BAB I Pendahuluan 1.

1 Latar Belakang Blok kelima pada semester 2 dari Kurikulum Berbasis Kompetensi Pendidikan Dokter Fakultas Kedokteran Universitas Muhammadiyah Palembang. Pada kesempatan ini dilaksanakan praktikum mengenai biokimia darah. Hal ini dilakukan dalam menambah pengetahuan mengenai hemofilia. Selain itu menjadi syarat tambahan dalam mengikuti praktikum biokimia darah. 1.2 Rumusan Masalah
1. Apakah yang dimaksud hemofilia? 2. Bagaimana sejarah hemofilia? 3. Apa saja jenis hemofilia?

4. Apa saja factor penyebab hemophilia?

5. Apa gejala yang timbul dari hemofilia? 6. Apa dampak yang timbul dari hemofilia? 7. Bagaimana penanganan hemofiia?

1.3

Tujuan Masalah
1 Mendeskripsikan pengertian hemofilia 2 Mendeskripsikan sejarah hemofilia 3 Mendeskripsikan jenis hemofilia 4 Mendeskripsikan factor penyebab hemofilia 5 Mendeskripsikan gejala yang timbul dari hemofilia

HEMOFILIA

Page 1

6 Mendeskripsikan dampak yang timbul dari hemofilia 7 Mendeskripsikan penanganan hemofilia

1.4

Manfaat Masalah Makalah ini diharapkan dapat membantu dalam menambah mengenai hemofilia.

wawasan pembaca

HEMOFILIA

Page 2

BAB II PEMBAHASAN 2.1 Gangguan Pembekuan Darah Gangguan pembekuan darah terjadi akibat defisiensi factor pembekuan yang bersifat congenital atau didapat. Gangguan pembekuan didapat biasanya berkaitan dengan defisiensi berbagai factor pembekuan. Seperti defisiensi vitamin K dapat menyebabkan gangguan pembekuan darah yang parah, karena zat gizi tersebut esensial untuk sintesis protombin dan factor pembekuan VIII, IX, X. Hati merupakan tempat pembentukan beberapa factor pembekuan; oleh karena itu, penyakit parenkim hati sering merupakan penyebab diathesis perdarahan. Selain itu, beberapa penyakit hati dilaporkan berkaitan dengan gangguan fungsi trombosit dan fungsi metabolisme fibrinogen, keduanya berperan dalam koagulopati pada penyakit hati. Dapat terjadi defisiensi herediter dari setiap factor pembekuan. Defisiensi ini biasanya terjadi secara tunggal. Contohnya : Hemofilia. 2.2 Sejarah Hemofilia Hemofilia adalah salah satu penyakit genetik tertua yang pernah dicatat. Kelainan perdarahan yang diturunkan yang terjadi pada seorang laki-laki tercatat dalam berkas Talmud pada Abad Kedua. Sejarah modern dari hemofilia dimulai pada tahun 1803 oleh John Otto yang menerangkan adanya anak yang menderita hemofilia. Pada

