COMPLEMENTO: ATIVAO, REGULAO E D EFICINCIAS

Artigo de Reviso

SISTEMA

COMPLEMENTO: ATIVAO, REGULAO E COMPLEMENTO TIVAO DEFICINCIAS CONGNITAS E ADQUIRIDAS CONGNITAS ADQUIRIDAS
*G.R. I TURRY-Y AMAMOTO, C.P. P ORTINHO

UnidadedeHemodinmica-ServiodeCardiologiadoHospitaldeClnicasdePortoAlegre,DepartamentodeFarmacologiaFaculdadedeMedicina-UniversidadeFederaldoRioGrandedoSul,PortoAlegre,RS.

UNITERMOS: Sistema complemento.Ativao. Regulao. Deficincias. Imunidade humoral. Sistema imune. KEYWORDS: Complement system. Activation. Regulation. Deficiencies. Humoral immunity. Immune system.

INTRODUO O sistema complemento (SC) o principal mediador humoral do processo inflamatrio junto aos anticorpos. Est constitudo por um conjunto de protenas, tanto solveis no plasma como expressas na membrana celular, e ativado por diversos mecanismos por duas vias, a clssica e a alternativa. A incidncia das imunodeficincias primrias ou genticas de cerca de 1:10.000 crianas, excluindo-se a deficincia seletiva assintomtica de IgA. O SC compreende apenas 2% destas, como demonstra a figura 1. A deficincia de uma ou mais protenas da cascata do SC, contudo, poder ser responsvel pela suscetibilidade aumentada a vrias doenas. As deficincias podem ser genticas, quando podero faltar componentes de ativao, de regulao ou mesmo de receptores ou adquiridas 2 . As deficincias de protenas do SC so incomuns, mas no raras. Por exemplo, a freqncia da deficincia heterozigtica de C2 de cerca de 1:100 nascidos vivos, enquanto que da homozigtica de cerca

Figura 1 Distribuio relativa das imunodeficincias primrias. A deficincia primria mais comum dentro do sistema complemento a de C2.

*Correspondncia: R. Ramiro Barcelos, 2.350 sala 2061 Cep: 90035-003 Porto Alegre RS

de 1:10.000. A deficincia dos componentes iniciais da via clssica pode estar associada com sade normal, doenas do colgenos ou infeces. As deficincias de C3 ou de protenas reguladoras de C3 freqentemente levam a infeces severas. As deficincias de componentes da via alternativa ou da via efetora comum podem acarretar infeces, particularmente por Neisseria spp. A deficincia de inibidor de C1 causa angioedema2. Evoluo do SC Designa-se SC a um complexo protico polimolecular constitudo por vrias

substncias que se encontram no plasma sangneo, nas membranas celulares e desempenham um papel importante em diferentes tipos de reaes imunoinflamatrias 3. A tabela 1 mostra algumas propriedades dos componentes plasmticos do SC. Nos mamferos, o SC tem um papel importante nos mecanismos de defesa inatos e adquiridos. Trata-se de um sistema antigo de defesa, j presente nos deuterostomos invertebrados. Nessa espcie, assim como nos agnathans (as espcies vertebradas mais primitivas), a via alternativa est
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Componente Via clssica C1 C1q C1r C1s C4

Tabela 1 Componentes plasmticos da cascata do sistema complemento. PM Concentrao TL Produtos Comentrios sobre as funes (kd) srica (g/ml) da ativao 900 410 85 85 210 75 50 50 200-500 + + + Inicia ativao da via clssica. Liga-se a poro Fc da Ig. Protease srica, cliva Cls. Protease srica, cliva C4 e C2. C4a uma anafilatoxina. C4b forma ligaes covalentes com as superfcies ativadoras, onde faz parte da C3 convertase. Protease srica, faz parte da C3 e C5 convertases Bb uma protease que faz parte de C3 e C5 convertases. Protease que circula na forma ativa, cliva o fator B. C3a uma anafilaxina. C3b forma ligaes covalentes com a superfcie ativadora, onde parte da C3 e C5 convertases; atua tambm como opsonina. Estabiliza a C3 convertase da via alternativa.

Clr Cls C4a C4b

C2 Via Alternativa Fator B Fator D C3 (pertence via clssica tambm)

110 93 25 195

20 200 1-2 550-1200

+ + + -

C2a C2b Ba Bb D C3a C3b

Properdina Via efetora comum C5

220 190

25 70 + C5a C5b

C5a uma anafilaxina. C5b inicia a formao do CLM. C6 128 60 Componente do CLM. C7 121 60 Componente do CLM. C8 155 60 + Componente do CLM. C9 79 60 + Componente do CLM, sofre polimerizao para form-lo. PM= peso molecular. Kd=Kilodalton. TL=termolabilidade. CLM=Complexo Ltico de Membrana. Ig=Imunoglobina. presente, e o SC parece estar envolvido principalmente na opsonizao de material estranho. Com a emergncia das imunoglobulinas no peixe cartilaginoso, aparecem tambm as vias clssica e ltica. O resto das espcies pecilotrmicas, desde os teleostos aos rpteis, parece ter um SC bem desenvolvido, lembrando aquele dos vertebrados homeotrmicos. Contudo, h diferenas importantes que permanecem. Ao contrrio dos homeotrmicos, diversas espcies
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de pecilotrmicos atualmente possuem mltiplas formas de componentes do SC (C3 e fator B), que so estrutural e funcionalmente mais diversificados do que nos vertebrados mais evoludos. notrio que as formas mltiplas de C3 que foram caracterizadas em vrios peixes teleostos so capazes de ligar-se a vrias superfcies que ativam o SC4. Representao dos Componentes do SC Os componentes da via clssica, assim

