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AnemiaFalciforme

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  • RESUMO
  • Palavras-Chave
  • ABSTRACT
  • Key Words
  • INTRODUÇÃO
  • HISTÓRICO
  • EPIDEMIOLOGIA
  • ASPECTOS GENÉTICOS
  • Estrutura da hemoglobina
  • Genética da hemoglobina humana
  • Genética da Anemia Falciforme
  • Síndromes Falciformes e Haplótipos
  • Patogênese molecular
  • Padrão de Herança na Anemia Falciforme
  • Resistência à Malária
  • MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
  • Crises Vaso-Oclusivas
  • Crise Aplásica e Megaloblástica
  • Crise de Seqüestração
  • Crise Hemolítica
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  • Assistência Médica de Manutenção
  • Controle da Dor
  • Neuropatias
  • Quimioterapia
  • Transplante de Medula Óssea
  • Terapia Transfusional
  • Terapia Gênica
  • CONCLUSÃO
  • BIBLIOGRAFIA

Anemia Falciforme

FUNDAÇÃO FACULDADE FEDERAL DE CIÊNCIAS MÉDICAS DE PORTO ALEGRE DEPARTAMENTO DE CIÊNCIAS MORFOLÓGICAS DISCIPLINA DE GENÉTICA E EVOLUÇÃO

ANEMIA FALCIFORME

Christiano Perin* Eurico Cervo Filho* Fábio Luís Becker* Fábio Maranha Baldisserotto* Gabriel Zatti Ramos * Jerônimo Sperb Antonello** Cláudio Osmar Pereira Alexandre*** Elisabeth de Carvalho Castro***
* ** Acadêmicos da 4ª série do Curso de Medicina da Fundação Faculdade Federal de Ciências Médicas de Porto Alegre Monitor da Disciplina de Genética e Evolução da Fundação Faculdade Federal de Ciências Médicas de Porto Alegre Professores da Disciplina de Genética e Evolução da Fundação Faculdade Federal de Ciências Médicas de Porto Alegre

***

Porto Alegre, outubro de 2000

Anemia Falciforme

RESUMO Anemia falciforme é a forma mais comum de um grupo de hemoglobinopatias genéticas na qual hemoglobina humana normal (Hb A) é parcial ou completamente substituída por hemoglobina falciforme mutante (Hb S). A causa da Hb S é uma mutação puntiforme com uma única substituição de amino-ácidos (ácido glutâmico pela valina) na porção 6 da cadeia de β-globina. Essa mutação leva a uma isolubilidade das moléculas de Hb S quando desoxigenadas, acarretando em polimerização das mesmas e conseqüente afoiçamento das hemácias, sendo caracterizada, portanto, por uma produção anormal de Hb, anemia hemolítica e danos teciduais agudos e crônicos causados por fenômenos vaso-oclusivos pelas hemácias em foice. Anemia falciforme afeta cerca de 250.000 crianças a cada ano, principalmente aquelas de determinadas etnias como negros e descendentes desses no Mediterrâneo, Caribe, Américas Central e do Sul. Descendentes do Oriente médio e Índia oriental também podem ser afetados. É uma desordem genética autossômica recessiva na qual as pessoas afetadas possuem o genótipo homozigótico para Hb S. Indivíduos com o genótipo heterozigótico para essa condição possuem o chamado traço falciforme, uma suave e assintomática condição. Se ambos os pais são portadores do traço falciforme, há uma chance de 25% em cada gestação de terem uma criança com anemia falciforme. É necessário um diagnóstico precoce para se poder realizar profilaxia e/ou minimizar as complicações dessa doença. Apesar de todo o conhecimento acerca dessa doença, o tratamento baseia-se no controle das crises e na profilaxia. Inúmeros avanços têm surgido, como o transplante de medula óssea e a terapia genética, permitindo-se inferir que, num futuro próximo, a cura efetiva dessa doença seja alcançada.

Palavras-Chave Anemia Falciforme, Hemoglobinopatias, Revisão

Anemia Falciforme ABSTRACT Sickle cell anemia is the most common form of a group of genetic hemoglobinopathies in which normal adult hemoglobin (Hb A) is partially or completely replaced by abnormal sickle hemoglobin (Hb S). The cause is a single-point mutation with a single aminoacid substitution (valine for glutamic acid) at portion 6 of the βglobine. This mutation leads to an isolubility of the Hb S molecules when they are desoxigened, generating polimerization of those and the sickling fenomena. This disease causes hemolitic anemia and acute and chronic tissue damage from vascular blockage caused by trapped abnormal red blood cells. This disease affects 250.000 children each year, predominantly those of African ancestry, though those of Mediterranean, Caribbean, South and Central American, Middle eastern, or East Indian ancestry are also affected. A Sickle cell anemia is an autossomal recessive genetic disorder in which affected persons have the homozygous genotype for Hb S. Individuals with the heterozygous genotype for the condition have sickle cell trait, a mild, asynptomatic condition. If both parents carry the sickle cell trait, there is a 25% chance that their child will be homozygous for sickle cell anemia. Is necessary an early diagnostication of this condition to minimize the diseases complications. Despite of all knowledge about this disease, the main treatment is to avoid crisis and do profilaxy. New advances are being discovered, like bone marrow transplantation and the genetic therapy, allowing us to predict that, perhaps, in an early future, the effective cure of this disease may be achieved.

Key Words Sickle Cell Anemia, Hemoglobinophathie, Rewiew

Anemia Falciforme

INTRODUÇÃO

A anemia falciforme (AF) é uma hemoglobinopatia, onde uma cadeia anormal de hemoglobina (Hb S) é produzida. É uma anemia hereditária caracterizada pela presença de eritrócitos em forma de foice e pela hemólise acelerada devida à substituição de um único aminoácido da cadeia beta da hemoglobina. Os indivíduos homozigotos afetados apresentam anemia grave (anemia falciforme), enquanto os heterozigotos (que têm o caráter falciforme) normalmente não apresentam sintomatologia1. O gene mutante falciforme é originário da população negra da África. Ele confere resistência a um tipo de malária, o que permite a sua perpetuação nesta população2. A baixa tensão de oxigênio distorce a forma das hemácias, que sofrem hemólise, responsável pela anemia. As hemácias falciformes (Hb S) também são menos flexíveis que as hemácias normais (Hb A), o que leva a oclusões microvasculares, causando em homozigotos “crises” caracterizadas por episódios de dor intensa, infartos ósseos, úlcera de perna, associada a suscetibilidade aumentada à infecções bacterianas3. A melhor maneira de tratar cronicamente esses distúrbios complexos consiste em recorrer a abordagens abrangentes dirigidas às manifestações específicas da doença.

Anemia Falciforme HISTÓRICO

James Herrick, médico de Chicago a quem também é creditada a descrição da síndrome clínica da trombose coronariana, foi o primeiro a observar, em 1910, células em “foice”, no sangue de um estudante de medicina negro com anemia severa. Emmel, demonstrou que hemácias assumiam a forma de foice quando o sangue de tais pacientes eram deixados sob temperatura ambiente durante vários dias. Porém o fato de a transformação para células falciformes ocorrer pela resposta à queda da tensão do oxigênio só foi reconhecido com a descrição de Hahn e Gillespie em 1927. Em 1923 foi demonstrado que o fenômeno do afoiçamento era herdado como um traço autossômico dominante. Muito depois Neel e Beer esclareceram a base genética da anemia falciforme demonstrando que a heterozigose para o gene falciforme resultava em traço falciforme sem sintomas clínicos significativos, enquanto que homozigose resultava em anemia falciforme3,4. Em 1949, Pauling e colaboradores descobriram que toda a hemoglobina dos pacientes com esta anemia apresentavam uma lenta taxa de migração na eletroforese, enquanto que os pais destes pacientes apresentavam tanto a hemoglobina normal quanto a anormal. Pouco depois, outras hemoglobinas anormais foram descobertas ao serem submetidas à eletroforese. A natureza bioquímica do defeito foi elucidada por Ingram em 1957, no seu relatório sobre a substituição do ácido glutâmico por valina no sexto aminoácido da globina beta. Esta descoberta estabeleceu que a substituição de um único aminoácido em uma cadeia polipeptídica pode alterar a função do produto gênico de maneira suficiente a produzir variados efeitos clínicos4,5.

são escassos estudos epidemiológicos na literatura nacional.000 crianças com AF nascem a cada ano no mundo. A freqüência dos portadores de βs é de até 1 para cada 4 africanos ocidentais e de 1 para cada 10 afro-caribenhos. para o Caribe. e Índia.004) indicam que.000 delas somente na Nigéria6. peso e Apgar 8. O gene βs é amplamente encontrado na África. Hemoglobina S ocorre com grande prevalência na África tropical: a freqüência de heterozigotos é geralmente de 20%. HbC(βc) (0. através dos movimentos da população. países do Mediterrâneo. 4. .015) e β-talassemia (0. Os cálculos baseados na freqüência entre afro-americanos dos genes βs (0. A prevalência do caráter falciforme é de 8 a 10% entre recém-nascidos afroamericanos e de até 25 a 30% na África ocidental. tendo alcançado alta incidência nestas populações devido ao fato da condição de portador dar proteção contra a malária7. especialmente onde ocorreram miscigenações raciais ao longo dos séculos4. A distribuição e o impacto do gene βs foram influenciados por pressões evolutivas e pela transmissão através do comércio dos escravos.Anemia Falciforme EPIDEMIOLOGIA Estimativas sugerem que 250. sendo 100. e tem sido disseminado. América do Norte. A anemia falciforme é encontrada em caucasianos em muitas outras áreas. na Grécia e em tribos aborígenes da Índia.000 gestações são de alto risco para a anemia falciforme anualmente.9.000 a 5.045). Estudos realizados no Brasil demonstraram uma prevalência de Hb S em recém-nascidos (RN) de aproximadamente 4% a 5%. Na África. O gene falciforme é encontrado em uma menor extensão no Oriente Médio. e norte da Europa. nascem anualmente 120. mas em algumas áreas alcança 40%. não havendo diferença estatisticamente significante entre os RN portadores ou não de Hb S quanto ao sexo.000 bebês com anemia falciforme3. nos Estados Unidos. Apesar de a AF ser a doença hereditária de maior prevalência no Brasil. Oriente Médio. O caráter falciforme tem uma freqüência de aproximadamente 8% na população negra norte-americana.

e as estruturas quaternárias se referem ao arranjo das quatro subunidades em uma molécula funcional11. As cadeias α-símile contêm sete hélices. . Os diferentes tipos de cadeia são designados por α (alfa). As hemoglobinas Gower I (ξ2ε2). As cadeias de globina α-símile (α e ξ) têm 141 aminoácidos. Quadro 1: Composição das hemoglobinas humanas normais. ε) têm 146 aminoácidos de comprimento10. A hemoglobina A2 (α2δ2) representa 2. ε (épsilon) e ξ (zeta) (quadro 1).5%. que consiste num anel de protoporfirina IX formando um complexo com um único átomo de íon ferroso (Fe2+). β (beta). As cadeias não-α contêm oito segmentos helicoidais designados de A a H. A hemoglobina A (α2β2) perfaz 92% do total em adultos normais. Cada cadeia envolve um único heme. A natureza das cadeias de hemoglobina determina a afinidade de ligação da hemoglobina com o oxigênio. δ (delta).Anemia Falciforme ASPECTOS GENÉTICOS Estrutura da hemoglobina Cada hemoglobina (Hb) humana consiste num tetrâmero de polipeptídios de globina: um par de cadeias “α-símile” e outro par de cadeias não-α. A Hb F é produzida em pequena quantidade em adultos. γ. As hélices dobram-se em estruturas terciárias globulares tridimensionais. O heme pode ligar-se a uma única molécula de oxigênio. δ. enquanto as cadeias não-α (β. separados por trechos não-helicoidais. As globinas têm uma estrutura secundária em grande parte helicoidal. declinando rapidamente após o parto e alcançando concentrações de 10 a 15% no quarto mês de vida e menos de 1% aos 3 ou 4 anos de idade. assim cada molécula de hemoglobina pode transportar até quatro moléculas de oxigênio. γ (gama). A hemoglobina F (α2γ2) representa 50 a 85% da concentração total em fetos e recém-nascidos.