HEMOFILIA

Page 3

tahun 1820, untuk pertama kalinya dilakukan ulasan tentang hemofilia oleh Nasse. Pembuktian adanya kecacatan pada proses pembekuan darah pada hemofilia dilakukan oleh Wright pada tahun 1893. Namun, faktor VIII (FVIII) belum teridentifikasi hingga tahun 1937 ketika Patek dan Taylor berhasil mengisolasi faktor pembekuan dari darah, yang saat itu disebut sebagai faktor antihemofilia (AHF). Suatu bioassay dari faktor VIII diperkenalkan pada tahun 1950. Walaupun hubungan antara FVIII dan faktor von Willbrad (vWF) telah diketahui, namun hal ini tidak disadari saat itu. Pada tahun 1953, kurangnya faktor VIII pada pasien dengan defisiensi vWF pertama kali dijelaskan. Penelitian berikutnya oleh Nilson dan kawan-kawan mengindikasikan adanya interaksi antara 2 faktor pembekuan sebelumnya. Pada tahun 1952, penyakit christmas pertama kali dideskripsikan dan nama penyakit tersebut diambil dari nama keluarga pasien pertama yang diteliti secara menyeluruh. Penyakit ini sangat berbeda dari hemofilia karena pencampuran plasma pasien penyakit christmas dengan plasma pasien hemofilia menormalkan masa pembekuan (clotting time/CT) karena itu hemofilia A dan B kemudian dibedakan. Pada awal tahun 1960an, kriopresipitat adalah konsentrat yang pertama kali ada untuk terapi hemofilia. pada tahun 1970an, lyophilized intermediate-purity concentrates atau konsentrat murni liofil menengah pertama kali dibuat dari kumpulan darah donor. sejak saat itu terapi hemofilia secara dramatis berhasil meningkatkan harapan hidup penderitanya dan dapat memfasilitasi mereka untuk pembedahan dan perawatan di rumah Pada tahun 1980an, risiko tertular penyakit yang berasal dari konsentrat FVII pertamakali diketahui. kebanyakan pasien dengan hemofilia berat terinfeksi oleh penyakit hepatitis B dan hepatitis C. pada akhir tahun 1980an hampir semua pasien hemofilia berat terinfeksi hepatitis A, hepatitis B, hepatitis C dan HIV. teknik virisidal terbaru
HEMOFILIA Page 4

kemudian ditemukan dan efektif membunuh virus-virus tersebut. standar terbaru tatalaksana hemofilia sekarang menggunakan konsentrat FVIII rekombinan sehingga dapat menghilangkan risiko tertular virus. 2.3 Hemofilia Hemofilia merupakan gangguan koagulasi herediter atau didapat yang paling sering dijumpai, bermanifestasi sebagai episode perdarahan intermiten. Hemofilia disebabkan ole mutasi gen factor VIII (FVIII) atau factor IX (FIX), dikelompokkan sebagai : Hemofilia A Hemofilia B (penyakit Christmas)

Gejala dan Tanda Hemofilia Perdarahan hebat setelah suatu trauma ringan (missal ekstrasi gigi). HEmaton pada jaringan lunak, mungkin menyebabkan kompresi Hemartosis kontraktur sendi Hematuria Kedua gen tersebut terletak pada kromosom X, sehingga termasuk penyakit resesif terkait-X. Oleh karena itu, semua anak perempuan dari laki laki yang menderita hemophilia adalah carrier penyakit, dan anak laki laki tidak terkena. Anak laki laki dari perempuan yang carrier memiliki kemungkinan 50 % untuk menderita penyakit hemophilia. Dapat terjadi wanita homozigot dengan hemophilia (ayah hemophilia, ibu carrier), tetapi keadaan ini sangat jarang terjadi. Kira kira 33% pasien tidak memiliki riwayat keluarga dan mungkin akibat mutasi spontan.

terhadap saraf.

HEMOFILIA

Page 5

Contoh pedigree Hemofilia

HEMOFILIA

Page 6

Dua jenis utama hemophilia yang secara klinis identik adalah : Hemofilia klasik atau Hemofilia A Yang ditemukan adanya defisiensi atau tidak adanya aktivitas factor anti hemophilia VIII. IX. Hemofilia diklasifikasi sebagai berikut : Berat Dengan kadar aktivitas factor kurang dari 1%. Sedang Penyakit Christmast atau Hemofilia B

Yang ditemukan adanya defisiensi atau tdiak adanya aktivitas factor

Dengan kadar aktivitas diantara 1% dan 5%. Ringan

Jika 5% atau lebih. Perdarahan spontan dapat terjadi jika kadar factor kurang dari 1%. Akan tetapi, pada kadar 5% atau lebih, perdarahan umumnya terjadi berkaitan dengan trauma atau prosedur pembedahan. Manifestasi klinik meliputi perdarahan jaringan lunak, otot, dan sendi, terutama sendi sendi

