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Tecnologia de Produo de Comprimidos


Ricardo P Moiss .

mais de cem anos um ingls desenvolveu um meio de administrar medicamentos na forma de comprimidos. Naquele tempo o processo era artesanal, mas cientfico, e com facilidade agradou os pacientes, pois mascarava, ou reduzia de maneira considervel sabores, quando comparados aos mtodos de elaborao tradicionais. Cientistas e pesquisadores se interessaram e novas vantagens foram sendo identificadas no desenvolvimento e na produo de medicamentos na forma de comprimidos. Entre as novidades estava que frmacos preparados na forma slida mantinham por maior tempo certas caractersticas de preservao (estabilidade) e liberao do frmaco, e permitiam uma produo em certa escala, alterando as indicaes de prescrio, reduzindo a necessidade do retorno do paciente e aumentando os intervalos de administrao. Obviamente estes aspectos assumiram relevncia e de alguma forma contriburam no desenvolvimento da sociedade moderna. Hoje a administrao na forma de comprimido a mais freqente e aceita pela populao. Uma das presenas profissionais mais influentes na minha carreira e que tem larga

experincia na produo de slidos dizia humildemente que no sabia fazer um comprimido, querendo demonstrar, e me convencer, o quanto complexo seria este aprendizado. Este ponto de vista era compartilhado por muitos estudiosos que, com apoio financeiro de grandes empresas, passaram a desenvolver excipientes e princpios ativos modificados, com caractersticas fsico-qumicas especficas (granulometria, densidade, fluidez e reatividade, por exemplo), e de custo adequado para a fabricao de medicamentos slidos, criando vantagens relacionadas facilidade de mistura, homogeneidade, estabilidade e reprodutibilidade de processo. Paralelamente, novas tecnologias de produo (para os processos de identificao de materiais, de pesagem, de granulao, compresso e revestimento) foram desenvolvidas, resultando em processos de elevado nvel de eficincia e produtividade, o que exigiu tambm o aprimoramento e a qualificao de pessoal. As normas de Boas Prticas de Fabricao (BPF) definem os critrios da produo com os seguintes objetivos: Padronizao; Reprodutibilidade. Para se obter a reprodutibilidade de processos, as tarefas produtivas devem ser executadas de forma padronizada. Dentro do contexto de BPF isto significa cumprir com os requisitos de qualidade, garantindo resultados dentro de especificaes. A padronizao das tarefas

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define-se por meio da execuo da Validao do Processo, em que se especificam os parmetros que sero rigorosamente cumpridos durante a rotina de produo. Na produo de slidos, o processo de compresso uma etapa posterior ao processo de granulao ou mistura de ps; ento se pode dizer que a formulao de comprimidos est diretamente relacionada ao desenvolvimento farmacotcnico do granulado (seleo e concentrao dos componentes na frmula e da tecnologia aplicada para o processo). Independente dos processos e equipamentos utilizados para se promover uma mistura ou granulao dos ps, o resultado deve ser avaliado quanto uniformidade do produto final. Classificao de processos de produo de slidos: Mistura simples - por meio de agentes que permitem a compresso direta; Granulao via seca - obtida a partir de pr-compresso ou compactao; Granulao via mida - obtida a partir de soluo granulante e secagem. Para se ter melhor compreenso sobre os processos e tecnologias de granulao, eu recomendo a leitura da Revista Frmacos e Medicamentos, nmero 32, janeiro/fevereiro 2005, artigo elaborado por Nilce Tomokane. O granulado precisa adquirir certas caractersticas que vamos denominar de caractersticas compressveis. Obter granulado com caractersticas compressveis significa apresentar: Resistncia frente a aes destrutivas. Por exemplo: processo de tamisao ou peneiramento, processos de mistura ou alimentao na compressora; Uniformidade no tamanho das partculas, com os seguintes impactos no processo:

- Menor aderncia nos punes; - Menor tendncia de capping ou descabeamento do comprimido; - Menor risco para o operador frente exposio ao produto. Densidade adequada do granulado importante quando consideramos o enchimento das cmaras de compresso que definem o peso do comprimido; Fluidez satisfatria, permitindo a transferncia constante de material durante todo o processo de compresso; Compatibilidade com a tecnologia empregada: observa-se na prtica que um produto apresenta melhor desempenho em determinado equipamento, necessitando de ajustes (granulometria, por exemplo) quando transferidos para outra; Umidade adequada para agregao das partculas, no cumprimento das especificaes fsico-qumicas. A compresso realizada em mquinas circulares, geralmente cabinadas, para cumprir requisitos de qualidade e segurana, e o processo ocorre com auxlio de punes (inferiores e superiores), matrizes, guias e rolos compressores. Equipamentos modernos apresentam a parte funcional (onde ocorre a alimentao do p/ granulado e compresso) separada da parte mecnica (poro inferior da mquina), permitindo que interferncias de manuteno, quando ocorrerem durante o processo de compresso, aconteam mantendo as condies de boas prticas, com o granulado isolado em compartimento protegido. Para a lubrificao das compressoras so empregados leos e graxas especficos com grau alimentcio. As mquinas compressoras podem apresentar uma estao de trabalho,
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identificada visualmente por ter apenas uma calha de sada ou duas estaes de trabalho, com duas calhas de sada. Estas ltimas tm capacidade produtiva, podemos considerar, duplicadas quando comparada de uma nica estao, e os ajustes de processo so independentes, como se fossem duas mquinas separadas. A qualificao de mode-obra um dos itens mais importantes para garantir a boa performance do processo de fabricao de comprimidos; deve estar comprometida e qualificada para limpar, montar, operar e controlar o processo, corrigindo eventuais falhas para garantir a qualidade do produto. do funil. Quando adotado deve existir recursos adequados como escada e plataforma para aliviar o esforo fsico. Devido disperso de p ocasionada, as normas de segurana devem ser bem avaliadas (presena de coifa de exausto e mscaras apropriadas para proteo contra ps); Por gravidade, com a instalao de recipientes sobre o funil da mquina. Criam um sistema fechado com o mnimo de risco para o operador e para o produto. Exigem que a sala de compresso tenha p direito adequado para elevao do recipiente com auxlio de empilhadeira ou coluna. comum a alimentao por meio de mezaninos, tendo-se que adotar critrios especficos de conferncia e transferncia do material para o piso superior (evitar erros) e sistema de funil (acoplamentos) que permita a remoo total para limpeza; Sistema a vcuo. Exige uso de mangueiras e filtros dedicados por produto. Criam um sistema fechado com o mnimo de risco para o operador e para o produto. Alguns produtos sofrem separao fsica (ps e granulados) quando transferidos por vcuo; importante avaliar o produto antes de adotar este processo. Compresso Por meio de rolos compressores, os punes compactam o granulado formando o comprimido. A fora de compresso define a dureza e a espessura do comprimido. Resultados de desintegrao e dissoluo de comprimidos tambm esto associados fora de compresso aplicada nesta fase. Mquinas compressoras dispem de dispositivo de pr-compresso (rolete auxiliar no processo de compresso), que realiza o primeiro impacto de formao do comprimido, entretanto com fora bastante aliviada, com objetivo de eliminar o ar agregado ao granulado e assim garantir o cumprimento de requisitos das variveis fsicas do comprimido; por exemplo friabilidade. A zona de compresso (poro da matriz em que ocorre a compresso) pode ser alterada por meio do ajuste de penetrao dos punes. Tal dispositivo permite o reaproveitamento da matriz e um dos recursos utilizados na soluo de problemas de variveis fsicas do comprimido.

Tecnologia de comprimidos processo de compresso


No processo de compresso podemos definir 3 fases: 1. Alimentao; 2. Compresso; 3. Ejeo ou expulso. Alimentao O p/granulado flui do funil de alimentao e enche a cmara formada pela matriz e pelo puno inferior, denominada de cmara de compresso. A partir do ajuste do puno inferior se define o peso do comprimido. A distribuio do granulado feita atravs da grade de distribuio, que deve ser ajustada de maneira que seja possvel passar um calibre entre ela e o plat (geralmente se aplica 0,15 mm). Este espao suficiente para evitar que o p/ granulado passe e para que no haja atrito entre a grade e o plat. O processo de transferncia de p/ granulado ao funil de alimentao da compressora pode ser realizado: Manualmente, com auxlio de conchas. Este processo depende da ateno e acompanhamento permanente do operador, que observa o nvel de granulado no funil para promover o abastecimento. Para evitar variaes importante definir o nvel mnimo de p/granulado no funil, alimentando-o de forma que o p/granulado no fique compactado, faz-se a transferncia lenta e circular preenchendo toda a superfcie interna

