Avaliao de Funo Renal Evaluation of Renal Function

Gianna Mastroianni Kirsztajn

Disciplina de Nefrologista da UNIFESP/EPM; Setor de Glomerulopatias e Imunopatologia Renal da UNIFESP/EPM.

RESUMO
Na avaliao da funo renal, a medida da taxa de filtrao glomerular (TFG) a prova laboratorial mais utilizada. Para tanto, usam-se marcadores indiretos, como as determinaes de creatinina e cistatina C no sangue, ou procede-se determinao do RFG propriamente dito, com indicadores como inulina, contrastes iodados, marcados ou no, e outras substncias. O exame mais solicitado para avaliao do RFG no laboratrio de patologia clnica a dosagem da creatinina srica. Em algumas condies, entretanto, o resultado encontrado da creatinina srica deve ser corrigido (atravs da utilizao de frmulas que levam em considerao caractersticas prprias do indivduo) para ser devidamente interpretado. Deve-se ressaltar que avaliao de funo renal abrange muito mais que a determinao da TFG, incluindo marcadores outros de funo glomerular e tubular. Descritores: taxa de filtrao glomerular, creatinina srica, cistatina, depurao de iohexol, proteinria, microalbuminria.

ABSTRACT
Glomerular filtration rate (GFR) determination is the laboratorial test most frequently used to evaluate renal function. Indirect markers such as determination of blood creatinine and cystatin C are used with this purpose, as well as the direct determination of GFR, with indicators such as inulin, radioactive or non radioactive iodated contrasts, among others. Serum creatinine measurement is most commonly utilized in order to evaluate GFR in the clinical pathology laboratory. However, in some situations in order to adequately interpret the test, the results must be corrected (using formulas that include individual characteristics of the subjects). It is noteworthy that renal function involves much more than the GFR determination, it includes other glomerular and tubular function markers. Keywords: glomerular filtration rate, serum creatinine, cystatin, iohexol clearance, proteinuria, microalbuminuria.

INTRODUO Na avaliao da funo renal, a medida do ritmo de filtrao glomerular (RFG) a prova laboratorial mais utilizada. Para tanto, o teste realizado com maior frequncia no laboratrio clnico a dosagem da creatinina srica 1. Hoje em dia, considera-se que a funo renal pode ser medida de forma precisa, utilizando-se marcadores de filtrao: inulina, iotalamato-I125, cido etilenodiaminotetra-actico-Cr51 (EDTA-Cr51), cido dietilenotriaminopenta-actico-Tc99m (DTPA-Tc99m) e iohexol 2. No entanto, os testes que os utilizam apresentam algumas desvantagens. Teceremos inicialmente alguns comentrios sobre os diferentes marcadores de filtrao glomerular disponveis, enfatizando vantagens, assim como aspectos que limitam o seu uso em nossos dias; posteriormente, discorreremos sobre outros testes extremamente importantes de funo renal, as determinaes de proteinria de origem glomerular e tambm tubular. MARCADORES DE FILTRAO GLOMERULAR CREATININA A dosagem da creatinina, srica ou plasmtica, d informao sobre a TFG. Esse teste tem a seu favor o fato de ser realizado em todo e qualquer laboratrio

clnico, com preciso e custo adequados. Os laboratrios frequentemente lanam mo da reao de Jaff, que se baseia na formao de um cromgeno, produto da reao da creatinina com picrato, em meio alcalino. Alguns laboratrios, mais recentemente, tm utilizado tambm mtodos enzimticos, mais especficos, para esse fim 3. Vale salientar, entretanto, que, do ponto de vista laboratorial, os resultados dessas dosagens so passveis de interferncias e problemas outros para os quais preciso ateno 4 e sero discutidos a seguir. Como nem todos os laboratrios utilizam o mesmo mtodo e os valores de referncia podem ser diferentes de mtodo para mtodo, preciso estar-se atento a este aspecto no acompanhamento de um mesmo paciente, por exemplo, cujas dosagens foram feitas por mtodos diferentes. O mtodo de Jaff sofre interferncias bem conhecidas, quais sejam: in vitro, a interferncia positiva de cefalosporinas e corpos cetnicos e negativa da bilirrubina. J os mtodos enzimticos sofrem interferncia, in vitro, de Nacetilcistena e dipirona. Alm dessas consideraes referentes a aspectos analticos do exame, existem caractersticas prprias do indivduo, que podem interferir no resultado final da creatinina. Os valores de referncia da creatinina variam com a massa muscular do indivduo, sendo diferentes para crianas, mulheres e homens adultos 1,5. Vale lembrar que uma das caractersticas

