Antibiticos e 8intese

Proteica
Ana Sales
Ana Nunes
Petra Couveia
Rita Conalves
que so antibiticos
Substancia produzida por um organismo ou
obtida sinteticamente que, em soluoes diluidas,
destri as bactrias e outros microrganismos ou
inibe o seu desenvolvimento." |1]
Um antibitico ...apresenta boa capacidade
antimicrobiana em baixa concentraao (para ser
viavel) alm de apresentar uma boa toxidade
selectiva (sendo txico para bactrias e nao
para as clulas do corpo)..." |2]
A histria dos antibiticos
[3_
m 1883, vuillemin propoe o termo antibiose"
- antagonismo dos seres vivos em geral.
O termo antibitico" surge em 1342 por
Waksman.
A histria dos antibiticos pode dividirse em 3
eras:
ra dos alcalides
ra dos compostos sintticos
ra moderna dos antibiticos
ra dos alcalides
'em inicio em 1613 com o sucesso no
tratamento da malaria e disenteria
amebiana.
m 1860 ]oseph Lister estudou a inibiao
provocada por produtos quimicos sobre as
bactrias.
Lister usou fenol para esterilizar
instrumentos com que praticava cirurgia
(marcando o inicio da era antimicrobiana).
ra dos compostos
sintticos
m 1303 descoberta do salvarsan por Paul
hrlich - tratamento de tripanossomas e outros
protozoarios.
Klarer e Neitzsch sintetizaram o prontosil
(sulfonamida) em 1332. Os efeitos e resultados
organizados por Cerhard Domagk garantiram
lhe o Prmio Nobel da Nedicina em 1338.
m 1323 Alexander Fleming sintetiza a
penicilina. O seu efeito curativo demonstrado
em ratos cedo possibilitou o estudo em
pacientes com erisipela e outras infecoes.
verificouse que o prontosil nao tinha actividade
antibacteriana in vitro, dai que muitos quimicos
tentaram melhorar a molcula, dando origem,
em 1338, a sulfapiridina, a primeira droga
efectiva no tratamento das pneumonias
pneumoccicas.
Surgiram depois a sulfatiazolina e a sulfadiazina
- melhoram cianose e vmitos provocados pelas
sulfas antigas.
ra moderna dos
antibiticos
ontrolo das infecoes por estreptococos e
pneumococos com utilizaao clinica das
sulfonamidas. No final dos anos 40, verificouse
resistncia ao antibitico.
A resistncia bacteriana leva a busca de novas
substancias.
O uso clinico da penicilina deu origem a mais
variada e utilizada classe de antibiticos: b
lactamicos.
m 1344 Waksman e Schatz isolaram a
estreptomicina, primeira droga efectiva contra a
tuberculose.
Actualmente sabese que os agentes
teraputicos de sucesso tinham propriedades
em comum:
Actividade microbiana letal ou inibitria em altas
diluioes
Nao influenciar a funao do rgao, tecido
Nao causar danos
Ser estaveis, solveis, com baixa excreao e ptima
difusao
Nesmo aps sculos de estudos, a resistncia
bacteriana continua a ser o principal desafio
lassificao dos
antibiticos [2_
om base na origem:
Naturais (penicilina C)
Semisintticos (aminopenicilinas)
Sintticos (cloranfenicol)
om base na acao biolgica
Bactericidas: destri as bactrias
Bacteriostaticos: paralisam o crescimento das bactrias
$uanto ao espectro de acao
Pequeno espectro: atinge um grupo de bactrias
Crande especto: atinge mais do que um grupo de bactrias
om base no mecanismos de acao
Parede bacteriana: inibiao da sintese da parede
Nembrana celular: alteraao da permeabilidade selectiva
Ribossomas: alteraao na sintese ou interrupao da sintese
proteica
DNA e RNA: inibiao da sintese do material gentico
Netabolitos essenciais: inibiao dos mesmos
orma correcta de
utilizao
'omar antibitico apenas sob indicaao mdica.
Nao tomar nem ceder a terceiros o antibitico
que possa ter em casa, visto que pode nao ser
o indicado para a infecao.
'omalo sempre a mesma hora, todos os dias e
at ao fim do tratamento.
Se aps 3 dias nao se verificarem melhorias
contactar o mdico.
Antibiticos e sintese
proteica
Antibitico CIuIas-aIvo Efeito

Estreptomicina

Procaritica
- nibe a iniciao
- Provoca erro na leitura do
RNAm

Tetraciclina

Procaritica
- nibe a ligao do aminoacil-
RNAt ao stio A do ribossoma

Cloranfenicol

Procaritica
- nibe a actividade da peptidil
transferase

Eritromicina

Procaritica
- Liga-se subunidade 50S do
ribossoma e inibe a translocao

Puromicina

Procaritica e Eucaritica
- Provoca a terminao
prematura da cadeia, actuando
como um anlogo do aminoacil-
RNAt