e consistem em dois genes de globina α e uma única cópia do gene ξ.2 e o telômero.(figura 1) Figura 1: Abundância relativa de várias cadeias de globina humana durante o desenvolvimento . na banda P15. perto do final do braço curto. em parte. nos íntrons dos genes. de seqüências intensificadoras. com duas seqüências interpostas (íntrons).Anemia Falciforme Gower II (α2ε2) e Portland (ξ2γ2) estão presentes na vida embrionária. Diversos fatores de transcrição ligam-se às seqüências promotoras e intensificadoras dos genes da globina13. . nos genes da globina fetal GγAγ e genes δ e β da hemoglobina adulta12. As regiões de 100 a 500 bases a montante são importantes para a expressão do desenvolvimento apropriado11. encontram-se elementos promotores. localizadas nas laterais 5’ e 3’ e. Imediatamente acima (30 a 70 pares de bases). As seqüências laterais em cada extremidade dos genes de globina são importantes na regulação de sua atividade. Genética da hemoglobina humana A produção das várias hemoglobinas humanas é controlada por dois grupos de genes estreitamente ligados. Cada gene contém três blocos de seqüências de nucleotídeos (exons) que codificam o RNA-mensageiro. e consistem em um único gene ε. possivelmente. entre a banda 13. Os genes das globinas α-símile estão no braço curto do cromossomo 16. Os genes das globinas não-α encontram-se no cromossomo 11. (figura 2) A ativação de genes individuais de globina em nível tecidual e no processo de desenvolvimento depende.13. antes de 7 a 10 semanas de gestação 11 .

presença de sítios de união do doador (GT) e aceptor (AG) que marcam os pontos no precursor de RNAm onde os íntrons Figura 2: Estrutura e expressão do gene da β-globina humana normal. e presença de seqüências não traduzidas 5’ e 3’. Incluem a presença de um local “CAP”. Inicialmente cada gene é transcrito num precursor RNAm. O tetrâmero é uma molécula altamente solúvel.Anemia Falciforme Cada um destes genes possui características estruturais essenciais para a sua função normal. códons de início e término apropriadamente localizados. As cadeias de globina recém-sintetizadas combinam-se rapidamente com o heme e entre si para formar tetrâmeros de globina. enquanto que as cadeias individuais de globina são bastante . Associa-se a ribossomas. O RNAm agora maduro é transportado do núcleo para o citoplasma. Há a modificação do RNAm na extremidade 5´ pela estrutura “5´ CAP” e adição de uma cauda poli A. RNA transportador e fatores de iniciação e alongamento protéicos necessários para a tradução. devem ser removidos enquanto os exon são ligados. A via de expressão do gene da globina é típica da maioria dos genes eucarióticos. a fim de sinalizar o início e o término da tradução do RNAm maduro. seqüências de “consenso” circundando os dinucleotídeos do doador e aceptor que formam o sinal de união funcional. que marca o início da transcrição do precursor RNAm. cuja importância ainda não foi determinada10. Através do processo de “splicing” os íntrons são removidos. enquanto os exons são unidos.

onde os indivíduos são homozigotos para o gene da hemoglobina S Traço Falciforme (doença AS). GAG para GTG 11. Essa substituição é devida à alteração na segunda base do códon que codifica o ácido glutâmico. Síndromes Falciformes e Haplótipos Embora todo o paciente com anemia falciforme apresente a mesma mutação genética. desta forma. Seus tipos mais comuns são12: 1 2 Anemia falciforme (doença SS). onde o paciente possui um gene que sintetiza cadeias polipeptídicas . a coexistência de outras hemoglobinopatias hereditárias (ex: talassemias) e finalmente. Para evitar a precipitação das cadeias de globina. a hemoglobina S é representada por α2Aβ26Glu→Val. os diferentes haplótipos para a Hb S10. É possível demonstrar uma diferença entre pessoas normais e com anemia falciforme nos fragmentos de restrição hibridizados com uma sonda radioativa. ou seja.14. que variam desde formas assintomáticas até as mais severas. Os níveis de hemoglobina fetal correspondem a menos de um por cento da hemoglobina total em indivíduos maiores de um ano de idade. utilizando para tanto a enzima de restrição Mst II. é essencial que as globinas α e não-α sejam sintetizadas em quantidades aproximadamente iguais ou equilibradas12. Esses indivíduos apresentam menor severidade da AF. a diversidade relativa à severidade das manifestações clínicas é notável. já que as moléculas de Hb F não participam do processo de polimerização que ocorre entre as moléculas de Hb S desoxigenada (desoxi Hb S)15. porém há casos onde eles se encontram bem mais elevados devido a fatores hereditários. A associação da doença falciforme com outras hemoglobinopatias hereditárias é relativamente freqüente e leva a uma diversidade de quadros clínicos. Os mais importantes atualmente são: os níveis de Hemoglobina Fetal (Hb F). Genética da Anemia Falciforme O gene falciforme resulta de uma mutação puntual que causa a substituição do aminoácido ácido glutâmico na sexta posição da cadeia da β globina (β6) para valina (β6Glu→Val). cuja seqüência nucleotídica de reconhecimento é abolida pela mutação na hemoglobina S 10. Vários fatores modificantes vem sendo estudados com o intuito de definir o porquê dessa diversidade.Anemia Falciforme insolúveis.

CAR ("Central Africa . 11 AF associada a doença da Hb E (α2β226Glu→Lys). 10 AF associada a doença da Hb O Arab (α2β2121Glu→Lys). similar a Hb SC. resulta de uma de várias deleções grandes dos genes das globinas δ e β que retardam o desvio da produção de Hb F para a Hb do adulto. 5 AF associada com talassemia α: deleção de um ou dois genes da globina α. menos complicações se comparada à AF. Benin. nenhuma complicação ou alteração eritrocitária é encontrada. ou ao passar pela medula renal. Seus eritrócitos só falcilizam sob circunstâncias específicas como hipóxia severa. Os últimos fatores moduladores conhecidos atualmente são os haplótipos da Hb S. 7 AF associada a PHHF (persistência hereditária da Hb F). predominando a Hemoglobina A (Hb A). permite o desvio de produção da Hb F para a Hb do adulto.Anemia Falciforme globínicas normais (βA ) e um gene anormal (βS). que podem ser descritos como sítios polimórficos de endonucleases de restrição. 4 AF associada a hemoglobina C (Hb SC). produto de fusão cruzada dos genes das globinas δ e β. o que faz com que haja a produção tanto de Hb S quanto de Hb C. Apesar de provocar hemólise leve. causando hipostenúria. associada a anemia menos grave. 3 AF associada a beta talassemia (AF-talassemia β) AF-talassemia β0 : não há produção de hemoglobina beta pelo gene da beta talassemia. 8 AF associada a doença da Hb Lepore. condição heterozigótica combinada que constitui uma das várias deleções grandes dos genes das globinas δ e β. AF-talassemia β+ : O indivíduo produz cadeias beta normais porém em pequenas quantidades. 6 AF associada com talassemia δβ. onde o paciente possui dois genes de cadeia beta alterados (βS e βC ). 9 AF associada a doença da Hb D (α2β2121Glu→Gln). eles são mais comumente designados de acordo com a área geográfica onde foram primeiramente identificados: Senegal. associada a anemia hemolítica moderadamente grave. com produção de ambas as hemoglobinas (A e S). associada a anemia hemolítica moderadamente grave. Anemia hemolítica mais discreta. apresenta 30% de Hb E na doença Hb SE. similar a Hb S. similar a Hb S. Apesar de possuírem identificação numérica. localizados no interior e ao redor do gene da cadeia beta mutante.

Patogênese molecular O armazenamento de grande concentração de hemoglobina nas hemácias exige que a proteína seja extremamente solúvel. enquanto aqueles com haplótipo CAR as mais severas. (figura 3) Na América. apresentam mais de 20% de Hb F 11 . No Brasil os haplótipos mais freqüentes encontrados foram Bantu (77%). Os pontos indicam os locais dos sítios de restrição utilizados na análise dos haplótipos. Figura 3: Sítios de Restrição de endonucleases no locus do gene da β-globina.Anemia Falciforme Republic" ou Bantu) e Asiático (Indu Arábico). No entanto. Os pacientes com o haplótipo Senegal. geralmente. Experiências comprovam que cada um deles possui níveis diferentes de hemoglobina fetal. os haplótipos mais comuns são: Senegal. Quando a hemoglobina S (Hb S) é desoxigenada. Os haplótipos representam uma área relativamente nova de investigação a respeito da variação da doença falciforme. Seus mecanismos ainda não foram bem caracterizados e atualmente. por exemplo. apresentam formas clínicas mais brandas. O mecanismo pelo qual cada haplótipo influencia na severidade da doença permanece um mistério. O sinal + indica susceptibilidade ao efeito das enzimas. a substituição do ácido glutâmico β6 .indica resistência a digestão por endonuclease. Pacientes com o haplótipo Senegal. muitas pesquisas ainda serão necessárias para caracterizá-los como fator prognóstico da doença falciforme11. enquanto o sinal de . Pacientes com haplótipo Benin apresentam formas com gravidade intermediária11. Benin e CAR. os antropologistas os utilizam para traçar a migração dos genes da anemia falciforme da África para o Mediterrâneo e para o continente americano. localizado apenas em um único grupo étnico na República dos Camarões 11. Foi descrito também o haplótipo Cameroon. Benin (30%) e Senegal (3%)16.

devido a uma maior resposta inflamatória17. múltiplos eventos de polimerização independentes resultam em um padrão granular que não altera o formato . Esses autores se baseiam no fato de que todos indivíduos com AF possuem uma mutação idêntica no gene da globina. uma maior gravidade clínica. Alguns autores com visão mais holística formulam a hipótese de que as hemácias falciformes atuam como irritantes que provocam resposta inflamatória a medida que obstruem o fluxo. Os episódios repetitivos de isquemia localizada e reperfusão podem gerar um estado crônico de lesão tecidual inflamatória. As características cinéticas da formação de polímeros são determinantes críticos da forma e morfologia das células. Estas células rígidas são responsáveis pelo fenômeno vaso-oclusivo característico da doença 15. Cinética da polimerização da Hb S A polimerização da Hb S é um evento bastante dinâmico. desencadeando a agregação de grandes polímeros.(figura 4) Figura 4: Visão esquemática da fisiopatologia da anemia falciforme.Anemia Falciforme por valina resulta em uma interação hidrofóbica com outra molécula de hemoglobina. resultando em uma distorção no formato das hemácias e diminuição importante de sua deformabilidade. Creditam à contagem basal elevada de leucócitos e à quantidade baixa de Hb F. A polimerização da Hb S desoxigenada representa o evento primário da patogênese molecular da anemia falciforme. mas apresentam grande variação na gravidade clínica.18 Quando a desoxigenação é rápida.