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indispensveis para que uma substncia seja usada como marcador da filtrao glomerular a de que ela seja 100% filtrada, no seja reabsorvida, nem secretada pelos tbulos renais, que sua concentrao no meio interno seja mantida constante, s variando em funo da taxa de filtrao glomerular do plasma 6. De fato, a taxa de produo da creatinina relativamente constante, porm ela tem como inconvenientes no ser apenas filtrada, mas tambm secretada pelos tbulos renais 7. Alguns autores 2,8 consideram que os nveis sricos de creatinina no so marcadores sensveis da funo renal real em doena renal crnica. necessria uma reduo superior a 50% na ultrafiltrao glomerular antes de ocorrer um aumento na creatinina srica 8. As dificuldades mais evidentes no dia a dia so encontradas com valores no limite superior, ou prximos, do intervalo de referncia, assim como com pacientes portadores de insuficincia renal crnica, indivduos com perda de massa muscular, vegetarianos e idosos. Alguns problemas podem ser reduzidos e mesmo eliminados, utilizando-se a medida da depurao de creatinina ou equaes destinadas estimativa da depurao de creatinina ou da TFG. FRMULAS PARA ESTIMATIVA DA TFG O uso de equaes desenvolvidas especificamente para a estimativa da depurao de creatinina (Cockcroft-Gault) ou da TFG (MDRD) tem sido defendido por muitos autores 2,9, e alguns chegam a considerar que elas oferecem resultado to bom quanto, seno melhor, do que a medida da depurao renal da creatinina. De fato, h inegveis vantagens no seu uso, mas devemos estar atentos para o fato de que tais equaes no so aplicveis a pacientes que se encontrem em situao de instabilidade da funo renal, seja por alteraes hemodinmicas, seja por progresso ou recuperao, em prazo de alguns dias, de agravo renal. Algumas das equaes utilizadas para estimar-se a filtrao glomerular so apresentadas no Quadro 1. A frmula do MDRD tem uma verso completa e uma verso simplificada, que possibilita o seu uso na prtica, j que, na frmula completa, h necessidade de utilizar trs analitos ao mesmo tempo (dosagens sricas de creatinina, nitrognio ureico e albumina), o que implica planejamento prvio para que todos os parmetros estejam disponveis e tambm maior custo. A frmula de Cockcroft-Gault, por sua vez, estima a depurao de creatinina. Vale salientar que preciso corrigir o resultado obtido com esta equao para uma superfcie corporal de 1,73m2.