como da via terminal, so designados com o smbolo C seguidos com o nmero correspondente (C1, C3, etc.). J os componentes da via alternativa, exceto C3, so designados com nomes convencionais ou smbolos diferentes (exemplo: fator D, fator B, properdina). A designao dos componentes ativados feita por uma barra colocada sobre o smbolo da protena ou do complexo protico correspondente (exemplo: C1-C4b2a, fator B, etc.). Os produtos
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COMPLEMENTO: ATIVAO, REGULAO E D EFICINCIAS da clivagem enzimtica so designados por letras minsculas que seguem o smbolo de determinado componente (exemplo: C5a, C5b). Quando o componente ou fragmento inativado, adicionada a letra i (exemplo: C3bi, Bbi)5. As protenas do SC so sintetizadas principalmente nos hepatcitos e macrfagos/ moncitos6,7, alm de outros tecidos 8. As protenas reguladoras ligadas membrana celular so sintetizadas nas clulas sobre as quais esto expressas9. O SC constitui-se num dos principais efetores da imunidade humoral assim como da inflamao10,11. O SC participa dos seguintes processos biolgicos: fagocitose, opsonizao, quimiotaxia de leuccitos, liberao de histamina dos mastcitos e basfilos e de espcies ativas de oxignio pelos leuccitos, vasoconstrio, contrao da musculatura lisa, aumento da permeabilidade dos vasos, agregao plaquetria e citlise11-18. Ativao do SC Para que o SC exera as suas funes, deve ser ativado, originando assim uma srie de fragmentos com diferentes caractersticas e funes especificas. Esta ativao ocorre por duas vias: a clssica e a alternativa. Cada uma delas desencadeada por fatores diferentes, sendo o incio da ativao diferente para cada uma, mas que convergem em uma via comum a partir da formao de C3b11,19. Sua ativao tanto pela via clssica como pela via alternativa leva formao do complexo ltico de membrana (CLM), que destri clulas. A opsonizao leva ao reconhecimento das molculas do SC pelos receptores para complemento nos fagcitos e pelas imunoglobulinas18. A figura 2 mostra as duas vias de ativao da cascata do SC. A ativao da via clssica do SC iniciada pela ligao de C1q poro Fc (fragment crystalline) de uma imunoglobulina. A via
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Figura 2 Cascata do sistema complemento. As vias clssica e alternativa terminam na via efetora comum, que gera o complexo ltico de membrana.

alternativa ativada continuamente na fase fluda em pouca intensidade; na presena de um ativador exgeno, esta amplificada. Isso inicia uma cascata de eventos proteolticos, resultando na formao de C5 convertase da via clssica e alternativa, que cliva a molcula de C5 em C5b e C5a. O C5b liga-se, por sua vez, a C6, C7 e C8 para formar o complexo C5b-8. A ligao de C9 forma o C5b-9 ou CLM. Esse complexo liga-se membrana das clulas-alvo e provoca a formao de poros, que permitem um influxo descontrolado de gua e ons, com turgncia e lise celular subseqentes. Para controlar a atividade do SC, h inibidores endgenos regulados pela prpria citlise. Essa regulao protege as clulas autlogas do ataque do SC20. O Controle da Ativao e Fuga do Ataque Imune por Microrganismos: a Subverso Imune. Alguns microrganismos desenvolveram

meios de evitar a opsonizao e a ao ltica do SC18. Este mecanismo conhecido como subverso imune. O bacilo da tuberculose capaz de cobrir-se com a protena C3 e invade os macrfagos atravs da interao com receptores do SC21. Os vrus tambm possuem essa capacidade de fugir ao ataque imune mediado por anticorpos e SC. O herpesvrus e o coronavrus codificam protenas ligantes s pores Fc de IgG, que inibem a atividade dessas imunoglobulinas. O herpesvrus, assim como o vaccinia vrus e o vrus da imunodeficincia humana (HIV) tipo 1 tm a capacidade de interferir no SC, tanto por incorporao nos seus envelopes de protenas reguladoras do complemento, como por expresso de molculas virais que mimetizam a funo dessas protenas reguladoras. O vrus do HIV tem, ainda, uma proteinase que cliva o componente C322. O vrus do herpes simples tipo 1 (HSV-1) tem glicoprotenas gE, gI
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e gC, que o protegem do ataque imune; gE/ gI formam um complexo que se liga ao domnio Fc de uma IgG, enquanto que gC liga-se protena regulatria de C3b23. A molcula CD46, regulador do SC, tambm um receptor para o vrus do sarampo. A distribuio ampla desse receptor contribui para a infeco por sarampo, mas tambm para uma proteo autloga contra o ataque do SC24. Via Clssica de Ativao do SC Essa via foi assim denominada por ser a primeira a ser descrita19. Formam parte dela os componentes C1, C4, C2 e C3 ativados em cascata. Componente C1 Um complexo molecular multimrico com p.m. de 900 kD, composto de uma subunidade C1q, associada a duas molculas C1r e duas molculas C1s por ligaes dependentes de clcio 25. C1q a subunidade que se liga molcula de imunoglobulina. C1r e C1s so esterases necessrias para a progresso da ativao da cascata 26. Componente C4 A segunda protena srica a ser ativada nesta via. uma betaglobulina composta por trs cadeias polipeptdicas denominadas alfa, beta e gama, com p.m. de 210 kD. A molcula de C4 contm uma ligao tioster na cadeia alfa. A clivagem de C4 por C1s forma C4a e C4b. Como resultado desta clivagem, a ligao tioster da cadeia alfa converte-se em uma ligao instvel, suscetvel ao ataque de grupos nucleoflicos 26. Componente C2 Consiste de uma cadeia polipeptdica com p.m. de 110 kD. A clivagem desta molcula forma C2a e C2b26. O componente C3 ser descrito posteriormente. Ativao da Via Clssica do SC A via clssica ativada principalmente
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por complexos antgeno-anticorpo e imunoglobulinas agregadas 10. As imunoglobulinas humanas que iniciam a ativao do complemento pela via clssica pertencem s classes IgM e s subclasses IgG1, IgG2, IgG39,10. A ativao da via clssica se inicia com a ativao de C1. A reao entre o antgeno e o anticorpo forma um imunocomplexo criando um stio na poro Fc da imunoglobulina acessvel ligao com C1q, iniciando-se assim a ativao de C127. Aps a gerao seqencial de diferentes stios enzimticos em C1r, exposto um novo stio enzimtico em C1s transformando-se em uma enzima proteoltica, a C1-esterase 28. Os ons Ca ++ so essenciais a fim de prevenir a dissociao de C1-esterase de C1q, o qual permanece ligado membrana alvo atravs das imunoglobulinas 2). A C1-esterase cliva dois outros componentes do complemento: C4 e C2, formando C4b que adere-se membrana celular atravs de sua ligao tioster, e C2a que permanece ligado a C4b na presena de ons Mg30, formando assim C4b2a, chamada tambm de C3-convertase da via clssica31, a qual por sua vez cliva C3 em C3a e C3b. Seqencialmente, C3b se liga a C3convertase, formando C4b2a3b; este novo complexo molecular pode agora clivar C5, sendo por isso chamado de C5-convertase da via clssica, formando-se C5a e C5b. C5b inicia a formao do CLM 32, descrito posteriormente. Molculas de C3b formadas atravs da via clssica podem servir de substrato para a ativao da via alternativa. Este mecanismo chamado de ala de amplificao9. Via Alternativa de Ativao do SC Em 1954, Pillemer demonstrou que o complemento podia ser ativado por outros agentes, alm do complexo antgeno-anticorpo 33 , pela evidncia de que a incubao de soro no imune com polissacardeos como o zimosan podia

