FISIOLOGIA

CARDIOVASCULAR
APLICADA

Otoni Moreira Gomes

VERDADE É JESUS - São João 14.6
JESUS ES LA VERDAD - San Juan 14.6
TRUTH IS JESUS - St. Jonh 14.6
Coordenador e Orientador de Pós-Graduação Estrito Senso em
Cardiologia e Cirurgia Cardiovascular (Parecer CFE-MEC 576/91 )
Diretor Científico da Fundação Cardiovascular São Francisco de Assis
ServCor
Prof. Titular / Cirurgia Cardiovascular - Departamento de Cirurgia da FM.
UFMG
Presidente do Dpto. de Cardiologia da Sociedade Brasileira de Cirurgia
Cardiovascular
Presidente do Departamento de Pesquisas Experimentais da
Sociedade Brasileira de Cirurgia Cardiovascular (DEPEX - SBCCV)
Presidente do Departamento de Fisiologia Cardiovascular e Cardiologia
Experimental da Sociedade Brasileira de Cardiologia (DFCVR-CEX-SBC)
Executive Director of the International Academy of Cardiovascular
Sciences
( South American Session )
...O Homem ��o �o�e �e������ �e���m ��o �o�e �e������ �e���m �o�e �e������ �e���m �o�e �e������ �e���m �e������ �e���m �e������ �e���m �e���m
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FISIOLOGIA
CARDIOVASCULAR
APLICADA
VERDADE É JESUS
SÃO JOÃO 14.6
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VERDADE É JESUS
SÃO JOÃO 14.6
Editora Coração Ltda.
Centro de Processamento de Dados da
Fundação Cardiovascular São Francisco de Assis / ServCor
Av. Sanitária Dois, nº 12 - Sta. Mônica - BH/ MG
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E-mail: servcor@servcor.com.br
Coordenação de CPD:
Elton Silva Gomes
Todos os direitos reservados
Impresso no Brasil
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Dedicatória
Com amor,
para minha esposa
Maria Aparecida
e nossos filhos Eros, Elaine Maria e Elton,
equipe inabalável, minha estrada e meu
porto.
Com amor para Michelle, Marcella, Joana,
Henrique e Fernando, luzes em nossas vidas e
futuro de nossos sonhos e ideais.
Na certeza de que todo Amor vem de Jesus.

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ó
Agradecimentos
Especiais
Aos autores e colaboradores, cuja competência, amizade e
confiança incondicional definem o valor e realizam o pioneirismo
desta Edição.
À preciosa equipe de Editoração da Fundação Cardiovascular São
Francisco de Assis, Sr. Elton Silva Gomes, Sra. Maristela de Cássia
Santos Xavier,
Sr.. Fábio Costa e Sr. Odélcio Júnior Rogério M. Júnior pela
competência e dedicação inestimáveis, tornando possível também
esta realização.
À Dra. Elaine Maria Gomes de Albuquerque (OAB), Diretora -
Presidente da Fundação Cardiovascular São Francisco de Assis
/ ServCor, pela competência, dedicação e enlevo que agregam,
motivam e viabilizam o trabalho constante e a diferenciação da
qualidade na assistência, ensino e pesquisa.

¯
Reconhecimento/Reconocimiento/ Tribute
NARANJAN S. DHALLA
PhD, MD (Hon), DSc (Hon),
Distinguished Professor and Director
Institute of Cardiovascular Sciences
St. Boniface General Hospital Research Centre
Faculty of Medicine, University of Manitoba, Winnipeg, Canada
Founder and CEO International Academy of Cardiovascular Sciences
PROFESSOR MUNDIAL DE CIêNCIAS CARDIOVASCULARES
PROFESSOR DE CIêNCIAS CARDIOVASCULARES EN EL MUNDO
PROFESSOR OF CARDIOVASCULAR SCIENCES ALL OVER THE WORLD
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COLABORADORES
Alberto J. Crottogini
Universidad Favaloro: Profesor Titular y Director del Departamento de
Ciencias Fisiológicas, Farmacológicas y Bioquímicas. CONICET: Investigador
Clínico Categoría Independiente. PEDECIBA: Investigador grado 5.
Alfredo Inácio Fiorelli
Professor Colaborador e Doutor de Cirurgia Cardiopulmonar da Faculdade
de Medicina da Universidade de São Paulo
Coordenador da Equipe de Transplante Cardíaco e Diretor da Unidade de
Perfusão e Assistência
Cardiorrespiratória do Instituto do Coração do Hospital das Clínicas da
Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo
Alicia Mattiazzi
Centro de Investigaciones Cardiovasculares Prof. Dr. Horácio Cingolari,
Facultad de Ciencias Médicas, Universidad Director del Nacional de La
Plata, La Plata 1900, Argentina
Investigador del Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas
(CONICET), Argentina
Amanda de Paula Freitas Cardoso
Médica Formada pela Faculdade de Medicina de Teresópolis
Andrzej Loesch
Department of Anatomy and Developmental Biology, University College
London, Gower Street, London WC1E 8BT, UK
Cecilia Mundiña-Weilenmann
Investigador del Centro de Investigaciones Cardiovasculares, Facultad
de Ciencias Médicas, Universidad Nacional de La Plata, La Plata 1900,
Argentina
Investigador del Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas
(CONICET), Argentina
Cristina Kallás Hueb
Chefe do Serviço de Ginecologia e Obstetrícia do Hospital Geral de
Guarulhos – SP
Doutora em medicina pela Faculdade de Medicina da Universidade de São
Paulo
Daniel Bia Santana
Asistente del Departamento de Fisiología. Facultad de Medicina. Universidad
de la República. Montevideo. Uruguay.
º
Prof. Adjunto. DIBA (ESFUNO). Instituto Nacional de Enfermería. Universidad
de la República. Montevideo. Uruguay.
Domingos S. R Souza
Department of Cardiothoracic Surgery3, Örebro University Hospital, S7-701
85 Örebro, Sweden.
Edmundo I. Cabrera Fischer
Médico Doctor en Medicina. Investigador del Conicet. Universidad
Favaloro
Eduardo R. Migliaro
Prof. Titular y Director del Departamento de Fisiología de la Facultad de
Medicina-Montevideo URUGUAY
Ernesto Misael Cintra Osterne
Médico Formado pela Faculdade de Medicina de Teresópolis
Eros Silva Gomes
Diretor Clínico do Serviço do Coração - ServCor
Especialista em Cardiologia pela SBC. Especialista em Terapia Intensiva -
AMIB
Evandro César Vidal Osterne
Mestre e Doutor em Cardiologia pela FCSFA. Professor do Curso de Medicina
da Universidade Católica de Brasília. Responsável Técnico pelo Instituto de
Coração de Taguatinga-DF, Centro de Tratamento Cardiovascular do Hospital
Brasília, Chefe do Setor de Hemodinâmica do Hospital de Base de Brasília
Gustavo L. Vera Janavel
Investigador, Departamento de Ciencias Fisiológicas, Farmacológicas y
Bioquímicas - Universidad Favaloro, Argentina
Ivan Berkowitz
MBA Harvard - Director of Development, International Academy of
Cardiovascular Sciences
Institute of Cardiovascular Sciences, St. Boniface Hospital Research Centre
José Ildevaldo de Carvalho
Mestre em Cardiologia pela Fundação Cardiovascular São Francisco de
Assis / Servcor
Julieta Palomeque
Centro de Investigaciones Cardiovasculares, Facultad de Ciencias Médicas,
Universidad Nacional de La Plata, La Plata 1900, Argentina
Investigadora del Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas
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Larissa de Oliveira de Lima Coutinho
Assistente do Departamento de Fisiologia - Prof. Osvaldo Sampaio Netto-
Universidade Católica - DF
Leticia Vittone
Centro de Investigaciones Cardiovasculares, Facultad de Ciencias Médicas,
Universidad Nacional de La Plata, La Plata 1900, Argentina
Investigador del Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas
(CONICET), Argentina
Luiz Ricardo Goulart
PHD em Genética e docente do Instituto de Genética e Bioquímica da Universidade
Federal de Uberlândia – MG
Marcílio Faraj
Mestre em Cardiologia pela Fundação Cardiovascular São Francisco de
Assis / ServCor
Prof. Adjunto de Clínica Médica da Faculdade de Medicina de Barbacena
da FUNJOB
Coordenador e Preceptor da Residência Médica de Clínica Médica da Santa
Casa de Misericórdia de Barbacena -MG
Marta Del Riego Cuesta
Médica Veterinária - Pós-Grad.Latu Sensu Clínica Médica de Pequenos
Animais - PUC Minas
Martín Donato
Becaria de la Facult. de Med. de la Univer. de Buenos Aires, Beca “Prof. Dr.
Alfredo Lanari
Martin G. Vila Petroff
Centro de Investigaciones Cardiovasc., Fac. Ciencias Méd., Univ. Nac. La
Plata, Argentina
Investigador del Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas
(CONICET), Argentina
Mauro Ricardo Nunes Pontes
Cardiologista - Instituto de Cardiologia - IC/FUC - RS
Mestre em Fisiologia - Laboratório de Fisiologia Cardiovascular - ICBS/
UFRGS
Médico Assistente da Clínica de Insuficiência Cardíaca - Complexo Hospitalar
ULBRA/RS
Supervisor do Programa de Residência em Clínica Médica - Universidade
Luterana do Brasil - ULBRA/RS
!!
Melissa R. Dent
Department of Physiology, Faculty of Medicine, University of Manitoba,
Winnipeg, Manitoba, Canada
Messias Antônio Araújo
Doutor em Genética e docente do departamento de Clínica Médica da Universidade
Federal de Uberlândia – MG
Michael R Dashwood
Department of Clinical Biochemistry, Royal Free and University College
Medical School, Royal Free Campus, Pond Street, London NW3 2QG
Noeme Maria A.C.Osterne
Médica Residente do Hospital das Forças Armadas de Brasíliia
Osvaldo Sampaio Netto
Prof. Titular e Coordenador do Departamento de Fisiologia da Pontifícia
Universidade Católica do Distrito Federal

Otoni Moreira Gomes
Orientador de Pós-Graduação Estrito Senso em Cardiologia e Cirurgia
Cardiovascular (Parecer CFE/MEC 576/91) - Fundação Cardiovascular São
Francisco de Assis / ServCor
Professor Titular do Departamento de Cirurgia da FMUFMG
Paola Contreras
Departamento de Fisiología. Facultad de Medicina. Montevideo. URUGUAY
Patricia Cabeza Meckert
Instituto de Cardiología y Cirugía Cardiovascular, Fundación Favaloro
Comisión de Investigaciones Científicas de la Provincia de Buenos Aires2,
Argentina
Patrícia de Moura Silva
Fisioterapeuta – Bacharel em Fisioterapia pela FCMMG.
Especialista em fisioterapia respiratória pela UFMG
Paulo Antônio Marra Mota
Médico Cardiologista Intervencionista do Hospital de Base, Instituto do
Coração de Taguatinga, Hospital Santa Lúcia e Centro de Tratamento
Cardiovascular do Hospital de Brasília
Radhi Anand
Department of Clinical Biochemistry, Royal Free and University College
Medical School, Royal Free Campus, Pond Street, London NW3 2QG
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Rafael Diniz Abrantes
Membro do Grupo de Estudo e Pesquisa em Cardiologia e Cirurgia
Cardiovascular (GEPESC – FCSFA/ServCor). Ac. da Faculdade de Ciências
Médicas de Minas Gerais
Ricardo L. Armentano
Prof. Titular . Coordenador de Pesquisas Cardiovasculares - Argentina
Ricardo J. Gelpi
Prof. Titular y Director del Centro de Pesquisas Cardiovasculares de la
Universidad de Buenos Aires - Argentina, Presidente de la Session Sul Americana
de la Academia Internacional de Ciências Cardiovasculares, Investigador del
Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Tecnológicas (CONICET)
Rubén P. Laguens
Prof. Titular y Director del Departamento de Anatomia Patológica -
Instituto de Cardiología y Cirugía Cardiovascular, Fundación Favaloro
Rolando A. Agramont
Médico Cardiologista do ServCor. Especialista em Cardiologia pela SBC
Sandra J. Pereira
Especialista em Cardiologia Pediátrica pela Soc.Bras. de Pediatria e pela
Sociedade Brasileira de Cardiologia. Chefe da Cardiologia Pediátrica do
Hospital dos Servidores do Estado.
Thomas Edson Cintra Osterne
Acadêmico do Curso de Medicina da Universidade Católica de Brasília
Ubirajara Fernandes Valladares
Médico Clínico - Mestrando de Medicina pela F.C.S.F.A. – ServCor.
Verónica D´Annunzio
Becaria de la Fac. Med. de la Universidad de Buenos Aires, Beca “Prof. Dr.
Alfredo Lanari
Victor Murad
Prof. Titular de Cardiologia da EMESCAN
!3
Conteúdo
1- A EVOLUÇÃO DA FISIOLOGIA CARDIOVASCULAR....................17
Otoni M Gomes
2- ANATOMIA TORÁCICA E CARDIOVASCULAR..............................37
Otoni Moreira Gomes
3- PRINCÍPIOS DA PESQUISA EXPERIMENTAL, BASES
ANATÔMICAS E FISIOLÓGICAS......................................................57
Otoni Moreira Gomes, Marta Del Riego Cuesta
4- FISIOLOGIA CARDÍACA FUNDAMENTAL.....................................90
Otoni Moreira Gomes, Rafael Diniz Abrantes
5- CICLO CARDÍACO............................................................................119
Evandro César Vidal Osterne, Thomas Edson Cintra Osterne,
Noeme Maria A.C.Osterne
6- FISIOGIA APLICADA DOS MÚSCULOS PAPILARES..................125
Otoni Moreira Gomes
7- PULSO ARTERIAL............................................................................132
Evandro César Vidal Osterne, Thomas Edson Cintra Osterne
8- PULSO VENOSO .....................................................................147
Evandro César Vidal Osterne, Ernesto Misael Cintra Osterne,
Amanda de Paula Freitas Cardoso
9- FLUXO CORONÁRIO.......................................................................157
Paulo Antônio Marra Mota
10- FENÔMENO DE DERIVAÇÃO FLUXO VENOSO
CORONARIANO .............................................................................168

Otoni M. Gomes, Marcílio Faraj, Alfredo Inácio Fiorelli,
Eros Silva Gomes
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!4
11- FISIOLOGIA APLICADA DA CIRCULAÇÃO
MATERNO FETAL..............................................................................178
Sandra J. Pereira
12- FISIOLOGIA CARDIOVASCULAR NA GRAVIDEZ.........................192
Cristina Kallás
13- SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA-ALDOSTERONA..................199
Marcílio Faraj
14- FISIOLOGIA BÁSICA DA MEMBRANA MITOCONDRIAL...........220
Ubirajara Fernandes Valladares

15- FISIOLOGÍA APLICADA DE LOS TÚBULOS EN T Y DEL
RETÍCULO SARCOPLASMÁTICO...................................................230
Alicia Mattiazzi, Cecilia Mundiña-Weilenmann, Leticia Vittone
16- CANAIS DE CÁLCIO: ULTRA-ESTRUTURA, FISIOLOGIA E
FARMACOLOGIA APLICADA..........................................................250
Osvaldo Sampaio Netto, Larissa de Oliveira de Lima
Coutinho
17- METABOLISMO DO CÁLCIO E DOENÇA DA DISCINESIA
MIOCÁRDICA DE ESTRESSE..........................................................261
Otoni Moreira Gomes, Eros Silva Gomes, Rolando A. Agramont
18- FISIOLOGIA APLICADA DA APOPTOSE........................................276
José Ildevaldo de Carvalho
19- REPLICACIÓN DE LOS MIOCITOS EN EL CORAZON ADULTO
NORMAL Y PATOLÓGICO..............................................................283
Rubén P. Laguens, Patricia Cabeza Meckert
20- METABOLISMO MIOCÁRDICO DIASTÓLICO:
O FATOR ENDOTELIAL E O PARADOXO DO
ATP NA PARADA CARDÍACA..........................................................292
Otoni Moreira Gomes
!5
21- BASES FISIOLÓGICAS DE LA VARIABILIDAD DE LA
FRECUENCIA CARDÍACA...............................................................304
Eduardo R. Migliaro, Paola Contreras
22- ADAPTAÇÕES FISIOLÓGICAS CARDIOVASCULARES AO
EXERCÍCIO.......................................................................................316
Patrícia de Moura Silva
23- EXERCISE FOR HEART HEALTH ...................................................324
Ivan Berkowitz, Melissa R. Dent
24- ENDOTÉLIO VASCULAR: DA FISIOLOGIA À
DISFUNÇÃO ....................................................................................332
Mauro Ricardo Nunes Pontes
25- FISIOLOGIA APLICADA DAS VÁLVULAS VENOSAS
DE MEMBROS INFERIORES..........................................................347
Otoni Moreira Gomes, Eros Silva Gomes
26- VASA VASORUM APPLIED PHYSIOLOGY ..................................357
Michael R Dashwood, Otoni M. Gomes, Radhi Anand
Andrzej Loesch
,
Domingos S. R. Souza
27- FISIOLOGÍA APLICADA DE LA PROLIFERACIÓN
VASCULAR........................................................................................371
Alberto J. Crottogini, Gustavo L. Vera Janavel
28- BASES PARA EL ESTUDIO CLINICO DE LA
FISIOLOGIA ARTERIAL PULMONAR............................................382
Daniel Bia Santana, Ricardo L. Armentano, Edmundo I. Cabrera
Fischer
29- FISIOLOGIA ARTERIAL PULMONAR DURANTE ESTADOS
DE HIPERTENSION AGUDA..........................................................406
Daniel Bia Santana, Ricardo L. Armentano, Edmundo I. Cabrera
Fischer
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30- MECANISMOS DE PROTECCIÓN MIOCÁRDICA EN LA
CARDIOPATÍA ISQUÉMICA...........................................................431
Martín Donato, Verónica D´Annunzio, Ricardo J. Gelpi
31- PRÉ E PÓS-CONDICIONAMENTO
ISQUêMICO MIOCÁRDIO..............................................................459
Otoni Moreira Gomes, Ubirajara Fernandes Valladares, Victor
Murad
32- FENOMENO DE LA ESCALERA: ALTERACIONES EN
EL CORAZON INSUFICIENTE........................................................468
Martin G. Vila Petroff, Julieta Palomeque, Alicia Mattiazzi Julieta Palomeque, Alicia Mattiazzi Alicia Mattiazzi

33- FISIOLOGIA APLICADA DA RESPIRAÇÃO.....................................482
Rafael Diniz Abrantes, Otoni Moreira Gomes
34- APNÉIA DO SONO: FISIOPATOLOGIA E IMPLICAÇÕES
CARDIO VASCULARES....................................................................514
Mauro Ricardo Nunes Pontes
35- FISIOTERAPIA, O SÉTIMO CORAÇÃO .........................................525
Otoni Moreira Gomes
36- FISIOLOGIA DO CORAÇÃO TRANSPLANTADO...........................536
Alfredo Inácio Fiorelli

37- FISIOLOGIA APLICADA DA COAGULAÇÃO E
ANTICOAGULAÇÃO SANGüÍNEA................................................565
Otoni Moreira Gomes
38- MECANISMOS GENÉTICOS POTENCIAIS NA
DOENÇA ARTERIAL CORONARIANA..........................................578
Messias Antônio Araújo
Luiz Ricardo Goulart

A EVOLUÇÃO
DA FISIOLOGIA
CARDIOVASCULAR
Otoni Moreira Gomes
As primeiras noções da humanidade referentes ao sistema circulató-
rio, remontam aos três primeiros milênios antes do nascimento do Senhor
Jesus Cristo, e constam de escritas egípcias em hieróglifos, descrevendo
as artérias como os vasos contendo ar. Esta interpretação, possivelmente,
prende-se ao fato de que nos cadáveres as artérias ficam vazias, enquanto
que no leito venoso o sangue permanece coagulado. A destruição da Bi-
blioteca de Alexandria, em 391 da nossa era,
(1)
criou um hiato sombrio na
cultura médica, por sepultar um milênio, precisamente o último, da cultura
egípcia clássica, ficando uma impressão injusta de que os conhecimentos
fundamentais tiveram origem na cultura greco-romana.
Por isso, os registros seguintes, mais próximos documentados,
datam do século IV a.C.. Hipócrates (350 a.C.), considerava o coração
como o centro da vida e das emoções. Erasistratos (310 a.C.), descreveu
fundamentos importantes da atividade do coração como bomba,
identificando alterações da freqüência cardíaca e sedimentou o conceito de
que “coração dá origem ao espírito vital que é levado pelas artérias a todas
as partes do corpo”. Herófilo (300 a.C.), que também como Erasistratos era
médico em Alexandria, sendo anatomista e clínico, descreveu as pulsações
e considerou ser o pulso um fenômeno intravascular.
(2)
Relata-se que Erasistratos realizava experiências de dissecação em
prisioneiros humanos vivos, os quais pediam a execução sumária para não
serem dissecados.
(3)
Com o advento do cristianismo, as dissecações em humanos foram
primeiro abandonadas e posteriormente proibidas, porque não havia outra
atitude possível, para proteger seres humanos da dissecação e evisceração,
em vida, sem nenhuma anestesia. Este motivo não tem sido suficientemente
ensinado, para explicar a proibição da Igreja para estudos em humanos
naquela época.
Capítulo
1
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!8
No primeiro século de nossa era, a importância clínica da circulação
já era tão sedimentada, a ponto de Lucius Annaeus Seneca (4 a.C. - 65 d.C.)
afirmar que “O médico não pode prescrever por carta, nós precisamos
sentir o pulso”.
(4)
No século seguinte, Galeno, em Roma, desenvolveu
estudos importantes de correlação entre anatomia e fisiologia, com base
unicamente em dissecações de animais. É importante creditarmos a
Galeno um espírito humanitário notável, porque sua opção pela medicina
experimental, poupando o ser humano, foi voluntária, já que o cristianismo
só alcançaria força de administração mais de duzentos anos após, com a
opção do imperador Constantino (300 d.C.) pela fé cristã e, posteriormente,
em 350 d.C., com o estabelecimento do cristianismo como religião oficial
do império romano, pelo imperador Teodósio.
Galeno, fundamentado em suas experiências com animais,
estabeleceu pioneiramente o coração como massa muscular com finalidade
de bombear o sangue para os pulmões , saindo do ventrículo direito e
retornando ao ventrículo esquerdo, e o fato de que as artérias e veias eram
preenchidas com sangue. Assim, corrigiu o conhecimento egípcio, grego
e romano, que afirmava que os vasos só continham ar, e que o coração
era apenas um órgão depositário de espíritos. Seus ensinamentos, quanto à
circulação, foram recusados porque era fantasiosa a idéia de que os animais
pudessem ser semelhantes aos homens. E Galeno, que era supervisor médico
de gladiadores (os quais deve ter atendido também moribundos, ou mortos)
na antiga Pérgamo, nunca associou ou comparou ou relatou semelhanças
entre seus achados em animais com os observados em homens. Para
Galeno, o sangue misturava-se com o ar nos pulmões, para ser esfriado, o
coração possuía três ventrículos, existiam poros de comunicação entre os
ventrículos, o fígado gerava o sangue e o útero possuía várias cavidades,
conceitos que persistiriam incontestáveis, por mais de 1400 anos.
(5)
O conceito de uma circulação completa pulmonar, ou pequena circulação,
independente da circulação sistêmica (sepultado na obra de Galeno), foi
exposto por Ibn an Nafis (1210 - 1280), entre os árabes, e Miguel Servet, na
Itália, em 1553. Servet, de origem espanhola e profundo conhecedor da
obra de Galeno, realizou estudos de anatomia, atestou e defendeu que
pela artéria pulmonar o ventrículo direito bombeava todo o sangue do
retorno venoso e não apenas pequena parte dele para a nutrição pulmonar;
defendeu que não existiam poros entre os dois ventrículos e que o pulmão
poderia modificar o sangue .
Miguel Servet, publicou suas descobertas anatômicas em 1546,
ocupando apenas poucos parágrafos de um manuscrito, escrito mais para

defender conceitos político-religiosos tidos como heréticos. Enviou seu
manuscrito para o líder protestante João Calvino, que o repudiou e execrou.
Servet desconsiderou a advertência e pagou pela impressão de seu livro,
em janeiro de 1553. Nove meses depois, durante uma visita a Genebra, terra
de Calvino, foi preso e queimado na fogueira. No dia 27 de outubro.
(6)

