DIRECTIVA TCNICA DE ESTABILIDAD DE MEDICAMENTOS

DIGEMID

MINISTERIO DE SALUD

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NDICE

1. TTULO 2. FINALIDAD 3. OBJETIVO 4. MBITO DE APLICACIN 5. BASE LEGAL 6. DISPOSICIONES GENERALES 6.1. 6.2. 6.3. 6.4. 6.5. 6.6. 6.7. DEFINICIONES DISEO DE LOS ESTUDIOS DE ESTABILIDAD SELECCIN DE LOTES SISTEMA ENVASE-CIERRE ENSAYOS GENERALES POR FORMA FARMACUTICA ESPECIFICACIONES DE ESTABILIDAD CAMBIOS SIGNIFICATIVOS QUE INVALIDAN LOS ESTUDIOS DE ESTABILIDAD ACELERADOS. PERIODO DE VALIDEZ TENTATIVO ALMACENAMIENTO A TEMPERATURA AMBIENTE

6.8. 6.9.

6.10. AMPLIACIN DEL PERIODO DE VIDA TIL APROBADO 6.11. EVALUACIN DE LA DATA DE ESTABILIDAD. 6.12. PROGRAMA DE SEGUIMIENTO DE ESTABILIDAD 6.13. REPORTE DEL ESTUDIO DE ESTABILIDAD 7. DISPOSICIONES ESPECFICAS 8. RESPONSABILIDADES 9. DISPOSICIONES FINALES Y TRANSITORIAS 9.1 DISPOSICIONES FINALES 9.2 DISPOSICIONES TRANSITORIAS 10. REFERENCIAS BIBLIOGRFICAS

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1. TITULO: DIRECTIVA TCNICA DE ESTABILIDAD DE MEDICAMENTOS

2. FINALIDAD: Garantizar que los medicamentos que circulan en el mercado renan las condiciones de calidad, seguridad y eficacia durante su perodo de vida til, bajo las condiciones de almacenamiento establecidas. 3. OBJETIVO: El objetivo de la presente Directiva es establecer los lineamientos a considerar en los estudios de estabilidad de medicamentos. 4. MBITO DE APLICACIN: Esta Directiva es de cumplimiento obligatorio por los laboratorios farmacuticos y drogueras. 5. BASE LEGAL : Ley N 26842, Ley General de Salud - Artculo 50 sustituido por el Artculo 6 de la Ley N 29316 y su Reglamento aprobado por Decreto Supremo N 001-2009-SA. Decreto Supremo N 010-97-SA, Reglamento para el Registro, Control y Vigilancia Sanitaria de Productos Farmacuticos y Afines. Resolucin Ministerial 055-99-SA/DM Aprueba el Manual de Buenas Prcticas de Manufactura de Productos Farmacuticos.

6. DISPOSICIONES GENERALES: 6.1. DEFINICIONES: Para efecto de esta directiva se adoptan las siguientes definiciones:

6.1.1.

Condiciones de Almacenamiento: Condiciones especficas a las que deben almacenarse determinados productos y que deben consignarse en su rotulado. Se refieren normalmente a la temperatura, humedad y proteccin de la luz.

Los productos deben incluir en su rotulado las condiciones de almacenamiento siguientes: Temperatura Rotulada Almacnese de -25 C a -15 C Almacnese de 2 C a 8 C Congelacin Refrigeracin Interpretacin

Almacnese a temperatura no mayor de 30 C Hasta 30 C Almacnese entre 15 C - 30 C Protjase de la humedad De 15 C a 30 C

65% +/-5 de HR

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Factores limitantes Medicamentos que no toleran refrigeracin Medicamentos que no toleran congelamiento Medicamentos sensibles a la luz Medicamentos que no toleran calor excesivo (ej. Supositorios) Medicamentos higroscpicos

Indicaciones adicionales en el rotulado No refrigerar No congelar. Protjase de la luz Almacenar y transportar a temperatura no mayor a (..) C (de acuerdo a los estudios de estabilidad) Almacenar en lugar seco

Cuando por la naturaleza del producto se requiera condiciones de almacenamiento diferentes, sta debe ser sustentada y se aceptar los estudios de estabilidad correspondiente. 6.1.2. Estudio de estabilidad de extremos o de corchetes: Diseo estadstico reducido de un programa de estabilidad en el cual solo las muestras de los extremos de ciertos factores del diseo (por ejemplo: concentracin y tamao de empaque), son analizadas en todos los tiempos como en un diseo completo. El diseo asume que la estabilidad de cualquiera de los niveles intermedios est representada por los resultados de los extremos analizados. Es decir, cuando un producto tiene la misma frmula cualitativa, en el mismo material de envase, en presentaciones con diferentes concentraciones de frmaco, se puede presentar los resultados del estudio de estabilidad de las presentaciones con la menor y mayor concentracin del frmaco. Este plan se aplica solamente bajo determinadas condiciones. Estudio de estabilidad por Matrices: Es una tcnica estadstica reducida que se emplea para llevar a cabo estudios de estabilidad en los que en cada tiempo de toma de muestras, solamente se analiza una fraccin del total de muestras sometidas a las condiciones definidas para el estudio, de manera tal que en el siguiente tiempo de anlisis se selecciona otro grupo de muestras diferentes y as sucesivamente hasta el final del estudio. El diseo asume que la estabilidad de las muestras ensayadas es representativa de la estabilidad de todas las muestras. 6.1.4. Envase inmediato o primario: Envase que est en contacto directo con el producto. Envase mediato o secundario: Envase definitivo dentro del cual se coloca el envase inmediato. Especificaciones de estabilidad: Criterios de aceptacin fsicos, qumicos, microbiolgicos, y biolgicos cuando corresponda, que un producto debe cumplir a lo largo de su vida til, que garanticen su calidad, seguridad y eficacia. Especificaciones del producto para la liberacin de lote: Criterios de aceptacin fsicos, qumicos, microbiolgicos, y biolgicos cuando corresponda, que determinan si un producto es adecuado para ser liberado.

