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AVALIAÇÃO FARMACOPÉICA DA QUALIDADE DE MEDICAMENTOS INDUSTRIALIZADOS DE ALOPURINOL EM RELAÇÃO ÀS CÁPSULAS MANIPULADAS EM FARMÁCIA MAGISTRAIS

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FACULDADE DE FARMÁCIA E BIOQUÍMICA DE PRESIDENTE PRUDENTE

AVALIAÇÃO FARMACOPÉICA DA QUALIDADE DE MEDICAMENTOS INDUSTRIALIZADOS DE ALOPURINOL EM RELAÇÃO ÀS CÁPSULAS MANIPULADAS EM FARMÁCIA MAGISTRAIS

ADRIANA DARÉ MUNHÓZ LUÍS EDUARDO LOBATO SARTORI

Presidente Prudente -SP

2006 FACULDADE DE FARMÁCIA E BIOQUÍMICA DE PRESIDENTE PRUDENTE

AVALIAÇÃO FARMACOPÉICA DA QUALIDADE DE MEDICAMENTOS INDUSTRIALIZADOS DE ALOPURINOL EM RELAÇÃO ÀS CÁPSULAS MANIPULADAS EM FARMÁCIA MAGISTRAIS

ADRIANA DARÉ MUNHÓZ LUÍS EDUARDO LOBATO SARTORI Trabalho de Conclusão de Curso apresentado no curso de graduação em Farmácia e Bioquímica, como requisito parcial para a sua conclusão. Área de concentração: Farmácia e Bioquímica Orientador: Prof. Dr. Ricardo Lopes Tortorela de Andrade

Presidente Prudente -SP

2006

Avaliação Farmacopéica da Qualidade de Medicamentos Industrializados de Alopurinol em Relação as Cápsulas Manipuladas em Farmácias Magistrais\ Adriana Daré Munhóz.n.]. Bibliografia. Qualidade dos Medicamentos. 2. .615 Munhóz. 2. Cápsulas manipuladas I. – Presidente Prudente [s. 4.:il Trabalho de Conclusão de Curso em Farmácia e Bioquímica – Universidade do Oeste Paulista – UNOESTE: Presidente Prudente – SP. Título. Daré. Controle de qualidade. SARTORI. Alopurinol. II. Adriana. 2006. 2006. 1. Luís Eduardo Lobato. Luís Eduardo Lobato Sartori. 33f.

Gloriane Izabel Vojciechovski de Oliveira Presidente Prudente. Mura ___________________________________________________________________ Banca examinadora: Profª. B. Dr.ADRIANA DARÉ MUNHÓZ LUÍS EDUARDO LOBATO SARTORI AVALIAÇÃO FARMACOPÉICA DA QUALIDADE DE MEDICAMENTOS INDUSTRIALIZADOS DE ALOPURINOL EM RELAÇÃO ÀS CÁPSULAS MANIPULADAS EM FARMÁCIA MAGISTRAIS Trabalho apresentado e aprovado com conceito _____ em 06 de junho de 2006. ª MSc Maridalva L. Ricardo Lopes Tortorela de Andrade ___________________________________________________________________ Banca examinadora: Prof. M.SP 2006 . Pela Banca Examinadora constituída por: ___________________________________________________________________ Orientador: Prof.

pelo carinho e esperança dedicados durante a realização das tarefas de que fui encarregado. . pelos momentos compartilhados.DEDICATÓRIA A minha mãe. pelo companheirismo. A minha avó que sempre foi um espelho para mim. pela força.

pelo apoio constante em todos os momentos de meus estudos. À professora e amiga Gloriane Izabel Vojciechovski de Oliveira. mesmo nos demonstrando rigidez mas sempre com muita alegria. companheirismo e disponibilidade que demonstrou durante o desenvolvimento do trabalho. atenção. Ao Prof. À minha família. Ricardo Lopes Tortorela de Andrade pela paciência. amizade. . Obrigado pelo carinho e dedicação com que me incentivou em minha vida. A Professora Maridalva Mura pelo enriquecimento prestado para a realização deste trabalho. e ao meu pai que nunca esteve presente. mas mesmo com sua ausência me fez compreender muitas coisas da vida. em especial a minha mãe que sempre esteve ao meu lado.AGRADECIMENTOS Agradeço primeiramente a Deus. pelo estímulo e apoio em todos os momentos. por ter me dado força para resistir e perseverar nos meus estudos e a minha fé que sempre me fez acreditar que Deus me capacitou para cumprir esta tarefa.

” ( Hesed) . pois sobre as nuvens o sol continua a brilhar .EPÍGRAFE “ Não desista de lutar mesmo na tempestade...

LISTA DE TABELAS TABELA 1 TABELA 2 TABELA 3 TABELA 4 - Valores de peso médio dos comprimidos de referência. genérico e manipulados Teste de doseamento de princípio ativo aplicado às amostras em relação ao padrão Tempo de desintegração obtidos para os comprimidos e cápsulas estudados Teste de dissolução em HCL 0.1 mol/L para os comprimidos e cápsulas analisados 28 29 30 30 .

LISTA DE GRÁFICOS GRÁFICO A GRÁFICO B GRÁFICO C GRÁFICO D GRÁFICO E GRÁFICO F Peso médio do medicamento referência Peso médio do medicamento genérico Peso médio do medicamento farmácia 1 Peso médio do medicamento farmácia 2 Peso médio do medicamento farmácia 3 Peso médio do medicamento farmácia 4 27 27 27 27 27 27 .

