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Academia de Cincia e Tecnologia de So Jos do Rio Preto SP

Paulo Cesar Naoum - 2009

CITOCINAS E INTERLEUCINAS
Paulo Cesar Naoum
Academia de Cincia e Tecnologia de So Jos do Rio Preto - SP www.ciencianews.com.br Novembro de 2009

Citocinas: so agentes secretados por um tipo de clula imunolgica que estimula um outro tipo de clula. As citocinas so protenas com atividades diversificadas: - mediao de respostas imunes e inflamatrias; - atuao sobre vrios tipos de clulas; - atuao sobre processos de sntese de RNAm. As citocinas incluem as interleucinas e interferons. Interleucinas (IL): conhecidas tambm por linfocinas so protenas (polipeptdeos) envolvidas na comunicao entre linfcitos. Algumas IL so produzidas por vrias clulas no leucocitrias. As atividades das interleucinas podem ser resumidas em: 1) Reconhecimento de antgenos estranhos por clulas T; 2) Amplificao da proliferao de clulas T ativadas; 3) Atrao de macrfagos e identificao de mecanismos efetivos para fagocitose de micorganismos; 4) Na promoo da eritropoiese. As interleucinas constituem, portanto, um grupo de protenas diferentes, com origens diversas a maioria em clulas T com atuao em clulas-alvo e efeitos especficos sobre cada alvo. So identificadas por nmeros: IL-1, IL-2, etc. As mais conhecidas interleucinas so as seguintes: Interleucina-1: A principal atividade da IL-1 a de ser mediadora da inflamao. Associada ao Fator de Necrose Tumoral (TNF) partilha muitas propriedades biolgicas. produzida por moncitos e macrfagos e sua importncia fisiolgica pode ser apreciada na figura 1, a seguir.

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MONCITO
Neutrfilo ativao

Epitlio sinovial endotlio PG e CL

LIBERAO DE IL-1
Clulas NK ativao e proliferao

Endotlio + fibroblastos CSF-GM/G

Hepatcito ativa a protena C reativa

Osteoclasto ativa colagenase

Moncitos ativam prostaglandina

Cartilagem ativa a prostaglandina colagenase

Linfcito T ativa IL-2

Msculo PG e protelise

Crebro ativa a prostaglandina febre

Figura 1: Aes da IL-1 liberada pelos moncitos e macrfagos.

Sua ao mais importante na inflamao se deve aos efeitos no endotlio, leuccitos e fibroblastos, bem como a induo das reaes da fase aguda. No endotlio, a IL-1 induz vrias mudanas, a maioria relacionada ao nvel de transcrio de gene para sntese de: - molculas de adeso endotelial; - mediadores qumicos: citocinas, fator de crescimento, xido ntrico; - produo de enzimas associadas remodelao de clulas

matrizes;

- aumento na superfcie trombognica do endotlio; - associada ao TNF induz a resposta da fase aguda infeco ou agresso tecidual. Essa atividade especfica da IL-1, tambm desencadeada pelo moncito, tem muito a ver com a regulao da leucopoiese durante um processo infeccioso. Conforme mostra a figura 2, a IL-1 atua junto aos fibroblastos e clulas endoteliais estimulando a liberao de fatores de crescimento (CSF) para granulcitos (G), granulcitos e macrfagos (GM) e moncitos (M). Alm disso libera o fator de necrose tumoral (TNF) que estimular os linfcitos T a produzirem anticorpos especficos.

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Figura 2: Vrias vias de estimulao celular promovidas pela liberao de IL-1.

Interleucina-2: A IL-2 originalmente chamada Fator de Crescimento da Clula T (TCGF) a principal citocina responsvel pela progresso dos linfcitos T da fase G1 para a fase S do ciclo celular. - A IL-2 produzida pelas clulas T CD4+ , e em menor quantidade, pelas clulas CD8+. - A IL-2 atua sobre as mesmas clulas que a produzem, isto , funciona como um fator de crescimento autcrino; - A ao da IL-2, que uma glicoprotena, sobre as clulas T, mediada pela ligao s protenas que formam o receptor de IL-2. - A IL-2 estimula o crescimento das clulas NK e facilita sua ao citoltica, fazendo-a matadora. Infuses de IL-2, com ou sem clulas NK estimuladas (clulas LAK), tem sido usadas para tratar tumores humanos. - A IL-2 age sobre os linfcitos B como estmulo para formao de anticorpos.

Interleucina-3: A IL-3 tambm conhecida como fator estimulador de multilinhagens de colnias (multi CSF) e um produto de clulas T CD4+, que atua sobre a clula tronco e nas clulas imaturas da medula. Essa atuao promove a

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expanso de clulas que se diferenciam em todos os tipos de clulas maduras conhecidas. Assim, a ao da IL-3 sobre a clula tronco pode ser resumida em: - controle da sobrevida celular; - proliferao celular; - diferenciao celular.

SCF
Clula Tronco Hematopoitica

IL-3
IL-6 IL-7

Clula Tronco Mielide

Clula Tronco Linfide

Interleucina-4: A IL-4 regula as reaes imunes mediadas pela Ig E e por mastcitos e eosinfilos. A IL-4 exerce importantes aes sobre diversos tipos celulares, e suas principais caractersticas so: - a IL-4 necessria para a produo de Ig E; - atua como fator de crescimento e diferenciao das clulas T; - estimula a expresso de certas molculas de adeso.

