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INTERAÇÃO FÁRMACO RECEPTOR

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INTERAÇÕES FÁRMACO-RECEPTOR

Profa. Carlota Rangel Yagui corangel@usp.br

SUMÁRIO

ASPECTOS FUNDAMENTAIS DE FÁRMACOS  Fases de ação dos fármacos  Ação dos fármacos estruturalmente específicos estruturalmente inespecíficos

RECEPTORES DE FÁRMACOS  Hipótese do receptor  Efeito do fármaco no receptor  Forças envolvidas na ligação fármaco-receptor  Fatores estereoquímicos  Efeitos de grupos específicos

BIBLIOGRAFIA

WILLIAMS, D.A., LEMKE, T.L. Foye’s Principles of Medicinal Chemistry, 5th ed. Lippincott Williams & Wilkins, 2002. PATRICK, G. L. An introduction to medicinal chemistry, Oxford University Press, 2001. BARREIRO, E. J., FRAGA, C. A. M. Química medicinal: As bases moleculares da ação dos fármacos, Artmed Editora, 2001. THOMAS, G. Química Medicinal – Uma Introdução, Editora Guanabara-Koogan, 2003.

 

AÇÃO BIOLÓGICA DE FÁRMACOS
FASE FARMACÊUTICA FASE FARMACOCINÉTICA

Liberação do fármaco

 absorção  distribuição  metabolismo  excreção

FASE FARMACODINÂMICA

Interação com local de ação

Efeito farmacológico

ADMINISTRAÇÃO E AÇÃO DE FÁRMACOS .

AÇÃO BIOLÓGICA DE FÁRMACOS ADMINISTRAÇÃO DE FÁRMACO   Alteração de um evento fisiológico Fármaco NUNCA induz uma função não existente na célula TERAPIA GÊNICA  desafia este conceito .

FASE FARMACOCINÉTICA .ABSORÇÃO .

ABSORÇÃO Em geral: ácidos + absorvidos em pH mais baixo bases + absorvidas em pH mais alto .FASE FARMACOCINÉTICA .

.METABOLISMO Alteração química que o fármaco sofre no interior do organismo   Principalmente no fígado Menos frequentemente: rins. retirada de grupos apolares) 2a Fase: inativação por conjugação (sulfato.FASE FARMACOCINÉTICA . intestino. cérebro Metabólitos de polaridade crescente excreção pelos rins 1a Fase: introdução de grupos polares (ativação/inativação) (oxidação. pulmões. ác. glicurônico..)  Geralmente enzimas inespecíficas . hidrólise. redução.

peso. luz. radiação . idade. umidade. gestação Fatores de administração via. no doses. local. forma farmacêutica ambientais externos temperatura. velocidade de administração.FASE FARMACOCINÉTICA  Fatores que afetam a fase farmacocinética: ambientais internos sexo.

.AÇÃO DOS FÁRMACOS Exobiofase (fluidos extracelulares) Biofase (local de ação)  Equilíbrio Cexobiofase ↔ Cbiofase É possível avaliar variações na concentração de fármaco no local de ação determinando-se a concentração de fármaco circulante.

AÇÃO DOS FÁRMACOS fármacos que atuam em doses elevadas distribuído no organismo Ação se deve às propriedades físico-químicas fármacos que atuam em pequenas doses ligado a receptores Ação se deve à estrutura química do fármaco Fármacos estruturalmente inespecíficos Fármacos estruturalmente específicos   Estruturas químicas variadas Pequenas variações na estrutura não resultam em alterações na atividade   Características estruturais em comum Pequenas variações na estrutura resultam em alterações na atividade .

alveolar mínima necessária para provocar imobilidade em 50% dos pacientes .7% de 1 atm halotano F F3C O CHF2 Cóleo/gás =90.FÁRMACOS ESTRUTURALMENTE INESPECÍFICOS  EX: Anestésicos Gerais – depressão inespecífica de membranas (depende da lipofilicidade) Br F3C Cl Cóleo/gás =224 MAC50 = 0.15% de 1 atm isoflurano MAC = conc.8 MAC50 = 1.

especificidade química (seletividade) . menos freqüentemente ácidos nucléicos.especificidade biológica  Em geral são proteínas.alta potência .FÁRMACOS ESTRUTURALMENTE ESPECÍFICOS  Hipótese do receptor . partes de complexos lipoprotéicos (membranas) .

INTERAÇÃO FÁRMACO-RECEPTOR .

LIGANTES x AGONISTAS x ANTAGONISTAS .

mesmo se todos os receptores estiverem ocupados .capacidade de ativação do receptor (0 a 1) a) Agonistas Totais podem produzir efeito máximo ocupando pequeno número de receptores. b) Receptores não ocupados = Receptores de Reserva c) Fármacos com pequena eficácia nunca produzem efeito máximo.INTERAÇÃO FÁRMACO RECEPTOR K1 F + R K2 FR EFEITO Atividade intrínseca ( ) .

INTERAÇÃO FÁRMACO RECEPTOR Fármacos Agonistas Totais Têm afinidade pelo receptor Produzem efeito máximo ( = 1) Fármacos Agonistas Parciais Têm afinidade pelo receptor NÃO produzem efeito máximo (0< <1) Fármacos Antagonistas Têm afinidade pelo receptor NÃO produzem efeito algum (=0) Impedem a ligação do agonista total ao receptor .