....................4 Dissolução............................. 3.................................................................................1 Peso Médio.............................................. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS .................. 3............ INTRODUÇÃO .............................2 Doseamento....................................................................... 4..............................................................................................................................................................................................4 Dissolução........... RESULTADOS E DISCUSSÃO....... 3................................................ REVISÃO DA LITERATURA............... 3............................3 Desintegração..........................3 Desintegração................... 2.... 3..................................................... CONCLUSÕES .......................... 4.............................. 5...................................................................................................................SUMÁRIO 1.....................................................................................................................................................................................................................1 Peso Médio......2 Doseamento................ 4.......................... 12 14 22 22 22 24 24 26 26 29 29 30 31 32 .... 4.. 4.............................................................. MATERIAL E MÉTODOS...........................................

controle de qualidade. Concluímos que as indústrias farmacêuticas seguem padrões de qualidade rigorosos. para seus medicamentos (referência e genérico).Universidade do Oeste Paulista. RESUMO Devido aos altos custos dos medicamentos industrializados e a baixa renda da população. Luis Eduardo Lobato. Com as referências ditadas pela ANVISA foram realizados testes de identificação. doseamento do teor do princípio ativo. mesmos que físico-químicos. Considerando o aumento de consumo de produtos manipulados a Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA) propôs regras para as farmácias de manipulação de medicamentos ineficazes. no tempo de liberação do princípio ativo. peso médio. alopurinol. Orientador: Prof.MUNHÓZ. a procura por medicamentos manipulados vem aumentando em virtude do custo ser inferior em relação ao medicamento industrializado. SARTORI. Ricardo Lopes Tortorela de Andrade. Avaliação Farmacopéica da qualidade de medicamentos industrializados de Alopurinol em relação ás cápsulas manipuladas em farmácias magistrais. cápsulas manipuladas . Foi realizado teste de comparação de perfil de dissolução com intenção de comparar o efeito dos excipientes. não havendo assim nada que os desabone na sua composição e manipulação. Palavras chaves: qualidade dos medicamentos. tempo de desintegração e tempo de dissolução de cápsulas de alopurinol. Trabalho de Conclusão de Curso (Graduação em Farmácia) . UNOESTE. Adriana Daré. Dr. pode-se observar que todos os testes realizados eram compatíveis e dentro do especificado pela farmacopéia brasileira. 2006. Presidente Prudente.

UNOESTE. doseamento of the text of the active principle. Key-words:quality of medicines. Considering the increase of consumption of manipulated products the National Agency of Vigilance Sanitary (ANVISA) it considered rules for pharmacies of inefficacious medicine manipulation. Test of comparison of profile of dissolution with intention was carried through to compare the effect of the excipients. for its medicines (generic reference and). SARTORI. alopurinol. With the references dictated for the ANVISA identification tests had been carried through. average weight. can be observed that all the carried through tests were compatible and inside of the specified one for the Brazilian pharmacopoeia. Farmacopéica evaluation of the quality of medicines industrialized of Alopurinol in relation ace capsules manipulated in skillful pharmacies. ABSTRACT Had to the high costs of industrialized medicines and the low income of the population. the search for manipulated medicines comes increasing in virtue of the cost to be inferior in relation to the industrialized medicine. quality control. Ricardo Lopes Tortorela de Andrade. Adriana Daré. thus not having nothing that discredits them in its composition and manipulation. Adviser: Prof. in the clearing time of the active principle. same that physicist-chemistries. time of disintegration and time of dissolution of capsules of alopurinol. . We conclude that the pharmaceutical industries follow rigorous standards of quality.University from the West Paulista. Presidente Prudente. Luis Eduardo Lobato. 2006.MUNHÓZ. manipulated capsules. Work of Conclusion of Course (Graduation in Pharmacy) . Dr.

Com o alto custo dos medicamentos. laboratórios e custos. diversos problemas técnicos na operacionalidade das farmácias magistrais vem sendo encontrados. foram realizados testes de desintegração e dissolução. neste trabalho foram identificados através de análises químicas. a indústria farmacêutica lançou os medicamentos similares em paralelo aos genéricos. fica a população. a qualidade do alopurinol disponível em Presidente Prudente. pois não foram realizados testes de bioequivalência e biodisponibilidade. aliados ao baixo poder aquisitivo da população. Em busca de competitividade com o mercado. a mercê de intensos trabalhos de marketing. doseamento do princípio ativo e friabilidade e para avaliar a equivalência terapêutica "in vitro". Além disso. Diante disso. com sérios potenciais de risco á população. Porém. Para a verificação da equivalência farmacêutica foram realizados testes de peso médio. Como uma maneira de proteger a saúde da população regional. ausência de fórmula padrão e fármacos adquiridos de varejistas. esses medicamentos similares podem não ser tão eficientes e seguros como o medicamento de referência. Entre os principais problemas encontrados quando se manipula o alopurinol é a não realização de controle de qualidade. Os principais parâmetros de verificação da qualidade dos medicamentos . tendo em vista sua finalidade. carecendo de laudos confiáveis de qualidade. A qualidade é característica importante a qualquer produto e assume papel mais relevante quando se trata de medicamento. testes estes realizados apenas com os medicamentos genéricos. fornecendo subsídios para o esclarecimento da população sobre os cuidados necessários para a aquisição deste medicamento. e entre as opções disponibilizadas pelas indústrias e farmácias de manipulação. o trabalho poderá oferecer aos manipulados subsídios para a melhoria de suas formulações e consequentemente da qualidade do produto. leiga em relação ao assunto.1 INTRODUÇÃO O baixo custo dos medicamentos produzidos pelas farmácias de manipulação pode-se transformar em uma real alternativa para a melhoria do acesso da população aos medicamentos. sem saber distinguir as diferenças entre denominações. alguns dos quais.

