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Tratamento da Doença Articular em Equinosa

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Farmacologia e Terapêutica I 2007/2008

Joaquim Gonçalves, Pedro Garcia, Zenaide Mala

Anatomia das Articulações
Membra na Sinovial Líquido Sinovial na Cavidade Cartilage Articular m Articular

Desenvolvimento da Inflamação

Patofisiologia da Inflamação
1. 2. 3. 4. 5. 6. Vasoconstrição periférica 5-10 min vasodilatação ↑ permeabilidade vascular Adesão celular Extravasamento celular e plasma Agregação plaquetária e formação fibrina
PMN’s Quimiotácticos Macrófagos Morte celular Pús

Controlo Farmacológico da Inflamação
• Prevenir a libertação de quimiotácticos • Inibir a acção de quimiotácticos • Tratar a resposta induzida por quimiotácticos

AINEs

AINEs
• O2 + AG polinsaturados membrana eicosanóides
Prostaglandinas Leucotrienos

Ácido Ariquidónico (AA) + O2 (PGG2)

COX

Endoperóxidos
peroxida se

•Inibem a activação neutrófilos e consequente libertação de enzimas inflamatórias •Inibe adesão neutrófilos •Imunomodulação PGH2 (percursor dos •Inibe a síntese de proteoglicanos e tromboxanos e outras prostaglandinas) salicilatos

AINEs
Ciclooxigenases • COX-1 • COX-2 • COX-3
(enzima constitutiva, é expressa em muitos tecidos, incluíndo plaquetas sanguíneas) (é induzida pelas células inflamatórias quando são activadas, como a IL-1 e o TNF-α) (cérebro cães; variante de COX-1)

Inibidores COX – 2 Selectivos, Duplos Inibidores, Inibidores COX sistémicos

AINEs
• Farmacocinética
Ácidos fracos (preparações injectáveis +alcalinas) Per Os/ IV Lipossolúveis – pequeno volume de distribuição Metabolismo hepático Efeitos adversos e laterais: vómito, diarreia, depressão e manifestações do sistema circulatório (actividade antiplaquetária) Efeitos no tracto GI, hepatotoxicidade,

AINEs
• Ácido acetilsalicílico
Ligação irreversível ao local de actividade da COX na sintetase da prostaglandina H inactiva as enzimas (acetila o resíduo de serina) Nas plaquetas, tem acção permanente, pois as plaquetas não conseguem produzir mais enzima sintetase do tromboxano. As células endoteliais são capazes de sintetizar mais sintetase prostaciclina.

Inibe a actividade das COX, a formação e libertação de cininas, estabiliza os lisossomas e remove energia necessária para a inflamação ao desacoplar a fosforilação oxidativa.
Grande margem terapêutica Várias formas de administração: per os, supositórios, IV
Ligando Irreversível

Ácido Acetilsalicílico
• • • Éster de ácido salicílico do ácido acético (ácido fraco). A taxa de excreção é tanto maior quanto o pH da urina. Nos cavalos, possui uma curta semi-vida, cerca de 1 hora, devido, em parte, à urina ser alcalina. • Difícil detecção terapêutica pois os salicilatos são produtos naturalmente excretados na urina do cavalo. • A dose habitual é de 25 a 35 mg/kg PO, apesar de ter uso limitado no cavalo. • Tratamento da síndrome do navicular, laminite crónica e cólica tromboembólica. • O doseamento diário ou a cada dois dias deve reduzir a

Fenilbutazona
• • É um ácido fraco e lipofílico, precipita a pH neutro Inibição a cascata do AA após a conversão de intermediários reactivos na síntese de prostaglandina H e da sintetase prostaciclina. Inibe a produção de PGE2 , diminui a infiltração leucocitária Os efeitos adversos da fenilbutazona são hemorragias, hepatopatia e nefropatia. O tempo de semi-vida está entre as 4 e as 8 horas, e no exsudado inflamatório de 24 horas. No cavalo o uso aprovado é sob as formas de pastilha oral, pasta ou gel ou como preparação IV. IV, a eliminação ocorre entre 3 a 10 horas. A segurança terapêutica é reduzida, nos cavalos, sendo a concentração terapêutica recomendada de 5-20 ug/mL, cerca de 4,4 mg/kg/dia. Quando a dose é excedida, lesões podem ocorrer (pequenas erosões a ulcerações massivas no ceco e cólon) e podem mesmo levar a morte.