Cicloheximida

Eucaritica
- nibe a actividade da peptidil
transferase

8intese Proteica
A sequncia de nucleotideos no DNA transcrita
em RNAm e a sequncia de nucleotideos do RNAm
traduzida numa sequncia de aminoacidos que
formam a proteina.
%ranscrio
%ranscrio
onsiste na sintese de RNA a partir de uma cadeia de DNA.
sta sintese fazse na presena da enzima RNA polimerase e na
direcao S' 3'.
A sequncia de DNA na qual a RNA polimerase se liga para iniciar a
transcriao designada promotor.
Aps ligaao ao promotor, a polimerase abre uma regiao do DNA,
expondo os nucleotideos de uma pequena zona de ambas as
cadeias. Uma das duas sequncias expostas funciona como molde
para o emparelhamento de bases complementares.
A medida que se move, a polimerase vai desenrolando o DNA
molde a sua frente, e enrolao novamente aps a sua passagem.
A sintese de RNA prossegue at que a polimerase encontre um
sinal de terminaao. Neste ponto a transcriao para, o RNA
libertado da polimerase e a enzima dissociase do molde de DNA.
8plicing do RNAm
O produto primario da transcriao sofre ainda
uma srie de transformaoes no ncleo -
maturaao do RNAm. necessario este
processamento do RNAm de modo a que as
sequncias nao codificavies, introes, sejam
retiradas e ocorra posterior uniao das
sequncias codificavies, exoes, formandose
assim um RNAm activo ou funcional.
Numa primeira etapa, o prRNAm clivado
na extremidade S' do intrao, que entao
unida a um nucleotideo de adenina dentro do
intrao (perto da sua extremidade 3'). O
intermediario resultante tem uma estrutura
em forma de lao. Depois, ocorre clivagem na
extremidade 3' do intrao e a ligaao entre os
dois exoes.
Aps splicing, as molculas de RNAm sao
exportadas para o citoplasma, onde irao
codificar proteinas.
%raduo
onsiste na transformaao da mensagem
contida no RNAm, via RNAt, na sequncia de
aminoacidos que constituem a proteina.
!ntervenientes:
RNAm
RNAt
Ribossomas (RNAr)
Aminoacidos
Sistemas enzimaticos
RNAt
Apresenta uma estrutura tridimensional
em folha de trevo.
o intermediario entre os a.a. e o RNAm.
Selecciona e transporta o a.a. apropriado
e reconhece o codao correspondente do
RNAm.
'em a sequncia A no seu terminal 3',
onde os a.a. sao covalentemente ligados
a ribose da adenosina terminal.
Na outra extremidade, possui uma regiao
constituida por 3 nucleotideos chamada
anticodao, que complementar de um
codao do RNAm.
Activao dos aminoacidos -
sintese de aminoacil-RNAt
A ligaao dos a.a. a RNAt especificos catalisada pela sintetase
de aminoacilRNAt.
Numa primeira reacao, o a.a. activado pela reacao com A'P.
O a.a., entao activado, unido ao terminal 3' do RNAt, formando
o aminoacilRNAt.
Ribossomas
onstituem a maquinaria molecular responsavel pela traduao do
RNAm a proteinas.
omplexos constituidos por mais de S0 tipos de proteinas
associadas a molculas de RNAr (que tem um papel central na
actividade catalitica do ribossoma).
ompostos por 2 subunidades:
A pequena subunidade estabelece a
correspondncia entre o RNAt e os codoes
do RNAm.
A rande subunidade catalisa a formaao
das cadeias polipeptidicas.
ada ribossoma possui 3 sitios de ligaao
ao RNAt: sitios A (aminoacilRNAt), P (peptidilRNAt) e E (saida),
e um sitio de ligaao ao RNAm.
digo gentico
orresponde a relaao entre a
sequncia de bases no DNA e a
sequncia de a.a. numa proteina.
Uma sequncia de 3 nucleotideos
(tripleto) especifica um a.a..
O cdigo gentico basicamente o
mesmo em todos os organismos.
O cdigo gentico degenerado
(os a.a. sao especificados por mais
que um codao) e nao ambiguo
(cada codao s especifica um a.a.).
tapas da traduo
A sintese proteica ocorre em 3 etapas
sucessivas:
1. !niciaao
2. Alongamento
3. Finalizaao
niciao