levar ao consumo do complemento. Uma protena srica, denominada properdina, parecia estar envolvida neste processo. Atualmente sabe-se que a principal funo desta estabilizar a convertase de C3 e C59,34. A ativao da via alternativa depende dos seguintes fatores: fator D, fator B, properdina e C3. O fator B (pr-ativador de C3) uma betaglobulina termolbil, com p.m. de 93 kD, que consiste de uma nica cadeia polipeptdica 35. O fator D uma alfaglobulina termo lbil, de p.m. de 25 kD, que consiste de uma cadeia polipeptdica nica35, uma enzima que existe no organismo na forma ativada34, e que cliva o fator B, formando Bb. A properdina uma gamaglobulina tetramrica com p.m. de 220 kD30, uma das protenas reguladoras da via alternativa do complemento, sendo sua principal funo estabilizar a convertase de C3 e C59. A molcula de C3 cumpre um papel importante no SC, j que faz parte de ambas as vias de ativao da cascata. uma betaglobulina com p.m. de 195 kD. A molcula de C3 contm uma ligao tioster interna inerte, a qual pode ser hidrolisada pela gua, iniciando assim a ativao da via alternativa. Aps a hidrlise, forma-se um grupo sulfidrila e outro ster9. Ativao da Via Alternativa do SC A presena de certos agentes como determinados fungos e bactrias, alguns tipos de vrus e helmintos com determinadas caractersticas, especialmente a ausncia de cido silico na membrana, so suficientes para ativar a via alternativa, atravs da ligao de uma ou mais molculas de C3b na sua superfcie 28,36. A membrana da hemcia de coelho possui tambm esta propriedade37. A via alternativa pode tambm ser ativada por lipopolissacardeos presentes em membranas de vrias bactrias, protenas da
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COMPLEMENTO: ATIVAO, REGULAO E D EFICINCIAS superfcie viral e de parasitas, enzimas tipo tripsina, alguns imunocomplexos e o fator de veneno de cobra 19,38. H evidncias de que alguns constituintes subcelulares do msculo cardaco podem ativar a via alternativa39. C3 tambm ativado continuamente em pouca intensidade na fase fluda. Isto ocorre atravs de proteases sricas, molculas nucleoflicas ou gua que atacam a ligao tioster. Quando esta ligao hidrolisada, forma-se C3(H2O)9. A molcula de C3(H2O) formada, com uma conformao similar a C3b, na presena de ons Mg interage com o fator B formando C3(H2O)B, sobre o qual atua o fator D para formar C3(H2O)Bb, complexo chamado de C3-convertase de iniciao. Esta enzima, por sua vez, cliva novas molculas de C3 em C3a e C3b. A ligao tioster das molculas de C3b sofre hidrlise, depositando-se sobre aceptores da superfcie celular das partculas ditas ativadoras da via alternativa, como clulas infectadas por vrus, clulas tumorais, bactrias gram-negativas, fungos, protozorios28. Na presena de ons Mg, C3b pode tambm se ligar ao fator B para formar C3bB. O fator D que circula como enzima ativa e no consumido na reao, atua ento na poro B da molcula para formar C3bBb, molcula lbil, sendo porm estabilizada pela agregao de uma molcula de properdina (P). A enzima C3bBbP resultante denominada de C3-convertase de amplificao da via alternativa, clivando a seguir novas molculas de C3 em C3a e C3b, sendo que este ltimo pode ingressar na chamada ala de amplificao, oferecendo mais C3b para a fase inicial desta via, ou se ligar ao complexo molecular C3bBb para formar C3bBb(C3b), denominada de C5convertase da via alternativa que, assim como C4b2a3b da via clssica, cliva C5 em C5a e C5b. Esta ltima molcula inicia a formao do CLM (C5b6789) 28,34.
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O Complexo Ltico de Membrana O CLM formado aps a ativao de C5, C6, C7, C8 e C9. Componente C5 uma betaglobulina com p.m. de 190 kD, similar a C3 e C4, mas no contendo a ligao tioster. A clivagem de C5 pela C5convertase, tanto da via clssica como alternativa, forma C5a e C5b. C5a uma potente anafilatoxina, alm de ser o mais importante fator quimiottico derivado do SC28. Componentes C6 e C7 So beta-2-globulinas com caractersticas similares. Ambos esto compostos de cadeias simples, com p.m. aproximado de 125 kD28. Componente C8 uma gama-1-globulina com p.m. de 155 kD, composta de trs cadeias alfa, beta e gama. A cadeia beta contm o stio de interao com C5b67 28. Componente C9 uma alfaglobulina constituda por uma cadeia simples, com p.m. de 79 kD28. Uma caracterstica importante desta molcula a sua capacidade de formar polmeros40, propriedade importante na formao do CLM41. Formao do Complexo Ltico de Membrana Uma vez formadas, as C5-convertases da via clssica ou alternativa atuam sobre as molculas de C5 clivando-as em dois fragmentos, o menor C5a que se dissocia na fase fluda e o maior C5b. A formao de C5b marca o incio da via efetora comum de ataque membrana. C5b, fracamente ligado a C3b, liga-se a C6 para formar o complexo C5b-6 e posteriormente a C7, formando o complexo C5b67, dissociando-se de C3b9. O complexo C5b67 dispe de um stio de ligao meta-estvel para membranas, fosfolipdios ou outras protenas. Na ausn-

