dependendo do tipo e da estereoqumica dos substituintes. Tm como estrutura geral:

Papel dos eicosanides no processo inflamatrio.

AINEs: cascata do cido araquidnico

Eicosanides:
Prostaglandinas
Eicosanides quimiotticos com a capacidade de aumentar a permeabilidade capilar

AINEs: cascata do cido araquidnico

Leucotrienos L ti
Vasodilatadores, quimiotticos, broncoconstritores

Tromboxanas
Vasoconstrio, broncoconstrio e agregadores de plaquetas

Prostaciclinas
Substncias vasodilatadoras, indutoras de fibrinlise e inibidoras de agregao plaquetria

10

AINEs: cascata do cido araquidnico

Efeitos fisiolgicos de algumas PGs:
Contrao endometrial (uso como abortivo); Contrao da musculatura lisa do TGI; Aumento da temperatura corprea; Vasodilatador ou vasoconstritor dependendo do tecido; vasoconstritor, Dor, quando administrados via intradrmica; Relaxamento ou contrao da musculatura lisa de brnquios e traquia, dependendo da PG; Inibio da secreo gstrica cida; Efeito citoprotetor sobre a mucosa gstrica, induzindo secreo de muco alcalino e bicarbonato e aumentando o fluxo sanguneo na mucosa gstrica; Induo de agregao plaquetria;

AINEs: Analgsicos e antipirticos

Os agentes includos nesta classe apresentam propriedades analgsicas e antipirticas, mas no efeitos antiinflamatrios; O efeito antipirtico ocorre sobre fatores indutores de estados febris, mas no capaz de reduzir a temperatura corprea em indivduos no febris; no-febris;
Centro termoregulatrio hipotalmico, no SNC; Pirgenos de origem leucocitria.

Diversos mecanismos tm sido propostos para o mecanismo de ao dos dois frmacos desta classe, a dipirona e o paracetamol (acetaminofeno), e este conhecimento vm evoluindo rapidamente;

Diversos receptores de PGs:

Receptores acoplados protena G, modulanto tanto adenilato ciclase quanto fosfolipase C.
11 12

AINEs: Acetaminofeno
A acetanilida foi introduzida no mercado em 1886 como agente antipirtico-analgsico, sendo removido em seguida em decorrncia de sua elevada toxicidade; A fenacetina foi introduzida no ano seguinte remoo da acetanilida, mantendo-se acetanilida mantendo se no mercado at recentemente, quando foi recentemente removida em decorrncia de indcios de causar nefrotoxicidade; O Acetaminofeno foi introduzido no mercado em 1899, sendo retirado do mercado em detrimento da fenacetina e re-introduzido somente na dcada de 1950.

AINEs: Acetaminofeno
O parecetamol foi introduzido nos EUA em 1955 e, at hoje, permanece como um dos mais populares agentes analgsicos e antipirticos usados em crianas;
Sua asceno se seguiu identificao da associao entre o uso da g aspirina e a Sndrome de Reye.

A despeito de sua popularidade, o mecanismo molecular responsvel por suas aes antipirticas e analgsicas ainda permanecem como motivo de debate;
O principal alvo investigado na busca de um mecanismo de ao para este composto a COX (ou PGHS), tendo em vista a semelhana dos efeitos do paracetamol aqueles da aspirina ( excesso dos efeitos sobre a inflamao, vistos somente na aspirina);

13

O paracetamol no apresenta efeitos anti-inflamatrios significativos; Da mesma forma, no apresenta efeito sobre a produo de tromboxana.

14

AINEs: Acetaminofeno
O mecanismo atualmente aceito envolve mais de um provvel stio de ao:
Um efeito sobre o SNC, modulando vias de sinalizao envolvendo receptores 5-HT3; Outro efeito sobre o SNC proposto, envolvendo a modulao de uma terceira isoforma de COX, a COX-3;
Acredita-se que o paracetamol atue sobre o stio peroxidase da COX, inibindo a converso de cido araquidnico em PGG2 por interferncia no mecanismo de oxireduo desta enzima; Tambm no est eliminada a ao do paracetamol sobre outras isoformas de COX.

