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Metabolismo de aminocidos 1- O ciclo do nitrognio

A assimilao e a converso do nitrognio atmosfrico em ons amnia e nitrato.

O nitrognio um componente que entra na composio de duas molculas orgnicas de considervel importncia para os seres viventes: as protenas e os cidos nucleicos. Embora presente em grande concentrao no ar atmosfrico, essencialmente na combinao molecular N2, poucos so os organismos que o assimilam nessa forma. Apenas certas bactrias e algas cianofceas podem retir-lo do ar na forma de N2 e incorpor-lo s suas molculas orgnicas. Contudo, a maioria dos organismos no consegue reter e aproveitar o nitrognio na forma molecular, obtendo esse nutriente na forma de ons amnio (NH4+), bem como ons nitrato (NO3-). Algumas bactrias nitrificantes na superfcie do solo realizam a converso do nitrognio, transformam a amnia em nitratos, disponibilizando esse elemento diretamente s plantas e indiretamente aos animais, atravs das relaes trficas: produtor e consumidor. Outras bactrias tambm fixadoras de nitrognio gasoso, ao invs de viverem livres no solo, vivem no interior dos ndulos formados em razes de plantas leguminosas, como a soja e o feijo, uma interao interespecfica de mtuo benefcio (simbiose). Ao fixarem o nitrognio do ar, essas bactrias fornecem parte dele s plantas. Portanto, a adoo do cultivo das leguminosas uma prtica recomendvel agricultura, porque desta forma as leguminosas colocam em disponibilidade o nitrognio para culturas seguintes, no empobrecendo tanto o solo quanto questo de nutrientes disponveis. A devoluo do nitrognio atmosfera, na forma de N2, feita graas ao de outras bactrias, chamadas desnitrificantes. Elas podem transformar os nitratos do solo em N2, que volta atmosfera, fechando o ciclo. No ser humano a maioria dos aminocidos so obtidos da dieta. A relao entre a quantidade de nitrognio ingerida diariamente e a quantidade que excretada expressa o balano dirio de nitrognio. Quando a quantidade de nitrognio excretada maior do que a quantidade ingerida diz-se que o balano

negativo. O balano positivo de nitrognio ocorre com mais freqncia na criana em crescimento, mas pode ocorrer na senescncia ou em indivduos com uma dieta deficiente em um aminocido essencial. Aminocidos Essenciais e No Essenciais Os aminocidos diferem de outras classes de biomolculas pois cada membro sintetizado por via nica. Apesar da diversidade das vias sintticas, o esqueleto carbonado de cada aminocido derivado dos mesmos intermedirios metablicos: o piruvato, o oxalacetato, o cetoglutarato e o 3fosfoglicerato. A tirosina, sintetizada a partir da fenilalanina, uma excepo. Os aminocidos sintetizados em quantidades suficientes por mamferos a partir da amnia e de esqueletos carbonados, so denominados noessenciais; ou seja, eles esto disponveis para as clulas mesmo quando no includos na dieta. Por outro lado, os aminocidos essenciais so aqueles no sintetizados ou sintetizados em velocidade inadequada s necessidades metablicas do organismo e, portanto, devem ser ingeridos na dieta. Tabela 1 Aminocidos essenciais e noessenciais no homem

* As fontes exgenas de protenas diferem consideravelmente em suas propores de aminocidos essenciais. Em geral, os aminocidos essncias so encontrados em maior quantidade em protenas de origem animal (exemplo, carne, leite e ovos). As protenas vegetais muitas vezes so carentes de um ou mais desses aminocidos. Como as protenas vegetais diferem em sua composio de aminocidos, possvel obter aminocidos essenciais em quantidades apropriadas a partir da combinao de diversos vegetais. Por exemplo, o feijo (metionina baixa) associado com cereais (lisina baixa). Deve-se compreender que se algum dos aminocidos no essenciais for excluido da dieta, pode ocorrer uma elevada demanda de aminocidos essenciais, pois parte deles ser utilizada na sntese de noessenciais. Por exemplo, a tirosina classificada como noessencial pois formada a partir da fenilalanina. Entretanto, na ausncia de tirosina exgena, a quantidade de fenilalanina necessria aumenta significativamente. 2- Protenas como fonte de aminocidos A cada dia, protenas da dieta (cerca de 70-100g) e protenas endgenas (cerca de 35-200g) sofrem a aco de peptidases e so degradadas s suas unidades fundamentais, os aminocidos. As protenas