Alm disso, no se pode esquecer que a utilizao de equaes baseadas no nvel srico da creatinina, ou de qualquer outra substncia, pressupe que o mtodo utilizado para a determinao da mesma seja equivalente ao utilizado no servio que desenvolveu a equao. Caso contrrio, correes necessitam ser introduzidas 1,10. Quando se usam as equaes do MDRD, recomenda-se que (1) a creatinina seja calibrada, nos laboratrios clnicos, segundo mtodo de referncia, baseado em diluio isotpica e espectrometria de massa, e que (2) a equao do MDRD seja ajustada para tais resultados 11. Esse tipo de cuidado essencial com vistas preciso e comparabilidade dos resultados. As frmulas para estimativa da funo renal aqui descritas valem-se de equaes baseadas em caractersticas demogrficas (como idade, sexo, raa), peso e tambm em ndices bioqumicos, entre os quais se destaca a creatinina srica; mas, em uma delas, so tambm usadas a ureia e a albumina. CISTATINA C Cabem aqui alguns comentrios sobre a cistatina C, enquanto marcador indireto de filtrao glomerular que vem ganhando grande aceitao mundial 12,13,14,15,16 . A cistatina C tem peso molecular de 13.359 daltons. Seu nvel plasmtico parece no sofrer variaes por causas extrarrenais e seu ritmo de sntese razoavelmente constante 10. eliminada do plasma por filtrao glomerular. Seu nvel srico no difere de forma expressiva entre crianas, mulheres e homens adultos; por isso tem sido indicada como um possvel substituto para a creatinina como marcador da TFG. A sua concentrao no dependente da idade 17. Equaes para estimar-se a TFG baseadas na concentrao srica de cistatina C tambm tm sido propostas e carecem de avaliao em diferentes centros 12,13. Ainda no existem publicaes suficientes sobre a utilidade da cistatina C srica em algumas condies, especialmente no contexto da doena renal crnica; em sendo assim, consideramos que preciso levar em conta as reais aplicaes da cistatina C e utiliz-la na prtica diria apenas nas situaes em que sua dosagem implique de fato ganho para o paciente. Estudos com este marcador, envolvendo indivduos saudveis e pacientes com nefropatia (glomerulopatias primrias e secundrias, como nefrite lpica e outras), com filtrao glomerular varivel, ambos os sexos, nas diferentes faixas etrias, vm sendo objeto de pesquisa no Setor de Glomerulopatias da UNIFESP/EPM. Tambm nessa linha, foi avaliada em nosso

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servio, por Baxmann et al.18, a influncia da massa muscular e da atividade fsica sobre a cistatina C em comparao com a creatinina srica. Foram includos no estudo 170 indivduos saudveis (dos quais 92 eram mulheres), classificados de acordo com sua atividade fsica, composio corporal (medida da espessura de pregas cutneas e anlise de bioimpedncia) e avaliados em relao sua alimentao. A massa magra desses indivduos relacionouse, de forma estatisticamente significante com creatinina srica e urinria, mas no com a cistatina C (em anlise multivariada, mesmo aps ajuste para ingesta de protena/carne e atividade fsica). Com base nesses achados, os autores concluram que, diante de suspeita de dficit de funo renal, a cistatina C srica pode representar uma alternativa mais adequada que a creatinina em indivduos com grande massa muscular. Alm da creatinina e da cistatina C, existem outros marcadores endgenos, que possibilitariam a medida indireta da TFG. J se considerou, por exemplo, a possibilidade de usar a beta 2-microglobulina srica para esse fim. Sua concentrao srica independente da massa muscular e do gnero do indivduo, mas seus nveis se elevam sabidamente em algumas doenas, o que limitou sobremaneira a sua aplicao neste contexto. A dosagem da ureia, por sua vez, usada tradicionalmente para verificao da funo renal e um teste facilmente disponvel; todavia, preciso se ter em mente que sua preciso baixa, quando se destina avaliao do TFG, uma vez que no tem um ritmo de produo estvel, sofre reabsoro tubular e seu nvel srico altamente dependente da alimentao do indivduo e do catabolismo proteico. DEPURAO DE DIFERENTES MARCADORES DA TFG INULINA A inulina um polmero da frutose, cujo peso molecular de 5.200 daltons. Exceto por ser um marcador exgeno, preenche os demais critrios que um marcador ideal de filtrao glomerular deveria ter. Por outro lado, complicando o seu uso na rotina de avaliao de funo renal, citam-se dificuldades para a realizao do exame propriamente dito, tais como: padronizao estrita do mtodo, infuso endovenosa contnua do marcador, dosagem laboratorial complexa e trabalhosa, alto custo; alm disso, existe a possibilidade de que determine reaes de hipersensibilidade. Apesar de tudo isso, ainda hoje se considera que o padro-ouro para medida do RFG a determinao