6.1.3.

6.1.5.

6.1.6.

6.1.7.

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6.1.8.

Estabilidad: Es la capacidad que tiene un producto de mantener sus especificaciones de calidad establecidas en el envase que lo contiene durante su perodo de vida til, almacenado en las condiciones especificadas. Estudios de estabilidad: Ensayos que permiten obtener informacin para establecer el periodo de vida til de un producto en su envase original en las condiciones de almacenamiento especificadas.

6.1.9.

6.1.10. Estudios de estabilidad acelerados: Estudios diseados para lograr el incremento de la velocidad de degradacin qumica o fsica de un producto, mediante condiciones de almacenamiento extremas o exageradas en su envase original, con el propsito de monitorear las reacciones de degradacin y predecir el perodo de vida bajo condiciones normales de almacenamiento. 6.1.11. Estudios de estabilidad a largo plazo: Son estudios diseados de las caractersticas fsicas, qumicas y microbiolgicas, bajo condiciones de almacenamiento controladas, durante el periodo de vida til propuesto del producto, en el envase que se propone circular en el mercado. 6.1.12. Excipientes: Cualquier materia prima utilizada en la manufactura del producto, excluyendo los principios activos en una forma farmacutica. 6.1.13. Fecha de expiracin: Es la fecha declarada en el rotulado de los envases mediato e inmediato del producto que indica el fin del periodo de vida til del mismo, despus del cual ste no debe ser usado. 6.1.14. Lote: Cantidad de un producto que se produce en un ciclo de fabricacin. La caracterstica esencial del lote es su homogeneidad. 6.1.15. Lote industrial: Lote destinado para fines de venta, promocin o distribucin. 6.1.16. Lote piloto industrial: Lote producido para fin experimental, fabricado siguiendo el mismo mtodo general de manufactura y empleando equipos que sean representativos del proceso o los mismos que se utilizan a escala industrial, cuya codificacin de lote no necesariamente corresponde a la codificacin del lote industrial. Se acepta codificacin diferente con el sustento correspondiente. Para formas farmacuticas slidas orales la escala piloto es generalmente no menor al 10% del lote industrial o 100 000 tabletas o cpsulas si el tamao del lote es mayor (si el 10% excede a las 100 000 unidades). 6.1.17. Material de empaque: Cualquier material, incluyendo al material impreso, empleado en el empacado de un producto, excluyendo todo envase exterior utilizado para el transporte o embarque. Los materiales de empacado se consideran primario cuando estn destinados a estar en contacto directo con el producto y secundarios cuando no lo estn. 6.1.18. Medicamento: Es aquel preparado farmacutico obtenido a partir de uno o ms principios activos, que puede o no contener excipientes, que es presentado bajo una forma farmacutica definida, dosificado y empleado con fines teraputicos. 6.1.19. Nmero de lote: Designacin en nmeros, letras o una combinacin de ambos, del producto, que identifica a un lote y que permite realizar la trazabilidad y revisin de todas las operaciones de fabricacin e inspeccin durante su produccin y su distribucin.

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6.1.20. Perodo de validez / periodo de vida til: Tiempo durante el cual se espera que un producto permanezca dentro de las especificaciones aprobadas en el Registro Sanitario, si es almacenado bajo las condiciones definidas en su rotulado. El periodo de vida til est estrechamente relacionado con las condiciones de almacenamiento sealadas. 6.1.21. Perodo de validez comprobado: Es un perodo de vida til establecido mediante datos obtenidos por estudios de estabilidad a largo plazo, hasta por el tiempo indicado en el rotulado del producto. El periodo de vida til est sujeto a cambios que pueden ser solicitados por el titular del Registro Sanitario a la Autoridad Sanitaria, a medida que se generen nuevos datos comprobatorios de la estabilidad, hasta por un tiempo mximo de cinco (5) aos. 6.1.22. Periodo de validez tentativo: Es un periodo de vida til establecido provisionalmente por un tiempo no mayor a dos (2) aos, estimado por proyeccin de datos provenientes de estudios acelerados de estabilidad, efectuado en el producto terminado. 6.1.23. Principio activo: Sustancia o mezcla de sustancias afines, dotadas de un efecto farmacolgico especfico o que, sin poseer actividad, al ser administrado al organismo la adquiere, como es el caso de los pro-frmacos. 6.1.24. Producto terminado: producto que ha pasado por todas las fases de produccin y de empaque (llenado, empacado y rotulado). Constituye el producto tal como circula en el mercado. 6.1.25. Profrmaco: Principio activo que sin poseer la actividad farmacolgica deseada, la adquiere despus de la administracin del medicamento al organismo. La activacin del pro-frmaco se debe a alteraciones en su estructura qumica, que resulta de los procesos de biotransformacin. 6.1.26. Programa de seguimiento de estudio de estabilidad: Plan de estudios diseados para verificar la estabilidad del producto a partir de lotes de produccin, bajo las condiciones de estabilidad a largo plazo. 6.1.27. Protocolo de estudios de estabilidad: Documento que describe la forma como se generan y analizan los datos de estabilidad para la sustentacin de un periodo de vida til. 6.1.28. Recomendacin de almacenamiento: Es la instruccin que debe figurar en los textos de los rotulados mediatos y cuando corresponda en el rotulado inmediato. Para productos que requieren ser almacenados en condiciones especiales, el rotulado debe indicar claramente el rango de temperatura apropiado para su conservacin (Ej. Almacnese de 2C a 8C). 6.1.29. Registro del estudio de estabilidad: Es el documento donde se lleva el registro de los resultados y clculos de todos los ensayos y anlisis efectuados, as como tambin las observaciones realizadas en los estudios de estabilidad. Este documento con existencia fsica debe estar refrendado por la persona responsable de la realizacin del estudio. Podr ser sometido a inspeccin por la Autoridad Sanitaria pertinente. 6.1.30. Reporte del estudio de estabilidad: Es el documento que contiene los resultados de los ensayos exigidos para sustentar el perodo de vida til solicitado con base en la informacin contenida en el registro del estudio de estabilidad correspondiente.

