BIOSSNTESE DE LIPDEOS (CIDOS GRAXOS E COLESTEROL) Profa. Mrcia R.

Nagaoka Para infartos, a medida diagnstica de creatina-quinase, alm da tropomiosina muscular. A sntese de lipdeos, gordura ocorre no citosol, e essa sntese tem como substrato a acetilCoA. A acetil-CoA produzida na mitocndria no s para produzir gordura, mas tambm para participar do ciclo de Krebs. Essa acetil-CoA deve ser enviada de volta para o citosol, mas esse envio no pode ser feito por transportadores, j que muito reativa. Assim, enviada por meio de uma lanadeira, transformando-a em substncias que podem passar pela membrana. Em casos de excesso de ATP disponvel na mitocndria, o ciclo de Krebs regulado de forma a cessar e ocorre uma sobra de acetil-CoA, que enfim pode ser transformada em gordura. Na verdade, o citrato, primeira substncia decorrente do ciclo de Krebs, quem passa para o citosol. A hexoquinase, o fosfofrutoquinase e a piruvatoquinase regulam as reaes da gliclise. O citrato age sobre a fosfofrutoquinase, inibindo-a e impedindo a via glicoltica. Com esta inibida, a glicose-6P pode ento ser redirecionada para a via das pentoses, produzindo NADPH. O citrato que saiu da mitocndria, por sua vez, ser desconstitudo em oxalacetato e acetil-CoA, o qual por sua vez ser responsvel pela sntese de lipdeos. O oxalacetato, por sua vez, ser transformado em malato e passar de volta para o interior da mitocndria, realimentando o ciclo de Krebs. O malato tambm pode ser transformado em piruvato para agir igualmente no ciclo de Krebs. Essa reao de malato para piruvato tambm fornece NADPH. Os cidos graxos tem como principais enzimas a acetil-CoA carboxilase e a cido graxo sintase. A primeira tem funo de adicionar um carbono acetil-CoA: (2C) Acetil-CoA + HCO3- Malonil-CoA (3C) Essa enzima dotada de uma parte tpica, a biotina. Ela recebe o carbono do bicarbonato e o transfere para o acetil, formando o malonil. A biotina movimentada, por meio de uma protena carregadora de carboxila-biotina, o carbono que pega da subunidade carboxilase para a subunidade transcarboxilase, em um movimento pendular. A fosforilao do acetil-CoA se d pela ao de uma quinase, ativada pelo AMPc, que por sua vez originado da adenil-ciclase ativado por receptores de glucagon e adrenalina. O glucagon liberado em baixa glicemia. J a retirada do fosfato se d pela ao de uma fosfatase, estimulada pela insulina, que liberada em alta glicemia. Portanto, a forma ativa da acetil-CoA carboxilase sem fosfato. Porm, para estar 100% ativa, ela precisa da ao de um efetor alostrico, ou seja, uma substncia que se liga na enzima e pode ativ-la ou desativ-la. Ela ativada por meio da ao do citrato. Assim, sua atividade mxima depende da ausncia de fsforo e presena de citrato. Quando no tem ambas as coisas simultneas, ela est apenas parcialmente ativa. Ao trmino da formao de cidos graxos, o principal formado o palmitoil, que pode se ligar CoA e inibir a produo de malonil-CoA. A cido graxo sintase age por meio de quatro estgios: 1. Condensao (grudar carbonos) 2. Reduo (modificar cadeia) 3. Desidratao (modificar cadeia) 4. Reduo (modificar cadeia) Na primeira reao, ocorre entrada de malonil e de um grupo acetil. Assim, dotada de um stio de ligao de malonil e um stio de elongamento da cadeia. Na primeira reao, o bicarbonato que formara o malonil sai em forma de CO2, e a condensao leva unio do restante da estrutura do malonil com o grupo acetil. A primeira reao de formao de malonil-CoA reduziu o G, de forma que por isso foi acoplada reao de sntese de cidos graxos, tornando essa reao mais

