Dengue Hemorrhagic Fever

(By : Ruth Irena Gunadi)

Definition
Demam berdarah dengue/DHF adalah penyakit infeksi yang disebabkan oleh virus dengue dengan manifestasi klinis demam, nyeri otot, dan/atau nyeri sendi yang disertai leukopenia, ruam, limfadenopati, trombositopenia, dan diathesis hemoragik. Pada DBD terjadi perembesan plasma yang ditandai oleh hemokonsentrasi (hematokrit) atau penumpukan cairan di rongga tubuh. Sindrom renjatan dengue (dengue shock syndrome) adalah DHF yang ditandai dengan syok, biasanya merupakan kondisi yang sudah severe/lebih parah.

Etiologi dan Faktor Resiko

DHF disebabkan oleh virus dengue genus : Flavivirus -- Famili : Flaviviridae Flavivirus : berdiameter 30nm, single stranded-RNA dengan BM : 4x106 ng Terdapat 4 serotype virus, yaitu DEN-1, DEN-2, DEN-3, DEN-4 (semuanya menyebabkan DBD dan DD, semuanya dapat ditemukan di Indonesia dengan serotype DEN-3 yang terbanyak). Terdapat reaksi silang/cross reaction antara serotype dengue dengan Flavivirus lain seperti Yellow Fever, Japanese encephalitis, dan West Nile Virus.

Penularan infeksi virus dengue terjadi melalui vektor nyamuk genus Aedes (terutama A. Aegypti dan A. Albopictus). Peningkatan kasus setiap tahunnya berkaitan dengan sanitasi lingkungan dengan tersedianya tempat perindukan nyamuk bagi nyamuk betina yaitu bejana yang berisi air jernih (bak mandi, kaleng bekas, dan tempat penampungan air lainnya). Faktor-faktor yang ditemukan berkaitan dengan peningkatan transmisi virus dengue, yaitu : a) Vektor : Perkembang biakan vektor, kebiasaan menggigit, kepadatan vektor di lingkungan, transportasi vektor dari satu tempat ke tempat lain. b) Pejamu : terdapatnya penderita di lingkungan/keluarga, mobilisasi dan paparan terhadap nyamuk, usia (kerentanan terhadap virus menurun setelah usia 12tahun), dan jenis kelamin (Perempuan lebih sering terkena daripada laki-laki). c) Lingkungan : curah hujan, suhu, sanitasi, dan kepadatan penduduk.

Epidemiologi

DHF tersebar di wilayah Asia Tenggara, Pasifik barat dan Karibia. Indonesia merupakan wilayah endemis dengan sebaran di seluruh wilayah tanah air. Insiden DBD di Indonesia (tahun 1989-1995) adalah 6 hingga 15 per 100.000 penduduk ; dan pernah terjadi KLB(Kejadian Luar Biasa) pada tahun 1998 dengan jumlah 35 per 100.000 peduduk, sedangkan mortalitas DHF cenderung menurun hingga mencapai 2% pada tahun 1999.

Patofisiologi
Terdapat bukti yang kuat bahwa mekanisme imunopatologis berperan dalam terjadinya DHF dan DSS. Respon imun yang diketahui berperan dalam pathogenesis DHF adalah:

a) Respon imun Humoral berupa proses netralisasi virus, sitolisis yang dimediasi
komplemen, dan sitotoksisitas yang dimediasi antibodi. Antibodi terhadap virus dengue berperan dalam mempercepat replikasi virus pada monosit atau makrofag. Hipotesis ini disebut antibody dependent enhancement (ADE).

b) Respon imun Seluler diperankan oleh Limfosit T, baik limfosit T-helper (CD4) dan Tsitotoksik (CD8). Diferensiasi T-helper yaitu TH1 akan memproduksi IFN-, IL-2, dan Limfokin. Sedangkan TH2 memproduksi IL-4, IL-5, IL-6 dan IL-10.

c) Monosit dan makrofag berperan dalam fagositosis virus dengan opsonisasi

antibodi. Namun proses fagositosis ini menyebabkan peningkatan replikasi virus dan sekresi sitokin oleh makrofag.

d) Aktivasi komplemen oleh kompleks imun menyebabkan terbentuknya C3a dan C5a
(meningkat cepat pada awal tahap akut dari infeksi virus dengue yang sekunder).