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6.1.31. Sistema envase-cierre: Es la suma de los componentes de envasado que contienen y protegen la forma farmacutica. Esto incluye al envase inmediato y su tapa o sistema de cierre; puede incluir al envase mediato cuando este ejerce una proteccin adicional al producto. 6.1.32. Temperatura cintica media: Es una temperatura nica derivada, que mantenida constante durante un tiempo definido, ejerce un efecto trmico equivalente al ejercido durante el mismo tiempo por la curva normal de variaciones de la temperatura ambiente sobre un producto. La temperatura cintica media es calculada por la ecuacin de Haynes (J.Pham.Sc., 60:927-929,1971) y es ms elevada que la temperatura aritmtica media; para su clculo se toma en cuenta la ecuacin de Arrhenius. 6.1.33. Validacin: Evidencia documentada que demuestra que a travs de un proceso especfico se obtiene un producto que cumple consistentemente con las especificaciones y los atributos de calidad establecidos. 6.1.34. Vida til: Perodo de tiempo durante el cual se espera que un producto, almacenado correctamente, satisfaga las especificaciones establecidas. Se emplea para determinar la fecha de expiracin del producto y se determina a travs de estudios de estabilidad. 6.1.35. Zonas climticas: Zonas caracterizadas por la distribucin de los elementos climticos conforme a la latitud. Se reconocen cuatro zonas en el mundo distinguidas por sus caractersticas climticas anuales prevalecientes, basadas en la clasificacin de la Organizacin Mundial de la Salud-OMS. 6.1.36. Zona climtica IVa: Es la zona climtica dentro de la cual se encuentran los pases con clima tropical (temperatura de 30C 2C y una humedad relativa de 65 5%).

6.2. DISEO DEL ESTUDIO DE ESTABILIDAD

6.2.1.

Condiciones de almacenamiento del estudio

6.2.1.1. Condiciones generales Tipo de Estudio Estabilidad Acelerada Estabilidad a largo plazo Condiciones de Almacenamiento 40C 2C/75% 5% HR 30C 2C/65% 5% HR Periodo mnimo 6 Meses 6 Meses (*) Frecuencia de anlisis mnimo 0, 3 y 6 meses 0, 2, 4 y 6 meses (**)

(*) Para la inscripcin y cambios en el tem N 7.3 el estudio de estabilidad a largo plazo deber cubrir un periodo mnimo de 6 meses. (**)La frecuencia de anlisis de los Estudios de Estabilidad a Largo plazo ser como mnimo de la siguiente manera:

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a)

Productos que contienen principios activos estables: tiempo inicial y cada seis meses durante el primer ao (0, 6 y 12 meses) y despus una vez al ao hasta el tiempo de vida til propuesto. Productos que contienen principios activos inestables declarados por el fabricante: cada 3 meses el primer ao, cada seis meses el segundo ao y despus una vez al ao hasta el tiempo de vida til propuesto.

b)

6.2.1.2. Para productos a almacenarse en condiciones de refrigeracin: Tipo de Estudio Estabilidad Acelerada Condiciones de Periodo mnimo Almacenamiento 25C 2C/60% 5% 6 Meses HR Frecuencia de anlisis 0, 3 y 6 meses 0, 2, 4 y 6 meses

Estabilidad a largo 5C 3C 12 Meses (*) 0, 6 y 12 meses plazo (*) Para la inscripcin el estudio de estabilidad a largo plazo deber cubrir un periodo mnimo de 6 meses. Nota: Para los estudios de estabilidad acelerados, se debe establecer una frecuencia de anlisis que incluya el inicio, final y un punto intermedio como mnimo.

6.2.1.3. Para productos a almacenarse en condiciones de congelacin: Tipo de Estudio Condiciones de Almacenamiento Periodo mnimo Frecuencia de anlisis

Estabilidad a largo -20C 5C 12 Meses (*) 0, 6 y 12 meses plazo (*) Para la inscripcin el estudio de estabilidad a largo plazo deber cubrir un periodo mnimo de 6 meses.

6.2.1.4. Para productos que requieran condiciones de congelacin intensa: Temperaturas inferiores a -20C, deben tratarse de forma individual, segn cada caso. Se aceptarn estudios de estabilidad de por lo menos 12 meses.