Leonardo da Vinci (1452 - 1519), por volta de 1500, realizou desenhos
da anatomia cardíaca e ilustrações alegóricas, sugerindo o funcionamento
de válvulas cardíacas como portas unidirecionais , que não foram superados
na obra prima de Andreas Vesalius (1514 - 1564) “De humani corporis
fabrica, libri septem”, de 1543, que marcou o renascimento da Medicina
como ciência.
Willian Osler, citado como o pai da medicina americana, definiu o
“Fabrica” como o melhor livro da Medicina de todos os tempos. Vesalius tinha
consciência do valor de seus estudos e providenciou todas as ilustrações,
a cores, feitas pelo genial pintor John Oporinus, de Basiléia, na Suíça. O
“Fabrica” continha 700 páginas de excepcional qualidade tipográfica, em
sete volumes, encadernados em veludo de seda purpúrea oriental, com letras
de ouro mascapas. Para uso dos alunos, na sala de dissecação, o “Fabrica”
foi condensado em um volume, denominado “Epítome”, intensamente
utilizado por professores e alunos nos séculos seguintes.
Foi Leonardo da Vinci quem primeiro definiu a anatomia cardíaca
contendo apenas dois ventrículos, contudo, como seus desenhos
anatômicos não tiveram a mesma divulgação de suas pinturas e inventos,
coube a Berengario da Carpi, titular de anatomia em Bolonha, na Itália, em
1521, publicar seu livro “Comentários à Anothomia”, corrigindo o conceito
tri-ventricular de Galeno.
(3,5)
O sucessor de Vesalius na cátedra de anatomia em Pádua foi Realdo
Colombo (1512 - 1559), que demonstrou e ensinou a anatomia da pequena
circulação, sem alusão aos seus antecessores na descoberta. Em sua obra
póstuma (De re anatômica, Libri XV, 1559),
(7)
Colombo revelou também a
existência de válvulas na aorta e artéria pulmonar, conceituou o movimento
coordenado de contração e relaxamento cardíaco - a sístole e diástole - e
estabeleceu o conceito de que as veias pulmonares indo dos pulmões para
o coração, levavam apenas sangue e não sangue misturado com ar.
O sucessor de Realdo Colombo na cátedra de anatomia em Pádua
foi Girolamo Fabrici, também conhecido como Fabrício Acquapendente,
que, pioneiramente, em 1603, descreveu as válvulas venosas,
(8)
preocupando
seu discípulo Willian Harvey (1578 - 1657) quanto à explicação de sua
utilidade. Em 1628, Harvey com base em estudos experimentais publicou
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20
seu livro histórico “Exercitacio anatômica de motu cordis et sanguinis
in animalibus”,
(3,9)
conhecido universalmente como “De moto cordis”,
conceituando definitivamente a seqüência da contração atrial antecedendo
a ventricular e o fato de que a mesma massa sanguínea circulava
constantemente. Até ele, todo o conhecimento médico fundamentava-se
no estudo do corpo inerte. Após Harvey a anatomia e a fisiologia ganham
movimento e vida e com elas toda a medicina se revitaliza. Seu livro, que
mudou o mundo, tinha 72 páginas, com dezessete capítulos mal impressos,
com 126 erros na primeira edição, com cerca de 200 exemplares, dos quais
possivelmente ainda restem 53 (informação de Geoffrey Keynes, citado por
Friedman e Friedland). Harvey não chegou a entender a drenagem linfática,
e não aceitou a descoberta de Caspare Aselli (1627) de que a linfa ou quilo
deixava os intestinos por vasos linfáticos, drenando para o ducto torácico.
Harvey não soube que os pulmões oxigenavam o sangue, e também nunca
mencionou a diferença de cor entre o sangue venoso e o arterial, mas
anatomistas predecessores já o haviam notado. Não conheceu a existência
da circulação capilar, nem como o coração podia bater, e acreditava que as
artérias se esvaziavam diretamente nas veias. Mas esses conhecimentos não
poderiam precedê-lo, porque seriam incompreensíveis sem a evidência de
que o sangue circulava, como ele demonstrou.
Harvey era médico de grande prestígio na corte e amigo particular
do Rei Carlos I. Esta amizade está perenizada na pintura de Robert Hannah
(Museu de Londres) mostrando Harvey ensinando sobre o coração para o
rei, na presença de seu jovem filho Jorge, que optou pela advocacia e foi o
instituidor do Habeas Corpus.
Harvey, já aposentado em 1649, recebeu a visita do jovem Dr George Ent, seu
amigo e admirador, que organizou os conhecimentos e escritos de Harvey
sobre embriologia, publicados por Harvey em 1651, no livro “Excitaciones
de geratione animalium”, onde afirma que toda vida tem início por um
óvulo ou ovo, e daí prossegue o seu desenvolvimento. Esta informação,
contudo, não teve nenhum impacto em sua época, até porque ainda não
existia microscópio nem a microbiologia. Robert Hook, em 1664, apresentou
na Sociedade Real de Londres (London Royal Society) seu microscópio, que
só permitia visão mais acurada de superfícies já visíveis a olho nu, e Antoni
van Leeuwenhoek, só em 1673, apresentou seu microscópio, que embora
sendo menos complexo do que o modelo de Hook, possuía lentes polidas,
com resolução incrivelmente maior, abrindo para a medicina o universo
da microbiologia. E foi, exatamente Regnier de Graaf, médico e anatomista
holandês, altamente conceituado, descobridor do ponto gerador de óvulos
2!
pelos ovários, quem, poucos meses antes de morrer aos 32 anos de idade,
recomendou o invento de seu amigo Leewenhoek à Sociedade Real de
Londres. A descoberta, definitiva do óvulo no ovário humano aconteceu
em 1827, por Karl von Baer.
(3)
Richard Lower, em 1669,
(10)
demonstrou que o sangue ao passar
os pulmões mudava a cor azul-escura para escarlate vivo por causa da
exposição ao ar. Inclusive comprovou o fato agitando o sangue em vaso
aberto, mudando a cor violeta escura para vermelho brilhante. Foi também
Richard Lower, quem definitivamente demonstrou o automatismo da
contração miocárdica: Em reunião com representantes da sociedade
científica da época, Lower retirou um coração de animal, esvaziou todo o
sangue, cortou os ventrículos em várias partes e mostrou que os pedaços
de ventrículos continuavam pulsando. Mas os opositores disseram que
era o vapor de sangue quente dentro dos pequenos vasos do miocárdio
que fazia o miocárdio pulsar. Richard Lower, então, fez uma demonstração
experimental, perfundindo a veia de um animal com cerveja e deixando o
sangue sair pela carótida cortada, até não haver mais sangue e vazar apenas
cerveja. Como o coração continuasse batendo, o experimento foi aprovado
como demonstração suficiente de que o coração batia por automatismo!
Conversa à parte: Que cerveja fantástica!
Uma das conseqüências do conhecimento de que o sangue
circulava, foi o início da terapêutica transvenosa, tendo Johann Daniel
Major, de Pádua, injetado droga em veia de animal por meio de tubos
muito finos de prata. Foi Richard Lower, quem pioneiramente realizou a
primeira transfusão de sangue, de um animal para outro, por meio de tubos
introduzidos em vasos sanguíneos. Também a prática de transfusões de
sangue de animais para homens é descrita por Lyons e Petrucelli-II
(5)
como
iniciada pelo próprio Richard Lower, que transfundiu sangue de ovelha para
um jovem procurando melhorar seu caráter. Jean-Baptiste Denis, em 1667,
repetiu esta experiência, com o mesmo propósito em outro jóven, mas o
paciente teve uma reação violenta e morreu. Denis foi inocentado, mas
os governos italiano e francês proibiram todas as transfusões de sangue. O
Parlamento inglês proibiu a transfusão de sangue animal para humanos,mas
manteve a permissão da transfusão do sangue homólogo. A solução para
o problema da incompatibilidade sanguínea veio apenas em 1901, quando
Karl Landesteiner descreveu os tipos A,B, AB e O, e Landsteiner e Wienner,
em 1940, descreveram o sistema Rh de compatibilidade.
Marcelo Malpighi, em sua obra Opera Omnia, de 1686,
(11)
foi quem
descreveu a circulação capilar completando a monumental obra de William
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22
Harvey.
No século XVIII destacaram-se as contribuições do médico alemão
Adam Christian Thebesius (1685 - 1732), que descreveu a drenagem
venosa cardíaca para as cavidades atrial e ventricular direitas por veias
mínimas (Veias de Tebésio) e de Raymond Vieussens, em 1706, na França,
descrevendo a drenagem arterial para dentro das cavidades ventriculares
(Sistema arterial de Vieussens).
(12)
Foram também imprescindíveis para a
moderna estimulação cardíaca, as contribuições de Luigi Galvani (1737
- 1798), demonstrando que os músculos podiam ser estimulados por
corrente elétrica (mimetizando a ação do sistema nervoso), e de Alessandro
Volta (1745 - 1827) desenvolvendo a armazenagem da energia elétrica em
pilhas, originando as baterias elétricas. No final deste século, Karl Wilhelm
Scheele (1742 - 1786) conseguiu separar o oxigênio do ar, e Joseph Priestley
(1733 - 1804) conseguiu produzir o oxigênio a partir do óxido de mercúrio,
mas coube a Antoine-Laurent Lavoisier (1743 - 1794) dar consistência
científica aos estudos de Scheele e Priestley, inclusive introduzindo o termo
“oxigênio”. Lavoisier estabeleceu ainda, como teoria, que seria necessária a
reação de oxidação do oxigênio nos tecidos. Foi guilhotinado na revolução
francesa.
(4,5)

Em 1733, o reverendo inglês Stephen Hales (1677-1761), fez a
primeira medição da pressão arterial (PA) de um animal.
(13)
improvisando
um longo tubo de vidro como manômetro. Assim descreveu, em 1733, seu
primeiro experimento: “Em dezembro, eu imobilizei uma égua, com 1,4m
de altura e cerca de 14 anos, que tinha uma fístula na sua virilha. Não era
nem forte, nem fraca. Tendo aberto sua artéria crural esquerda em cerca
de 7,6 cm a partir de seu ventre, eu inseri um tubo de cobre com 0,4cm
de calibre e, através de um outro tubo de cobre que estava firmemente
adaptado ao primeiro, eu fixei um tubo de vidro de, aproximadamente, o
mesmo diâmetro, com 2,7m de comprimento. Então, soltando a ligadura
da artéria, o sangue subiu a 2,5m no tubo de vidro, acima do ventrículo
esquerdo do “coração”. Este experimento está muito bem representado em
um dos afrescos de Diego Rivera, de 1945, que se encontra no Instituto de
Cardiologia do México, feito por encomenda do Dr Ignacio Chávez, quando
procurou ilustrar a história da cardiologia.
(14,15)

Jean Léonard Marie Poiseuille (1799-1869), melhorou o manômetro
de Hales, substituindo o longo e frágil tubo de vidro por um tubo em U, com
20cm, parcialmente cheio de mercúrio (Hg) e apresentou na sua tese de
doutoramento, em 1828, o aparelho que chamou de “hemodinamômetro”
ganhando a medalha de ouro da Real Academia de Medicina da França.
23
J. Hérrison (médico) e P. Gernier (engenheiro), em 1834, construiram um
aparelho semelhante a um termômetro, com reservatório de Hg na sua
parte inferior, e coluna graduada em mm. Colocado sobre o pulso, o peso
do Hg comprimia a artéria, cuja pulsação movimentava a coluna de Hg. Foi
o primeiro aparelho a receber o nome de “esfigmomanômetro” (do grego,
sphygmos = pulso). O cirurgião J. Faivre fez a primeira medição acurada
da PA em um homem, em 1856. Durante um ato cirúrgico, cateterizou a
artéria femoral, ligando-a a um manômetro de Hg e detectou 120mmHg;
na artéria braquial, encontrou 115 a 120mmHg.
(16-18)
Em dezembro de 1896,
Scipione Riva-Rocci (1863-1937) construiu “um novo esfigmomanômetro”,
modelo precursor dos aparelhos modernos.
(19)
Nicolai Segeivich Korotkoff (1874-1920), cirurgião geral, foi quem
sistematizou a técnica de aferição da pressão diastólica. Apresentou, na
Academia Imperial Médica Militar de São Petersburgo, em dezembro de
1904, sua descoberta do método auscultatório do pulso, descrevendo:
“Baseado nas observações de que, sob completa constrição, a artéria não
emite sons, o aparelho de Riva-Rocci é colocado no braço e sua pressão é
rapidamente aumentada até bloquear completamente a circulação abaixo
do manguito, quando não se ouve nenhum som no estetoscópio de criança
(manoauricular). Então, deixando a pressão do manômetro de Hg cair até
certa altura, um som curto e fraco é ouvido, o que indica a passagem de
parte da onda de pulso sob o manguito, caracterizando a pressão máxima.
Deixando a pressão do manômetro cair, progressivamente, ouve-se o sopro
da compressão sistólica, e que se torna novamente, som. Finalmente, todos
os sons desaparecem, o que indica livre passagem do fluxo sangüíneo
ou, em outras palavras, a PA mínima ultrapassou a pressão exercida pelo
manguito. Este momento corresponde a PA mínima. As experiências
mostraram também, que o primeiro som aparece 10 a 12mmHg do pulso
radial”.
(20,21)

Já no início do século XIX, em 1800, Humphrey Davy, cirurgião e
químico descobriu a analgesia com óxido nitroso e os íons sódio e potássio.
Ringer,
(22)
quase um século depois, em 1882, demonstraria a importância do
cálcio na contração cardíaca. Em 1812, o coração perdeu definitivamente
seu significado de gerador de emoções, quando Julien Jean Cesar Le Gallois
apresentou para a academia de Medicina de Paris, o resultado de suas
pesquisas com perfusão de partes do corpo de pequenos animais,utilizando
seringas de vidro. Le Gallois postulou: “Se fosse possível manter a perfusão
sanguínea, seria possível manter viva por tempo indefinido qualquer parte
isolada do corpo”.
(23)
Em 1816, René T. H. Laennec viabilizou o estudo da
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24
ausculta cardíaca, introduzindo o estetoscópio.
Foram fundamentais também as contribuições de Charles Edouard
Brown-Séquard
(24)
, em 1845, estabelecendo solidamente a importância da
oxigenação sanguínea pulmonar para a preservação da vida. É de Brown-
Séquard a demonstração experimental e a advertência de que o cérebro
submetido a mais de cinco minutos de isquemia arterial fica definitivamente
lesado. Ainda neste século, Claude Bernard,
(25)
em 1865, com seu livro
“Introdução ao estudo da Medicina Experimental”, estabeleceu o conceito
de “meio interno - millieu interieur” e deu consistência ao conceito de
homeostasia, introduzido por Cannon em 1839.
(26)
Igualmente importante foi
a demonstração por Walter,
(27)
em 1877, que a acidose induzida em coelhos
produzia bradicardia, depressão respiratória e choque, reversíveis com
Bicarbonato de Sódio. Estudou também a importância do C02 e da Reserva
Alcalina. Foram essas conquistas que possibilitaram manter o coração
isolado viável, como na preparação divulgada por Oscar Langendorff,
(28)
em
1896, na Alemanha, descortinando as fantásticas conquistas subseqüentes.
Otto Frank,
(29)
fisiologista alemão, divulgou seus estudos, em 1895
mostrando em coração isolado de rã resposta ao estiramento progressivo
(conceito de tensão inicial), concluindo que a intensidade da resposta de
contração “tudo- ou - nada” depende do volume e da pressão pré-sistólica
- ou diastólica final. Wiggers,
(30)
em 1914 demonstrou esse fenômeno
em corações de cães em atividade normal, in situ. Ernest Starling,
(31)

fisiologista inglês, em 1912, estudou em preparação coração-pulmão a
contração ventricular no aumento de volume infundido. Isto possibilitou o
estabelecimento dos conceitos inerentes ao que se consagrou como “Lei de
Frank - Starling”, que Schlant e Sonnemblick
(32)
propõem seja denominado
como Princípio de Frank-Straub-Wiggers-Starling, incluindo a contribuição
de Straub
(33)
para elucidação do fenômeno.
Os conceitos sobre a contração miocárdica, emergiram quase
em avalanche intelectual, no final do século XIX.
(34-37)
Considerando as
informações existentes sobre as influências do estiramento diastólico na
capacidade de contração sistólica ventricular, Guz
(38)
propôs que as “relações
de Frank-Starling” passassem a ser chamadas “relações de Hales-Haller-
Müller-Ludwig-Roy- Howell - Donaldson-Frank-Starling”. Hales, em 1740,
estudando a influência da musculatura abdominal sobre a pressão arterial
de éguas, teria sido o primeiro a fazer referência à associação entre retorno
venoso e força de contração. Posteriormente, de alguma forma, os autores
subseqüentes fizeram menção às relações entre enchimento diastólico-
desempenho sistólico. Contudo, como afirmaram Tucci e Decourt,
(39)
o
25
conjunto das publicações de Starling representa a maior contribuição
pessoal para o entendimento da função mecânica do coração. Como o
trabalho de Otto Frank, desenvolvido em coração de sapo e publicado
em 1895, inquestionavelmente, foi o que mais influenciou os trabalhos
de Starling, existe acerto histórico na conceituação da lei com o nome de
Frank - Starling.
Foi posteriormente, no trabalho publicado em 1914, em colaboração
com Sydney W. Patterson,
(40)
que Starling divulgou pela primeira vez as curvas
consagradas com o seu nome, mostrando que a pressão de enchimento e o
débito cardíaco se elevam, em conjunção, até um limite, além do qual uma
elevação adicional do retorno venoso reduz a ejeção ventricular. Entre
os textos que tratam das leis do coração, o de maior repercussão (The
Regulation of the Heart Beat) resultou de trabalho colaborativo anglo-
germânico e incluiu, pela primeira vez, uma hipótese que foi possível ser
confirmada mais tarde, com o advento da microscopia eletrônica: “... the
mechanical energy set free on passage from the resting to the contracted
state depends on the area of chemically active surface, i.e., on the lenght
of the muscle fibers”. Em meados da década de 1960, valendo-se da
microscopia eletrônica, Gordon, Huxley e Julian
(41)
elaboraram a “teoria dos
miofilamentos deslizantes”, que permitiu compor a conceituarão atual da
contração miocárdica.
As avaliações histométricas possibilitaram analisar o comprimento
do sarcômero, dos filamentos grossos e dos filamentos finos. Com base nas
medidas ultramicroscópicas, Gordon, Huxley e Julian puderam considerar
que o desempenho sistólico do miocárdio depende do estiramento diastólico
porque o comprimento em repouso regula a disposição espacial dos
filamentos de actina e de miosina, e determina o número possível de pontos
de interação química entre estas proteínas. Esta concepção morfofuncional
de Gordon, Huxley e Julian a respeito da contração miocárdica abrange as
fases ascendente e descendente da “curva de Frank-Starling”: estiramentos
do sarcômero até 2,1µ são acompanhados de elevação da capacidade em
gerar força; estando os sarcômeros estirados entre 2,1- 2,3µ bloqueiam esta
propriedade, e estiramentos superiores a 2,3µ resultam em deterioração da
capacidade contrátil.
(42,43)

Esses conceitos eqüivalem à interpretação proposta pelo grupo de
Starling 50 anos antes.
Contribuição marcante para o estudo da dinâmica ventricular, veio da
aplicação dos estudos de Pierre-Simon Laplace (1749 - 1827),
(44)
gênio da
matemática e consagrado também em cálculos de equilíbrio dos corpos
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celestes, que estabeleceu que a tensão nas paredes de uma cavidade é igual
ao produto da pressão interna vezes o raio da cavidade, divido pela espessura
da parede (T=PxR/M). Esta condição adquiriu grande valorização com os
estudos de Randas Batista, em 1995,
(45)
provando que mesmo corações em
estado de falência refratária recuperam função eficaz quando submetidos ao
remodelamento por ventriculectomia parcial. Laplace também contribuiu
para estudos sobre a respiração junto com Lavoisier, em 1780, quando por
meio de um calorímetro de gelo, que eles mesmo inventaram, concluíram
que a respiração também é basicamente um processo de combustão.
Outra área de contribuições memoráveis nesse período foram os
estudos de Etienne Jules Marey, usando o Eletrômetro Capilar de Lippmann
(1872) no coração do sapo, em 1876. Augustus Desiré Waller introduziu,
pioneiramente o uso do ECG, aplicando o Eletrômetro capilar de Lippmann
em humanos, em 1887, possibilitando a monumental contribuição de
Willen Einthoven (1860 - 1927), fisiologista dinamarquês, definida desde
1889 e consagrada em 1903, quando introduziu o eletrocardiógrafo. Foi
também muito importante para o estudo da fisiologia cardíaca a invenção
do quimógrafo por Carl Friedrich Wilheim Ludwig (1816 - 1895).
(46,47)

Interessante, que neste final do século XIX teve início a descoberta do sistema
de condução cardíaco, literalmente em sentido retrógrado, ou ascendente,
com o anúncio, primeiro, da rede intramiocárdica, por von Purkinje,
(48)
em
1895, e do Feixe atrioventricular demonstrado por His,
(49)
no mesmo ano.
Em seguida, Aschoff-Tawara
(50)
descobriram o Nó Atrioventricular (1906),
Bachmann
(51)
o Feixe interatrial (1906), Keith e Flack
(52)
o Nó sino-atrial (1907),
Kent
(53)
o feixe anômalo atrioventricular (1913) e Wenckebach
(54)
o Feixe
internodal mediano (1916). O Feixe anômalo para-septal, só foi descoberto
em 1940, por Mahaim.
(55)

Thorel
(56)
em 1909, foi o primeiro a conceituar a existência dos
Fascículos internodais no átrio direito, demonstrando precariamente
o ramo internodal posterior, que hoje sabemos percorre na projeção da
crista terminal, mas na época chegou a ser ridicularizado. Paes de Carvalho
(1957)
(57)
e James (1963)
(58)
completaram a definição anátomo-fisiológica
desse fascículo de condução internodal posterior. É interessante, associar
também o relato de duplicação (desdobramento) do nó sino-atrial, feito por
Bruni e Segre,
(59,60)
em 1925, condição que pode originar entalhe da onda P
no eletrocardiograma
O Século XX presenciou o avanço fantástico dos conhecimentos de
fisiologia cardiovascular aplicada na construção e aplicação dos dispositivos
de circulação artificial.