espontnea. O NADPH entra em ao nesse momento, ligando um H ligao = O, de forma a formar uma ligao -OH e unindo os carbonos dos antigos grupos malonil e acetil por uma ligao dupla. Essa hidroxila deve ser retirada, o que feito por meio de uma desidratao. Em seguida, uma nova reduo por meio do NADPH deve ser realizada, eliminando a dupla ligao que une os carbonos. Em seguida, essa cadeia de 4 carbonos movida para o stio de elongamento de cadeia e um novo malonil adicionado, reiniciando o processo. O elongamento de cidos graxos a partir de 16 carbonos ocorre no retculo endoplasmtico por meio de enzimas diferentes atravs do mesmo processo de reduo, desidratao, reduo. Para transformar ligaes simples em duplas nesses cidos graxos, deve ser usada uma desaturase reduzida que ser oxidada por meio da entrada de O2, permitindo assim a formao da dupla ligao no retculo endoplasmtico. O cido graxo linoleoil pode ser, assim, transformado em cido araquidnico por meio desse processo de desaturao dos cidos graxos. As gorduras trans tem estrutura mais linear que as cis, e alguns receptores celulares reconhecem essa gordura como saturada, alm de realizar outros eventos, como respostas nas clulas endoteliais de stress oxidativo (formando radicais livres de oxignio), o que pode originar aterosclerose, alm de poder aumentar processos inflamatrios e participar da transferncia de colesterol-steres. Os cidos graxos so armazenados como triacilgliceris, glicerofosfolipdeos e esfingolipdeos. O glicerol s um esqueleto carbnico, mas no gordura. Portanto, a gordura no transformada em glicose. O fgado consegue aproveitar o glicerol livre e fazer glicerol-fosfato. O tecido adiposo s consegue pegar a glicose e transformar em glicerol-3P. Esse glicerol recebe os cidos graxos, formando o cido fosfatdico. Esse cido fosfatdico transformado em diacilglicerol pela perda de fosfato e unido a mais um cido graxo, formando triacilglicerol. O colesterol no aumenta de 2 em 2 carbonos, mas em blocos, j que tem uma estrutura muito complexa, dotado de um ciclopentanoperidrofenantreno. Seu precursor a acetil-CoA, na mesma forma do que com os cidos graxos. Tambm ocorre no citosol e em 4 estgios: 1. Sntese de mevalonato (principal parte) 2. Sntese de isoprenos ativados (originam outras molculas) 3. Sntese de esqualeno (formam a parte cclica da molcula) 4. Sntese de esterol (forma colesterol) Dois acetil-CoA reagem e formam acetoacetil-CoA. Com a adio de mais um acetil-CoA, se forma o HMG-CoA (hidroxi-metil-glutaril-CoA), o qual ser transformado em mevalonato por meio da HMG-CoA redutase. Sobre ela agem as estatinas, frmacos importantes. At esse ponto, ocorre apenas adio de carbonos, e no de blocos. A regulao desse estgio se d pelo ciclo circadiano, por meios hormonais (fosforilao), expresso gnica por meio de uma inibio da HMG-CoA redutase pela ao do colesterol e por desestruturao (realizada pelo colesterol) dos stios de ligao na membrana da enzima, que encaminhada protelise. O segundo estgio a ativao dessa molcula pela adio de fosfatos do ATP, formando isoprenos ativados (isopentenil pirofosfato e dimetilalil pirofosfato). No terceiro estgio, a unio desses blocos de carbonos (os isoprenos ativados) origina um geranil pirofosfato. Por meio da adio de isopentenil pirofosfato, forma-se farnesil pirofosfato. A unio de dois farnesil pirofosfato formam, enfim, o escaleno, a primeira molcula cclica de toda essa sntese. No quarto estgio, o escaleno, dependendo do ser vivo, direcionado para um tipo de molcula: em animais, ocorre uma ciclase que forma o lanosterol, a partir do qual se forma o colesterol aps muitas reaes. O colesterol, por sua vez, usado para hormnios, sais biliares, membranas, vitamina D e

lipoprotenas sanguneas, entre outros. O transporte e armazenamento deste colesterol feito por meio de uma esterificao realizada pela 1-lecitina-colesterol-acil-transferase (LCAT) nos vasos, que transfere um cido graxo para o colesterol, tornando-o mais hidrofbico e liberando uma lisolecitina. A 2-AcilCoA-colesterol-acil-transferase (ACAT) faz a mesma coisa, mas intracelular. A 7-hidroxilase a principal para a formao de sais biliares, adicionando um grupo OH na posio 7 (7-hidroxicolesterol). Depois, ocorrem diversas redues, hidroxilaes, converses e oxidaes, permitindo a formao do cido quenoclico ou o clico. A partir deles, podem ser formados os secundrios atravs da adio de taurina e glicina a uma forma alterada desses cidos, a Colil-CoA, formando o cido tauroclico e o cido glicoclico. pK = pH em que o on est 50% protonado e 50% desprotonado. Os prprios cidos biliares agem para a regulao da enzima 7-hidroxilase, de forma que seu excesso inibe essa reao. Os sais biliares so importantes pois participam da circulao entero-heptica, j que 95% dos sais biliares voltam para o fgado aps a digesto de gorduras, e apenas 5% so eliminados nas fezes. A molcula de colesterol no quebrada, de forma que liberada inteira na forma de sal biliar. A reduo da reabsoro (bloqueio da circulao entero-heptica) uma forma de tratamento hipercolesterolemia. A atividade fsica diminui o colesterol, j que impede a produo de colesterol, pois a queima de gordura impede o aumento do colesterol por cortar seu substrato. Os hormnios produzidos a partir do colesterol mantm sua estrutura cclica, alterando apenas as ramificaes. A vitamina D tambm produzida a partir do colesterol, por meio da luz ultravioleta.