A distorção do formato das células pela projeção de fibras de Hb S alinhadas tem papel central em alterar a estrutura e função da membrana de hemácias SS. Essa nucleação é seguida de crescimento e alinhamento de fibras. Já que a variação do tempo de trânsito na microcirculação das hemácias SS é pequeno em relação ao tempo de latência para a formação de polímeros. e a presença ou não de hemoglobina F.(figura 5) Figura 5: Indução do afoiçamento eritrocitário pela polimerização da desoxi-Hb S. transformando a célula na clássica forma em foice. estes não se formam na maioria das células durante seu fluxo por arteríolas e capilares15. a concentração intracelular de hemoglobina. um núcleo simples de moléculas agregadas de Hb S é formado. quando hemácias SS são lentamente ou parcialmente desoxigenadas.Anemia Falciforme discóide da hemácia. . Em contraste. A taxa e extensão da formação dos polímeros em hemácias SS em circulação depende primariamente de três variáveis independentes: o grau de desoxigenação da célula. mediados em parte pelo estresse oxidativo 19.

. Este aumento é suficiente para acionar os canais de potássio cálcio-dependentes. Porém. A presença de uma população substancial de células bastante densas é o resultado do dano à membrana induzido pela polimerização. esse mecanismo de transporte é ativo apenas em reticulócitos. contribuindo desproporcionalmente para os aspectos hemolíticos e vaso-oclusivos da doença. qualquer coisa que retarde este trânsito de hemácias SS na microcirculação pode ter um efeito crítico na patogênese da vaso-oclusão. que mantém o formato em foice característico mesmo após ter sido completamente oxigenada e não ter polímeros.15. quando a membrana é distorcida pelo afoiçamento há um aumento transitório no Ca++ citosólico.20. a distribuição de densidade das hemácias SS é anormalmente ampla. O estágio final deste processo é a célula irreversivelmente falciforme. Estudos que realizaram medições tanto em condições estáticas quanto dinâmicas demonstraram que hemácias SS têm uma superfície “pegajosa” e aderem mais prontamente que o normal em células endoteliais14.19 com concentrações estáveis normais de Ca++ no citosol. Esta acelerada desidratação in vivo é a conseqüência fisiopatológica mais relevante da lesão da membrana de hemácias SS14. As taxas de co-transporte de potássiocloreto são muito maiores em hemácias CC e hemácias SS. Interação de hemácias SS e o endotélio vascular O aspecto mais misterioso e desafiador da doença falciforme é a natureza episódica e imprevisível dos eventos vaso-oclusivos. Como o potencial de a célula falciforme iniciar um evento vaso-oclusivo depende primariamente da taxa de formação de polímeros estar compreendida dentro do tempo de trânsito capilar. fornecendo assim uma nova passagem para a perda de potássio e água. Hemácias SS têm grandes quantidades de cálcio. acarretando em uma desidratação aumentada.Anemia Falciforme Desregulação do volume das hemácias Embora a concentração média de hemoglobina intracelular e a densidade média da população de hemácias SS apresentem-se próximas de hemácias normais. O co-transporte de potássio-cloreto é induzido pela tumefação celular e também pela acidificação. células SS densas tornam-se mais facilmente distorcidas e rígidas. Este estímulo provavelmente ocorre em locais de estase circulatória14. induzida pela afoiçamento e levando à desidratação celular15. Como a taxa de polimerização da Hb S desoxigenada depende da concentração de hemoglobina. Vários mecanismos contribuem para a desidratação das células falciformes. compartimentalizadas em vesículas intracelulares. Em hemácias AA normais.15. Os mais importantes são o co-transporte de potássio-cloreto e a perda de potássio cálcio-dependente (via de Gardos).15. um achado que não pode ser atribuído somente à hemólise com um aumento de hemácias jovens.

. Figura 6: Padrão de herança da AF e traço falciforme. têm em sua superfície o complexo de integrinas α4β1. As proteínas de adesão das células endoteliais ativadas têm seu papel na patologia vascular da AF24.22.Anemia Falciforme Estudos recentes estão delineando as interações moleculares responsáveis pela adesão das hemácias SS no endotélio. como trombospondina. Sugere-se que o endotélio vascular é ativado em pacientes com anemia falciforme. fator de von Willebrand de peso molecular notavelmente alto. a trombospondina. bem como com CD36 das células endoteliais. Reticulócitos.21. interage com CD36 dos reticulócitos. o qual liga-se à fibronectina e à VCAM-1. vários ligantes participam indiretamente do processo. a adesão de hemácias SS com células endoteliais pode estar aumentada como resultado da elevação destas proteínas plasmáticas e da expressão do VCAM-1 endotelial. independente do estado clínico do paciente.23. Durante estresse inflamatório. imunoglobulina e fibrinogênio. Um aumento da ligação de neutrófilos SS à fibronectina pode também contribuir para os episódios de vaso-oclusão15. Padrão de Herança na Anemia Falciforme A figura 6 representa o padrão autossômico recessivo de transmissão do gene responsável pela síntese de Hb S. Quando em homozigose determinará anemia falciforme. Além disso. uma molécula expressa na superfície das células endoteliais. O ligante mais ativo. Quando em heterozigose determinará apenas o traço falciforme. especialmente aqueles de pacientes com a doença SS.

O mecanismo desta “vantagem heterozigótica” não está totalmente elucidado. a distribuição mundial da AF reflete o “cinturão da malária”. Além disso.Anemia Falciforme Resistência à Malária A constatação da alta freqüência de alelos normais e falciformes em determinadas populações levou Allison a formular o conceito de polimorfismo genético – a freqüência estável do gene falciforme em regiões geográficas com malária falciparum hiperendêmcia resulta da exclusão gênica balanceada em conseqüência da morte precoce dos homozigotos e da seleção gênica decorrente da proteção dos heterozigotos contra a morte por malária4. Em conseqüência dessas influências. . mas não por outra espécie. a destruição prematura dos eritrócitos parasitados com caráter falciforme e a nutrição deficiente dos parasitas pela Hb S são fatores que impedem a sobrevivência destes parasitas 25. desenvolve saliências em sua superfície que provocam sua aderência ao endotélio de pequenos vasos sangüíneos. A célula infectada por Plasmodium falciparum. o que favorece o fenômeno do afoiçamento. Nos Estados Unidos mais de 90% dos pacientes com AF são afro-americanos3. Como resultado disto haverá perfuração das membranas do parasita e depleção de potássio celular impedindo a multiplicação dos parasitas. Nesta situação há menor quantidade de oxigênio.

resultando na falência multissistêmica característica. A vaso-oclusão é iniciada pela aderência dos reticulócitos falciformes ao endotélio vascular criando assim. ocasionalmente. tanto aguda quanto crônica3. O paciente típico é anêmico. tendo um estado de saúde razoável e estável durante a maior parte do tempo. Ocorre hipóxia tecidual que ocasiona a morte tecidual e dor localizada3. . enquanto outros sofrem incapacitação em conseqüência das complicações da doença. A CVO resulta de obstrução dos vasos sangüíneos por hemácias falciformes. um desfecho fatal. e hemolíticas. e as manifestações hematológicas da AF são detectáveis a partir da 10a-12a semanas de vida4. porém assintomático.Anemia Falciforme MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS As manifestações clínicas da anemia falciforme variam acentuadamente entre os genótipos da doença. é a mais comum e é característica do paciente com AF. também chamada “crise falciforme”. Vários tipos de crises ocorrem e podem ser classificadas em: vaso-oclusivas (dolorosas). de seqüestração. Crises Vaso-Oclusivas A crise vaso-oclusiva (CVO). Este estado de relativo bem-estar é interrompido periodicamente por uma crise que pode ter um início súbito e. A maioria dos sistemas orgânicos está sujeita ao processo de vaso-oclusão. um ninho que captura as células falciformes rígidas e facilita a polimerização. O recém-nascido é protegido pelos elevados níveis de hemoglobina fetal nos eritrócitos durante as primeiras 8 a 10 semanas de vida. A freqüência com que estas crises ocorrem varia de quase diárias até menos de uma por ano4. as manifestações clínicas da anemia falciforme (AF) aparecem. aplásticas e megaloblásticas. Mesmo no genótipo mais grave é possível detectar casualmente pacientes assintomáticos. Como estes níveis declinam. O reconhecimento precoce e a subseqüente avaliação clínica das crises são de extrema importância para a diminuição da morbi-mortalidade da AF4.

hipovolemia4. Embora os mecanismos gerais que afetam a eritropoese na inflamação sejam observados em todos os tipos de infecções. apresentam alto risco . mas a dor ocorre especialmente em ossos. crise falciforme é um diagnóstico de exclusão. fatais 4. o parvovírus B19 especificamente invade os progenitores eritróides em proliferação. Infarto de vasos cerebrais resultando em acidente vascular cerebral (AVC) é a complicação vaso-oclusiva mais grave26. Crise de Seqüestração As crises de seqüestração são caracterizadas pelo aprisionamento de eritrócitos. Os pacientes cujos baços não sofreram fibrose e conseqüente atrofia.Anemia Falciforme É importante distinguir a dor de uma CVO da dor causada por outra doença. As transfusões são administradas para restaurar o volume sangüíneo e a massa eritrocítica. também provoca crise aplásica30. Assim. especialmente durante o final da gravidez (crise megaloblástica)4. . Infartos no baço que podem ser a causa de dor abdominal são tão comuns na AF que após os 6-8 anos de idade o baço costuma se tornar diminuto devido à fibrose (auto-esplenectomia). explicando a sua importância na anemia falciforme. A infecção por parvovírus B19 é responsável por 68% das crises aplásicas em crianças com anemia falciforme. sendo 15% destas crises. todavia. dor óssea. a elevada freqüência de anticorpos protetores em adultos faz com que o parvovírus seja uma causa menos freqüente de crises aplásicas nesse grupo etário27-29. reticulocitopenia e resposta leucoeritroblástica. de modo que se recomenda a esplenectomia após o evento agudo. A necrose da medula óssea. A seqüestração esplênica aguda caracteriza-se por exacerbação aguda da anemia. por vezes. A seqüestração aguda também pode ocorrer no fígado3. especialmente no baço.incluindo pacientes jovens com anemia falciforme e adultos com doença da Hb SC ou anemia falciforme-talassemia β+ 31. A seqüestração esplênica sofre recidiva em 50% dos casos. A CVO pode afetar qualquer tecido. Crise Aplásica e Megaloblástica As crises aplásicas consistem em parada transitória da eritropoese. tórax e abdome4. A depressão medular pode também resultar de uma deficiência de ácido fólico. às vezes de manejo mais fácil. reticulocitose persistente. Febre está freqüentemente presente mesmo na ausência de infecção diagnosticada. contagem de reticulócitos e precursores eritróides da medula óssea4. baço hipersensível e de tamanho aumentado e. com febre. Ocorreu seqüestração esplênica em 30% das crianças no decorrer de um período de 10 anos. caracterizada por quedas abruptas dos níveis de hemoglobina.