Para este sucesso, foram fundamentais também as contribuições
de Mc Lean e Howell,
(61,62)
descobrindo a heparina em 1916 (possibilitando
anticoagulação eficaz para que o sangue circulasse em superfícies artificiais),
e de Alex Carrel (1873-1944)
(1)
sistematizando as suturas vasculares e
iniciando estudos experimentais com transplantes de órgão, fazendo juz ao
prêmio Nobel de 1912.
Em 1931, Hyman
(63)
construiu e demonstrou a eficácia do primeiro
marcapasso artificial, e logo a seguir, em 1937, John Gibbon Jr.
(64)
construiu
e realizou com sucesso, a primeira circulação extracorpórea experimental
com exclusão funcional total do coração e dos pulmões. Empregou um
aparelho coração-artificial equipado com oxigenador de telas e bombas
de roletes, reproduzindo com sucesso o modelo de bomba patenteado por
Porter e Bradley, em 1855, na Alemanha, e também utilizado por De Backey,
em 1934, para transfusões sanguíneas. Dogliotti e Constantini, em 1951,
(65)

na Itália realizam o primeiro procedimento de circulação extracorpórea
em humanos, com uma derivação cava-pulmonar e Gibbon Jr.,
(66)
em 1953,
realizou pioneiramente a primeira circulação extracorpórea completa
em paciente humano,com a correção de comunicação interatrial. Nesta
mesma década, Liotta e De Backey
(67)
constroem e empregam os primeiros
modelos de ventrículos artificiais.
Sarnoff e Berglund,
(68)
em 1954, desenvolveram as curvas de
desempenho ventricular, demonstrando a possível independência de
trabalho dos ventrículos direito e esquerdo, e o fato de que, estando o
pericárdio intacto, o aumento da pressão diastólica não é capaz de estirar o
miocárdio até um ponto de falência, como previamente demonstrado por
Starling.
Em 1956, o prêmio Nobel em medicina foi atribuído a Werner
Forssmann (1904 - 1979), que em 1929, num pequeno hospital de Eberswal,
Alemanha, como jovem médico residente, anestesiou sua própria prega
cubital, introduziu um cateter na veia mediana basílica (antecubital), e com
o cateter balançando dirigiu-se para a sala de Raios-X, documentando o
cateter posicionado no átrio direito, provando que um cateter poderia ser
introduzido com segurança dentro do coração, para injeção de drogas na
ressuscitação cardíaca. Foi demitido do hospital e humilhado pela sociedade
médica de seu tempo. Abandonou a Cardiologia e dedicou-se à Urologia.
Cournand e Richards, também foram laureados junto com Forssmann,
por terem empregado pela primeira vez, em 1941, o cateterismo cardíaco
para diagnóstico hemodinâmico, com medida do débito cardíaco.
(69)
Logo
a seguir, em 1958, Mason Sones
(70)
cardiologista pediátrico na Cleveland
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28
Clinic, iniciou a técnica de angiografia coronária percutânea seletiva,
permitindo toda a evolução subseqüente nos conhecimentos da fisiologia,
fisiopatologia e terapêutica intervencionista coronariana. Foi contudo
Claude Bernard,
(71)
na França, em 1844, quem cunhou o termo cateterismo
cardíaco, registrando pressões intracardíacas em animais, por meio de
cateteres.
Fleckenstein e Godfrain,
(72,73)
nos anos 60, estabeleceram as bases para
a descoberta dos canais de cálcio, fundamentais para todas as conquistas
obtidas na farmacocinética cardiovascular. Foi também muito importante
neste período a contribuição de Lower e Shumway,
(74)
sistematizando
experimentalmente os transplantes cardíacos, possibilitando a Christian
Barnard,
(75)
ex-assistente de Shumway, em 1967, realizar no Hospital Groote
Schuur da Cidade do Cabo, na África do Sul, o primeiro transplante cardíaco
em humanos, com sucesso. No contexto dos transplantes a possibilidade
de implantes em paralelo com duas ou quatro câmaras funcionantes, foi
proposta no Brasil, em estudos experimentais realizados em 1968 e 1969
(76-
77)
e, nos últimos anos, empregados clinicamente em vários centros, com
modificações.
Denton Cooley,
(78)
em Houston, implantou a primeira prótese
cardíaca total artificial, como suporte pré-transplante cardíaco. O primeiro
coração artificial total clinicamente eficaz, permitindo vida social ativa
para o paciente, foi o modelo Jarvik, desenvolvido por Robert K. Jarvik,
implantando por William J. De Vries, em Seatle, 1982. O paciente, Barney
Clark, sobreviveu 112 dias.
(79)
Tofy Mussivand,
(80)
no Canadá desenvolveu
modelo avançado de coração artificial possibilitando recarga transcutânea
de baterias totalmente implantáveis.
Indubitavelmente, dentre os avanços mais notáveis da fisiologia
cardiovascular no último século, estão as contribuições de Furchgot
(1980),
(81,82)
descobrindo a influência do óxido nítrico na angiocinese, e de
Sérgio Ferreira, expondo o papel da Enzima Conversora de Angiotensina nos
mecanismos de controle da pressão arterial, o que possibilitou a Crushman,
em 1977, definir a síntese do captopril, revolucionando o tratamento da
hipertensão.
(83)

Todas as conquistas, fascinantes, da fisiologia cardiovascular
expõem, em nossos dias conceitos de limitações tecnológicas e de profunda
sedimentação evangélica.
Quanto às limitações, é notável, que um dos maiores impedimentos
ao sucesso pleno do coração artificial ainda seja a formação de trombos no
interior da prótese, com embolias fatais subseqüentes. Isto, provavelmente,

porque toda a riqueza da contração cardíaca ainda não pode ser imitada.
De fato, o coração, em cada sístole, renova todas as camadas de sangue em
contato com o endocárdio, impedindo a estase e a agregação plaquetária.
Isto, porque existe movimento de torsão, como espremendo a cavidade, e
não somente de aproximação das paredes, como no coração artificial, ou
no coração parcialmente infartado, onde a parede limitada na contração
propicia a trombose.
Quanto à maravilha da presença do Senhor Jesus, Deus Uno e
Trino, na nossa criação, também o prova o metabolismo cardíaco, contra
teorias evolucionistas agnósticas. Charles Darwin,
(84)
em 1859, evoluindo
os estudos de Wallace, em seu memorável livro “A Origem das Espécies
(Origin of the Species)” conceituou a evolução das espécies, como ainda
muito adotada hoje, segundo a qual, a partir das adaptações ao meio,
os organismos, desde os mais simples sofreriam mutações genéticas e só
os renovados em estruturas e complexidade sobreviveriam. Em 1871, no
seu livro The Descent of the Man (A Formação do Homem),
(85)
Darwin, que
também adotara a lei biológica “Natura non facit saltum”, inclui a formação
do homem no mesmo princípio. Entretanto, na pagina 158 de Origem das
Espécies, Darwin estabelece o seguinte desafio:
“Se fosse possível demonstrar a existência de qualquer órgão
complexo, que não tenha sido formado por seqüência numerosa de
pequenas modificações a minha teoria não teria sentido”. E isto ocorreu
com o metabolismo cardíaco, que tem como substrato energético a Glicose
(18 %), os Ácidos Graxos (67%) e o Lactato (15 % ). Este padrão só ocorre
na musculatura esquelética na resposta ao trauma, porque em condições
basais a Glicose é responsável pela quase totalidade do insumo energético.
A resposta do organismo ao trauma é caracterizada pelas seguintes
fases: Retenção hídrica, alteração energética, e diminuição celular.
Fundamentalmente, a retenção hídrica é devida ao aumento da liberação de
hormônio antidiurético pela hipófise. A modificação do perfil energético para
o metabolismo de trauma, é determinada pela estimulação simpática com
aumento da concentração de adrenalina circulante, que, por conseguinte,
bloqueia o efeito da insulina na membrana celular, dificultando o consumo
da glicose. A diminuição celular depende do acentuado estímulo corticóide.
Por isto, os pacientes sob estresse, desenvolvem hipotonia muscular, perda
de peso corpóreo e tendência para o edema. Se o miocárdio respondesse no
mesmo padrão, o coração entraria em falência, com morte resultante. Mas
ao contrário, durante o estresse, as alterações neuro-humorais e energéticas
aumentam o aporte nutricional e o desempenho cardíaco, para sustentar a
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30
recuperação de todo o corpo. O desenvolvimento do coração, a partir de
seres monocelulares, passando por peixes primitivos com tubos cardíacos
de estrutura contrátil elementar, não poderia ocorrer por estímulo do meio,
porque todos os indivíduos do grupo primitivo morreriam de insuficiência
cardíaca, e não veríamos sobreviventes dos grupos primitivos, como estão
aí, em quantidades incrivelmente maiores do que o próprio homem, e até
mesmo muito mais numerosos do que todos os mamíferos. Houve um salto
inexplicável por leis naturais. O Coração, não só pelo seu “metabolismo
de trauma”, especial, mas também pela organização geométrica de sua
estrutura miocárdica, justificando a metáfora “da corda enrolada”, de
Torrent-Guasp,
(86)
estabelece uma diferença evolutiva marcante entre seres
de Reino, até Ordens, Famílias, Gêneros e muitas espécies diferentes. A
mudança do miocárdio de músculo longitudinal para circunferencial
múltiplo não pode ser só por estímulo do meio. Todos os intermediários,
inexoravelmente, morreriam de ICC, impedindo a evolução. Diante da
evidência, na humildade que edifica, é conveniente recordar as palavras do
Espírito Santo do Senhor Jesus em São Moisés: “O Verbo estava com Deus,
o Verbo era Deus. Todas as coisas foram feitas por seu intermédio e nada
do que foi feito sem Ele se fez ( São João 1, 1)”. O coração é um dos órgãos
especiais da Criação, não obedeceu a evolução modelo darwinismo. O
nosso coração é de Jesus!

3!
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
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A parede torácica é composta pela coluna vertebral, costelas,
cartilagens costais e pelo esterno. A abertura torácica superior é limitada
pela margem superior da primeira vértebra torácica, dorsalmente, borda
superior do manúbrio, ventralmente, e pelo primeiro par de costelas com
suas cartilagens, lateralmente; mede aproximadamente 5 cm no diâmetro
anteroposterior e 10 cm no transverso.
A abertura torácica inferior, fechada pelo diafragma, é limitada pela
12ª vértebra torácica, junção xifosternal, 12º par de costelas e pelas bordas
livres do último par de cartilagens costais.
A cavidade torácica contém os pulmões, as pleuras e o mediastino,
geralmente dividido nas seguintes regiões:
MEDIASTINO SUPERIOR
Situado acima do nível do pericárdio, apresenta feixes de tecido
fibroso pouco denso, unindo o manúbrio esternal à parte superior do
pericárdio (ligamento esternopericárdico superior) e grande número de
estruturas: o arco aórtico com seus três ramos (tronco braquiocefálico,
carótida comum esquerda e subclávia esquerda), a parte superior da
veia cava superior, as veias braquiocefálicas e a veia intercostal superior
esquerda; os nervos vagos, frênicos, cardíacos e recorrente laríngico
esquerdo; a traquéia, esôfago, ducto torácico e timo, ou seus remanescentes,
juntamente com linfonódos.
Um plano longitudinal imaginário, passando na projeção da traquéia,
ANATOMIA
TORÁCICA E
CARDIOVASCULAR
Otoni Moreira Gomes
Capítulo
2
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38
divide o Mediastino Superior em Anterior e Posterior. Esta divisão tem
interesse prático, porque toda patologia cirúrgica ocorrendo no Mediastino
Anterior e Superior, exige abordagem por esternotomia ou por toracotomia
ântero-lateral alta. Já as patologias ocorrendo em Mediastino Superior e
Posterior exigem acesso por toracotomia póstero-lateral alta.
MEDIASTINO ANTERIOR
Definido pelo espaço atrás do esterno situado na frente do pericárdio,
apresenta poucos linfonódos, ramos das artérias torácicas (mamárias)
internas e feixes de tecido fibroso que unem o pericárdio ao processo
xifóide e extremidade inferior do esterno (ligamento esternopericárdico
inferior).
MEDIASTINO MÉDIO
Delimitado pela cavidade do pericárdio, contém o coração, com
a aorta ascendente, o tronco arterial pulmonar, parte inferior da veia
cava superior, porções terminais das veias ázigos e pulmonares, os nervos
frênicos e os brônquios principais juntamente com os vasos e linfonódios
das raízes pulmonares.
MEDIASTINO POSTERIOR
Definido entre o pericárdio e a coluna vertebral, apresenta a porção
descendente da aorta torácica e seus ramos, o esôfago, as veias ázigos e
hemiázigos, nervos vagos e esplâncnicos, linfonódos e canais linfáticos
principais (ductos torácico e direito).
Os músculos da parede torácica podem ser divididos em extrínsecos
e intrínsecos; os primeiros estão relacionados com os movimentos da
cabeça, troncos ou membros superiores, e os últimos com as variações de
dimensões da caixa torácica, influindo diretamente na respiração.
Os músculos extrínsecos são: trapézio, grande dorsal, levantador da
escápula, rombóides maior e menor, peitorais maior e menor, subclávio e
serrátil anterior.
Os músculos intrínsecos são: intercostais externos, internos e íntimos,

levantadores das costelas, subcostais, transverso do tórax e diafragma.
Dentre os nervos relacionados com a parede torácica têm maior
importância o toracordorsal e o torácico longo, que inervam os músculos
grande dorsal e serrátil anterior, respectivamente, podendo ser facilmente
identificados na parte superior da face lateral da parede torácica (parede
medial da axila). Dentre os vasos, merecem especial atenção, pelos riscos
de hemorragia e aplicações cirúrgicas, as artérias torácicas (mamárias)
internas e intercostais.
A artéria torácica interna origina-se da artéria subclávia,
imediatamente abaixo do tronco tirocervical e termina ao nível da
extremidade esternal do 6º espaço intercostal, dividindo-se em artérias
epigástrica superior e musculofrênica. Na sua porção inicial a artéria dirige-
se para frente, para baixo e medialmente, situando-se sobre a pleura e atrás
da veia braquiocefálica; a artéria direita é cruzada anteriormente pelo nervo
frênico, que passa de lateral para medial. Desde a primeira cartilagem costal
a artéria torácica interna desce verticalmente, cerca de um centímetro
para fora da borda esternal, revestida pela fáscia endotorácica e pleura
parietal, acima, e pelo músculo transverso do tórax, abaixo. Geralmente é
acompanhada por vasos linfáticos, pequenos linfonódos e por duas que se
unem da terceira cartilagem costal para formar tronco que desemboca na
veia branquiocefálica.
As artérias intercostais originam-se anteriormente da artéria torácica
interna e posteriormente da aorta. As porções anteriores destas artérias
podem ser únicas ou duplas, nascendo como ramos superiores e inferiores;
quando únicas logo se dividem em dois ramos. A porção posterior de cada
artéria intercostal origina-se com tronco único da aorta, correndo entre
a pleura e ao músculo intercostal até o ângulo da costela. Neste trajeto
a artéria ocupa a parte média do espaço intercostal, podendo ser lesada
durante a realização do toracocentese ou durante abertura do espaço
intercostal. Ao nível do ângulo da costela cada artéria se divide em ramos
superior e inferior, que se anastomosam com os ramos correspondentes da
torácica interna; o ramo superior, do ângulo da costela para a frente, ocupa
o sulco existente na borda inferior da costela adjacente (sulco intercostal),
juntamente com o nervo e a veia intercostal.
FÁSCIA ENDOTORÁCICA
É uma vasta membrana fibroelástica que reveste toda a cavidade
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40
torácica. Encontra-se externamente à pleura parietal, à qual é unida por
tecido conectivo delgado, infiltrado de gordura em alguns pontos.
A fáscia endotorácica pode ser comparada à fáscia “transversalis” do
abdome; a primeira sendo limitada pela pleura e parede costodiafragmática
e a segunda pelo peritônio e parede abdominal.
Na parte superior do tórax, ao nível da cúpula pleural, a fáscia
endotorácica contrai aderências com os vasos da região; anteriormente, ao
nível do manúbrio esternal continua-se com a aponeurose cervical média;
posteriormente ao esterno, passa por trás dos vasos torácicos internos
(mamários) e músculo esternocostal; inferiormente reveste a porção carnosa
do diafragma e contribui para o fechamento dos orifícios diafragmáticos.
A fáscia endotorácica é delgada na criança e mais espessa no adulto.
Sua espessura varia de uma para outra região, no mesmo indivíduo: mostra-
se mais resistente nas paredes anterior e posterior do tórax, sendo mais
frágil nas paredes laterais e diafragmática. Superiormente, sua continuação
com as aponeuroses cervicais média e profunda não apresenta linha de
demarcação, porém, lateralmente, adere-se firmemente ao contorno
interno da primeira costela. Esta disposição impede a invasão do tórax
pelos processos supurativos do pescoço.
Na parede torácica posterior a fáscia endotorácica contorna os
órgãos do mediastino posterior e se confunde com a porção fibrosa do
pericárdio.
Em casos de fraturas, a fáscia endotorácica, reforçada pela pleura,
contribui significativamente, impedindo a propagação de infecções, graças
a sua estrutura consistente.
PLEURA
A membrana pleural recobre os pulmões e a cavidade torácica
internamente. O folheto de revestimento pulmonar é designado como
pleura visceral e o da parede torácica como pleura parietal. O espaço entre
esses dois folhetos é virtual e só se torna manifesto em casos patológicos,
pelo acúmulo de ar (pneumotórax), sangue (hemotórax), pus (empiema),
linfa (quilotórax) e líquidos serosos ou serofibrinosos (hidrotórax).
A pleura visceral adere-se intimamente ao pulmão, do qual não
pode ser dissecada sem lesão do parênquima, revestindo todas as fissuras
e projeções dos lobos pulmonares. A pleura parietal reveste a cavidade
torácica, podendo ser dividida em quatro porções: pleura costal, revestindo
4!
as costelas e músculos intercostais; pleura diafragmática, cobrindo a
superfície torácica do diafragma; pleural mediastinal, limitando lateralmente
o mediastino e pleura cervical, correspondente à cúpula pleural.
As superfícies de oposições das pleuras visceral e parietal são
revestidas de mesotélio que secreta pequena quantidade de líquido
seroso, que atua como lubrificante, facilitando o deslizamento durante os
movimentos respiratórios.
Nos pontos de reflexão os folhetos da pleura parietal acham-se
em contato até serem afastados pela incursão das margens pulmonares
na inspiração. Tais espaços potenciais são especialmente notados
inferiormente, onde as pleuras costal e diafragmática entram em contato ao
redor do diafragma, formando o recesso costodiafragmáticos. Formações
similares ocorrem na junção das pleuras costal e mediastinal (recesso
costomediastinal).
A pleura mediastinal reflete-se ao nível da raiz pulmonar para
continuar como pleura visceral. O prolongamento desta zona de reflexão,
até á borda inferior do pulmão, constitui o ligamento pulmonar.
A cúpula pleural projeta-se discretamente através da abertura
torácica superior, sem contudo ultrapassar o nível do colo da primeira
costela. Devido, no entanto, à obliquidade desta costela, anteriormente, a
pleura ultrapassa em 2,5-5,0 cm o nível da incisura jugular do esterno ou
1,5-2,5 cm o nível da articulação esternoclavicular.
Inferiormente, a linha de reflexão pleural pode ser levemente mais
baixa à esquerda, mas não é diferente para merecer designação especial.
A margem inferior da pleura é relativamente horizontal, sendo mais
baixa ao nível da linha axilar média, onde alcança a 10ª costela. Próximo
à coluna vertebral, no entanto, pode descer abaixo do colo da 12ª costela,
aspecto importante a ser considerado nas incisões de acesso ao rim.
PULMÃO, TRAQUÉIA E BRÔNQUIOS
De conformidade com o desenho da caixa torácica, cada pulmão
possui um ápice e uma base, superfícies costal e mediastinal e bordas anterior,
posterior e inferior. O ápice ocupa a cúpula pleural, ultrapassando cerca de
1,5-2,5 cm o nível da articulação esternoclavicular. A base (ou superfície
diafragmática) é ampla e côncova, moldada pela cúpula diafragmática. A
superfície mediastinal contém a raiz do pulmão, constituída pelos nervos,
brônquios e vasos pulmonares; anteriormente, essa face pulmonar exibe a
F|:|c|cg|c Cc|c|cvc:cu|c| Ap||cccc
42
côncova impressão cardíaca, mais pronunciada à esquerda. Em torno das
estruturas da raiz do pulmão a reflexão pleural delimita o hilo pulmonar.
Cada pulmão é cortado diagonalmente por uma fissura oblíqua
que o divide em dois lobos (superior e inferior). No pulmão direito, a
fissura horizontal contribui para delimitar o lobo médio. Em alguns casos
esta fissura apresenta-se rudimentar, dificultando a separação cirúrgica
dos lobos superior e médio. No lado esquerdo a separação entre o lobo
superior e a língula, homóloga do lobo médio direito, raramente é bem
pronunciada, sendo a individualização cirúrgica feita em função da
distribuição brônquica.
A traquéia intratorácica situa-se anteriormente ao esôfago, que
a separa da coluna vertebral. Sua bifurcação ocorre ao nível da borda
superior da 5ª vértebra torácica, em oposição ao ângulo esternal. O arco
aórtico relaciona-se com sua porção distal, passando de anterior para
lateral esquerdo, razão pela qual os aneurismas desse segmento aórtico
podem comprimi-la.
O tronco braquiocefálico cruza anteriormente a traquéia para
dividir-se em artérias subclávia e carótida comum que sobe junto ao seu
contorno lateral. Nas traqueostomias essa disposição deve ser lembrada para
evitar a lesão do tronco braquiocefálico ao tentar prolongar inferiormente
a abertura traqueal.
O relacionamento entre vasos e brônquios na raiz do pulmão é
aproximadamente igual nos dois lados; as veias pulmonares são anteriores
e os brônquios posteriores; as artérias pulmonares situam-se entre essas
estruturas. No sentido súpero-inferior, a disposição é diferente conforme
o pulmão considerado, sendo que à esquerda a artéria pulmonar situa-se
acima do brônquio; no hilo pulmonar direito o brônquio lobar superior
situa-se acima da artéria pulmonar.
Para diagnóstico topográfico por imagens e para programação de
cirurgias, é importante o conhecimento da segmentação broncopulmonar,
sendo universalmente aceita a terminologia proposta por Jackson e Huber
(Quadro I) (Fig. 1-1 a 1-5). ( SÃO AS FIG. 1-2 a 1-6 do LIVRO ZERBINI)
43
Quadro I
SEGMENTOS BRONCOPULMONARES
PULMÃO DIREITO PULMÃO ESQUERDO
Lobo superior Lobo superior
1. Apical 1 e 2. Apicoposterior
2. Posterior 3. Anterior
3. Anterior 4. Lingular superior
5. Lingular inferior
Lobo médio Lobo inferior
4. Lateral 6. Apical (superior)
5. Medial 7. Basal medial
(cardíaco)
Lobo inferior 8. Basal anterior
6. Apical (superior) 9. Basal lateral