Entre os parâmetros físico-químicos analisados estão: peso médio e teor do princípio ativo.são eficácia. segurança. . Os resultados obtidos trouxeram subsídios para aumentar a qualidade deste medicamento manipulado em Presidente Prudente. estabilidade. avaliar comparativamente a cedência das amostras. levantando. utilizando para isto os testes de desintegração e de dissolução in vitro. boa apresentação e armazenamento adequado. um panorama da qualidade do alopurinol disponível para a população de Presidente Prudente. garantindo à população o acesso a um produto de qualidade e de baixo custo. assim. esta pesquisa teve como objetivos: determinar os parâmetros físico-químicos de qualidade do alopurinol manipulado em Presidente Prudente em comparação com o medicamento de referência (industrializado). utilizamos métodos farmacopéicos. Tendo em vista a importância dos fatores inerentes a sua formulação e forma farmacêutica. biodisponibilidade.

A inibição dessa enzima é responsável pelos principais efeitos farmacológicos do alopurinol. 16) e ácido úrico. com o mesmo princípio ativo. o alopurinol inibe as etapas finais da biossíntese do ácido úrico. o alopurinol constitui uma abordagem terapêutica racional. xantina (Figura 1 pg. catalisada pela xantina oxidase. incluindo pedras nos rins e certos tipos de doenças renais. É usado para prevenir crises de gota e outras condições associadas com o excesso de ácido úrico no corpo. o ácido úrico é produzido principalmente pela oxidação da hipoxantina e da xantina. Em seres humanos.2 REVISÃO DE LITERATURA A crescente produção de novos medicamentos. são inibidores da xantina oxidase. reduzindo a produção de ácido úrico. a concentração do ácido úrico no plasma é reduzida sem expor o aparelho urinário a uma carga excessiva de ácido úrico e aumenta a probabilidade de formação dos cálculos. . que é sintetizado pelo nosso organismo. é responsável por grande parte da atividade farmacológica do alopurinol. a produção deste composto. O alopurinol é um inibidor seletivo das etapas terminais da biossíntese de ácido úrico. acompanhado do aumento do número de laboratórios farmacêuticos e de farmácias magistrais. Ao contrário dos agentes úricos. que aumentam a excreção renal do urato. Em concentrações reduzidas o alopurinol é um substrato e inibidor competitivo desta enzima. junto com sua permanência longa nos tecidos. Durante o tratamento com este medicamento. A inibição da biossíntese do ácido úrico reduz sua concentração plasmática e a excreção renal dos precursores mais solúveis das oxipurnias. Como cada um deles tem sua solubilidade independente. Como a produção excessivas desse composto é um fator contribuinte na maioria dos pacientes com gota a uma característica de muitos tipos de hiperuricemia secundária. faz com que seja necessário um controle mais rigoroso da qualidade e eficácia dos produtos. sem trazer consigo problemas de instabilidade ou riscos ao paciente. a aloxantina (oxpurinol). Ele é eficaz no tratamento da hiperuricemia primária da gota e secundária aos distúrbios hematológicos ou terapia antineoplásica. o teor urinário das purinas é constituído quase unicamente pelo ácido úrico. Na ausência do alopurinol. O alopurinol e seu metabólito principal. as purinas urinárias são divididas entre hipoxantinas.

o peso médio. essas complicações podem aparecer com cada uma das duas drogas. a aloxantina (oxipurinol). considerados referência e genérico . O uso do inibidor da enzima conversora de angiotensina (IECA) com alopurinol pode desencadear reações cutâneas graves. fundamentais indicadores do comportamento do medicamento in vivo e servem para fundamentar parâmetros de futuros estudos de comparação in vitro/in vivo. com o objetivo de se prever a equivalência farmacêutica e terapêutica de diferentes produtos. As análises de desintegração e de perfil de dissolução in vitro. Estes medicamentos foram comparados aos comprimidos industrializados. quatro foram manipulados em farmácias magistrais de Presidente Prudente. Na verdade. uma vez que diferentes resultados indicam diferentes solubilidades e. cálculos renais de urato. São. depósitos tofáceos. relata-se a ocorrência de neutropenia em pacientes com dano renal fazendo uso ao alopurinol concomitantemente com captopril. diferentes tempos de absorção e ação do medicamento. enquanto a de urato diminui. o doseamento do princípio ativo. mas o risco aumenta significativamente com a combinação. Assim. redução da função renal ou hiperuricemia de difícil controle com medicamentos úricos. necrólise epidérmica tóxica e síndrome de Stevens-Johnson. A ingestão de líquidos deve ser suficiente para manter o volume urinário acima de 2 litros e a alcalinidade suave da urina é recomendada. o alopurinol geralmente é utilizado nas formas crônicas graves caracterizadas por uma ou mais das seguintes anormalidades: nefropatia gotosa. Os efeitos colaterais mais comuns são reações de hipersensibilidade. logo. Entre os medicamentos avaliados. o tempo e perfil de dissolução do alopurinol foram avaliados. A oxidase hidroxila o alopurinol. em alguns casos. como eritema multiforme. então. é necessário utilizar a colchicina profilaticamente. neste estudo. O alopurinol age primeiro como substrato e depois como inibidor da xantina oxidase. acompanhadas de febre e artralgia.Na gota. O alopurinol é bem tolerado pela maioria dos pacientes. As crises de gota aguda podem ocorrer com mais freqüência durante os primeiros meses de tratamento com alopurinol. e. o tempo de desintegração. portanto. As concentrações de hipoxantina e xantina no soro se elevam. que. podem servir como parâmetro para se prever a absorção do fármaco in vivo. permanece firmemente ligada ao centro ativo.