Halstead hipotesis secondary heterologous infection yang menyatakan bahwa DHF terjadi apabila seseorang terinfeksi ulang virus dengue dengan tipe yang berbeda. Re-infeksi menyebabkan reaksi anamnestik antibodi sehingga mengakibatkan konsentrasi kompleks imun yang tinggi. Nonneutralizing antibodies promote cellular infection and enhance severity of the disease. Infeksi sebelumnya (previous infection), dengan infeksi heterolog serotipe virus dengue, dapat menghasilkan antibodi antiviral yang non-protektif yang akan terikat pada permukaan virion, dan melalui interaksi dengan reseptor Fc fokus virus dengue sekunder sel target (interaction with the Fc receptor focus secondary dengue viruses on the target cell) hasilnya adalah infeksi tahap lanjut (enhanced infection), seperti yang dijelaskan di bawah. Pada awal tahap akut dari infeksi virus dengue yang sekunder, menyebabkan aktivasi makrofag yang me-fagositosis kompleks virus-antibodi nonnetralisasi/non-protektif sehingga virus bereplikasi di makrofag. Terjadinya infeksi

makrofag oleh virus dengue menyebabkan aktivasi T-helper dan T-sitotoksis sehingga diproduksilah limfokin dan IFN-. IFN- akan mengaktivasi monosit sehingga disekresi berbagai mediator inflamasi seperti TNF-, IL-1, PAF(platelet activating factor), IL-6 dan histamin yang mengakibatkan terjadinya disfungsi sel endothel, peningkatan permeabilitas pembuluh darah terjadi kebocoran plasma. Peningkatan C3a dan C5a terjadi melalui aktivasi kompleks virus-antibodi juga mengakibatkan kebocoran plasma.

Trombositopenia pada infeksi dengue terjadi melalui mekanisme: 1. Supresi sumsum tulang 2. Destruksi dan pemendekan masa hidup trombosit Kadar trombopoietin dalam darah saat terjadi trombositopenia justru meningkat, hal ini menunjukkan terjadinya stimulasi trombopoiesis sebagai mekanisme kompensasi terhadap keadaan trombositopenia. Destruksi trombosit terjadi melalui pengikatan fragmen C3g, terdapatnya antibodi VD, konsumsi trombosit selama proses koagulopati dan sekuestrasi di perifer.

Gangguan fungsi trombosit terjadi melalui mekanisme gangguan pelepasan ADP, peningkatan kada b-tromboglobulin dan PF4 yang merupakan petanda degranulasi trombosit. Koagulopati terjadi sebagai akibat interaksi virus dengan endothel yang menyebabkan disfungsi endothel. Berebagai penelitian menunjukkan terjadinya koagulopati konsumtif pada DHF stadium 3 dan 4. Aktivasi koagulasi pada DHF terjadi melalui aktivasi jalur ekstrinsik (tissue factor pathway).

Manifestasi Klinis
Pada umumnya pasien mengalami fase demam selama 2-7 hari, yang diikuti oleh fase kritis selama 2-3 hari. Pada waktu fase ini pasien sudah tidak demam, akan tetapi mempunyai resiko syok jika tidak diberikan terapi yang adekuat.

DSS biasanya dijumpai dengan tanda-tanda perdarahan, merupakan kondisi yang

lebih serius dan terjadi karena permeabilitas vaskular yang meningkat dan menuju ke syok.

DHF identik dengan adanya kecenderungan untuk terjadi perdarahan (tes tourniquet,
petechiae). Pada DHF/DSS derajat ringan, terdapat gejala-gejala gelisah, letargi, trombositopenia (<100.000/L), dan hemokonsentrasi pada 2-5 hari setelah onset. Rash maculopapular juga sering ditemukan. Pada kasus yang lebih berat, bias terjadi syok yang ditandai dengan tekanan darah rendah, sianosis, hepatomegali, efusi pleura, asites, dan pada kasusu tertentu juga bias terjadi ecchymoses dan perdarahan gastrointestinal.