7. Basal medial l0. Basal posterior
8. Basal anterior
9. Basal lateral
10. Basal posterior

Diferentemente da distribuição brônquica e arterial, restrita a cada
segmento, as veias inter-segmentares drenam ambos os segmentos adjacentes
ao plano em que correm. Nas segmentectomias esse conhecimento é
importante, porque as veias intersegmentares podem servir para orientar o
plano de ressecção. Por outro lado é importante a preservação dessas veias
para que a drenagem venosa do segmento adjacente não seja bloqueada.
Muitas tributárias das veias intersegmentares são tão pequenas que não
exigem ligaduras, outras devem ser identificadas e ocluídas antes de
seccionadas.
ESÔFAGO
Do ponto de vista anátomo-cirúrgico o esôfago caracteriza-se por
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44
não apresentar o revestimento seroso, que influi significativamente nos
resultados das anastomoses de vísceras digestivas intraperitoneais. Sua
camada muscular é frágil, consistindo principalmente de fibras longitudinais
e de fibras circulares mais escassas, oferecendo pouca resistência à tração
nas suturas. A mucosa, por outro lado, é do tipo pavimentoso e relativamente
resistente. Sua irrigação arterial é do tipo segmentar na origem e predispõe
a problemas de isquemia tecidual quando o órgão é dissecado em extensão
superior a 4cm. A drenagem linfática do esôfago é abundante, apresentando
conecções com linfonódios abdominais, mediastinais e cervicais.
Nas cirurgias do esôfago a vida de acesso depende do segmento a ser
exposto, da natureza da lesão e do tipo de cirurgia a ser realizada. Geralmente
as porções torácicas média e alta do esôfago são melhores abordadas
através de toracotomia póstero-lateral direita. Nas lesões benignas como
as fístulas traqueosofágicas congênitas ou inflamatórias, tumores benignos
e outras patologias que não necessitem de manuseio da anastomoses com
o estômago, a via direita possibilita acesso ao órgão em qualquer porção
do mediastino. Por outro lado, nas afecções da porção final do esôfago
torácico, ou quando exista grande possibilidade de mobilização de vísceras
abdominais (estômago, jejuno) para anastomoses, a toracotomia lateral
esquerda, através do 7º ou 8º espaço intercostal, oferece melhor exposição,
podendo ser complementada pela secção do diafragma e abertura da
parede abdominal
(1-8)
.

45
Figura - Segmentação broncopumonar
Aspecto da Segmentação broncopumonar na superfície costal do pulmão esquerdo
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Aspecto da Segmentação broncopumonar na superfície mediastinal do pulmão direito.
Aspecto da Segmentação broncopumonar na superfície costal do pulmão direito

PERICÁRDIO, CORAÇÃO E GRANDES VASOS
PERICÁRDIO
O pericárdio apresenta três folhetos, sendo que o externo, fibroso,
confunde-se inferiormente com o centro tendíneo do diafragma ao qual
está firmemente aderido na frente e à direita, onde forma o ligamento
frenopericárdico; acima e posteriormente une-se com a adventícia dos
grandes vasos da base. Internamente ao pericárdio fibroso situa-se o
pericárdio seroso com seus dois folhetos: o parietal, que se adere ao
pericárdio fibroso e o visceral, frequentemente denominado epicárdio.
O pericárdio seroso é um saco fechado e invaginado, sendo
normalmente virtual a cavidade delimitada entre seus dois folhetos, a qual
contém líquido seroso em quantidade suficiente apenas para diminuir o
atrito durante os movimentos do coração.
A lâmina parietal do pericárdio seroso reflete-se para o coração ao
nível dos vasos da base. Quando a cavidade pericárdica é aberta, pode-se
identificar o seio transverso, que se apresenta como um túnel, limitado na
Aspecto da segmentação broncopumonar na superfície mediastinal do pulmão esquerdo
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48
frente pela aorta e tronco pulmonar, abaixo e atrás pelo átrio esquerdo e
acima pela última porção do tronco pulmonar e artéria pulmonar direita.
O Seio Oblíquo do Pericárdio é o espaço em forma de U formado pelo
pericárdio seroso ao revestir a face diafragmática do coração, entre as duas
veias cavas e as veias pulmonares.
CORAÇÃO
O coração está localizado atrás da porção inferior do esterno e
das três últimas cartilagens costais, com sua maior parte à esquerda do
plano mediano. A maior extensão da superfície esternocostal é formada
pelo ventrículo direito, mas o contorno cardíaco direito corresponde
ao átrio direito. Parte do ventrículo direito prolonga-se em direção ao
tronco pulmonar, constituindo o cone arterial ou infundíbulo. O ramo
descendente anterior da artéria coronária esquerda geralmente aloja-se no
sulco interventricular anterior (realmente superior), da face esternocostal.
A superfície esquerda ou pulmonar é constituída principalmente
pelo ventrículo esquerdo. A superfície diafragmática é formada pelos
dois ventrículos e apresenta o sulco interventricular posterior (realmente
inferior) que aloja o ramo descendente posterior da artéria coronária direita
(ou esquerda).
Quando o átrio está aumentado de volume, o sulco interatrial
mostra-se bem evidente, tangenciando anteriormente a desembocadura
das veias pulmonares superior e inferior direitas.
O átrio direito é formado a partir do seio venoso e do átrio primitivo.
A linha de união entre estas duas partes é assinalada superficialmente pelo
sulco terminal, que se estende entre a desembocadura das duas veias cavas.
Internamente o sulco terminal correspondente à crista terminal, que separa
a parede atrial lisa (derivada do seio venoso) da parte anterior, irregular,
caracterizada pela presença dos músculos pectíneos que se estendem até a
aurícula.
O septo interatrial é uma estrutura formada por duas lâminas
distintas. No coração normalmente desenvolvido o septum primum forma o
soalho da fossa oval; a porção mais espessa do septo interatrial corresponde
ao septum secundum, cuja borda inferior forma o limbo da fossa oval.
No átrio esquerdo os músculos pectíneos confinam-se principalmente
à aurícula. De cada lado a cavidade atrial esquerda prolonga-se para os
óstios das veias pulmonares. Neste átrio o contorno superior da fossa oval
constitui a válvula do forame oval.
A cavidade ventricular direita é triangular e a esquerda cônica.

Os orifícios atrioventriculares são posteriores, mas os óstios aórtico e
pulmonar são anteriores. Dessa forma, o sangue descreve trajeto em forma
de U deitado, ou seja, o braço inferior, que recebe o sangue, é a câmara
de enchimento ou de entrada e o braço superior representa a câmara
de saída ou de esvaziamento. Uma saliência muscular espessa, a crista
supraventricular (ou infundibuloventricular) assinala a transição entre as
duas câmaras.
A câmara de saída, ou infundíbulo, situada entre a crista
supraventricular e a valva pulmonar é dinâmica, contraindo-se ativamente.
A porção correspondente do ventrículo esquerdo é predominantemente
fibrosa, muito pouco distensível e denominada vestíbulo aórtico.
Em cada ventrículo os músculos papilares anteriores e posteriores
prendem-se às respectivas paredes. Os do lado esquerdo são mais
proeminentes do que os do direito, principalmente os posteriores. No
ventrículo direito, pequenos músculos papilares originam-se também do
septo. Neste ventrículo, a trabécula septomarginal (fita moderadora) é mais
ou menos isolada, do tipo ponte, estendendo-se do septo interventricular
para a base do músculo papilar anterior, na parte mais baixa do ventrículo;
contém um fascículo do ramo direito do feixe atrioventricular. Quando a
trabécula septomarginal não existe, o músculo papilar anterior origina-se
da junção do septo com a parede anterior.
O septo interventricular possui uma parte muscular e outra
Fig. 2- Coração e Vasos da Base
1 - Ápice,
2 - Ventrículo Direito,
3 - Ventrículo Esquerdo,
4 - Átrio Direito,
5 - Átrio Esquerdo,
6 - Aurícula Direita,
7 - Aurícula Esquerda,
8 - Sulco Átrio Ventricular (Coronário),
9 - Artéria Coronária Descendente Anterior
(DA),
10 - Tronco Arterial Pulmonar,
11 - Veia Cava Superior,
12 - Ligamento Arterial (Canal Arterial
fechado),
13 - Aorta,
14 - Reflexão do Pericárdio,
15 - Tronco Braquiocefálico Arterial,
16 - Carótida Comum Esquerda,
17 - Artéria Subclávia Esquerda,
18 - Nó Sino-Atrial.
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50
membranácea. A primeira compreende sua maior porção, ao passo que
a segunda abrange pequena área adjacente às valvas atrioventriculares.
Geralmente a inserção da cúspide septal da tricúspide divide o septo
membranáceo acima da valva tricúspide e separa o átrio direito do
ventrículo esquerdo, sendo por isso denominado septo atrioventricular. A
extremidade superior do septo membranáceo continua-se com o contorno
direito da aorta ascendente.
A valva atrioventricular direita, ou tricúspide, possui cúspides
anterior, posterior e septal. Cúspides acessórias existem ocasionalmente,
sendo mais comum a divisão da cúspide posterior. A valva atrioventricular
esquerda foi comparada com a mitra episcopal (Vesalius) e por esse motivo
denominada valva mitral. Contudo, as duas cúspides são muito desiguais,
sendo a anterior (ou aórtica mais pronunciada que a posterior (ou mural).
A cúspide anterior está interposta entre os óstios atrioventricular e aórtico.
Deste modo, o sangue entra no ventrículo esquerdo deslizando sob sua face
atrial e retorna sobre a face ventricular, para sair na aorta. Nesta cúspide as
cordas tendíneas são confinadas à margem, em contraste com a cúspide
mural e com as cúspides da valva atrioventricular direita que são lisas
apenas na superfície atrial e rugosas na face ventricular, pela implantação
das cordas tendíneas.
As valvas semilunares da aorta e da pulmonar estão situadas nas
origens desses vasos. As válvulas (cúspides) aórticas geralmente situam-se
uma na frente e duas atrás, sendo que a artéria coronária direita origina-se
do seio aórtico anterior e a esquerda do seio aórtico esquerdo.
A valva pulmonar está situada em nível mais alto do que a aórtica.
As cúspides das valvas aórtica e pulmonar são constituídas de
tecido fibroso avascular, coberto em cada face pela íntima. A borda livre de
cada cúspide apresenta um pequeno espessamento, o nódulo, de onde se
estende pequena lâmina desprovida de tecido fibroso, a lúnula. Os espaços
delimitados entre as cúspides e as paredes dos vasos são, respectivamente,
os seios aórticos e pulmonares. Cada seio é designado em conformidade
com a respectiva cúspide (Fig. 3).
O sistema de condução é constituído de fibras musculares
especializadas para a transmissão de impulsos. É representado pelo nó sino-
atrial, feixes de condução atrial, nó atrioventricular, feixe atrioventricular
com seus ramos e fibras de Purkinje.
O nó sino-atrial localiza-se na parte superior do átrio direito, no
contorno anterolateral de junção da veia cava superior. Seus estímulos
se propagam pelos feixes de condução atrial (anterior, médio e posterior)
5!
Fig. 3 - Cavidades Cardíacas
Modificado de Tatarinov V. Human
Anatomy and Physiology. Moscow, Mir
Publishers, 1971
(9,10)
.
1 - Parede do Ventrículo Direito,
2 - Músculos Papilares Post. e Septal,
3 - Cordas Tendíneas,
4 - Cúspides Posterior e Septal da Valva
Atrioventricular Direita (Tricúspide),
5 - Artéria Coronária Direita,
6 - Septo Interventricular,
7 - Óstio da Veia Cava Inferior,
8 - Aurícula Direita,
9 - Átrio Direito,
10 - Veia Cava Superior,
11 - Septo Interatrial,
12 - Óstios das Veias Pulmonares,
13 - Aurícula Esquerda,
14 - Átrio Esquerdo,
15 - Valva Mitral,
16 - Parede do Ventrículo Esquerdo,
17 - Fossa Oval,
18 - Limbo da Fossa Oval.
19 - MM Papilares Ant. e Posterior
Fig. 4- Complexo Estimulador do Coração
(Modificado de Lossnitzer K, Pfennigsdorf G, Bräuer H. Miocárdio, Vasos, Cálcio.
Mainz, Erasmusdruck GmbH, 1984
(11)
).
1 - Nervo Vago Direito, 2 - Nó Sino-atrial, 3 - Feixes Interatriais, 4 - Nó Atrioventricular,
5 - Rede de Purkinje, 6 - Ramo Direito, 7 - Ramo Esquerdo, 8 - Feixe Atrioventricular
(Hiss), 9 - Feixe de Backman, 10 - Nervo Vago Esquerdo
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52
até o nó atrioventricular, situado abaixo do endocárdio atrial direito, na
parte do septo interatrial imediatamente acima do óstio do seio coronário.
O feixe atrioventricular dirige-se para a parte membranácea do septo
interventricular e em seguida se divide em ramos direito e esquerdo, que
cavalgam o septo muscular. Em coração apresentando comunicação
interventricular na parte membranácea do septo, o feixe atrioventricular
ocupa o contorno do orifício (CIV) no segmento compreendido entre 6 e 9
horas
(1,2)
(Fig, 4).
O coração é nutrido pelas duas artérias coronárias, que em
condições normais originam-se dos seios aórticos. A coronária esquerda
(Fig. 5) nasce do seio aórtico esquerdo, passando entre o tronco pulmonar
e a aurícula esquerda, dividindo-se a seguir em ramos interventricular
anterior (realmente superior) e circunflexo, que continua na parte esquerda
do sulco coronário onde se anastomosa com a coronária direita.
O ramo interventricular anterior desce no sulco do mesmo nome,
contorna a ponta do coração e sobe no sulco interventricular posterior em
distância variável: fornece ramos septais e ramos diagonais para a porção
anterolateral do ventrículo esquerdo.
O ramo circunflexo vasculariza as porções adjacentes do ventrículo
e átrio esquerdos através dos ramos marginal, ventriculares posteriores e
atriais.
A artéria coronária direita (Fig. 6) nasce do seio aórtico ventral,
dirige-se para a direita, descendo na parte direita do sulco coronário, onde
se divide em ramo descendente posterior (realmente inferior), que desce no
Figura 5 - Artéria coronária esquerda Figura 6- Artéria Coronária direita
53
sulco interventricular posterior, e ramo transverso que prossegue no sulco
atrio ventricular para anastomosar-se com o ramo circunflexo da coronária
esquerda. Durante a primeira parte do seu trajeto a coronária direita envia
ramos ao ventrículo e átrio direitos: o primeiro deles é a artéria do cone
arterial (para o infundíbulo ventricular), que pode originar-se diretamente da
aorta; um longo ramo decorre na margem do ventrículo direito em direção
ao ápice e outros dirigem-se também para a face posterior do ventrículo.
Em aproximadamente 50% dos casos a artéria do nó sino-atrial origina-se da
coronária direita. A artéria para o nó atrioventricular geralmente origina-
se da parte inicial do ramo descendente posterior, que em 90% dos casos
deriva da coronária direita
(11-20)
.
Schlesinger, em 1940, propôs o conceito de dominância coronariana,
avaliada em função da extensão das regiões ventriculares irrigadas pelas
coronárias. Observou que em 48% dos casos havia dominância direita, em
18% dominância esquerda e distribuição equilibrada nos 34% restantes.
O padrão de anastomoses entre as artérias coronárias é variável
Paula, em 1972, demonstrou que em pessoas da raça negra tais anastomoses
são encontradas com mais frequência, explicando a menor incidência de
enfarte nesses indivíduos.


GRANDES VASOS
Na parte anterior do mediastino superior encontram-se o timo,
a aorta, o tronco braquiocefálico, as artérias carótida comum esquerda
e subclávia esquerda, a porção distal do tronco pulmonar com seus dois
ramos, as veias braquiocefálicas direita e esquerda, parte da veia cava
superior, os nervos frênicos e vagos.
Figura 7 -
1- Veia cava superior
2- traquéia
3- aorta
4- artéria pulmonar
5- linfonódio
6- veia pulmonar
7- artéria coronária direita
8- artéria descendente anterior
9- nervo frênico
10- diafragma
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54
O timo localiza-se no mediastino superior, atrás do manúbrio
esternal. É constituído por dois lobos unidos por uma lâmina de tecido
conectivo. A glândula atinge seu maior desenvolvimento entre 11 e 15 anos
de idade, quando pesa cerca de 35 gramas. O timo de um recém-nascido
pesa aproximadamente 13g. Durante a maturidade sexual a substância da
glândula é gradualmente substituída por tecido adiposo, até desaparecer
quase totalmente no adulto.
O tronco pulmonar situa-se inteiramente à esquerda da aorta e,
embora sua origem esteja em plano anterior ao aórtico, sua bifurcação
ao nível da 2ª cartilagem costal esquerda é mais posterior e ocorre ao
nível da concavidade do arco aórtico. O tronco pulmonar relaciona-se
principalmente, com a aorta ascendente, no seu lado direito, e com o átrio
esquerdo atrás. A coronária esquerda está intimamente relacionada com
seu contorno posterior e a coronária direita decorre para frente entre ele e
a aurícula direita. (figura 7)
A aorta torácica apresenta porções ascendente, transversa (arco
da aorta) e descendente. A porção ascendente estende-se da raiz da aorta,
dilatada pela presença dos seios aórticos internamente, até a emergência
do tronco braquiocefálico arterial; é quase toda revestida pelo pericárdio
fibroso e envolvido numa reflexão do pericárdio seroso, juntamente com o
tronco pulmonar. A porção transversa continua a ascendente; inicialmente
acha-se ventralmente à traquéia e a seguir prolonga-se para trás e para baixo
contornando o brônquio esquerdo para ficar à esquerda da traquéia e do
esôfago. É cruzada anteriormente pelos nervos frênico e vago esquerdos,
pela veia intercostal superior esquerda e por ramos cardíacos do vago e
simpático homolaterais. Cranialmente emergem seus três ramos (tronco
braquiocefálico, artéria carótida comum esquerda e artéria subclávia
esquerda) cruzados ventralmente pela veia braquiocefálica esquerda.
Inferiormente relaciona-se com a bifurcação do tronco pulmonar.
O nervo laríngico recorrente esquerdo contorna-a da frente para trás,
abraçando nesta alça o ligamento arterial, que une a aorta com o ramo
esquerdo da artéria pulmonar.
A aorta descendente (geralmente designada como aorta torácica)
estende-se da emergência da artéria subclávia esquerda até o diafragma e
dela originam-se as artérias brônquicas e intercostais.
55
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
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Cirúrgica Alipio Correa Netto, São Paulo, Sarvier 1974
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1995
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Wilkins España, S.A., 1997
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Paulo, Editora Atheneu, 1997
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7. Dangelo e Fattini. Anatomia Humana Sistêmica e Segmentar, 2a Edição. São Paulo,
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13. Nomina Anatomica. Traduzida sob a supervisão da Comissão de Nomenclatura da
Sociedade Brasileira de Anatomia. Aprovada pelo 11o Congresso Internacional de
Anatomistas, Cidade do México, 1980, Rio de Janeiro - MEDSi Editora Médica e
Científca Ltda. - 5a Edição – 1987.
14. Putz R, Pabst R. - Sobotta Atlas de Anatomia Humana, 20a Edição. Rio de Janeiro,
Editora Guanabara Koogan 1995
15. Di Dio LJA. Tratado de Anatomia Sistêmica Aplicada, 2a. Edição, São Paulo, Atheneu,
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16. Grant, JCB & Basmajian JV - Grant’s method of anatomy. Willian & Wilkins Co.,
Baltimore, 1965
17. Latham RA & Anderson RH. - Anatomical variations in atrioventricular conduction
system, with reference to ventricular septal defects. Brit. H. Journal, 34:185, 1972.
18. Paula W de - Estudo estatístico sobre a irrigação coronariana no coração humano em
brancos e negros. Fol. Clin. Biol., 1:18,1972
19. Romanes GJ - CUNNINCHAM’S Testbook of anatomy. Oxford University press,
Londo, 1964
20. Titus JL. - Normal anatomy of the human cardiac conduction system. Mayo Clin.
Proc., 48:24, 1973.