do ritmo de depurao renal da inulina. Mas a viabilidade de aplic-lo a pacientes, seja em rotina de atendimento, seja em estudos clnicos, extremamente limitada, face sua difcil obteno, particularmente quando se fala de inulina apropriada para infuso em humanos; alm das dificuldades j referidas acima. Em sendo assim, mais recentemente, tem-se dado preferncia ao uso de quelatos marcados ou contrastes iodados, radiativos ou no 19,20. DEPURAO DE SUBSTNCIAS RADIATIVAS O uso de substncias radiativas na avaliao de funo renal traz consigo as limitaes impostas pela natureza dessas substncias, como a exigncia de uma licena especial para o seu manuseio, expedida por rgos reguladores, o que s ocorre aps credenciamento do usurio. Alm disso, preciso ter em mente a questo da exposio de paciente e pessoal tcnico, assim como do destino do lixo radiativo. A depurao do Cr51-EDTA e a do TC99mDTPA so os mtodos que envolvem istopos radiativos mais usados para medida da TFG, sendo considerados seguros 21. A determinao da TFG por Cr51-EDTA apresenta grau elevado de correlao com a de inulina. Existem vrios estudos a respeito, inclusive explorando a reprodutibilidade da tcnica com vrios tempos e diferentes nmeros de coleta de sangue 5,10,22. IOHEXOL E IOTALAMATO No caso dos contrastes radiolgicos no radiativos, as determinaes tm sido feitas por HPLC (cromatografia lquida de alta performance), por fluorescncia, aps irradiao com raios-X ou por eletroforese capilar 1,5. Quando usados para determinao da TFG, os contrastes radiolgicos podem ser aplicados pela tcnica da injeo nica, ou menos frequentemente da infuso contnua. Pode ser medido o ritmo de desaparecimento da substncia do plasma, aps injeo endovenosa, ou o ritmo de depurao renal, que implica a coleta de perodos de diurese, cronometrados 19,20. Esse tipo de exame exige coletas de vrias amostras de sangue, de durao prolongada e de custo elevado. O iotalamato (contraste inico) e o iohexol (contraste no inico) so ambos livremente filtrados pelos glomrulos, no sofrendo reabsoro nem secreo. So muito precisos e apresentam alto coeficiente de correlao com a inulina 22,23. Existe a possibilidade de que ocorra alergia ao

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contraste iodado, de modo que importante questionar o paciente sobre eventos prvios dessa natureza e contar, no local de exame ou proximidades, com recursos para prestar cuidados mdicos, diante de uma eventual reao alrgica. PROTEINRIA E MICROALBUMINRIA Na avaliao de outras funes dos rins, alm da filtrao glomerular, a pesquisa de proteinria de um modo geral e, em especial, de microalbuminria traz muita informao e um marcador precoce de leso renal, como, por exemplo, em fases incipientes de nefropatia diabtica. Nunca demais lembrar que a pesquisa de protena na urina um exame de extrema importncia por suas implicaes diagnsticas e tambm prognsticas. A presena de proteinria e, mais especificamente, de albuminria constitui fator preditor muito relevante de presena de nefropatia, se persistente e, dependendo do tipo de proteinria, intensidade e durao, de evoluo para insuficincia renal crnica. Para rastreamento de doena renal, a presena de proteinria ou de albuminria pode ser testada em amostra isolada de urina, o que facilita muito esse tipo de procedimento. Entretanto, como a diluio da urina pode variar muito de uma amostra para outra, recomendvel (dependendo da aplicao que se dar ao teste) que alguma correo para tais variaes seja introduzida. Mais frequentemente tem sido recomendada a dosagem da creatinina na mesma amostra, e o resultado, nesse caso, expresso pela relao protena/creatinina ou albumina/creatinina. Comparando-se a concentrao urinria de albumina e o ndice albumina/creatinina com a excreo urinria de albumina na urina de 24 horas, ambos os exames realizados em amostra isolada foram capazes de prever satisfatoriamente microalbuminria de 24 horas 24. Outros estudos tm testado reprodutibilidade dos ndices protena/creatinina em amostra isolada de urina, comparando-os com a excreo urinria de protena em 24 horas 25. Sabidamente uma das aplicaes mais importantes do exame de microalbuminria a pesquisa de doena renal incipiente em pacientes com Diabetes mellitus. Cerca de 20% a 40% dos indivduos com diabetes tipo 1 e 2 iro desenvolver acometimento renal, caracterizado por uma perda urinria progressiva de albumina e tambm pela piora da depurao de creatinina 26 . Quando tal envolvimento renal ocorre, a menos que seja efetivamente tratado, a doena usualmente leva a eventos cardiovasculares prematuros e morte ou a insuficincia