por uma gama de razões. mais leve na Hb S-talassemia β+ e na doença de Hb SC e. A sobrevida das células falciformes é suficientemente mais curta que a média a ponto de a taxa de hemólise global refletir a fração destas3. Outras causas da icterícia. mudanças tidas como devido ao aumento da hemólise representam outras complicações da AF. O aumento da icterícia resultante está associado com queda da hemoglobina e elevação da contagem de reticulócitos4. Além da hemólise. As altas tensões de oxigênio associadas à inalação de oxigênio suprimem rapidamente a produção de eritropoetina e afetam a produção dos eritrócitos em 2 dias. . entre pacientes com anemia falciforme. As manifestações clínicas incluem: Anemia Crônica. Tais crises são muito raras e. O grau bastante constante de anemia hemolítica pode ser exacerbado por várias causas. A transfusão de concentrados de hemácias é a principal modalidade terapêutica para as crises aplásicas. Esta taxa aumentada de hemólise é designada de crise hemolítica. Os eritrócitos são destruídos randomicamente. cirrose e litíase biliar deveriam ser consideradas. Algumas vezes. entretanto. com tempo de sobrevida médio de 17 dias. pode-se evitar a administração de transfusão pelo reforço do repouso ao leito e evitando-se a oxigenioterapia desnecessária no paciente gravemente anêmico3. Tem sido sugerido que a deficiência concomitante da glicose-6-fosfato desidrogenase pode ser um fator que leva a estas crises hemolíticas4. A1 . os níveis Exacerbações da Anemia. esses episódios duram apenas alguns dias. Um acréscimo no nível de icterícia não é necessariamente um indicador do aumento da hemólise. Tipicamente. a anemia pode tornar-se grave à medida que a hemólise continua na ausência de produção de eritrócitos.Anemia Falciforme Crise Hemolítica A vida média dos eritrócitos é diminuída em todas as variedades de anemia falciforme. em muitos casos. tais como hepatite. mais comumente por crises aplásicas4. menos grave nos que apresentam talassemia α concomitante e níveis elevados de Hb F inapropriadamente baixos de eritropoetina contribuem para a anemia3. Ela pode subitamente ser reduzida ainda mais. A intensidade da anemia é mais grave na anemia falciforme e na Hb S-talassemia β0.

a dor é um estado constituído de componentes sensoriais. existe uma enorme variabilidade dentro dos genótipos. menstruação ou consumo de álcool. A combinação de deficiência nutricional e de perda urinária de ferro pode resultar em deficiência de ferro levando à diminuição da síntese de Hb3. As exacerbações crônicas da anemia podem estar relacionadas com a insuficiência renal incipiente ou com a deficiência de ácido fólico ou de ferro. o tórax. Embora haja uma associação geral entre a intensidade da crise vaso-oclusiva e o genótipo. A dor pode ser precipitada por frio. e depois da segunda década. constitui a complicação mais freqüente após o período neonatal e a causa mais comum que leva o paciente a procurar assistência médica. podendo resultar em crise megaloblástica. Embora os episódios dolorosos sejam provocados por vasooclusão. cognitivos e emocionais. a causa da maioria dos episódios não é definida. infecção. e um terço apresenta mais de seis internações relacionadas com a dor por ano. A produção inadequada de eritropoetina na insuficiência renal limita a compensação da hemólise e tem sido tratada mediante uso de eritropoetina humana recombinante. A dor afeta qualquer região do corpo. Os níveis elevados de hemoglobina e os baixos níveis de Hb F estão associados a crises mais freqüentes de dor32. Um terço dos pacientes com anemia falciforme raramente apresenta dor. edema. A dor freqüente pode provocar desespero. taquipnéia. sendo a sua duração geralmente de poucos dias. mais comumente as costas. em um terço. a dor freqüente associa-se a um aumento da taxa de mortalidade. a dor exige internação duas a seis vezes por ano. bem como no mesmo paciente com o decorrer do tempo3. Cinqüenta por cento dos episódios dolorosos estão associados a sinais clínicos objetivos .Anemia Falciforme Exacerbações agudas da anemia podem ser causadas também por seqüestração esplênica aguda ou crises hemolíticas4. náusea e vômitos. as extremidades e o abdome. estresse. depressão e apatia. desidratação.febre. A hemólise crônica consome as reservas de ácido fólico. perceptuais. . predispondo a uma existência que gira em torno da dor dando origem a uma síndrome de dor debilitante crônica4. hipertensão. ambas já descritas. O Episódio Doloroso Agudo O episódio doloroso agudo da anemia falciforme foi originalmente denominado "crise falciforme" por Diggs. A dor aguda. todavia. hipersensibilidade dolorosa. A freqüência da dor é maior na terceira e quarta décadas. Os indicadores laboratoriais potenciais incluem declínio na fração densa das células falciformes e aumento na deformabilidade global dos eritrócitos. A intensidade da dor varia desde insignificante a agonizante. que quase sempre é o primeiro sintoma da doença.

há o risco de depressão. interleucina-1. Infecções As complicações infecciosas na AF constituem uma importante causa de morbidade e mortalidade. aspectos psicossociais afetam a adaptação emocional. fator de necrose tumoral e viscosidade do soro. A puberdade é atrasada. Os desafios para o ajuste psicossocial do paciente incluem a ocorrência de dor recidivante e a resposta a ela. baixa auto-estima. a interpretação equivocada do significado da dor e a depressão resultando em sentimento de desamparo. relações familiares precárias e isolamento social. o indivíduo adquire uma altura normal. As modernas abordagens dos problemas psicossociais de pacientes com anemia falciforme quase sempre propiciam uma intervenção terapêutica.Anemia Falciforme reagentes de fase aguda. No sexo masculino. Embora a maioria dos pacientes geralmente seja bem equilibrada. social e acadêmica dos pacientes com anemia falciforme durante toda a sua vida. sendo sugerido que a dieta dos pacientes com AF seja hipercalórica e hiperprotéica4. mas um crescimento considerável ocorre na adolescência tardia de tal modo que ao atingir a idade adulta. o retardo da maturação sexual pode resultar de hipogonadismo. A aplicação clínica destes testes implica a disponibilidade de dados basais para comparação das variações agudas32.33. porém o peso permanece anormalmente baixo. A maturação do esqueleto também está retardada. Pacientes com AF são predispostos à infecções por causa do . hipopituitarismo ou insuficiência hipotalâmica. a limitação da atividade em conseqüência da dor. O retardo do crescimento afeta mais o peso que a altura e não exibe nenhuma diferença bem definida entre ambos os sexos. A atenção para o bem-estar psicossocial é de suma importância na saúde e integração social de pacientes com anemia falciforme3. Crescimento e Desenvolvimento Crianças com anemia falciforme tendem a ser menores que o normal. Problemas Psicossociais Assim como nas outras doenças crônicas. O comprometimento do desenvolvimento pode resultar do efeito da hemólise sobre as necessidades metabólicas basais crescentes. Observa-se um atraso mais grave do crescimento e da maturação sexual em crianças com anemia falciforme e anemia falciforme-talassemia β0 que com doença da Hb SC. sendo a principal causa de hospitalização152 . desidrogenase lática sérica (LDH).

sendo S. dor torácica.s influenzae do tipo b. Dentre os pacientes com anemia falciforme.34. pneumoniae e H. diminuição da capacidade de fagocitação 153 e um defeito na ativação da via alternativa do complemento4. acidente vascular cerebral (AVC). febre. os eventos comumente observados incluem ataques isquêmicos transitórios (AIT). As infecções do trato urinário e a bacteremia em pacientes com mais idade são mais provavelmente devidas a Escherichia coli e outros microrganismos Gram-negativos3. crise aplásica. A osteomielite ocorre mais comumente na anemia falciforme. hemorragia cerebral. algumas vezes coagulação intravascular disseminada (CIVD) e taxa de mortalidade de 20 a 50%.Anemia Falciforme comprometimento da função esplênica. Haemophylu. gasometria arterial. A pneumonia parece ser a mais comum infecção encontrada e os patógenos mais freqüentes são Mycoplasma pneumoniae e vírus respiratórios. mas também pode ser fatal. A segunda causa mais comum de bacteremia. Os pacientes com qualquer combinação de dispnéia. tosse. Como a meningite ocorre comumente em associação com a bacteremia. A meningite na anemia falciforme representa primariamente um problema de lactentes e crianças pequenas. H. O AVC ocorre mais comumente entre 1 e 15 anos de idade e com freqüência provoca comprometimento motor e cognitivo. pneumoniae a causa mais freqüente. Streptococcus pneumoniae. a rápida administração de antibióticos contra bacteremia resultou em incidência bem menor de meningite. convulsões e coma inexplicado4. Pacientes com anemia falciforme tem um risco aproximado de 8% de desenvolverem AVC.36. taquipnéia e leucocitose devem ser avaliados por meio de radiografia de tórax. influenzae do tipo b35. Complicações Neurológicas Ocorrem complicações neurológicas em 25% dos pacientes com anemia falciforme. é acompanhado de leucocitose. a causa mais comum de bacteremia em crianças com anemia falciforme. enquanto a incidência em pacientes com Hb SC é de 2% 4. Outros patógenos encontrados incluem S. influenzae do tipo b constitui uma causa menos comum de meningite3. . é menos fulminante. Sraphylococous aureus é responsável por < 25% dos casos35. desvio para a esquerda. que acomete crianças maiores. hemocultura e cultura do escarro3. a osteomielite é comumente causada por espécies de Salmonella. talvez devido à infecção do osso infartado.

. A embolia pulmonar gordurosa. todavia. vômitos e alteração da consciência. Os patógenos microbianos são mais comumente isolados em crianças. A recorrência é mais comum nos 36 primeiros meses após o AVC. fotofobia. e a associação de coma e convulsões. quase sempre precedidas de história de síndrome torácica aguda 40.37 . tais como uma crise dolorosa. infecção e embolia pulmonar gordurosa da medula óssea infartada. O AVC é fatal em 20% dos casos e caracteristicamente apresenta taxas de recorrência de A trombose cerebral é quase 70%. O coma está mais freqüentemente associado à hemorragia que à trombose.Anemia Falciforme Na maioria dos pacientes o AVC ocorre sem qualquer preâmbulo. A taxa de mortalidade com hemorragia é de 50%.é o microrganismo responsável. sugere fortemente a ocorrência de hemorragia. Quando o paciente apresenta evolução progressiva associada à redução pronunciada da pressão de oxigênio arterial. a morbidade dos sobreviventes é baixa. um dos agentes "atípicos" . taquipnéia. Acomete cerca de 30% dos pacientes com anemia falciforme e pode ser potencialmente fatal. pode ser necessário um tratamento intensivo 39 . cefaléia intensa.Mycoplasma. Complicações Hepatobiliares Aproximadamente 1/3 dos pacientes com anemia falciforme apresentam complicações hepatobiliares41. pode ser diagnosticada mediante coloração positiva para gordura em macrófagos do escarro. dor torácica. priapismo ou uma crise anaplásica 36. responsável por 70 a 80% dos casos de AVC. porém sem hemiparesia. devendo-se mais à oclusão de grandes vasos (artérias carótida interna e cerebrais média e anterior) que à oclusão microvascular comumente associada à anemia falciforme4. leucocitose e infiltrados pulmonares na radiografia 38 . quando os patógenos comuns não são cultivados. Com freqüência. febre. Muitos pacientes com anemia falciforme desenvolvem vasos colaterais que aparecem como "baforadas de fumaça" na angiografia. Complicações Pulmonares A síndrome torácica aguda consiste em dispnéia. que apresenta evolução clínica grave. As causas habituais incluem vaso-oclusão. A avaliação do estado pulmonar crônico em pacientes com anemia falciforme pode revelar doença pulmonar restritiva. Estes vasos são friáveis e vulneráveis à trombose e à hemorragia26. porém em aproximadamente ¼ dos casos o AVC ocorre no contexto de alguma outra complicação. A hemorragia intracraniana provoca mais comumente rigidez da nuca. hipoxemia e hipertensão pulmonar isoladamente ou em combinação. Chlamidia ou Legionella .

