ANLISIS DEL MODELO LINEAL CUADRTICO

Curso Fsica de la Radioterapia

Rodolfo Cesar Tapia Coca

2011

ESTUDIO DE LA SUPERVIVENCIA CELULAR EN CULTIVOS

CURVA DE SUPERVIVENCIA CELULAR

Figura 3: Representacin de la curva de supervivencia celular frente a la dosis: (a) escala lineal y (b) escala semi-logartmica. FS representa la fraccin de supervivencia.

MODELOS DE ESTUDIO
Modelo una interaccin un blanco (modelo lineal) Modelo una interaccin Mltiples blancos Modelo de dao letal/potencialmente letal Modelo lineal cuadrtico.

Modelo una interaccion un blanco (modelo lineal)

Hiptesis: Si el ADN es alcanzado en unos de sus puntos sensibles (una interaccion un blanco), la destruccin celular seria inmediata. Entonces la probabilidad de supervivencia celular a la radiacin descansa en el hecho de que el blanco descrito no sea alcanzado en el curso de la radiacin.

Suposicin
- Tenemos una poblacin de 100 elementos celulares. - Dosis de radiacin suficiente para que pueda tener lugar una interaccin eficaz o impacto letal por clula. - Distribucin probabilista: distribucin de Poisson.

Resultado
Se observa que 37 clulas no sufren impacto letal alguno, y las 63 clulas restantes mueren, aun cuando la dosis de radiacin administrada sea tericamente suficiente para la destruccin de todas las clulas.

Podemos Concluir:
Cuando a una poblacin celular se administra una dosis de radiacin que puede producir en valor promedio de una lesin (letal) por clula, la supervivencia celular no es cero, sino 37%. Tal dosis recibe el nombre de DOSIS LETAL MEDIA Do.

Modelo Lineal
Matemticamente esta regido por la ecuacin:
FS = e -aD

FS es la supervivencia celular a es el coeficiente dosis efecto (impactos letales por unidad de dosis) [Gy-1] D dosis de radiacin administrada.

a define la fraccin celular destruida por unidad de dosis

Modelo Lineal Cuadratico

Figura 3: Representacin de la curva de supervivencia celular frente a la dosis: (a) escala lineal y (b) escala semi-logartmica. FS representa la fraccin de supervivencia.

Modelo Lineal Cuadrtico

La supervivencia celular (FSA) viene dada por una funcin de probabilidad. FSA=e-aD Donde a es el coeficiente dosis efecto de lesin letal por impacto nico (lesiones letales /Gy) a *D = nmero de lesiones letales inducidas por la dosis D.

MODELO LINEAL CUADRATICO

Otra forma de producir lesiones es la acumulacin de lesiones subletales, la supervivencia celular FSB resulta ser una funcin de probabilidad cuadratica de la dosis: FSB = e-bD^2 bD^2 es el numero de lesiones letales inducidas por las dosis D

Modelo Lineal Cuadratico

La supervivencia final de la poblacin celular irradiada, resultante de la combinacin de uno y otro fenmeno queda definida entonces por la expresin: FS=FSA * FSB = e-aD e-bD^2= e-(aD+bD^2)

Modelo Lineal Cuadratico

DOSIS ISOEFECTO

Cohen (1960)

Efecto del Tratamiento

E = - Ln(E) = nd(a+bd) (nmero medio de lesiones letales inducidas en la clula) En tejidos normales de respuesta aguda (a/b = 10 - 25) y la influencia del coeficiente alfa en el efecto producido es mucho mayor que la del coeficiente beta cuando se utilizan bajas dosis por fraccin (d<=2Gy). En estas condiciones, puede asumirse que E = adn. Como alfa es un parmetros relacionado con las radios sensibilidad intrnseca de los tumores y tejidos normales y n es el nmero de veces que se produce el efecto a *d, es claro que el parmetro con influencia decisiva en la induccin de un determinado efecto es d, la dosis por fraccin, no el nmero de fracciones ni el tiempo total de irradiacin.

