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UNIVERSIDADE FEDERAL DO VALE DO SÃO FRANCISCO GRADUAÇÃO EM CIÊNCIAS FARMACÊUTICAS DISCIPLINA DE BIOQUÍMICA II – PROF.

JACKSON GUEDES ALUNO: RAIMUNDO G. DE OLIVEIRA JUNIOR ESTUDO DIRIGIDO: METABOLISMO DE NUCLEOTÍDEOS 01. Escreva a estrutura e sugira um mecanismo de ação para a fluorouracila na quimioterapia do câncer. Fluorouracila é um medicamento antineoplásico, análogo da pirimidina, que age como antimetabólico à uracila. A ação destes compostos é devida aos seus produtos de anabolismo, produtos estes que provocam interferência na síntese de DNA bloqueando a conversão do ácido deoxiuridílico em ácido timidílico pela enzima timidilato sintetase. O mecanismo de ação exato de fluorouracila não está bem determinado, mas acredita-se que a substância age como antimetabólico através de pelo menos três vias diferentes. As ações bioquímicas que podem explicar a citotoxicidade do composto são as seguintes: a fluorouracila é convertida à sua correspondente ribosefosfato (5-FUTP), que por sua vez é incorporada ao RNA, inibindo o processamento e a função deste último; um segundo metabólito, o 5-FdUMP, liga-se à timidilato sintetase, inibindo a formação eventual de dTTP, um dos quatro precursores necessários para a síntese do DNA. Assim, o composto interfere com a síntese dos dois ácidos nucléicos, o que explica a sua citotoxicidade. Em terceiro lugar, a fluorouracila inibe a utilização da uracila preformada na síntese do RNA bloqueando a uracila fosfatase. A degradação catabólica do composto ocorre em células normais, porém não em células cancerosas, explicando assim a sua ação antineoplásica. Foi demonstrado que fluorouracila administrada por via parenteral, inibe o crescimento de tumores em humanos e estes efeitos terapêuticos são maiores sobre as células da medula óssea, mucosa intestinal e determinados tumores de mama, reto e cólon. Segue abaixo a estrutura da fluorouracila:

as bases não são sintetizadas e ligadas à ribose. O aspartato. e aqui a estrutura da ribose é mantida no nucleotídeo produzido em contraste com seu destino nas vias do triptofano e da histidina. a glutamina é a fonte mais importante dos grupos amino. isto é. O anel purínico é construído passo a passo começando com a 5-fosforribosillamina. Qual é uma das diferenças mais importantes entre a biossíntese dos nucleotídeos de purina e a dos nucleotídeos de pirimidina? Existem dois tipos de vias que levam até os nucleotídeos: as vias “de novo” e as vias de recuperação. Novamente. guaninas. do aspartato e a ribose 5-fosfato é ligada depois para formar os ribonucleotídeos da pirimidina. elas são intermediárias em algumas das vias de recuperação. Vários precursores importantes são compartilhados pelas vias “de novo” para as pirimidinas e purinas. glicina e aspartato fornecem todos os átomos de nitrogênio das purinas. Enquanto isso. timina e uracila. As vias “de novo” para a biossíntese de purinas e pirimidinas parecem ser quase idênticas em todos os organismos vivos. É notável o fato de as bases livres. O fosforribosilpirofosfato (PRPP) é importante em ambas. O anel de pirimidina é sintetizado como orotato. as pirimidinas são sintetizadas do carbamoilfosfato. também é empregado duas vezes nas vias das purinas. como se poderia esperar. adenina. ligado à ribose fosfato. desempenhando esse papel em cinco diferentes passos nas vias “de novo”. O núcleo purínico é formado após dois passos de fechamento do anel.02. Os aminoácidos glutamina. e depois convertido nos nucleotídeos comuns de pirimidina empregados na síntese de ácidos nucléicos. A estrutura do anel de purina é construída enquanto está ligada à ribose durante o processo de adição de um ou de poucos átomos de uma vez. Em cada via um aminoácido é um importante precursor: glicina no caso das purinas e aspartato no caso das pirimidinas. fonte de um grupo amino. Embora as bases livres não sejam intermediárias nas vias “de novo”. . não serem intermediários nessas vias.