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Ejeo ou expulso Atravs de guias o puno inferior sobe ao nvel da mesa ou plat ejetando/expulsando o comprimido. Com auxlio de um raspador, o comprimido se desloca e lanado para fora da mquina. Aps expulsos, os comprimidos so conduzidos atravs de calhas, para sistemas desempoeiradores e detectores de metal, da para os recipientes de acondicionamento. Equipamentos sofisticados, com controle de processo automtico, tm instalado na calha de descarga canais que selecionam os comprimidos cujas especificaes so atendidas daqueles que no as cumpriram durante o processo.

Ajuste de peso; Ajuste de dureza; Ajuste de espessura; Ajuste de desintegrao. Ajuste de peso O peso determinado pela massa de p/ granulado que ocupa a cmara de compresso, formada pelo puno inferior e matriz. O aumento ou diminuio da cmara de compresso depende da regulagem do puno inferior, que feita por meio do nivelador de p. A estao de altura de enchimento da compressora formada por: Puno inferior; Matriz; Estao dosadora ou guia do nivelador de p; Dispositivo de ajuste da estao dosadora. O ajuste inicial deve ser feito com o mnimo de presso na mquina, ou seja, aquela capaz de produzir fraca compactao do granulado, o suficiente para que o comprimido possa ser transferido at a balana sem esfarelar.

Tecnologia de comprimidos regulagem de mquina


Regular a mquina significa ajust-la com objetivo de que o p/granulado se comprima e adquira, nesta forma, caractersticas fsicas importantes para que o medicamento seja seguro e eficaz.

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Ajuste de dureza A regulagem de dureza deve ser feita gradualmente depois de acertado o peso do comprimido e movendo-se a mquina manualmente ou em baixa velocidade. A dureza ajustada por meio do dispositivo de presso, que determina a posio do rolo compressor inferior, e garante maior ou menor intensidade de presso aplicada ao p/granulado, e conseqentemente maior ou menor dureza ao comprimido. O comprimido deve apresentar dureza adequada, pretendendo-se assim evitar interferncias no tempo de desintegrao e no teste de dissoluo. Presses excessivas de compresso comprometem a mquina, causando sua fadiga. Questes relacionadas porosidade de comprimidos esto diretamente relacionadas com a fora de compresso e densidade aparente do granulado. Ajuste de espessura A espessura est diretamente relacionada com a presso exercida na compresso, sendo assim definida juntamente com o ajuste de dureza. A densidade aparente do granulado interfere na espessura ou altura dos comprimidos, desta forma poderemos ter necessidade de ajuste de altura entre lotes de mesmo produto. Ajuste de desintegrao Comprimidos devem desintegrar-se totalmente de acordo com o tempo e o meio (gua, soluo para avaliao de desintegrao gstrica ou entrica) especificados no processo. Ajustados o peso e a dureza do comprimido, avalie seu tempo de desintegrao; ajuste a desintegrao inicialmente reduzindo a presso de compresso, sem contudo comprometer as especificaes de dureza. resultado do cumprimento de vrias operaes que, coordenadas, garantem caractersticas adequadas para que o comprimido seja eficaz : Qumicas (pureza e teor); Microbiolgicas (pureza); Fsicas (peso, dureza, friabilidade, desintegrao e dissoluo). As caractersticas qumicas so garantidas a partir de controles que evitam contaminaes, garantindo a pureza e a segurana do produto. As caractersticas de qualidade microbiolgicas dependem principalmente da aplicao de normas que envolvem a higiene e a qualificao pessoal, instalaes adequadas e utilidades, condies de armazenamento de matriasprimas e produtos, e a validao de procedimentos de limpeza e de processo. Variveis fsicas de comprimidos Peso; Dureza; Friabilidade; Espessura; Desintegrao; Dissoluo. As variveis fsicas so

Tecnologia de comprimidos caractersticas de comprimidos


Um comprimido tem de ser: puro, seguro e eficaz. O cumprimento de normas e instrues descritas nos Procedimentos Operacionais Padro, nas Fichas de Fabricao e nos Manuais Tcnicos de Anlise do Controle da Qualidade, associados qualificao dos colaboradores envolvidos nestes itens, garantem o teor e a eficcia do produto. A qualidade do comprimido