absorção e distribuição do princípio ativo e. inocuidade. O grande número de medicamentos. A garantia de efeitos iguais para diferentes produtores pode significar uma terapêutica de menor custo e com igual confiabilidade. pois as diferentes formulações provocam diferenças na biodisponibilidade do produto. No que se refere às farmácias magistrais.pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA).33. esterilidade e efeito farmacológico do fármaco. por sua vez. a qual visa estabelecer. possibilitando um acesso mais seguro e fácil à população com menor poder aquisitivo. 1996). além da eficácia e segurança do produto (SCHUCK et al. com o mesmo princípio ativo. mas de diferentes laboratórios industriais ou farmácias magistrais. da Agência Nacional de Vigilância Sanitária. de qualidade. publicada em 19 de abril de 2000. também interferem na dissolução. Isto se deve aos diversos processos de produção e adjuvantes usados que. normas para a manipulação de medicamentos em farmácias. também. a) b) Figura 1: Estrutura Química do Alopurinol e da Hipoxantina O controle de qualidade dos medicamentos está associado a determinações físico-químicas. Um produto manipulado. Estas determinações devem ter por objetivo buscar a uniformidade. é um ponto crítico no controle de equivalência farmacêutica e terapêutica. a estudos de estabilidade das formas farmacêuticas e. em sua eficácia (SCHUCK et al. consequentemente. deve estar de acordo com a Resolução da Diretoria Colegiada n.. a ensaios biológicos para se estabelecer a potência. problemas mais sérios podem ser encontrados. garantindo assim a segurança e .1996). adequabilidade e estabilidade por determinado período..

Sabemos que não há regra fixa que estabeleça a necessidade ou não de correção. Atualmente. ressalta que além dos processos químicos citados. p. condições ambientais no processo de fabricação. que corrige a dosagem em relação ao fármaco de referência. respeitando as Boas Práticas de Manipulação e conceitos farmacotécnicos como: fator de equivalência. a farmácia deve possuir os procedimentos de qualidade. Devem oferecer garantia. como a diminuição de reações adversas e/ou modificar o tempo de absorção. aumentando a confiança do paciente em adquirir estes medicamentos.784). Ferreira (2000) nos confirma: "É desnecessário dizer que a não correção ou correção indevida do teor de um princípio ativo em uma forma farmacêutica.251). p. etc. fator de correção. outros fatores poderão interferir na estabilidade do medicamento manipulado como: embalagem. implicará em uma dosificação errada e consequentemente uma não conformidade passível de sanções legais". condições de higiene. óxido-redução. Nestes casos é necessário aplicar o fator de correção. segurança e eficácia dos produtos farmacêuticos são uma preocupação constante dos órgãos sanitários de todo país. um medicamento de qualidade. transporte de matéria-prima e estocagem. Morgado (1990. bem como pela fiscalização do seu cumprimento". provocando alterações no peso médio das cápsulas. ora se faz e ora não se faz. o setor de manipulação magistral deve possuir condições que garantam aos médicos e pacientes. com baixo custo ao consumidor final. qualidade e eficácia aos seus produtos. O certo é que devemos sempre basear-nos no produto farmacêutico de referência (produto inovador) que foi primeiramente patenteado e com o qual se fez todos os ensaios farmacológicos. água utilizada na preparação. veículos e excipientes adequados. usados para melhorar suas características. Outra preocupação existente quando se manipula medicamentos são as alterações químicas que estes podem sofrer. Alves. fotólise e racemização. Para isto. Além da forma artesanal com que são produzidos. "A qualidade de medicamentos é o grau . O poder público é responsável pela definição dos parâmetros de qualidade. muitos fármacos possuem sais diferentes. onde as mais freqüentes são: hidrólise. semelhante aos produzidos industrialmente. Para Gomes (2001. confiança.eficácia do produto manipulado. "A qualidade. Prista.