Agonistas deslocam o equilíbrio para o estado ativo.  Teoria da agregação-ativação : equilíbrio dinâmico das formas ativa e inativa do R. .TEORIAS DE RECEPTORES  Teoria do encaixe induzido: interação F-R = ajuste topográfico e eletrônico (na maioria das vezes reversível) entre o F e o R que desencadeia o estímulo e resulta no efeito biológico.

TEORIA DA AGREGAÇÃO-ATIVAÇÃO Fármacos Agonistas Inversos Têm afinidade pelo receptor Efeito contrário ao do agonista .↓ atividade constitutiva .

Forças relevantes para ligação com o receptor  FORÇAS ELETROSTÁTICAS:  Interações iônicas .

Forças relevantes para ligação com o receptor  FORÇAS ELETROSTÁTICAS:  interações íon-dipolo  Interações dipolo-dipolo .

Forças relevantes para ligação com o receptor  FORÇAS ELETROSTÁTICAS: flurbiprofeno prostaglandina endoperóxido sintase .

Forças relevantes para ligação com o receptor  LIGAÇÕES DE HIDROGÊNIO: Antiviral saquinavir interagindo com aminoácidos do sítio ativo da protease do HIV .

Forças relevantes para ligação com o receptor  LIGAÇÕES DE HIDROGÊNIO: GRUPOS FUNCIONAIS R-OH O R R' no de possíveis ligações de H 3 2 3 2 1 4 R-NH2 R NHH R' R N R'' R' O R O R' .

Forças relevantes para ligação com o receptor  LIGAÇÕES DE HIDROGÊNIO: .

Forças relevantes para ligação com o receptor  FORÇAS DE WAN DER WAALS:  Aproximação de moléculas apolares por dipolo induzido  polarização transitória das ligações C-C e C-H  Interações múltiplas → somadas contribuem significativamente .

Forças relevantes para ligação com o receptor  INTERAÇÕES HIDROFÓBICAS:  receptores e fármacos → diversas regiões hidrofóbicas  Interações múltiplas → somadas contribuem significativamente .

Forças relevantes para ligação com o receptor  LIGAÇÕES COVALENTES:  Alta energia → inibição irreversível ou inativação do receptor .

1 .150 5 .FORÇA RELATIVA DAS INTERAÇÕES F-R Tipo de interação Covalente Iônica/eletrostática Lig. de hidrogênio Hidrofóbicas Força de Ligação (kcal/mol) 50 .5 .10 2-5 0.

Fatores estereoquímicos X ligação com o receptor  Importância da configuração absoluta na atividade biológica TRAGÉDIA DA TALIDOMIDA (1961) R S Propriedades sedativas e analgésicas Oxidado a especies areno-óxido → teratogenicidade .

Fatores estereoquímicos X ligação com o receptor  Importância da configuração relativa – isômeros cis/trans Isômeros de posição.alicíclicos .

Fatores estereoquímicos X ligação com o receptor  Importância da configuração relativa – isômeros cis/trans Isômeros geométricos .

Fatores estereoquímicos X ligação com o receptor  Importância da configuração relativa – isômeros cis/trans .

Fatores estereoquímicos X ligação com o receptor Conformação X tipo de atividade biológica .

Fatores estereoquímicos X ligação com o receptor  Importância das distâncias interatômicas  Importância da distribuição eletrônica também é responsável pela disposição espacial da molécula .

efeitos eletrônicos  Grupos quimiofuncionais X Grupos biofuncionais .EFEITOS FARMACOLÓGICOS DE GRUPAMENTOS ESPECÍFICOS  Efeitos estéricos.

Grupamentos ácidos carboxílicos e sulfônicos: Determinam cacacterísticas físico-químicas e atividade Geralmente análogos que são eliminados mais prontamente 3.Grupamentos Básicos: Determinam características físico-químicas e atividade Aminas aromáticas frequentemente são tóxicas 2. mudança na reatividade química .EFEITOS FARMACOLÓGICOS DE GRUPAMENTOS ESPECÍFICOS 1.Grupamento hidroxila: Alteração de propriedades físico-químicas.

S-) e outros com emxofre: Prontamente metabolizados por oxidação Introduzidos com objetivo de melhorar a quelação de metais 5.Grupo nitro: parasitofórico. frequentemente em anéis heterocíclicos 6.Metais: ligam-se a grupos fundamentais de constituintes celulares .EFEITOS FARMACOLÓGICOS DE GRUPOS ESPECÍFICOS 4.Grupamentos tióis (-SH) sulfetos (.

EXEMPLO DE INTERAÇÃO F-R .

.

Possíveis Agonistas .

Possível Antagonista .

AÇÃO DE FÁRMACOS propriedades físico-químicas X atividade Fármacos estruturalmente específicos Fármacos estruturalmente inespecíficos Ligação fármaco-receptor X atividade     interações eletrostáticas ligações de H forças de van der Waals estereoquímica Efeitos de grupos específicos .

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