renal crnica terminal com necessidade de terapia renal de substituio. Nesses pacientes, o surgimento de albumina na urina, inicialmente sob a forma de microalbuminria (nveis entre 30 e 300mg/dia) e, posteriormente, como macroalbuminria (mais do que 300mg/dia) e sndrome nefrtica, visto como um sinal de disfuno vascular generalizada, que, em conjuno com a hipertenso arterial, marcador de risco cardiovascular e risco renal futuros 27. Na Tabela 1, encontra-se uma classificao da albuminria, discriminando valores normais e alterados de albumina em urina de 24 horas, urina coletada no perodo noturno e em amostra aleatria de urina, tambm expressos em diferentes unidades para facilitar o seu uso no dia a dia 28. Tambm em pacientes com hipertenso arterial ou indivduos que, afora isso, so saudveis, micro e macroalbuminria tm sido associadas com um risco acentuadamente elevado de eventos cardiovasculares. Justifica o empenho em fazer-se diagnstico precoce dessas alteraes, o fato de que presso arterial elevada e excreo aumentada de albumina podem ser reduzidas por drogas que bloqueiam o sistema reninaangiotensina, implicando diminuio dos riscos renal e cardiovascular 29. A U.S. National Kidney Foundation recomenda que as populaes de risco para DRC (particularmente os indivduos com Diabetes mellitus, hipertenso arterial e histria familiar de DRC) devem ser triadas para microalbuminria pelo menos uma vez ao ano. Alm disso, hoje em dia, tambm em programas de deteco precoce e preveno primria de fatores de risco para doena cardiovascular de um modo geral, a pesquisa de microalbuminria encontra-se entre os exames a serem realizados 27.
Quadro 1. Equaes para estimativa da filtrao glomerular. 1) Cockcroft-Gault Depurao de creatinina = [(140 idade) x peso]/ creatinina srica x 72 (x 0,85 para mulheres) 2) MDRD (Frmula completa) RFG = 170 x creatinina srica-0,999 x idade-0,176 x BUN-0,170 x albumina srica0,318 x 0,762 (se mulher) x 1,18 (se afroamericano) 3) MDRD (Frmula simplificada) RFG = 186 x creatinina srica-1,154 x idade-0,203 x 0,742 (se mulher) x 1,212 (se afro-americano)

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Tabela 1. Classificao da excreo urinria de albumina.

Tabela adaptada a partir de publicao de De Jong28

PROTEINRIA TUBULAR H evidncias de que a excreo de protenas de baixo peso molecular aumenta quando a funo tubular renal torna-se deficiente. Os testes para determinao urinria das PBPM baseiam-se no fato de as clulas tubulares proximais reabsorverem quase que totalmente as protenas de baixo peso molecular filtradas, como o caso com 2-microglobulina (2M), protena transportadora de retinol (RBP), lisozima, RNase pancretica 30 e cadeias leves de imunoglobulinas 31; tambm tem sido examinada a liberao para a urina de enzimas de origem tubular 30, co mo N - acetil- - D - g lu co s amin id as e, ala n in aaminopeptidase, fosfatase alcalina, -glutamil-transferase e glutationa-transferase 32, cujas atividades na urina aumentam quando ocorre leso do tbulo 33. Nosso Servio desenvolveu metodologia para determinao de algumas dessas PBPM 34,35,36 e experincia com a sua aplicao clnica 37,38,39,40. Em pacientes com glomerulopatias, a determinao de RBP urinria mostrou ser um teste de valor, antecipando REFERNCIAS
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