endgenas so decorrentes da constante modificao que ocorre com os componentes celulares e apresentam um tempo de meia-vida que varia de poucos minutos at meses. 3- Digesto e absoro de protenas No estmago, a presena de HCl desnatura as protenas favorecendo sua hidrlise. A pepsina, uma protease que age preferencialmente sobre ligaes peptdicas formadas pelo aminogrupo de aminocidos aromticos (Phe, Tyr), gerada a partir do zimognio pepsinognio atravs da remoo de 44 aminocidos da extremidade NH2 terminal. Os produtos principais da aco da pepsina so peptdeos grandes e um pouco de aminocidos. A presena destes produtos estimulam a liberao de colecistocinina no duodeno. Colecistocinina e secretina estimulam a secreo do suco pancretico, rico em peptidases na forma de zimognios. Os polipeptdeos que chegam ao duodeno so degradados por essas enzimas (tripsina, quimiotripsina, carboxipeptidades A e B, elastase), que so activas em pH neutro e por isso dependem do bicarbonato, tambm presente no suco pancretico.

Os produtos finais da digesto, na superfcie celular, so aminocidos livres, di- e tri-peptdeos, que so absorvidos por sistemas especficos de transporte de aminocidos e peptdeos. Estes ltimos so hidrolisados no compartimento citoplasmtico dos entercitos (aps uma refeio, o sangue portal no contem peptdeos).

Sistemas de transporte estreo-especficos para aminocidos:

Especificidade para aminocidos: Pequenos e neutros Grandes neutros e aromticos Bsicos Prolina, Glicina cidos

Exemplo Al, Ser, Tre Ile, Leu, Val, Tyr, Trp, Phe Arg, Lys, His Asp, Glu

Doena

Doena de Hartnup Cistinria Glicinria

O transporte dos outros aminocidos na borda em escova envolve o co-transporte de 2 ons Na+ e o transporte no sentido contrrio de 1 on K+. O ciclo do gama-glutamil: De acordo com Alton Meister, os aminocidos so transportados como dipeptdeos do cido glutmico. Nesse sistema de transporte, o glutation (GSH) se presta como doador do grupo gama-glutamil. A formao do dipeptdeo catalisada pela enzima gama-glutamil transpeptidase (GGT), uma enzima da membrana celular, presente, principalmente, no fgado, ducto biliar e rim. A determinao dos nveis da enzima no sangue usada na identificao de doenas nesses rgos.

Degradao intracelular de protenas: Degradao lisossomal - Os lisossomos contm cerca de 50 enzimas hidrolticas, incluindo uma variedade de proteases. Estas enzimas agem em pH prximo de 5, que o pH interno dos lisossomos e so inactivas no pH do citosol.

Ubiquitinao de protenas - A degradao de protenas em clulas eucariticas tambm ocorre atravs de um processo dependente de ATP envolvendo a ubiquitina, uma protena monomrica com 76 resduos de aminocidos, que funciona como marcador das protenas que devem ser degradadas. Esse processo no depende dos lisossomas.

4- Destino dos aminocidos A maioria dos aminocidos usados pelo organismo para a sntese de protenas, ou como precursores para outros aminocidos so obtidos da dieta ou da renovao das protenas endgenas:

Pool (Reserva) de aminocidos:Os aminocidos liberados pela hidrlise das protenas da dieta ou das protenas dos tecidos, misturam-se com outros aminocidos livres distribudos pelo organismo. Em conjunto, eles constituem o stock/pool de aminocidos. Esse stock contm cerca de 100 gramas de aminocidos e pequeno em comparao com as protenas corporais totais. Os destinos que um aminocido pode seguir, uma vez dentro do nosso organismo so diversos. Alm de serem constituintes das protenas os aminocidos podem ser usados como precursores de molculas biolgicas azotadas: hemes, creatina, tiroxina, nucletidos, glutationa, aminas bio-activas (serotonina, histamina, GABA), etc. O excesso de aminocidos da dieta no armazenado nem excretado: convertido em piruvato, oxaloacetato, -cetoglutarato, etc. Consequentemente, os aminocidos so tambm precursores de glucose, cidos gordos e corpos cetnicos. Podem por isso ser usados tambm para produo de energia. Nos animais, os aminocidos podem ser degradados para obteno de energia em trs circunstncias metablicas diferentes: 1. Durante a sntese e degradao normais das protenas celulares (renovao ou turnover das protenas) 2. Numa dieta rica em protenas, a quantidade de aminocidos ingeridos, maior que a quantidade necessria para a sntese de protenas. 3. Durante o jejum prolongado ou o diabetes melito, quando os carbohidratos esto inacessveis ou no so utilizados adequadamente, as protenas corporais so ento hidrolizadas e os seus aminocidos sero empregues como combustvel.