Deajat penyakit Infeksi Virus Dengue (terlampir) Diagnosis dan DD

Masa inkubasi dalam tubuh manusia sekitar 4-6hari (rentang 3-14hari), timbul gejala prodormal yang tidak khad seperti : nyeri kepala, nyeri tulang belakang dan perasaan lelah. Berdasarkan criteria WHO 1997, diagnosis DHF ditegakkan apabila semua hal ini dipenuhi: 1. Demam atau riwayat demam akut, antara 2-7hari (biasanya bifasik) 2. Terdapat minimal 1 dari perdarahan berikut: Uji bending positif (tes tourniquet) Petekie, ekimosis, atau purpura Perdarahan mukosa (tersering epitaksis atau perdarahan gusi), atau temapt lain Hematemesis atau melena. 3. Trombositopenia (<100.000/L) 4. Terdapat minimal 1 tanda-tanda plasma leakage (kebocoran plasma) sbb: Peningkatan hematokrit > 20% dibandingkan standar sesuai dengan umur dan jenis kelamin Penurunan hematokrit > 20% setelah mendapat terapi cairan, dibandingkan dengan nilai hematokrit sebelumnya. Tanda kebocoran plasma seperti : efusi pleura, asites, atau hipoproteinemia. Pada DSS : seluruh kriteria di atas untuk DHF, disertai dengan kegagalan sirkulasi dengan manifestasi nadi yang cepat dan lemah, tekanan darah turun (20mmHg), hipotensi dibandingkan dengan standar sesuai umur, kulit yang dingin dan lembab, serta gelisah. Diagnosis Banding : Demam tifoid, campak, influenza, chikungunya dan leptospirosis. Pemeriksaan Penunjang Laboratorium Pemeriksaan darah yang utin dilakukan untuk menapis pasien tersangka DHF adalah melalui pemeriksaan kadar Hb, hematokrit, jumlah trombosit. Diagnosis pasti didapatkan dari hasil isolasi virus dengue (cell culture) ataupun deteksi antigen virus RNA dengue dengan teknik RT-PCR (Reserve Transcriptase Polymerase Chain Reaction), namun karena tekniknya rumit, saat ini tes serologis yang mendeteksi antibodi spesifik terhadap dengue berupa: antibodi total, IgM, dan IgG. Parameter Lab yang dapat diperiksa antara lain: 1. Leukosit : bisa normal atau menurun 2. Trombosit : umumnya trombositopenia pada hari ke 3-8

3. Hematokrit : kebocoran plasma dibuktikan dengan ditemukannya peningkatan

hematokrit 20% dari hematokrit awal, umumnya pada hari ke-3 demam. 4. Hemostasis : dilakukan pemeriksaan PT, APTT, Fibrinogen, D-Dimer, atau FDP pada keadan yang dicurigai terjadi perdarahan atau kelainan pembekuan darah. 5. Protein/Albumin : dapat terjadi hipoproteinemia akibat kebocoran plasma.

6. Elektrolit : Sebagai parameter pemantauan pemberian cairan 7. Imunoserologi IgM : terdeteksi mulai hari ke 3-, meningkat sampai minggu
ke-3, menghilang setelah 60-90 hari Imunoserologi IgG : pada infeksi primer, IgG mulai terdeteksi pada hari ke-14, pada infeksi sekunder IgG mulai terdeteksi hari ke-2.

Pemeriksaan Radiologis Pada foto thorax dapat ditemukan efusi pleura. Pemeriksaan foto rontgen dada sebaiknya dalam osisi lateral decubitus kanan.

Penatalaksanaan
Tidak ada terapi yang spesifik untuk DHF, prinsip utama adalah terapi suportif. Dengan terapi suportif yang adekuat, angka kematian dapat diturunkan hingga kurang dari 1%. Pemeliharaan volume cairan sirkulasi merupakan tindakan yang paling penting dalam penanganan kasus DHF. Asupan cairan pasien harus dijaga, terutama cairan oral. Jika asupan cairan oral tidak mampu dipertahankan, maka dibutuhkan suplemen cairan melalui IV utnuk mencegah dehidrasi dan hemokonsentrasi secara bermakna. Pasien yang tersangka DHF tanpa perdarahan spontan dan masif dan tanpa syok, maka di IGD diberikan cairan infus kristaloid denagn jumlah sepert rumus berikut: Volume cairan kristaloid per hari yang diperlukan : 1500 + {20 x (BB dalam kg -20)} Contoh utnuk BB 55kg : 1500 + {20 x (55-20)} = 2200ml

Pasien DHF dengan peningkatan Ht 20% (defisit cairan tubuh 5%) diberi terapi awal
cairan IV kristaloid 6-7mL/kg/jam, kemudian dievaluasi dalam 3-4jam. Apabila ada perbaikan (Ht dan frekuensi nadi turun, tekanan darah membaik, produksi urin meningkat), infus kristaloid dapat dikurangi sedikit demi sedikit hingga dihentikan dalam 24-48jam. Tetapi apabila tidak membaik (Ht, nadi meningkat, tekanan darah menurun < 20mmHg, produksi urin menurun), infus kristaloid dinaikkan perlahan hingga di-treatment dengan protokol tatalaksana untuk syok dan perdarahan. Penatalaksanaan DSS :

 Kristaloid, guyur 10-20ml/kgBB 20-30menit Oksigen 2-4L/menit Analisis Gas Darah-pemantauan Hb, Ht elektrolit, Urin, golongan darah. Apabila ada perbaikan, pemberian kristaloid dapat dikurangi secara perlahan.

Prognosis
Kematian ditemukan pada 40-50% kasus syok (DSS), namun dengan perawatan dan tatalaksana yang intensif, angka kematian seharusnya kurang dari 2%. Keselamatan/prognosis terkait langsung dengan penatalaksanaan yang tepat dan segera.