PRINCÍPIOS
DA PESQUISA
EXPERIMENTAL,
BASES ANATÔMICAS
E FISIOLÓGICAS
Otoni Moreira Gomes,
Marta Del Riego Cuesta
O princípio primeiro da medicina humana é do Senhor Jesus Cristo
e não tem similar na experimentação, ou seja: “Ama ao teu próximo como
a ti mesmo”.
O princípio primeiro da pesquisa experimental é nunca realizar no
animal vivo o que pode ser estudado sem o seu sacrifício. Por exemplo, em
cadáveres ou simuladores outros inanimados.
O segundo princípio da pesquisa experimental guarda relação de
muita proximidade com o segundo da medicina humana, que é: “O fim
divino da medicina é aliviar a dor”. Na experimentação é: “O primeiro
compromisso do pesquisador é evitar o sofrimento do animal”
Para aliviar ao máximo o sofrimento do animal faz-se mister sejam
consideradas as três fases clássicas de todo ato cirúrgico: pré, trans e pós-
operatório.
No pré-operatório três comportamentos diferentes dos animais precisam
ser delineados: agressivo, indiferente ou dócil.
O animal agressivo, pela própria natureza exige a sedação prévia.
O animal indiferente, submisso, pode sofrer muito se não for
devidamente sedado.
O animal dócil, conhecido do tratador, pode permitir sua condução
até à anestesia geral, com sofrimento mínimo.
Assim, os animais do segundo grupo acima, precisam de atenção
Capítulo
3
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58
muito especial porque neles podem ser cometidas as maiores violências,
porque sofrem e não reagem.
A sedação pré-operatória pode ser feita com xilazina (Ronpum) em
dose correspondente a 2mg/kg, com Clorpromazine (Neozine, Amplictil),
em dose correspondente a 1mg/kg de peso corpóreo, via intramuscular, ou
com pentobabital sódico (Nembutal), em dose de 5 mg/kg de peso corpóreo.
O Tionembutal (Thiopental) tem efeito muito rápido e não é bom como
pré-anestésico.
Para anestesia, um erro comum, e grave, é a sedação com
Thionembutal, porque é droga hipnótica sem efeito analgésico eficaz.
O ideal é a anestesia por inalação de halotano, éter ou isoflurano.
Desses, o éter é mais propenso à depressão cardiovascular. O éter etílico é
menos tóxico em ratos do que o sulfúrico. Ambos impregnam a musculatura
vascular e interferem com resultados de estudo de angiocinese.
Em cães, outra falha importante é o emprego de relaxantes
musculares que dependam da ação da acetilcolinesterase para reversão,
porque este efeito é precário nesses animais. Desse modo, o animal mesmo
com dose baixa do relaxante pode aparentar impressão de estado anestésico
indolor seguro, enquanto sofre imobilizado.
Para analgesia pos-operatória, é importante deixar sempre que
possível uma via endovenosa (cateter heparinizado) para injeção rápida
fracionada de drogas. Analgésicos hidrosolúveis podem ser usados na
hidratação e alimentos dos animais.
Embora faltem estudos definidos à respeito, é possível que
analgésicos tipo anti-inflamatórios sejam mais eficazes que a dipirona, de
efeito mais cortical, por exemplo, já que a córtex cerebral é muito reduzida
nos animais.
O terceiro princípio de cirurgia experimental é: “Conhecer o
necessário da anatomia e fisiologia do animal que se pretende estudar”.
Isto impedirá sacrifícios inúteis de animais em experiências mal
programadas.
Assim, é possível ligar-se a artéria femoral ou até mesmo carótidas
de cães sem efeitos nocivos evidentes, face a grande circulação colateral
que esses animais apresentam. Diferentemente da veia poplítea humana,
a veia safena magna do cão é que tem fluxo de sangue maior na perna.
Também o Ceco canino é exíguo e móvel não permitindo a reprodução de
cirurgias feitas em humanos.
Com relação ao pós-operatório, é muito importante também o fato
de que os cães e os ruminantes em geral são muito propensos à estase e

distensão gástrica exagerada, o que exige rigoroso controle da ingestão de
alimentos, e, nos ruminantes, a drenagem gástrica o mais calibrosa possível
no pós-operatório de cirurgias de grande porte. Em procedimentos que
envolvam grande estresse circulatório, faz-se mister recordar-se que sob
estímulo adrenérgico, existe grande seqüestro sanguíneo no baço, sendo
necessária sua remoção para evitar o choque hipovolêmico.
Outra particularidade fisiológica importante na abordagem
cirúrgica, é o fato de que os animais são mais propensos a reações de
incompatibilidade sanguínea, dificultando muito as transfusões. O cão
constitui exceção notável, sendo rara a incompatibilidade, o que permite
fácil obtenção de doadores para as transfusões, razão pela qual têm sido
preferidos para cirurgias que demandem grandes perdas sanguíneas.
Finalmente, outro princípio de segurança de máxima importância
na pesquisa experimental, diz respeito à seleção e preparo pré-operatório
dos animais, observando-se período de quarentena em biotérios adequados
com nutrição correta e supervisão de médico veterinário, para evitar-se a
transmissão de doenças.
(1)
Elementos de Anatomia Comparada

Há mais de 2.000 anos Aristóteles descrevia músculos, artérias,
veias e nervos. Ressaltava que a natureza não dá pulos (“Natura nom facit
saltus”), ou seja, que entre grupos diferentes de animais existem outros
intermediários. Foi ele quem mais estudou a herança e crescimento, relação
de encéfalo, crânio e suturas, proporções infantis, distribuição da pilosidade
e função sexual. Viveu entre os anos 384-322 a.C. e deu início aos estudos
dos animais e vegetais aos quais tratou de classificar.
Erasistratus (300 a.C.) realizou dissecações em prisioneiros humanos
vivos prática rotineira na época e que só viriam a ser proibidas por influência
humanitária com o crescimento do valor humano pela evangelização
cristã.
Posteriormente Plínio (23-79 d.C.) escreveu 37 volumes a respeito
de animais e vegetais, mas com muita fantasia.
Galeno (121-200 d.C.), foi médico de gladiadores o que permitiu um
conhecimento anatômico com muita base. Pelas normas cristãs existentes
na época, não dissecou cadáveres humanos, fazendo simplesmente cirurgias
em macacos e porcos. Realizou estudos anatômicos, sendo autor de diversas
monografias onde os desenhos mostravam figuras animais sobrepostas à
humana. Fez os primeiros grandes estudos sobre ossos, músculos, artérias,
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ó0
nervos, vísceras e fetos. Como testemunho existe no Vaticano uma mesa de
mármore que pertenceu ao cientista em forma de homem deitado, com o
dorso aberto, mostrando internamente vísceras de macaco.
Posteriormente, a religião católica colaborou com os cientistas que
sofriam perseguição pelo povo, devido à prática da medicina em cadáveres.
Devia-se este fato, aos desenterros de cadáveres feitos durante a noite, e
dissecções em lugares ermos ou mesmo na casa de algum amigo. Por isso
os sacerdotes formavam escolas de medicina nos conventos, como por
exemplo, as de Montecassino e Salerno.
A influência de Galeno perdurou quase 14 séculos, sem haver franca
oposição aos seus trabalhos. Até que Andrea Vesalius publicou em 1543 o
seu livro “De Humani Corporis Fabrica”, baseado integralmente em estudos
de cadáveres humanos muitas vezes mantidos em sua própria casa. A sua
crítica foi contudente! Galeno tinha mantido uma pseudo-anatomia de
erros múltiplos por quase 14 séculos, pela extrapolação ao ser humano dos
estudos em macacos.
Outros cientistas como Eustáquio, Sylvius, Dubois, Fabrici, da Vinci
colaboraram no desenvolvimento da anatomia na época.
Posteriormente Harvey, Malpighi, Leeuvenhoek, Linneo, Hunter,
Lamarck, Darwin e outros deram contribuições decisivas na compreensão
das estruturas anatômicas em relação a sua função, morfologia e evolução
biológica.
Em relação à Anatomia Comparada, seu criador foi na realidade
o francês Cuvier, que viveu posteriormente a Linneo (1707-1778),
sendo ulteriormente aperfeiçoada por John Hunter baseado nos novos
conhecimentos zoológicos que introduziu Haeckel.
(2)
PESCOÇO
A musculatura na região anterior do pescoço difere entre os diversos
animais e o homem, porque este último apresenta em forma bem definida
o músculo cutâneo do pescoço ou platisma, o que não acontece com os
animais menores.
A traquéia nos animais citados tem longitude maior, com mais anéis
facilitando cirurgias nesse órgão.
TIREÓIDE
Homem - situada no pescoço em frente á 5ª, 6ª e 7ª vértebras cervicais.
Possui a forma de U ou H e é constituída por dois lobos, normalmente para-
traqueais e um istmo pré-traqueal (Fig.1).
ó!
Cão - Alongadas e situadas na origem da traquéia, lateralmente a ela. (Fig.2).
No pólo inferior as tireóides podem estar reunidas por um istmo, às vezes
reduzido a trato filiforme. Chegam até o 7º anel traqueal.
Figura1 – Tireóide humana

Figura 2 – Tireóide de cão
Gato - Cobaia - não apresentam diferenças visíveis em relação ao cão
Rato - situadas lateralmente à laringe, abrangem aproximadamente, sete
anéis traqueais. Suas extremidades anteriores são ovóides. Em sua porção
superior recobrem quase que totalmente a traquéia, deixando livre apenas a
região mediana traqueal, que se relaciona com o esôfago. No pólo inferior,
podem estar reunidas por um pequeno istmo tireoidiano.
TÓRAX
A ausência de clavícula, o manubrio esternal agudo, o maior
número de costelas (12-13 pares), o esterno em fúrcula e o tórax que chega
a abarcar grande parte do abdome, são algumas características que diferem
os animais dos seres humanos.
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ó2
A existência de músculo cutâneo tóraco-abdominal, a presença
de musculatura da prensa abdominal de tipo tóraco-abdominal pela sua
extensão, o músculo peitoral menor que é superficial e o maior que é
profundo, são outras diferenças para com o ser humano.
PULMÕES
Homem - o pulmão direito está dividido em três lobos; superior,
médio e inferior, por duas fissuras; uma oblíqua e outra horizontal. O
pulmão esquerdo possui apenas dois lobos; superior e inferior, delimitados
por profunda cisura oblíqua. (Fig. 3).
Fig.3 – Pulmão humano
Cão - caracterizados pela existência de sulcos profundos que se
estendem até os brônquios, porém sem relação com a divisão dos lobos
que não são claramente visíveis. O pulmão esquerdo apresenta duas
cisuras que delimitam os lobos apical, cardíaco e diafragmático, que não
são individualizados por completo. O pulmão direito apresenta divisão
idêntica, apenas apresentando um quarto lobo suplementar, ventral, o lobo
ázigos.
Gato - pulmões semelhantes aos do cão (Fig.4).
Cobaia - possuem cisuras profundas que delimitam os lobos.
Tanto o pulmão direito como o esquerdo apresentam quatro lobos: apical,
diafragmático, cardíaco e ázigos. A única diferença reside no menor
tamanho dos lobos do pulmão esquerdo em relação aos do direito.
ó3
Rato - apresenta apenas um grande lobo à esquerda e quatro lobos
à direita: apical, cardíaco, diafragmático e ázigos.
Figura4 - Pulmão de gato
O CORAÇÃO
Existe uma relação entre o peso do coração e o peso do corpo do
indivíduo que no homem adulto é de aproximadamente 0.5%.
(3)
O tamanho do coração varia nas diferentes espécies animais,
e inclusive existe variação dentro da mesma espécie de um indivíduo a
outro
(4)
.
TAMANHO DO CORAÇÃO %
Cavalo 0,6 - 0,8
Cavalo (Puro sangue) 0,8 - 1
Boi 0,4 - 0,6
Porco 0,3 - 0,4
Cachorro 0,6 - 1
Gato 0,4 - 0,8
Ganso 0,8
Pato 0,8
Homem 0,5
Figura 1 - Relação do tamanho do coração em diferentes especies animais.[ Luque
MDR. Consideraciones generales sobre la circulacion. In: .- Sacristan AG, Montejano
SC, De la Cruz LS, Gallego JG, Murillo MD, Salido G, editor. Fisiologia Veterinaria.1ª
ed. Madrid: McGraw-Hill;,1995.p.289-298.]
F|:|c|cg|c Cc|c|cvc:cu|c| Ap||cccc
ó4
Posição do coração no tórax
(5)
A posição do coração nos animais domésticos é diferente se o
compararmos com a posição do coração no torax, no homem. Nos animais
parece como se estivesse virado para a esquerda ao longo do eixo axial.
Assim o atrio e ventriculo esquerdos estão orientados caudalmente e para
esquerda, e o atrio e ventriculo direitos estão orientados para direita e
caudal. No cão e no gato a posição é similar. No cão o eixo axial do coração
forma um ângulo de 40
o
respeito ao esterno, no gato o ângulo é de 25-30
o
,
e o apex em direção ao diafragma.
Nos ruminantes o axis é quase vertical e no cavalo o apex fica a 2-3
cm de distância respeito ao esterno. A continuação mostramos uma foto
de um cavalo indicando a posição do coração desenhada na pele e, um
esquema.
Fig. 5 -Foto lateral esquerda de um cavalo,com silueta cardiaca na pele
ó5
Fig. 6- Representação grafica da posição do coração do cavalo no torax.[
Bonagura JD,Muir WW. The cardiovascular system.In: Muir WW, Hubbell JAE editor.
Equine anesthesia.St louis :Mosby.1999.p.69.]
(6)

Anatomia do coração nas diferentes espécies.
No cão
(7)
:
Fig.7- Foto da anatomia externa do coração do cão
F|:|c|cg|c Cc|c|cvc:cu|c| Ap||cccc
óó
O coração da cobaia é totalmente recoberto pelos pulmões
permanecendo livre apenas os dois átrios, a aurícula direita e ventrículo
direito. As aurículas com seus volumosos átrios são nitidamente separadas
dos ventrículos por um profundo sulco atrioventricular.
No caso do rato o coração esta totalmente envolvido pelos pulmões.
É importante lembrar que o número de veias pulmonares no cão, cavalo e
vaca são quatro como no homem, mais em determinadas espécies chega
até onze.
Também ocorrem variações na anatomia do arco aórtico dos
animais domésticos.
(8)
No cão o arco aórtico se bifurca em: tronco braquiocefálico e subclavia
esquerda. Do tronco braquiocefálico nascem as duas carótidas comuns
direita e esquerda e a subclavia direita.

CIRCULAÇÃO CORONÁRIA

Homem – possui suprimento arterial pelas artérias coronárias
direita e esquerda, que nascem dos seios aórticos ventral e esquerdo
respectivamente. Na maioria das vezes a artéria coronária direita é
dominante, irrigando a maior parte do ventrículo esquerdo, septo
interventricular e parte do ventrículo direito.
Cão - a artéria coronária esquerda é extremamente curta, dividindo-
se quase na origem. Ela fornece 90% do sangue arterial para o coração. A
artéria coronária direita é exígua não atingindo a face inferior o coração.
Gato - apresenta grandes analogias com o do coração canino
Cobaia - é totalmente recoberto pelos pulmões permanecendo livre
apenas os dois átrios, a aurícula direita e ventrículo direito. As aurículas
com seus volumosos átrios são nitidamente separadas dos ventrículos por
um profundo sulco atrioventricular.
Rato - O coração é totalmente envolvido pelo pulmões. Apenas a
ponta e uma porção da face ântero-inferior ficam descobertas. Possui CD
com marginal de VD e interventricular posterior; CE com Cx e DA
Ovinos: CD com marginal do VD e ramos terminais ventriculares
posteriores; CE com Cx, DA. (interventricular Paraconal) e ramo
subsinuoso.
Bovinos: CD com ramo descendente subsinuoso; CD com Cx e DA
(Descendente Paraconal)
Ainda nesses animais o número das veias pulmonares é bem maior
(até 11). No cão existe também uma grande diferença nos ramos da croça
ó¯
da aorta, que dá o tronco braquiocefálico e subclavia esquerda. Do tronco
braquiocefálico nascem as duas carótidas primitivas. No homem só a
carótida direita nasce do tronco braquiocefálico
Figura 8- Foto da circulação coronaria no cão.
SISTEMAS ARTERIAL E VENOSO

Homem - o primeiro ramo da croça da aorta é o tronco
braquiocefálico, curto, dividindo-se logo em dois ramos: a artéria carótida
comum direita e artéria subclávia direita. O próximo ramo é a artéria
carótida comum esquerda, seguida pela artéria subclávia esquerda (Fig.7).
A aorta torácica fornece as artérias intercostais posteriores, as subclávias, as
brônquicas, esofágicas e mediastínicas. A aorta abdominal emite os principais
ramos viscerais: o tronco celíaco seguido pelas artérias mesentérica
superior, renais e mesentérica inferior. A aorta abdominal termina ao nível
Figura 9 – Homem – croça da aorta
F|:|c|cg|c Cc|c|cvc:cu|c| Ap||cccc
ó8
da quarta vértebra lombar, bifurcando-se nas artérias ilíacas comuns direita
e esquerda.
O sistema venoso, de maneira geral, acompanha o sistema arterial.
A veia jugular externa, de menor calibre que sua homônima interna,
é formada pela união das veias auricular posterior e retromandibular,
terminando na veia subclávia ou na jugular interna.
A veia jugular interna, de maior calibre, drena o cérebro, pescoço
e face, sendo uma continuação do seio sigmóide; une-se à veia subclávia
para formar a veia braquiocefálica.
As duas veias braquiocefálicas, ao nível do ângulo do esterno,
reúnem-se e formam a veia cava superior, que após receber a veia ázigos
termina no átrio direito.
Cão - o território arterial do cão caracteriza-se pela presença de
alterações na emergência dos ramos da aorta e pela formação de grande
número de vias colaterais, o que permite a ligadura de algumas artérias de
grosso calibre, sem prejuízo para os territórios por elas irrigados. Esse fato
explica por que o cão tolera satisfatoriamente a ligadura da artéria carótida
e a ligadura bilateral das femorais.
Fig. 11 - Arco Aórtico Suino
Da croça da aorta emerge primeiramente o tronco braquiocefálico
que segue a face ventral do esôfago e traquéia, para logo em seguida
emitir a artéria carótida comum direita, a artéria subclávia direita e artéria
carótida comum esquerda. As artérias carótidas comuns, se dividem à
altura da asa do atlas em carótida interna, carótida externa e occiptal. Após
a emergência do tronco braquiocefálico, ainda na croça da aorta, nasce a
óº
artéria subclávia esquerda (Fig. 10).
No porco o arco aórtico se divide no tronco braquiocefalico e na
subclavia esquerda.O tronco a sua vez apresenta quatro ramificações:
tronco bicarotideo (com as duas carotidas), subclavia direita, artéria cervical
profunda direita e tronco costocervical direito. (Fig. 11)
No boi e no cavalo do arco aórtico nasce o tronco braquiocefalico;
No boi este se bifurca em tres ramos: subclavia esquerda, subclavia direita e
tronco bicarotideo.
Cada artéria subclávia dá origem aos seguintes ramos: vertebral,
tronco costo-cervical, transversa do pescoço, primeira intercostal, cervical
inferior, torácica interna e torácica externa. A artéria cervical profunda, ao
contrário do que se observa nos outros animais domésticos nasce do tronco
costocervical.
A aorta torácica fornece ao tronco broncoesofágico esquerdo, 3ª
a 13ª artéria intercostal, e as duas primeiras artérias lombares. O tronco
broncoesofágico direito nasce da 6ª artéria intercostal.
A aorta abdominal, junto à sétima vértebra lombar divide-se em
ramos terminais, dando as duas artérias ilíacas externas e as duas artérias
ilíacas internas (artérias hipogástricas). Do ângulo de bifurcação das duas
últimas nasce a artéria sacra mediana, volumosa, que corre em direção
caudal, na face central do sacro (Fig. 14). Ao longo de seu trajeto, a aorta
abdominal emite os seguintes ramos: 3ª a 6ª artérias lombares de cada lado,
tronco celíaco, mesentérica superior, frênica, renais, espermática interna,
mesentérica inferior.
Fig. 12 - Arco Aórtico Bovino Fig. 13 Arco Aórtico Equino
F|:|c|cg|c Cc|c|cvc:cu|c| Ap||cccc
¯0
Figura 14 – Cão – aorta abdominal

O sistema venoso acompanha o sistema arterial. A veia jugular
externa é a principal veia da massa cefálica. Elas são habitualmente reunidas
por um ramo transversal que passa por trás da laringe. A veia jugular interna
é um pequeno vaso que se reune à veia jugular externa pouco antes de seu
término e acompanha a artéria carótida comum, ao longo da traquéia.
Gato - apresenta a mesma distribuição arterial do cão. Possui
apenas as seguintes particularidades: a carótida comum se divide em dois
ramos terminais, artéria carótida externa e interna, pois a artéria occipital
nasce de um tronco comum com a carótida interna. A maioria dos ramos
musculares que nascem da carótida comum estão agrupados em um tronco
comum, no terço anterior do pescoço; a carótida interna é ainda mais curta
que no cão.
O sistema venoso corresponde ao do cão.
Cobaia - na cobaia, a mesentérica e o tronco celíaco, não nascem
separados e sim juntos, formando o tronco celíaco-mesentérico. As dez
ou doze artérias jejunais não formam tronco comum, elas acompanham
o mesentério até sua inserção na parede intestinal e se dividem em ramos,
formando arcos, que se anastomosam com seus adjacentes.
A cobaia apresenta a particularidade de possuir duas artérias renais
de cada lado, curtas e volumosas, uma anterior e outra posterior. A renal
anterior se divide próximo ao hilo em diversos ramos, sendo que uma parte
se dirige para a fase inferior do rim e que o ramo principal se situa ao lado
¯!
do ureter, penetrando no hilo juntamente com a renal posterior.
Em relação ao sistema venoso, a cobaia apresenta duas cavas
anteriores; uma direita e outra esquerda. A cava anterior direita é formada
pela veia jugular externa direita e veia subclávia direita, na altura da primeira
costela e drena no seio venoso. A veia cava esquerda nasce da reunião das
veias jugular externa, subclávia esquerdas, terminando no átrio direito.
Rato - no rato, o tronco braquiocefálico nasce da croça da aorta,
seguido pela carótida comum esquerda e subclávia esquerda. O tronco
braquiocefálico dirige-se para frente e um pouco para à direita, para logo
em seguida dividir-se em carótida comum e subclávia direitas.
O tronco celíaco e a mesentérica superior não formam um tronco
comum.
Do contorno livre da aorta posterior, pouco antes de sua bifurcação,
nasce a sacra mediana que prolonga a aorta posterior até a cauda, onde se
divide em duas artérias caudais externas.
O sistema venoso é semelhante ao da cobaia, com a existência de
duas veias cavas anteriores.
(9-11)
MEDIASTINO
Homem - cada pulmão possui saco pleural com dois folhetos:
parietal e visceral. A pleura visceral se reflete no mediastino formando a
pleura parietal, que juntamente com a pleura mediastinal oposta, separam
nitidamente os dois hemitórax.

