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DROGAS ANTIFUNGICAS: Clula fungica mto parecida com clula humana da dificuldade de drogas que no sejam compartilhadas com

m celula humanas - ALVOS: Maioria dirigida para ergosterol troca ionica local onde ancora varias enzimas envolvidas na sntese da parede etc Azolicos allilaminas e amorolfinas que iniibem sntese de ergosterol Anfotercinica B e nistatina ligam-se a ergosterol j produzido e o inativa Equinocandinas inibem sntese de parede celular Griseofulvina so age sobre desmatofilos e tem efeito colateral mto serio interfere na mitose- e acaba interferindo na nossa micose naum mto usada so em lesoes mto extensas- ultima opo 5fluorocitocina inbe sntese de ac nuclico polimerase naum reconhece essa base estranha que essa droga naum existe no brasil - tem mta resistncia intriseca e efeito colateral Bactrim tb atua sobre alguns fungos embora seja contra bactria (?) Para fungos portanto temos poucos medicamentos para bactrias temos vrios O espectro de ao restrito allilaminas so agem sobre dermatofilos espectro de ao bastante limitado Mts drogas disponveis apensa para uso tpico dificulta tratamento de micoses sistmicas preciso de drogas injetvel no max oral temos poucas opes Maioria age sobre ergosterol esterol excluisco na membrana plasmtica na clula so drogas fungecitas- contra elas as que inibem sua sintese so drogas fungestaticas os precursores vo formar membranan plasmtica por isso naum mata celula apesar desses precursores naum terem mesma funo que ergosterol As drogas agem : allaminas agem sobre squalene epoxidase gene ERG1 que codifica droga age sobre essa enzima se liga sobre ela e impede ao sobre precursor Amorofinas sobre C14 redutase Quanto mais no inicio da via de sisntese ergosterol menos complexas vo ser as molculas na membrana AZOLICOS : IMIDAZOLICOS- cetonazol, miconazol E TRIAZOLICOS Qualquer azolico inibe 14alfa lanosterol demetilase e clula naum vai ter ergosterol mas tem precursores de ergosterol naum matam clula so paralisam seu metabolismo Drogas mais estudadas

Enzima tem centro ativo a molcula M grupo M cercado de cadeias peptdicas grupo M centro ativo drogas se ancaixam entre cadeias polipepticias e liga a centro ativo que o M Quando ergosterol ta sendo sintetizado vou te-lo na membrana plasmtica se ta clula sobre ao da droga ai toda via interrompida ai vou ter precursor do ergosterol na membrana so considerados esteroides txicos pq naum cumprem funo ergosterol POLIENICOS ANFOTERICINA B carter anfotero se inserrer mto bem na membrana plasmtica quando liga a ergosterol forma canal atravs dele e atravs dele clula perde constituintes ons etc clula morre Uma parte afinidade citosol e outra fosfolipdios anfotericina vai se ligando e formando umporo na clula ao fungicida morte da clula EQUINOCANDINAS: enzimas ancordas no ergosterol que fazem polimeraao de glicose foramando glucanas que so bastante im constituintes da membrana enzimas naum ficam mais disponveis quando essas drogas se ligam ai glucanas naum existem mais na parede celular atum portanto na enzima ancorada na membrana PRINCIPAIS DROGAS EM USO NO BRASIL: POLIENCOS = ANOTERICNA B INGETAVEL AMPLO ESPECTRO DE ACAO MTOS EFEITOS COLATERIAS NISTATINA - POUCO APRIMORADA SO TEM PARA USO TOPICO AAO RESTRITA BOA AAO SOBRE CANDIDA EM MICOSES SUPERFICIAIS AZOLICOS = IMIDAZOLICOS MAIS ANTIGOS VIA TOPICA USO RESTRITO PARA MICOSE SUBCUTANEA MAIS INDICADO PARA MICOSE SUPERFICIAIS E CUTANEAS TRIAZOLICOS - TEM NA FORAM INJETAVEL ESPECTRO DE AAO MAIS AMPLO MICOSE SISTEMICA SUBCUTANEA TB TEM PROBLEMA ALILAMINAS = TERBINAFINA FORMA ORAL E TOPICA LIMATAAO SO ATUA BEM SOBRE DERMATOFITOSES HISTORICO: At dcada de 70 naum tinha problema de resistncia a drogas antifungicas o maior problema candidiase mucocutanea pacientes que naum saravam tinha anfotericina B e imidazolicos s de uso tpico Avano foi introduo de cetoconazol na foram oral ao sobre fungos de micose endmicas Dcada de 80: problema da AIDS infeces oportuniases candidiase oral ou esofgica e criptococose e histoplasmose micoses mais graves recidivantes