HEMOFILIA

Page 7

yang menopang berat badan, disebut hemartosis (perdarahan sendi). Perdarahan berulang kedalam sendi menyebabkan degenerasi kartilago artikularis disertai gejala gejala arthritis. Perdarahan retroperitoneal dan intracranial merupakan keadaan mengancam jiwa. Derajat perdarahan berkaitan dengan banyaknya aktivitas factor dan beratnya cedera. Perdarahan dapat terjadi segera atau berjam jam setelah cedera. Perdaraha karena pembedahan sering terjadi pada semua pasien hemophilia, dan segala prosedur pembedahan yang diantisipasi memerlukan penggantian factor secara agresif sewaktu praoperasi dan pascaoperasi sebanyak lebih dari 50% tingkat aktivitas.
2.3.1

Hemofilia A Pada 85 % kasus kelainan ini disebabkan oleh kelainan atau

defisiensi Faktor VIII; jenis hemofilia ini disebut hemophilia A atau hemophilia klasik. Kira kira 1 dari 10.000 pria di Amerika Serikat menderita hemophilia klasik. Pada 15 % pasien hemophilia lainnya, Kecenderungan perdarahan disebabkan oleh defisiensi factor IX. Kedua factor tersebut diturunkan seacara genetik oleh kromosom wanita. Oleh karena itu, wanita hampir tidak ada yang menderita hemophilia karena paling sedikit satu dari kromosom X-nya mempunyai gen gen yang sempurna. Bila salah satu kromosom X-nya mengalami defisiensi, ia akan menjadi carrier hemophilia, menurunkan penyakit pada seluruh anak prianya dan menurunkan sifat carrier hemophilia kepada separuh anak wanitanya. Sifat perdarahn pada hemophilia dapat bermacam macam tingkatannya, bergantung pada tingkat sifat defisiensi genetic. Biasanya perdarahan tidak terjadi kecuali sesudah mendapat trauma, tetapi pada beberapa pasien, beratnya trauma diperlukan untuk menimbulkan perdarahan yang hebat dan lama bisa saja sangat ringan dan luput dari

HEMOFILIA

Page 8

perhatian. Contohnya, perdarahan setelah pencabutan gigi sering kali dapat berlangsung berhari hari. Faktor VIII terdiri dari dua komponen aktif, komponen besar dengan berat molekul jutaan dan komponen yang lebih kecil dengan berat molekul 230.000. Komponen yang lebih kecil ini sangat penting untuk jalur pmbekuan intrinsic, dan defisiensi komponn inilah yang menyebabkan timbulnya hemophilia klasik. Penyakit perdarahan lain yang mempunyai cirri cirri yang agak berbeda, disebut penyakit von Willebrand, adalah akibat dari tidak adanya komponen yang besar. Bila seorang hemophilia klasik mengalami perdarahan yang hebat dan lama, dapat dikatakan terapi satu satunya yang paling efektif ialah penyuntikan factor VIII yang telah dimurnikan. Harga factor VIII sangat mahal, dan penyediaannya terbatas karena hanya dapat diambil dari dalam tubuh manusia dengan jumlah yang sangat terbatas. Seabagai sifat resesif terkait-X, penyakit ini terjadi pada laki laki atau perempuan homozigot. Namun, perdarahan berlebihan pernah dilaporkan terjadi pada perempuan heterozigot, mungkin karena iyonisasi yang sangat merugikan ( inaktivasi kromosom X normal disebagian besar sel). Sekitar 30% kasus disebabkan oleh muatasi sehingga tidak diteukan riwayat keluaraga. Gejala klini baru tampak pada defisiensi yang berat . Defisiensi derajat sedang atau ringan biasanya asimtomatik, walaupun perdarahan pasca trauma mungkin sedikit berlebihan. PErdarahan derajat defisienasi factor VIII berkaitan dengan tipe mutasi di gen factor VIII. Seperti pada thalasemia, beberapa kelainan genetic pernah dilaporkan. Yang semakin memperumit keadaan, pada sekitar 10% pasien kadar factor VIII tampaknya normal dengan immunoassay, tetapi aktivitas koagulan yang terdeteksi dengan bioassay rendah. Pada pasien ini terjadi mutasi yang menyebabkan sintesis protein yang secara antigenis normal., tetapi fungsional abnormal. Seiktar 15 % pasien dengan penyakit yang parah