A arginase. A ornitina é convertida em glutamato gama-semi-aldeído pela enzima ornitina delta-aminotransferase. que é comum é mediada por plasmídeo e resulta da síntese de uma enzima bacteriana insensível ao fármaco. A ação é crucial na presença de pus ou de produtos da degeneração tecidual. Qual a relação metabólica entre a síntese de hemoglobina e a deficiência de ácido fólico? . porém enquanto as bactérias precisam sintetizar o ácido fólico. que é convertido em prolina. Sugira um mecanismo de ação para a sulfanilamida. Isto é o porquê de alguns anestésicos locais que são ésteres do PABA (como a procaína) poderem antagonizar o efeito antibacteriano desses agentes. acreditada ser a deficiência vitamínica mais comum. A sulfanilamida é um análogo do ácido p-aminobenzóico (PABA). 04. não é destruí-la. a ornitina delta-aminotransferase opera na direção da formação de ornitina e esta é convertida em arginina e citrulina no ciclo da uréia. Por que a arginina é considerada um aminoácido essencial se ela é produzida no ciclo da uréia? As vias de síntese da prolina e da arginina são algo diferentes nos mamíferos. O efeito inibitório da sulfanilamida no crescimento bacteriano pode ser revertido pelo PABA.03. A resistência aos fármaco. As sulfonamidas (como a sulfanilamida) competem com o PABA pela enzima diidropteroato sintetase. que as bactérias utilizam diretamente. uma enzima do ciclo da uréia. A deficiência de ácido fólico. os mamíferos podem obtê-lo de fontes dietéticas. converte arginina em ornitina e uréia. A prolina pode ser obtida da arginina da dieta ou da hidrólise de proteínas teciduais. equivale dizer. provoca um tipo de anemia na qual a síntese da hemoglobina está prejudicada e os eritrócitos não amadurecem adequadamente. que é um precursor essencial na síntese de ácido fólico nas bactérias. A ação de uma sulfonamida é inibir o crescimento das bactérias. A droga sulfanilamida e outras sulfas relacionadas foram amplamente usadas para tratar doenças de origem bacteriana antes que a penicilina e outras drogas mais modernas estivessem disponíveis. e o efeito da sulfonamida pode ser superado adicionando-se PABA em excesso. 05. Quando a arginina de fontes alimentares ou provenientes da reciclagem de proteínas é insuficiente para a biossíntese de proteínas. porque estes contém timidina e purina. contornando necessidade de ácido fólico. O semi-aldeído ciclisa em delta-pirrolina-5-carboxilato. ela é bacteriostática em vez de bactericida. O folato é necessário para a síntese dos precursores do DNA e do RNA tanto nas bactérias quanto nos mamíferos.

06. Sob condições de subnutrição ou jejum. A gota ocorre predominantemente no sexo masculino. hidrolisam-os para liberar bases. Uma deficiência genética de alguma enzima que atua no metabolismo das purinas também pode ser um fator em alguns casos. tornam-se dolorosas e artríticas. 07. Explique as bases bioquímicas desse tratamento. Em adição. A deficiência do ácido fólico. ao contrário. portanto. requerido na biossíntese da glicina. um inibidor da xantina oxidase é um fármaco usado para tratar a gota crônica. A causa precisa da gota não é conhecida. os nucleotídeos não são degradados de forma similar para emprego como fornecedores de energia. que podem ser recuperadas nas vias de salvação. O alopurinol é um substrato da xantina oxidase que o converte em oxipurinol (aloxantina). Os rins são afetados porque o ácido úrico também é depositado nos túbulos renais. A gota é uma doença das articulações provocada por elevada concentração de ácido úrico no sangue e nos tecidos. a enzima responsável pela conversão das purinas e ácido úrico. Devido a um depósito anormal de cristais de urato de sódio nas articulações elas inflamam. A baixa razão CN dos nucleotídeos tornam-os pobres fontes de energia. os produtos excretados do metabolismo da purina são a xantina e a hipoxantina. A gota pode ser tratada com eficácia por uma combinação de terapias nutricionais e farmacêuticas. grandes melhoras se seguem ao emprego da droga alopurinol. Quais observações sobre a fisiologia celular suportam essa informação? Qual aspecto da estrutura molecular dos nucleotídeos faz deles uma fonte de energia relativamente pobre? Os organismos não armazenam nucleotídeos para serem usados como energéticos e não os degradam completamente. prejudica a síntese da hemoglobina. Quando a xantina oxidase é inibida. A desaminação dos aminoácidos fornece esqueletos carbônicos que podem entrar na via glicolítica ou entrar no Ciclo de Krebs para liberar energia na forma de ATP. um precursor das porfirinas. os organismos podem usar proteínas e aminoácidos como fontes de energia. Entretanto. mas. que são mais . mas frequentemente ela envolve uma excreção diminuída de urato. tais como o fígado e os produtos glandulares. O alopurinol. O oxipurinol inativa a forma reduzida da enzima por permanecer firmemente ligado no seu sítio ativo. um inibidor da xantina oxidase.O ácido fólico é um precursor do tetraidrofolato. São retirados da dieta os alimentos especialmente ricos em nucleotídeos e ácidos nucléicos.

menos prováveis de provocarem depósitos cristalinos. A multiplicação das células cancerosas não é controlada da mesma maneira que é controlada a multiplicação das células da maioria dos tecidos normais. 08. A azasserina é um poderoso inibidor da glutamina amidotransferase. quais intermediários nas vias de biossíntese dos nucleotídeos se acumularão? Explique. O 5-fosforribosil 1-pirofosfato. . As células cancerosas necessitam de quantidades maiores de nucleotídeos precursores do DNA e do RNA. foi um dos primeiros exemplos de um inativador enzimático que funciona com base no mecanismo de reação da enzima (inibidor suicida). Um conjunto cada vez mais numeroso de importantes agentes quimioterápicos age na inibição de uma ou mais enzimas dessas vias.solúveis em água que o ácido úrico e. meia dúzia de reações separadas na biossíntese dos nucleotídeos. caracterizada por John Buchanan nos anos 50. A azasserina. Se as células que estão em processo de multiplicação são tratadas com a azasserina. esse é o primeiro receptor de amônia na via biossintética das purinas. por isso. mais sensíveis que as células normais aos efeitos dos inibidores da biossíntese dos nucleotídeos. Os sítios de ligação para a glutamina e o mecanismo pelo qual o NH4+ é extraído são muito similares em várias dessas enzimas. Vale ressaltar que a glutamina atua como um doador de nitrogênio e. como a azasserina. pelo menos. em geral. O primeiro grupo de exemplos inclui compostos que inibem as enzimas glutamina aminotransferases. consequentemente são. A maior parte delas é fortemente inibida por análogos da glutamina.