Interleucina-5: uma protena produzida pela subpopulao de clulas TH2 das clulas CD4+, bem como por mastcitos ativados. A principal funo da IL-5 estimular o crescimento e a diferenciao dos eosinfilos e ativar eosinfilos maduros que atuam contra os helmintos. Esta atividade da IL-5 complementada pelas atividades da IL-4 (como na mudana para a Ig E e recrutamento de eosinfilos), contribuindo para as reaes

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alrgicas mediadas por TH2 e nas respostas s infeces por helmintos e artrpodes.

Interleucina-6: uma citocina com potente atividade antiviral, com grande atuao como reposta imunolgica durante a fase aguda de uma infeco. A IL-6 atua no estmulo da unidade formadora de colnias de granulcitos-macrfagos (CSF-GM) e na clula tronco. A produo de mutantes de IL-6 por clulas neoplsicas um fator que contribui para o crescimento de linfcitos B leucmicos, linfomas das clulas T, e no Sarcoma de Kaposi. A IL-6 anormal polimrfica, e uma dessas formas variantes ou mutantes de IL-6 est associada com hipertrigliceridemia. Outros tipos de IL-6 mutantes desencadeiam o Sarcoma de Kaposi em indivduos infectados pelos vrus HIV.

Interleucina-7: Age sobre as clulas primitivas (tronco) hematopoiticas, comprometidas com as linhagens dos linfcitos T e B, atuando no crescimento e diferenciao de linfcitos.

Interleucina-8: uma citocina secretada por vrios tipos de clulas, incluindo linfcitos T e macrfagos, em resposta a estmulos inflamatrios. Quando liberada na circulao, IL-8 atrai neutrfilos, basfilos (que no tecido se tornam mastcitos), linfcitos T, e promovem a angiognese at o foco infeccioso. Tem sido relacionada com a patognese desencadeada por vrus sinciciais respiratrios (RSV), cuja elevao indica maior gravidade da doena.

Interleucina-9: uma citocina que tem atividade estimulatria dos sistemas mielides e linfides. Esta interleucina promove a transferncia de imunoglobulinas da classe Ig E.

Interleucina-10: uma citocina anti-inflamatria secretada pelos linfcitos T auxiliares tipo 2 (TH2), que regula a resposta imune, inibindo reaes alrgicas. A IL-10 limita a replicao do vrus HIV. Por outro lado, variantes de IL-10 originados por mutaes em sua estrutura podem estar associados ao maior risco de infeco pelo HIV, com rpida progresso para a AIDS.

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Interleucina-11: uma citocina com amplo espectro de atuao, atuando sinergicamente com vrias outras citocinas da linhagem hematopoitica.

Interleucina-12: esta interleucina secretada por clulas dendrticas, macrfagos e linfcitos B. Estimula a produo de interferon-gama (IFN-) pelos linfcitos T auxiliares tipo 1 (TH1) e pelas clulas NK. Mutaes na IL-12 produzem variantes que induzem a infeco por micobactrias (tuberculose) e maior susceptibilidade a infeces por Salmonella enteriditis.

Interleucina-13: secretada pelos linfcitos T auxiliares tipo 2 (TH2) e sua presena estimula a liberao de eotaxina uma quimiocina que tem funo de recrutar eosinfilos para aes imunolgicas. Sua presena est relacionada com maior susceptibilidade ao desenvolvimento de asma (bronquite).

Interleucina-14: estimula os linfcitos B, porm com ao imunolgica desconhecida.

Interleucina-15: a IL-15 ativa os linfcitos T a produzirem interferon-gama (IFN-). Parece ter relao com a IL-12.

Interleucina-16: uma citocina pr-inflamatria, via linfcito T CD4+.

Interleucina-17: uma citocina pr-inflamatria que se expressa quando se ativam os linfcitos T de memria.

Interleucina-18: uma citocina secretada por macrfagos e que promove a secreo de interferon-gama (IFN-) pelos linfcitos T. Estimula a resposta imunolgica de clulas NK.

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Interleucina-19: uma citocina muito ligada s aes da IL-10 e IL-20. Regula o funcionamento dos linfcitos B.

Interleucina-20: uma citocina geneticamente ligada IL-10 e IL-19. Os receptores da IL-20 so encontrados na pele e esto relacionados com psoriases.

BIOCHIP PARA ANLISE DE CITOCINAS Os arranjos de Biochip para anlise de citocinas permitem a deteco simultnea de mais de 12 citocinas e fatores de crescimento em uma pequena amostra (100 L) de plasma ou soro do paciente. Citocinas so sinalizadores moleculares e intracelulares envolvidos principalmente na regulao do sistema imune. Essas protenas solveis so ativadas em casos de inflamao, respostas sistmicas a leses e na hematopoiese. As funes incluem ativao da proliferao celular, migrao celular e iniciao da apoptose. As citocinas tem sido implicadas em vrias condies patolgicas que incluem: doena cardio-vascular; cncer e doenas auto-imunes. Dessa forma, suas concentraes podem ser usadas como marcadores de prognsticos.

REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS

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BAIN, B. J. & GUPTA, R., A-Z of Haematology. Blackwell Publishing, Oxford, 2003. COTRAN, R. S., KUMAR, V. & COLLINS, T., Pathologic Basis of Disease, W.B. Saunders Co. Philadelphia, 1999.

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