Avano foi droga injetvel triazolicos fluconazol e itraconazol Dcada de 90 : avano na medicina mto grande com transplantes e etc aumento demais a populaao de imunosuprimidos problema grande espectro de micoses sistmicas invasivas: feohifomicoses e hialohifomicoses em pacientes neutropnicos Avanos : novos triazolicos (segunda gerao) voriconazol, pozaconazol, ravuconazolainda naum licenciado - a vantagem deles o espectro estendido agem sobre vrios fungos aspergillus C krusei e C glabrata so melhoramento de drogas anteriores voriconazol age mto bem sobre outros fungos principalmente ele droga de escolha para tratamento de aspergillose a forma de admistraao tb mudou novos disponveis na forma injetvel ou oral garande vantagem para tratamento drogas sistemicas Formulaes lipidicas e lisossomais de anfotericina B Formulaoes lipidicas de nistatinas Equinocandinas nova classe de antifngicos Promissora para droga antifngica so inibidores para enzima que polimerisa a glicose em glucana = a enzima beta1,3-glucana sintetase localizada na memebrana citplasmatica mas envolvida na sintese parede para alguns fungos ao fungistatica para outras fungicitada depende da concentrao de glucana na parede CASPOFUNGINA: uma equinocandina - naum atua sobre cryptococcus - aao mto boa sobre cndida pouca ao sobre fusarium e zigomicetos custo mto caro da droga medico tem que provar que bom usar a droga ANIDULAFUNGINA E MICAFUNGINA tb liberado para uso Essas trs bom espectro de ao na literatura diz que naum atua sobre criptococcus fusarim e mucro naum atuam todos usados em via injetvel Comparaoes fungos e ao drogas ==== FUSARIUM e Scedosporuim praticamente naum respondem as drogas !!! Cndida albicans fungo mto freqente bastante sensvel as drogas antifngicas. Zigomiceto (so a duas drogas anfotericina B so dose alta e POS ? droga nova) e trichosporon tb sensibilidade baixa a drogas antifngicas Anfotericina B tem amplo espectro de ao sobre fungos de uma modo geral NOVAS FORMULAOES DE ANFOTERICINA B: Fungizon anfotericina B-desoxilato ao sobre grande nmeros de fungos porem efeito colateral NEFROTOXICIDADE praticamente toda ele eliminada na urina la no rim se liga a glomrulos e danifica eles para usar ele paciente tem que se internar

e a infuso tem que ser rigorosamente controlada naum pode ser mto rpida pq concentra no rim e causa destruio glomrulos Entaun aperfeioar a anfotericina B envolvendo elas em formulaes lipidicas e lipossomais e assim a anfotericna B deixou de ter afinidade pelo liquido sendo metabolizada no fgado e eliminada na fezes praticamente naum excretadas pelos rins distribuio diferentes nos tecidos Tipos: albelcet , ambisome Camadas de fosfolipidcos que confere hidrofobicidade fazendo que naum seja metabolizada pelos rins (ambisome) Esse aperfeioamente da anfotericina B foi na dcada de 90. reduo toxicidade Com novos triazolicos e equinocandinas : Anfo B e suas formulaes lipidicas estariam ficando obsoletas? Anfo B: Ainda im pelo espectro de ao bem amplo e e geralmente a droga de escolha para terapia emprica vc naum sabe o que ta causando ai vc usa ela paciente febre deu antibitico naum funcionou da ela . Resistncia ainda mto baixa de comparada a azolicos. E equinocandinas tb. A resistncia relacionada a anfoB mto baixa. Ainda droga que age sobre zigomiceto com exceo de posaconazol Criptococose atravessa barreira hematoencefalica junto com 5-FCT Crianas e neonatos toleram mto bem anfo menos toxicidade para criana do que para adultos E custo tb mto baixo em relao a outras drogas mto menor que formulaes lipidicas Nas formulaes mais novas tem diminuio dos efeitos colateria grande im dessa forma lipidica e todas elas tem forma injetvel bom para sistmica Desenvolvimento de testes para testar se drogas funcionam teste de suscetibilidade antifngica, baseado em diluio de caldo para leveduras teste de suscetibilidade in vitro anfotericina B, fluconazol, itraconazol, cetoconazol para testar essas drogas Teste de sus: microdiluisao plascas de microdiluiao . concentrao crescente das drogas onde fungo inibido concentrao boa Fita ETEST difuso da droga em meio slido as vezes tenho crescimento de fungo apesar dele ta inibido ai naum sei se levo em considerao crescimento ou naum ainda necessita de mais aperfeionamento ainda naum a padronizao para leitura desses testes pesquisas desenvolvidas para saber se leva esse crescimento remanescente em conta ou naum de modo geral tem mostrado que isso naum tem problema drogas funcionam mto bem no paciente mesmo em crescimento nas reas de inibiao

