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Fisiologia Geral Das Membranas 1

Fisiologia Geral Das Membranas 1

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1- Fisiologia geral das Membranas: transporte de substâncias através da membrana celular.

A membrana celular envolve toda a célula, é uma estrutura fina e elástica, formada quase inteiramente por lípidos e proteínas. Composição: • 55% Proteínas • 25% Fosfolípidos • 13% Colesterol • 4% Outros lípidos • 3% Carbohidratos A sua estrutura básica é de uma bicamada lipidica, com espessura de apenas 2 moléculas, que são contínuas por toda a superfície celular. Existem grandes moléculas globulares de proteínas intercaladas nessa película lipidica. Uma parte de cada molécula de fosfolípidos é solúvel em água, hidrofilica (cabeça) e a cauda hidrofóbica (solúvel em gorduras). A porção fosfato dos fosfolípidos é hidrofilica e a das A.G. é hidrofóbica. Como as porções hidrofóbicas das moléculas de fosfolípidos são repelidas pela água, ao mm tempo que são atraídas umas pelas outras, elas apresentam tendência natural para se alinharem lado a lado no centro da membrana. A bicamada lipidica é impermeável a substâncias hidrossolúveis (iões, glicose, ureia, …) Por outro lado as substâncias lipossolúveis como o O2, CO2 e o álcool atravessam facilmente a membrana. Líquido Extracelular – Na+, Ca2+, Cl-, HCO3-, glicose, … Líquido Intracelular – K+, Mg2+, Fosfatos, proteínas, … Uma característica especial da membrana é ser um fluido e não um sólido


As moléculas de colesterol estão dissolvidas na bicamada fosfolipidica. Elas são responsáveis pelo grau de permeabilidade da bicamada lipidica aos constituintes hidrossolúveis dos lípidos corporais. Por outro lado também controla o grau de fluidez da membrana.

Fluidez membranária: • • A baixas temperaturas os fosfolípidos existem numa fase gel ou estado cristalino com reduzida mobilidade. A partir de determinada temperatura, Tc, os grupos polares adquirem grande mobilidade originando um estado cristalino líquido.

Estado cristalino T <Tc

Estado cristalino líquido T <Tc

 Diminuição da Tc – Colesterol fluidifica as membranas  Aumento do Tc – Colesterol torna as membranas + rígidas Determinantes da fluidez membranária:

Determinante Temperatura Lípidos Proteínas
Efeitos da fluidez: • • • •

Variável ↑ ↑ Colesterol ↑ Insaturação AG ↑Comp. AG ↑

Fluidez ↑ ↓ ↑ ↓ ↓

Mobilidade proteica Actividade catalítica de enzimas Permeabilidade de substratos e …gados Especificidade e afinidade de receptores

Proteínas de membrana: • • • Medeiam a maior parte das funções enzimáticas, de transporte e receptores da membrana; São normalmente glicoproteínas Existem 2 tipos:  Integrais: • Proeminentes através de toda a espessura da membrana • Importantes na interacção da célula com o meio ou com outras células (formação de canais

Só podem ser isoladas através de tratamentos mais agressivos que envolvem a rotura da membrana por detergentes caotrópicos (conferem as associações hidrofóbicas nas membranas)  Periféricas: • Encontram-se, quase na totalidade; na face interna da membrana, fixando-se a uma das proteínas integrais • Actuam com enzimas ou como controladoras do funcionamento intracelular • Dissociadas com tratamentos suaves como alteração de pH ou força iónica

Interacções fosfolípidos/ proteínas de membrana Raf+ lipidico – regiões mais organizadas e ordenadas da membrana, de baixa fluidez com altos conteúdos de colesterol e esfinfolipidos


• • • Regula o tráfico membranário de certas proteínas Regula processos como o metabolismo da proteína percursora do amilóide Regula a polarização da mobilidade celular

Hidratos de carbono celulares Os hidratos de carbono celulares estão invariavelmente combinados com proteínas e lípidos, sob a forma de glicoproteínas e glicolípidos. As porções “glico” encontram-se no exterior da célula, assim como as proteoglicanas que se fixam à superfície externa de célula


Assim, toda a superfície externa da célula apresenta um fraco revestimento de carbohidratos, que é chamado de Glicocálise. Os radicais de carbohidratos, presos á superfície da célula têm como funções: • • Como têm carga negativa, muitos deles, dão à maioria das células uma carga global superficial negativa, capaz de repelir outros elementos negativos Muitos radicais actuam com substâncias receptoras para a fixação de várias hormonas, como a insulina

Podem participar em reacções imunológicas

Ligação covalente entre proteínas e lípidos na membrana Há 3 tipos: • Meristato – liga-se à superfície citoplasmática das membranas proteicas como a subunidade catalítica da proteína quinase AMPc dependente, a calcinefrena B e a NADH-citocromio bs redutase • Palmitato – liga-se através da lig. Tio-ester com a cisteína • Glicosil-fosfatidilinositol: 1- Livre na superfície citoplasmática com função de transdução de sinal 2- Ligado às proteínas que é extracelular Moléculas de adesão celular São as proteínas membranárias de extrema importância nas interacções da célula com outras células e matriz extracelular. Agrupam-se em 4 classes diferentes: • • • • Superfamilia das imunoglobulinas LFA, ICAM, VCAM Superfamilia das selectinas L, P, E Superfamilia das integrinas B1, B2, B3 Superfamilia das caderinas N, E, P, R

As interacções podem ser:  Homofilicas – moléculas iguais  Heterofilicas – moléculas diferentes Integrinas: • • Receptores constituídos por 2 subunidades, α e β de ligação não covalente Na sua função citoplasmática interagem com muitas proteínas incluído o citoesqueleto

Selectinas • • Possuem domínios do tipo lectina, tipo EGB e tipo complemento São de 3 tipos:  Selectina L – linfócitos  Selectina P – plaquetas e endotélio  Selectina E – endotélio

Caderinas • • Funções no reconhecimento celular, morfogénese e repressão tumoral Vários tipos

 N – neural  E – epitelial  P – placentária  R – retiniana Todas possuem uma porção extracelular NH2 - terminal com 5 domínios, um só domínio transmembranário, e uma porção citoplasmática COOHque interage com caderinas β ‫ﻻ‬e .

Exemplo: Adesão e migração transendotelial de leucócitos


Os leucócitos perto de parede endotelial 1- Contacto inicial – selectinas 2- Activação e adesão – imunoglobolinas 3- Transmigração – integrinas

2 - Sistema de transdução de sinal
Comunicação intercelular • O sinal tem uma origem e um destino definido • A descodificação do sinal inicial envolve a formação de um sinal intracelular que inicia a resposta celular (transdução de sinal) • Sinais iniciais pequenos levam a respostas celulares amplificadas

Classificação dos receptores • Receptores acoplados ao DNA • Activação directa de canais iónicos pelo ligando • Receptores acoplados a proteína G • Receptores que possuem act. Enzimática (tirosina-quinase, guanil-ciclase) Mensageiros lipossolúveis Receptores acoplados ao DNA • • Os receptores são intracelulares e encontram-se inactivos no citoplasma ou no núcleo (+ vezes no núcleo) O 1º mensageiro passa a membrana plasmática e a membrana nuclear e junta-se ao receptor, activando-o

Esta activação leva á junção de um factor de transcrição tb ao receptor provocando alterações na transcrição de genaq1es


Actividade regulatória da transcrição do DNA; quer aumentando quer diminuindo a síntese e expressão genica Mensageiros não lipossolúveis Receptores que funcionam como canais iónicos • • • • O próprio receptor é um canal iónico Esta abertura leva a um aumento da difusão do ião específico ao canal Geralmente associados a mudanças no potencial de acção de membrana Caso seja um canal de cálcio, a sua abertura leva a um aumento citosólico do mesmo resultando num acontecimento essencial para a via de transdução de sinal de muitos receptores

1º mensageiro  receptor (canal iónico) activa-o (abre-o)  diferença de potencial de membrana  resposta celular Ex: canais iónicos de Na+ (neurónio, musculo cardíaco e esquelético)  Canais iónicos de Ca2+  Canais iónicos de K+  Canais iónicos de Cl – Receptores que possuem actividade enzimática  Tirosina quinase  factores trópicos • Todos os receptores que possuem actividade enzimática são proteínas kinase. Q grande maioria fosforila as porções da proteína que contem o a.a. tirosina, daí o nome tirosina Kinase • Logo a tirosina kinase constitui um grupo de proteínas kinase e não uma enzima em particular

• • • • •

O 1º mensageiro liga-se ao receptor, e este muda a sua conformação Assim a porção enzimática localizada no lado citoplasmático é activada Isto resulta, uma autofosforilação do receptor (o receptor fosforila os grupos de tirosina) Os resíduos fosforilados servem de ligação a proteínas citoplasmáticas com afinidade para os mesmos Estas proteínas citoplasmáticas com os resíduos fosforilados ligam-se a novas proteínas gerando uma cascata de sinais até á resposta celular

 Guanil ciclase • • É uma excepção dos receptores da membrana plasmática que possuem actividade enzimática Catalisa a formação de um 2º mensageiro e vai activar a proteína kinase O 1º mensageiro liga-se ao receptor da guanil-ciclase Catalização de mensageiro) formação no citoplasma de GMPciclico (2º

• • • •

O GMPc funciona como 2º mensageiro e vai activar a proteína kinase dependente de GMPc Existe fosforilação de proteínas para mediar a resposta da célula ao mensageiro original Em certas células, a guanil cilase encontra-se no citoplasma ↓

Nestes casos, o 1º mensageiro – óxido nítrico – difunde na célula e combina-se com a guanil ciclase para a formação do GMPc

Receptores que activam JAK  Ao contrário das tirosinas quinases que possuem actividade enzimática intrínseca, neste tipo de receptores a actividade reside numa família de kinases citoplasmáticas denominadas JAK • • • Ligação do 1º mensageiro ao receptor Mudança conformacional do receptor o que leva a activação da JAK kinase JAK kinase fosforila proteínas alvo até á resposta celular

 Diferentes receptores associam-se a diferentes famílias de JAK kinases  Diferentes JAK kinases fosfoliram diferentes proteínas alvo

Receptores que transcription)

activam

STAT

(signal

transducers

activators

of

 Proteínas citosolicas com domínios SH2 envolvidas no reconhecimento de resíduos de tirosina fosforilada  Ligam-se a receptores de tirosina kinase activados ou receptores de citoquinas que se dimerizam e transformam as STAT em factores de transcrição do DNA que induzem o crescimento celular e diferenciação

 Servem de ligação entre a superfície celular e núcleo • • • • A ligação do ligando leva a dimerização do receptor Activação e fosforilação dos resíduos de tirosina das JAK As JAK fosforilam as STAT As STAT dimerizam e movem-se em direcção ao núcleo

Receptores que activam FAK (Focal adhesion kinases) • Proteínas citosolicas com actividade de tirosina quinase • Associam-se a receptores da matriz extracelular e ligam o potencial de sinalização da matriz extracelular • Muito activas na diferenciação da migração celular e proliferação

Receptores que activam MAPK (Mitojen activated protein kinases) • Família de proteínas citosolicas (serina/treonina kinases) • Uma das vias principais de modelação celular, proliferação e controle da diferenciação • Activam proteínas efectoras citosólicas e/ou nucleases • Podem ser activadas por receptores ligados a proteínas G ou a tirosina kinases Receptores acoplados a proteína G • Cerca de 80% dos 1º mensageiro (hormonas, neurotransmissores, neurotransmissores ou outros factores) exercem os seus efeitos celulares através de receptores acoplados às proteínas G A proteína G pode causar a abertura de canais iónicos originando impulsos eléctricos ou no caso de canais de cálcio, modificar a concentração citosólica do mesmo (rec. Metabotrópicos) Também podem activar a enzima membranar com a qual interagem Proteína G  São heterodímeros compostos por 3 polipéptidos: o Sub-unidade α – ponto de ligação para a guanina Preenchido no estado de descanso por GDP o Complexo β γ A proteína G pode activar: • • • Canais iónicos Adenilato ciclase Fosfolipase C

• •

Acções de algumas proteínas G: Gs – estimula a adenilato-ciclase e activa canais de Ca2+ Gi – inibe a adenilato-ciclase e activa canais de K+ Gq – activa a fosfolipase C Go – inibe correntes de cálcio Gt – estimula a adenilato ciclase no olho Gdf – estimula a adenilato ciclase no nariz