6.2.1.5. Productos contenidos en envases permeables y semipermeables.

a) Para parenterales de gran y pequeo volumen y preparaciones lquidas, para aplicacin oftlmica, tica y nasal envasados en bolsas de plstico, contenedores de plstico semi rgidos, ampollas de plstico, frascos mpula y frascos de plstico con o sin gotero, los cuales pueden ser susceptibles a la prdida de humedad:

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Tipo de Estudio Estabilidad Acelerada

Condiciones de Almacenamiento 40C 2 C / no ms de 25% HR

Periodo mnimo 6 Meses

Frecuencia de anlisis 0, 3 y 6 meses 0, 2, 4 y 6 meses

30C 2C/35% 5% Estabilidad a largo 12 Meses (*) 0, 6 y 12 meses HR plazo (*) Para la inscripcin el estudio de estabilidad a largo plazo deber cubrir un periodo mnimo de 6 meses. Nota: Para los estudios de estabilidad acelerados, se debe establecer una frecuencia de anlisis que incluya el inicio, final y un punto intermedio como mnimo.

b) Para lquidos en frascos de vidrio, frascos mpula o ampollas de vidrio selladas, los cuales proveen una barrera impermeable a la prdida de agua: Condiciones de Periodo mnimo Frecuencia de Almacenamiento anlisis 40C 2C/Humedad Estabilidad 0, 3 y 6 meses ambiente o 75% 5% 6 Meses Acelerada 0, 2, 4 y 6 meses HR Estabilidad a largo 30C 2C/Humedad 0, 6 y 12 meses ambiente o 65% 5% 12 Meses (*) plazo HR Nota: Para los estudios de estabilidad acelerados, se debe establecer una frecuencia de anlisis que incluya el inicio, final y un punto intermedio como mnimo. - Los estudios de estabilidad para productos almacenados en envases impermeables pueden ser realizados bajo cualquier condicin de humedad relativa ambiente o controlada. - En el caso de que exista una prdida de ms del 5% de agua del valor inicial, durante los tres primeros meses del estudio de estabilidad acelerada, presentar los datos de estabilidad a largo plazo. (*) Para el trmite de inscripcin, el estudio de estabilidad a largo plazo deber cubrir un periodo mnimo de 6 meses. Tipo de Estudio

c) Para formas farmacuticas semislidos (cremas, ungentos, supositorios, vulos y otros)

Tipo de Estudio Estabilidad Acelerada Estabilidad largo plazo

Condiciones de Periodo mnimo Almacenamiento 30C 2C/65% 6 Meses 5% HR a 30C 2C/65% 12 Meses 5% HR

Frecuencia anlisis 0, 3 y 6 meses

de

0, 3, 6, y 12 meses

-Cuando por la naturaleza del producto se requiera condiciones de almacenamiento diferentes, sta debe ser sustentada y se aceptar los estudio de estabilidad correspondiente.

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6.3. SELECCIN DE LOTES Los estudios de estabilidad deben llevarse a cabo en al menos tres (3) lotes del producto, que simulen el proceso que ser usado en la fabricacin de los lotes de produccin para circular en el mercado. Se pueden realizar estos estudios en tres lotes industriales, o bien en tres lotes piloto industriales, o una combinacin de ambos tipos de lote, elaborados con la misma frmula cualicuantitativa, empaque primario, aplicando el mismo mtodo de fabricacin, lugar y condiciones generales declaradas para los lotes industriales. Cuando sea posible los lotes del producto deben ser producidos utilizando diferentes lotes del principio activo. Para productos monofrmacos conocidos (Categora 1 y Categora 2 del Art. 6 de la Ley 29316-09-SA) pueden aceptarse estudios de estabilidad con dos lotes, si el principio activo es estable. (DIGEMID establecer un listado de principios activos menos estables). La aprobacin del producto para su circulacin en el mercado, requiere que el estudio de estabilidad tenga como mnimo para la inscripcin seis (6) meses de estudio a largo plazo y seis (6) meses de estudio acelerado; para la reinscripcin doce (12) meses de estudio a largo plazo. Los estudios de estabilidad deben realizarse en cada una de las concentraciones de los productos a menos que se aplique Estudio de estabilidad de Extremos o Estudio de estabilidad por Matrices. 6.4. SISTEMA ENVASE CIERRE Los estudios de estabilidad deben realizarse en el producto empacado en el sistema envase-cierre propuesto para su circulacin en el mercado (incluyendo, si corresponde, el envase secundario).

6.5. ENSAYOS GENERALES POR FORMA FARMACUTICA El estudio de estabilidad de un producto debe incluir los ensayos para las caractersticas mencionadas a continuacin en cada una de las formas farmacuticas. Cuando el estudio de estabilidad no incluya alguno de los ensayos indicados, se deber sustentar tcnicamente su exclusin.

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ENSAYOS PARA SLIDOS Polvo para reconstituir de uso oral S S N.A. Si (2) S S (5) S (2,6) Polvo para Polvo reconstitui para uso r de uso Tpico parenteral S S S N.A. N.A. S S (5) S (2,6) S N.A. N.A. S N.A. N.A.

Tableta Aspecto Valoracin Desintegracin Disolucin Humedad pH Productos de degradacin o sustancias relacionadas Tamao de partcula Lmite microbiano Esterilidad Pirgenos o endotoxinas bacterianas (inicio y final) S S S (3) S S (2) N.A. S (2,6)

Cpsula S S S (3) S S (2) S (1) S (2,6)

Polvo para inhalacin S S N.A. N.A. S N.A. S (2,6)

N.A. S (4) N.A. N.A.

N.A. S (4) N.A. N.A.