AINEs: Acetaminofeno
A COX-3 (tambm chamada de COX-1b) gerada a partir do splicing alternativo do intron-1 do pr-mRNA da COX-1; Sua sensibilidade a derivados como o acetaminofeno e a antipirina subsidiaram a hiptese de que esta enzima seria a responsvel pela ao de tal classe de compostos (ao menos em ces...); ces );

Metablitos ativos tambm tm sido descritos em camundongo, capazes de modulares receptores canabinides.
15 16

AINEs: Dipirona
Derivados pirazolnicos:
Compostos removidos do mercado americano e europeu em 1970 em decorrncia de casos fatais de agranulocitose; Continua sendo utilizada em alguns pases europeus, asiticos e latino americanos; Foi re-introduzida na Sucia em 1995; Dados epidemiolgicos sugerem que o risco de morte associado ao uso de dipirona muito pequeno, menor que o risco de morte pelo uso de aspirina, principalmente em decorrncia de uma menor capacidade de ocasionar hemorragias gastrointestinais; Mortalidade estimada:
Diclofenaco: 592 / 100 milhes Aspirina: 185 / 100 milhes Dipirona: 25 / 100 milhes Acetaminofeno: 20 / 100 milhes

AINEs: Dipirona
Derivados pirazolnicos:
Mortalidade associada a uso de curto prazo de analgsicos antipirticos, no narcticos:

17

18

AINEs: Dipirona
Derivados pirazolnicos:
A dipirona um pr-frmaco, no detectvel no plasma aps administrao oral; Os efeitos analgsicos da dipirona parecem ser devidos dois de seus metablitos:
4-metil-amino-antipirina 4-amino-antipirina

AINEs: Dipirona
Derivados pirazolnicos:

19

20

AINEs: Analgsicos e antipirticos SAR Geral

Estes compostos possuem mecanismo de ao bastante complexo, potencialmente envolvendo mltiplos receptores-alvo; Na construo de uma relao entre a estrutura qumica e a atividade biolgica precisamos de um conjunto de molculas, ligando-se no mesmo receptor-alvo:
A partir da comparao entre diferentes compostos com diferentes afinidades, podemos identificar os grupamentos estruturais que contribuem positivamente ou negativamente para a atividade.
21

AINEs: Analgsicos e antipirticos SAR Geral

Neste caso, tanto pelo pequeno nmero de compostos quanto pela dificuldade na determinao de um alvomolecular principal, torna-se muito difcil estabelecer uma SAR entre estes compostos e outros AINES. p
Que, baseado no que vimos, possuem mecanismos de ao distintos dos agentes analgsicos e antipirticos; Lembrem-se que para a construo de uma SAR os mecanismos de ao, em nvelmolecular, devem ser equivalentes!

22

AINEs: Mecanismo de ao

AINEs: Mecanismo de ao
O conhecimento no algo esttico, mas um processo em constante construo e aperfeioamento; Evoluo do conhecimento acerca do mecanismo de ao da aspirina:
1965: desacoplamento de fosforilao oxidativa e desidrogenases
Necessidade de concentraes muito maiores que as teraputicas; Ausncia de correlao entre estas atividades enzimticas e o processo inflamatrio.

1970: praticamente desconhecido

Aspirina versus esterides; Aspirina versus opiides.

1971: modulao da sntese de prostaglandinas

PGs: responsveis, ao menos em parte, pela gnese da inflamao e/ou febre; Concentraes plasmticas suficientes para inibir a sntese de PGs.
23 24

AINEs: Mecanismo de ao
Evoluo do conhecimento acerca do mecanismo de ao da aspirina:
1975: ciclooxigenase acetilada pela aspirina, seletivamente na Ser530
Inibio irreversvel da enzima (turnover); Acetilao impede a ligao do cido araquidnico.

AINEs: Mecanismo de ao
Inibio da sntese de prostaglandinas:
SNC
Febre, dor

Tecidos perifricos
Inflamao

1991: identificao do gene da COX-2

Atividade induzida no processo inflamatrio; COX-1: atividade constitutiva, e.g. proteo da mucosa gstrica, agregao plaquetria e funo renal.

AINES:
Analgsicos antipirticos; Salicilatos; cidos arilalcanicos; cidos arilantranlicos; Oxicams; Inibidores seletivos COX-2
26

2002: identificao da COX-3 (COX-1b)

Possvel papel na ao de agentes antipirticos/analgsicos; Um dos provveis alvos de derivados pirazolnicos como a dipirona.

2004: modulao da transcrio dependente de NFAT

Inibio da sntese de citocinas atuando no processo inflamatrio.

25

AINEs: Salicilatos
Alm das aes antipirtica, analgsica e antiinflamatria os salicilatos possuem outras propriedades teraputicas:
Inibio da agregao plaquetria (infarto):
Inibio da atividade COX-1 em plaquetas; Inibio da formao de TXA2, um potente indutor da agregao plaquetria.

AINEs: Salicilatos

Preveno do cncer de clon.

