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Biossíntese de Lipídeos

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BIOSSÍNTESE DE LIPÍDEOS (ÁCIDOS GRAXOS E COLESTEROL) Profa. Márcia R.

Nagaoka Para infartos, a medida diagnóstica é de creatina-quinase, além da tropomiosina muscular. A síntese de lipídeos, gordura ocorre no citosol, e essa síntese tem como substrato a acetilCoA. A acetil-CoA é produzida na mitocôndria não só para produzir gordura, mas também para participar do ciclo de Krebs. Essa acetil-CoA deve ser enviada de volta para o citosol, mas esse envio não pode ser feito por transportadores, já que é muito reativa. Assim, é enviada por meio de uma lançadeira, transformando-a em substâncias que podem passar pela membrana. Em casos de excesso de ATP disponível na mitocôndria, o ciclo de Krebs é regulado de forma a cessar e ocorre uma sobra de acetil-CoA, que enfim pode ser transformada em gordura. Na verdade, o citrato, primeira substância decorrente do ciclo de Krebs, é quem passa para o citosol. A hexoquinase, o fosfofrutoquinase e a piruvatoquinase regulam as reações da glicólise. O citrato age sobre a fosfofrutoquinase, inibindo-a e impedindo a via glicolítica. Com esta inibida, a glicose-6P pode então ser redirecionada para a via das pentoses, produzindo NADPH. O citrato que saiu da mitocôndria, por sua vez, será desconstituído em oxalacetato e acetil-CoA, o qual por sua vez será responsável pela síntese de lipídeos. O oxalacetato, por sua vez, será transformado em malato e passará de volta para o interior da mitocôndria, realimentando o ciclo de Krebs. O malato também pode ser transformado em piruvato para agir igualmente no ciclo de Krebs. Essa reação de malato para piruvato também fornece NADPH. Os ácidos graxos tem como principais enzimas a acetil-CoA carboxilase e a ácido graxo sintase. A primeira tem função de adicionar um carbono à acetil-CoA: (2C) Acetil-CoA + HCO3- → Malonil-CoA (3C) Essa enzima é dotada de uma parte típica, a biotina. Ela recebe o carbono do bicarbonato e o transfere para o acetil, formando o malonil. A biotina é movimentada, por meio de uma proteína carregadora de carboxila-biotina, o carbono que pega da subunidade carboxilase para a subunidade transcarboxilase, em um movimento pendular. A fosforilação do acetil-CoA se dá pela ação de uma quinase, ativada pelo AMPc, que por sua vez é originado da adenil-ciclase ativado por receptores de glucagon e adrenalina. O glucagon é liberado em baixa glicemia. Já a retirada do fosfato se dá pela ação de uma fosfatase, estimulada pela insulina, que é liberada em alta glicemia. Portanto, a forma ativa da acetil-CoA carboxilase é sem fosfato. Porém, para estar 100% ativa, ela precisa da ação de um efetor alostérico, ou seja, uma substância que se liga na enzima e pode ativá-la ou desativá-la. Ela é ativada por meio da ação do citrato. Assim, sua atividade máxima depende da ausência de fósforo e presença de citrato. Quando não tem ambas as coisas simultâneas, ela está apenas parcialmente ativa. Ao término da formação de ácidos graxos, o principal formado é o palmitoil, que pode se ligar à CoA e inibir a produção de malonil-CoA. A ácido graxo sintase age por meio de quatro estágios: 1. Condensação (grudar carbonos) 2. Redução (modificar cadeia) 3. Desidratação (modificar cadeia) 4. Redução (modificar cadeia) Na primeira reação, ocorre entrada de malonil e de um grupo acetil. Assim, é dotada de um sítio de ligação de malonil e um sítio de elongamento da cadeia. Na primeira reação, o bicarbonato que formara o malonil sai em forma de CO2, e a condensação leva à união do restante da estrutura do malonil com o grupo acetil. A primeira reação de formação de malonil-CoA reduziu o ΔG, de forma que por isso foi acoplada à reação de síntese de ácidos graxos, tornando essa reação mais