• •

Ligação do 1º mensageiro ao receptor e mudança conformacional deste A mudança conformacional leva a que uma das 3 subunidades se ligue a outra proteína na membrana plasmática – proteína efectora ↓ Adenilato ciclase A activação da adenilato ciclase, cataliza a conversão de moléculas de ATP  AMPc O AMPc funciona como 2º mensageiro e activa proteínas kinase dependentes de AMPc Fosforilação de enzimas chave e resposta celular

• • •

 Transdutores de membrana adenilato-ciclase o Enzima responsável pela catalização de ATP em AMPc (2º mensageiro) o É regulado quer positivamente quer negativamente por:       Proteína G Ca2+ Calmodulina Fosfatidilcolina Inibidores do sitio P Proteína kinase k

o Proteínas G - canais iónicos (rec. ionotrópicos)  As proteínas G possuem a capacidade de cativar directamente ou indirectamente canais iónicos • • Activação directa - activa directamente independentemente do 2º mensageiro Activação indirecta

Proteína G  activa fosfolipase C IP3 DAG  proteína kinase C ↓

Fosforilação do canal iónico Função do AMPc no interior da célula AMPc • Difunde-se através da célula indo activar a proteína kinase A, a qual vai fosforilar outras proteínas (na maioria enzimas) ↓ Estas enzimas levam acabo a resposta celular (amplificada) Secreção, contracção, etc., … • A acção do AMPc é eventualmente terminada pela sua degradação em AMP sob a acção da fosfodiesterase

Transdutores de membrana  Fosfolipase C • Cataliza a degradação dos fosfolípidos da membrana em diacilglicerol e inositol 3 P

IP3  não exerce a sua actividade de 2º mensageiro directamente ↓ Liga-se aos canais de cálcio no RE ↓ O cálcio difunde-se pelo citosol ↓ Resposta celular ao 1º mensageiro

Cálcio como 2º mensageiro Através de transporte activo quer na membrana extracelular, quer nas membranas dos organitos, a concentração de cálcio encontra-se extremamente diminuída Existe um potencial electroquímico que facilita a difusão de cálcio para o citosol  O aumento de Ca2+ pode dever-se a: o Activação de receptores pelos mensageiros  Receptores membranares activados  O Ca2+ é libertado do RE por acção do 2º mensageiro em particular IP3 ou o próprio cálcio

O transporte activo de cálcio para o meio extracelular é inibido por 2º mensageiros

o Abertura de canais dependentes de voltagem  O aumento de cálcio citosólico pode levar a uma resposta o O Ca2+ liga-se á clamodulina o O Ca2+ liga-se a proteínas intremediárias que agem de forma análoga à calmodulina o O Ca2+ altera as próprias proteínas que levam á resposta celular o (o Ca2+ ao ligar-se á troponina  inicia a contracção

Calmodulina Inactiva

Ca2+

Calmodulina activa


5 Kinases dependentes de calmodulina  Kinase da cadeia leve de miosina contracção do músculo  Fosforilase kinase  Calmodulina kinase I e II  função sináptica  Calmodulina kinase III  síntese proteica Óxido nítrico Arginina
ON sintetase

Óxido nítrico ↓ Difusão para células vizinhas ↓ Acção do ON sobre a guanilciclase ↓ Aumento de GMPc nas células do tecido muscular liso ↓ Efeito vasodilatador Peróxido de hidrogénio e radicais livres

 Actuam sobre os factores de transcrição ou pelo aumento das vias MAPK possuindo assim um papel no crescimento e diferenciação celular Inactivação da transdução de sinal • Os 2º mensageiros são rapidamente inactivados • Os receptores podem ser inactivados por: • • Alteração da afinidade para os mensageiros por fosforilação dos receptores Remoção dos receptores da membrana por endocitose

Compartimentos líquidos do organismo: sua organização, composição e dinâmica fisiológica Principal liquido orgânico  água Quantidade de água total: 55-60% do peso corporal no homem adulto 50-55% do peso corporal na mulher adulta ≈ 42 L num homem de 70 Kg Conteúdo em água dos diferentes indivíduos varia com: Quantidade de tecido adiposo Quanto maior for a quantidade de massa gorda menor é a fracção do peso corporal atribuído á agua Compartimentos Termo não especifica referente a uma região do corpo com uma composição química única ou compartimento único. A água corporal total está contida em 2 grandes compartimentos separados por membranas celulares: Liquido intracelular (2/3 água corporal total) (60%) Líquido extracelular (1/3 água corporal total) (40%) Compartimento extracelular major Palsma (71%) Liquido intersticial (31%)  circunda as células nos tecidos Compartimento extracelular minor Osso e tacido conjuntivo denso Agua transcelular (2%) Secreçãoes digestivas Liquido intraocular LCR Suor liquido sinovial, pleural, peritorial e pericárdico

Perda diária de agua Perdas urinárias Perdas fecais Perdas insensíveis Evaporação da superfície da pele Evaporação do tracto respiratório Perdas pelo suor Perdas patológicas Entrada e saída de nutrientes Agua plasmática: Nutrientes ingeridos passam através do plasma no caminho para as células produtos de excreção celular passam pelo plasma antes da eliminação Espaço intersticial Ponto de acesso directo para a maioria das células. Excepção dos GV e GB Espaço intracelular VS extracelular Composição química muito diferente Concentração iónica total muito semelhante Concentração osmótica total virtualmente idêntica Extracelular  Na+, Cl- , HCO3Intracelular  K+, proteínas, a.a, fosfatos Distúrbios primários Aumento da osmolaridade do LEC Água sai de dentro da célula (vol ↓, osmol ↑) Diminuição da osmolaridade no LEC Água entra nas células (vol ↑, osmol ↓) Pressão osmótica  a água move-se até á igualdade de concentrações em ambos os lados da membrana Agua corporal total Liquido intracelular (2/3) Liquido extracelular (1/3) Sofre regulação por 2 parâmetros: Regulação de volume Regulação da osmolaridade Regulação de volume (sistema renina/angiotensina/aldosterona) O rim tem o nefrónio que tem uma estrutura com células sensíveis à pressão a nível renal. A diminuição da [NaCl] e o abaixamento da pressão sanguínea a nível renal leva á libertação de renina, que vai actuar numa proteína produzida a nível hepático que é o angiotensinogénio. A renina é uma enzima, que está relacionada com a arteríola aferente

A renia vai converter o angiotensinogénio em angistensina I que passa na circulação pulmonar e transforma angiotensina I em II. A II é um poderoso estimulo para a produção e libertação de aldosterona A angiotensina II promove a vasoconstrição da arteriola aferente e aumenta a produção renal. Inibe a libertação de renina A aldosterona aumenta o volume circulante levando á reabsorção de sódio dos tubulos renais. O sódio é reabsorvido levando por efeito osmótico a reabsorção de água. Também leva à excreção de potássio e hidrogeniões Variações na pressão sanguínea Baroreceptores no aparelho justaglobular Renina Sistema em cascata Córtex adrenal liberta aldosterona Aldosterona provoca retenção de sódio a nível renal aumentando a reabsorção de H2O, com a normalização da pressão arterial Regulação da osmolaridade Variações na osmolaridade sanguínea Osmoreceptores Libertação de ADH hipofisiário Reabsorção de água nas porções finais do nefrónio ↓excreção de água O ADH aumenta a reabsorção de água A acção renal mais importante do ADH consiste em aumentar a permeabilidade dos epitélios do tubulo distal, do tubulo colector e do ducto colector á agua. Esse efeito ajuda o corpo a conservar a água em circunstâncias como a desidratação. Na ausência de ADH a permeabilidade dos tubulos distais e do ducto colector à água é baixa, resultando na excreção de grande quantidade de urina diluída pelos rins. Por conseguinte, as acção do ADH desempenham papel-chave no control do grau de diluição, ou de concentração, da urina ↓ ADH ↑ urina diluída Deficit de água ↑ Osmolaridade exterior (↑ concentração plasmática de sódio) Secreção de ADH ↑ (hipófise posterior) ↑ADH plasmático ↑ Permeabilidade dos tubulos distais e ductos colectores à agua ↑ Reabsorção de agua ↓ Excreção de agua (volume de urina) Transporte passivo e activo. Efeito de Gibbs-Donnan e o potencial de membrana Transporte passivo

Transporte possibilitado por uma diferença de concentrações (para substancias sem carga) ou por uma diferença de concentrações e de potencial eléctrico (para substancias com carga) Este tipo de transporte tende a dissipar as diferenças que lhe deu origem e a distribuição final entre a célula e o meio será de um estado de equilíbrio Transporte e distribuição da agua Pressão osmótica – é igual á pressão hidrostática necessária para interromper a passagem de água de um compartimento para outro É tanto maior quanto o nº de partículas de soluto Π = R.T © ↓ p.o. Constante Fluxo osmótico - movimento de agua do meio hipotónico para o meio hipertónico Osmolaridade a osmolariade de uma substância é a massa desta que proporcionava em solução o mesmo nº de partículas que um mol de uma substância não dissociada Ex: 1 osmol de NaCl = 0,5 NaCl 1 osmol Glucose = 1 mol glucose Contudo a membrana biológica pode ser muito permeável a alguns solutos. A p. osmótica è aquela determinada pelos solutos que são incapazes de atravessar a membrana ou fazem-no com uma velocidade menor que a agua Transporte passivo de iões Á força impulsora das diferentes concentrações adiciona-se a que provém das diferenças de potencial eléctrico de modo que a tendência para dissipar as diferentes concentrações pode ser contrariado pelas diferenças de potencial Potencial electroquímico – mede a energia de um ião em solução em função da sua concentração e do potencial eléctrico A temperatura e pressão constantes, 2 sistemas estão em equilíbrio quando a sua energia livre tem o mesmo valor, isto é, quando se iguala o potencial electroquímico do ião em ambos os compartimentos Equação de Nerst Permite para qualquer ião de carga conhecida, distribuído entre a célula e o meio, determinar: A diferença de potencial necessária ao equilíbrio A diferença de concentração que corresponde a uma distribuição em equilíbrio Nas células, a maior parte dos iões negativos intracelulares são proteínas incapazes de atravessarem a membrana, enquanto que os iões positivos (nomeadamente o K+) podem difundir [ ]Soluto (molaridade)

Em consequência, as células possuem uma diferença de potencial em relação ao exterior, que se aproxima do valor experimental da relação de concentração entre o K+ intra e extracelular, isto é o potencial da membrana ou potencial de repouso Equilíbrio de Gibbs-Donnan Os aniões só se difundem para dentro da célula, e os catiões difundem-se para dentro e para fora da célula Todas as células contem iões negativos incapazes de atravessar a membrana enquanto que os iões negativos e positivos do meio e podem fazer Se a distribuição dos iões se realiza apenas por transporte passivo, na situação de equilíbrio devem igualar-se os produtos das concentrações dos iões disponíveis em ambos os lados da membrana [K]int [Cl] int = [K] ext [Cl] ext Este equilíbrio está portanto necessariamente associado a uma diferença de pressão osmótica entre os compartimentos em que se estabelece e a que se dá o nome de pressão coloidosmótica A pressão coloidosmotica levaria á entrada de água para o interior da célula, deve concluir-se que a distribuição de iões em equilíbrio entre a célula e o meio é incompatível coma sobrevivência celular Resulta daqui a necessidade de outro tipo de transporte iónico para além do passivo, que torne possível a sobrevivência celular  Bomba Na+/K+ (T. activo) Este novo processo será dependente do metabolismo da célula dado que essa é a única fonte de energia para transportes não passivos Mecanismos de transporte passivo Difusão simples Depende do nº de choques da substância com a membrana, o movimento resultante ocorre sempre no sentido da diferença de contracção ou de potencial Depende da permeabilidade da membrana Superior para substancias lipossolúveis Retém intermediários lipossolúveis Depende da presença de poros hidrofilicos (proteínas) nas membranas, permitindo que a sua permeabilidade para substâncias hidrofilicas seja maior que nas membranas anfipáticas de polipéptidos Estes poros descriminam a passagem com base no tamanho e na carga eléctrica da substância São impermeáveis para solutos hidrofilicos São impermeáveis para solutos com carga idêntica à sua parede Difusão facilitada Faz-se no sentido do gradiente de concentração e não há energia envolvida, apenas necessita da existência de um transportador que se combine com a substância

