A Infecção do vírus

HIV no Hospedeiro
Humano

Brasília, 12 de junho de 2006

 HIV (Human Imunodeficiency Virus)

• Responsável pela SIDA (AIDS) –

Síndrome da Imunodeficiência Adquirida.

• Subcategorias:
- HIV-1 (mais virulento, mundo inteiro)
- HIV-2 (endêmico na África Ocidental,
Índia)
HIV (Human Imunodeficiency Virus)
• Doença reconhecida em meados de 1981,
nos EUA, em homossexuais;
• Caracterização da doença:
“uma suscetibilidade à infecção por
patógenos oportunistas ou pela
ocorrência de uma forma agressiva de
sarcoma de Kaposi, acompanhada da
diminuição acentuada do número de
linfócitos T CD4” (Janeway et al, 2002)
 HIV (Human Imunodeficiency Virus)
• Meios de infecção inicial:

* Transferência de fluidos orgânicos, feita por

meio de:
- Contato sexual;
- Sanguíneo:
- receptores de sangue ou hemoderivados
não testados;
- usuários de drogas injetáveis;
- Parto;
- Leite materno;
 HIV (Human Imunodeficiency Virus)

• São quatro as fases clínicas da infecção

pelo HIV:

3. Infecção aguda
4. Fase Assintomática
5. Fase Sintomática
6. AIDS
 HIV (Human Imunodeficiency Virus)

1. Infecção aguda
Características:
- Gripe (doença semelhante à influenza);
- Altos títulos de vírus no sangue periférico;
- Queda nos níveis de células CD4;
- Soroconversão (produção de anticorpos);
 HIV (Human Imunodeficiency Virus)

2. Fase Assintomática
Características:
- Resposta imune adaptativa controla a
doença;
- Restaura níveis de células T CD4;
- Não erradica o vírus;
 HIV (Human Imunodeficiency Virus)

3. Fase Sintomática
Características:
- Queda progressiva do número de células
T CD4 (500 células/ µl);
- O portador apresenta sinais e sintomas
inespecíficos e de intensidade variável;
- Infecções oportunistas de menor
gravidade;
 HIV (Human Imunodeficiency Virus)