Figura 15 – Músculo braquiocefálico (A-B) com tendão clavicular e porções
cleidocervical e cleidobraquial
F|:|c|cg|c Cc|c|cvc:cu|c| Ap||cccc
¯2
Cão - apresenta a pleura mediastinal extremamente adelgaçada, que pode
deixar em comunicação direta os dois hemitórax.
MEMBRO SUPERIOR
Observação: o homem possuindo cintura escapular dotada de
movimentos complexos e apoiando-se apenas sobre os membros inferiores,
apresenta um osso clavicular que mantém a articulação do tronco com
os membros superiores. Tal osso não é encontrado nos quadrúpedes, que
apresentam apenas um tendão clavicular inserido transversalmente no
músculo braquicefálico (Fig. 15).
ABDOME
Em cães, gatos e ratos, a linha alba muscular é muito delgada. Sob
esta existe uma dobra de peritônio com o tecido gorduroso que vem desde a
região hepática e se estende até a região umbilical, e que nos cães constitui
o primeiro elemento a ser visualizado pré-visceralmente (é o ligamento
falciforme)
ESTÔMAGO
Homem - não apresenta forma fixa, podendo assumir, quando vazio
a forma de meia-lua, cilíndrica ou de “J”. Apresenta quatro regiões distintas:
cárdia, fundo, corpo e piloro, que não possuem limites externos visíveis.
Forma duas curvaturas: uma maior e outra menor, sendo a curvatura
maior de aspecto convexo e voltada para a esquerda. A curvatura menor é
côncova e superior, e orienta-se para cima e para a direita.
Cão - é relativamente volumoso: 100 a 250 ml de volume gástrico/
kg de peso corpóreo. São perfeitamente distinguíveis duas partes: o corpo,
à esquerda, de aspecto arredondado e o piloro, à direita, semelhante às
primeiras alças intestinais.
Gato - semelhantes ao cão. Apresenta um esfíncter pilórico
nitidamente desenvolvido.
Cobaia - está situado atrás do fígado com sua grande curvatura
voltada para baixo e o eixo cárdio-piloro orientado transversalmente. Está
unido ao baço por ligamento gastroesplênico bem desenvolvido e ao fígado
pelo ligamento hepatogástrico. Na porção mediana apresenta um pequeno
estreitamento que corresponde à separação do corpo com a zona pilórica.
Rato – o estômago compreende duas porções: uma glandular, ou
estômago digestivo propriamente dito, e uma porção em fundo de saco ou
pré-estômago.
¯3
DUODENO
Homem - estende-se do piloro á flexura duodeno-jejunal, com
cerca de 25cm e formato de “C”, cuja concavidade engloba a cabeça
do pâncrea. Apresenta quatro porções, ou seja, superior, descendente,
horizontal e ascendente, sendo que a porção descendente recebe os dutos
colédoco, pancreático e pancreático acessório. Normalmente não apresenta
mesentério (Fig.16).

Figura 16 – Homem – pâncreas e duodeno
Cão - o duodendo origina-se à direita, no piloro, margeia o
fígado e caminha até a parede lateral direita onde toma direção caudal
até as proximidades da bacia, constituindo o duodeno descendente, que
acompanha a porção duodenal do pâncreas; passa a extremidade caudal
do rim direito, onde se dirige para o lado oposto, formando o duodeno
ascendente que assume direção cranial até as vizinhanças do piloro
(Fig.17).
Gato - sem grandes alterações em relação ao cão.
INTESTINO GROSSO
Homem - consta dos segmentos cólon ascendente ou direito, cólon
transverso, cólon descendente ou esquerdo, sigmóide e reto. Ocupa a
fossa ilíaca interna direita, região abdominal, fossa ilíaca interna esquerda
e pelve. Tem dois ângulos definidos, hepático e esplênico, haustrações,
tênias, mesocolo, e ligamento. O sigmóide não tem haustrações nem tênias
com o reto.
Cão - o intestino grosso apresenta curto cólon ascendente de até 5cm
de comprimento. O cólon transverso não apresenta propriamente os dois
F|:|c|cg|c Cc|c|cvc:cu|c| Ap||cccc
¯4
ângulos típicos, tendo no seu lugar duas flexuras; a hepática e a esplênica.
Não existe cólon sigmóide propriamente. Não existem haustrações, nem
tênias. O ceco não apresenta válvula iliocecal, mas a válvula ileocolônica,
pois o orifício é entre o íleo e cólon ascendente ou direito. O ceco é lateral
ao intestino grosso, espiralado (Fig. 18), de mais ou menos uma volta e meia.
O ceco não ocupa a fossa ilíaca interna direita, é sim bem mais cranial.
Apêndice ausente.

Cobaia - intestino grosso longo, de maior diâmetro em relação ao
delgado. O cólon é saculado com tênias discretas. O ceco é grandemente
desenvolvido para o maior metabolismo da celulose. Apêndice ausente.
(Fig 19)
Rato - semelhante à cobaia, tendo menor desenvolvimento do ceco.
Apêndice ausente.
Figura 17 – Cão – pâncreas e duodeno
Figura 18 – Cão – ceco
¯5
FÍGADO

Homem - é a maior glândula do corpo. Possui duas faces, uma
diafragmática, voltada para o diafragma e outra visceral voltada para baixo.
Apresenta um lobo direito e outro esquerdo delimitados na fase visceral
pela cisura do ligamento venoso, atrás, e pela cisura do ligamento redondo,
na frente. Na face diafragmática a delimitação é feita pela inserção do
ligamento falciforme.
Cão - o fígado do cão recobre quase que totalmente a face abdominal
do diafragma. Apresenta profundos sulcos entre seus lobos e em suas bordas
notam-se entalhes irregulares. Na face diafragmática evidenciam-se quatro
lobos, ao passo que na face posterior se reconhecem seis lobos. O lobo mais
desenvolvido é o esquerdo, unido ao lobo intermediário esquerdo; é mais
ou menos piramidal e sua parte dorsal não ultrapassa a veia porta.
O lobo quadrado é pequeno e o lobo intermediário direito envolve
a vesícula biliar. O lobo direito situa-se na região dorsal, e abaixo da veia
porta está o lobo caudado, apresentando dois sulcos dirigidos para a direita
e esquerda. A porção direita é o processo caudado, de aspecto piramidal, às
vezes dividido em dois e ultrapassando a borda direita do fígado. A porção
esquerda forma o processo papilar que se insinua no omento menor (Fig.
20). Não é infrequente encontrar-se duplo conduto hepático comum.
Gato – apresenta um grande lobo lateral esquerdo, de aspecto
ovalar , podendo possuir um profundo sulco em sua fase visceral;
Figura 19 - Cobaia - ceco
F|:|c|cg|c Cc|c|cvc:cu|c| Ap||cccc
¯ó
um lobo intermediário esquerdo, em forma de menisco, localizado
anteriormente ao lobo lateral esquerdo; lobo quadrado, de formato
triangular visto de sua fase anterior, que se dirige para trás do hilo
hepático e apresenta depressão causada pela vesícula biliar; lobo
intermediário direito, em forma de palheta e o lobo lateral direito de
aspecto piramidal. O lobo caudado, acima da veia porta, envia para
trás em direção ao estômago o processo papilar e, para trás e à direita,
o processo caudado de extremidade bífida.
Figura 20– Cão – fígado (face visceral)
A vesícula biliar não é livre. Situa-se no leito vesicular do lobo
quadrado.
O canal cístico é tortuoso.
Cobaia – apresenta divisões profundas entre os lobos, tornando a
lobulação do parênquima visível. O lobo lateral esquerdo é o maior, sendo
coberto, em parte, pelo lobo intermediário esquerdo. Ao lobo quadrado
pequeno, segue o lobo intermediário direito, que está em relação com
a face direita e extremidade inferior biliar. Na face direita encontra-se o
lobo lateral direito. Na face posterior do lobo lateral direito identifica-se
o processo caudado, caracterizado pela profunda foceta renal; o resto
do lobo caudado é representando pelo processo papilar. A vesícula biliar
possui o tamanho de uma pérola e está situada entre os lobos quadrado e
intermediário direito. É facilmente visível pela face posterior e diafragmática
do fígado.
¯¯
Rato – possui o fígado com a lobulação visível, apresenta o lobo
quadrado, e o processo papilar está dividido em dois prolongamentos, que
envolvem a pequena curvatura do estômago por cima e por baixo.
Não possui vesícula biliar.
PÂNCREAS
Homem – situada atrás do estômago, é constituído de cabeça, corpo
e cauda. A cabeça é englobada pela porção descendente do duodeno e
porção pilórica do estômago. O corpo e a cauda cruzam a coluna vertebral
projetando-se para a esquerda. É um órgão retroperitoneal. Apresenta dois
ductos, o ducto pancreático que geralmente é maior e desemboca junto
com o ducto colédoco, na papila maior do duodeno, e o ducto pancreático
acessório que drena isolado na papila menor. Esse último por sua vez
pode se apresentar impermeável. O sistema de drenagem pancreático, no
entanto, pode apresentar outras variações (Fig. 17).
Cão – é caracterizado pelo seu aspecto em “C”, formado por
dois ramos, o ramo direito duodenal, e o ramo esquerdo ou gástrico. A
porção direita estreita estende-se entre o duodeno descendente e o cólon
ascendente, em direção caudal, atingindo o pólo posterior do rim direito.
O ramo esquerdo, mais espesso, acompanha o estômago desde o piloro até
a parede abdominal esquerda (Fig. 18).
O sistema de drenagem apresenta dois canais distintos. O ducto
pancreático principal drena, juntamente com o colédoco, na papilar maior
do duodeno e o pancreático acessório desemboca independentemente,
sendo o ducto mais importante para a drenagem pancreática.
Gato – a porção anterior está situada na primeira curvatura do
duodeno; seu ramo direito se desloca em direção caudal, acompanhando
o duodeno descendente até o duodeno posterior; o ramo esquerdo, com
trajeto transversal segue a face posterior do estômago até o rim esquerdo.
O sistema de drenagem é semelhante ao do homem.
Cobaia – possui forma de ferradura, de coloração rosa-pálida. Está
situado essencialmente atrás e pouco abaixo do estômago. Compreende
uma porção transversal e dois ramos: ramo esquerdo, junto ao duodeno
e ramo transversal, posterior à borda da pequena curvatura e piloro, que
depois se dirige para trás, formando o ramo direito.
O ducto pancreático drena diretamente no colédoco.
Rato – é uma estrutura bastante tênue e compreende dois ramos:
o direito, atrás do estômago, e o esquerdo junto ao duodeno. Possui dois
ductos pancreáticos maiores e oito a quinze ductos menores, sendo que
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¯8
todos drenam no ducto biliar comum.
BAÇO
Homem – situado à esquerda da cavidade abdominal, ao nível da
9ª, 10ª e 11ª costelas, com seu maior eixo paralelo a esta última. Sua face
diafragmática se relaciona com o diafragma e a visceral com o estômago,
rim esquerdo e superfície cólica. Está ligado ao estômago pelo ligamento
gastroesplênico e ao rim e parede abdominal pelo ligamento frénico-
lienal.
Cão - apresenta-se bastante alongado e de largura irregular. Situado
na porção esquerda da cavidade abdominal, assume posição oblíqua de
alto para baixo e de trás para frente. A extremidade dorsal é mais larga
e irregular do que a ventral. Os vasos penetram no hilo separados por
distância variável (Fig. 21).
Figura 21– Cão – baço
Gato - possui forma alongada que acompanha a grande curvatura
do estômago, contra a qual é pressionado, tornando-se ligeiramente curvo.
Na porção média de sua face ventral atinge o rim esquerdo.
Cobaia - possui o formato de uma lingueta e está situado sobre a
borda externa do estômago, em direção à grande curvatura. É ligeiramente
curvo e na face anterior pode ser dividido em duas porções; parte gástrica e
parte renal, separadas pelo hilo. Sua borda pode ser entalhada ou finamente
denteada.
Rato - não apresenta diferenças marcantes em relação à cobaia,
sendo porém bastante volumoso.
¯º
RINS E SUPRA-RENAIS
Homem - Os rins situam-se lateralmente à coluna vertebral, em
forma de feijão com o maior eixo voltado para a frente e para o lado. A
borda lateral é convexa e a medial côncova, onde se situam o hilo e o ureter.
Seu pólo superior é coberto pela glândula supra-renal que está em relação
íntima com o rim pela fáscia renal comum.
Cão - os rins não apresentam alterações em relação ao homem,
porém as supra-renais não estão situadas totalmente no pólo superior, mas
em posição látero medial, motivo pelo qual, nesses animais, são também
denominadas de pararrenais ou pré-renais. Possuem conformação diferente,
sendo a pararrenal esquerda semelhante a uma ampulheta e a pararrenal
direita mais alongada e cilíndrica. Estão em contacto direto com a aorta,
veia cava posterior e nervo esplâncnico (Fig. 22)
Figura 22 - Cão – rim e pré-renal
Figura 23 - Rim de gato
F|:|c|cg|c Cc|c|cvc:cu|c| Ap||cccc
80
Gato - apresenta, como particularidade a existência de veias
estrelares em número de quatro ou cinco, que partem do hilo até a borda
externa, caminhando sobre as faces dorsal e ventral do rim, possuindo
ramificação tipicamente arborescente (Fig. 23).
As supra-renais (pararrenais) são semelhantes às do cão.
Cobaia - são assimétricos. Sendo o rim direito semelhante ao
formato de um feijão, porém mais arredondado. O rim esquerdo apresenta
forma piramidal, com bordas arredondadas.
As supra-renais estão localizadas em posição anteromedial com
relação ao pólo superior do rim.
Rato - não apresentam diferenças em relação aos rins da cobaia.
ÓRGÃOS DA CAVIDADE PÉLVICA
ÚTERO
Homem - situado no interior da pelve, não apresenta posição fixa,
porém geralmente está situado no plano mediano ligeiramente deslocado
para a direita. Não apresenta forma fixa, variando com a idade e o estado
gestacional. Nas nulíparas no entanto, apresenta forma de uma pêra
invertida onde se delimitam três porções distintas: corpo, parte principal
do útero, que se estende para o pólo inferior até o istmo, que é a segunda
porção, estreita e com cerca de 1 cm ou menos de comprimento; o colo,
terceira e última porção, está situado póstero-inferiormente ao istmo e
prolaba na cavidade vaginal.
Cão – o útero está sustentado pelo ligamento largo do qual sai o
ligamento redondo em direção ao canal inguinal. Apresenta um cólon
extremamente curto, fazendo saliência na vagina e um corpo uterino
filiforme, que se divide rapidamente em dois cornos estreitos, retilíneos,
que se estendem até os rins.
Gato e Cobaia – semelhantes ao cão.
Rato - apresenta curto colo uterino, que continua com o corpo sem
limites precisos. É também bicórneo.
PêNIS E TESTÍCULOS
(12)
Homem - situados na região urogenital, compõe de uma porção fixa
(a raiz) e outra livre (o corpo). A raiz compreende os dois ramos do pênis e o
bulbo, localizado entre eles. O corpo contém um par de corpos cavernosos,
continuações dos ramos e um corpo esponjoso, que é continuação do
bulbo. A glande está separada do resto do corpo por uma constrição: o colo
da glande.
8!
Os testículos em número de dois, são ovóides, e estão situados no
escroto.
Cão - apresenta o pênis muito pouco separado da parede abdominal.
Possui como particularidade um osso peniano, que pode ser considerado
como tecido erétil modificado, contendo um sulco em sua face ventral,
onde caminha a uretra. Em corte transversal apresenta a forma de “U”
invertido . (Fig. 24).
Figura 24 – Cão – osso peniano (corte transversal ao nível do bulbo da glande)
Gato - não apresenta alteração morfológica em relação ao cão.
Cobaia e Rato - não apresentam o osso peniano e a posição dos
testículos pode ser variável: escrotal, inguinal ou intra-abdominal.
Parâmetros Fisiológicos Básicos de Alguns Animais Utilizados
em Cirurgia Experimental
Os valores aqui enunciados foram coligidos das obras de Coffin
(1959)
(13)
, Schalm (1964)
(14)
, Bentick-Smith (1968)
(15)
, Houssay (1971)
(16)
, Coles
(1974)
(17)
, Aguiar et al (1978)
(18)
, Jani (1993)
(19)
e Mayer e Harvey (1998)
(20)
.
Os dados referentes aos cães são mais assinalados, tendo em vista sua
larga utilização em nosso meio, dada a disponibilidade e, principalmente,
pela facilidade de programação de experiências isovolúmicas, pois a
incompatibilidade sanguínea é rara nesses animais. Com efeito, embora
neles sejam identificados sete grupos sanguíneos, apenas para o fator A
positivo surge o risco de acidentes de incompatibilidade (90% dos cães
têm sangue tipo C). Ainda nestes casos, a simples feitura de prova cruzada
permite com certa margem de segurança, a profilaxia do fenômeno.
F|:|c|cg|c Cc|c|cvc:cu|c| Ap||cccc
82
De qualquer forma, são muito raras as manifestações de
incompatibilidade sanguínea nas primeiras transfusões. por outro lado,
quando ocorrem, tendem a ser menos graves que em humanos e a lesão
tubular renal típica dos acidentes transfusionais não ocorrem em cães
(Schwartz, 1964).
Quadro 3-1: PARÂMETROS FISIOLÓGICOS BÁSICOS
*(b) = braquial; *(f) = femoral; *(c) = carótida; *(Co) = coccígea
Homem Cão Gato Coelho Rato Boi
Co-
baia
Porco
Temperatura retal
ºC ± 0,5 ºC
37 38 38,5 39,3 38,1 38,5 38,1 39
Diurese ml/kg/dia 20-30 21-41 21-30
180-400
cc/dia
0-30
cc/dia
17-34
0-30
cc/dia
25-50
Gestação - dias 280 63 63 30 21 280 68
114
Sobrevida - anos 65 12 9,5 6 2,5
18
raro
4,5 6
Pressão arterial
mmHg
120/80
* (b)
120/80
*(f)
120/90
*(f)
100/90
*(f)
77
*(c)
170
*(Co)
77/47
*(c)
170
*(f)
Frequência
cardíaca
b.p.m.
72 80 125 200 400 32 400 70
Frequência
respiratória
i.p.m.
15-20 10-30 20-30 100-150
100-
150
10-30
100-
150
8-18
83
Quadro 3-2: DADOS LABORATORIAIS
Cão Gato
Coe-
lho
Rato Boi
Co-
baia
Porco
Volemia-relativa ao
peso
1/12 1/13 1/13 1/20 1/20 1/12 1/20 1/22
Hemoglobina-g%
12-17 12-18 8-14 10-15
11,4-
19,2
9,14
11,4-
15
11-15
Hematócrito -%
40-45 39-47 35-45 34-44 40-50 30-40 40-50 30-40
Hemácias 106
xmm3
5-6 5-8 6-9 5-7 5,5-10 5-8 5-10 5-8
Leucócitos 103
xmm3
5-10 6-18 8-25 6-13 5-25 5-13 5-20 11-22
Glicose mg/100ml
(Somogyi)
80-120 55-90
60-
100
90-
150
90-110 35-55 90-110 65-95
Uréia mg/100ml
15-40 10-20 10-20 10-20 10-20 6-27 10-20 8-24
Creatinina
mg/100ml
0,5-1,3 1-2 1-2 1-2 1-2 1-2 1-2 1-2
Quadro 3-3: VALORES SANGUÍNEOS NORMAIS
Cão
Gato
Eritrócitos 106 p.mm.c. 5,5-8,5; x : 6,8
5,5-10,0; x : 7,5
Hemoglobina gr X 100 ml 12,0-18,0; x : 14,9
8,0-14,0; x : 12,0
Trombócitos 105 p.mm.c. 2-9; x : 4,7
3-7; x : 4,5
Peso específco 1.054-1.062; x : 1.057
x : 1.054
Pressão Colóido-Osmótica
mm. H2O
240-330; x : 300
230-470; x : 310
Reticolócitos % 0,0-1,5; x : 0,4
0,0-1,0; x : 0,2
Diâmetro dos eritrócitos m 6,7-7,2; x : 7,0
5,5-6,3; x : 5,8
Resistência a hipotonicidade
min.
máx.
0,40-0,50; x : 0,46
0,32-0,42; x : 0,33
0,66-0,72; x : 0,68
0,46-054; x : 0,5
Leucócitos p. mm.c. 6-18.000; x : 11.000
8.25.000; x : 17.000
Bastonetes % 0,3; x : 0,8
0,3; x : 0,5
Segmentados % 60-77; x : 70
35-75; x : 70
Linfócitos % 12-30; x : 20
20-55; x : 32
Monócitos % 3-10; x : 5,2
1-4; x : 3
Eosinóflos % 2-10; x : 4,0
2-12; x : 5,5
Basóflos % Raros; x : raros
Raros; x : 0
F|:|c|cg|c Cc|c|cvc:cu|c| Ap||cccc
84
Quadro 3-4: PARÂMETROS DE COAGULAÇÃO
Homem Cão Gato Coelho Rato Boi Cobaia Porco
TC
5’-10’ 2’-6’ 2’-5’ 2’-4’ 3’-5’ 8’-10’ 3’-5’ 10’-15’
TP
Total 10’’-20’’ 6’’-9’’ 9’’-13’’ 8’’-13’’ 8’’-14’’
10’’-
23,5’’
8’’-13’’ 9’’-11’’
TS
1’-4’ 2’-4’ 2’-4’ 2’-4’ 2’-4’ 2’-4’ 2’-4’ 2’-4’
Quadro 3-5: ELETRÓLITOS PLASMÁTICOS EM CÃES
Ânions mEql1 Cátions mEql1
HCO3- 20,5 Na+ 150-153
C1- 112,0 K+ 4,8-5,5
SO4- 3,2 Ca+ 5,3
PO4- 1,6 Mg+ 1,4-2,4
Quadro 3-6: VALORES DO HEMOGRAMA EM OUTROS ANIMAIS
Ani-
mal
Eri-
trócitos
(106)
Hemo-
globina
(g%)
He-
mató
crito
(%)
Leucó-
citos
(103)
Lin-
fóci-
tos
(%)
Monó
citos
(%)
Neu-
tróci-
tos
(%)
Bas-
tone-
tes
(%)
Eoi-
nóf-
los
(%)
Ba-
sófl-
os
(%)
Vaca 7,0 11,0 35 8 58 4,0 28 0,5 9,0 0,5
Ovino 12,0 12,0 38 9 62 2,5 30 0,5 4,5 0,5
Ca-
bra
15,0 11,0 35 12 55 2,5 36 0,5 5,0 0,5
Ca-
valo
7,5 11,0 35 8 35 5,0 54 0,5 5,0 0,5
Vea-
do
6,5 13,0 42 16 53 5,0 37 4,0 3,5 0,5
85
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Quadro 3-8: SUCO GÁSTRICO
Homem Cão Porco
PESO ESPECÍFICO 1.009 1.002-1.004 1.002-1.006
SECREÇÃO ml/dia 1.000 100-200 800-1.000
pH 0,80-0,98 1,4-4,5 1,07-2,0
Quadro 3-9: BILE – SECREÇÃO E pH
Homem Cão Gato Boi Porco
SECREÇÃO ml/dia 700-800 250 200 22-6 kg 800-1000
pH 5,33-7,08 5,8-6,9 5,33-7,08 5,33-7,08 5,33-7,08
Quadro 3-10: SUCO PANCREÁTICO
Homem Cão Gato Boi Porco
SECREÇÃO ml/dia-
g/h.
500-800 ml
/ dia
1-35 g/h 1-35 g/h 250-400 g/h 7-15 g/h
pH 8,0-8,3 7,1-8,2 7,0-8,8 7,6-8,4 7,8-8,3
Quadro 3-11: SECREÇÃO DUODENAL
Homem Cão Gato Boi Porco
PESO ESPECÍ-
FICO
1.007-1.010 1.009 1.007-1.010 1.007-1.010 1.007-1.010
pH 8,7-9,1 8,4 8,0-9,0 8,0-9,0 8,7
SECREÇÃO ml /
24h
600-800 100 80 - 600