Transporte passivo, especifico para detreminada substãncia É saturável, oou seja, é limitado pelo nº de transportadores, fazendo-se a velocidade constante a partir de um certo valor Na difusão simples  lei de Fick (velocidade é proporcional á concentração da substãncia) Na difusão facilitada  lei de Michaelis Menten (é saturável) a partir de certa altura a velocidade é constante

Mecanismos de transporte activo Transporte activo Faz-se contra uma diferença de concentração ou de potencial elécrtico, implicando a introdução da energia necessária e que cesa coma interrupção do metabolismo celular A diefrença de concentração no transporte activo tende a dissipar-se com um movimento passivo em direcção oposta A distribuição final de um soluto submetido a transporte cativo é uma distribuição ou estado estacionário distinto do estado de equilíbrio do transporte passivo Bomba Na+/K+ A concentração intracelular de K+ é superior à esperada e a de Na+ inferior á esperada, se as células estivessem em equilíbrio com o meio extracelular Isto deve-se á capacidade da célula transportar activamente Na+ para fora e K+ para dentro Quando 2 iões de K+ fixam-se no exterior da proteína transportadora e 3 iões de Na+ fixam-se na parte interna, a função ATPase da proteína será activada. A seguir ocorre clivagem de uma molécula de ATP, que será fosforilada para adenosina difosfato (ADP), com libertação da energia contida na ligação fosfato Essa energia acarreta a alteração conformacional da molécula transportadora, com a saída de 3 Na+ e a entrada de 2 K+ A energia metabólica é transformada em energia electroquímica para ser utilizada em outros processos de transporte activo secundário Importância da bomba Controlar o volume das células Dentro da célula existe grande nº de proteínas e de outros compostos orgânicos que não conseguem sair da célula. A maioria destes tem carga negativa e portanto, colecta também, ao seu redor, inúmeros iões positivos. A seguir todas essas substâncias tendem a causar osmose da água para o interior da célula. Se isso não for impedido, a célula acabará inchada, até explodir. O mecanismo que impede essa ocorrência é a bomba Na+/K+

Saem 3 iões Na+ e entram 2 iões para a célula. Além disso a membrana é muito mneos permeável aos iões Na, de forma que apresentam forte tend~encia em premanecer no espaço extracelular Assim, isso representa perda efectiva contínua de iões para fora da célula, o que induz tb a osmose da água para fora da célula Mantem volume normal celular Classificação dos transportadores Uinporte Transporte de uma substância a favor do gradiente Transporte de a.a ou glucose para dentro da célula Simporte Transporte de 2 tipos de substãncia. As duas substâncias passam para o mm lado da membrana, um a favor e outro contra o gradiente de concentração Antiporte Transporte de 2 tipos de substãncias. Passam em sentidos opostos sendo um afavor e outro contra o gradiente

Liquido cefalo-raquidiano Localização - fui dentro dos ventrículos cerebrais, canal medular e espaço subaracnoideu que rodeia o cérebro e a medula espinhal Produção - plexos coroideus nos ventrículos laterias-responsáveis pela maior parte da produção. Plexos do 3º e 4º ventrículo- pouca produção Plexos coroideus - conjunto de células ependimárias especializadas + tecido de suporte + vasos sanguíneos associados São formdos por invaginações da piamáter vascular pelos ventrículos, produzindo um núcleo de tecido conjuntivo vascular coberto por células ependimárias Renovação - 3 a 4 x por dia Produção - 500 mL/dia Função: Protecção mecânica - o LCR actua como emio amortecedor de choques, que protege o delicado tecido do encéfalo e da medula espinhal, de pancadas que, de outra forma, oderiam fazê-lo bater contra as aprdes ósseas das cavidades do rãnio e do canal vertebral

Protecção química - o LCR forma um ambiente químico óptimo para a sinalização celular Circulação o LCR é um meio para troca de nutrientes e detritos entre sangue e o tecido nervoso Tráfego O liquido flui dos ventrículos latreias para o 3º ventrículo através do foramen de Mouro Do 3º flui para o 4º ventrículo peo aqueduto de Silvius Do 4º ventrículo flui para o espaço sub-aracnoideu através do foramen de mangedi e luscka Daqui circula pela base do cécerbro, desce á volta da medula espinhal e sobe para os hemisférios cerebrais Pressão do LCR A pressão normal é 10 mmHg Tumores cranianos, hemorragias ou processos infecciosos podem levar a um aumento até 3-4x O LCR é produzido a velocidade constante A reabsorção ao nível das vilosidades aracnoideias é que determina a pressão do LCR Quandoa pressaõ ultrapassa 1,5 mm HG acima da pressão sanguínea nos seios venosos o LCR passa para o seio sagital superior Barreiras Barreira hemtao-cafálica  separa o sangue do tecido nervoso Barreira sangue-LCR  constituída pelos plexos coroideus Barreira hemato-cefálica Constituída por astrócitos e endotélio Separa o sangue do tecido nervoso Funções de transporte Difusão simples de compostos lipossoluveis (etanol,nicotina, imipranina, água, CO2, etc…) O H+ não passa  passa acoplado ao HCO3Difusão facilitada Sistema das hexoses: GWT1 transporta manose, D-glucose, maltose e vit C Sistema dos ácidos monocarboxilicos: transporte de corpos cetónicos, L-lacato e piruvato Sistema L (leucina): transporte de fenilalanina, leucina, L-Dopa, tirosina… Outros sistemas de influxo: transporte de a.a. ácidos e básicos, vitaminas… Transporte activo Bomba Na+/K+: localiza-se na face anti-lumial do endotélio que transporta K+ do espaço intersticial para o sangue e Na+ do sangue para o espaço intersticial Sistema A: transporta pequenos a.a. neutros e GABA por simporte

Sistema P: proteína transportadora ABC e está na face luminal do endotélio Transcitose mediada por receptores: transporte de péptidos plasmáticos para o SNC como a insulina e transferrina Funções enzimáticas Protege o SNC de toxinas, tem funções no metabolismo lipidico e dos AG e funções imunológicas Barreira sangue -LCR Constituída pelos plexos coroideus (produz e secreta a pré-albumina- uma das principais proteínas do LCR) Funções de transporte e secreção de LCR Certas partículas são transportadas selectivamente como o cálcio É um sistema de fluxo dos ácidos orgânicos fracos, que inclui catabolitos neurotransmissores Difusão simples, facilitada e transporte activo Função da barreira Secreção de LCR, que consiste num processo de transporte iónico activo, resultando na secreção de Na+e Cl-, principais constituintes do LCR Aqui é importante a acção da anidrase carbónica Composição do LCR Poucos linócitos 99% H2O Electrólitos (na*, Cl-, etc) Metabolitos (glicose, lacato) a.a (glutamina, glutamato) proteínas totais: pré-albumina albumina globulinas lipoproteinas: APO E APO A-1 Quando o LCR é secretado a mais: Ubaina - actua a nível da bomba Na+/K+ Autozolamida - inibe a anidrase carbónica Furoserina - inibe o transporte simorte Aquoporina1 concentração no lado apical das PC para transporte de água

Sangue

O sangue é constituído por uma componente celular ou elementos figurados e por uma componente líquida ou plasma “Suspensão de células numa solução complexa de gases, sais, proteínas, hidratos de carbono e lipidos” Componentes Elementos figurados Glóbulos vermelhos Glóbulos brancos Plaquetas Plasma Proteínas 7% - albumina 54% (produzida no fígado) Globulinas 38 % Fribrinogénio 7% (hemostase) Água 91,5% Outros solutos 1,3% - electrólitos (Na+, K+, Ca2+, Mg2+, Cl-, …) Nutrientes Gases (CO2, O2, N2) Susbstãncias reguladoras (hormonas) Escorias (ureia, creatina, ácido úrico, bilirrubina Soro  plasma do qual foram retirados o fibrinogénio e outrsa proteínas envolvidas na coagulação A coloração do plasma é devida a um produto de degradação da hemoglobina, denominado de bilirrubina Funções do sangue como tecido dinâmico Transorte Imunidade Hemostasia Homeostasia - manter constantes: PH Concentração iónica Osmolaridade Temperatura Aporte de nutrientes Integridade vascular Células sanguíneas Eritrócitos (4,4 - 5,9x106) Transporte de oxigénio Leucócitos (4000-10000) Defesa do organismo Plaquetas (150000-350000) Coagulação Propriedades gerais do sangue

Hematrócito volume de glóbulos vermelhos em 100mL de sangue incoagulável centrifugado até a obtenção de um volume constante com 2 leituras sucessivas Volume normal – 45% eritrócitos Velocidade de sedimentação eritrocitária  depende quase exclusivamente do plasma, estando em relação directa com a quantidade de fibrinogénio, das globulinas e finalmente da albumina Velocidade de sedimentação eritrocitária  depende quase exclusivamente do plasma, estando em relação directa com a quantidade de fibrinogénio, das globulinas de finalmente da albumina Velocidade de sedimentação↑: Carga negativa dos glóbulos vermelhos Maior tensão hidrofilica dos glóbulos vermelhos Velocidade normal - 3-10 mm/h Cor -> depende da relação entre a oxihemoglobina e carboxihemoglobina Opacidade  depende da retenção de luz dos glóbulos vermelhos. É mais transparente na hemólise Densidade  maior que a do plasma Viscosidade Depende do atrito interno entre as partículas, tornando a água como unidade A do plasma e do soro dependem da concentração de proteínas ( ↑ globulinas ↑ viscosidade) A viscosidade do sangue é 3x superior á viscosidade da água E a do plasma é 1,5 x superior á da água Pressão osmótica  a p.o. é semelhante á do plasma ou soro e expressa-se pelo ponto de coagulação. ¾ da p.o. do plasma deve-se ao NaCl, cuja concentração é isótica no plasma Hemólise  sob a acção de diversos agentes físicos ou químicos a hemoglobima difunde-se para o meio Eritrócitos Função: transportar a hemoglobulina, a qual transporta O2 dos pulmões para os tecidos Equilíbrio ácido-base  contém grande quantidade de anidrase carbónica, que catalisa a reacção entre o Co2 e a água. Esta reacção possibilita que a água do sangue reaja com grandes quantidades de CO2, transportando-o assim dos tecidos para os pulmões na forma de ião bicarbonato (HCO3-) Não são verdadeiras células  não têm núcleo, nem mitocôndrias; não têm capacidade de síntese proteica

Forma: disco biconcãvo, que se adapta perfeitamente á sua função podendo mudar de forma ao passar através dos capilares A sua capacidade de deformação deriva da proteína estectrina Numa solução hipotónica aumentam de volume pk permitem a entrada de liquido, sobretudo rotura da sua membrana (com saída de Hgb) e hemólise; numa solução hipertónica perdem líquido ficando plasmolisados. Produção: Medula óssea até aos 5 anos A partir do 5 anos - medula dos ossos longos com excepção do úmero e tíbia A partir do 20 anos - produzidos na membrana dos ossos membranosos (vértebras, esterno, costelas e ilíaco) Eritropoiese (ciclo vital dos GV - Produção) Medula óssea Células do tronco hemotoéticas pluripotencias Indutores de  a sua produção é controlada  indutores de diferenciação Crescimento por factores situados fora da medula promovem crescimento mas não a diferenciação das células cada um desses indutores determina a diferenciação de um tipo de células tronco ou uma ou mais etapas em direcção ao tipo final de célula sanguínea adulta

a eritropoieses depende de: eritropoietina - hormona renal que estimula a produção de eritrocitos e que pode ser libertada devido: Hipoxia derivado da descida de eritrocitos Diminuição de disponibilidade de O2 Aumento da necessidade de O2 por parte dos tecidos Medula óssea capaz de responder á eritropoietina Fornecimento de ferro adequado ás necessidades do organismo “Qualquer condição que cause a diminuição da quantidade de O2 transportada para os tecidos normalmente aumenta a velocidade de produção dos eritrócitos Condições que podem levar á alteração da velocidade de produção dos eritrócitos: Pessoas extremamente anémicaas - a medula começa a produzir grandes quantidades de eritrócitos