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definidas a partir da formulao do produto e garantem: Rigidez suficiente para que o comprimido apresente-se ntegro no acondicionamento e nos processos posteriores, portanto que ele tenha resistncia fsica; Que o comprimido desagregue e dissolva o princpio ativo em tempo e local certos para produzir sua ao teraputica. Com exceo do teste de dissoluo, as variveis fsicas de peso, dureza, desintegrao, friabilidade e espessura so controladas durante o processo de compresso a partir de especificaes constantes na documentao de produo. Em tempos regulares, o operador recolhe uma amostra suficiente para realizar os testes, e registra os resultados em

formulrios denominados de Controle em Processo Compresso. Caber ao operador da mquina realizar ajustes durante o processo, a fim de que o produto cumpra as especificaes fsicas. Tais especificaes encontram-se descritas na documentao do lote do produto.

Aparelhos como Checkmaster, Multitest e Farmatest determinam, com uma nica amostra, testes de peso, dimetro, espessura e dureza, e seus resultados ficam registrados no banco de dados do computador, podendo ser acessados pelos colaboradores da produo e do controle de qualidade.

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cuidados: no se deve pesar comprimidos diretamente no prato da balana, use papel ou recipiente adequado; sempre fazendo a tara antes de realizar a pesagem; instalar a balana em local seguro, que apresente pouca vibrao (geralmente os balces em que se instalam as balanas apresentam dispositivos de amortizao de vibraes provenientes do cho e parede); a balana deve ser mantida limpa, evitando-se o uso de gua e reagentes qumicos; aconselha-se usar flanela limpa e pincel de cerdas sintticas macias; antes de ligar a balana, confira sua voltagem com a tomada na qual ser ligada. Para que a balana funcione adequadamente tambm necessrio que ela esteja nivelada, que seja calibrada periodicamente e que esteja sempre limpa. Dureza Dureza um teste que determina a resistncia mecnica do comprimido ao esmagamento. O aparelho para medir a dureza denominado de durmetro. Este aparelho submete o comprimido a uma presso diametral at o ponto de quebr-lo. A fora para quebrar o comprimido/ncleo convertida em: unidade strong cobb (USC), Newton (N) ou quilograma fora (Kgf) e registrada no mostrador do aparelho. A dureza em comprimido importante, pois garante a integridade fsica do comprimido, permitindo que ele suporte os choques mecnicos nos processos de revestimento, drageamento, envelopamento, emblistagem, embalagem e transporte. Os limites de dureza so especificados de acordo com o dimetro e o peso do comprimido, e se referem resistncia mnima para que seja retirado da embalagem (strip ou blster) sem se quebrar, garantindo o aspecto e a dosagem do comprimido. Friabilidade O teste de friabilidade permite avaliar a resistncia dos comprimidos ao atrito

Circuitos sofisticados que interligam aparelhos de controle compressora promovem ajustes automticos de parmetros e promove ajuste corretivo quando observa desvio de processo. Classificao dos testes fsicos Testes destrutivos (dureza, friabilidade, desintegrao, dissoluo): so testes que provocam alterao na forma do comprimido por desgaste, quebra ou desagregao; Testes no destrutivos (peso, dimetro, espessura): o comprimido mantm sua forma aps o teste. Peso O peso do comprimido garante ao produto a dose teraputica e, portanto, a sua eficcia no tratamento. Pesos em desacordo com as especificaes so perigosos, uma vez que geram: Menor dosagem - o comprimido no produz a ao teraputica esperada, interferindo no tratamento; Maior dosagem - todo medicamento apresenta efeitos colaterais; a super-dosagem acelera o aparecimento destes efeitos e causam mal estar ao paciente. caracterizada como intoxicao medicamentosa, e causa muitas vezes complicaes srias no estado geral do paciente. Para se determinar a massa de comprimido, utiliza-se balanas semi-analticas, que por serem aparelhos que apresentam mecanismos sensveis, devem ser manuseadas com certos