N.A. S (4) N.A. N.A

N.A. N.A. S (4) S (4)

N.A. S (4) N.A. N.A.

S S (4) N.A. N.A.

(1) Cuando la cpsula sea de gelatina blanda y el contenido sea lquido acuoso. (2) De acuerdo a lo autorizado en su Registro Sanitario. Si la referencia es una Farmacopea, debe ser la vigente a la fecha de inicio del estudio (3) Cuando la disolucin no es requerida. (4) Por lo menos al inicio y final del estudio. (5) En el caso de polvos para reconstituir, una vez reconstituidos se debern realizar los ensayos correspondientes a soluciones o suspensiones, segn sea el caso, durante el perodo y condiciones de uso indicados en los rotulados. N.A. No aplica (6) Cuando los estudios de estabilidad acelerados tengan resultados conformes, se exigir esta prueba para los estudios de lago plazo a partir de los 24 meses.

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ENSAYOS PARA SEMISLIDOS Supositorio y Ovulo Aspecto Valoracin Ph Material particulado Esterilidad (inicial y final) Desintegracin y/o temperatura de fusin (Inicio y final) Lmite microbiano (inicio y final) S S N.A. N.A. N.A. S S Gel, Crema y Ungento Tpico S S S (1) N.A. N.A. N.A. S Gel, Crema y Ungento tico u oftlmico S S S (1) S (1) S N.A. N.A.

(1) De acuerdo a lo autorizado en su Registro Sanitario. Si la referencia es una Farmacopea, debe ser la vigente a la fecha de inicio del estudio.

ENSAYOS PARA LQUIDOS Solucin oral, tpica y Nasal Aspecto pH Valoracin Partculas extraas (Inicio y final) Productos de degradacin o sustancias relacionadas Lmite microbiano (inicio y final) Esterilidad (inicio y final) Pirgenos o endotoxinas bacterianas (inicial y final) S S S N.A.
Solucin oftlmica, tica y parenteral

Emulsin oral y tpica S S (1) S N.A

Emulsin parenteral S S (1) S S (1)

Suspensin Suspensin oral, tpica oftlmica y y nasal parenteral

S S S S (2)

S S (1) S N.A

S S (1) S S (1)

S (1)

S (1)

S (1)

S (1)

S (1)

S (1)

S (3) N.A.

N.A. S

S N.A.

N.A. S

S N.A

N.A. S

N.A.

S (2)

N.A.

N.A.

S (2)

(1) De acuerdo a lo autorizado en su Registro Sanitario. Si la referencia es una Farmacopea, debe ser la vigente a la fecha de inicio del estudio. (2) Cuando sea de uso parenteral. (3) Cuando aplique en caso de soluciones tpicas

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OTRAS FORMAS FARMACUTICAS Implantes de aplicacin subcutnea, dispositivos vaginales e intrauterinos que liberan frmaco S N.A. S N.A. S N.A.

Aerosol para inhalacin

Spray nasal: solucin o suspensin S S (1) S N.A. N.A. S (1)

Aerosol tpico

Transdrmicos

Aspecto pH Valoracin Adhesividad Velocidad de liberacin Tamao de partcula (Inicio y final) Productos de degradacin o sustancias relacionadas Lmite microbiano (inicial y final) Esterilidad (Inicial y final)

S S (1) S N.A. N.A. S

S S (1) S N.A. N.A. S (1)

S N.A. S S S (1) N.A.

S (1)

S (1)

S (1)

S (1)

S (1)

S N.A.

S N.A.

S N.A.

S N.A.

N.A. S

(1) De acuerdo a lo autorizado en su Registro Sanitario. Si la referencia es una Farmacopea, debe ser la vigente a la fecha de inicio del estudio 6.6. ESPECIFICACIONES DE ESTABILIDAD En este documento se deben incluir las especificaciones de los ensayos detallados en el numeral 6.5, las que deben corresponder a las indicadas en las especificaciones del producto terminado o si consideran mrgenes ms estrechos. Cuando existen diferencias entre los criterios de aceptacin de la vida til con los criterios de liberacin, stos deben ser justificados.

6.7. CAMBIOS SIGNIFICATIVOS QUE INVALIDAN LOS ESTUDIOS DE ESTABILIDAD ACELERADOS Los cambios significativos que invalidan los estudios de estabilidad acelerados son los siguientes: 6.7.1. Prdida de ms de 5% de concentracin de principio activo. Otros valores pueden aplicarse a ciertos productos si se justifica por la naturaleza de los principios

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6.7.2. 6.7.3. 6.7.4. 6.7.5.

6.7.6.

activos tales como multivitaminicos o algn otro producto sensible a un envejecimiento acelerado. Alteraciones del pH fuera del rango especificado. Disminucin de la velocidad de disolucin fuera de lmites especificados en la farmacopea que se acoja o en la tcnica propia. Aumento de concentracin de los productos de degradacin o sustancias relacionadas ms all de los lmites establecidos. Alteraciones importantes de la apariencia del producto (Ej.: cambio de color, dureza, precipitaciones, separacin de fases, prdida de la capacidad de redispersin dosis). Sobrepasar los lmites establecidos para los ensayos microbiolgicos, y biolgicos cuando corresponda.

6.8. PERIODO DE VALIDEZ TENTATIVO Cuando los estudios a largo plazo por seis meses y acelerados por seis meses no presentan cambios significativos en las especificaciones qumicas o fsicas y estabilidad microbiolgica evaluadas (acelerados: inicio y final, largo plazo: inicio), se otorga un periodo de validez de mximo dos (2) aos. En el caso de que el producto sea sensible a la temperatura podr presentarse nicamente estudios de largo plazo mnimo de un ao otorgndose el periodo de validez correspondiente al estudio.