Destruição por parte da medula por qq meio – p.e : raio x causa hiperplasia da restante medula por tentar colmatar a demanda de eritrócitos Grandes altitudes - a quantidade de O2 diminui (Hipoxia) logo aumenta a produção de eritrócitos Doenças circulatórias com redução de fluxo sanguíneo nos vasos periféricos insuficiência cardíaca prolongada, doenças pulmonares - hipoxia tecidual  aumenta a produção de eritrócitos Destruição dos eritrócitos: Tempo de viad médio - 120 dias Possuem NADPH que permite: Manter a felxibilidade da membrana celular Manter o transporte membranar de iões Manter o ferro da hemoglobina na forma ferrosa e não da forma ferrica /que leva á formção de metemoglobina que não transporta O2) Com o passar do tempo a membrana celular torna-se amis frágil, a célula rompe-se durante a sua passagem em algum ponto amis estreito da circulação (baço) Formação da hemoglobina Substãncias iniciais  succinil CÔA (do ciclo de Krebs) Glicina A síntese de hemoglobina começa nos pró-eritroblastos e continua no estagio de reticulócitos Succinil CÔA + glicina Porfobilinogénio  molécula pirrólica - 4 núcleos pirrólicos  junção de 4 porfibilinogenios Protoporfirina Heme + globina A vitamina B12 e o ácido fólico - importantes na maturação final dos eritrócitos Uma vez que cada cadeia possui um grupo prostético heme, há 4 átomos de ferro ao qual podem ligar-se 4 moléculas de O2

Capacidade da hemoglobina em se ligar frouxa e reversivelmente com o O2 A sua afinidade é modificada pelo pH, pela temperatura e pela concentração de 2,3 -difosfoglicerato Quando a hemoglobina é destruída Porção proteica – pode ser reutalizada Porção do ferro do heme – vai para reservatório, também para ser reutilizado Porção porfirica do ferro – degradada principalmente nas células retículo endoteliais do fígado, baço e medula óssea Ciclo vital dos Glóbulos vermelhos Os macrófagos, no baço, fígado ou na medula óssea vermelha, fagocitam os GV gastos As fracções globina e heme são separadas A globina é degradada em a.a e é reutalizada O ferro, removido da fracção heme, associa-se á transferrina (um transportador de Fe3+ na corrente sanguínea) Nas fibras musculares, nas células hepáticas e nos macrófagos do baço e do baço, o Fe3+ solta-se da transferrina e associa-se á ferritina (proteína de armazenamento) Quando libertado dos locais de armazenamento volta ligar-se á transferrina O complexo Fe3+ - transferrina é transportado para a medula óssea onde as células percursoras dos glóbulos vermelhos captam por endocitose A eritropoitina promove a produção de glóbulos vermelhos para acirculação A parte não-ferro do heme é convertida a biliverdina e em seguida bilirrubina (pigmento de cor amarelo- alaranjado) A bilirrubina entra no sangue, sendo transportada para o fígado No fígado, a bilirrubina é secretada pelas células hepáticas para a bile, que passa para o intestino delgado e em seguida para o intestino grosso No intestino grosso, bactérias convertem a bilirrubina em urobilin´génio Parte do urobilinogénio é absorvido de volta para o sangue, convertido no pigmento amarelo chamado urobilina e excretado na urina A maior parte do urobilinogénio é excretado nas fezes, na forma de pigmento castanho, chamado estercobilina, o que da ás fezes a sua coloração característica Anemias  deficiência de hemoglobina Anemia por perda sanguínea:

Após rápida hemorragia, o organismo, repõe o plasma dentro de 1 a 3 dias, mas isso leva a uma diminuição do hematrócito. Se não ocorrer 2ª hemorragia a concentração de eritrócitos normalmente volta ao normal dentro de 3 a 6 semanas Na perda sanguínea crónica, a pessoa em geral não absorve ferro suficiente para formar hemoglobina tão rapidamente quanto a sua perda Os eritrócitos produzidos possuem pouca hemoglobina dando origem a anemia mecrocitica Anemia aplásica Aplasia da medula óssea - falta de medula óssea funcionante Por ex: pessoa exposta a radiação gama de bomba nuclear - destruição completa de medula óssea, seguida de anemia letal Anemia megaloblastica Megaloblastos - eritrócitos demasiados grandes com formas bizarras e membranas frágeis, ocorrem em alguns tipos de anemias: Anemia perniciosa - maturação deficiente devido a má absorção de vit. B12 pelo tracto gastro intestinal, em que a osmolaridade básica é uma mucosa atrófica incapaz de produzir as secreções gástricas normais Falta factor intrínseco que se combina com vit. B12 para poder ser absorvido Anemia hemolítica Várias anormalidades dos eritrócitos, muitas das quais adquiridas hereditariamente, ornam as células frágeis rompendo-se facilmente ao passarem pelos capilares sobretudo no baço Em algumas doenças hemolíticas, memso que o nº de eritrócitos formado seja normal ou superior, a vida média dos eritrócitos é taõ curta que resulta em anemia grave Esferocitose hereditária Eritrócitos pequenos esféricos e t~em maior fragilidade osmotica, n podem ser comprimidos, uma vez que não possuem a estrutura flexível normal da membrana celular dos discos bicôncavos Ao passarem pela polpa esplénica, com quaquer leve compressão eles são facilmente lesados Sofrem hemólise mais rapidamente quando expostos a soluções de baixa concentração de naCl Tratamento  remoção do baço Anemia falciforme

Eritrócitos contèm um tipo anormal de hemoglobina (hemoglobina é exposta a baixas concentrações de O2, ele precipita o que lhes confere uma aparência de foice Esta condição impossibilta-os de passarem por capilares pequenos, e danifica a mebrana celular, tornando-a muito frágil Crise da doença falciforme: ↓ [O2] ruptura dos eritrócitos /↓↓ [O2] - grave diminuição do hematrócito e frequentemente morte Efeitos da anemia no sistema circulatório Viscosidade dependente da concentração dos eritrócitos Anemia grave  viscosidade baixa - baixa resistência ao fluxo sanguíneo logo amiores quantidades de sangue flúem pelos tecidos e retornam ao coração Hipoxia resultante dos vasos periféricos com consequente aumento do débito cardíaco Um dos principais efeitos - sobrecarga cardíaca Quando se realiza exrecio físico - coração não consegue bombear quantidades de sangue superiores, ocorrendo hipoxia seguida de insufeciência cardíaca aguda Manifestações orais de anemia As fromas crónicas de anemia podem levar a quadros de atrofia de mucosa oral As do tipo feropénicas crónicas, com ou sem atrofia da mucosa, apresentam sensação de secura na boca e escoriações As anemias perniciosas, podem parestesias, distúrbios no paladar Policitémia Policitémia secundária Hipoxia tecidual - insufici~encia cardíaca - órgãos hematopoieticis produzem grandes quanridades de eritrócitos Contagem de eritrócitos eleva-separa 6/7milhões/mm2 Policitémia fisiológica - ocorre em nativos k vivem em altitudes superiores a 4 mil metros, e está associada com a capacidade dessas pessoas de desempenharem altos níveis de trabalho continuo memso em amosfera rarefeita Policitémia vera (Eritremia) Contagem de eritrócitos pode ser 7/8 milhoes/mm3 apresentar sensação de aderência,

Hematrócrito - 60/70% Aberração genética na linhagem hemocitoblástica que produz as células sanguíneas As células blasticas não param de produzir eritrócitos, o que causa a produção excessiva de eritrócitos como de leucócitos e plaquetas Viscosidade - 3 x superior ao do sangue normal e 10 x a viscosidade da água Efeitos da policitemia no sistema circulatório Fluxo sanguíneo nos vasos lento Aumento da viscosidade tende a diminuir a velocidade de retorno ao coração Volume sanguíneo aumenta, o que tende a aumenta o retorno venoso Débito cardíaco não se afasta muito do normal. Porque estes 2 factores se anulam um ao outro Pressão arterial é normal na maioria dos casos, no entanto 1/3 delas pode ter pressão aumentada Mecanismos reguladores da pressão sanguínea podem compensar a tendência da viscosidade sanguínea aumentar para resistência periférica subir Leucócitos São os únicos componentes do sangue que são células completas: Menos numerosos que os eritrócitos (1% do volume total) Podem deslocar-se para o exterior dos capilares através da diapedese Movem-se através de espaços entre os tecidos Leucocitose - quando as contagens são superiores a 11000 por mm3 Verifica-se como resposta normal a uma infecção bacteriana ou viral Classificação Granulócitos Neutrófilos, eosinófilos e basófilos Conte´m grânulos citoplasmáticos que coram especificamente São amiores e normalmente com menor tempo de vida que os eritrócitos Possuem um núcleo lobulado São células fagocitárias Neutrófilos Possuem 2 tipode grânulos Que coram a corantes acidicos e/basófilos

Contem peroxidades, enzimas hidrofilicas e defensivas Células de destruição bacterina no nosso corpo Eosinófilos constituem 1-4% dos glóbulos brancos Possuem núcleo bilobulado conectado através de uma banda de matreila nuclear Possuem grânulos lipossomais com coloração acidica Lideram a resposta corporal contra parasitas Diminuem a severidade da resposta imune através da fagocitose dos complexos imunes Basófilos Constituem 0,5% dos GB Possuem nucelo em forma de U ou S com 2 ou 3 constrições Funcinalmente são semelantes a células Mast Possuem grânulos basófilos que possuem histamina Histamina - mediador inflamatório que actua como vasodilatador e atrai outrsa células brancas Agranulócitos Linfócitos e monocitos Não possuem grânulos estrututalmente mas funcionalmente distintos Possuem núcleos esféricos (linfócitos) ou em forma de rim (monócitos) Linfócitos Possuem um grande núcleo circular de coloração roxa Encontram-se na sua maioria embebodos no tecido linfoide (alguns no sangue) Existem 2 tipos: células T e células B T - resposta imune B - originam células plasmáticas produtoras de anticorpos Monócitos Constituem 4-8% dos leucócitos São os maiores Citoplasma abundante Núcleo em forma de U ou rim

Quando saem da circulação para os tecidos diferenciam-se  macrofagos Macrófagos Grande capaciade de mobilidade e fagocitose Activam os linfócitos para desencadear uma resposta imune Plaquetas São fragmentos de megacariocitos Os seus grânulos contêm serotonina, Ca2+, enzimas, ADP, factor de crescimentos derivado das plaquetas (PDGF) As plaquetas agem na coagulação através da formação de um rolhão temporário que ajuda na selagem temporária de alguma fuga nos vasos sanguíneos Produção de plaquetas: A célula mão para sa plaquetas é o hemocitoblasto A sequência é: Hemocitoblasto Megacarioblasto Pronegacariocito Megacariocito Plaquetas Hemostase A ruptura de uma vaso e consequente hemorragia leva ao desencadear de mecanismos protectores e tendentes a recuperar esse processo lesivo e conservar o volume sanguíneo  Hemostase Após a inicial vasoconstrição são desencadedos 2 tipos de mecanismos: Plaquetário : de adesão ao vaso, de cativação e de agrgação das plaquetas Coagulaçõa e fibrinólise: de formação de uma rede de fibrina e sua posteriroir dissolução Consoante o local e as circunstâncias geram-se assim 3 tipos de coágulos ou trombos: Trombo branco (artérias) – composto por plaquetas e fibrina; pobre em eritrócitos Trombo vermelho (veias) composto por eritrócitos e fibrina

Depósito dessiminado de fibrina Hemostase 1ª Fase vascular Espasmo vascular Contracção do vaso após traumatismo Fase plaquetária  formação do trombo branco Adesão plaquetária Activação plaquetária Agregação plaquetária Adesão plaquetária Quando ocorre lesão num vaso são expostas á superfícies cargas negativas , nomeadamente fibras de colagénio, na membrana endotelial. Esta exposição leva a que as plaquetas que circulam sejam atraídas e adiram em monacamada á zona lezada A adesão ocorre de 2 modos: Ligação directa: plaquetas ligam-se ao colagénio pelo recptor IaIIb Ocorre em condições de baixo atrito de fluxo Ligação indirecta: plaquetas ligam-se ao colagénio por uma ponte entre o factor Von Willebrandt e o receptor Ib Ocorre em condições de grande atrito e fluxo Activação plaquetária A activação plaquetária tem diversas consequências Alteração da forma das plaquetas Libertação do conteúdo de grânulos Agregação e aceleração da coagulação Dois factores principais na activação inicial são: Trombina e colagénio Trombina Activa a fosfolipase C  via proteína G A fosfolipase C tem afinidade para o fosfatidil inositol e cliva-o produzindo os 2ª mensageiros: diacilglicerol e inositol 3 fosfato