HEMOFILIA

Page 9

memiliki anti bodi terhadap factor VIII. Penyebab terbentuknya autoantibody ini masih belum jelas. Keadaan antibody tersebut mempersulit terapi penggantian. Pada semua kasus simptomatik terdapat kecenderungan mudah memar dan perdarahan pasif. Setelah trauma atau tindakan operasi. Selain itu, perdarahan spontan sering ditemukan dibagian tubuh yang sering terkena trauma, terutama sendi. Perdarahan berulang kedalam sendi menyebabkan deformitas progresif yang dapat menyebabkan kelumpuhan. Ptekie biasanya tidak ada. Biasanya pasien dengan hemophilia A memiliki waktu perdarahan normal, hitung trombosit normal, dan PT normal, sedangkan PTT memanjang yang diperbaiki dengan pemberian plasma normal. Apabila didalam plasma pasien terdapat antibody terhadap factor VIII, penambahan tersebut tidak dapat memperbaiki PTT. Pemeriksaan factor VIII selalu diperlukan untuk menegakkan diagnosis. Terapi hemophilia A antara lain infuse factor VIII. Secara historis, pergantian yang melibatkan pemberian factor VIII ang diperoleh dari plasma manusia,memiliki resiko inheren penularan penyakit virus.
2.3.2

Hemofilia B Defisiensi factor IX yang parah adalah suatu penyakit yang secara

klinis tida dapat dibedakan dengan hemophilia A. Selain itu, penyakit ini juga diwariskan cirri resesif terkait-X dan dapat asimtomatik atau menyebabkan perdarahan. Penyakit ini jauh lebih jarang ditemukan daripada hemophilia A. PTT memanjang; waktu perdarahan normal. Identifikasi penyakit Christanast (diberi nama berdasarkan pasien pertama yang mengidap penyakit ini) hanya mungkin dengan pemeriksaan kadar factor IX. Terapi adalah infuse factor IX rekombinan yang saat ini sudah tersedia secara luas.

HEMOFILIA

Page 10

2.3.3

Defisiensi Kompleks Faktor VIII/ Faktor von Willebrand Hemofilia A dan penyakit von Willebrand, dua dari gangguan

herditer perdarahan tersering ditemukan, disebabkan kelainan kualitatif atau kuantitatif yang mengenai kompleks factor VIII/vWf. Sebelum membahas ulang penyakit ini, penulis akan mengulas ulang struktur dan fungsi protein ini. Factor VIII/vWf plasma adalah suatu kompleks yang terdiri atas dua protein trpisah yang dapat dibedakan berdasarkan criteria fungsional, kimiawi, dan imunologik. Salah satu komponen, yang diperlukan untupengaktifan factor X dijalur pembekuan intrinsic, disebut protein prokoagulan factor VIII. Defisiensi factor VIII menyebabkan hemophilia A. Melalui ikatan nonkovalen, factor VIII berikatan dengan rotein yang lebh besar, vWf, yang membentuk sekitar 99% kompleks vWf/ factor VIII. vWf bukan suatu protein diskret, tetapi terdapat dalam bentuk rangkaian multimer berberat molekul besar. Secara normal, vWf terdapat dalam sirkulasi da disubendotel, tempat protein ini berkaitan dengan kolagen. Apabila sel endotel terkelupas oleh trauma atau cedera, vWf subendotel akan terpajan dan mengikat trombosit melalui reseptor glikoprotein Ib dan IIb/IIIa. Memang, fungsi terpenting vWf in vivo adalah memprmudah adhesi trombosit kedinding pembulu darah yang rusak. Oleh karena itu, vWf sangat penting bagi proses normal hemostasis, dan tidak adanya factor ini pada penyakit von Willebrand menyebabkan diatesi perdarahan. Selain fungsinya dalam adhesi trombosit, vWf juga berfungsi sebagai pengangkut untuk factor VIII. Apabila factor VIII diaktifkan oleh thrombin, factor ini akan terpisah dari vWf dan menjalankan fungsi koagulasinya. Berbagai bentuk penyakit von Willebrand dapat dibedakan dengan teknik imunologik dan uji aglutinasi ristosetin. Ristosetin mengikat