Dependendo do destino destes aminocidos, eles podem ser classificados como aminocidos glicognicos (quando participam da gliconeognese), cetognicos (quando geram corpos cetnicos) e glico-cetognicos (quando a via metablica leva formao de glicose e de corpos cetnicos)

Transformao dos Aminocidos para Produo de Energia Sempre que tm que ser degradados, os aminocidos perdem os seus grupos amino e os -cetocidos resultantes, podem sofrer oxidao at CO2 e H2O com produo de energia. Alm disso, esses cetocidos tambm chamados de "esqueletos de carbono dos aminocidos" podem ser convertidos em glicose ou corpos cetnicos. Todos os aminocidos contm um grupo amino. Assim, a via de degradao de cada aminocido inclui um passo chave no qual o grupo -amino separado do esqueleto de carbono e desviado para uma via especializada para o seu metabolismo. Trataremos primeiro do metabolismo do agrupamento amino e da excreo do nitrognio, depois estudaremos o destino dos esqueletos carbonados derivados dos aminocidos e, ao longo do caminho, veremos como as vias esto conectadas. :Remoo dos Grupos Amino A) Transaminao, tal como o nome indica, a transaminao um processo de transferncia de um grupo amino de uma molcula para outra. Esta reaco catalizada por enzimas denominadas de aminotransferases. O primeiro passo no catabolismo dos aminocidos a transferncia do seu grupo -amino para o cetoglutarato, um intermedirio do ciclo de Krebs. Os produtos dessa reaco, so um cetocido resultante do aminocido anterior, que perde o seu grupo -amino, e o cido glutmico, resultante do -cetoglutarato aps receber o grupo a-amino. O -cetoglutarato, desempenha um papel central no metabolismo dos aminocidos, pois aceita grupos amino de outros aminocidos e se transforma em glutamato (ou cido glutmico).Essa transferncia de grupos amino de um esqueleto carbonado para outro, catalizada por uma famlia de enzimas denominada de aminotrasferases (anteriormente denominadas de transaminases) e as reaces catalizadas por essas enzimas so denominadas de reaces de transaminao. Estas enzimas so encontradas no citoplasma de todas as clulas mas especialmente nas clulas do fgado, rins e msculo. Todos os aminocidos, excepto lisina e treonina, perdem os seus grupos amina, por tansaminao. Estas enzimas tm como coenzima o piridoxal fosfato (um derivado da vitamina B6) e transferem o grupamento amino de um aminocido (alanina, por exemplo) para o alfa-cetoglutarato gerando glutamato e o alfa-cetocido (piruvato, por exemplo) derivado do aminocido que perdeu o grupamento amino. Essa reaco necessria uma vez que a amnia no pode participar do ciclo da uria directamente a

partir de qualquer aminocido, mas pode ser doada pelo glutamato. A reaco inversa ocorre quando h necessidade de um determinado aminocido para a sntese de proteina.