Diacilglicerol: activa a proteína quinase C (PKC) que é resposnsável pela fosforilação de diversas proteínas levando á libertação do conteúdo dos grânulos Inositol 3P: mobiliza as reservas de Ca intramitocondrial e do RE O cálcio activa a clamodulina quinase que fosforila as cadeias de miosina levando á contractibilidade e mobilidade dos grânulos para a periferia da plaqueta Colagénio Activa fosfolipase A2 por aumento de Ca2+ acitosólico Leva á síntese e excreção de tromboxano a2 Em resumo A plaqueta vai medar de forma e empurra os grânulos para a periferia e rebenta-os libertando factores plaquetários: Factor como o de VonWillebrandt Libertação de acido aracnidónico que é transformado em tromboxano A2 e promove a formação da policamada Agregação plaquetária Quando as plaquetas da monocamada libertam tromboxano A2 e ADP. Este leva a que a plaqueta exponha o receptor IIbIIIa que permite a ligação entre plaquetas e a ligação de moléculas de fibrinogénio Activadores Trombina: via expressão dos recptores 2b3a e libertação de ADP ADP: via expressão das integrinas 2b3a Tromboxano A2: via activação da fosfolipase C, libertação de ADP Hemostase 2ª : coagulação Nesta fase forma-se uma rede que envolve e estabiliza o trombo plaquetário 2 vias convergindo numa via final comum Múltiplas proteínas implicadas classificadas em 5 tipos: Serina proteases: XII; XI; X; IX; VII; II Cofactores: VIII; V; III Fibrinogénio: I

Transglutaminase: XIII Proteínas reguladoras A hemostase 2ª é tb chamada cascata da coagulação pois é um mecanismo que consiste na activação em cascata de um conjunto de proteínas que existem em circulação e cujo objectivo é o de formarem uma rede designada rede de fibrina Cascata da coagulação Via extrínseca Via comum Via intrínseca Activação da via: pela exposição do colagénio (membrana endotelila) Por um complexo que se forma á superfície do vaso traumatizado  précalicreina e quininogénio Quininogénio  braquinina  vasodilatador Factor XII Factor XI Factor IX Factor X Factor XIIa Factor XIa Factor IXa factor Xa via intrínseca

O factor XII através da calicreina e em presença de Ca2+ activa XI O factor IX é K dependente e é activado na plaqueta Fixa-se na superfície das plaquetas activadas e é activada pelo factor XI em circulação Hemofilia A --A deficiência hereditária ligada ao cromossoma X de factor VIII Hemofilia B  deficiência hereditária de factor IX Via extrínseca

Activação da via: por um factor tecidular (factor III) ao endotélio que é exposto quando o vaso é lesado Vai activar o factor VII e funciona como cofactor O complexo factor tecidular/factor VII é ainda activador do factor IX Factor III Factor VII Factor IX Ca2+ Factor VIIa Factor X factor Xa factor IXa Factor VIIa

O factor X é assim activado: Via intrínseca – Factor VIIIa Via extrínseca – Factor VIIa Via comum Factor Xa Factor II factor IIa (protrombina) (trombina) A activação do factor II ocorre na superfície das plaquetas activadas e em presença de um complexo designado: complexo protrombinase Fosfolipidos da plaqueta Cálcio factor Xa Protrombina ou factor IIa É também necessário um co-factor  Factor Va Trombina Factor V factor Va Factor IIa Factor I Factor Ia (-) (+)

O factor I ou fibrinogénio é carregado negativamente A trombina vai hidrolizar as ligações Arg-Gly deste removendo o fibrinopeptido carregado negativamente e originando os monómeros de fibrina carregados positivamente Assim os monómeros de fibrina associam-se num arranjo regular formando um coagulo de polímero de fibrina insolúvel Factor Ia Monómeros de fibrina Polímeros de fibrina Rede de fibrina Estabilizada por ligações cruzadas transglutaminase activada pela trombina Hemostase 3ª: fibrinólise Consiste na dissolução da rede de fibrina Plasmina: serina protease capaz de digerir tanto o fibronogénio como a fibrina e os factores VIII e V Encontra-se no plasma na forma inactiva, plasminogénio O plasmonogénio liga-se à fibrina e ao fibrinogénio e incorpora-se no coágulo O TPA (activador de plasminogénio dos tecidos) activa o plasminogénio apenas quando este se encontra ligado à fibrina Cliva o plasmonigénio na ligação arg-valina constituindo uma molécula com 2 cadeias ligadas por pontes dissulfito  plasmina Factores que inibem a hemostase Antitrombina III: antagonista da trombina Impede a transferência de fibrinogénio em fibrina Impede a activação dos factores VIII e activação plaquetária Responsáveis pela actividade Globulina sintetizada no fígado e endotelio originadas pelo factor VIIIa,

Monoglobulina Heparina cofactor II Antitripsina Proteína C: liga-se à trombomodulina na presença de trombina que a activa Proteína C activada (APC) é uma serina protease inibida pela antitrombina Inactiva os factores Va e VIIIa Proteína S: reforça a actividade da APC na degradação dos factores Va e VIIIa O cálcio é importante na hemostase pois forma pontes iónicas entre os factores II, VII, IX, X (K dependentes) e os fosfolipidos plaquetários

Linfa Composição química: Semelhante á do plasma mas com os constituintes em menores concentrações e variando com território e a ctividade do organismo Electrólitos Lipidos Glicose Azoto não prot Proteína Enzimas Anticorpos Elementos figurados

Formação A partir do liquido, dado que os vasos linfáticos se encontram sempre abertos por fibras conjuntivas o que leva à entrada descontinua de substâncias, regulado pela pressão hidrostática Liquido intersticial+ sangue+ linfa = liquido extracelular do organismo Interacção sangue linfa intersticial Factores que regulam a passagem dos fluidos Parede capilar Regulando a sua permeabilidade Passa facilamente K, Na, ureia… Passa dificilmente glucose , Ca, proteínas.. Pressões hidrostáticas Governa a entrada e saída de líquidos Pressão oncótica Desenvolvida pelas proteínas sobretudo a albumina Hipoproteinemia - elevada passagem de água para o interstício Interacção liquido intersticial - linfáticos Os vasos linfáticos estão sempre abertos por fibras conjuntivas sendo a entrada descontínua e determinada pela pressão hidrostática A passagem de água por esta via é importante como meio de evitar o edema e reintegrar a água na circulação sanguínea A passagem de proteínas permite a recuperação para o sangue e o contacto com o tecido linfático A passagem de lipidos A passagem de partículas animadas ou inanimadas Circulação da linfa O tecido linfático é o filtro á circulação linfática e órgão produtor de linfócitos

Forças propulsoras nos mamíferos que completam o papel das válvulas linfáticas e detreminam o sentido da corrente A ris a Tergo  difusão da pressão hidrostática Contracções das pardes dos vasos  nos casos de muito calibre com apredes musculares - contracção sob o controle nervoso Actividade musculo-esqueletica - eleva o fluxo no canal toráxico Movimentos passivos dos membros e cabeça Gravidade Respiração Modificações da permeabilidade capilar sanguínea Aumento da pressão capilar sanguínea Soluções hipertónicas Hipoproteiremia Aumento da actividade dos tecidos Massagens, compressões Idade Funções do sistema linfático Recolher e retornar o fluido intresticial ao sangue Absorver lipidos ao nível do tubo digestivo Contribuir para defesa do organismo As substãncias que atravessam os capilares sanguíneos vão para o fluido intersticial e o excesso deste fluido difunde-se para os vasos linfáticos Veias linfáticas do quadrante superior direito do corpo Reúnem-se e formam o canal linfático direito Abre-se na veia subclavia direita do sistema sanguíneo Veias linfáticas das restantes partes do corpo Reúnem-se no canal toráxico Drena a linfa na veia subclávia esquerda

Inflamação /infecção Organismos infecciosos dominantes Bactérias - são organismos unicelulares, que ao se replicarem libertam toxinas para a corrente sanguínea e afectam funções fisiológicas em outras partes do corpo. Apenas danificam os tecidos do local de replicação Vírus - são A.N. rodeados de uma camada proteica. Os vírus t~em como característica necessitarem de outras células para viver Acção do vírus da gripe Entra na célula Multilica-se rapidamente Matam acélula Prosseguem para outras Acção do vírus HSV-2 Entra na célula e permanece adormecido Factor “gatilho” Rápida replicação Posterior destruição celular Sistema imunitário Principal função  defesa contra infecção Alguns animais possuem sistema inato ou não especifico como a fagocitose de bactérias por células especificas Animais mais evoluídos possuem um sistema adptativo ou sistema imuno adquirido que providencia uma reacção flexível, especifica e mais eficaz contra infecções

Sistema imunitário Memória (resposta 1ª e 2ª) Especificidade Reconhecimento do “not self”  sistema HLA Comjunto de proteínas de membrana que reconhece o que é próprio do que é estranho Células mediadoras do sistema Imune Leucócitos Neutrófilos - fagocitose Eosinófilos - luta contra parasitas Basófilos - R. de hipersensibilidade Monócitos- percursores de macrófagos tecidulares Linfócitos B - percursores dos plasmócitos T - reguladores, defesa especifica Palamocitos - produção de anticorpos Macrófagos - fagocitose nos tecidos “apresent” de AG Macrofagos - like-cells Células mast - reacção inflamatória Mecanismos de defesa Não específicos Pele e mucosas Fagócitos e proteínas antimicrobianas Resposta inflamatória Específicos Imunidade humoral – produção de anticorpos que circulam no sangue e linfa Imunidade celular – actividade de defesa a cargo das células especializadas que circulam no corpo Mecanismos de defesa não específicos Inata, responde rapidamente: Pele e mucosa micoroganismos primeira linha de defesa. Previnem entrada de

Fagócitos e proteínas antibactreinas - segunda linha de defesa. Destrói células do corpo infectadas por vírus. Impedem que os microrganismos se espalhem pelo corpo Inflamação - mecanismo importante Mecanismo de defesa especifico Terceira linha de defesa - montam a resposta aos agentes invasores Demora mais tempo a responder que o sistema inato Trabalha em conjunto com o sistema inato Inflamação Todo o complexo das alterações teciduais observadas 4 sinais cardinais Rubor - vasodilatação da micro circulação Calor - aumento da circulação sanguínea Edema aumento da permeabilidade capilar e venosa às proteínas Doc Sequencia de eventos na resposta inflamatória Entrada de bactérias nos tecidos Vasodilatação da micro circulação na área afectada - aumento da circulação sanguínea na área Aumento de permeabilidade capilar e venular às proteínas na área afectada, resultando numa difusõa proteica e consequentemente a filtração de fluido para fluido intersticial Quimiotaxia - migração de leucócitos nas vénulas para o fluido intersticial da área afectada Destruição das bactérias existentes nos tecidos quer por fagocitose ou outros mecanismos Reparação tecidular Os agentes químicos libertados pela resposta inflamatória, como a histamina, bradicina, seretonina, prostaglandinas… Aumentam a permeabilidade dos capilares do local Exsudado (fluido contendo proteínas, factores de coagulação e naticorpos): Extravassam para os espaços tecidulares causando edema local O dema contribui para a sensação de dor

Edema O aparecimento de fluidos ricos em proteínas nos espaços tecidulares: Ajudam a diluir as substâncias nocivas Transportam grandes quantidades de oxigénio e nutrientes necessários á reparação tecidular Permitem a entrada de proteínas envolvidas na hemostase as quais previnem a dispersão das bactérias Inflamação Resposta do corpo a um trauma ou infecção Funções: Destruir ou inactivar corpos estranhos Passo anterior a uma reparação celular Principais intrevenientes - fagócitos