cia de substratos apropriados, o complexo C5b67 sofre uma auto-agregao na fase fluda, perdendo sua potencial atividade citoltica. A ligao de C5b67 membrana ocorre predominantemente atravs de interaes hdricas e hidrofbicas na superfcie da membrana. Aps a ligao de C8, a molcula de C9 incorporada para formar o complexo C5b67899,42. O complexo C5b678 tem a capacidade de causar a leso de membranas celulares 42. No entanto, para formar um complexo altamente citoltico, necessrio que vrias molculas de C9 liguem-se ao complexo C5b678 formando (C5b6789)n. Esta adio de C9 acelera o processo ltico consideravelmente. O tamanho da leso na membrana depende do nmero de molculas de C9 ligadas 43. A ligao de vrias molculas de C9 resulta da polimerizao destas envolvendo pontes dissulfeto 41. O CLM insere-se na membrana alvo, levando a alteraes na estrutura e funo desta, ocorrendo a sada de material citoplasmtico de baixo peso molecular, a entrada de lquido e sais, levando ao intumescimento celular e conseqente rompimento das membranas por lise osmtica 43,44. O mecanismo exato da lise celular mediada pelo SC continua sendo objeto de discusses. Existem duas hipteses a respeito. Uma teoria prope que as superfcies polares dos ltimos componentes do complemento formem conjuntamente um canal hidroflico atravs da membrana, o chamado doughnut model45. O outro modelo prope que as protenas do complemento inseridas na membrana causariam uma distoro local da camada fosfolipdica da membrana, resultando nos chamados leaky patches46. As divergncias entre ambas as teorias deu lugar a uma apaixonante discusso entre os defensores de cada uma delas 47,48. Independente do mecanismo de ao, est demonstrado que o CLM causa a leso de
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Tabela 2 Protenas solveis que regulam a ativao do sistema complemento. Protena PM Concentrao Interao Funo com: (KD) srica (g/ml) Esterase 110 200 Clr, Cls Forma um complexo molecular inibidora de C1 covalente com Clr e Cls, inibindo a atividade destes. Liga-se a C1 inativo e previne a sua ativao espontnea. Protena de 500 250 C4b Liga-se a C4b, inibindo associao competitivamente a ligao deste a C4 (C4bp) C2a. Atua como cofator do Fator I na clivagem de C4b. Acelera a dissociao de C3 convertase da via clssica. Fator H 150 480 C3b Acelera a dissocoao de C3 convertase da via alternativa (C3bBb) por dissociao de Bb. Atua como cofator de Fator I na clivagem de C3b. Inibe competitivamente a ligao do fator B a C3b. Fator I 88 35 C4b, C3b Cliva C4b e C3b, tendo C4bp, fator H, CR1 e PCM como cofatores. Inativador de 310 35 C3a, C4a, Inativa C3a, C4a e C5a, clivando a arginina-C terminal. Protena S 83 505 C5b-7 Liga-se ao complexo C5b-7 no seu (vitronectina) stio de ligao membrana, prevenindo a insero do CLM membrana. Sp 40,40 80 50 C5b-9 Modula a formao de CLM. Properdina 220 20 C3bBb Estabiliza a convertase da alternativa. PM=peso molecular. Kd=Kilodalton. CLM=complexo ltico de membrana. CR1=receptor de complemento tipo 1. PCM=protena cofatora de membrana. vrios tipos de membranas celulares 38. Existem protenas, tanto no plasma sangneo como na membrana celular, que regulam e inibem a formao do CLM, protegendo principalmente clulas homlogas da ao ltica daquele9,47,49. Regulao da Ativao da Cascata do SC Uma ativao descontrolada do complemento pode levar formao do CLM no prprio tecido e a uma formao excessiva de mediadores da inflamao. Isso normalmente no ocorre porque a ativao regulada por vrias protenas plasmticas e outras ligadas membrana celular com funes especficas, mantendo um controle rigoroso da ativao 50.
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Alm disso, as C3 e C5-convertases se dissociam rapidamente e C4b, C3b e C5b7 manifestam uma capacidade apenas transitria para a ligao superfciealvo. Ento, o complemento de dada espcie ineficiente para causar a lise de clulas autlogas. Graas a esses mecanismos de regulao existe um delicado equilbrio entre a ativao e a inibio da cascata do SC, o que previne a leso de clulas e tecidos prprios, mas permite a destruio efetiva de organismos estranhos 9,49. As tabelas 2 e 3 mostram algumas propriedades das protenas reguladoras. Na tabela 4 esto citados os receptores de membrana para complemento e suas principais funes.