publicou o Guia para Ensaios de Dissolução em Formas Farmacêutica Sólidas Orais de Liberação Imediata (FFSOLI). 1996). A qualidade de um produto é constituída determinando-se adequadamente o desenho das instalações. diversos artigos vêm sendo publicados. . por meio da RE 483 de 19 de março de 2002. O perfil de dissolução in vitro. sendo tais características incorporadas desde a fase de pesquisa e produção até o momento de sua utilização". são utilizados para garantir a qualidade lote-a-lote. os controles estabelecidos. São. o armazenamento e a distribuição. os ensaios de dissolução in vitro de comprimidos e cápsulas. da dissolução ou solubilização do fármaco em condições fisiológicas e de sua permeabilidade através das membranas do trato gastrintestinal. Segundo a RE 483 (2002). Com base nessas considerações. com o objetivo de fornecer recomendações gerais para ensaios de dissolução e métodos estatísticos para a comparação de perfis de dissolução. Devido à natureza crítica dos dois primeiros. a aquisição das matériasprimas e material de embalagem.. Entre estes alguns serão descritos a seguir: A Anvisa. portanto. a preparação do pessoal.com que estes cumprem com as características para eles estabelecidas. a absorção de fármacos de formas sólidas administradas por via oral depende de sua liberação. uma vez que diferentes perfis de dissolução indicam diferentes solubilidades e. fundamentais indicadores do comportamento do medicamento in vivo e servem para fundamentar parâmetros de futuros estudos de comparação in vitro/in vivo (SCHUCK et al. procurando obter uma correlação entra os testes de dissolução in vivo/in vitro. Em síntese. pode servir como parâmetro para se prever a absorção do fármaco in vivo. diferentes tempos de absorção e ação do medicamento. orientar o desenvolvimento de novas formulações e avaliar o desempenho do medicamento após determinadas alterações. ou utilizando os testes de dissolução in vitro para o desenvolvimento de formulações farmacêuticas. logo. Assim. o planejamento do trabalho a ser desenvolvido. a própria preparação. não é mais aceitável que a qualidade de um medicamento seja verificada apenas com a análise final. a dissolução in vitro pode ser relevante para prever o desempenho in vivo. aumentando o efeito terapêutico dos medicamentos.

Alterações significativas não validadas podem gerar resultados ruins determinados mais pelo desempenho questionável do analista. reagentes de grau analítico e padrões garantidos. portanto. p. uma vez que servem para comparar a qualidade de medicamentos produzidos em diferentes locais. Tomada de amostra não representativa.74) reforçaram a importância de analista. se apresentarem perfis de dissolução e semelhança equivalentes aos perfis dos lotes dos produtos de referência que foram submetidos a estes estudos. diluição e . Pasteelnick (1993. equipamentos.411). Concordantes com esta colocação. leitura e transposição de dados incorretos. 2002) Os testes de qualidade devem ser realizados de acordo com metodologia oficial de análise. deverá ser exatamente reproduzido pelo analista sem desvios significativos. Os erros sistemáticos são aqueles considerados possíveis de serem eliminados ou corrigidos. 1997. do que em relação ao método (GARFIELD. os mais fáceis e comuns de ocorrer durante uma análise. é realizado por técnicos e equipamentos que variam de acordo com o fabricante. Em uma análise quantitativa. 1994. A validação de um método não significa ausência de erros (Mehta. Enfatiza que um treinamento deficiente do pessoal. operação inadequada de instrumentos são alguns dos problemas que podem ocorrer no laboratório que conduzirão a resultados inadequados. a importância do uso de vidrarias calibradas. p. desenvolvimento inadequado do método. p. de alto custo. Qualquer modificação deve ser claramente entendida e registrada na técnica original. (ANVISA.83) afirmou que a qualidade dos resultados analíticos depende tanto da capacidade instrumental como da experiência do analista que deverá seguir exatamente à descrição apresentada no Procedimento Operacional Padrão (POP). é necessário que os métodos sejam validados. p. RE 483. Para que exista um parâmetro de comparação.84). O controle de qualidade. Dentre estes podem ser citados os erros humanos.75). Mehta (1997.Tais testes podem ainda. identificação incorreta de amostra. basicamente existem dois tipos de erros: sistemáticos e indeterminados. p. Garfield (1994. reagentes e consideraram que condições ambientais podem influir nestes pontos. Desde que um método foi adotado para o uso em um laboratório. isentar medicamentos do ensaio de bioequivalência. prevenindo uma eventual interferência de impurezas. O autor destacou ainda.

p. iluminação.padronização de soluções erradas. p. Como a utilização de um padrão de referência apresenta disponibilidade limitada e custos elevados. São caminhos legítimos para determinar a exatidão de um método: aplicação do método proposto a um padrão de referência. 1998. A descrição básica sobre validação de métodos com resumo dos atributos necessários é entendida por muitos profissionais como de aplicação . WATSON. p. WAHLICH.61. 1990. p.120).p. A dedicação de um capítulo sobre validação de métodos analíticos na farmacopéia americana expressa a importância deste tema. podem ilustrar erros indeterminados (LEITE. a misturas sintéticas preparadas simulando o produto acabado. falha na tomada de material que não foi estabilizado em termos de temperatura/umidade antes da pesagem. 1999.197. inadequado pré-aquecimento de aparelho com comprometimento da estabilidade do mesmo e falhas em componentes de um equipamento (DUX. 1990. p.76. variação no grau de extração de um princípio ativo. uso de vidraria não apropriada e mal lavada. de causas desconhecidas geralmente irregulares e de difícil controle pelo analista como temperatura.61).4) afirmou. 1998. comparação de resultados deste procedimento com aqueles obtidos com um segundo método bem caracterizado e validado com o método. às quais são acrescentadas quantidades conhecidas de analito (CAAR. WATSON. p. 2002. Erros devido a variações ao acaso. GARFIELD. USP 25. 1999. que se quer validar. que qualquer método analítico deve ser validado de acordo com as exigências farmacopéias. 1994. p.337). 1994.247. EURACHEM. GARFIELD. homogeneidade da amostra. volumes errados e falha ao zerar um aparelho podem perfeitamente representar os erros humanos. Estes podem ser minimizados com treinamento e redobrando a atenção sobre os analistas (DUX.337).2256). GARFIELD.78.77. controle de aquecimento com ou sem ebulição. p. 1994. Brittain (1998. pureza dos reagentes.197. TANNER. baseado nos compêndios oficiais. 1996. A prática efetiva da calibração periódica dos equipamentos colabora com a redução nos erros exemplificados por falha na checagem do nível da balança analítica. p. considerando que qualquer metodologia pode ser incluída em uma monografia. 1994 p. p. é usual o emprego de padrões que tiveram estabilidade e pureza avaliadas (EURACHEM. p.