Mediadores inflamatórios locais Compostos derivados do hospedeiro que são secretados por células activadas e servem para cativar ou aumentar aspectos específicos da inflamação. Mediadores vasoactivos e constritores do M. liso Histamina - principal mediador de resposta imediata Metabilitos de ácido araquidónico Factor de agregação plaquetária Adenosina Óxido nítrico - produção descontrolada No no choque septicémico pode levar a uma vasodilatação periférica maciça e choque Outros mediadores Mediadores quimiotáticos Quimiotaxia  locomução orientada das células em direcção a um gradiente de concentração de uma molécula quimiotática, ou no caso, em direcção ao local de inflamação ou resposta imune Citoquinas Componentes do complemento PAF Produtos da via lipooxigenada

Mediadores enzimáticos Proteases palamaticas Sistema complemento Sistema cinina Sistema de coagulação Proteases lisossomais Proteínas catiónicas Hidrolases ácidas Proteases neutras Proteoglicanas Sulfato de condoitina - matriz estrutural dos grânulos dos mastócitos e basófilos Heparina - acyividade anticoagulante e principal PG dos mastocitos Fagocitose Resposta inflamatória: mobilizaçõa fagocitica Ocorre em 4 fases: Leucocitose - neutrófilos são libertados da medula óssea em reposta a factores indutores da leucocitose provinientes das células lesadas Marginação - neutrófilos migram para as pardes dos capilares da zona lesada Diapedese - neutrófilos passam através das paredes capilares e iniciam a fagocitose Quimiotaxia - químicos inflamatórios atraem neutrófilos para a zona lesada Fagocitose  resposta imune não especifica Contacto dos fagócitos com bactérias Fagocitose Destruição intracelular das bactérias Secreção de produtos químicos pelos fagócitos Reggulação do processo inflamatório Destruição extracelular de bactérias Regulação hormonal das respostas sistémicas á infecção

Mecanismo de acção dos anticorpos Funções do complemento Complemento (família de proteínas) Complemento activado Destruição das bactérias por ataque ao complemento  acção do MAC (memb. Attack complex) o qual forma poros na membrana das bactérias Vasodilatação e aumento da permeabiladade das vénulas às proteínas Quimiotaxia Potenciação da fago citose (opsonização Resposta Imune mediado por anticorpos Fagocitose da bactéria com processamento dos seus antigénios + MHC Produção de IL-2 e TNF para actuar nos linfócitos T helper Produção de IL-2 que estimula a proliferação das mm Produção de outras a citoquinas leva a diferenciação das mm em células plasmáticas Produção de anticorpos que facilitam a fagocitose pelos neutrófilos e macrófagos. Estes anticorpos tn activam o complemento TNF – Factor de necrose tumoral IL-1 – interleucina 1 G-CSF – factor de estimulação de colónias de granulocitos M-CSF – factor de estimulação de colónias de macrófagos Manifestações sistémicas da infecção Bactérias, danos aos tecidos, citoquinas Monócitos e macrófagos Secretam IL-1, IL-G e TNF IL-1, IL-6, TNF no plasma Cérebro (febre, diminui apetite, sono, fadiga) Tecido adiposo (subida da lipólise com aumento AG livres no plasma Medula óssea (aumento da produção e libertação de leucócitos)

Fígado (retenção de Fe, Zn, secreção de proteínas de fase aguda) Musculo (aumento da degradação proteica e libertação de aminoácidos) Hipotálamo (aumento da ACTH plasmática - com o aumento de cortisol plasmático) Factores que lateram a resitencia corporal á infecção Má nutrição Doença pré-existente Dabetes (diminuição de função leucocitária) Dano no tacido (alteração do ambiente químico ou interferência com o aporte sanguíneo) Stress e estado de espírito Privação do sono (a falta de uma noite de sono reduz a ctividade dos natural killers (pertencem aos linfócitos) Deficiências genéticas Choque septicémio Febre alta Vasodilatação Ritmo metabólico elevado Coagulação intra vascular Aspecto tóxoco Infecções da cavidade oral Cárie dentária Periodontite/gengivite Abcesso periapical agudo Infecções das glândulas salivares Infecções causadas pelos microrganismos que fazem parte da flora “normal” Micorganismos introduzidos por trauma (staphylococcus) ou outros meios (Herpes vírus) Características das infecções da cavidade oral Cavidade oral - diversos microambientes (aeróbios, anaeróbios facultativos, anaeróbios estritos e fungoa)

Interacções pulpares que apresentam expensão para os tecidos periapicais com envolvimento vão apresentar demora na resposta a terapêutica antibiótica Interferência da infecção na anestesia local A maioria das anestesias são bases fracas Lidocaína - pka: 7,9  pka - pH ao qual 50% das moléculas se encontram na forma ionizada A anestesia necessita de se encontrar na sua forma não iónica para poder passar a membrana celular Meio extracelular Membrana celular Meio intracelular Ocorre infecção Meio extracelular Embrana celular Meio intracelular Quanto mais baixo o pH maior a quantidade de anestésico na sua forma ionizada, logo menor efeito anestésico Não passa a membrana Infecções na cavidade oral Trauma á polpa  inflamação Pulpite irreversível Necrose pulpar Expansão para tecidos periapicais Invasão do osso alveolar Expansão até encontrar tecidos moles Formação de fistula difusão pelos tecidos moles edema pH na infecção acidifica pH normal - 7,4

Celulite Sequelas das infecções periapicais Pericementites Abcessos Granulomas Quistos radiculares Osteomielites Febre reumática Glomerulonefrite aguada difusa Endocardite bacterina Bacteriemias Outras infecções endógenas Pontos importantes no tratamento de infecções dentárias Reconhecer os sinais cardinais de infecção (dor, edema, rubor, febre, mal estar) e detreminar o grau da mm Considerar os estado imunodeprimido, etc) imunitário do indivíduo em questão (idoso,

Saber quais os principais agentes patogénicos em questão (ter presente que a escolha de antibiótico deverá englobar streptococcus e anaeróbios) Adaptar a antibioterapia aos agentes patogénicos ( caso não responda a terapêutica habitual, proceder a colheita para analise laboratorial) Tratamento cirrurgico da infecção (drenar o abcesso se possível) Principais antibiotocos a utilizar nas infecções orais Penicilinas  penicilina V; amoxicilina, amoxicilina+ ácido clavulamico Tetraciclinas  tetraciclina, doxyciclina, minociclina Cefalosporinas Macrólidos --< eritromicina, Azitromicina, Claritromicina Clindamicina Metranidazol Efeitos adversos dos antibióticos Todos os antibióticos podem causar distúrbios gastro intestinais e diarreia (alteração da flora intestinal) As reacções alérgicas ocorrem com maior frequência com as penicilinas

Antibióticos anti-infecciosos podem aumentar o risco de candidiase oprtunista Tetraciclinas admisnistradas em crianças causam pigemtação cinzenta na dentição definitiva Choque anafilático Reacção alérgica sistémica com perigo de vida Ocorre em pessoas previamente expostas ao antigénio sensibilizante Dos antibióticos utilizados em MD, os mais comuns de causarem o choque são penicilinas e cefalosporinas Choque anafilático Obstrução das vias aéreas Edema da laringe Broncoespasmo asfixia hipoxia

Vasodilatação - choque hipovolémico Primeiras manifestções ocorrem 1-15 minutos apos exposição aos AG 1-2 minutos após poder-se-á desenvolver as manifestções de paragem do sitema cardiovascular e respiratório Terapêutica Administração de adrenalina intra-muscular ou subcutânea + antihistaminico (atrasar o dema da laringe e inibir o efeito da libertação de mais histamina) Administração de glucocorticoides (diminuir o angiodema, urticária, edema da laringe, e bronco espasmos) Em casos em que o broncopasmos não respondam à terapêutica, administrar inalações de B2-agonistas com

Imunidade inata O corpo humano tem capacidade de resitir a quase todos os tipos de microrganismos ou toxinas que tendem a danificar os tecidos e órgãos  imunidade Imunidade inata

É não específica e responde rapidamente Resulta de processos dirigidos contra micoroganismos infecciosos específicos Inclui os seguintes componentes Fagocitose de bactérias e outros invasores por leucócitos e por células do sistema de macrofagos teciduais Destruição dos micorganismos ingeridos pelas secreções ácidas do estômago e enzimas digestivas Presença no sangue de detreminados compostos químicos que se fixam aos micoroganismos estranhos, destruindo-os Lisozima - ataca bactérias provocando a sua dissolução Polipeptidos básicoss - reagem com bactérias Gram + inactivando-as Complexo do complementos - destoir bactreias Linfócitos destruidores naturais (natural killer)- são capazes de reconhecer e destruir células estranas, células tumorais Essa imunidade inata torna o organismos humano resitente a doenças como algumas infecções virais paralíticas de animais, cólera suina… Iminudade adquirida Imunidade especifica extremamente potente contra agentes invasores É induzida por o sistema imune especial que produz anticorpos e/ou linfócitos activados, os quais atacam e destroem os micorganimos invasores específicos, as astoxinas Confere mta protecção 2 tipos básicos de IA Imunidade humorall ou imunidade de células B O organismo produz anticorpos circulantes que soa globulinas, no plasma sanguíneo capazes de atacar os agentes invasores (b- os linfócitos B produzem anticorpos) Iminidade celular ou imunidade de cálulas T Formação de linfócitos T activados, cuja função consiste especificamente em destruir o agente estranho (T - linfócitos activados são os T)

Organização funcional do tecido nervoso Célula do sistema nervoso Neurónios Neuróglia

Astrócitos células ependimárias Oligodendrócitos Neurilemocitos (células de Scwann) Microglia

Neurónios Recebem estímulos e transmitem potencias de cação para outros neurónios ou para órgãos efectores Constituído por: Corpo celular ou neuronal Axónio Dentritos Corpo celular Núcleo rodeado por citoplasma + organitos Lipofucsina (pigmento existente em grânulos no citoplasma - provavelmente deriva de produtos lisossomais e da sua acumulação durante o envelhecimento Corpúsculos de Nissil rugos grumos proeminentes do retículo endoplasmatico

Dentritos - porções receptoras do neurónio que em geral não são mielinizadas (estão ligadas ao corpo) Axónio Projecção fina, cilíndrica e longa que muitas vezes está unida ao corpo celular pelo cone axónico Zona gatilho - local onde o impulso é gerado Não posui RER - logo não existe síntese de proeinas Citoplasma denominado de axoplasma rodeado por membrana denominada axolema Ao longo da extensão dos axónios existem ramos laterais - colaterais axónios O transporte pode ser T axónio lento T axónio rápido Neuroglia

Mais numerosa que os neurónios Mais de metade do peso encefálico Constitui Maioria das células de suporte de SNC Participa na formação da barreira hemato-encefalica Fagocita subst~encias estranhas Produz liquido cefalo-raquidiano Forma bainhas de mielina As trócitos Forma de estrela Prolongamentos estendem-se para superfícies dos vasos, neurónios e piamater Matriz de suporte não rígida Ajudam a regular a composição de liquido extracelular Células ependimárias Pavimentam os ventrículos do cérebro e canal central medular Células especializadas em segregar LCR Possuem cílios nas superfícies lisas para auxiliarem o movimento do LCR Oligodendrócitos Corpos p´roximos de corpos neuronais Tipo de células satélite que formam as bainhas de mielina do SNC Neurilemocitos (células de Schawm) Células gliais do SNP Um neurimocito = bainha de mielina Microglia Pequenas células Tornam-se móveis e fagocitárias como resposta à infecção no SNC Sinais elécrticos nos neurónios Comunicação:

Potencias de acção - comunicação por pequenos ou grandes distancias no interior do corpo Potencias graduados - comunicação a curtas distãncias Dependem de : Existência de potencial de repouso Existência de canais iónicos específicos Potencial de membrana Varia de membrana para membrana entre células diferentes Liquido intracelular - rico em iões proteicos e potássio Liquido extracelular - rico em iões sódio e cloro Eme repouso a membrana tem permeabilidade selectiva que superior para o K+, depois para o Cl- e por fim para o Na+ O potencial de repouso depende directamente do fluxo de K+ Bomba Na+/K+ mantém a concentração de Na+ baixa no interior da célula e transporta K+ para o exterior de forma a manter o interior negativo e o exterior positivo Potencial de repouso da membrana Neurónios -40 e -90 mV (em média -70 mV) O potencial de repouso é mantido devido a: Distribuição desigual de iões através da membrana plasmática Permeabilidade relativa da membrana plasmática ao Na+ aoa K+ (k+ 50 a 100x superior ao Na+) O k+ passa para o exterior devido ao gradiente de concentração Depois devido à diferença eléctrica o K+ passaria novamente para o seu interior da célula Gradiente electroquímico potencal de equilíbrio  K+ = -90 mV O potencial electroquímico do K+ é -90 mV e o potencial de membrana é -70 mV