4. AIDS
Características:
- Queda crítica dos níveis de células T CD4
(200 células/µl);
- Instalação de infecções oportunistas e
cânceres de maior gravidade (ex: Candida
sp. oral, Mycobacterium tuberculosis,
sarcoma de Kaposi, herpes...);
 HIV (Human Imunodeficiency Virus)
• Caracterização do
vírus HIV
Família: Retroviridae
(genoma com RNA)
Gênero: Lentivirus
(curso lento da
doença)
HIV (Human Imunodeficiency Virus)
• O vírion do HIV-1 apresenta:
- Genoma com 2 cópias de RNA, que é
transcrito em DNA na célula infectada e
integrado no cromossomo da célula
hospedeira
- Enzimas:
- Transcriptase reversa
- Integrase viral
- Protease viral
-Tropismo celular (capacidade de penetração)
 O vírion do vírus da
imunodeficiência humana (HIV-1)
Penetração do HIV nas Células
• União do vírus ao receptor da CD4 através da
gp120 e gp41 do envelope viral:
- A gp120 se une com alta afinidade ao CD4 na
superfície de células CD4, macrófagos e células
dendríticas.
- A gp120 também se liga ao co-receptor de
quimiocinas da membrana da célula hospedeira.
- A gp41 funde o envelope viral com a
membrana e permite a penetração do genoma
viral no citoplasma da célula.
Penetração do HIV nas Células
• Há diferentes variantes do HIV;
• Os tipos celulares que eles infectam são
determinados, em grande parte, pelo tipo
de receptor de quimiocina ao qual eles se
ligam como co-receptores
• Principais co-receptores do HIV:
- CCR5
- CXCR4
 Enzimas do HIV e Provírus
• Enzimas do HIV
Transcriptase reversa
-responsável pela transcrição do RNA viral em
uma cópia complementar de DNA (cDNA).
Integrase viral
-incorpora o cDNA ao genoma da célula
hospedeira.
• Provírus: cópia de cDNA incorporada ao
genoma da célula hospedeira pela integrase
viral.
 Genoma do HIV
• O genoma completo do HIV possui:
- 9 genes, ladeados por longas
seqüências terminais repetitivas (LTRs);
- sítios de ligação para proteínas
reguladoras dos genes;
Os três principais genes do HIV
• gag: codifica as proteínas estruturais do capsídeo viral;
seu mRNA é traduzido para produzir poliproteínas, que
são clivadas pela protease viral.
• pol: codifica as enzimas envolvidas na replicaçãoe
integração do vírus; seu mRNA traduzido tem a mesma
função do da gag e além disso codifica a protease viral.
• env: codifica as glicoproteínas do envelope; seu mRNA
é traduzido para produzir gp160, que deve ser clivado
por uma protease da célula hospedeira em gp120 e
gp41, que são montados como trímeros no envelope
viral.
 HIV e Fatores de Transcrição
• A transcrição do provírus HIV depende de
fatores de transcrição que são induzidos
quando ocorre ativação das células T
infectadas.
-NFkB: fator de transcrição que se liga ao
LTR proviral e inicia a transcrição do
genoma do HIV em RNA.
 Transcritos e Proteínas
Reguladoras
• Os primeiros transcritos virais produz mRNAs
que codificam várias proteínas reguladoras:
Tat:
- aumenta a transcrição do provírus;
- une-se e estabiliza os transcritos de RNA, para
serem traduzíveis;
Rev:
- liga-se aos transcritos de RNA;
- transporta os transcritos de RNA para o citosol.
 Transcritos e Proteínas
Reguladoras
• À medida que os níveis de Rev aumentam, esse
atua no transporte de transcritos pouco
processados ou não para fora do núcleo.
• Os transcritos processados ou não codificam as
proteínas estruturais do vírus, e os transcritos
não-processados, os quais são os novos
genomas virais, são empacotados com essas
proteínas para formar muitas partículas novas
do vírus
Tratamento da infecção do HIV
• combinações de inibidores da protease
viral com análogos de nucleosídeos
• causa uma rápida diminuição nos níveis
dos vírus e um lento aumento do número
de células T CD4.
Tratamento da infecção do HIV
• Inibidores de protease (IPs): inibem a
atividade da protease, uma enzima usada
diretamenente pelo HIV para clivar as
poliproteínas virais, prevenindo a produção das
proteínas do vírion e enzima virais dos vírions
de HIV;
• Inibidores de transcriptase reversa (RTIs):
inibem a atividade da transcriptase reversa,
enzima necessária para a síntese do provírus,
ou seja, produção de DNA pró-viral baseado em
seu RNA.
 Replicação
• Geração: 10^9 a 10^10 vírions por dia;
• Taxa de mutação: 3x10^-5 por base nucleotídica
por ciclo;
• Resultado: produção de muitas variantes de HIV
• Replicação sujeita a erros:
- Ausência de mecanismos de reparo
associados às DNA pol cel.
- Baixa fidelidade de cópia de genoma RNA dos
retrovírus;
- Baixa fidelidade de transcrição do RNA pela
RNA polimerase celular
 Resistência do HIV às Drogas
• Razões principais: muitas mutações
acumuladas e numerosas variantes do HIV;
• AZT: Inibidor potente
• Vírus leva mais tempo para desenvolver
resistência – 3 ou 4 mutações na transcriptase
reversa viral
• 1 mutação: inibidores de proteases e outros
• Solução: uso combinado de variedades de
drogas anti-virais
 Infecção do HIV
• O principal reservatório da infecção por
HIV é o tecido linfóide;
• Contém células CD4, monócitos,
macrófagos e células dendríticas;
• Macrófagos e células dendríticas:
reservatórios de infecção;
 Infecção do HIV
• Principal efeito da infecção do HIV:
destruição das células T CD4.
• A destruição ocorre:
- pelo efeito citopático direto do HIV;
- pela morte das células T CD8
citotóxicas;
- por ambos os mecanismos;
 Infecção do HIV
• Queda da contagem de células T CD4:
maior suscetibilidade a infecções
oportunistas
• Desenvolvimento da AIDS
- Maioria dos indivíduos infectados: morre
ou permanece sadia por muitos anos sem
sinal aparente da doença
Patógenos oportunistas e cânceres que podem
matar o paciente com AIDS
Problemas no desenvolvimento de
vacinas
• A alta e rápida proliferação do vírus como
vírions mutantes;
• Fortes respostas dos anticorpos ou das células
T citotóxicas, ou nenhuma resposta: sem
detecção da infecção pelo sistema imune;
• incerteza quanto à forma que a imunidade
protetora ao HIV deve assumir;
• dificuldades de fornecer proteção das respostas
fortes citotóxicas contra o HIV por meio de
vacinação;
 Imunidade ao HIV
• Há raros grupos de pessoas que não
desenvolveram a doença:
- Deve-se a uma deficiência herdada no
receptor de quimiocina, usado como co-receptor
da entrada do HIV;
- Esse receptor de quimiocina mutado não
aparece na África;
• Grupo de prostitutas da Gâmbia e do Quênia:
- Apresentaram respostas de linfócitos T
citotóxicos a uma série de epítopos peptídicos
do HIV.
Medidas Preventivas
 Referências
• JANEWAY, C. TRAVERS, P.; WALPORT, M.;
SHLOMCHIK, M. J. Imunobiologia: o sistema imune na
saúde e na doença. 5. ed. Porto alegre: Artmed, 2002.
•
• Wikipédia. Vírus da Imunodeficiência Humana. http:
//pt.wikipedia.
org/wiki/S%C3%ADndrome_da_imuno-defici%C3%AAncia_a
• Disponível em: 28 de maio de 2006.
• Wikipédia. Síndrome da imuno-deficiência adquirida
• http://pt.wikipedia.org/wiki/V%C3%ADrus_da_Imunodefi
ci%C3%AAncia_Humana . Disponível em: 28 de maio
de 2006.