• • • • •

Fluxinina Meglumina
• • É um derivado de ácido nicotínico, de uso aprovado em cavalos. É um potente analgésico, tem sido usado para o controlo da dor, em substituição de opióides. Tem uma grande importância no controlo da dor visceral. Existem estudos que indicam que melhora a claudicação nos cavalos em 55% e no inchaço em 34%, comparado com os 52% e 23% da fenilbutazona. A dose recomendada é de 0,25-1,1 mg/kg/dia IV ou PO. O seu ínicio de acção ocorre após 2 horas e permanece pelas 30 horas seguintes. Possui uma grande ligação com as proteínas plasmáticas, cerca de 90%. Grande margem de segurança quando comparada com a fenilbutazona Não existem efeitos adversos conhecidos, excepto em

• • •

Carprofeno
• • • Possui uma semi-vida maior que os restantes AINEs. Dose recomendada para cavalos de 0,7 mg/kg/dia IV. Capacidades anti-inflamatórias e analgésicas, possui um desempenho modesto na redução da produção de eicosanóides mas bom desempenho na redução da concentração de PGE2 e de exsudado inflamatório.

Naproxeno
 Está aprovado pela FDA para uso em cavalos, em preparação oral granular.  Dose recomendada de 10 mg/kg/dia.  É facilmente detectada na urina, tendo uma semi-vida na urina de 6 horas.  Aparenta ter uma grande margem de segurança terapêutica.

Ácido Meclofenâmico
Existe pouca informação relativamente a margem de segurança e eficácia clínica no cavalo. Tem um ínicio de acção lento, necessitando 36 a 48 horas para atingir o pleno. Sem efeitos adversos Dose de 2,2 mg/kg/dia, durante 2-4 dias O tratamento da laminite aguda e crónica e de condições do esqueleto é muito efectivo com este fármaco. Um ensaio clínico verificou que existe 78% de eficácia no tratamento da doença do navicular, de 76% nas laminites e

Ketoprofeno ou Ketofeno
• Ácido propiónico aprovado para uso no Homem e no cavalo. • É um potente inibidor da COX. • Inibe algumas lipoxigenases e a formação de leucotrienos. É ainda um potente inibidor da bradicinina. • É rapidamente absorvido no tracto GI, tendo uma ligação plasmática de 99% (à albumina principalmente). • Os efeitos adversos são a erosão e ulceração da língua, do tecido glandular e não glandular do estômago. • A administração IV é recomendada nos cavalos, na

COX-2 Selectivos
• Agentes anti-artríticos, analgésicos e anti-trombóticos. • São metabolizados no fígado, tendo uma biodisponibilidade entre os 92% e 36% e a eliminação de 12 horas, aproximadamente. • ↑a pressão sanguínea, se dadas com fármacos anti-

hipertensivos. ↓as taxas de filtração glomerular em pacientes geriátricos. • São conhecidos os celecoxib, etoricoxib, lumaricoxib,

parecoxib, rofecoxib e valdecoxib. • O celecoxib e o etoricoxib estão aprovados para utilização na terapêutica sintomática da artrose e para terapêutica da dor e

Duplos Inibidores
• A alternativa da via metabólica do AA é a via dos leucotrienos. • A enzima 5-lipoxigenase (5-LOX) transforma o AA em leucotrienos, que são quimiotáticos potentes envolvidos na inflamação. • Os inibidores duplos, isto é, inibidores da COX e 5-LOX são uma alternativa valiosa aos AINEs normais e aos COX-2 selectivos. • Ainda não existe informação sobre se a inibição equilibrada da COX e 5-LOX providencia melhores efeitos e menores efeitos secundários, que os AINEs COX-2 selectivos.

Tepoxolina
• • Forma oral de dissolução rápida e fornecida com a comida. A dupla acção da tepoxolina foi verificada em ensaios in vitro. A selectividade contra as isoformas de COX e 5-LOX foi ainda verificada in vivo. A tepoxolina ↓ [leucotrieno B4] no sangue e mucosa gástrica, e de PGE2 no fluído sinovial. A tepoxolina inibiu ainda a TBX B2 no sangue, que é consistente com inibição de COX-1. A eficácia no controlo da dor e inflamação associadas à osteoartrite foi demonstrada nos cães. Desconhece-se o

seu uso nos cavalos.
• • Quanto aos efeitos secundários, num estudo de campo verificou-se diarreia, vómito e inapetência. Apesar de não estar aprovada para uso na dor pós-operatória,

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