Deficincias Genticas ou Primrias As deficincias dos primeiros componentes da via clssica esto associadas a doenas por imunocomplexos ou autoimunes, como glomerulonefrites e lpus eritematoso sistmico (LES), respectivamente51. Parece existir uma relao entre a produo de alguns elementos do SC (C4 e C2) e as protenas produzidas pelo complexo principal de histocompatibilidade (CPH, molculas da classe I e II). Assim, o defeito gentico na sntese dessas molculas do SC tambm afetar o gene das protenas do CPH, levando a uma resposta imune anmala. A tabela 5 apresenta as condies patolgicas associadas s deficincias de componentes do SC.
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Protena Receptor de complemento tipo 1

Protena cofatora de membrana (PCM) Fator acelerador da dissociao (DAF) Fator de restrio homlogo (HRF) (C8bp) Inibidor de 18 E,L,M,N,P, C7,C8 Bloqueira a ligao de C7 e C8 ao membrana de complexo C5b-6. lise reativa Micito (MIRL) (CD59) (protectina) Kd=Kilodalton. E=eritrcitos. B=linfcitos B. G=granulcitos. M=moncitos. L=leuccitos. T=linfcitos T. N=neutrfilos. P=plaquetas. CLM=complexo ltico de membrana. *Fraca expresso. Forte expresso. As deficincias dos primeiros componentes da via clssica no esto associadas a uma suscetibilidade aumentada para infeces, sugerindo que a via alternativa seja suficiente para a eliminao de agentes patognicos. A deficincia gentica mais comum a de C2, embora tenham sido descritas deficincias de todos os componentes. No obstante, a deficincia de C3 a que leva a um maior comprometimento do SC, estando associada a infeces bacterianas piognicas repetidas e de gravidade varivel, podendo, inclusive, serem fatais2. Paradoxalmente, nveis circulantes diminudos de C3 e de C4 podem representar um mecanismo protetor contra algumas doenas auto-imunes. A glomerulonefrite,
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Tabela 3 Protenas da membrana celular que regulam a ativao do sistema complemento. PM(Kd) Distribuio celular Interao com Funo 190-280 E,B,G,M,L, C3b, C4b, iC3b Acelera a dissociao de C3 e C5 Micito* convertase da via clssica e da via alternativa. Atua com cofator do Fator I na clivagem de C3b e C4b. Promove a eliminao de imunocomplexos em circulao. 45-70 B,T,N,M, C3b, C4b Atua como cofator do Fator I na Cels. clivagem de C3b e C4b. endoteliais, epiteliais, fibroblastos e micitos* 70 E,L,P, C4b2a, Acelera a dissociao das C3 Micito* C3bBb convertases Previne a associao de C3b com fator B e C4b com C2. 65 E,L,M,N,P C8, C9 Interfere na ligao de C8 e C9 prevenindo a formao de CLM Micito em clulas homlogas.

por exemplo, menos lesiva quando essas molculas esto presentes em menor quantidade, especialmente C3, por haver menos deposio das mesmas nos glomrulos, levando a uma injria quantitativamente menor52. A deficincia de componentes da via clssica do SC est associada com o desenvolvimento de LES51,53. A apresentao da doena se inicia ainda na infncia e adolescncia nesses casos. Uma das alteraes encontradas a de uma protena C1q de baixo peso molecular, o que aumenta a possibilidade de que o turnover aumentado de C1q na doena possa resultar na sntese errnea da cadeia da molcula. Ainda, a presena de anticorpos contra C1q est

fortemente associada com LES severo, que afeta o rim, com vasculite urticariforme e com hipocomplementenemia54. Indivduos com deficincia de properdina, C3 ou elementos da via efetora do SC freqentemente desenvolvem doena meningoccica55. A associao entre deficincia da via efetora e a infeco por Neisseria meningitidis particularmente notvel56. Tal suscetibilidade parece no ocorrer para outros agentes. A vacinao a cada trs anos recomendvel para esses pacientes, embora os resultados ainda no sejam conclusivos55. Contudo, a mortalidade por infeco meningoccica parece ser menor nesses pacientes do que em indivduos imunocompetentes. A explicao possvel que
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Protena Receptor tipo 1 (CR1)

Ligao de anafilatoxinas C3a, C4a. Liberao de histamina e outros mediadores da inflamao Cls. endot., Incremento na permeabilidade N,M,m,P. celular Promove a quimiotaxia. Receptor 65 Clq B,M,P,m, Intermedeia a ligao de Clq cls. endot. imunocomplexos clulas fagocitrias. Kd=kilodaltons. E=eritrcitos. B=linfcitos B. G=granulcitos. M=moncitos. L=leuccitos. T=linfcitos T. N=neutrfilos. P=plaquetas. m=macrfagos. e=eosinfilos. VEB=vrus Epstein-Baar. os pacientes com deficincia de C6 no so capazes de liberar agudamente a endotoxina do organismo invasor, evitando, assim, um dano tecidual mais abrangente 56. A deficincia de properdina da via alternativa aumenta a suscetibilidade infeco por meningococo, que, neste caso, fulminante e freqentemente fatal. Esta deficincia tem herana ligada ao cromossomo X, provocando meningococcemia fulminante em crianas do sexo masculino 57. Sabe-se que o CLM pode ser formado no sangue deficiente de C8 58. Essa molcula, entretanto, tem atividade hemoltica diminuda ou ausente.
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Receptor tipo 2 (CR2) Receptor tipo 4 (CR4) Fc. Receptor para C3a/C3b

