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Frmacos citotxicos ou citostticos, tambm conhecidos como antineoplsicos, so utilizados no tratamento de neoplasias malignas quando a cirurgia ou a radioterapia no so possveis

ou se mostraram ineficazes, ou ainda como adjuvantes da cirurgia ou da radioterapia como tratamento inicial. Os frmacos citotxicos podem ser utilizados com sucesso no tratamento de alguns tipos de neoplasias ou, noutros casos, como paliativo dos sintomas ou como meio de prolongar a vida do doente. Estes frmacos actuam atravs de uma cintica de primeira ordem. Uma determinada dose de frmaco lesa uma proporo constante da populao celular e no um nmero constante de clulas. Este fenmeno justifica, em parte, a dificuldade de obter a remisso total de um tumor, utilizando a quimioterapia. Outro problema importante e que deve ser tido em conta quando se utiliza este tipo de frmacos o desenvolvimento de resistncia quimioterapia. Em muitos casos os mecanismos de resistncia envolvem alteraes a nvel gentico por parte das clulas neoplsicas, podendo resultar em resistncia a um determinado frmaco ou a mltiplos frmacos. Os mecanismos de resistncia incluem: aumento da reparao do ADN, formao de substncias que podem inactivar o frmaco, alteraes na estrutura da enzima-alvo, decrscimo na activao de pr-frmacos ou decrscimo na acumulao do frmaco. Na maioria das situaes, a quimioterapia das neoplasias realizada recorrendo combinao de frmacos. Com esta estratgia consegue-se uma proporo superior de clulas mortas sendo, nalguns casos, conseguidos efeitos sinrgicos. As combinaes de frmacos permitem um efeito citotxico numa populao heterognia de clulas neoplsicas e previnem mais eficazmente o desenvolvimento de clones resistentes. Para uma seleco apropriada da combinao devem ser tidos em conta os seguintes princpios: 1 - cada frmaco deve ser activo contra aquele tipo de neoplasia quando utilizado individualmente; 2 - os frmacos devem apresentar mecanismos de aco diversos; 3 - a resistncia cruzada entre os frmacos deve ser mnima; 4 - os frmacos devem apresentar diferentes efeitos txicos para o doente. Para muitos tipos de tumores existem j combinaes estabelecidas e adequadamente validadas. As combinaes de frmacos antineoplsicos so normalmente conhecidas por siglas constitudas pela primeira letra do nome comercial ou do nome genrico. Por exemplo, ABVD [doxorrubicina (Adriamicin), bleomicina, vinblastina e dacarbazina]. Outro factor a ter em considerao que todos estes frmacos apresentam importantes efeitos adversos resultantes do prprio mecanismo de aco teraputica, pelo que deve ser observado o equilbrio entre o efeito teraputico e um nvel de toxicidade aceitvel.

Devido s caractersticas txicas destas substncias, o seu manuseamento deve obedecer a regras de segurana, nomeadamente, a reconstituio de formas farmacuticas citotxicas deve ser efectuada por pessoal com preparao tcnica adequada, utilizando equipamento de proteco e em zonas destinadas para esse efeito. A maioria destes frmacos apresenta efeitos teratognicos pelo que no devem ser manuseados por grvidas. O material contaminado com estas substncias (seringas, embalagens, etc.) deve ser inutilizado de forma adequada. Embora os frmacos citotxicos apresentem mecanismos de aco antitumoral diversos (e, em consequncia, efeitos adversos diferentes), existem muitos efeitos adversos que so comuns maioria dos frmacos citotxicos. Alguns dos efeitos mais comuns sero referidos de seguida: - Extravasamento de medicamentos IV: alguns destes frmacos podem causar acentuada necrose local quando extravasam para o espao extravascular. Sempre que o extravasamento ocorre, a administrao do frmaco deve ser interrompida e deve ser dada adequada ateno ao tratamento da leso. A administrao deve ser continuada noutra veia. - Hiperuricmia, que pode resultar em comprometimento da funo renal devido deposio de cristais de cido rico; uma complicao comum durante o tratamento do linfoma no-Hodgkin e da leucemia. Para prevenir a hiperuricemia, deve ser iniciado tratamento concomitante com alopurinol, comeando 24 horas antes do incio do tratamento citotxico. O doente deve ser adequadamente hidratado. A dose de mercaptopurina ou de azatioprina devem ser reduzidas se algum daqueles frmacos for administrado concomitantemente com o alopurinol. - Nuseas e vmitos so efeitos adversos comuns durante o tratamento com frmacos citotxicos e causam significativo desconforto aos doentes. Estes efeitos podem ser agudos (ocorrem nas 24 horas aps o tratamento), retardados (ocorrem para alm das 24 horas aps o incio do tratamento) ou antecipatrios (ocorrem antes de doses subsequentes). Os sintomas retardados e os antecipatrios so mais difceis de controlar do que os sintomas agudos. Os doentes apresentam graus de susceptibilidade diferentes a um determinado frmaco indutor de nuseas e vmitos. Os mais afectados so as mulheres, os doentes com mais de 50 anos, os doentes ansiosos e os que j estiveram previamente expostos ao frmaco. Embora os sintomas variem de acordo com a dose, os outros frmacos administrados e a susceptibilidade individual, os frmacos podem ser agrupados de acordo com o potencial emetognio, sendo apresentados alguns exemplos. Ligeiramente emetognios: fluorouracilo, etoposido, metotrexato (menos de 0,1 g/m2), alcalides da vinca. Moderadamente emetognios: doxorrubicina, doses baixas e intermdias de