Efeitos colaterais no TGI:

Dispepsia Sangramento gastroduodenal Ulceraes gstricas Gastrite

27

28

AINEs: Salicilatos
Mecanismos de ao j propostos para a aspirina:
Desacoplamento de fosforilao oxidativa; Inibio de desidrogenases; Inibio da biossntese de histamina; Antagonismo de cininas; Inibio da biossntese de mucopolissacardeos; Inibio da liberao de enzimas lisossomais; Inibio da acumulao de leuccitos.

AINEs: Salicilatos
Toxicidade gastrointestinal:
Acidez no TGI; Dano na mucosa gstrica; Inibio da sntese de PGs (via COX-1); Inibio da agregao plaquetria.

Salicilamida:
to antipirtica e analgsica quanto a aspirina; Contudo, praticamente desprovida de atividade antiinflamatria.

Mecanismo atualmente aceito:

Inibio da produo de prostaglandinas atravs da inibio da COX; A aspirina o nico AINE que capaz de modular covalentemente a COX, acetilando o resduo Ser530 da COX-1 e Ser516 da COX-2; De 10 a 100 vezes mais potente para a COX-1 em relao COX-2.
29

30

AINEs: Salicilatos
Relao estrutura-atividade:
Grupo carboxilato:
Grupamento farmacofrico; Modulao da acidez (substituio bioisostrica amida, gerando a salicilamida) mantm a atividade analgsica mas reduz as propriedades antiinflamatrias;

AINEs: Salicilatos
Relao estrutura-atividade:
Grupo carboxilato:
O

NH2 OH salicylamide

Orto-hidroxila:
Essencial para a atividade, uma vez que o cido benzico no possui atividade; Substituio para as posies meta e para abole a atividade;

Anel aromtico:
F O

Anel aromtico:
Adio de halognios aumenta tanto a potncia quanto a toxicidade; Substituies na posio 5 aumentam a atividade antiinflamatria 31 (diflunisal).
F

OH

Diflunisal
32

OH 2',4'-difluoro-4-hydroxybiphenyl-3-carboxylic acid

AINEs: cidos arilalcanicos

Constitui-se no maior grupo de agentes antiinflamatrios no-esteroidais:
1960: indometacina, Merck 1970: ibuprofeno, Upjohn 1980: zomepirac, cetoprofeno, flurbiprofeno, suprofeno e diclofenaco 1983: remoo do zomepirac do mercado (reaes anafilticas) 1985: remoo do suprofeno do mercado (falncia renal) 1990: cetorolac, etodolac, nabumetona
Ligeiramente COX-2 seletivos

AINEs: cidos arilalcanicos

Estes compostos modulam a biossntese de prostaglandinas atravs da inibio das enzimas COX-1 33 e COX-2, em nveis variados de seletividade;

34

AINEs: cidos arilalcanicos

Relao estrutura-atividade:
Grupo carboxilato:
Equivalncia ao carboxilato do cido araquidnico; A atividade de derivados steres e amidas geralmente associada aos seus produtos d hid li d t de hidrlise;

AINEs: cidos arilalcanicos

Anis aromticos:
Sistema correspondente aproximadamente s ligaes duplas do cido araquidnico;

Espaador:
Normalmente um tomo de carbono que separa os anis do grupo carboxilato; Aumento desta distncia abole a atividade; Ramificao at metila tende a aumentar a atividade antiinflamatria; Ramificao maior do que metila tende a reduzir a atividade;
35 36

AINEs: cidos arilalcanicos

AINEs: cidos heteropropinicos

37

38

AINEs: cidos heteropropinicos

AINEs: cidos heteropropinicos

39

40

AINES: cidos N-arilantranlicos

AINEs: Inibidores seletivos COX-2

Inibio da COX:
1991: identificao do gene da COX-2
Atividade i d id Ati id d induzida no processo inflamatrio; COX-1: atividade constitutiva, e.g. proteo da mucosa gstrica, agregao plaquetria e funo renal.

600 mg

<

250 mg

41

42

AINEs: Inibidores seletivos COX-2

AINEs: Inibidores seletivos COX-2

43

44

AINEs: Inibidores seletivos COX-2

AINEs: Inibidores seletivos COX-2

Entrada no mercado farmacutico em 1999 da primeira gerao dos coxibes:
Celecoxibe (Celebra ou Celebrex): Pfizer Rofecoxibe (Vioxx): Merck

Entrada no mercado farmacutico em 2002 da segunda gerao dos coxibes:

Valdecoxibe (Bextra): Pfizer-Pharmacia Etoricoxibe (Arcoxia): Merck Parecoxibe sdico (Dynastat): Pfizer-Pharmacia, pr-frmaco do valdecoxibe. Lumiracoxibe (Prexige): Novartis, no chegou a entrar no mercado
45 46