Logo a membrana é moderamente permeável ao K+ e ao Cl-, mas muito pouco permeavel ao Na+ Para existir permeabilidade tem de existir canais iónicos Quando abertos estes canais t~em tend~encia a deixar passar os iões de acordo com os seus gradientes electroquímicos 2 tipos Canais de vazamento (mais comuns para Na+) Canais com comportas (necessitam de estímulos) Células excitáveis - canais com comportas Canal ióncos regulado ppor voltagem (usados na geração e condução de PA) Canal iónico regulado por ligando Canal iónico mecanicamente regulado Potenciais graduados Um estimulo faz com que os canis regulados por ligandos ou regulados mecanicamente se abram ou fechem na membrana plasmática da célula excitável Potencial graduado

p. graduado hiperpolarizante

P. graduado despolarizante

Potencial de acção “Rápida ocorrência de sequencia de eventos que diminuem e eventualmente invertem o potencial de membrana e em seguida restauram o seu valor de repouso” Para que o potencial de acção ocorra é necessário respeitar a regra do tudoou-nada (uma só fibra nervosa ou muscular) Um estimulo precisa de atingir um determinado valor em termos de amplitude, para desencadear um PA e ´so então a membrana será despolarizada Conceitos:

Despolarização - potencial demembrana torna-se mais positivo que o potencial de repouso Hiperpolarização - o potencial de membrana torna-se mais negativo do que o potencial de repouso Células excitáveis - capazes de alterar o valor do potencial de membrana Existem 2 tipos de células excitáveis: Nervosas (neurotransmissão) Musculares (esqueléticas, lisas cardíacas) O potencial de acção para ocorrer, a mebrana deve atingir um certo nível de despolarização chamado limiar de excitabilidade Fases do potencial de acção Fase de despolarização Fase de repolarização Fase de hiperpolarização Fase de desplarização (PR - +/- 20 mV) O potencial de mebrana torna-se mais positivo A fase acima do 0 mv denomina-se “over shoot” do potencial A afse de despolarização do PA é devido á abertura dos cansi de Na+ voltagem dependentes com a consequente entada de Na+ Os cansi voltagem dependentes abrem apenas quando a membrana atinge um certo valor de potencial (+/- 40 mV - limiar) para permitir a abertura dos canis Limiar Abertura dos canais de sódio Sódio entra na ce´lula (gradiente eléctrico e gradiente de concentração) Despolarização da membrana À medida que o potecial de mebrana se torna mais positivo, a qauntidade de iões Na+ que entram diminui A fase de despolarização atinge +20/30 mV Fase de repolarização (+/- 20 mV  PR)

Após o pico de potencial a célula rapidamente replariza em direcção ao potencial de repouso Inactivação dos canais de sódio voltagem dependentes Aumento da permeabilidade da membrana ao K+ Inactivação dos cansi de sódio O canal sódio voltagem dependente Abre rapidamente (se é atingido o limiar) Fica aberto 1 ms (duracção da fase de despolarização) Fecha e não pode voltar a abrir-se até que o potencial de membrana atinja um valor próximo do valor de repouso do potencial Repouso Permeabilidade ao K+ O valor da polarização da membrana favorece a saída de iões K+ (gradiente de concentração e eléctrico) podendo existir na membrana canais de K+ voltagem-dependentes (demoram 1 ms para se abrirem) que favorece a saída de potássio Contudo o aumento da permeabilidade ao potássio pode durar mais tempo que o requerido para atingir o valor do potencial de repouso. Neste caso, a membrana hiperpolariza (pós-potencial Período refratário absoluto (PRA) Período duarante o qual é impossível desencadear outro potencial de acção qq que seja aintensidade do estimulo (vai do inicio da despolarização até ao ponto pelo qual a membrana atingiu um valor próximo do valor do limiar) Period reafratário relativo (PRR) Período durante o qual é possível desencadear outro potencial, na condição que o estimulo seja de maior intensidade (período entre o momento onde o valor do potencial de membrana é abaixo do limiar mas antes que volte ao PR) Importância da existência do PA Permite que acondução do impulso nervoso seja unidireccional Permite limitar a frequência dos PA (impedea tetanização do m. cardíaco aberto inactivado

Condução do impulso nervoso É apropagação do PA ao longo da fibra nervosa 2 tipos: Condução continua: (é mais lenta) Meio de condução das fibras não mielinizadas Impulso propaga-se continuamente por despolarização de zonas vizinhas como resultado da formação de correntes locais O impulso propaga-se a uma distancia pequena em 10 ms Se acorrente elecrtica gerada for suficiente para atingir o próximo pontoda membrana e a despolarizar, é iniciado um novo potencial de acção perpetuando a condução eléctrica Os pontos são muito próximos, a corrente gerada pelo potencial de acção atinge sempre o ponto seguinte Condução saltatória ( é mais rápida Meio de condução das fibras mielinizadas Permite maior velocidade de condução A mielina dispõe-se por camadas inter-nodais, entre as quais há intervalos nódulos de Ranvier A a despolarização salta entre nódulos vizinhos Os inernodulos são condutores passivos Quanto maior o diâmetro da fibra  maior a velocidade de condução Nos nódulos de ranvier há muitos canais Na+ dependentes de voltagem Esclerose múltipla Doença autoimune que afecta principalmente adultos jovens Os sintomas incluem distúrbios visuais, fraqueza, perda de controle muscular e incontin~encia urinária

As fibras nervosas estão afectadas e os folhetos de mielina do SN tornam-se não funcionais Tratamentos incluem injecções de metilprednisolona e beta-interferão Velocidade de condução Varia com diferentes tipos de fibras Varia com i diâmetro da fibra  maior diâmetro, maior velocidade Tipo de fibras Tipo A: mielinizdas Tipo B: mielinizadas Tipo C: não mielinizadas

Sinapse Local onde ocorre transmissão de impulsos de uma célula para a outra Distinguem-se 2 tipos de sinapses Eléctrica Química Sinapse eléctrica A corrente associada ao PA flui para a célula despolarizando-a Caracteriza-se por canais directos: electricamente de uma célula pra outra A distancia entre as células é mínima Os cansi nestas junções t~em uma baixa resistência per mitindo a passagem de corrente entre 2 células A transmissão pode ser bidireccional Sinapse química O neurónio pré-sinaptico consequência de um PA liberta uma substancia transmissora como GAP Junctions que conduzem

Transmissor químico difunde-se através da fenda sináptica extracelular e ligase a receptores na membrana da célula pós-sináptica provocando alterações químicas nessa célula Apresenta retardo sináptico - tempo necessário para que ocorram estes eventos

As células encontram-se mais esparadas na fenda sináptica Vantagens das sinapses elécrticas Comunicção mais rápida Sincronização Transmissão bidireccional Sinapse química O PA na célula pré-sináptica causa a desplarização do botão terminal présináptico Despolarozação do treminal pré-sináptico - abre cansi regulados por voltagem de Ca2+ Entra cálcio para o interior treminal O aumento de Ca2+ impede as membranas das vesículas de se fundirem com a membrana celular na fenda sináptica, o que leva á libertação do conteúdo destas Liberta-se as vesículas com os neurotransmissores por exocitose Os neurotransmissores ligam-se aos receptores pós-sinápticos Nemas sinapses a ligação faz-se directamente com o receptor-cnal iónicoabrindo-o Noutras actua num determinado receptor induzindo a produção de um 2º mensageiro que actue sobre um canal iónico separado Deendendo dos iões em questaõ poderemos ter despolarização ou hiperpolarização Potenciais pós-sinápticos excitatórios (despolarizantes) Estes potencais resultam da abertura de cansi de Na+, K+ e Ca+, sendo que o influxo de Na+ é mais intenso Embora estes potencais não iniciem um impulso nervoso deixam o neurónio pós sináptico excitável Pppotencial pós sináptico inibitório (hiperpolarizantes) Resultam da abertura de cansi de Cl- ou K+ regulados por ligandos Quando os canais de Cl- se abrem, os iões difundem-se para o interior da célula (interior mais negativo)

Quando os canais de K+ se abrem, os iões difundem-se para o exterior da célula (exterior mais positivo) Remoção do neurotransmissor Difusão Degradação enzimática Captação celular Somação dos potencais pós-sinápticos Somação espacial  quando s osmação (soma das sinapses recebidas por um neurónio) Resultar num acumular de neurotransmissores libertados simultameamente por diversos bulbos terminais pré sinápticos Somação temporal  quando a somação resulta num acumular de neurotransmisores libertados por um botaõ treminal pré-sinaptico duas ou mais vezes A somação pode determinar sobre o neurónio pós-sinaptico PPSE (potencial pós-sinaptico excitatório) Impulsos nervosos PPSI (potencial pós-sináptico inibitório Existem 5 grandes tipos de neurotransmissores via neurotransmissão química: Acetilcolina Aminoácidos (ac. Glutâmico, glicina, etc) Monoaminas (DA, NA, etc) Polipéptidos (opioides, substancia P) Descobertas recentes (oxido nítrico, peróxido de H, ATP) Diversos tipos de neurotransmissores Acetilcolina Noradrenalina Dopamina Seretonina Glutamato 8faz entrar iões Na+ GABA (inibitório - faz entrar o Cl-)

Libertação quantitativa de transmissor A quantidade de acetilcolina libertada pela terminação nervosa não varia de forma continua mas varia sim em etapas, correspondendo cada uma delas à libertação de uma vesícula sináptica A quantidade de acetilcolina contida numa vesícula correspondente a um quanto de ACH Alterações de transmissão sináptica Alterações no mecanismo normal de libertação do transmissor na fenda sináptica e/ou alterações da resposta por parte do receptor sináptico Circuitos neuronais no SN Divergência  sub divisão do seu axónio que faz conexões com multlos neurónios 1 fibra ara varias células Somação temporal  há uma acumulação de impulsos que chegam sucessivamente a uma célula na mm área pela mm via Convergancia - conexão sináptica de múltiplos axónios com um neurónios Varias fibras para um neurónio Somação temporal - estímulos actuando de forma isolada não descarregam acélula. Porém agindo em conjunto somam as suas áreas de despolarização e atingem o limiar de descargas da célula Ocorre quando a eficácio dos estímulos, ocorrendo em rápida sucessão é maior que as dos estímulos individuais Sinapse eléctrica Vs química

Eléctrica Canais directos: GAP Junctions que conduzem electricamente de uma célula para outra

Química O neurónio pré sináptico liberta uma substância transmissora que vai ligar-se a receptores nas células pós-sinápticas

Distância mínima entre as células Transmissão bidireccional Comunicação mais rápida

Encontram-se mais separadas Transmissão unidireccional Comunicação mais lenta

Contracção muscular Características globais: Musculo liso Musculo de contracção involuntária que serve principalmente para transportar substancias ao longo do corpo células relativamente pequenas, uni nucledas com núcleo central Orgaõs Contracções de menor intensidade Musculo esquelético Musculo voluntário que serve principalmente para mover o corpo Células compridas, multinucledas , com os núcleos na periferia Braços pernas, presos aos ossos ou ple Contacções de maior intensidade Musculo cardíaco Tem caractreiticas do musculo liso e do esquelético Tem contracções involutárias como o liso, mas são de grande intensidade Serve principalmente para transportar sangue ao longo do corpo

Funções dos tecidos musculares Produzir movimento - locomoção e propulsão de substancias internamente e manipulação de objectos Manutenção da postura - contracções musculares continuas que ajudam a manter o equilíbrio