F|:|c|cg|c Cc|c|cvc:cu|c| Ap||cccc
88
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
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Philadelphia, Saunders Co. 1998.

F|:|c|cg|c Cc|c|cvc:cu|c| Ap||cccc
º0
“O sistema cardiovascular possui três funções primordiais: o
transporte de oxigênio e de outros nutrientes para as células do organismo,
remover as excretas metabólicas resultantes do metabolismo celular, e
promover o transporte de substâncias pela corrente sanguínea de um local
do corpo para outro como é o caso dos hormônios, água e eletrólitos.
A ação da bomba cardíaca é influenciada por basicamente quatro
determinantes principais: a pré-carga, o estado inotrópico ou contratilidade,
a pós-carga e a freqüência cardíaca.
(1-4)
O ciclo cardíaco inicia-se pela geração espontânea de um potencial
de ação, no Nó Sinusal ou de Keith-Flack, que se localiza na parede lateral
do átrio direito, próximo ao orifício da veia cava superior. O potencial de
ação se propaga rapidamente pelos átrios, e depois pelo feixe A-V, para os
ventrículos. Ao atingir as fibras de transição do Nó Atrioventricular o impulso
elétrico sofre uma redução na velocidade de propagação e finalmente
atinge os ventrículos garantindo sístole ventricular com atraso de pequeno
instante, porém de vital importância, para garantir o sincronismo entre as
contrações atrial e ventricular do ciclo cardíaco normal.
(5-6)
Desse modo, os átrios funcionam como bombas de enchimento
para os ventrículos, e esses ventrículos, por sua vez, fornecem a maior parte
da força que vai propelir o sangue pelo sistema vascular.

Uma prolongação
do Nó Sino-atrial como feixe de estímulo para o átrio esquerdo é conhecida
como feixe de Bachmann.
(7)”
FISIOLOGIA
CARDÍACA
FUNDAMENTAL

Otoni Moreira Gomes
Rafael Diniz Abrantes

Capítulo
4
º!
ELETROFISIOLOGIA CARDÍACA
A atividade elétrica do coração é consequência do potencial
elétrico liberado pelas células miocárdicas, resultante das diferenças na
composição iônica entre os meios extra e intracelular, bem como da natureza
semipermeável da membrana celular.
Historicamente, coube a Sidney Ringer, em 1980, demonstrar que o
coração pode ser mantido batendo mesmo quando perfundido por solução
eletrolítica substituindo o sangue. É, de modo particular, especialmente
notável, sua contribuição também pioneira e demonstrando que o Cálcio
é agente inotrópico indispensável para a preservação da contração
cardíaca
(8)
.
Potencial de ação Transmembrana
(3-5,9)
O desenvolvimento do potencial de ação para a contração cardíaca
foi demonstrado por Hodkin e Huxley
(2)
com estudos entre 1940 e 1960.
Durante o repouso, todos os pontos do meio extracelular tem o
mesmo potencial e entre eles não existe corrente. No entanto, entre ambos os
meios existe uma diferença de potencial devido às propriedades dielétricas
da membrana.
O registro elétrico de despolarização da membrana celular
é denominado potencial de transmembrana. Durante o potencial
transmembrana ocorrem as seguintes fases:
Fase zero: Despolarização = entrada rápida de Na+
Fase 1 : Saída de K+ e entrada de Cl-, além de ter cessado a entrada de Na+
Fase 2: Saída de K+ e também entrada de Ca2++
Fase 3: Somente saída de K+
Fase 4: Repouso ou fase diastólica = Troca de íons : Saída de Na+ e entrada
de K+, através da bomba Na+/ K+ ATPase com gasto energético. Nessa fase
também sai Ca++
Período Refratário
É o intervalo de tempo em que a célula não responde corretamente à
estímulos.
Período Refratário absoluto- Desde o início da despolarização até
antes da porção final da fase três da repolarização, ao redor de –60 mV
(milivolts), durante o qual a célula não aceita nenhum estímulo.
F|:|c|cg|c Cc|c|cvc:cu|c| Ap||cccc
º2
Período Refratário Relativo- Após o período refratário absoluto até
o final da fase três, durante o qual a célula responde de forma inadequada
à estímulos intensos.
Período Supernormal- Um curto intervalo de tempo após o
período refratário, durante o qual a célula pode responder a estímulos de
pequena intensidade que normalmente não atingiram o potencial limiar.
Correlacionando esse potencial de ação com o Eletrocardiograma
(ECG), pode-se entender que as fases 0 e 1 correspondem ao QRS, a fase 2,
ao seguimento ST; a fase 3, à onda T e a parte inicial da fase 4, à onda U.
Os íons, responsáveis pela atividade elétrica do coração são : sódio,
potássio, cálcio, magnésio, cloro e ânions não difusíveis intracelulares,
constituídos por proteínas do sarcoplasma, além de fosfatos e bicarbonato,.
Os íons difusíveis mais importantes são o Na+, e o K++ , que apesar de que
baixa concentração, interfere muito com a contração muscular.

No fenômeno de despolarização atrial a primeira região a se
despolarizar é o nó sinusal ou de Keith-Flack .
Dessa região, o estímulo é propagado para os átrios como ondas de
excitação de forma radiada, semelhante ao que acontece quando se atira
uma pedra no lago.

A onda de ativação atrial pode ser representada por um vetor
resultante que
se dirige de cima para baixo e da direita para a esquerda. No
ECG é registrada uma pequena deflexão, a onda P, situada em torno de +60
graus no plano frontal, sendo assim positivas na derivações II, III e aVF.

O nó sinuatrial é uma estrutura oval e alongada, semelhante a uma

Intracelular Extracelular
Cátions Ânions Cátions Ânions
K
+
155 CI
-
8 K
+
5 CI
-
110
Na
+
12 HCO
3-
8 Na
+
145 HCO 27
Mg
2+
15 Prot
-
60 Mg
2+
2 Prot
-
15
Ca
2+
2 PO
+
90 Ca
2+
2 PO
+
2
- - SO
+
18 - -
- - Ac.Org. 6 - - - -
º3
vírgula com 5mm de espessura, 10 a 20mm de comprimento e a 1mm da
superfície epicárdica atrial. Está situado na parede superior póstero-lateral
do átrio direito, imediatamente abaixo e lateral à abertura da veia cava
superior. Seu suprimento sanguíneo é feito pela artéria coronária direita ou
“Artéria Elétrica” do coração. As fibras desse nodo quase não tem filamentos
contráteis.
O registro eletrocardiográfico da ativação atrial é denominado
onda P. Para fins didáticos, pode-se admitir três etapas na despolarização
dos átrios:
a) Na qual ativa-se apenas o átrio direito, com duração aproximada
de 0,03segundos (s);
b) De 0,04 (s) de duração onde continua a ativação do átrio direito,
iniciando-se a do septo e a do átrio esquerdo;
c) Que depende exclusivamente de despolarização do átrio esquerdo,
marcando o final do fenômeno de ativação atrial, e que dura em média de 0,02
segundos.
O músculo cardíaco apresenta três canais iônicos da membrana de
grande importância na produção das alterações de voltagem do potencial
de ação: (1) canais rápidos de sódio, (2) canais lentos de cálcio-sódio e (3)
os canais de potássio.
A rápida deflexão ascendente (em ponta) do potencial de ação
observada no músculo ventricular é devido, à abertura dos canais rápidos
de sódio. Em seguida, o platô do potencias de ação ventricular é causado,
primariamente, pela abertura mais lenta dos canais lentos sódio-cálcio, que
dura cerca de três décimos de segundo. Finalmente, o aumento da abertura
dos canais de potássio permite a difusão de grande quantidade de íons K+
positivos para fora da fibra e o retorno do potencial de membrana para seu
nível de repouso.
A repolarização dos átrios corresponde à onda Ta do ECG, com
a mesma direção, mas de sentido oposto ao da despolarização (onda P).
Até o momento, no entanto, ela não pode ser identificada pelos métodos
que se dispõem, por ser de pequena magnitude e coincidir com a ativação
ventricular (Complexo QRS).
Fenômenos Elétricos dos Ventrículos
Após a ativação atrial, o impulso alcança a área atrioventricular entre
40 e 50 mil segundos (ms) (aproximadamente na metade da inscrição da onda
P), onde sofre retardo de 40 ms. A Área juncional A-V pode ser dividida em
três regiões distintas: Zona de Células Transicionais (aproximação nodal), o nó
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º4
atrioventricular propriamente dito (porção compacta ou nó de Tawara) e porção
penetrante do feixe A-V (Feixe de His ou Comum).
Primariamente, é o Nodo Atrioventricular e suas fibras condutoras
adjacentes

que atrazam essa transmissão do impulso cardíaco dos átrios para
os ventrículos.
O Nó A-V propriamente dito é uma estrutura ovóide, compacta,
medindo 1x3x5mm, localizado abaixo do endocárdio posterior do átrio
direito, na frente do orifício do seio coronário e acima da inserção da válvula
septal da tricúspide. Está localizado no ápice do triângulo formado pelo anel
da tricúspide e o tendão de Todaro (Triângulo de Koch).
O suprimento sangüíneo do Nó Átrio ventricular é oriundo do ramo
da artéria coronária direita em 85 a 90% dos casos e da circunflexa nos
restantes 10 a 15%. É suprido por terminações adrenérgicos e colimérgicas,
porém, de forma menos intensa que o nó sinusal.
A função do nó átrio ventricular é canalizar os estímulos oriundos
dos átrios e conduzi-los aos ventrículos com atraso (40 ms). Esse atraso ocorre
na zona das células transicionais sabidamente mal condutoras do estímulo
elétrico (fenômeno de condução decremental) e na porção compacta.
O estímulo elétrico oriundo dos átrios não se extingue, porque ao
atingir a porção penetrante, registra-se um potencial de ação de melhor
qualidade, aumentando a velocidade de condução. Admite-se que o
automatismo da área funcional átrio-ventricular esteja presente apenas na
porção penetrante, funcionando como marcapasso subsidiário do coração
quando o nó sinusal deixa de funcionar.
Durante o intervalo de tempo em que ocorre a despolarização da
área funcional átrio ventricular, os potenciais aí gerados não tem amplitude
suficiente para serem registrados por eletrodos comuns de superfície. É
oportuno enfatizar que o PRs compreende o espaço entre o fim da onda P
e o início do complexo ventricular, iniciado por onda Q ou R. Resumindo
a transmissão do impulso elétrico oriundo do Nó Sinusal ao longo da área
funcional tem como representação eletrocardiográfica o PRs.
Após a transmissão do impulso elétrico para porção penetrante do
Feixe de His, a ativação progride para seus ramos direito e esquerdo.
O ramo direito é composto por três porções: a primeira
subendocárdica, a Segunda porção torna-se intramiocárdica numa extensão
de aproximadamente 10 mm e finalmente a terceira porção torna-se
novamente subendocárdica, alcançando a parede livre do ventrículo direito
próximo ao músculo papilar anterior, quando se ramifica em três direções
principais: anterior, média e posterior, dando origem a rede de Purkinje
º5
subencárdica direita.
O ramo esquerdo inicia-se às custas de uma série de fibras que se
desprendem sucessivamente do feixe de His à semelhança se um leque e
subdivide-se em três fascículos: anterior, intermédio e posterior.
Despolarização Ventricular
A depolarização ventricular manifesta-se no eletrocardiograma
(ECG) através do complexo QRS. A excitação dos ventrículos ocorre de
maneira sequencial através do septo e do miocárdio ventricular, com as
forças iniciais da despolarização sendo determinadas pela distribuição do
sistema de condução da intimidade da musculatura ventricular.
A ativação ventricular normal chega primeiro ao terço médio do septo
ventricular esquerdo e, logo depois, à base dos músculos papilares anterior
e posterior, para, em seguida, atingir o septo interventricular direito, com
uma diferença de tempo de 0,05 ms, dando origem aos primeiros vetores da
ativação septal.
Durante a ativação septal, o estímulo se propaga pela superfície
endocárdica dos dois ventrículos, onde as fibras do sistema de Purkinje
favorecem despolarização rapidíssima e quase simultânea da metade ou dos
dois terços internos da espessura das paredes livres ventriculares.
Toda esta zona ventricular ativando-se, praticamente ao mesmo
tempo, origina número infinito de pequenos vetores dirigidos em todos
os sentidos, que se anulam mutuamente e não determinam diferença de
potencial capaz de influenciar no ECG registrado na periferia.
Em seqüencia, as últimas partes do coração a serem despolarizadas
são as porções basais dos ventrículos e do septo interventricular, por serem
zonas de maior espessura e pobres em terminações de Purkinje.
Repolarização Ventricular
Após a inscrição do complexo QRS, toda a massa miocárdica, esta
ativada, mostrando cargas negativas. Não havendo, durante certo tempo,
difenças apreciáveis de potencial, obtém-se o registro de linha quase
isoelétrica, denominada segmento ST. À seguir, inicia-se o fenômeno da
repolarização ventricular, onde as células passam novamente a ter cargas
positivas.
A diferença de potencial que começa a se estabelecer entre as zonas
já repolarizadas e as ainda negativas determina o registro de uma deflexação
arredondada e lenta, denominada onda T.
A repolarização ventricular, que devia ocorrer do endocárdio
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ºó
(primeira região a ser ativada) para o epicárdio (última região a ser ativada),
inverte-se devido a ação discutível de vários fatores, que retardariam a
recuperação das câmaras subendocárdicas. Entre esses fatores, inclui-se a
pressão do sangue intracavitário sob o endocárdio, a mais baixa temperatura
deste em relação ao epicárdio e, ainda, a melhor irrigação das porções
subendocárdicas.
Enfim, desenvolve-se uma onda de positividade que avançaria
lentamente do epicárdio para o endocárdio.
O ciclo cardíaco normal decorre de uma série de eventos. A
compreensão de alguns aspectos dos eventos de natureza elétrica, mecânica
e hemodinâmica é de grande auxílio para a aplicação racional de métodos
clínicos destinados ao exame do aparelho cardiovascular. Existe relação de
causa e efeito entre esses eventos. Os elétricos originam os mecânicos e
estes os hemodinâmicos.
Os eventos cardíacos que ocorrem do início de cada batimento
cardíaco até o início do próximo é chamado de ciclo cardíaco que segundo
a descrição clássica de Wiggers se divide em períodos de sístole e diástole
.Cada ciclo inicia-se pela geração espontânea de um potencial de ação no
Nó Sinusal ou de Keith-Flack
(9)
.
Esse nodo localiza-se na parede lateral do átrio direito, próximo ao
orifício da veia cava superior, e o potencial de ação se propaga rapidamente
pelos átrios e depois, pelo Feixe A-V, para os ventrículos.Durante a
propagação do impulso dos átrios para os ventrículos ocorre um atraso de
1/10 de segundo, devido à passagem do impulso pelas células transicionais
do nodo A-V . Isso permite que os átrios contraiam-se antes dos ventrículos,
bombeando sangue para os ventrículos antes do início da forte contração
ventricular. Desse modo, os átrios funcionam como bombas de enchimento
para os ventrículos, e estes por sua vez, fornecem a maior parte da força
que vai propelir o sangue pelo sistema vascular.
O Nó Sino-atrial pode apresentar-se dividido em duas estruturas
funcionais: a principal, conhecida como Nó de Keith-Flack, descrito em
1906, e a secundária, designada como Nó de Pace, Bruni e Segres
(7,8)
. Nesta
circunstância,de fato muito rara, com duas origens de estímulos, a onda
P do eletrocardiograma pode normalmente mostrar-se dividida. Uma
prolongação do Nó-sino atrial como feixe de estímulo para o átrio esquerdo
é conhecida como feixe de Bachmann.
º¯
Relação do ECG com o Ciclo Cardíaco
O eletrocardiograma consiste na expressão de ondas, P, Q, R, S e T,
na superfície corporal pelo coração e é registrada pelo eletrocardiógrafo.
A onda P é causada pela dispersão da despolarização, através dos
átrios, produzindo a contração destas câmaras, o que provoca pequena
elevação da curva da pressão atrial, que se inscreve imediatamente após
a onda P. Cerca de 0,16 segundo após o início da onda P, o complexo QRS
aparece, como resultado da despolarização dos ventrículos, iniciando sua
contração e provocando o início da elevação da pressão ventricular. Assim,
o complexo QRS aparece no registro do ECG momentos antes da sístole
ventricular mecânica
(11)
.
A onda T no eletrocardiograma representa a fase de repolarização
dos ventrículos, quando as fibras musculares começam a relaxar, e aparece
no registro pouco antes do término da contração ventricular.
É importante sempre considerar que o eletrocardiograma representa
a atividade da membrana do cardiomiócito, e não do seu desempenho
contrátil. Todos os componentes vetoriais gerados pela mobilização iôntica
para o potencial de ação, dependem da função e estrutura histológica
do sarcolema, sarcotúbulos e retículo sarcoplasmático. Já a resultante
inotrópica, com geração de força e pressão resultantes, dependem da
integridade do sistema protéico contrátil miocárdico, notadamente da
actina, miosina e titina, definindo o sarcômero, delimitado pelas bandas Z,
Fig. 1 - Complexo Estimulador do Coração
! - Nó S|nc-ct||c|
2 - Fe|xe |nte|nccc| Ante||c|
3 - Fe|xe ce 8ccnncnn
4 - Fe|xe |nte|nccc| /ec|cnc (Wenckecccn}
5 - Fe|xe |nte|nccc| Fc:te||c| (ínc|e|}.
(Vias Acessórias de Condução:
ó - Fe|xe ce Jcne:
¯ - Fe|xe ce /cnc|n
8 - Fe|xe ce Kcnt}
º - Nó At||cvent||cu|c|
!0 - Fe|xe At||cvent||cu|c| (H|::}
!! - Fcnc D||e|tc (ícwc|c}
!2 - Fcnc F:que|cc (ícwc|c}
!3 - F|c|c: ce Fu|k|n¡e
!4 - Septc |nte|vent||cu|c|
(Modifcado de Lossnitzer K, Pfennigsdorf G, Bräuer
H. Miocárdio, Vasos, Cálcio. Mainz, Erasmusdruck
GmbH, 1984).
F|:|c|cg|c Cc|c|cvc:cu|c| Ap||cccc
º8
como unidade contrátil. Estudos em corações isolados de ratos, parados
por cardioplegia volátil com halotano
(12)
, mostram a preservação normal
do registro eletrocardiográfico estando o coração absolutamente parado,
em desacoplamento eletromecânico perfeito, retornando o acoplamento
fisiológico com a retirada do halotano do líquido de perfusão coronária.
DESACOPLAMENTO ELETROMECÂNICO COMPLETO COM HALOTANO
Escape Ventricular
A estimulação dos nervos parassimpáticos (Vagos) faz com que o
hormônio acetilcolina seja liberado nas terminações vagais. Esse hormônio
tem dois grandes efeitos no coração. Primeiro, diminui a freqüência rítmica
do Nó Sino-atrial e, segundo, diminui a excitabilidade das fibras juncionais
A-V, entre a musculatura atrial e o Nó A-V, e, por conseguinte, retarda a
transmissão do impulso cardíaco para os ventrículos.
A estimulação intensa dos vagos pode interromper completamente
a excitação rítmica do Nó Sino-atrial ou bloquear a transmissão do impulso
cardíaco, através da junção A-V. Em ambos os casos, os impulsos rítmicos
deixam de ser transmitidos para os ventrículos. Normalmente, os ventrículos
ºº
param de contraírem se por 5 a 10 segundos, mas depois algum ponto nas
fibras de Purkinje, normalmente, na porção septal ventricular do feixe A-V,
desenvolve ritmo próprio e provoca contração ventricular com freqüência
de 15 a 40 batimentos por minuto. Esse fenômeno é chamado de escape
ventricular.
ACOPLAMENTO DA EXCITAÇÃO E CONTRAÇÃO CARDÍACA
O potencial de ação da célula cardíaca responsável pela geração
de eletricidade é resultante da diferença iônica de concentrações dos
meios intra e extracelulares. Os íons responsáveis por esta atividade
elétrica são: sódio, potássio, cálcio, magnésio, cloro e ânions não-difusíveis
intracelulares, constituídos por proteínas, fosfatos e bicarbonatos.
O canal iônico apresenta especificidade para cada íon e desta
maneira permite a passagem seletiva dos mesmos. Assim, cada canal recebe
o nome de acordo com sua afinidade para com o íon que o atravessa a
favor de um gradiente de concentração e sem gasto de energia, como nos
canais próprios de sódio, potássio e cálcio.
A estrutura protéica do canal pode ser regulada por processos que
incluem:
- Estiramento mecânico do canal (canal mecânico);
- Trocas de voltagem através da membrana (canal de voltagem);
- Unindo-se a hormônios ou drogas (canais de ligação).
O canal de sódio sensível a voltagem é o responsável pela deflagração
do potencial em ponta que representa o início da contração da célula
cardíaca.
A conformação extraordinária assumida pelo potencial de ação cardíaco,
em função da abertura dos demais canais que participam de sua posterior
propagação, pode ser representada esquematicamente da seguinte
maneira
(2,3)
• Fase 0: despolarização = entrada rápida de sódio(Na
+
);
• Fase 1: saída de K
+
e entrada de Cl
-
, além de ter cessado a entrada de
Na
+
;
• Fase 2: saída de K
+
e também entrada de Ca
++
;
• Fase 3: somente saída de de K
+
;
• Fase 4: repouso: troca de íons com saída de Na
+
e entrada de K
+
, através
da bomba
Na
+
/ K
+
com gasto de
energia. Nessa fase também ocorre saída de Ca
++
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!00
VARIAÇÃO DA PRESSÃO ATRIAL
A pressão atrial pode ser analisada através das ondas a, c e v. A onda
a é causada pela contração atrial. A pressão atrial direita aumenta por 4
a 6 mmHg e a esquerda por cerca de 7 a 8 mmHg. No exame clínico, a
continuidade que existe entre o átrio direito e as veias sistêmicas possibilita
a identificação clínica das variações de pressão que ocorrem no átrio direito
durante o ciclo cardíaco, observando-se o contorno do pulso jugular.
(1-3)
A onda c surge quando os ventrículos começam a se contrair,
causando pequeno refluxo de sangue para os átrios, no início da contração,
mas, principalmente pelo abaulamento das válvulas A-V em direção aos
átrios, no aumento da pressão nos ventrículos. A onda c também pode
ser causada pelo impacto da artéria carótida comum com a veia jugular
adjacente.
A onda v, por sua vez, ocorre próximo ao fim da contração
ventricular, quando o fluxo de sangue das veias para os átrios torna-se mais
lento, enquanto as válvulas A-V estão fechadas pela contração ventricular.
Durante a sístole ventricular, grande quantidade de sangue se
acumula nos átrios, devido ao fechamento das válvulas A-V. Portanto, tão
logo termina a sístole e as pressões ventriculares caem para seus baixos
valores diastólicos, as pressões aumentadas nos átrios promovem a
abertura das válvulas A-V e o fluxo rápido de sangue para os ventrículos,
caracterizando o período de enchimento rápido dos ventrículos.
ESVAZIAMENTO DOS VENTRÍCULOS DURANTE A SÍSTOLE &
PERÍODO DE CONTRAÇÃO ISOVOLÚMICA (ISOMÉTRICA)
O termo “isométrico” descreve a contração de um músculo que
produz tensão elevada, com comprimento constante. Portanto, durante
esse período, a contração está ocorrendo nos ventrículos, porém sem
esvaziamento.
O início da contração ventricular coincide com o pico da onda R
no ECG e com a vibração inicial da primeira bulha cardíaca. Ela é indicada,
na curva de pressão ventricular, como a primeira elevação da pressão
ventricular após a contração atrial, causando o fechamento das válvulas A-
V.
(2)
São necessários mais 0,02 a 0,03 de segundo para que o ventrículo gere
pressão suficiente para abrir as válvulas semilunares (aórtica e pulmonar)
contra a pressão nessas artérias.
PERÍODO DE EJEÇÃO
Quando a pressão ventricular esquerda aumenta até pouco acima
!0!
de 80mmHg (e a pressão ventricular direita acima de 8mmHg), tem-se a
abertura das válvulas semilunares. Imediatamente o sangue começa a sair
dos ventrículos, com cerca de 70% do esvaziamento ocorrendo durante o
terço inicial do período de ejeção e os 30% restantes, durante os próximos
dois terços.
Portanto, o primeiro terço é chamado de período de ejeção rápida,
e os dois terços finais, de período de ejeção lenta