p.167). refere-se á validação de métodos como "o processo pelo qual é estabelecido. p. o programa de validação estará comprometido considerando que a validação de métodos é parte integrante do Controle de Qualidade. p. limite de detecção.2257). Apresenta ainda. as características de desempenho do método. USP 25 (2002. Pasteelnick (1993. Brittain (1998. resistência e robustez. linearidade. os parâmetros individuais de desempenho necessários aos métodos como exatidão. O levantamento bibliográfico do autor apontou vários trabalhos com técnicas expectrofotométricas e a questão de validação é sistematicamente abordada. precisão. através de estudos laboratoriais. especificidade. reunindo os requerimentos para a aplicação analítica desejada". limite de quantificação. Considerando isto.exclusiva a métodos cromatográficos. . tais procedimentos podem e devem ser aplicados a outras técnicas analíticas. A Farmacopéia Americana.412) concordaram que se não houver metodologia analítica adequada qua garanta a qualidade de um produto. No entanto.5) ilustrou seu artigo com aplicação destes princípios em espectrofotometria UV (Ultra Violeta) e de absorção atômica. p. Rudolph (1993.

foram utilizadas 20 unidades de cada amostra que foram pesadas em balança analítica da marca GEAKA com ±0. 20 unidades de cada amostra. os limites de variação são de 10% para cápsulas e de 5% para os comprimidos. o peso médio. Foi realizada uma amostragem para cada produto. Com o doseamento. contendo alopurinol como princípio ativo. em relação ao valor rotulado. Os limites de variação diminuem à medida que o peso médio ou valor nominal aumenta (GOMES. No caso do alopurinol. enquanto que os medicamentos manipulados foram apresentados em cápsulas contendo 300 mg do princípio ativo. do peso médio encontrado ou do valor nominal declarado. Foram feitas análises de quatro medicamentos de diferentes farmácias de manipulação da região de Presidente Prudente e dois produtos industrializados. 3. de acordo com a monografia de alopurinol. Calculou-se então. De acordo com os códigos farmacêuticos. conforme metodologia específica. p. Os medicamentos industrializados eram apresentados como comprimidos contendo 300 mg de princípio ativo. sendo que em cada amostra foram realizados os testes descritos a seguir: 3. sendo um considerado como referência e outro classificado como genérico.2 Doseamento O doseamento foi realizado por meio de análises físico-químicas descritas nas farmacopéias. verificou-se se o teor ou potência de substâncias ativa está dentro dos limites estabelecidos nos códigos farmacêuticos.1mg de precisão.257).3 MATERIAL E MÉTODOS Foram utilizados medicamentos industrializados e manipulados. . Foram pesadas individualmente.1 Peso Médio Para a determinação do peso médio. são estabelecidos limites de variação aceitáveis em função da forma farmacêutica. 2001.

001% (p/v). O padrão foi pesado exatamente 50mg. Outra grande vantagem é a conveniência e segurança razoável do método. O fundamento deste método consiste em comparar a absorvância produzida pela solução da amostra com a absorvância de uma solução de substância padrão de referência no comprimento de onda de absorção máxima. utilizando-se cubetas de cristal de quartzo e ácido clorídrico 0. utilizando para determinar a concentração. a do fármaco analisado. a quantidade do medicamento equivalente a 0. e depois. dentre elas destacam-se a falta de especificidade quando a análise farmacêutica visa distinguir entre dois ou . adicionando 20 ml de hidróxido de sódio 0. nas mesmas condições experimentais. foram pesados em balança analítica.1M. sob agitação durante 15 minutos e completar o volume com água. diluído com ácido clorídrico até concentração de 0. 20 unidades de cada amostra. com o auxílio de uma espátula. de baixo custo e seguras. após foi diluído quantitativamente com ácido clorídrico 0. as análises são facilmente executadas. filtrar em papel filtro.1M até concentração de 0. dissolvido em 10 ml de hidróxido de sódio 0.001%.1M para ajuste do zero.1g.o mais rapidamente possível. pulverizados em grau com pistilo de porcelana. de alopurinol para um balão volumétrico de 100ml. são rápidas. desprezando os primeiros mililitros do filtrado. no comprimento de onda de 250nm.1M e acrescentado água para 50 ml. A absorvância das soluções assim obtidas foi determinada no espectrofotômetro UV/VIS QUIMIS Q-108U2M. a equação abaixo: Aamostra ×100 A padrão % Pureza = Onde: Aamostra = absorvância da amostra Apadrão = absorvância do padrão A principal vantagem da espectrofotometria na análise de fármacos é a sensibilidade.Para o doseamento do alopurinol. Porém algumas desvantagens podem ser observadas com a utilização deste método. Se conduzida de forma correta e cautelosa. Transferiu-se.