de forma a formar uma ligação -OH e unindo os carbonos dos antigos grupos malonil e acetil por uma ligação dupla. a partir do qual se forma o colesterol após muitas reações. por meios hormonais (fosforilação). deve ser usada uma desaturase reduzida que será oxidada por meio da entrada de O2. a união desses blocos de carbonos (os isoprenos ativados) origina um geranil pirofosfato. Sobre ela agem as estatinas. formando triacilglicerol. Essa hidroxila deve ser retirada. mas não é gordura. além de realizar outros eventos. Esse ácido fosfatídico é transformado em diacilglicerol pela perda de fosfato e unido a mais um ácido graxo. eliminando a dupla ligação que une os carbonos. vitamina D e . formando isoprenos ativados (isopentenil pirofosfato e dimetilalil pirofosfato). o escaleno. Em seguida. O fígado consegue aproveitar o glicerol livre e fazer glicerol-fosfato. se forma o HMG-CoA (hidroxi-metil-glutaril-CoA). o que pode originar aterosclerose. A regulação desse estágio se dá pelo ciclo circadiano. assim. o qual será transformado em mevalonato por meio da HMG-CoA redutase. membranas. dotado de um ciclopentanoperidrofenantreno. reiniciando o processo. Esse glicerol recebe os ácidos graxos. fármacos importantes. formando o ácido fosfatídico. ligando um H à ligação = O. permitindo assim a formação da dupla ligação no retículo endoplasmático.espontânea. além de poder aumentar processos inflamatórios e participar da transferência de colesterol-ésteres. O colesterol. ocorre uma ciclase que forma o lanosterol. No quarto estágio. é usado para hormônios. O elongamento de ácidos graxos a partir de 16 carbonos ocorre no retículo endoplasmático por meio de enzimas diferentes através do mesmo processo de redução. Por meio da adição de isopentenil pirofosfato. forma-se farnesil pirofosfato. O segundo estágio é a ativação dessa molécula pela adição de fosfatos do ATP. transformado em ácido araquidônico por meio desse processo de desaturação dos ácidos graxos. expressão gênica por meio de uma inibição da HMG-CoA redutase pela ação do colesterol e por desestruturação (realizada pelo colesterol) dos sítios de ligação na membrana da enzima. Portanto. é direcionado para um tipo de molécula: em animais. o que é feito por meio de uma desidratação. a gordura não é transformada em glicose. enfim. por sua vez. Síntese de mevalonato (principal parte) 2. que é encaminhada à proteólise. ocorre apenas adição de carbonos. Os ácidos graxos são armazenados como triacilgliceróis. Para transformar ligações simples em duplas nesses ácidos graxos. O colesterol não aumenta de 2 em 2 carbonos. como respostas nas células endoteliais de stress oxidativo (formando radicais livres de oxigênio). As gorduras trans tem estrutura mais linear que as cis. e não de blocos. Até esse ponto. glicerofosfolipídeos e esfingolipídeos. O NADPH entra em ação nesse momento. A união de dois farnesil pirofosfato formam. sais biliares. Síntese de esterol (forma colesterol) Dois acetil-CoA reagem e formam acetoacetil-CoA. o escaleno. Seu precursor é a acetil-CoA. essa cadeia de 4 carbonos é movida para o sítio de elongamento de cadeia e um novo malonil é adicionado. uma nova redução por meio do NADPH deve ser realizada. Com a adição de mais um acetil-CoA. O glicerol é só um esqueleto carbônico. mas em blocos. Síntese de isoprenos ativados (originam outras moléculas) 3. Em seguida. e alguns receptores celulares reconhecem essa gordura como saturada. Síntese de esqualeno (formam a parte cíclica da molécula) 4. redução. já que tem uma estrutura muito complexa. No terceiro estágio. dependendo do ser vivo. Também ocorre no citosol e em 4 estágios: 1. O ácido graxo linoleoil pode ser. na mesma forma do que com os ácidos graxos. a primeira molécula cíclica de toda essa síntese. desidratação. O tecido adiposo só consegue pegar a glicose e transformar em glicerol-3P.

formando o ácido taurocólico e o ácido glicocólico. permitindo a formação do ácido quenocólico ou o cólico. que transfere um ácido graxo para o colesterol. . por meio da luz ultravioleta. a Colil-CoA. pois a queima de gordura impede o aumento do colesterol por cortar seu substrato. A 2-AcilCoA-colesterol-acil-transferase (ACAT) faz a mesma coisa. adicionando um grupo OH na posição 7 (7α-hidroxicolesterol). entre outros. hidroxilações. A vitamina D também é produzida a partir do colesterol. A atividade física diminui o colesterol. de forma que seu excesso inibe essa reação. Os próprios ácidos biliares agem para a regulação da enzima 7α-hidroxilase. podem ser formados os secundários através da adição de taurina e glicina a uma forma alterada desses ácidos. e apenas 5% são eliminados nas fezes. tornando-o mais hidrofóbico e liberando uma lisolecitina. de forma que é liberada inteira na forma de sal biliar. já que impede a produção de colesterol. alterando apenas as ramificações.lipoproteínas sanguíneas. Depois. A 7α-hidroxilase é a principal para a formação de sais biliares. ocorrem diversas reduções. pK = pH em que o íon está 50% protonado e 50% desprotonado. mas é intracelular. Os hormônios produzidos a partir do colesterol mantém sua estrutura cíclica. A molécula de colesterol não é quebrada. Os sais biliares são importantes pois participam da circulação entero-hepática. A redução da reabsorção (bloqueio da circulação entero-hepática) é uma forma de tratamento à hipercolesterolemia. A partir deles. já que 95% dos sais biliares voltam para o fígado após a digestão de gorduras. conversões e oxidações. O transporte e armazenamento deste colesterol é feito por meio de uma esterificação realizada pela 1-lecitina-colesterol-acil-transferase (LCAT) nos vasos.

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