Ejemplo
Si asumimos d = 2Gy n=1 a = 0.35 lesiones letales /Gy Entonces el E = 2 *1*0.35 = 0.7 lesiones letales por clula irradia La fraccin de supervivencia derivada de este efecto sera entonces FS = e-E = e -0.70 = 0.5 = 50%.

Para un esquema: d=2Gy, DT=60 Gy administrados en 6 semanas , 5/semana y n = 30

Tenemos FS = 0.5^30 = 9.3 x 10 ^-10 Dosis de radiacion Supervivencia Teorica
0Gy 1 000 000 000 celulas cancerigenas

2Gy 4Gy 6Gy

500 000 000 250 000 000 125 000 000

Limitaciones del Modelo Lineal Cuadratico

Solo es valido cuando el intervalo entre fracciones esta entre 8 y 24 horas. Es valido cuando dos esquemas a comparar se completan en el mismo tiempo de protraccion. Es valido en un rango de dosis por fraccion entre 1 a 2 Gy

Modelo Lineal Cuadratico

El modelo lineal cuadrtico de anlisis de la supervivencia celular es atractivo desde el punto de vista terico por la similitud de sus postulados con los que rigen los mecanismos moleculares de lesin del ADN. Es sencillo modificar el comportamiento del modelo incorporando adecuados factores.

Aplicacin del Modelo Lineal Cuadrtico

Radioterapia una espada de doble filo?

Cncer Secundario Radio inducido?

En tratamiento de radioterapia se observaron carcinomas en tejidos alejados del campos de irradiacin a bajas dosis.

Los sarcomas son inducidos en gran medida en

tejidos que se encontraban dentro o cerca del campo de irradiacion. (esta clase de tumores no se observaron en lo sobrevivientes de Hiroshima y Nagasaky).

Tema polemico
Una de las razones para la incertidumbre es que los pacientes sometidos a radioterapia a menudo estn en alto riesgo de un segundo tipo de cncer debido a sus estilos de vida o una predisposicin gentica, que podra ser ms dominante que el riesgo de radiacin

Estadsticamente se observa
El riesgo de un segundo tumor solido se incrementa en 6% despus de la radioterapia (respecto a la tasa normal de incidencia de dicho cncer). En general el riesgo se incrementa a 34% despus de 10 aos del diagnostico. Los aumentos ms dramticos fueron de la vejiga (77%) y el recto (105%) durante 10 aos o ms despus del diagnstico. Los sarcomas de los tejidos producidos en gran medida dentro del campo irradiado, alcanzan un Riesgo de 145% en 5 aos o ms

 LA UNSCEAR ha propuesto una ecuacin general basada en el Modelo Lineal Cuadrtico, modelo que toma en consideracin ambos de estos efectos. As, el efecto total en trminos del riesgo est dado como el producto entre estas dos probabilidades: Donde el primer trmino de la ecuacin describe la induccin de mutaciones en el ADN y el segundo trmino describe la supervivencia celular. Por tanto, la ecuacin describe el riesgo de mutaciones en las clulas viables despus de una simple dosis de radiacin D

Cancer radioinducido despues de radioterapia

D es la dosis total de irradiacion n es el numero de fracciones del tratamiento

CONCLUSIONES

No existe una correlacion entre los resultados teoricos y los experimentales. No es posible afirmar que las aproximaciones que trabajan para el tratamiento clsico tambin seran relevantes para los patrones de radiacin como resultado de los nuevos mtodos como la IMRT, protonterapia y la tomoterapia. Hay que tener en cuenta que la estimacin de este riesgo no es trivial en absoluto y, a pesar de todas estas fuentes de incertidumbre an sirven para evaluar y recomenda nuevos metodos de tratamiento, en especial para pacientes ms jvenes que reciben una terapia de radiacin y puedan vivir mucho tiempo despus del tratamiento.