3 Tempo de Desintegração O teste de desintegração avaliou o tempo necessário para que a forma farmacêutica em condições pré-estabelecidas na monografia se desintegra-se (GOMES. 2001. . para os fins deste teste. p.1M como solvente. como o estado no qual nenhum resíduo da unidade (cápsula). utilizamos ácido clorídrico 0.258). 900ml de ácido clorídrico 0.1M em 6 cubas de 1000 ml. 3.mais fármacos e impurezas. uma alíquota de 3. retirou-se de cada meio de dissolução. salvo fragmentos de revestimento ou matriz de cápsulas insolúveis. diluindo-se em balão volumétrico de 100 ml.5 ml. 3. O teste visa demonstrar se o produto atende às exigências constantes da monografia do medicamento para comprimidos e cápsulas. Após o teste. O tempo de desintegração foi determinado em um aparelho NOVA ÉTICA.1°C e com agitação constante. usando o método de pás com rotação de 75 rpm e tempo de 60 minutos. 2000). Outra desvantagem é o uso de padrões de referência que muitas vezes não se encontram disponíveis no Brasil e o custo de importação torna o método um tanto caro (FERREIRA. permanece na tela metálica do aparelho de desintegração (GOMES. dentro do período de tempo especificado na monografia de cada produto.4 Tempo de Dissolução O teste de dissolução visou determinar o percentual de princípio ativo. sob condições experimentais descritas. quando o mesmo foi submetido à ação de aparelhagem específica. p. modelo 199-6. A desintegração é definida.258). Usou-se como meio de dissolução.1°C. com capacidade para 6 provas simultâneas na temperatura de 37°C ± 0. liberado no meio de dissolução. modelo 301/AC com aquecimento das amostras em banho de água a 37°C ± 0. do produto. em aparelho de cedência NOVA ETICA. 2001.

Para o preparo das soluções foi utilizada água destilada obtida através do aparelho de osmose reversa QUIMIS modelo Q-342U210. comparando-se com uma solução de alopurinol padrão em ácido clorídrico 0. aceitas pela Agência de Vigilância Sanitária como metodologias oficiais de análise. que produz água quimicamente e microbiologicamente pura. usando o mesmo solvente par ajustar o zero.1M. Calculou a porcentagem de alopurinol dissolvida no meio a partir das leituras com a seguinte fórmula: Aamostra ×100 A padrão % Pureza = Todas as análises seguiram as metodologias descritas na USP XXIII. certificada pelo InMetro. Todos os aparelhos foram calibrados por instituição credenciada à Rede Brasileira de Calibração.Mediu-se as absorvâncias das soluções resultantes em 250nm. . O padrão de referência usado foi da marca Sigma. em cubetas de cristal de quartzo no espectrofotômetro UV/VIS QUIMIS Q-108U2M.

comprimidos não revestidos. representam os limites de variação de massa aceitáveis entre as unidades de um mesmo lote. drágeas. com coeficiente de variação de 2. Os Gráficos (pg.1 Peso Médio A determinação do peso médio é preconizada para as seguintes formas farmacêuticas: comprimidos revestidos. pomadas e pós-liofilizados (GOMES. com coeficiente de variação de 4. cremes. indicando que o medicamento genérico não é uma cópia do medicamento referência e. sim.27) que nos comprimidos classificados como referência e genérico. as variações de peso entre as unidades do mesmo lote estão dentro dos parâmetros farmacopéicos. granulados. portanto. supositórios. O medicamento genérico apresentou peso médio de 0.4 RESULTADOS E DISCUSSÃO 4. Com este teste verifica-se a uniformidade de peso das unidades de um mesmo lote. pastilhas.5%. cápsulas. O medicamento referência apresentou peso médio de 0. onde as linhas horizontais.3%. pós. uma nova formulação que deve possuir efeitos equivalentes à formulação original. sendo.346 g.27) apresentam as massas obtidas para os medicamentos estudados.547 g. A diferença de peso médio entre os medicamentos. Observa-se nos Gráficos “A” e “B” (pg. considerados aprovados no teste. . 2001). em cada figura. evidencia as diferentes formulações dos diferentes produtos.

24 0.38 0.28 0 5 10 15 20 0.29 0.36 0.36 0.26 0.55 0.28 0.20 0.40 0.30 0.33 0.34 0.37 0.18 0 5 10 15 20 E) F) Gráficos – Peso médio dos medicamentos analisados.38 0.34 0.20 0.34 0.39 0.24 0.38 0.20 0 5 10 15 20 C) D) 0. C) Farmácia 1.36 0.38 0.18 0 5 10 15 20 massa / g 0. B) Genérico. D) Farmácia 2.22 0.39 0.41 0.34 0. .33 0.60 0.37 0.40 0.32 0.42 0.50 0 5 10 15 20 massa / g 0.40 0.35 0.22 0. F) Farmácia 4.36 0.35 0.32 massa / g massa / g 0. E) Farmácia 3.28 0.36 massa / g 0.30 0.26 0.59 0.32 0.53 0.40 0.32 0.26 0.32 0.54 0.22 0.31 0.52 0.28 0.34 0.58 0.51 0.30 massa / g 0.24 0.56 0.31 0.30 0.38 0.30 0 5 10 15 20 A) B) 0.57 0.0. A) Referência.