Estreptomicina
niciao
A traduao iniciase com um codao de iniciaao AUC
que corresponde a um RNAt iniciador que transporta
sempre a metionina. ste RNAt iniciador ligase a
pequena subunidade ribossomal. Ha tambm a ligaao
de factores de iniciaao.
A pequena subnidade ribossomal ligase ao terminal S'
do RNAm e percorreo at encontrar o primeiro AUC.
A grande subunidade ribossmica ligase a pequena
subunidade, formando um ribossoma funcional.
O RNAt iniciador encontrase no local P deixando o local
A vazio, pronto para que outra molcula de aminoacil
RNAt o ocupe, iniciando a sintese proteica.
2 Alongamento
%etraciclina
Puromicina
Eritromicina
2 Alongamento
Aps o complexo de iniciaao ter sido formado, a traduao continua
pelo alongamento da cadeia polipeptidica.
O sitio A, at entao vazio, ocupado por um aminoacilRNAt
correspondente ao segundo codao do RNAm.
A metionina soltase do RNAt iniciador e ligase por ligaao
peptidica ao a.a. recmchegado no local A, formando um peptidil
RNAt.
De seguida, ocorre a translocaao, em que o ribossoma se move
3 nucleotideos ao longo do RNAm, posicionando o prximo codao
num sitio A vazio. Assim, o peptidilRNAt translocado do sitio A
para o P e o RNAt iniciador do sitio P para o .
A ligaao de um novo aminoacilRNAt ao sitio A, induz a libertaao
do RNAt iniciador do sitio , deixando o ribossoma pronto para a
inserao do prximo a.a. na cadeia polipeptidica em formaao.
O alongamento da cadeia polipeptidica prossegue at que um
codao de S'OP seja translocado no sitio A do ribossoma.
ormao de ligaes
peptidicas
O terminal OOH da cadeia polipeptidica ligada ao RNAt no
sitio P desligado (pelo rompimento da ligaao) e ligado
ao grupo amina livre do a.a. ligado ao RNAt no sitio A.
sta reacao catalisada pela enzima peptidil
transferase.
loranfenicol
icloheximida
3 inalizao
3 inalizao
Aps varios ciclos de alongamento surge um codao
S'OP (UAA, UAC, UCA) no local A. stes codoes nao
sao reconhecidos por nenhum RNAt.
Ligase um factor de terminaao ao codao S'OP.
sta ligaao altera a actividade da peptidil transferase,
que catalisa a adiao de H2O (em vez de um a.a.) ao
peptidilRNAt.
Dase a hidrlise da ligaao entre o peptideo e o RNAt,
com consequente libertaao do peptideo e do RNAt do
ribossoma.
O ribossoma liberta o RNAm e dissociase nas suas 2
subunidades.
8intese proteica:
eucariontes vs procariontes
8intese proteica:
eucariontes vs procariontes
Etapa Eucariontes Procariontes
Transcriao 'm 3 RNA polimerases que sintetizam
diferentes RNAs:
-Polimerase !: sintetiza RNAr de grandes
dimensoes.
-Polimerase !!: sintetiza o RNAnh (que origina
o RNAm) e o RNAsn.
-Polimerase !!!: sintetiza RNAr de pequena
dimensao e RNAt.
As RNA polimerases requerem factores de
transcriao para se ligarem as sequncias
promotoras.
Os genes sao transcritos por uma nica
RNA polimerase.
A RNA polimerase ligase directamente as
sequncias promotoras.
Processamento
do RNAm
Os transcritos primarios de RNAm sofrem
processamento por splicing, antes de serem
usados como moldes para a sintese proteica.
Os ribossomas tm acesso imediato ao
RNAm e a traduao iniciada enquanto a
transcriao ainda esta em progresso.
Traduao !niciaao A sintese proteica iniciada com metioninas
naomodificadas.
Factores de iniciaao: e!F1, e!F1A, e!F2,
e!F2B, e!F3, e!F4A, e!F4B, e!F4, e!F4C,
e!FS.
A sintese proteica iniciada com um
residuo de metionina modificada: Nformil
metionina.
Factores de iniciaao: !F1, !F2, !F3.
Alonamento Factores de alongamento: eF1, eF1,
eF2.
Factores de alongamento: F'a, F's,
FC.
inalizaao Factores de terminaao: eRF1, eRF3. Factores de terminaao: RF1, RF2, RF3.
Agradecimentos
Nestre lara Nonteiro
!nstituto de Biologia elular e Nolecular
Referncias bibliograficas
|1]Dicionario nciclopdico da Lingua Portuguesa
|2]http://farmacologia.kit.net/antibioticos.htm
|3]http://www.medstudents.com.br/historia/fleming/
fleming.htm
ooper,Ceoffrey N., A clula: Uma abordagem
molecular, trad. !tabajara da Silva vaz ]unior et al,
2 ediao, Porto Alegre, Armed ditora, 2002
Alberts, Bruce, ]ohnson, Alexander, Lewis, ]ulian,
Raff, Nartin, Roberts, Keith, Walter Peter, Nolecular
Biology of the ell, 4th ed., Carland Science, 2002