Tabela 4 Receptores de membrana para o sistema complemento. Peso Molecular (kd) Interao especfica com: Distribuio celular Funo 190-280 C3b, C4b, iC3b E, micito Promove a eliminao de imunocomplexos da circulao. Acelera a dissociao de C3 e C5 convertases de ambas as vias. Atua como cofator do Fator I na clivagem de C3b e C4b. N,M,m Incrementa a fagocitose mediada pelo receptor Fc. Intervm na fagocitose independente do receptor Fc. E ? B ? T ? 145 iC3b, B Regulao das funes de linfcitos C3dg, C3d, B. Receptor para VEB. C3b, VEB 260 iC3b N,M,P Incrementa a fagocitose mediana pelo receptor Fc. Intervm na fagocitose independentemente do fator 100 C3a, C4a B Mastcitos

Deficincia Gentica de Protenas Reguladoras do SC Tambm foram descritas deficincias genticas das protenas reguladoras do SC. A deficincia do fator I leva a um consumo exagerado de C3b, dos fatores B e H e de properdina, com conseqente diminuio de C3 e aumento da suscetibilidade s infeces bacterianas do trato respiratrio inferior, como otite, meningite ou septicemia 59. Deficincias de fator acelerador da dissociao (DAF), fator de restrio homlogo (HRF) e CD59 nos eritrcitos so causa de hemoglobinria paroxstica noturna2. Pacientes com deficincia de C1-INH

podem apresentar angioedema. O angioedema compreende um quadro de crises agudas ocasionais de edema nas extremidades, trato gastrointestinal e reas orificiais. A orofaringe pode ser acometida, necessitando de intubao em alguns pacientes. O defeito pode ser causado por sntese deficiente por defeito gentico (angioedema hereditrio), ou por catabolismo aumentado (angioedema adquirido). Pode ser secundrio a drogas ou alergias alimentares 60. Nos pacientes estudados por Cicardi et al.61, 16 entre 18 deles apresentavam auto-anticorpos que se ligavam ao C1-INH, geralmente com baixa afinidade.
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COMPLEMENTO: ATIVAO, REGULAO E D EFICINCIAS Aproximadamente 85% dos pacientes tm angioedema do tipo I, na qual a estrutura da esterase inibidora de C1 (C1-INH) e sua funo so normais, mas seus nveis plasmticos esto reduzidos (5-30% do normal). Os outros 15% tm angioedema do tipo II, na qual a C1-INH estrutural e funcionalmente anormal, embora permanea com nveis sricos normais ou mesmo elevados. A ansiedade e/ou o trauma podem precipitar crises de edema nestes pacientes 61. O mecanismo de precipitao do edema ainda no est bem esclarecido. Acredita-se que qualquer evento que possa causar depleo local ainda maior de C1-INH no angioedema cause ativao de C1 na fase fluda. O C1 ativado poder, ento, clivar C4 e C2. O fragmento de C2 clivado posteriormente pela plasmina em um peptdeo vasoativo pequeno, a cinina-C2. Acredita-se que esta cinina seja responsvel pela precipitao do edema no angioedema. A bradicinina tambm uma candidata61. Deficincias Genticas de Receptores do SC Ocorrem, tambm, deficincias de receptores. Os casos descritos so poucos; a deficincia de CR3 e CR4, por exemplo, origina alteraes da adeso leucocitria2. Deficincias Adquiridas de Componentes do SC As deficincias adquiridas dizem respeito principalmente sntese diminuda ou a um catabolismo aumentado 62. O catabolismo acelerado est relacionado com LES e artrite reumatide, mas acompanhado por aumento compensatrio de sntese. O angioedema adquirido uma doena rara que pode se apresentar de duas formas. O tipo I est associado com outras doenas, mais comumente com doenas linfoproliferativas de clulas B. O tipo II definido pela presena de um auto-anticorRev Ass Med Brasil 2001; 47(1): 41-51

Tabela 5 Doenas associadas com deficincias de componentes do sistema complemento. Protena Deficiente Componentes da via clssica Componentes da via efetora Properdina Deficincia de C8 Fator I Doenas Associadas Lpus eritematoso sistmico Infeco meningoccica Infeco meningoccica Atividade hemoltica diminuda ou ausente Aumento da suscetibilidade a infeces bacterianas do trato respiratrio inferior, otite, meningite e septicemia DAF, HRF, CD59 Hemoglobinria paroxstica noturna C1-INH Edema angioneurtico tipos I e II Comprometimento do SNC CR3 e CR4 Alteraes da adeso plaquetria SNC=sistema nervoso central. C1-INH: esterase inibidora de C1. do mesmo, todos os componentes da cascata devem estar presentes em nveis plasmticos normais e com uma funo fisiolgica adequada. A ativao do SC ocorre por duas vias, o que permite a resposta eficiente a diversos processos agressores. O dano provocado no tecido autlogo controlado por mecanismos de regulao competentes. As deficincias congnitas (primrias) ou adquiridas (secundrias) de protenas de ativao da cascata do SC predispem a doenas auto-imunes ou infecciosas especficas, em sua maioria por bactrias piognicas de agressividade considervel, como, por exemplo, o meningococo. As deficincias de protenas de regulao esto implicadas tambm em doenas do tipo autoimunes, como o caso do angioedema e da hemoglobinria paroxstica noturna. REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS
1. Pacheco SE, Shearer WT. Aspectos laboratoriais da imunologia. Clnicas Peditricas da Amrica do Norte 1994; 4: 655-87. 2. Hess C, Steiger JU, Schifferli JA. Complement and its role in immune response. Schw eiz Med Wochenschr 1998; 128: 393-9. 3. Adelsberg B. A conceptual view of the complement system. Pediatric Annals 1987; 16: 477-82. 4. Sunyer JO, Lambris JD. Evolution and diversity of the complement system of poikilothermic vertebrates. Immunol Rev 1998; 166: 39-57.

po dirigido contra a molcula de C1-INH. A diferenciao muito importante, porque as intervenes teraputicas so diferentes63. Foi relatado um caso de deficincia adquirida de C1-INH em uma paciente como LES de 22 anos, em que houve comprometimento do sistema nervoso central. Os nveis de sricos de C3 eram normais, mas havia depleo de C4, C2, inibidor de C1 e de C1q. Os pais da paciente, contudo, tinham nveis sricos normais. Os autores sugerem que a concentrao extremamente reduzida de C4 possa ter levado ao comprometimento do SNC64. A determinao do complemento srico deve ser feita quando houver suspeita de algum defeito gentico de um dos componentes2. No caso da glomerulonefrite difusa aguda, a complemento srico serve como diagnstico diferencial com outras patologias em que no h alterao dos nveis sricos do SC. Apesar de todos os componentes serem quantificveis, habitualmente s a determinao do CH50 utilizada. CONCLUSO O SC uma cascata protica com funo importante na defesa humoral inespecfica. Para um funcionamento normal

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ET AL.