HEMOFILIA

Page 11

trombosit dan mendorong interaksi antara vWf dan glikoprotein Ib dimembran trombosit. Pengikatan vWf ini menciptakan jembatan antartrombosit sehingga terbentuk gumpalan trombosit (aglutinasi), suatu kejadian yang mudah diukur. Oleh karena itu, derajat aglutinasi trombosit dependenristosetin yang disebabkan oleh penambahan plasma pasien berfungsi sebagai bioassay untuk vWf. Dua komponen pada kompleks factor VIII/vWf dikode oleh gen yang berbeda dan disintesis oleh sel yang berbeda pula. Walaupun vWf diproduksi oleh sel endotel dan megakariosit, sel yang pertama merupakan sumber utama vWf plasma. Faktor VIII dapat disintesis oleh beberapa jaringan, tetapi sumber utama dprotein ini adalah hati. Secara singkat, kedua komponen kompleks factor VIII/vWf, yang disintesis secara terpisah, bergabung dan beredar dalam lasma sebagai suatu satu kesatuan yang berfungsi mendorong pembekuan serta interaksi trombosit-dinding pembuluh yang penting untuk memastikan hemostasis. 2.3.4 Manifestasi Klinik Diagnosis laboratorium meliputi pengukuran kadar factor yang sesuai : factor VIII untuk hemophilia A atau factor IX untuk hemophilia B. karena factor factor VIII dan IX merupakan bagian jalur intrinsic koagulasi, maka PTT memanjang, sedangkan PT, yang tidak melalui jalur intrinsic tetap normal. Waktu perdarahan, pemeriksaan fungsi trombosit biasanya normal, tetapi dapat terjadi perdarahan, pemeriksaan fungsi trombosit biasanya normal, tetapi dapat terjadi perdarahan yang lambat karena stabilisasi fibrin yang tidak adekuat. Jumlah trombosit normal. Pengobatan hemophilia menganjurkan pemberian infuse profilaktik yang dimulai pada usia 1 hingga 2 tahun pada anak anak yang mengalami defisiensi berat untuk mencegah penyakit sendi kronis. Intervensi dini pada saat timbul gejala gejala atau tanda tanda

HEMOFILIA

Page 12

perdarahan paling awal, serta penggantian factor praoperatif pada persiapan untuk prosedur pembedahan, penting dilakukan pada pasien pasien ini. Pengobtan ditujukan untuk meningkatkan factor atau aktivitas yang berkurag ketingkat normal dan dengan demikian mencegah komplikasi. Beratnya perdarahan, kompleksitas pebedahan yang sudah diantisipasi, berat badan pasien, kadar factor spesifik pasien akan menentukan penggantian. Pada perdarahan ringan, Seperti pada awal perdarahan ada otot atau sendi, tingkat aktivitas dapat cukup dipertahankan sebanyak 20% hingga 50% untuk beberapa hari, sedangkan perdarahan berat seperti perdarahan intracranial atau pembedahan, sebaiknya dicapai tingkat aktivitas 100% dan dipertahankan selama minimal 2 minggu. Yang saat ini tersedia, produk produk rekombinan factor VIII yang sangat dimurnikan adalah Recombinate dan Kogenate. Monoclate-P adalah produk monoclonal factor VIII yang dipasteurisasi, dan Monomie adalah sediaan factor IX yang sangat dimurnikan. Dosis dosis untuk semua factor dihitung dalam unit perkilogram berat adan dan infuskan perhari. Diberikan dosis pembebanan factor yang diikuti dengan pemberian dosis dua kali sehari. Infus yang continue dapat dberikan pada pasien pasien dengan hemophilia yang menjalani prosedur pembedahan. Pada pasien tersebut dilakukan pemantauan dengan menentukan kadar factor srum dan respon terhadap terapi yang diberikan. Sebagian besar pasien sekarang dipantau dipusat pusat pengobatan hemophilia yang ditujukan pada kebutuhan global para pasien, dan pasien pasien tersebut memperoleh manfaat konsultasi dari tim perawatan kesehatan komprehensif. Kemajuan dalan perawatan preventif, terapi fisik, dan mengajari kebiasaan kesehatan yang baik serta pemberian sendiri konsentrasi factor factor yang dilakukan dirumah sangat memajukan kualitas hidup pada populasi pasien pasien ini. Harapan hidup meningkat hingga lebih dari 70 tahun. Dengan identifikasi gn gen yang berurutan pada kedua jenis hemophilia A dan B , keadaan ini