As duas mais importantes reaces de transaminao, so catalizadas pelas enzimas alaninaaminotransferase e aspartato-aminatransferase (figura). 1) Alanina-aminotransferase (ALT) Tambm j foi chamada de glutamato:piruvato- transaminase(GPT), est presente em muitos tecidos. A enzima cataliza a transferncia do grupo amino da alanina para o a-cetoglutarato, resultando na formao do piruvato (-cetocido derivado da alanina) e glutamato (aminocido derivado do -cetoglutarato). Durante o catabolismo dos aminocidos, essa reaco fcilmente reversvel. No entanto, est quase sempre favorecida a formao do glutamato e desse modo o glutamato actua efetivamente como um colector de nitrognio a partir da alanina. 2) Aspartato aminotransferase (AST) Inicialmente denominada de glutamato:oxalacetato-transaminase (GOT), uma excepo a regra de que as aminotransferases afunilam os grupos amino para formar glutamato. Durante o catabolismo dos aminocidos, a AST transfere grupos amino do glutamato para o oxalacetato, formando aspartato, o qual utilizado como fonte de nitrognio no ciclo da ureia. Valor diagnstico das aminotransferases plasmticas As aminotransferases, so normalmente enzimas intracelulares, de modo que os baixos nveis (3 observados no plasma, representam a liberao de contedos celulares durante a renovao celular normal. A presena de nveis plasmticos elevados de aminotransferases indica leso em clulas, ricas nessas enzimas. Por exemplo o trauma fsico ou um processo patolgico, podem causar lise celular, resultando na liberao dessas enzimas para o sangue. Tanto a AST como a ALT, so de valor diagnstico especial, quando aparecem elevadas no plasma e isso acontece nas seguintes :situaes :Doena heptica -1 Os nveis de AST e ALT esto elevados em quase todas as doenas hepticas mas esto especialmente elevadas nas doenas que causam necrose celular, como na hepatite viral, hepatite .txica e colapso circulatrio prolongado :Doena no heptica -2 As aminotransferases podem estar elevadas em doenas no hepticas, como no infarto do miocrdio e doenas musculares. Essas doenas, no entanto, tm manifestaes clnicas distintas .das doenas hepticas B) DESAMINAO

A desaminao oxidativa consiste na remoo do grupo amino de um aminocido, sob a forma de amnia livre. Esta reaco catalizada pela enzima glutamato desidrogenase e ocorre principalmente no fgado e no rim. As reaces de desaminao fornecem alfa-cetocidos que podem entrar nas vias centrais do metabolismo energtico, e amnia que serve para a sintese da ureia.

Reaco de desaminao oxidativa: Formao do alfa-cetoglutarato e amnia livre, a partir do glutamato.

Como descrito anteriormente, os grupos amino da maioria dos aminocidos so no fim transferidos para o alfacetoglutarato, para a snstese do glutamato, por meio da transaminao. O glutamato especial porque o nico aminocido que sofre rpida desaminao oxidativa uma reaco catalisada pela enzima glutamato desidrogenase. Portanto, a aco da transaminao, resulta na coleta de grupos amino de outros aminocidos que so inseridos no -cetoglutarato, produzindo glutamato. A reaco de desaminao oxidativa subsequente desse glutamato, regenera o -cetoglutarato e fornece uma via pela qual os grupos amino da maioria dos aminocidos podem ser liberados como amnia A glutamato desidrogenase, tem as seguintes caractersticas: 1 - No fgado, essa enzima est localizada na mitocndria, onde tm incio as reaes do ciclo da uria. 2- Coenzimas: A glutamato desidrogenase pode utilizar tanto o NAD+ como o NADP+ como coenzima. O NAD+ utilizado na reaco de desaminao oxidativa, enquanto que o NADP+ utilizado na aminao redutora, isto , no ganho de amnia com reduo do esqueleto carbonado, para formar glutamato. 3- Sentido da reaco: O sentido da reaco depende das concentraes relativas do glutamato, -cetoglutarato e amnia e da razo das coenzimas oxidadas e reduzidas. Por exemplo, aps a ingesto de uma refeio contendo protenas os nveis de glutamato no fgado so elevados e a reaco ocorre no sentido de degradao de aminocidos e da formao de amnia. Esta reaco tambm pode ser utilizada para sintetizar aminocidos a partir de -cetocidos correspondentes.

Glutamina sintetase e glutaminase: Amnia livre txica e , prefencialmente, transportada no sangue, na forma de grupos amino ou amida, incorporados em aminocidos. A glutamina representa cinquenta por cento desses aminocidos circulantes.A produo de glutamina catalisada pela glutamina sintetase, que utiliza glutamato e amnia como substrato. A remoo da amnia - na reaco reversa - feita pela glutaminase.

L-Aminocido oxidase: Muitos aminocidos sofrem a aco da L-aminocido oxidase. A enzima tem flavina mononucleotdeo (FMN) como coenzima e gera, alm de amnia e alfa-cetocido, perxido de hidrognio.