5. Ruddy S. Plasma protein effectors of inflammation: Complement. In Kelley WN, Harris Jr. ED, Ruddy, S, Sledge CB, ed. Textbook of rheumatology. 1 ed. Philadelphia, W. B. Saunders, 1981; 83-96. 6. Burger R. Complement biosynthesis. Factors of the alternative pathway. In Rother K; Till GO, ed. The complement system. 1 ed. Berlin, Springer-Verlag, 1988; 70-80. 7. Cole FS, Colten HR. Complement biosynthesis. Factors of the classical pathway. In Rother K, Till GO, ed. The complement system. 1 ed. Berlin, Springer-Verlag, 1988; 4470. 8. Morgan BP, Walport KBM. Complement deficiency and disease. Immunol Today 1991; 12: 301-6. 9. Law SKA, Reid KBM. Complement. Oxford, Ilpress, 1988. 72 p. 10. Frank MM. Complement in the pathophysiology of human disease. N Eng J Med 1987; 316:1525-1550. 11. Frank MM, Fries LF. The role of complement in inflammation and phagocytosis. Immunol Today 1991; 12: 322-6. 12. Bjork J, Hugli TE, Smedegard G. Microvascular effects of anaphylatoxins C3a and C5a. J Immunol 1985; 134: 1115-9. 13. Tagami H. The role of complement-derived mediators in inflammatory skin diseases. Arch Dermatol Res 1992; 284: S2-9. 14. Adler S, Baker PJ, Johnson RJ, Ochi RF, Pritzl P, Couser WG. Complement membrane attack complex stimulates production of reactive oxygen metabolites by cultured rat mesangial cells. J Clin Invest 1986; 77: 762-7. 15. Brgi B, Brunner T, Dahiden CA. The degradation product of the C5a anaphylatoxin C5adesarg retains basophil-activating properties. Eur J Immunol 1994; 24: 1583-9. 16. Ehrengruber UM, Geiser T, Deranleau DA. Activation of human neutrophils by C3a and C5a. Comparison of the effects on shape changes, chemotaxis, secretion, and respiratory burst. FEBS Lett 1994; 346: 181-4. 17. Hartmann K, Henz BM, Krger-Krasagakes S, Khl J, Buerger R, Guhl S et al. C3a and C5a stimulate chemotaxis of human mast cells. Blood 1997; 89: 2863-70. 18. Haeney MR. The role of the complement cascade in sepsis. J Antimicrob Chemother 1998; 41(Suppl A):41-6. 19. Frank MM. Complement: a brief review. J Allergy Clin Immunol 1989; 84:411-20. 20. Shen Y, Halperin JA, Benzaquen L, Lee CM. Characterization of neuronal cell death induced by complement activation. Brain Res Brain Res Protoc 1997; 1: 186-94. 21. Lachmann PJ. Microbial immunology: a new mechanism for immune subversion. Curr Biol 1998; 29 8:3 R99-R101. 22. Kisselev AF, Mentele R, Helm KVD. Cleavage of the complement system C3 component by HIV1 proteinase. Biol Chem 1997; 378: 439-42. 23. Lubinski J, Nagashunmugam T, Friedman HM. Viral interference with antibody and complement. Semin Cell Dev Biol 1998; 9:329-37.

24. Seya T, Nomura M, Murakami Y, Begum NA, Matsumoto M, Nagasawa S. CD46 (membrane cofactor protein of complement, measles virus receptor): structural and functional divergence among species (review). Int J Mol Med 1998; 1: 809-16. 25. Ziccardi RJ. Nature of the metal ion requirement for assembly and function of the first component of human complement. J Biol Chem 1983; 258:6187-92. 26. Lim HW. The complement system. Activation, modulation, and clinical relevance. Dermatol Clin 1990; 8: 609-18. 27. Winkelstein JA. Complement and natural immunity. Clin Immunol Allergy 1985; 3: 42139. 28. Silva WD, Kipnis TL. Sistema complemento: um engenhoso mecanismo bioqumico, um co-participante na defesa natural e um mediador de interaes celulares. Rev Ass Med Brasil 1984; 30: 67-72. 29. Loos M. Classical pathway of activation. In Rother K, Till GO ed. The complement system. 1 ed. Berlin, Springer-Verlag, 1988; 13654. 30. Kerr MA. The human complement system: assembly of the classical pathway C3 convertase. Biochem J 1980; 189: 173-81. 31. Polley MJ, Mller-Eberhard HJ. The second component of the human complement: Its isolation, fragmentation by C1 esterase, and incorporation into C3 convertase. J Exp Med 1968; 128: 533-51. 32. Bhakdi S, Tranum-Jensen J. Membrane damage by complement. Biochim Biophys Acta 1983; 737: 343-72. 33. Pillemer L, Blum L, Lepow IH, Ross DA, Todd EW, Wardlaw AC. The properdin system and immunity: I. Demonstration and isolation of a new serum protein, properdin, and its role in immune phenomena. Science 1954; 120: 279-51. 34. Williams LW, Burks AW, Steele RW. Complement: function and clinical relevance. Ann Allergy 1988; 60: 293-301. 35. Rother K, Till GO. Phases of Complement Research and Nomenclature. In Rother K, Till GO ed. The complement system. 1 ed. Berlin, Springer-Verlag, 1988; 1-4. 36. Gtze O. The alternative pathway of activation In: Rother K, Till GO ed. The complement system. 1 ed. Berlin, Springer-Verlag, 1988; 154-67. 37. Platts-Mills TAE, Ishizaka K. Activation of the alternative pathway of human complement by rabbit cells. J Immunol 1974; 113: 348-58. 38. Klaus GGB. Role of complement in the induction of antibody responses. In Rother K, Till GO ed. The complement system. 1 ed. Berlin, Springer-Verlag, 1988; 327-37. 39. Glicas PC, Pinckard RN, Olson MS. In vitro activation of complement by isolated human heart subcellular membranes. J Immunol 1979; 122: 146-51. 40. Podack ER, Tschopp J. Polymerization of the ninth component of complement (C9): Formation of poly (C9) with a tubular ultras-