HEMOFILIA

Page 13

sebaiknya diantisipasi pada pasien pasien yang sakit berat. Informasi ini memiliki implikasi besar untuk konseling genetic dan prenatal. Penghambat antibody yang ditunjukan utnuk factor koagulasi spesifik terjadi pada 5% sampai 10% pasien dengan defisiensi factor VIII dan labih jarang pada factor IX. Infus factor selanjutnya merangsang pembentukan antbodi yang lebih banyak. Agen agen imunosupresif, plasmaferesis untuk membuan inhibitor dan kompleks protombin yang memintas inhibitor factor VIII dan factor IX yang ditemukan dalam plasma beku segar yang digunakan untuk mengobati pasien pasien ini.

HEMOFILIA

Page 14

Bab III Penutup 3.1 Simpulan 8 Hemofilia merupakan gangguan koagulasi herediter atau didapat yang paling sering dijumpai, bermanifestasi sebagai episode perdarahan intermiten.
9

Sejarah modern dari hemofilia dimulai pada tahun 1803 oleh John Otto yang menerangkan adanya anak yang menderita hemofilia.

10

Dua jenis utama hemophilia yang secara klinis identik adalah : Hemofilia klasik atau Hemofilia A Penyakit Christmast atau Hemofilia B

11

Hemofilia disebabkan ole mutasi gen factor VIII (FVIII) atau factor IX (FIX) Gejala dan Tanda Hemofilia Perdarahan hebat setelah suatu trauma ringan (missal HEmaton pada jaringan lunak, mungkin menyebabkan Hemartosis kontraktur sendi Hematuria ekstrasi gigi). kompresi terhadap saraf.

12

13

Perdarahan berulang kedalam sendi menyebabkan degenerasi kartilago artikularis disertai gejala gejala arthritis. Perdarahan retroperitoneal dan intracranial merupakan keadaan mengancam jiwa.

14

Pengobatan hemophilia menganjurkan pemberian infuse profilaktik yang dimulai pada usia 1 hingga 2 tahun pada anak anak yang mengalami defisiensi berat untuk mencegah penyakit sendi kronis.

HEMOFILIA

Page 15

Daftar Pustaka
Guyton, Hall.2006.Buku Ajar Fisiologi Kedokteran.Jakarta:EGC. Hartanto, Huriawati(Ed).dkk.2006.Patofisoogi.Jakarta:EGC. Kosasi E.N., A.N. Kosasih.2008.Tafsiran Hasil Pemeriksaan Laboratorium Klinik.Tangerang:Karisma. Kumar, Robins, Cortran.2004.Buku Ajar Patologi.Jakarta:EGC. Manjoer, Arief(Ed).2000.Kapita Selekta Kedokteran.Jakarta:Fakultas Kedokteran UI. Saputra, Lyndon(Ed).2009.Kapita Selekta Kedokteran Klinik.Tangerang:Binapura Aksara.

HEMOFILIA

Page 16