A oclusão dos vasa recta compromete o fluxo sangüíneo para a medula. As anormalidades glomerulares decorrem da vaso-oclusão. de colestase benigna. ou mortalidade. o que facilita o fenômeno do afoiçamento. febre. rara. que provoca hiperbilirrubinemia grave. da nefropatia por imunocomplexos. Com o advento da colecistectomia laparoscópica. dor. As complicações hepáticas agudas podem resultar de hepatite viral. hematúria. dor. infarto papilar. porém sem febre. e de "crise hepática" isquêmica. a combinação de hemólise. Complicações Renais A porção medular do rim é uma área particularmente susceptível a danos na anemia falciforme pois encontra-se em um meio caracterizado por anóxia. a hipercalemia e o agravamento da anemia podem anunciar o desenvolvimento de insuficiência renal crônica.Anemia Falciforme Verifica-se o desenvolvimento de cálculos biliares pigmentados em conseqüência da hemólise crônica da anemia falciforme. Esses cálculos ocorrem em pelo menos 50-70% dos pacientes adultos. hemossiderose e cirrose. resultando em menor capacidade de concentração urinária.4. Os pacientes com anemia ou com traço falciforme que apresentam hematúria devem ser avaliados por ultra-sonografia. proteinúria. o rim é o único órgão que é afetado mesmo em pacientes com traço falciforme que é geralmente benigno4. acúmulo de pigmento biliar. . disfunção hepática e defeitos tubulares renais quase sempre resulta em níveis acentuadamente elevados de bilirrubina sérica. acidose tubular renal incompleta e depuração anormal do potássio42. Nos eventos hepáticos agudos. hiperosmolaridade e baixo Ph. da hiperperfusão. Assim. anormalidades das provas de função hepática e insuficiência hepática14. ultrapassando por vezes 100 mg/dl . A hepatomegalia crônica e a disfunção hepática provocada pelo aprisionamento de eritrócitos falciformes. a infecção (hepatite) adquirida por transfusão e a sobrecarga de ferro estão associadas a atrofia parenquimatosa centrolobular. cuja idade média de início é de 23 anos na anemia falciforme e de 50 anos na doença da Hb SC 4. e anormalidades calicinais de vários tipos são comuns4. que produz hiperbilirrubinemia intensa. fibrose periporta. A hipertensão. a cirurgia para os cálculos biliares assintomáticos tornou-se possível para evitar qualquer confusão subseqüente entre dor vesicular e episódios dolorosos agudos4. para exclusão de possíveis causas potencialmente fatais Aproximadamente 50% dos pacientes com anemia falciforme apresentam rins com volume aumentado.

A síndrome “mão-pé” acomete aproximadamente metade das crianças com AF e se caracteriza por tumefação dolorosa das superfícies dorsais de mãos e/ou pés. O exame regular da retina constitui parte dos cuidados rotineiros de assistência médica. O infarto ósseo doloroso da "síndrome mão-pé" amiúde constitui o primeiro sintoma da anemia falciforme O frio é considerado um importante fator precipitante3. Complicações Oculares As características oftalmológicas incluem sinuosidade dos vasos da conjuntiva. A osteonecrose da cabeça dos úmeros ocorre em 5% dos .Anemia Falciforme Priapismo O priapismo. sendo observado mais comumente entre 5 e 13 anos de idade. que pode ser diagnosticado por cintilografia nuclear do pênis3. que se refere à ocorrência de ereção dolorosa não desejada. Complicações Ósseas Anemia hemolítica crônica com hiperplasia eritroblástica resultará num aumento dos espaços medulares. Em uma minoria de pacientes ocorre priapismo tricorporal. isquemia da câmara anterior. recorrente ou crônico. oclusão das artérias retinianas. O início mais precoce e a maior freqüência da retinopatia proliferativa na doença da Hb SC e anemia falciforme-talassemia β+. É causada pela oclusão dos capilares nos ossos pequenos dos membros7. Com o avançar da idade a necrose da cabeça do fêmur devido a infarto das artérias de nutrição é comum e pode ser responsável por sérios distúrbios na marcha. O início pode ser agudo. Ocorre quase que exclusivamente nos primeiros quatro anos de idade com um pico de incidência ao redor de um ano46. verifica-se algum grau de impotência. retinopatia proliferativa e descolamento e hemorragia da retina4. em comparação com anemia falciforme e a anemia falciforme-talassemia β0. Em 45% dos pacientes que apresentam priapismo. bem como entre 21 e 29 anos43. No priapismo da anemia falciforme. estrias angióides. sobretudo a forma tricorporal pode resultar em impotência. achatamento da periferia e uma desorganização do padrão trabecular4. com preservação da glande e do corpo esponjoso. afeta quase dois terços dos indivíduos do sexo masculino com anemia falciforme. A retinopatia é quase sempre mais bem visualizada por angiografia. os corpos cavernosos costumam estar ingurgitados. O priapismo. sugerem que os vasos retinianos são mais vulneráveis à oclusão por sangue mais viscoso 45 . O priapismo é mais comum nos pacientes com genótipo SS do que em outros44.

pode sobrevir infarto do miocárdio apesar das artérias coronárias normais4. A osteonecrose pode provocar compressão das vértebras. o edema e derrame podem resultar de infarto periarticular ou de artrite gotosa.48. surgem próximo ao maléolo medial ou lateral e quase sempre são bilaterais. o tratamento dos pacientes quase sempre envolve considerações cardíacas. osteomielite ou tétano. quadro leucoeritroblástico e. O infarto da medula óssea pode provocar reticulocitopenia. O tratamento requer várias semanas para cicatrização47. Úlceras de Perna As úlceras de perna. que aparecem espontaneamente ou em conseqüência de traumatismo. que possui evolução clínica grave. a insuficiência cardíaca congestiva manifesta é rara em pacientes com anemia falciforme. Os agentes antiiflamatórios não-esteróides constituem uma terapia útil. A osteonecrose tende a ocorrer mais precocemente nos pacientes com genótipo SS do que naqueles com Hb SC ou AF-talassemia β 4. A despeito da reduzida capacidade de exercício e da perda progressiva da reserva cardíaca. Complicações Cardíacas Embora não haja nenhuma miocardiopatia específica da anemia falciforme. Raramente ocorrem antes dos 10 anos de idade e são menos freqüentes em pacientes que apresentam talassemia α concomitante. pancitopenia. pode provocar embolia gordurosa pulmonar. A dor artrítica. algumas vezes. exacerbação da anemia.Anemia Falciforme pacientes com a doença.. encurtamento dos ossos cubóides das mãos e dos pés e necrose "asséptica" ou "avascular" aguda. A presença de necrose da medula óssea pode favorecer o desenvolvimento de infecções. Os infartos ósseos podem ser detectados e diferenciados da osteomielite por cintilografia nuclear ou RMN3. a menos que sejam submetidos a estresse com sobrecarga de volume. Verifica-se uma incidência três vezes maior nos indivíduos do sexo masculino. aureus e Salmonella35. As úlceras são resistentes à cicatrização e sofrem recidiva em mais da metade dos casos. . A compensação com alto débito cardíaco para anemia resulta em aumento das câmaras que é inversamente proporcional aos níveis de hemoglobina49. especialmente por S. exacerbações da anemia ou hipertensão. Quando a demanda de oxigênio ultrapassa a limitada capacidade de suprimento de oxigênio. provocando infecção sistêmica. Além disso. Podem tornar-se infectadas.

Prognóstico e Expectativa de Vida A diminuição da expectativa de vida constitui um dos correlatos da anemia falciforme. síndrome dolorosa aguda. pneumonia.54 verificaram que não há diferença estatística entre indivíduos normais e indivíduos com traço falciforme quanto à sobrevida e causas de mortalidade nos grupos. hemorragia no ante-parto. baixo peso ao nascimento. Em contraste com a expectativa de vida média de 14. prematuridade e morte fetal. Assim.5% 51. Esta melhora na sobrevida resulta mais de uma melhor assistência médica geral que de uma terapia específica contra o afoiçamento.Anemia Falciforme Gravidez A gravidez em mulheres com anemia falciforme é acompanhada por um incidência aumentada de pielonefrite.6% 50. pneumoniae está influenciando o tempo de sobrevida53. pré-eclâmpsia e morte4. Anemia megaloblástica responsiva a ácido fólico. estes achados sugerem que a discriminação contra portadores de traço falciforme no que se refere a seguros de saúde e oportunidades de emprego não são cabíveis. Vários estudos como o de Stark et al. também apresenta uma incidência aumentada. Observou-se que a maior problemática do paciente adulto com AF está centrada nos aspectos econômicos sobretudo na falta de oportunidades profissionais apesar de os mesmos poderem participar . Na atualidade.2% e de mortalidade perinatal acima de 19. em 1973. septiciemia/meningite e seqüestração esplênica aguda. atualmente se estima em 1. As complicações fetais da gravidez relacionam-se com o comprometimento do fluxo sangüíneo placentário e incluem aborto espontâneo. infartos pulmonares. Em um estudo52 prospectivo onde 307 pacientes com AF foram seguidos desde o nascimento até os 15 anos de idade foram verificados 61(19. foi constatado um diagnóstico tardio da doença na maioria dos casos porém os indivíduos relataram apresentar uma qualidade de vida razoável. especialmente em gestações tardias.9%) óbitos neste período sendo as causas mais comuns: síndrome torácica aguda. A mortalidade materna já foi muito elevada (até 33%) porém. atraso do crescimento intrauterino. o efeito da terapia profilática com penicilina sobre a prevenção da mortalidade decorrente da bacteremia por S.3 anos apresentada por Diggs. Em estudo realizado no Brasil55 com o objetivo de avaliar a realidade vivida por pacientes com AF. Em alguns lugares ainda encontramos taxas de mortalidade materna acima de 9. a sobrevida atual é de 42 anos para os homens e de 48 anos para as mulheres com anemia falciforme.

.Anemia Falciforme do mercado de trabalho desde que estejam recebendo tratamento médico adequado e exerçam funções compatíveis com as suas limitações e potencialidades.