O medicamento fornecido pela Farmácia 2 apresentou peso médio de 0.284 Coeficiente de Variação 2. Observa-se pelo Gráfico D (pg. apresentou peso médio de 0.547 0. O medicamento da Farmácia 4 apresentou baixa variação do peso unitário em relação ao peso médio.2 Doseamento . possui peso médio inferior ao valor rotulado de princípio ativo. sendo o medicamento considerado reprovado.8%. seria aceitável uma variação unitária de massa entre as unidades de até 10 % em relação ao peso médio.1 %. apresentou peso médio de 0.292. pg. Os valores de peso médio e de coeficiente de variação dos diferentes medicamentos são resumidos na Tabela 1.5 % 5.5 % 4. A grande variação de peso unitário mostra falta de habilidade ou de treinamento do manipulador. O medicamento fornecido pela Farmácia 3.295. Amostra Referência Genérico Farmácia 1 Farmácia 2 Farmácia 3 Farmácia 4 Peso Médio 0. com coeficiente de variação de 8.284.359 g. Observa-se no Gráfico E (pg.8 % 16.346 0.Valores de peso médio obtidos para os comprimidos de referência. porém.3 % 8.27) que 10 unidades do medicamento estão fora dos limites permitidos de variação de peso.359 0.5%.7 % 4.3 g. Tabela 1 .295 0. com coeficiente de variação de 16. genérico e manipulados.292 0.As cápsulas adquiridas na Farmácia 1 (Gráfico C.1 % 10. além de estar fora das especificações de peso. com coeficiente de variação de 10. Este medicamento. também inferior ao valor rotulado que seria de 0. De acordo com a Farmacopéia Brasileira. sendo o medicamento considerado aprovado no teste.27) que apenas uma unidade está fora dos limites permitidos. impossibilitando a dosagem rotulada.27) apresentaram peso médio de 0.

O resultado refere-se à média de três determinações.76 De acordo com a Farmacopéia Brasileira. o tempo de desintegração.9 101. Medicamento Referência Tempo de Desintegração 3´20´´ . podendo assim mascarar um possível erro de manipulação. Medicamento Referência Genérico Farmácia 1 Farmácia 2 Farmácia 3 Farmácia 4 % Princípio Ativo 101.A Tabela 2 (abaixo) refere-se ao doseamento de principio ativo das três amostras em relação ao padrão de alopurinol. em água. não pode ser superior a 30 minutos.8 108. sendo todos os medicamentos considerados aprovados.5 a 107. Tabela 2 – Resultados encontrados após o teste de doseamento de principio ativo aplicado às amostras em relação ao padrão. todos os medicamentos foram aprovados no teste.5 % em relação ao valor rotulado. De acordo com a farmacopéia brasileira.8 100. o teor do princípio ativo pode ficar entre 92.7 96. 4.5 97. mas lembrando que o valor da amostragem sugerido pela farmacopéia é muito alto. Tabela 3 – Tempo de desintegração obtidos para os comprimidos e cápsulas estudados. Conforme observamos na Tabela 3.3 Teste de desintegração A Tabela 3 mostra os resultados obtidos no teste de desintegração dos comprimidos e cápsulas estudados.

não menos que 75% da quantidade de princípio ativo rotulada. Os resultados obtidos são apresentados na Tabela 4.6 87. realizadas em meio de HCl 0.5 102.1 mol/L.5 97.8 101. Conforme observamos na Tabela 4. cujas leituras foram realizadas em 250 nm em comparação com uma solução padrão de concentração conhecida e no mesmo meio que as amostras.4 Teste de Dissolução Os resultados encontrados no teste de dissolução. . A quantidade de princípio ativo dissolvida foi determinada após 45 minutos de teste. utilizando-se a espectrofotometria na região do ultravioleta. devem se dissolver em 45 minutos. todas as amostras são consideradas aprovadas no teste.3 Segundo a farmacopéia. Tabela 4 – Teste de dissolução em HCl 0. Medicamento Referência Genérico Farmácia 1 Farmácia 2 Farmácia 3 Farmácia 4 % Dissolvida 105.Genérico Farmácia 1 Farmácia 2 Farmácia 3 Farmácia 4 5´00´ 0´45´ 5´00´´ 4´53´´ 4´45´´ 4. correspondem a média de seis determinações.1 mol/L para os comprimidos e cápsulas analisados.1 88.

.5 CONCLUSÃO De acordo com os resultados obtidos. Mostrando desta forma que as indústrias farmacêuticas seguem padrão de qualidade rigoroso. concluiu-se que: Todos as amostras usadas (referência e genérico). e a farmácia 3 além do peso médio abaixo do rotulado. que é de 300mg. foram analisadas quatro farmácia e apenas a farmácia 1 passou em todas as análises. ao menos físico-químico. já os medicamentos manipulados pela farmácia 2. foram aprovadas. mesmo para os medicamentos similares. ainda estava com uma quantidade de principio ativo acima do permitido. Os medicamentos manipulados pelas farmácias da região já não foram tão satisfatório. peso médio e porcentagem de pureza dentro das margens estabelecidas. Podemos então considerar que os medicamentos industrializados (referência e genérico) e o manipulado pela farmácia 1 podem ser comercializados sem restrição alguma no que se diz ao controle de qualidade físico-químico. o que significa que possuem o princípio ativo que estava rotulado. pois possuíram espectro de absorção semelhante ao padrão utilizado. Foram aprovadas no teste de desintegração. 3 e 4 foram insatisfatórios necessitando de um reestruturamento no processo de manipulação e formulação. estavam com seu peso médio abaixo do rotulado. Possuem também. sendo que as farmácias 2 e 4.

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