Estabilização das articulações - não so ajudam o movimento como tab estabilizam e fortalecem as articulações Generação de calor - o qual ajuda a manter a temperatura corporal Musculo Cada fibra tem tendões ligados a cada extremidade que por sua vez se ligam ao osso ou a tecido conjuntivo A superfície da fibra é denominada sarcolema e contem canais voltaicodependentes. Dentro de cada fibra existem as miofibrilhas que são rodeadas pelo retículo sarcoplasmatico análogo ao retículo endoplasmatico encontrado noutras células. Músculo é constituído por fibrilhas As fibrilhas são constituídas por filamentos finos e grossos Filamentos grossos Miosina Possui cabeças Filamentos finos Actina (proteína globular) Dispo~em-se em 2 cadeias helicoidais A troponina encontra-se associada á actina e tropomiosina sendo constituída por 3 subunidades: Troponina T (ligada á tropomiosina) Troponina I (inibe a interacção actina-miosina) Troponina C ( que s liga ao cálcio) Os miofilamentos de actina e miosina organizam-se em unidades alatamente ordenadas, denominadas de sarcomeros, que se juntam topo atopo para formamem as miofibrilhas Sarcomero Estrutura que vai de uma linha z a linha z seguinte No centro encontra-se a banda A cujo o centro é denominado de banda H com a linha M ao meio Para fora da banda A encontra-se a banda I cujo o centro se encontra a linha Z Teoria do deslizamento dos filamentos

Após contracção Constituídos principalmente por miosina (filamentos grossos) Pontes cruzadas Pontes entre os filamnetos grossos e finos Pontes cruzdas que se unem aos monómeros de catina e conferem a força contráctil O PA no sarcolema e iniciado pela sinapse neuromuscular e dai propaga-se ao longo da membrana a elevada velocidade Sinapse muscular O impulso nervoso chega ao terminal axónico do neurónio e provoca libertação de Ach Há despolarização dos terminais pré-sinapticos que leva à abertura transitoriamente dos canais de Ca O ca2+ entra para o interior do terminal, aumentando assim a concentração intracelular de Ca2+ O aumento de ca2+ intracelular provoca fusão de vesículas sinápticas com a membrana resultando na libertação por exocitose de neurotransmissores: acerilcolina na fenda sináptica A Ach dufunde-se através da fenda e combina-se com um receptor especifico numa região da célula pós-sináptica; a placa motora Placa motora – é as sinapses entre axónios de neurónios motores e as fibras musculares esqueléticas A combinação da Ach com o receptor induz a estrutura de canais iónicos o que permite um movimento de iões: Na+ e K+ As correntes iónicas de Na+ e k+ provocam uma despolarização transitória nessa regulação da placa Despolarização transitória designa-se - potencial de placa Após a despolarizaçãp da membrna pós-sináptica da placa motora, as reg adjancentes da célula muscular são desplarizadas por condução electrónica Quando estas regiões atingem o limiar verifica-se a geração do PA Os PA propagam-se ao longo da fibra muscular a lata velocidade e iniciam a cadia de eventos que irá resular na contracção muscular Neste tipo de sinapse neuromusculares existe um excesso quer de recptores pós sinápticos quer de neurotransmissores libertados assegurando sempre a despolarização da célula pós sináptica

Para assegurar qua apenas um Pa ocorre na célula pós sináptica o tempo de acção do neurotransmissor tem de ser curto (daia adesignação de despolarização transitória da placa motora Colinesterase Enzima da membrana pós sináptica Assegura a transformação de ach em colina e acetato A colina é transportada de volta á célula pr´sinaptica Com a estimulação repetitiva o n de vesículas libertadas diminui mas não caussa qualquer feito funcional pk continua a ser liberado neurotransmissor em excesso em ralação á quantidade requerida Síntese de acetilcolina Enzima colina -O-acetiltransferase no neurónio motor Cataliza a condensação da acetilCoA e colina em acetil colina Colina -O- acetiltransferase Acetil CÔA + colina CÔA acetilCoA - produzida no neurónio eme células colina - não sintetizada no neurónio motor sendo obtida do liquido extracelular por transporte activo Contracção muscular o PA através do sarcolema é iniciado habitualmente pela estimulação do neuro mtor  sinapse neuromuscular a partir dai propaga-se ao longo da membrana a ellevada velocidade o diâmetro da célula muscular é grande, mas o aprelho contráctil tem de ser activado imediatamente após aestimulação para conseguir a rápida activação o miocito tem uma rede de pequenos tuubulos que penetram desde a superfície ao centro da célula: tubulos T o Pa originado na superfície da membrana tb origina PA nestes tubulos T permitindo que a despolarização ocorra rapidamente no interior da célula o tubulo T está associado auma região do retículo sarcoplasmatico, a cisterna terminal acetilcolina

assim, a despolarização do tubulo T provoca a libertação de Ca2+ do retículo sarcoplasmático para o citoplasma libertação de Ca2+ promove activação da contracção o Ca2+ libertado une-se á troponina C dos filamentos finos na ausência de Ca2+ a troponina cobre os locais de ligação actina miosina impedindo a sua ligação . como o Ca2+ foi libertado, vai ligar-se a troponinaC que é afastada libertando o sitio activo e permitindo a ligação actina-miosina, formando-se o complexo gerador da força cabeça de miosina ligada ao monómero de actina G interacção actina-miosina inicialmente a ponte cruzada não se encontra a interagir com a ctina quando a nteracção é permitida (pela libertação de cálcio) é formado um complexo após o qual se verifica uma deformação na ponte cruzada que puxa actina neste processo consome-se ATP que se encontra ligado à cabeça da miosina na presença de ATP a miosina liberta-se da catina e assume a sua conformação habitual Inactivação da contracção A dimunuição dos níveis de Ca2+ livre implica asua libertação da troponina C e o retomar da posição inicial desta, que cobre os locais activos da catina impedindo a interacção actina miosina e inactivando a contracção O Ca2+ libertado na altura do PA é rapidamente recuperado pelo retículo sarcoplasmatico através de bombas de Ca2+ necessitando para o efeito de energia: ATP Papel do ATP: Providencia a energia para o funcionamento das bombas Na+/K+ Providencia a energia para a interacção actina-miosina Necessário para a libertação da miosina da actina após o seu contacto

Pode correr: Contracção isotónica Consiste na mudança de tamanho do musculo durante a contracção e o movimento normalmente acompanha a contracção Contracção isométrica Consiste n acontracção muscular mas sem movimento, pois existe demasiada oposição Fisiologia muscular - elecrtomiografia Tipos de fibras musculares Rápidas (brancas) (tipo IIb) Quando estimuladas contraem-se e relaxam-se rapidamente sendo capazes de gerar grandes forças Tem baixo conteúdo de mioglobina e são pouco vascularizadas (dai asua cor) Têm poucas mitocondrias, dependendo em termos nergéticos da glicolise e do glicogénio Cansam-se rapidamente e são utilizadas durante a realização de catividades musculares intensas mas de curta duracção Lentas (vermelhas) (tipo I) Sofrem contracção e relaxamento de forma lenta, sendo apenas capazes de gerar baixos níveis de força Têm um alto conteúdo de mioglobina, sendo muito vascularizadas Têm muitas mitocôndrias, metabolismo oxidativo deoendendo, em termos energéticos, do

São muito resistentes á fadiga, sendo especializadas para arealização de contracções musculares de tipo mantido (prolongado) Etapas envolvidas no decurso de uma contracção muscular: Um pA percorre um axónio motor até atingir a região da placa neuromuscular Secreção e libertação de ach Ligação da ach ao receptor membranário (localização pós sináptica) Abertura dos canais dependentes da ach, permitindo o influxo de grande qunatidade de iões Na+ para o interior da membrana da fibra muscular

Propagação do PA ao longo da membrana da fibra muscular despolarização da membrana da fibra muscular, libertando iões Ca2+ (do retículo sarcoplasma ´tico) para o interior das mofibrilhas Geração de forças atractivas entre os filamentos de catina e de miosina, pelos iões Ca2+, desencadeando o processo contráctil pelo deslizamento entre os filamentos Entrada dos iões Ca2+ para o retículo sarcoplasmatico (onde permanecem armazenados) o que coincide com o terminar do processo contráctil Conceito de unidade motora É a unidade funcional de dimensões mais pequenas que está sob o controlo do SN É constituída pelo axónio do motoneurónio, pelas suas terminações, pela placa neuromuscular e pelo conjunto de fibras musculares por ela enevadas O SN controla a intensidade (ou grau) da força muscular gerada de 2 maneiras: Pelo recrutamento, nº de unidades motoras recrutadas Pela tetanização, frequência de despolarização dos motoneuronios Electromiograma “técnica de lectrodiagnóstico que permite estudar o funcionamento do nervo e do musculo, com base no conhecimento das carcteristicas fisiológicas de transmissão e de excitabilidade neuronal” Utiliza eléctrodos que são aplicados na ple, na proximidade da região a estudar Esta técnica baseia-se na: estimulação elétrica artificial do nervo e do musculo, através da aplicação de correntes eléctricas Registo de potenciais que ocorrem quando o nervo e o musculo estão activos Permite determinar a excitabilidade do tecido que está a ser estimulado, bem como medir a velocidade de condução dos impulsos ao longo dos nervos periféricos A sua função é estudar a integridade (estrutura e função) dos diferentes constituintes da unidade motora Aplicações clínicas Desnervação - perda da continuidade entre uma fibra nervosa e o musculo esquelético Surgem potenciais de fibrilhação – potencias de curta duração e de baixa amplitude nos músculos afectados

Patologia da célula nervosa – doenças do neurónio motor e neuropatias Patologia da placa neuromuscular - da região pré-sinaptica (botulismo, hipermagnesiemia, hipocalcémia…) e/ou da região pós sináptica Patologia muscular  miopatias A unidade motora inclui o neurónio e todas as fibras musculares que ele abrange O electromiograma ilustra o que se passa durante a contracção muscular Embora o padrão seja semelhante, os tempos de contracção variam consideravelmente de músculo para músculo Existem variações fisiológicas dos dados obtidos num electromiograma: Idade - a velocidade de condução nervosa de um recém-nascido ronda os 50% da dos adultos; aumenta aos 12 meses e são semelhantes as do adulto aos 45 anos de idade Mielina e tamanho das fibras As fibras mielinizadas (de maior diâmetro) transmitem uma maior velocidade que as não mielinizadas Temperatura - há um aumento progressivo na latência e uma diminuição na velocidade de condução nervosa com a diminuição da temperatura Região corporal a estudar Nos membros superiores as velocidades de condução são 10-15 x mais rápidas que nos membros inferiores, nos segmentos nervosas proximais, a velocidade de condução é 5 - 10% superior á dos segmentos distais. A velocidade de condução sensitiva é cerca de 5 % mais rápida que a motora Musculo liso As suas célula são mais pequenas que as células esqueléticas Forma de fusos com um único núcleo localizado no meio da célula Músculos liso Vs músculos cardíaco Possui menos miofilamentos de actina e miosina Não se organiza, em sarcomeros (por isso não possuem o aspecto estriado) As suas células possuem filamentos intermédios não contrácteis O seu retículo sarcoplasmatico não é tão abundante Não possuem sistema de tubulos T A entrada de Ca2+ provem do liquido extracelular

Entrada de Ca2+ para o interior da célula muscular lisa Tipos de músculos liso Unitário ou multiunitarios Mais comum – musculo liso visceral ou unitário Musculo liso unitário Nemerosas fendas sinápticas Passagem directa dos PA Funcionam como unidade única Onda de contracções atravessa toda a camada muscular lisa Por vezes é auto-ritmico (ex: tubo digestivo e bexiga) Musculo liso multiunitário Encontram-se em: Túnicas ou camadas das paredes dos vasos sanguíneos Peqenos feixes como nos músculos erectores do pelo e na íris Células isoladas (do baço) Possui poucas fendas sinápticas e cada célula actua como unidade independente Musculo liso P.R. – 55/60 mV Flutua entre despolarização repolarização lenta Não responde á lei do tudo ou nada Possui potenciais de acção gerados espontaneamente com controle por células Musculo esquelético PR - 85 mV Resposnde á lei do tudo ou nada Propriedades funcionais do musculo liso Alguns músculos viscerais lisos possuem contracçãoes auto rítmicas

O músculo liso tende a contrair-se em resposta a um súbito estiramento, mas não aum lento aumento do comprimento O musculo liso tem uma tensão relativamente constante chamada de tonus do musculo liso, por um longo período de tempo e mantém a mm tensão em resosta a um aumento gradual no comprimento do musculo liso Amplitude da contracção comprimento muscular permanece constante, apesar de variar o

Metabolismo semelhnate embora se adaptem mal ao metabolismo anaerobio

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