Eletroforese em um buffer alcalino (pH 8. mas não é constante. dentre outros. A eletroforese em acetato de celulose é o método de escolha para os laboratórios clínicos gerais . Apesar do fato de o gene da Hb S ter sido trazido para o Brasil com a escravatura. apesar da diferença grosseira entre os respectivos hemogramas: um microcítico. Anemia falciforme é uma grave anemia hemolítica com icterícia (bilirrubina indireta entre 2 e 6mg/dL). em geral. exceto na presença concomitante de talassemia ou deficiência de ferro. com distinção segura das demais síndromes falcêmicas. em criança negra heterozigótica(AS). podendo os meios de suporte ser acetato de celulose. tem causado um erro embaraçante: o pediatra recebe o hemograma anêmico e teste de afoiçamento positivo (pedido por ser negro) e interpreta o conjunto como drepanocitose. contudo não fazem distinção entre AF. agarose ou gel de poliacrilamida. diluiu-se a prevalência africana original. Há leptócitos. traço falciforme e heterozigotos compostos como a AF-talassemia β. Os eritrócitos falciformes são normocrômicos. às vezes parcialmente. Esses tipos de teste indicam a presença de Hb S.Anemia Falciforme DIAGNÓSTICO O diagnóstico objetiva identificar pacientes com doença ou caráter falciforme que necessitam terapia ou aconselhamento56. Há leucocitose e plaquetas normais ou aumentadas. Anemia ferropênica severa.8) é o método principal para diferenciação dos diferentes tipos de hemoglobina. Esse tipo de técnica permite a identificação presuntiva do fenótipo da hemoglobina baseando-se nos diferentes graus de migração das moléculas de hemoglobina carregadas em um campo magnético4. outro hiper-regenerativo57. Por essa razão esses testes não são mais usados para diagnosticar AF. baseados na mistura da amostra sangüínea desejada com um agente redutor que consome o oxigênio do meio (como por exemplo o metabissulfito de sódio) gerando a polimerização das moléculas de Hb e o conseqüente afoiçamento das hemácias4. O diagnóstico de AF deve ser considerado. além do que a eletroforese da hemoglobina permite o diagnóstico preciso da anemia falciforme6. A presença patognomônica de drepanócitos (eritrócitos falciformes) é usual. Os testes de afoiçamento são. policromatocitose 4+ e reticulócitos >15%. principalmente em pacientes de origem africana com achados clínicos sugestivos (anemia hemolítica). faz-se pela eletroforese da hemoglobina. com a miscigenação. RDW alto e eritroblastos.4 a 8. Confirmação do diagnóstico. São rapidamente positivos em todas as células. Em compensação é agora encontrado em pessoas aparentemente caucasóides 16.

porém uma fração de Hb A que ultrapassa 50%. Na AF e na AF-talassemia β0. de Hb D e da Hb G. como há grandes variações em especificidade e sensibilidade. Preparações comerciais desse tipo de teste (como por exemplo o teste Sickledex) são largamente difundidas entre os laboratórios clínicos e. etc. Pacientes com anemia falciforme apresentam cerca de 2 a 20% de Hb F e 2 a 4% de Hb A2. quanto no caráter falciforme60. Teste positivo é indicado com turbidez da solução. em concentrações inferiores a 50% nos eritrócitos. A focalização isoelétrica em camada fina separa a Hb S. O restante é Hb S. à fácil preparação e à rapidez de análise. Os testes de solubilidade mostram-se positivos tanto na AF-talassemia B+. com Hb S e Hb A. Todavia. A Hb A não é detectada a menos que o paciente tenha sido transfundido nos últimos 4 meses. com fração de Hb A situada apenas entre 5 e 30% 3. sobrevivência a afogamentos. de modo que os indicadores úteis para AFtalassemia β0 consistem na existência de microcitose ou de um dos pais sem caráter falciforme. salvo em raras eventualidades de extrema anoxemia. a Hb G e a Hb D possuem a mesma mobilidade eletroforética na eletroforese em acetato de celulose que é o método padrão para separar a Hb S de outras variantes. encontram-se quantidades quase iguais de Hb S e Hb C. quase toda a hemoglobina consiste em Hb S. quanto o caráter falciforme apresentam Hb A e Hb S. Esse teste é baseado na insolubilidade da desoxihemoglobina S. Tanto a AF-talassemia β+.4 . anóxia no decurso de anestesia. Esse método é geralmente utilizado como procedimento inicial de triagem para o gene da Hb S principalmente em pacientes acima dos 3 meses de idade. mas também exige a realização do teste de solubilidade para a confirmação61.259. Na doença da Hb SC. A Hb S. Os testes de solubilidade são rápidos e fáceis de se realizar e são usados como um rápido teste de triagem. que são solúveis. subida a grandes altitudes. nem microcitose. são sadios. em emergências ou como um teste confirmatório para Hb S após eletroforese em acetato de celulose. vôo em aviões despressurizados. considerações cuidadosas devem ser feitas na interpretação dos resultados. A eletroforese em ágar citrato é usada como teste confirmatório para Hb alteradas58. a Hb S possui mobilidade diferente de Hb D e da Hb G quando se utiliza a eletroforese em ágar citrato em pH 6. a anemia falciforme-talassemia β+ apresenta anemia e microcitose. e embora tenham teste de afoiçamento positivo. que não é solúvel. No traço falcêmico ou traço drepanocítico. Esses testes também distinguem a Hb S. o caráter falciforme não apresenta anemia. a Hb D e a Hb G.Anemia Falciforme devido à avaliabilidade comercial do equipamento. os portadores são heterozigóticos. A Hb S. não cristaliza nas tensões de oxigênio existentes in vivo.

orientação e tratamento de HbP na cidade do referido trabalho9. O traço falcêmico portanto. encontrou-se um significativo índice de receptividade ao programa com índice geral de aceitação à realização dos exames laboratoriais de 55. tem levado a formação de programas de rastreamento na população para estas condições. Rastreamento Essas técnicas e a possibilidade de interrupção da gravidez de fetos afetados com AF em alguns países em seguimento ao diagnóstico pré-natal. As formas falciformes só ocorrem no esfregaço de sangue periférico de pacientes com AF e AFtalassemia β+ e não no caráter falciforme. Nestes programas Hb S é pesquisado através de técnicas de eletroforese62. Extensivas campanhas educacionais direcionadas a adolescentes e adultos jovens têm sido realizadas em algumas áreas de alta freqüência.4%. Além disso. perda de auto-estima e invasão de privacidade.Anemia Falciforme As variações osmóticas na cortical renal podem causar afoiçamento local: os drepanócitos obliteram e causam glomerulite focal. estigmatização. A penicilina profilática a partir do 2-4 meses de vida e os . o estudo realizado despertou o interesse da comunidade levando à implantação de um serviço especializado de diagnóstico. A triagem populacional de heterozigotos assintomáticos para fins de orientação genética é um procedimento bastante controvertido por envolver o risco de rotulação. Triagem de recém-nascidos: O rastreamento neonatal e o diagnóstico precoce são essenciais para a preparação de programas de prevenção das complicações da AF e do tratamento64. pode ser detectado por uma variedade de testes bioquímicos e hematológicos disponíveis em laboratórios clínicos (os principais já descritos anteriormente)58. discriminação. às vezes com hematúria microscópica persistente. um estudo brasileiro demonstrou que a orientação genética não produziu mudanças significativas na vida da maioria dos indivíduos e os riscos teóricos da orientação genética não aparecem de forma preocupante na casuística examinada 63. examinando a viabilidade e a eficiência de um programa comunitário de investigação de hemoglobinopatias (HbP) focalizado em estudantes de 1o e 2o graus. Em outro estudo brasileiro. ou outras alterações do hemograma. Anemia. nunca podem ser atribuídas ao traço falciforme. Esta é a única manifestação patológica comum das pessoas AS 57. No entanto.

o padrões FAS e FSA (explicados mais à frente) podem ser difíceis de se diferenciar em um gel eletroforético. A maior mortalidade desta doença ocorre no primeiro ano de vida no qual. considerando a raridade dos sintomas durante os primeiros 4 meses devido à persistência de níveis elevados de Hb F até esse período. com exceção de algumas instituições em Salvador e na cidade de Campinas. devido a pequenas quantidades de Hb A e Hb S. Hb S. implica que os meses que se sucedem são um período de grande risco4. No período fetal e neonatal. e. traço Hb C em 1. justificando. por volta dos 4 meses.419 crianças com a detecção do traço falciforme em 3. sobrepondo-se às bandas adjacentes de Hb A e Hb S. No caso do estado de Minas Gerais essa triagem foi instituída em março de 1998. Por essa razão. ocorre anemia hemolítica57.2%. estimulando. Com 25 meses de funcionamento o programa nesse estado triou 605. em São Paulo. permitindo que pequenas quantidades dessas Hb sejam visualizadas facilmente58. Como exemplo. a presença de pequenas quantidades de Hb A ou Hb S podem não ser identificadas. No Brasil Serjeant 66 relata que apenas os estados do Rio Grande do Sul e Minas Gerais possuem triagem neonatal legalmente regulamentada e realizada.Anemia Falciforme cuidados médicos abrangentes durante os primeiros anos de vida. o predomínio de Hb F confunde a caracterização das hemoglobinas do adulto presentes. As hemácias falciformes aparecem no esfregaço de sangue periférico com 3 meses de idade. reduziram a taxa de mortalidade para menos de 3%. assim. a identificação precoce de lactentes com AF52. resultando em um diagnóstico impreciso58. Devido às limitações em identificar pequenas quantidades de Hb esses métodos tradicionais de eletroforese da Hb podem gerar resultados falso-negativos67. Nesta determinada situação. um resultado falso-negativo pode ocorrer levando a um incorreto diagnóstico do traço falciforme sendo feito em uma criança com o fenótipo AF-talassemia β+ 67.53. sendo este tipo de triagem custo-efetivo em regiões com prevalência do gene da Hb S maior que 2. Os testes utilizados na triagem de recém nascidos devem distinguir Hb F.5%65. Hb A e Hb S separam-se distintamente. . Recomenda-se a triagem universal de recém-nascidos de todas as etnias. Hb A e Hb C. Em crianças com menos de três meses de idade a eletroforese em ágar citrato é o método de escolha como procedimento de triagem inicial pois Hb F. Eletroforese em acetato de celulose não é recomendada como teste inicial de triagem no período neonatal pois grandes quantidades da Hb F formam uma banda pesada na migração. a triagem universal de Hb S nessa região.3% e 486 pacientes com AF. pela prevalência.

Hb A. F. . eficiência.Anemia Falciforme Cromatografia líquida de alta performance (CLAP) pode detectar hemoglobinas anormais e diminuídas (figura 7). rapidez (completamente automatizada) e alto nível de sensibilidade e especificidade68 Em um estudo de revisão do sistema de triagem com CLAP na Califórnia não foram encontrados resultados falso-negativos na detecção de AF em mais de 2 milhões de testes de triagem 69. Hb D e Hb E 68. Esse procedimento permite a identificação presuntiva dos fenótipos da Hb em menos de 1 hora. Hb C. No serviço de triagem de AF do estado da Califórnia-EUA. Hb F1 é a Hb F acetilada. vantagens.separação de uma mistura de hemoglobinas A. esse método é utilizado como método primário de rastreamento. Identifica com precisão Hb F. em relação às outras técnicas. É uma técnica baseada nas diferenças de carga elétrica entre as cadeias de Hb e apresenta. incluindo conveniência. ao contrário de outros estados dos EUA e de outros países (como o Brasil) em que os testes primários de rastreamento são baseados na focalização isoelétrica e na eletroforese 8. Hb S.64 . S e C. Figura 7: CLAP .

as quantidades de Hb A ultrapassam as de Hb F ( padrão FAS). pode-se recorrer a estudos familiares. É importante que esse aconselhamento leve em conta as diferenças clínicas entre os vários tipos de doença falciforme e a heterogeneidade dentro dos genótipos. O desenvolvimento de métodos baseados no DNA levou ao uso do método da reação em cadeia da polimerase (PCR) de amplificação de seqüências de DNA da β-globina in vitro. como a triagem de sangue do cordão umbilical em neonatos. contudo necessita para sua realização de um profissional experiente além de ocasionar um risco significativo de perda fetal pelo . por ordem descendente. que é também observado na anemia AF-talassemia β0. de acordo com as suas quantidades. as quantidades de Hb S ultrapassam as de Hb A (padrão FSA).71. a focalização isoelétrica também se mostrou ser um bom método para a identificação das variantes da hemoglobina61. Se o resultado for negativo o parceiro não é testado. O caráter falciforme e a AF-talassemia β+ apresentam Hb F. Na AF-talassemia β+. são oferecidos o aconselhamento genético e o diagnóstico pré-natal70. AF-PHHF e AF-Hb D ou AF-Hb G (isto é. O PCR permitiu testar diminutas quantidades de DNA e estimulou o desenvolvimento de novos métodos para detectar o gene falciforme3. é necessário efetuar testes baseados em DNA ou repetir os testes da hemoglobina com 3 a 6 meses de idade3. apenas a mulher é testada. Se a triagem diagnóstica é feita primeiramente durante a gravidez. Diagnóstico Pré-Natal: A eficácia limitada dos tratamentos atualmente disponíveis para AF reforça a importância do diagnóstico pré-natal. Hb D e Hb G possuem a mesma mobilidade eletroforética de HbS). Se ambos os parceiros são heterozigotos. Para o estabelecimento de diagnósticos difíceis. A BVC pode ser realizada em um estágio mais precoce da gravidez que a amniocentese. A AF em neonatos apresenta predominantemente Hb F com pequenas quantidades de Hb S e nenhuma Hb A (padrão FS). No primeiro. O diagnóstico pré-natal para a detecção de anormalidades da hemoglobina é freqüentemente realizado em células obtidas de biópsia das vilosidades coriônicas (BVC) entre a 8a e 10a semanas de gravidez.Anemia Falciforme Em triagens de grande escala. Os padrões de hemoglobinas detectadas são anotados por convenção. testes baseados em DNA ou a uma nova análise eletroforética da hemoblobina aos 3 ou 4 meses de idade3. Quando não é possível distinguir os padrões FAS e FSA em recém-nascidos. Hb A e Hb S. Pode-se familiarizar o casal com os vários aspectos da doença e deixar por conta deles a decisão de levar uma gravidez a termo63.