Resistncia em laboratrio: Reisistencia primaria principalmente em algumas cndidas naum albicans naum resposnde bem aos azolicos Resis. Secundaria principalmente em pacientes em terapia fungos desenvolvem resistncia Calbicans e HIV positivos- usa mta droga profiltica acaba desenvolvimento resistncia Logo dependendo da espcie de cndida j tenho idia de uma possvel falha teraputica DROGAS AZOLICAS: 14alfadesmitilase enzima resultante do gene ERG 11 retirada do grupamento metil transforma em ergosterol que faz parte membrana citoplasmtica se tiver sobre ao de droga azolica liga sobre centro ativo da enzima clula tem uma mole precursora do ergosterol que considerada uma mol txica pq naum cumpre funo ergos mas ainda tem parede Como a clula fungica desenvolve resistncia a drogas azolicas ==== mecanismo baseado em alteraes de genes j presentes clula fungica cel com contedo intracelula de enzima alvo aumentado ai mesmo com ao da droga ainda vai ter enzima Pode diminuir afinidade da enzima pela droga. Contedo intracelular de azolicos diminudo a) AUMENTO DA 14alfadesmitilase = Aumento da trascriao do gene ERG11 a mutao desse gene que transcrito indiscriminadamente ai vou ter mta enzima ai mesmo que cel esteja sobre ao de drogas azolicas ainda vou ter enzima naum adianta aumentar mto droga seno mata paciente b) mutaes de gene erg 11 que produzem cadeia peptidias alteradas substituio de AA enzima produzida em quantidade normal mas cadeia polipeotidica diferente e ai reduzir afinidade pelo azolico toda via continua entanu j foi estudado os pontos da cadeia que houve mutao substituio de AA droga para encaixar tridimensionalmente a enzima- se AA tiverem carga diferente a enzima naum consgue se ligar a droga tridimensionalmente as vezes a necessidade de mtas mutaes para ficar resistente a uma droga e poucos mutaes para fiar resistente a outra posaconazol mais de 12 mutaoes voriconazol no max 12 mutaoes pq a cadeia mais curtinha poucas mtaoes j impede sua ligao

c ) Existe ptns de memebran envolvidas na desentoxicaao da cel fungica bombas de efluxo que jogam subs txicas para meio extrecelular genes q codificam essas bombas : CDR1, 2 e ou MDR1 os genes condificadores dessa bomba de efluxo passam a ser transcritos indiscriminadamento ai praticamente todo azolico que entra bombeado para fora e a i naum consegue se ligar a enzima expulso da droga antes que se ligue a enzima

naum estuda pelo DNA e sim pelo RNA a quantidade de transcrio que diz que clula resistente ou sensvel cepas de cndida de vulvovaginite seprara quem tem poucas respostas antifngicas sabendo quais genes envolvidos na resistncia foi pesquisar RNA quanto mais intensa a radioatividade da banda mais resistncia grande quantidade de transcrio de CDR1 HJ O PRINCIPAL MECANISMO DE RESISTENCIA BOMBA DE EFLUXO, PRINCIPALMENTE GENE CDR1!!! HJ TAMOS VENDO QUE OUTROS MECANISMOS SO SECUNDARIOS Resitencia primaria e intriseca e resistncia extrnseca para anfoter B. Para cada tipo de micose existe uma recomendao para droga de tratamento Fluconazol , anf B , caspofungina = CANDIDA naum desenvolve mta resistncia Criptococcus- droga tem que atravessar barreira hematoencefalica para chegar ao foco da infeco anf B associada ou naum a flucitosina Tearpia de manuteno FLu ou trizole Voriconazol aspergilose Zigomicose intrisecamente resistente a mtas drogas anfo B em altas doses melhor formulao lipidica menos toxidade e ?? Voriconazol scedorporio ? Anfo B infeces causadas por fungos dismorficos