ciclofosfamida, mitoxantrona, doses altas de metotrexato (superiores a 0,1 g/m2). Altamente emetognios: cisplatina, dacarbazina e doses altas de ciclofosfamida. A estratgia para preveno da emse diferente consoante os sintomas so agudos, retardados ou antecipatrios. Sintomas agudos: para os doentes com baixo risco de emse, o pr-tratamento com fenotiazinas por via oral (ex: metopimazina) ou com domperidona ou metoclopramida, continuado at 24 horas aps a quimioterapia , geralmente, eficaz. Para doentes com um risco de emse mais elevado pode recorrer-se ao uso de um dos frmacos anteriormente referidos juntamente com dexametasona e lorazepam. Em doentes com alto risco de emse ou quando as outras abordagens teraputicas se mostraram ineficazes, pode recorrer-se a um antagonista especfico dos receptores 5HT3 da serotonina (ex: ondansetrom), por vezes juntamente com a dexametasona. Os antagonistas dos receptores 5HT3 so altamente eficazes no tratamento da emse precoce e tm vindo a substituir a utilizao IV de altas doses de metoclopramida. Sintomas retardados: a dexametasona, apenas ou em combinao com a metoclopramida ou a metopimazina, o frmaco de escolha neste tipo de sintomas. Sintomas antecipatrios: a melhor forma de os prevenir efectuar um bom controlo dos sintomas. A adio de lorazepam teraputica antiemtica parece ser til. Tambm tem sido utilizado o ondansetrom. - Depresso da medula ssea: com excepo da vincristina e da bleomicina, todos os frmacos citotxicos causam depresso da medula ssea. Este efeito aparece, normalmente, 7 a 10 dias aps a administrao do frmaco, embora para determinados frmacos este aparecimento possa ser retardado. o caso de frmacos como a carmustina, a lomustina e o melfalano. Antes de cada tratamento deve proceder-se contagem celular no sangue perifrico e as doses devem ser reduzidas ou o tratamento adiado, se no tiver ocorrido recuperao da funo medular. O aparecimento de febre em doentes neutropnicos (contagem de neutrfilos inferior a 0,8 x 109 litro) pode ser indicao para administrao parentrica de um antibitico de largo espectro. - Comprometimento da resposta imunitria: as alteraes na resposta imunitria induzidas pelos corticosterides e por outros frmacos imunossupressores podem resultar no rpido desenvolvimento de uma infeco. A supresso dos sinais clnicos tpicos de uma infeco pode levar a que situaes como septicemia ou tuberculose atinjam estados avanados antes de serem identificadas. Os frmacos citostticos que actuam por interaco com o ADN, como so exemplos a ciclofosfamida, a mitomicina C ou a cisplatina, esto associados ao aparecimento de infeces relacionadas com a neutropenia resultante da mielossupresso. Nestas situaes , por vezes, utilizada a

amifostina no sentido de reduzir o risco de infeco. A amifostina ainda utilizada na proteco contra a nefrotoxicidade da cisplatina e a xerostomia associada radioterapia dos tumores da cabea e pescoo. - Alopcia uma complicao comum do tratamento com frmacos citotxicos e causa de significativo desconforto psicolgico nos doentes. Normalmente reversvel e o grau de perda de cabelo depende do frmaco e da susceptibilidade individual. - Funo reprodutora: muitos dos frmacos citotxicos so teratognicos e no devem ser administrados durante a gravidez, especialmente durante o primeiro trimestre. A mulheres que possam engravidar, deve ser efectuado aconselhamento sobre mtodos contraceptivos a iniciar antes do tratamento com frmacos citotxicos. Os frmacos alquilantes apresentam ainda o risco de poderem provocar esterilidade masculina irreversvel.

FONTE: Pronturio Teraputico

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