Muitas das β-talassemias e mutações Hb S podem ser diagnosticadas diretamente utilizando-se uma ou outra enzima de restrição que corta especificamente o sítio DNA onde se encontra um padrão de banda característica no Southern blot (figura 8). mas a inabilidade em predizer como ocorrerá o curso clínico da criança priva a família de informação vital para a decisão de interromper a gestação. oferecendo um exame de diagnóstico direto que distingue homozigotos. Cheung et al 73 relatou um método de detecção de desordens genéticas pontuais em um único gene como por exemplo a AF. Figura 8: O uso da enzima de restrição MstII para o diagnóstico da anemia falciforme. Como substituto para a obtenção de células fetais para o diagnóstico genético usando procedimentos invasivos como os descritos acima. e eleva os problemas emocionais de interrupção mais tardia da gravidez quando o feto afetado é descoberto70. Como resultado 50 a 70% das famílias americanas continuam a gestação afetada pela AF. em contraste com as gestações afetadas pela β-talassemia. Essa técnica consiste no enriquecimento de células fetais . heterozigotos (portadores) e pessoas normais2. que são na sua maioria interrompidas devido ao seu previsível curso clínico grave6. A visualização das várias deleções do gene da β-globina e deleções da α-talassemia também podem ser observadas usando a técnica do Southern blot com probes radioativos das globinas72. Ambas as técnicas podem identificar o genótipo fetal em cerca de 48 horas. A amniocentese pode ser apenas realizada mais tardiamente (entre 14a e 16a semanas de gravidez). A enzima de restrição MstII reconhece o sítio da mutação falcêmica.Anemia Falciforme procedimento.

Foram implantados apenas os embriões que o teste indicou como normais. Xu et al 75 realizou diagnóstico genético pré-implantação (DGPI) para AF em sete embriões produzidos por fertilização in vitro de um casal em que ambos eram portadores do gene falciforme. Monk et al74 estabeleceu um controle de qualidade na detecção de alelos normais e mutantes da βglobina usando células individuais da mucosa oral. O DGPI indicou que 4 embriões eram normais.Anemia Falciforme do sangue materno por seleção magnética dessas células. 2 embriões eram portadores do gene falciforme e em 1 embrião o diagnóstico não pode ser evidenciado. principalmente em centros de pesquisa de fertilização in vitro 71. Uma gravidez gemelar foi confirmada pela ultrassonografia e uma amniocentese subseqüente mostrou que ambos os fetos eram normais. No estudo referido esse autor. pode ser realizado de forma segura e confiável para um casal com risco de transmissão de AF para seus filhos. Diagnóstico pré-implantação O uso de amplificação por reação em cadeia da polimerase (PCR) do gene da β-globina para a identificação in vitro do gene mutante da Hb S. não sendo portadores da mutação para o gene falciforme. O casal teve gêmeos saudáveis com 39 semanas de gestação. seguida de isolamento das células fetais puras por microdissecação. em duas gestações de risco elevado para anemia falciforme. Em 71% dos casos ambos alelos foram identificados com esse método. vem sendo difundido. com esse nível de eficiência. . Esse autor predisse que. Uma amplificação eficiente do gene da β-globina evidenciando o sítio da mutação de Hb S foi obtido em 79% dos casos em células heterozigotas normais. um diagnóstico clínico na pré-implantação em um estágio do embrião com 8 células (mórula). conseguiu com sucesso identificar os genótipos fetais.

elevação da região afetada. pneumoniae e C. As mulheres sexualmente ativas são submetidas a exames pélvicos rotineiros.5°C. para se obterem dados clínicos e laboratoriais basais para comparação nos momentos de exacerbação clínica. Administra-se ácido fólico. genética e problemas psicossociais deve ser efetuado de preferência durante as visitas de rotina7. Os anticoncepcionais orais com baixas doses de estrógeno podem ser administrados com segurança76. M. Entretanto. a internação do paciente. . H. relacionamento com os profissionais da área de saúde e fenótipos dos eritrócitos e arquivos individualizados de banco de sangue O aconselhamento relativo a doença. A antibioticoterapia para a síndrome torácica aguda deve proporcionar cobertura contra S. devendo ser mantido pelo menos por 2 semanas. na dose de 1 mg por via oral ao dia. à exceção dos que apresentam toxemia. compressas de sulfato de zinco ou podem ser resolvidas por debridamento cirúrgico48. O tratamento da meningite também deve fornecer cobertura contra S. Em um estudo com 172 pacientes não foi demonstrada diferença significativa entre os diferentes métodos usados na cura das úlceras de perna47. Infecções Devido a elevada taxa de mortalidade por bacteremia em crianças pequenas. a recente demonstração da eficácia da ceftriaxona permitiu o tratamento ambulatorial de todos os pacientes. pneumoniae. influenzae do tipo b. pneumoniae e H. influenzae do tipo b. Recomenda-se a administração de combinações de cefuroxima e eritromicina56. A avaliação retiniana é iniciada na idade escolar e efetuada rotineiramente. temperaturas > 40' ou dos que não estão recebendo penicilina profilática77. C. pneumoniae. a obtenção de hemoculturas e culturas de LCR e a administração de antibióticos por via parenteral constituem o tratamento padrão para crianças com febre >38. Úlceras de Perna As úlceras de perna podem responder ao tratamento conservador como repouso no leito.Anemia Falciforme TRATAMENTO Assistência Médica de Manutenção As visitas clínicas de rotina são importantes para pacientes com anemia falciforme. A retinopatia da anemia falciforme pode exigir terapia de fotocoagulação com laser.

As desvantagens desta abordagem incluem comprometimento da produção de anticorpos anti-S. e a analgesia controlada pelo paciente constitui um excelente meio de controle subseqüente da dor. aureus. influenzae do tipo b. Caso não se observe nenhuma resposta nas 12 horas seguintes procede-se à criação cirúrgica de uma fístula entre a glande e os corpos cavernosos. iniciada na lactância. recorre-se à exsangüineotransfusão parcial. e S. pneumoniae em 84% nos recém-nascidos. Se ainda não houver nenhuma resolução em 12 horas. O tratamento ótimo de pacientes com dor é efetuado no ambiente familiar. efetua-se uma aspiração dos corpos com solução salina e agentes αadrenérgicos. O médico deve excluir outras causas além da vaso-oclusão. O diagnóstico de osteomielite é confirmado por hemocultura ou cultura do osso infectado. Os pacientes . As recidivas podem ser prevenidas mediante administração de dietilestilbestrol44. Nem as transfusões de concentrados de hemácias nem a inalação de oxigênio estão indicadas no tratamento do episódio doloroso agudo habitual. têm tido impacto favorável sobre a bacteremia em crianças. a hidratação intravenosa e o uso de opióides são necessários para o tratamento da dor intensa. A penicilina profilática. reduziu a incidência de bacteremia por S. Priapismo A terapia inicia pela monitorização da pressão intercavernosa. Recomenda-se a morfina por via intravenosa para alívio imediato da dor. Controle da Dor Os episódios dolorosos agudos constituem a causa mais comum que leva os pacientes com anemia falciforme a procurarem assistência médica. evitando-se o ambiente agitado da emergência. Pode ser necessária drenagem cirúrgica ou seqüestrectomia35. Caso não haja nenhuma resposta a uma hidratação intravenosa de 12 horas e analgesia.pneumoniae. incerteza quanto à segurança de prosseguir a profilaxia e desenvolvimento de microrganismos resistentes à penicilina56. pela introdução de uma agulha de grande calibre através da glande. devendo ser mantida por um período de 2 a 6 semanas. todavia. o uso profilático de penicilina e a administração do antibiótico de amplo espectro e ação prolongada. sendo o seu uso padronizado. ceftriaxona. antes da administrado parenteral de antibióticos que fornecam cobertura contra Salmonella sp. a vacinação contra H. manter uma hidratação ótima através da administração de líquidos por via oral ou intravenosa e prescrever analgésicos. A antibioticoterapia é individualizada com base nos resultados das culturas e do antibiograma. A internação do paciente.Anemia Falciforme Os resultados da vacinação antipneumocócica foram decepcionantes. embora seja necessário administrar O2 a pacientes com hipoxemia32.

Neuropatias Os pacientes que apresentam sinais e sintomas de AVC são avaliados imediatamente através de tomografïa computadorizada ou ressonância magnética nuclear (RMN) para distinguir os AIT. efetua-se uma angiografia depois de exsangüíneo transfusão parcial. As transfusões podem ser necessárias indefinidamente em pacientes com anormalidades persistentes de fluxo depois de 5 anos de transfusão. Na atualidade. a terapia transfusional é o melhor método preventivo das recidivas.morfina de ação prolongada e emplastros de fentanil56. bem como em pacientes cujas anormalidades de fluxo sofrem recidiva pouco depois da suspensão da terapia4. combinações de AINEs. a fim de evitar complicações associadas ao meio de contraste injetado. a trombose cerebral e a hemorragia. A síndrome de dor crônica falciforme é rara. Um progresso considerável tem sido conseguido no sentido do desenvolvimento de drogas capazes de induzir hiponatremia. O clotrimazol. anestésicos epidurais. a fim de evitar a ocorrência de trombose recorrente e promover a resolução das estenoses arteriais79. seu tratamento pode exigir abordagens semelhantes aquelas utilizadas no tratamento da dor do câncer terminal . Na trombose. várias abordagens terapêuticas têm sido propostas. O uso desta droga em um pequeno número de pacientes reduziu significativamente o . com conseqüente diminuição da concentração da hemoglobina intracelular. anestésicos locais. seria a de se encontrar uma droga capaz de inibir a polimerização de Hb S. o que levaria a um edema eritrocitário e conseqüente diminuição da hemoglobina corpuscular. Tem-se testado um grupo de agentes químicos capazes de reduzir a concentração da Hb S intracelular. já que ela está diretamente relacionada ao nível de polimerização. Infelizmente nenhuma das drogas testadas até hoje. Quimioterapia Baseadas no entendimento da patogênese molecular da doença falciforme. As abordagens abrangentes para a experiência biopsicossocial da dor incluem sistemas de apoio psicossocial. efetua-se imediatamente uma exsangüíneo transfusão parcial. A primeira. um anti-fúngico. podendo resultar em uma resposta inadequada a doses convencionais de analgésicos78. Na hemorragia. administra-se uma transfusão direta crônica para manter os níveis de Hb S abaixo de 30%. demonstrou inibir a perda de potássio e água pelo eritrócito SS.Anemia Falciforme com anemia falciforme metabolizam os opióides mais rapidamente que o normal. opióides e antidepressivos. foi capaz de impedir a falcilização dos eritrócitos com alta eficácia e mínima toxicidade15.