41.

42. 43.

44. 45. 46.

47. 48. 49. 50. 51. 52.

53.

54. 55.

56.

57.

tructure resembling the membrane attack complex of complement. Proc Natl Acad Sci USA 1982; 79: 574-78. Yamamoto K, Migita S. Mechanisms for the spontaneous formation of covalently linked polymers of the terminal membranolytic complement protein (C9). J Biol Chem 1983; 258: 7887-9. Biesecker G. Membrane attack complex of complement as a pathologic mediator. Lab Invest 1983; 49: 237-249. Hansch GM. The complement attack phase. In Rother K, Till GO ed. The complement system. 1 ed. Berlin, Springer-Verlag, 1988; 20230. Morgan BP. Regulation of the complement membrane attack pathway. Crit Rev Immunol 1999; 19: 173-98. Mayer MM. Mechanism of cytolysis by complement. Proc Natl Acad Sci USA 1972; 69: 2954-8. Esser AF, Kolb WP, Podack ER, Muller-Eberhard HJ. Molecular reorganization of lipid bilayers by complement: a possible mechanism for membranolysis. Proc Natl Acad Sci USA 1979; 76: p. 1410-4. Bhakdi S, Tranum-Jensen J. Complement lysis: a hole is a hole. Immunol Today 1991; 9: 318-20. Esser AF. Big MAC attack: complement proteins cause leaky patches. Immunol Today 1991; 12: 316-8. Lachmann PJ. The control of homologous lysis. Immunol Today 1991; 12: 312-5. Meri S, Jarva H. Complement regulation. Vox Sang 1998; 74: (Suppl 2) 291-302. Sullivan KE. Complement deficiency and autoimmunity. Curr Opin Pediatr 1998 Dec 10:6 600-6. Sheerin NS, Springall T, Carroll MC, Hartley B, Sacks SH. Protection against anti-glomerular basement membrane (GBM)-mediated nephritis in C3- and C4-deficient mice. Clin Exp Immunol 1997; 110: 403-9. Christiansen FT, Zhang WJ, Griffiths M, Mallal AS, Dawkins RL. Major histocompatibility complex complement deficiency, ancestral haplotypes and systemic lupus erythematosus: C4 deficiency explains some but not all of the influence of the MHC. J Rheumatol 1992; 9: 1350-8. Walport MJ, Davies KA, Botto M. C1q and systemic lupus erythematosus. Immunobiology 1998; 199: 265-85. Fijen CA, Kuijper EJ, Drogari-Apiranthitou M, Van Leeuwen Y, Daha MR, Dankert J. Protection against meningococcal serogroup ACYW disease in complement-deficient individuals vaccinated with the tetravalent meningococcal capsular polysaccharide vaccine. Clin Exp Immunol 1998; 114: 362-9. Lehner PJ, Davies KA, Walport MJ et al. Meningococcal septicaemia in a C6-deficient patient and effects of plasma transfusion on lipopolysacharide release. Lancet 1992; 340:1379-81. Sjoholm AG, Kuijper EJ, Tijssen CC, et al. Dysfunctional properdin in a Dutch family with meningococcal disease. N Eng J Med 1988; 319: 33-7.
Rev Ass Med Brasil 2001; 47(1): 41-51

50

COMPLEMENTO: ATIVAO, REGULAO E D EFICINCIAS

58. Hogasen K, Mollnes TE, Nrnberger W, Pausa M, Fukumori Y, Tedesco F. Characterization of soluble terminal complement complex assembled in C8 beta-deficient plasma and serum. Scand J Immunol 1998; 48: 261-8. 59. Leito MF, Vilela MM, Rutz R, Grumach AS, Condino-Neto A, Kirschfink M. Complement factor I deficiency in a family with recurrent infections. Immunopharmacology 1997; 38: 207-13. 60. Wagner WO. Angioedema: frightening and frustrating. Cleve Clin J Med 1999; 66: 203-5. 61. Cicardi M, Bergamaschini L, Cugno M, Beretta A, Zingale LC, Colombo M, Agostoni A. Pathogenetic and clinical aspects of C1 inhibitor deficiency. Immunobiology 1998; 199: 366-76. 62. Sakamoto M, Fujisawa Y, Nishioka K. Physiologic role of the complement system in host defense, disease, and malnutrition. Nutrition 1998; 14: 391-8. 63. Heymann WR. Acquired angioedema. J Am Acad Dermatol 1997; 36: 611-5. 64. Nakamura S, Yoshinari M, Saku Y, Hirakawa K, Miishima SC, Murai K et al. Acquired C1 inhibitor deficiency associated with systemic lupus erythematosus affecting the central nervous system. Ann Rheum Dis 1992; 50: 713-6.

Artigo recebido: 28/07/1999 Aceito para publicao: 03/04/2000

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