6.9.

ALMACENAMIENTO A TEMPERATURA AMBIENTE Para productos con recomendacin de almacenamiento a la temperatura ambiente se requieren estudios de estabilidad en las condiciones climticas de la zona IV-a (30C 2C / 65% 5% H.R.).

6.10. AMPLIACIN DEL PERIODO DE VIDA TIL APROBADO Para la ampliacin del perodo de vida til comprobado, se requiere la presentacin de estudios de estabilidad a largo plazo en las condiciones recomendadas para el almacenamiento del producto, efectuados en un mnimo de tres lotes. Se otorgar una ampliacin de la vida til aprobada hasta por 12 meses ms., si la evaluacin de los datos de los estudios de estabilidad acelerados y a largo plazo comprobado lo justifica. Para productos monofrmacos conocidos (Categora 1 y Categora 2 del Art. 6 de la Ley 29316-09-SA) pueden aceptarse estudios de estabilidad con dos lotes, si el solicitante presenta informacin bibliogrfica de fuentes reconocidas internacionalmente donde se demuestre que el principio activo es estable. 6.11. EVALUACIN DE LA DATA DE ESTABILIDAD Cuando se observe tendencia marcada a la degradacin qumica del principio activo, en el estudio de estabilidad natural a largo plazo, es necesario hacer tratamiento estadstico de los datos de estabilidad para proyectar el perodo de vida til sobre el lmite de confianza de 95% calculado para la regresin lineal de los datos. Para la regresin lineal se emplea el mtodo estadstico de los mnimos cuadrados (mtodo de Arrhenius).

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La Direccin General de Medicamentos, Insumos y Drogas-DIGEMID podr solicitar la presentacin de los tratamientos matemticos y estadsticos a los cuales fueron sometidos los datos, para el establecimiento del periodo de vida til propuesto por el fabricante.

6.12. PROGRAMA DE SEGUIMIENTO DE ESTABILIDAD: El titular del Registro Sanitario debe contar con un programa de seguimiento de estabilidad que priorice medicamentos con principios activos inestables, que incluya los siguientes elementos: 6.12.1. Descripcin completa del medicamento objeto del estudio. 6.12.2. Los ensayos generales por forma farmacutica considerados en el numeral 6.5, as como los mtodos analticos correspondientes. 6.12.3. Disposicin para que se incluya un nmero suficientes de lotes. 6.12.4. Cronograma de pruebas para cada medicamento. 6.12.5. Disposicin para que se establezcan condiciones especiales de almacenamiento. 6.12.6. Disposicin para que se retengan muestras adecuadas. 6.12.7. Resumen de los datos obtenidos incluyendo las evaluaciones y conclusiones del estudio.

6.13. REPORTE DEL ESTUDIO DE ESTABILIDAD Los reportes de los estudios de estabilidad que se presenten para los distintos tipos de trmites deben incluir por lo menos los siguientes datos: a) b) c) d) e) f) g) h) i) j) k) l) m) n) Nombre del laboratorio que lo emite. Firma del (los) responsable (s) del estudio. Nombre del producto. Forma farmacutica y concentracin. Cantidad, tipo y tamao de lotes seleccionados, identificacin de lotes, fecha de fabricacin de los lotes, y lote de los principios activos con los que fueron fabricados. Descripcin del sistema envase cierre utilizado (calidad, tipo, tamao). Condiciones de almacenamiento (temperatura, luz y humedad relativa). Tipo de estudio (a largo plazo o acelerado) y condiciones utilizadas. Ensayos y especificaciones del estudio de estabilidad. Mtodo analtico: Farmacopea de referencia o tcnica propia (mtodo analtico validado para el caso de tcnica propia). Resultados y discusin: Deben presentarse en forma de tablas. Para cada lote se deben presentar los resultados iniciales correspondientes al producto acabado de fabricar y a los diferentes intervalos de estudio. Deben incluir datos estadsticos, pronsticos y grficos, cuando procedan. Conclusiones: deben incluir entre otras la propuesta del perodo de vida til y de las condiciones de almacenamiento.

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7. DISPOSICIONES ESPECFICAS

7.1. PARA LA SOLICITUD DE INSCRIPCIN EN EL REGISTRO SANITARIO:

7.1.1.

Periodo de validez tentativo:

El solicitante debe presentar el reporte de los estudios de estabilidad obtenidos de los seis (6) meses del estudio de estabilidad acelerado y de los primeros seis (06) meses del estudio a largo plazo, en el envase cierre propuesto para circular en el mercado. Con la aprobacin del Registro Sanitario se otorga un periodo de validez tentativo el que debe ser confirmado, o puede ser ampliado, en la etapa post-registro mediante la presentacin del estudio correspondiente.

7.1.2.

Periodo de validez comprobado:

El solicitante debe presentar los resultados obtenidos de los estudios a largo plazo por el periodo de vida til solicitado, en el envase propuesto para circular en el mercado.