AINEs: Inibidores seletivos COX-2

Vendas do celecoxib em 2002: US$ 3,1 bilhes:

AINEs: Inibidores seletivos COX-2

Setembro de 2004:
A Merck remove voluntariamente o rofecoxibe do mercado mundial, aps os resultados de um ensaio clnico duplo-cego, utilizando placebo como controle; Indicao de um aumento de 3,9 vezes no risco de eventos srios de 39 tromboembolismo:
Aps 18 meses para pacientes recebendo 25mg de rofecoxibe, em relao aos indivduos recebendo o placebo; Outros ensaios clnicos j indicavam um aumento semelhante no risco de acidentes cardiovasculares associados ao uso do rofecoxibe; Hoje acredita-se que os riscos cardiovasculares associados ao uso dorofecoxibe j eram conhecidos desde 2000, 4 anos antes de sua retirada do mercado mundial;

O rofecoxibe vinha sendo o frmaco lder da Merck para o controle de dores agudas e crnicas associadas osteoartrite e artrite reumatide.
47 48

AINEs: Inibidores seletivos COX-2

AINEs: Inibidores seletivos COX-2

49

50

SAR Geral

51

52

Anti-inflamatrios esteroidais
Prof. Milleno D. Mota
Email: milleno@terra.com.br MSN: millenomota@hotmail.com

53

54

Anti-inflamatrios esteroidais

Anti-inflamatrios esteroidais

55

56

Anti-inflamatrios esteroidais
Os 4 anis - A, B, C e D no se encontram num plano uniforme. A planaridade dos ngulos de valncia em torno da dupla ligao entre C4 e C5 impede que o anel A fique em forma de cadeira e sim na forma de meia cadeira, que no facilmente representada em 2D.
57

Anti-inflamatrios esteroidais
A orientao dos grupos ligados ao sistema de anel esteride importante para a atividade biolgica. Os grupos CH3 no C18 e C19, o grupo OH no C11 e a cadeia lateral cetol de dois carbonos em C17 projetam-se acima do plano do esteride e so designadas por . Sua conexo com o sistema em anel mostrada por linhas cheias. O grupo OH no C17 projeta-se abaixo do plano, sendo designado por , e a conexo com o anel indicada por uma ligao pontilhada.

58

Anti-inflamatrios esteroidais
A cortisona e a prednisona possuem um oxignio no C11, que sofrem reduo pelas enzimas hepticas e transformamse em hidrocortisona e prednisolona, respectivamente. As alteraes na molcula da hidrocortisona e da cortisona deram origem aos compostos glicocorticides atuais, sendo mais potentes como antiinflamatrios e com menor capacidade de reteno de sdio. O acrscimo de uma dupla ligao entre C1 e C2 da cortisona e da hidrocortisona deu origem respectivamente a prednisona e a prednisolona, com a atividade antiinflamatria 4 vezes maior do que a hidrocortisona.

Anti-inflamatrios esteroidais
Atravs da metilao do C6 e C16 da hidrocortisona e da introduo de um anel pirazlico (heterocclico) unidos ao C2 e C3 e do acrscimo de uma dupla ligao entre o C6 e C7, tem-se o cortizarvol, um potente antiinflamatrio, alm de apresentar melhor tolerncia que os glicocorticides habitualmente usados.

59

A falta de qualquer uma destas caractersticas qumicas no ncleo desses compostos tira deles a habilidade de atuarem fisiolgica ou farmacologicamente como glicocorticides.

60

Anti-inflamatrios esteroidais
A introduo de grupo CH3 no C10 e C13 e um grupo etila no C17, origina o pregnano, ncleo fundamental de todos os esterides suprarenais com atividade corticide, isto deve-se a oxidao no C3 e C20 e a dupla ligao e e entre C4 e C5. A introduo de um grupo CH3 no C13 (substituindo o H), forma o ncleo estrano com 18 carbonos (chamado ncleo dos esterides C18) do qual derivam o estradiol, estrona e o estriol. Todos os corticosterides naturais e a maioria dos anlogos sintticos ativos possuem um grupo OH no C21, o qual responsvel pela reteno de sdio. Salientando que a atividade antiinflamatria pode ocorrer na sua ausncia deste grupo.

Anti-Histamnicos
Prof. Milleno D. Mota
Email: milleno@terra.com.br MSN: millenomota@hotmail.com

61

62

63

64

65

66

67

68

69

70

71

72

73

74

75

76

77

78

79

80

81