tem-se estudado exaustivamente uma droga capaz de induzir a produção de hemoglobina fetal (Hb F). acompanhado por um aumento da concentração de hemoglobina e significativa diminuição da bilirrubina indireta. em pacientes nos Estados Unidos. A primeira a ser testada. 81. Seu mecanismo de ação ainda não é totalmente conhecido. é atualmente a droga mais amplamente pesquisada e utilizada em ensaios clínicos. drogas que aumentam a produção da Hb F estão sendo estudadas para beneficiar pacientes com AF. visto que evidências bioquímicas demonstram ser ela um inibidor extremamente potente da polimerização da desoxihemoglobina S. bem como o número de internações hospitalares por AF. o que faz com que homozigotos que apresentam quantidades relativamente altas de Hb F apresentem menor sintomatologia clínica. demonstraram que os portadores de AF têm quantias relativamente altas de Hb F e manifestações clínicas relativamente leves. O efeito inibitório da Hb F se extende a pacientes de origem africana com AF. . Um ensaio clínico randomizado. A evidência bioquímica de que a Hb F é um potente inibidor da polimerização da desoxihemoglobina S é amplamente sustentada por observações feitas em grupos amostrais de pacientes. mostrou que esta droga reduz significativamente a freqüência e a gravidade das crises dolorosas. Subseqüentemente. Atualmente. controlado por placebo. a hidroxiuréia. e a necessidade de transfusão de sangue. Em um estudo cooperativo da história natural da AF. é de fácil administração. duplo-cego. Seu potencial carcinogênico e teratogênico ainda não foi comprovado. a freqüência de crises dolorosas estão inversamente relacionadas com a concentração de Hb F. uma droga antineoplásica que inibe a manutenção da metilação do DNA. Apesar de efetivo. a 5-azacytidina.Anemia Falciforme nível de células falcêmicas irreversíveis com aumento do potássio intracelular. este tratamento requer monitorização laboratorial meticulosa. mas provavelmente envolve uma alteração na proliferação de precursores eritróides com conseqüente aumento da síntese de Hb F. a incidência da síndrome torácica aguda. Devido as evidências clínicas e bioquímicas de que a Hb F inibe o afoiçamento dos eritrócitos. demonstrando melhora importante da hemólise. A hidroxiuréia é atualmente a única droga que tem seu uso difundido para a estimulação da produção da Hb F. realizado em um grupo de 299 pacientes. Estudos com árabes beduínos da Arábia Saudita e algumas tribos da Índia central. com poucos efeitos tóxicos e com efeito mielossupressor que pode ser facilmente revertido. causa um expressivo aumento da Hb F em babuínos80. um citostático utilizado no tratamento da policitemia vera e da leucemia mielóide crônica. além de trazer altos riscos para o paciente15. Seus efeitos desconhecidos sobre a gravidez e a espermatogênese tornam necessário o uso de métodos anticoncepcionais tanto para homens como para mulheres15.

o TMO deve ser contra-indicado em pacientes com disfunção intelectual. embora elas mesmas já sejam condições pré-malignas. está na possibilidade de indução tumoral. Entretanto. evidências de transformação maligna não foram vistas em 64 pacientes com policitemia secundária tratados com hidroxiuréia82. renal. 84. Esta dúvida está acerca de um risco teórico de que a hidroxiuréia possa tranformar uma leucemia linfocítica crônica e desordens mieloproliferativas em leucemias agudas. ou . Em um estudo retrospectivo realizado nos Estados Unidos. AVC ou hemorragia sub-aracnóidea: dois ou mais episódios de síndrome torácica aguda. é o que de melhor se tem para oferecer em um futuro próximo. que possuam doador HLA compatível. ensaios clínicos subseqüentes utilizando-a isoladamente ou em conjunto com a hidroxiuréia tenham apresentado resultados conflitantes. para pacientes selecionados. A hidroxiuréia não é a cura para a AF. Embora estudos iniciais tenham sugerido que a eritropoetina recombinante humana é capaz de estimular este tipo de hemoglobina.Anemia Falciforme O receio de se administrar uma droga antitumoral por longos períodos para tratamento de pacientes com doença genética. Atualmente existem determinados critérios para a realização dessa cirurgia. erradicação da doença com um índice aceitável de mortalidade e morbidade póstransplante7. teoricamente. em amostras selecionadas. Por outro lado. o que faz com que seu papel na terapia da anemia falciforme não esteja ainda estabelecido83. crises álgicas intensas e recorrentes. Muitos pesquisadores concordam que o transplante deva ser considerado somente em menores de 16 anos. seus potenciais benefícios e possíveis efeitos colaterais. Estudos piloto com este tratamento realizados em crianças falcêmicas têm demonstrado. Atualmente há um grande interesse em se identificar alternativas seguras para a indução da Hb F em pacientes com desordens congênitas não malignas. e na presença de um ou mais critérios como: déficit neurológico relacionado a doença. A terapia combinada de hidroxiuréia e outros agentes atuando sobre as concentrações de hemoglobina fetal podem promover. embora não se tenha nada comprovado84. uma terapia mais eficaz. Transplante de Medula Óssea O transplante de medula óssea (TMO) tem se mostrado como uma solução curativa para os pacientes com anemia falciforme. e atualmente deve ser oferecida somente para pacientes gravemente afetados. e isto pode transformar a vida dos pacientes que responderem bem ao tratamento81. que devem ser totalmente informados sobre o tratamento.

000 µg/ml. priapismo. prevenção de AVC recorrente. Fyb)e Kidd (Jk) representam o maior problema na transfusão desses pacientes. ex. apresentam indicações próprias da doença como: proteção contra perigo iminente (p. Recomenda-se a quelação com desferoxamina para pacientes com ferro corporal total elevado e níveis séricos de ferritina superiores a 2. É necessário efetuar um estudo randomizado para corroborar esses achados. provavelmente no préoperatório). cardiomiopatias. fenotipicamente compatível ou racialmente tipado pode diminuir a taxa de aloimunização.C). A transmissão do HIV. Apesar dos resultados iniciais serem bastante animadores. o TMO ainda é uma solução bastante cara. Além disso. que atualmente é de 30%76. As complicações transfusionais incluem aloimunização.Anemia Falciforme pulmonar graves. Com a maior sobrevida dos pacientes com anemia falciforme e a realização de maior número de transfusões.devido a capacidade de transporte de oxigênio e a reposição do volume sangüíneo devido a crise aplásica ou seqüestro esplênico e/ou hepático. e do HTLV.. melhora das propriedades reológicas do sangue (p. que foi significativamente maior do que a dos grupos que receberam transfusão. a fim de que seus riscos e benefícios sejam melhor avaliados56. septicemia. acidose metabólica) e. a sobrecarga de ferro torna-se um problema mais grave. o grupo de controle não-transfundido e não-randomizado apresentou uma incidência de síndrome torácica aguda perioperatória de 13%. Terapia Transfusional Os pacientes com anemia falciforme apresentam necessidades de transfusão semelhantes as de outros pacientes . Em um estudo clínico comparando a transfusão simples para reduzir a Hb S para <60% com a exsangüineotransfusão parcial agressiva para reduzir a Hb S para <30%. 86. e acredita-se que o uso de transfusões de concentrado de hemácias (pobres em leucócitos) venha a reduzir ainda mais este risco88. A disponibilidade de agentes quelantes orais irá representar uma enorme vantagem para o tratamento desses pacientes88. desconfortável e de alto custo. A transfusão de sangue tipado. Kell (K). . com índice de cura em torno de 20%.1 diminuiu com a melhora dos testes de triagem. sobrecarga de ferro e transmissão de doenças virais. e que necessita de estudos mais amplos e em populações amostrais maiores. infecção por HIV e na presença de um doador com hemoglobinopatia importante85. Esta terapia é inconveniente. síndrome torácica aguda. Duffy (Fya. Os anticorpos dirigidos contra os antígenos Rh (E. do HBV e HCV. A crise dolorosa aguda habitual não constitui uma indicação para transfusão.. A transfusão pré-operatória na anemia falciforme ainda é controversa. 87. ex.

e os programas de transfusão crônica são utilizados para melhorar a viscosidade do sangue e reduzir a sobrecarga de ferro. a exsagüíneo transfusão parcial é efetuada através da flebotomia de 500 ml de sangue. . A seqüência interna é complementar à seqüência da hemoglobina beta-S. A eficiente e precisa conversão direcionada por estas moléculas quiméricas pode conter a promessa de um método terapêutico para o tratamento de doenças genéticas em um futuro próximo89. A molécula quimérica é introduzida no interior das células linfoblastóides (células B) homozigotas para a mutação beta-S. flebotomia de mais 500 ml e infusão de 4 a 5 unidades de concentrado de hemácias87. e após seis horas já havia um nível detectável de conversão gênica do alelo mutante em seqüência normal. um oligonucleotídio quimérico de controle (SC2) foi desenvolvido da mesma maneira que o SC1. com exceção de uma base. infusão de 300 ml de soro fisiológico. as exsangüineotransfusões parciais são reservadas para emergências agudas. Para mensurar a eficiência da correção foi utilizada uma técnica de reação de polimerase em cadeia baseada na análise dos “restriction fragment lenght polimorphisms” (RFLPs). Além disso. vem sendo estudado para a correção direta da mutação no alelo da hemoglobina beta-S. Nos adultos.Anemia Falciforme A transfusão simples é utilizada para restaurar a capacidade de transporte do oxigênio ou o volume sangüíneo. Terapia Gênica Um oligonucleotídio quimérico (SC1) composto de DNA e resíduos modificados de RNA em uma estrutura dupla. cada unidade de hemácias irá aumentar o nível de hemoglobina em cerca de 1 g/dl. Para adultos de tamanho médio..

principalmente nos campos do diagnóstico (como o diagnóstico pré-implantação de embriões in vitro e programas efetivos de triagem neonatal e de populações de alta prevalência do gene da Hg S) e da terapêutica ( como o TMO que tem mostrado resultados animadores. sendo uma alternativa ainda muito discutida devido ao seu alto custo e grande seletividade e a terapia gênica que está despontando como a promessa de cura para o futuro). Apesar de todas essas promessas tecnológicas. baseando-se principalmente no manejo preventivo e no tratamento de suas complicações podendo-se fazer pouco para a cura efetiva dos pacientes. de modo a permitir que tenham a melhor qualidade de vida possível. será possível ao paciente com AF ter uma vida normal e livre da doença. Atualmente vários avanços têm surgido.Anemia Falciforme CONCLUSÃO Apesar de as alterações genéticas e dos mecanismos da biologia molecular da hemoglobina terem sido descobertos e elucidados há mais de 50 anos. num futuro não muito distante. porém. como de tratar eficientemente os doentes de AF. independente de nossa especialidade. de saber não só diagnosticar essa. Todos esses crescentes avanços do conhecimento sobre essa patologia enchem a comunidade científica e a leiga de esperanças de que. que é uma das doenças genéticas mais prevalentes encontrada em nosso meio. nós médicos não podemos esquecer. essa doença continua com uma terapêutica limitada. .

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