7.2. PARA LA SOLICITUD DE REINSCRIPCIN EN EL REGISTRO SANITARIO Y CAMBIO DE VIDA TIL: 7.2.1. Para la reinscripcin del Registro Sanitario el solicitante debe presentar el reporte del estudio de estabilidad de largo plazo para confirmar, reducir o ampliar el tiempo de vida til provisional en las condiciones de almacenamiento y envase en que el medicamento circula en el mercado. Si el medicamento cuenta con un Estudio de Estabilidad de largo plazo aprobado por la Autoridad de Salud, para el trmite de reinscripcin se exigir nuevo Estudio de Estabilidad de largo plazo cuando se hayan realizado cambios o modificaciones que lo ameriten. Para ampliar el tiempo de vida til, dentro del tiempo de vigencia del Registro Sanitario el solicitante debe presentar el reporte del estudio de estabilidad a largo plazo realizado en el envase que circula en el mercado, bajo las condiciones de almacenamiento establecidas.

7.2.2.

7.2.3.

7.3. OTROS CAMBIOS EN EL REGISTRO SANITARIO Se presentarn nuevo Estudio de Estabilidad a largo plazo para los siguientes cambios en el Registro Sanitario: 7.3.1. 7.3.2. 7.3.3. 7.3.4. 7.3.5. 7.3.6. Cambio de excipientes en la formulacin (excepto colorantes, saborizantes, reguladores de pH y excesos para la fabricacin). Cambio de envase inmediato. Ampliacin de forma de presentacin en nuevo envase inmediato. Cambio de fabricante. Cambio del proceso de fabricacin. Otros cambios que a criterio del fabricante ameriten nuevos estudios de estabilidad.

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Si durante la realizacin de un Estudio de Estabilidad para un producto con Tcnica Analtica Propia, apareciese publicada una monografa de dicho producto en Farmacopeas oficiales, el fabricante podr incluir las pruebas de la monografa a partir de la entrada en vigencia de dicha monografa, considerndose dicho estudio vlido de acuerdo a la norma de farmacopea. En el caso que se presentaran nuevo Estudio de Estabilidad a 6 meses acelerados y los primeros 6 meses a largo plazo, solo garantizar un periodo mximo de 2 aos de vida til.

7.4. OTRAS CONSIDERACIONES ESPECIFICAS EN EL REGISTRO SANITARIO 7.4.1. Se aceptan estudios de estabilidad reducidos con estudios de estabilidad de extremos (corchete) y de matrices respectivamente, que cumplan con lo establecido en el Annex to ICH/CPMP Note for Guidance on Stability testing of new drug active substances and products. Note for Guidance on Bracketing and Matrixing designs for Stability Testing of Drug Substances and Drugs Products (CPMP/ICH/4104/00)" - ICH Q1D. Por considerar que en el pas existe una regin que califica dentro de los climas calientes y hmedos (zona tropical), y con el fin de garantizar en dichas regiones la estabilidad de los productos aprobados para circular en el mercado del pas, los estudios de estabilidad deben realizarse bajo las condiciones que corresponden a la Zona climtica IV-a como mnimo. Cuando se trate de productos formulados para ser reconstituidos antes de utilizarse (Ej. Polvo para suspensin oral, polvo estril para inyeccin, etc.) debe presentarse adicionalmente datos del estudio de estabilidad (utilizando un lote como mnimo) que avalen el perodo de uso propuesto indicado en el rotulado e inserto, en las condiciones de almacenamiento establecidas, despus de ser reconstituido. Si se utiliza ms de un disolvente se deben presentar los datos de los estudios de estabilidad realizados para cada uno de ellos. Si el producto se utiliza inmediatamente despus de reconstituido no es necesario presentar reportes del estudio de estabilidad del medicamento reconstituido. En los casos de aquellos productos que se formulan para ser utilizados adicionados a otros productos, la mezcla debe ser estudiada en cuanto a la estabilidad y compatibilidad de los principios activos en un perodo de tiempo que vara desde las 0 hasta las 24 horas y debe incluir los ndices de aspecto organolptico, pH y valoracin de los principios activos, a menos que pueda demostrarse bibliogrficamente (fuentes reconocidas internacionalmente) que son estables y que no hay incompatibilidad. Si la mezcla se usa inmediatamente no es necesario estudios de estabilidad. 7.4.7. Si un producto es envasado en dos o ms sistemas de envase-cierre, se presentarn los estudios de estabilidad para cada uno de ellos. El estudio de estabilidad debe ser emitido por el laboratorio fabricante. Se aceptar estudio de estabilidad emitido por otro laboratorio siempre que est avalado por la Autoridad Regulatoria en el cumplimiento de las Buenas Prcticas de Manufactura (BPM) o Buenas Prcticas de Laboratorio (BPL).

7.4.2.

7.4.3.

7.4.4.

7.4.5.

7.4.6.

7.4.8.

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7.4.9.

El Protocolo de estudios de estabilidad constituye un documento que respalda los resultados de los estudios de estabilidad presentados para fines de Registro Sanitario, y pueden ser exigidos en una inspeccin al laboratorio fabricante por parte de la Autoridad Sanitaria pertinente.

7.4.10. El Protocolo de estudios de estabilidad debe incluir entre otros: 7.4.10.1. 7.4.10.2. 7.4.10.3. 7.4.10.4. Especificaciones de principios activos, excipientes y materiales de empaque. Tamao, tipo y nmeros de lote empleados para el estudio. Mtodos de ensayo, mtodos analticos, parmetros a evaluar, especificaciones y criterios de aceptacin para el producto terminado. Plan de muestreo, condiciones y forma de almacenamiento.

7.4.11. Parmetros a evaluar. El protocolo del estudio debe incluir los parmetros y especificaciones de estabilidad que son susceptibles de cambiar durante el estudio (ver 6.5) y que pueden influir en la calidad, seguridad o eficacia del producto. Las pruebas deben cubrir en su caso, parmetros fsicos, qumicos y microbiolgicos.