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mecnico, garantindo que se mantero ntegros durante os processos de acondicionamento, revestimento, envelopamento, emblistagem e transporte. O teste realizado em aparelho denominado de friabilmetro que lana os comprimidos em queda livre, repetidas vezes, durante o movimento giratrio do disco, a uma velocidade de 20 rpm. O friabilmetro deve atender as especificaes de fabricao que se encontram detalhadas na Farmacopia. Espessura A espessura importante, principalmente para o processo de embalagem, onde variaes excessivas na altura dos comprimidos/ comprimidos revestidos/drgeas comprometem o desempenho do processo por encavalamento ou obstruo das guias da emblistadeira. realizado com auxlio de paqumetro ou micrmetro devidamente calibrados. De uma forma bastante interessante, possvel identificar falhas no processo de compresso por meio da avaliao da espessura, por exemplo: Comprimidos mais baixos que os demais podem apresentar dureza excessiva, o que pode comprometer seu tempo de desintegrao; Comprimidos mais baixos que os demais podem apresentar peso menor, comprometendo a dose (teor); Comprimidos mais altos que os demais podem apresentar dureza mais baixa, sendo mais friveis e porosos; Comprimidos mais altos que os demais podem apresentar peso maior, produzindo super-dosagem. Por este motivo, comprimidos de um mesmo lote devem apresentar variaes mnimas de espessura. Desintegrao O teste de desintegrao por muito tempo esteve associado aos conceitos que hoje definem o teste de dissoluo. Este teste se baseia na determinao de tempo em que um comprimido se desfaz em

meio aquoso aquecido a 37C, num sistema em movimento (ascendente e descendente), pretendendo produzir os mesmos efeitos sofridos pelo comprimido aps ser ingerido e no trajeto boca, estmago e intestino. O aparelho de desintegrao e seus acessrios devem atender as especificaes de fabricao que se encontram detalhadas na farmacopia. Importante saber: O teste concludo a partir da observao visual da desagregao completa da forma slida; equipamentos mais sofisticados apresentam circuito de contato eletromagntico que registra o final do teste; Comprimidos com tempo de desintegrao adequado no necessariamente apresentam dissoluo satisfatria;

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Comprimidos que no desintegram podem ser eliminados da forma como foram ingeridos, no produzindo o efeito esperado. Dissoluo O teste de dissoluo realizado em laboratrio pelo controle de qualidade, no equipamento denominado de Aparelho de Dissoluo. As especificaes deste teste esto descritas na Farmacopia, que define tambm a porcentagem mnima de princpio ativo que cada produto deve apresentar dissolvido num determinado intervalo de tempo. Com base nos resultados obtidos in vitro, se estima a capacidade de um produto slido liberar seu princpio ativo no organismo, ser absorvido e produzir o efeito teraputico esperado. Interferentes da dissoluo: Formulao; Granulao; Compresso.

Concluso
As tecnologias aplicadas na produo de medicamentos na forma de comprimidos, sejam elas de materiais ou equipamentos e sistemas de controle, tm, portanto, contribudo para melhorar o desempenho do processo de fabricao em concordncia com as exigncias de qualidade (pureza, segurana e eficcia) e custos. Fazer um comprimido ficou mais fcil, no ficou?

Ricardo P Moiss . farmacutico formado pela Universidade Estadual Jlio de Mesquita Filho (UNESP) de Araraquara (SP). Atualmente exerce a funo de Diretor Industrial da Valeant Farmacutica do Brasil, tem larga experincia em desenvolvimento e produo de medicamentos; responsvel por aplicao de normas de BPF e qualificao de pessoal. Apresenta MBA em Conhecimento, Tecnologia e Inovao pela Faculdade de Economia e Administrao da Fundao Instituto de Administrao da Universidade de So Paulo (FEA/FIA/USP) e Administrao de Empresas pela Fundao Armando lvares Penteado (FAAP).

Referncias Bibliogrficas
(1) Lachman, L., Lieberman, H. A., Kanig, J. L. Teoria e prtica na indstria farmacutica. Fundao Calouste Gulbenkian, 2001; (2) Handbook of Pharmaceutical Excipients. 4 Ed. Pharmaceutical Press, 2003; (3) Kanfer, I., Shargel. L. Generic drug product development - solid oral dosage forms. Marcel Dekker, 2005; (4) Lehir, A. Noes de farmcia galnica. 6 Ed. Organizao Andrei, 1997; (5) Martindale. The Complete Drug References. 34 Ed. Pharmaceutical Press, 2005; (6) Tomokane, N. K. M. Tecnologia para fabricao de formas farmacuticas secas. Frmacos & Medicamentos, So Paulo, v.6, n.32, p.18-26, janeiro/fevereiro 2005.

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