5- Ciclo da Uria A uria a forma de excreo de amnia em mamferos terrestres. As enzimas catalisadoras dessas reaes esto distribudas entre a matriz mitocondrial e o citosol. Um grupamento amino entra no ciclo da uria como carbamil fosfato, formado na matriz; o outro entra como aspartato, formado na matriz por transaminao do oxaloacetato e glutamato, catalizado pela aspartato aminotransferase. O ciclo da uria consite em quatro passos: 1 Formao de citrulina a partir de ornitina

e carbamil phosphato; a citrulina passa para o citosol. 2 Formao de argininosuccinato atravs do intermedirio citrulil-AMP. 3 Formao de arginina a partir de argininosuccinato; essa reao libera fumarato, que entra o ciclo do acido citrco. 4 Formao de uria; essa reao tambm regenera ornitina. A enzima carbamoilfosfato sintetase I (presente na micotndria e sua actividade depende de N-acetil glutamato) catalisa a condensao da amnia com bicarbonato, para formar carbamoilfosfato. O ciclo da uria tem incio, na mitocndria, com a condensao da ornitina e do carbamoilfosfato gerando citrulina, que sai da mitocndria e reage com aspartato gerando argininosuccinato e fumarato. A formao da citrulina catalisada pela transcarbamoilase, enquanto a argininosuccinato sintetase gera argininosuccinato, que sofre a aco da argininosuccinato liase e produz arginina. Finalmente a arginase transforma arginina em uria e ornitina. Este ltimo composto volta para a mitocndria, dando continuidade ao ciclo. Este ciclo requer 4 ATP para excretar duas molculas de amnia na forma de uria, atravs dos rins. O ciclo da uria o principal mecanismo de eliminao de amnia. Defeito na actividade de enzimas do ciclo causam aumento nos nveis de amnia circulante (hiperamonemia), que gera coma e morte. Deficincia parcial dessas enzimas causam retardamento mental, letargia e vmitos episdicos. Uma explicao para esses distrbios talvez seja porque nveis altos de amnia favorecem a transformao de alfa-cetoglutarato em glutamato. Isso deve comprometer as reaes do ciclo do cido ctrico gerando uma reduo na produo de ATP. J foram identificados pacientes com deficincia de cada uma das enzimas do ciclo da uria. O tratamento pode ser feito pela reduo na ingesto de aminocidos, substituindo-os, se necessrio, pelos alfa-cetocidos equivalentes; ou pela remoo do excesso de amnia, atravs da administrao de frmacos que se ligam covalentemente aos aminocidos e que so excretados atravs da urina.

Benzoato e fenilacetato so exemplos de frmacos utilizados na eliminao de amnia. Benzoato se liga com a glicina e forma hipurato, enquanto fenilacetato liga-se com a glutamina gerando fenilacetilglutamina. Esses produtos so excretados atravs da urina.

6- Metabolismo de alguns aminocidos Fenilalanina e Tirosina: A transformao de fenilalanina em tirosina catalisada pela fenilalanina hidroxilase. A ausncia dessa enzima ou de sua coenzima, a tetraidrobiopterina, gera retardo mental devido ao aumento nos nveis de fenilalanina e seus derivados (fenilpiruvato, fenillactato e fenilacetato - que da urina um odor de rato) na circulao sangnea. Este defeito gentico conhecido como fenilcetonria.

A maior parte da tirosina no incorporada s protenas metabolizada a acetoacetato e fumarato. Parte usada na sntese de catecolaminas, cujo processo tem incio com a tirosina hidroxilase, enzima dependente de tetraidrobiopterina. O produto dessa reao a diidroxifenilalanina (DOPA). Dopamina - produto de descarboxilao da DOPA - convertida, na medula adrenal, em norepinefrina eepinefrina (ou adrenalina).

A tirosinase, uma protena que contm cobre, est envolvida com a converso de tirosina em melanina. Nessa reao DOPA usada como cofator interno e produz dopaquinona. A perda da atividade da tirosinase gera albinismo. Existem vrios tipos de melanina. Todas so quinonas aromticas e o sistema conjugado de ligao d origem cor.

Serotonina e melatonina so derivadas do triptfano. A serotonina um neurotransmissor presente no crebro e causa contrao da musculatura lisa de arterolas e bronquolos. Como a melatonina, a serotonina tambm uma indutora do sono.

Nveis elevados na urina de produtos do metabolismo de catecolaminas, como o cido vanililmandlico (VMA) e do metabolismo da serotonina podem indicar a presena de tumores.

Metionina e Cistena Metionina, ao reagir com ATP, gera o composto S-adenosilmetionina (AdoMet).

S-adenosilmetionina utilizada em algumas reaes como doador de grupamento metil (CH3), transformando-se em S-adenosil-homocistena. Este composto metabolizado e pode gerar o aminocido cistena.