7.4.12. Mtodo analtico. En el Protocolo de estabilidad se deben declarar los mtodos analticos usados para las distintas evaluaciones. Se deben aplicar mtodos analticos validados. El mtodo analtico para el estudio de la estabilidad qumica debe ser especfico y selectivo, capaz de discriminar inequvocamente entre la molcula original y las molculas degradadas. La validacin es necesaria para los mtodos no comprendidos en las farmacopeas de referencia.

8. RESPONSABILIDADES La aplicacin de la presente Directiva es responsabilidad de la Direccin General de Medicamentos, Insumos y Drogas.

9. DISPOSICIONES FINALES Y TRANSITORIAS 9.1. DISPOSICIONES FINALES 9.1.1. Deben vigilarse que los productos de degradacin que se observen durante los estudios de estabilidad, no rebasen los lmites establecidos en las farmacopeas de referencia o datos del fabricante. Si existen otros parmetros fsicos, qumicos y biolgicos del medicamento no mencionado en esta Directiva que se vean afectados durante el estudio de estabilidad, se deben determinar de acuerdo a lo que se establece en las farmacopeas de referencia o de la tcnica propia validada. Para las formas farmacuticas no incluidas en esta Directiva, los ensayos fsicos, fisicoqumicos, qumicos, microbiolgicos, deben ser indicativos de estabilidad y estar sustentadas en las farmacopeas de referencia o a la tcnica propia validada.

9.1.2.

9.1.3.

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9.1.4.

En el caso de medicamentos en los que el fabricante indique que para su administracin pueden o deben ser mezclados con otro medicamento u otra sustancia, se debe llevar a cabo el estudio de estabilidad de la mezcla obtenida, de acuerdo a las condiciones de conservacin indicadas en los rotulados. En los casos de estabilidad a largo plazo, se pueden aplicar diseos de anlisis reducido si se justifica. Cuando un producto tiene la misma frmula cualitativa en el mismo material de envase, en presentaciones con diferentes concentraciones del principio activo, se deben presentar al menos los reportes del estudio de estabilidad de las presentaciones con la menor y mayor concentracin del principio activo. De acuerdo con las Buenas Prcticas de Manufactura, ser responsabilidad del titular del Registro Sanitario el llevar a cabo estudios que demuestren que la estabilidad del medicamento no se ha alterado al cambiar un proveedor de materia prima o alguna caracterstica fsica de presentacin de la materia prima.

9.1.5.

9.1.6.

9.1.7.

9.2. DISPOSICIONES TRANSITORIAS

9.2.1.

Para las solicitudes de reinscripcin en el Registro Sanitario presentadas a partir de la vigencia del Decreto Supremo N 001-2009-SA, se aceptar los Estudios de Estabilidad disponibles (Zona II o Zona IV). Para los productos cuyos principios activos o asociaciones se encuentren en el Petitorio Nacional de Medicamentos Esenciales se exigir los estudios de estabilidad en la Zona IV-a que avale el periodo de vida til solicitado, a partir de la segunda reinscripcin posterior a la vigencia de la presente norma. Para los dems productos se exigir los estudios de estabilidad en la Zona IV-a que avale el periodo de vida til solicitado, a partir de la tercera reinscripcin posterior a la vigencia de la presente norma. El incumplimiento de lo dispuesto ser causal de la cancelacin del Registro Sanitario.

9.2.2.

Por un periodo de doce (12) meses contados a partir de la vigencia de la presente Directiva, para la inscripcin en el Registro Sanitario, se aceptar los Estudios de Estabilidad Acelerados por 06 meses. El tiempo mximo de vida til autorizado ser de dos (02) aos. Se otorgar un plazo de hasta dos (02) aos para la presentacin de los estudios de estabilidad de los primeros seis meses de los estudios a largo plazo en la Zona IV-a. El incumplimiento de lo dispuesto ser causal de la cancelacin del Registro Sanitario.

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10. REFERENCIAS BIBLIOGRFICAS J.D. Haynes (1971): J. Pharm. Sc. 60:927-929. ICH Q1A (R2): Stability Testing of New Drug Substances and Products, February 2003. ICH Q1C: Stability Testing of New Dosage Forms November 2006. ICH Q1D: Bracketing and Matrixing Design for Stability Testing of New Drug Substance and Products, February 2002. ICH Q1E: Evaluation for Stabilty Data, February 2003. ICH Q1F: Stability Data Package for Registration Applications in Climatic Zones III and IV, June 2004. Annex to ICH/CPMP Note for Guidance on Stability testing of new drug active substances and products: Reduced stability testing- Bracketing and matrixing Londres W. Grimm (1985 y 1986): Drugs Made Germany 28:196-202 (Part I) y 29:39-47 (Part II). W. Grim (1998): Drug Development and Industrial Pharmacy 24: 313-325. Normas de Estabilidad vigentes de Mxico, Colombia, Costa Rica, Cuba, Chile. Regulaciones sobre pruebas de estabilidad en la Comunidad Econmica Europea,1991. Guidelines for stability testing of pharmaceutical products containing well established drug substance in conventional dosage forms. Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations, Thirty-four Report. WHO Technical Report Series N 863-1996 Ginebra, Suiza. WHO Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations, Fortieth Report. WHO Technical Report Series, N 937, 2006. WHO Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations, Thirtyseven Report. WHO Technical Report Series, N 908, 2003.

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