. No final da ejeção, um
volume de sangue, aproximadamente igual ao ejetado, durante a sístole,
permanece nas cavidades ventriculares. Esse volume residual é comum nos
corações normais. No entanto, o volume residual é menor nas freqüências
cardíacas elevadas ou na resistência reduzida ao esvaziamento e é maior
quando as condições opostas são predominantes.
(1,2)
PERÍODO DE RELAXAMENTO ISOVOLÚMICO (ISOMÉTRICO)
É denominado como relaxamento isovolúmico o período entre o
fechamento das válvulas semilunares e a abertura das válvulas A-V. Durante
0,03

a 0,06 segundo, o músculo ventricular continua a relaxar, muito embora
o volume ventricular não se altere.
(2)
Durante esse período, as pressões
intraventriculares retornam rapidamente a seus baixos valores diastólicos.
Então, as válvulas A-V abrem-se, para começar novo ciclo de bombeamento
ventricular.
VOLUME DIASTÓLICO FINAL, VOLUME SISTÓLICO FINAL E
DÉBITO SISTÓLICO
Durante a diástole, o enchimento ventricular aumenta,
normalmente, o volume de cada ventrículo para cerca de 110 a 120 ml.
Esse volume é chamado de volume diastólico final. Em seguida, à medida
que os ventrículos esvaziam durante a sístole, o volume diminui por cerca
de 70 ml, o que é chamado de débito sistólico.
O volume restante em cada ventrículo, cerca de 40 a 50 ml, é
chamado de volume sistólico final. A fração do volume diastólico final que
é ejetada é chamada fração de ejeção, e é normalmente igual ou superior a
60%.
(1)
FUNÇÃO DAS VALVAS
As valvas atrioventriculares (A-V) impedem o retorno do sangue
dos ventrículos para os átrios durante a sístole, e as válvulas semilunares
impedem o retorno do sangue da aorta e pulmonar para os ventrículos,
durante a diástole. Elas fecham-se quando um gradiente retrógrado de
pressão empurra o sangue para trás, e abrem-se quando um gradiente de
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!02
pressão, dirigido para adiante, força o sangue nessa direção.
(1-3)
Os músculos papilares contraem-se, juntamente com as paredes
ventriculares mas, ao contrário do que se poderia esperar, eles não ajudam
no fechamento das válvulas. Em vez disso, eles puxam os folhetos das
válvulas para dentro dos ventrículos, impedindo o seu abaulamento para
os átrios durante a contração ventricular.
(1)
Os primeiros desenhos do aparelho valvar mitral, com suas cordas
tendíneas, foram feitos por Leonardo da Vinci, no final do século XV.
Contudo, a importância funcional dos músculos papilares só foi assinalada
em 1956, com os estudos de Rushmer
(13)
, demonstrando que na fase inicial da
sístole, os músculos papilares encurtam o eixo longitudinal dos ventrículos,
aumentando o diâmetro na base, a tensão parietal e, conseqüentemente, a
fração de ejeção sistólica.
Lillehei et al.,
(14)
em 1963, baseados nessas conclusões, realizaram as
primeiras trocas de valva mitral com preservação dos músculos papilares e
das cordas tendíneas, confirmando a importância funcional dessas estruturas
pela redução significante da mortalidade operatória, mas seus resultados
foram logo contestados por Björk
(15)
e Rastelli,
(16)
em estudos independentes.
Após os estudos de Carpentier et al.,
(17)
desde 1971, o número de cirurgias
para valvoplastia mitral aumentou, demonstrando menor mortalidade
do que a encontrada na cirurgia de troca valvar, apesar do mesmo, ou
maior tempo de circulação extracorpórea e de anóxia miocárdica,
necessário nas valvoplastias. Também David et al.
(18)
,in 1989, apresentaram
dados adicionais confirmando a vantagem da preservação dos músculos
papilares com as cordas tendìneas. Entretanto, embora precocemente
demonstrados em estudos hemodinâmicos, os benefícios da preservação
dos papilares e suas cordas tendíneas ainda não foram sedimentados no
pós-operatório tardio. Outra dúvida ocorre nos corações muito dilatados,
porque os papilares ficam inseridos longe do ápice da cavidade ventricular,
e não podem contribuir para reduzir o diâmetro longitudinal e aumentar
o desempenho sistólico
(19) .
Contudo, a condição, fisipatologicamente capaz
de impor degeneração ventricular progressiva, na ausência do suporte
papilar, é a insuficiência valvar aórtica.

VALVAS DA AORTA E DA ARTÉRIA PULMONAR
As válvulas semilunares das valvas pulmonar e aórtica funcionam
de modo muito diferente das válvulas A-V. Primeiro, as pressões altas nas
artérias, ao fim da sístole, provocam o fechamento abrupto das válvulas
semilunares, quando comparadas com o fechamento bem mais suave das
!03
válvulas A-V. Segundo, em razão de seus orifícios menores, a velocidade
de ejeção do sangue, pelas valvas aórtica e pulmonar, é muito maior que
pelas valvas A-V, com orifícios muito maiores. Também, devido ao rápido
fechamento e à rápida ejeção, as bordas das valvas aórtica e pulmonar
estão sujeitas a abrasão mecânica muito mais intensa do que as valvas A-V.
Finalmente, as valvas A-V são sustentadas pelas cordas tendíneas, o que não
ocorre com as válvulas semilunares.
A CURVA DE PRESSÃO AÓRTICA
Quando o ventrículo esquerdo se contrai, a pressão ventricular
aumenta rapidamente, até que a valva aórtica se abra. Em seguida, a
pressão no ventrículo aumenta menos rapidamente, porque o sangue flui
imediatamente do ventrículo para a aorta e, depois, para as artérias de
distribuição sistêmica.
A entrada de sangue para as artérias faz com que as paredes das
mesmas sejam estiradas e a pressão aumente para cerca de 120 mmHg. Em
seguida, ao final da sístole, após o ventrículo esquerdo ter cessado de ejetar
sangue e a válvula aórtica ter-se fechado, a retração elástica das artérias
mantém alta pressão nas artérias, mesmo durante a diástole.
Ocorre a chamada incisura na curva de pressão aórtica quando
a valva aórtica se fecha. Ela é causada por breve período de refluxo de
sangue, imediatamente antes do fechamento da valva, seguida pela súbita
interrupção desse refluxo.
Após a valva aórtica ter-se fechado, a pressão na aorta diminui
lentamente durante a diástole, porque o sangue armazenado nas artérias
elásticas distendidas flui de maneira contínua pelos vasos periféricos, até
que volte para as veias.
A curva de pressão na artéria pulmonar é similar a da aorta, exceto
que os níveis tensionais ficam próximos de um sexto da pressão aórtica.
(1-3)

RELAÇÃO DAS BULHAS CARDÍACAS COM O BOMBEAMENTO
CARDÍACO
Quando se ausculta o coração, não se houve abertura das válvulas,
pois esse é um processo que se desenvolve com certa lentidão e que
normalmente não produz sons. Entretanto, quando as válvulas se fecham,
os folhetos das válvulas e os líquidos circundantes vibram, sob a influência
dos diferenciais abruptos de pressão que se desenvolvem, originando sons
que se propagam, em todas as direções pelo tórax.
Quando os ventrículos se contraem, ouve-se primeiro o som
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!04
produzido pelo fechamento das válvulas A-V. A vibração é de timbre grave
e de duração longa e contínua, sendo conhecida como a primeira bulha
cardíaca. Quando as válvulas aórtica e pulmonar se fecham, ao final da
sístole, ouve-se um estalido rápido, porque essas válvulas fecham-se
rapidamente, e as estruturas circundantes vibram por breve período. Esse
som é chamado de segunda bulha.

PRODUÇÃO DE TRABALHO PELO CORAÇÃO
A produção de trabalho pelo coração pode ser de dois tipos:
primeiro, a maior proporção, de longe, é usada para movimentar o sangue
das veias de baixa pressão para as artérias de alta pressão. Isso é chamado de
trabalho volume-pressão ou trabalho externo. Segundo, proporção maior
de energia é usada para acelerar o sangue para velocidade de ejeção pelas
valvas aórtica e pulmonar. Esse é o componente de energia cinética do
fluxo sangüíneo da produção de trabalho.

BOMBEAMENTO VENTRICULAR
A curva de pressão diastólica é determinada pelo enchimento
cardíaco com quantidades progressivamente maiores de sangue, e, em
seguida, medindo-se a pressão diastólica imediatamente antes que ocorra.
A curva de pressão sistólica é determinada pelo registro da pressão
sistólica alcançada durante a contração ventricular para cada volume de
enchimento.
Até que o volume ventricular não-contraído alcance cerca de 150
ml, a pressão “diastólica” não aumenta de maneira significativa. Portanto, até
esse volume, o sangue pode fluir facilmente dos átrios para os ventrículos.
Acima de 150 ml, a pressão diastólica ventricular aumenta muito rapidamente,
em parte devido ao tecido fibroso cardíaco que não pode ser estirado e em
parte porque o pericárdio que circunda o coração já está estirado quase até o
limite.
Durante a contração ventricular, a pressão “sistólica” aumenta, mesmo
com volumes ventriculares baixos, mas alcança seu valor máximo com
volumes ventriculares de 140 a 170 ml. Então, à medida que o volume aumenta,
a pressão sistólica diminui em algumas condições. Em grandes volumes, os
filamentos de actina e miosina das fibras musculares cardíacas são afastados
uns dos outros, o suficiente para que a força de contração da fibra cardíaca
passe a ser menor que a ótima.
Alças Volume-Pressão no Ciclo Cardíaco
!05
A Alça Volume-Pressão do ciclo cardíaco para o ventrículo esquerdo com
função normal é dividida em quatro fases:
Fase 1: Período de enchimento - Essa fase na alça volume-pressão
começa com volume ventricular de cerca de 45 ml e pressão diastólica máxima
de 0 mm Hg. A quantidade de sangue que permanece no ventrículo após o
batimento anterior é chamada volume sistólico final sendo aproximadamente
15ml. A medida que o sangue venoso flui do átrio esquerdo para o ventrículo,
o volume ventricular normalmente aumenta para cerca de 115 ml, definindo
o volume diastólico final. Portanto, a alça volume-pressão, durante a fase I
estende-se ao longo da linha marcada “I”, com o volume aumentando para
115 ml e a pressão diastólica elevando-se para cerca 5 mm Hg.
Fase 2: período de contração isovolumétrica. Durante a contração
isovolumétrica, o volume do ventrículo não se altera, porque todas as valvas
estão fechadas. Portanto, a pressão no interior do ventrículo aumenta e se igual
a à pressão média na aorta, com valor pressórico de cerca de 80 mm Hg, como
indicado pela extremidade da seta na linha marcada “2”.
Fase 3: Período de ejeção: Durante a ejeção, a pressão sistólica eleva-se
ainda mais devido à continuação da contração cardíaca. Ao mesmo tempo, o
volume ventricular diminui, porque a valva aórtica abre-se e o sangue flui do
ventrículo para a aorta. Portanto, a curva marcada “3” traça as mudanças no
volume e na pressão sistólica durante esse período de ejeção.
Fase 4: Período de relaxamento isovolumétrico: Ao final do período
de ejeção a valva aórtica fecha-se, e a pressão ventricular retorna para o valor
da pressão diastólica. A linha marcada “4” traça esta diminuição da pressão
intraventricular sem qualquer alteração de volume. Assim, o ventrículo retorna
ao seu ponto de partida, com cerca de 45 ml de sangue na câmara esquerda e
pressão atrial próxima de 0 mm Hg.
F|:|c|cg|c Cc|c|cvc:cu|c| Ap||cccc
!0ó

Fig. 2 - Relações entre o volume ventricular esquerdo e a pressão intra-
ventricular, durante a diástole e a sístole. TE -Produção
efetiva de trabalho externo do ventrículo durante seu ciclo de
contração
Conceitos de Pré-Carga e Pós-Carga
Ao se avaliar as propriedades contráteis do músculo, é importante
especificar seu grau de tensão quando começa a contrair-se, o que é
chamado de pré-carga, e especificar a carga contra a qual o músculo exerce
sua força contrátil, chamada pós-carga.
Para contração cardíaca, a pré-carga é, normalmente, considerada
como sendo a pressão diastólica final quando o ventrículo já está cheio.
A pós-carga do ventrículo é a pressão na artéria que se origina do
ventrículo, sendo correspondente a pressão sistólica descrita pela curva da
fase 3 da alça volume-pressão. Algumas vezes, a pós-carga é definida, sem
muita precisão, como sendo a resistência na circulação, em vez de pressão.
A importância dos conceitos de pré-carga e pós-carga é que, em
muitos estados funcionais anormais cardíacos ou de circulação, a pressão
!0¯
durante o enchimento ventricular (a pré-carga) ou a pressão arterial contra a
qual o ventrículo deve conter-se (a pós-carga), ou ambas, estão gravemente
alteradas.
Fig.3 - Eventos no ciclo cardíaco
PROPRIEDADES DO MIOCÁRDIO
Principais Efeitos Atuantes sobre o Miocárdio
Inotropismo - Refere-se à força de contração do músculo cardíaco.
Pode-se apresentar como positivo e como negativo, dependendo se a força
de contração miocárdica irá aumentar ou diminuir, respectivamente.
Cronotropismo – Está relacionado com a freqüência cardíaca.
Quando seu efeito é positivo, observa-se aumento da freqüência cardíaca;
quando negativo, a freqüência cardíaca diminui.
Dromotropismo – Pode ser positivo ou negativo, dependendo do
aumento ou redução da condutibilidade do impulso elétrico no músculo
cardíaco, respectivamente.
Batmotropismo – É a terminologia relacionada com a excitabilidade
miocárdica. Assim como os demais efeitos descritos, o batmotropismo pode
F|:|c|cg|c Cc|c|cvc:cu|c| Ap||cccc
!08
apresentar-se tanto positivo quanto negativo, dependendo do aumento ou
redução na excitabilidade miocárdica, respectivamente.
PRÉ-CARGA E PÓS-CARGA
Ao se avaliar propriedades contráteis do miocárdio é importante
especificar seu grau de tensão quando começa a contrair-se, o que é
chamado de pré-carga.
Para contração cardíaca, a pré-carga é, normalmente, considerada
como sendo a pressão diastólica final quando o ventrículo já está
cheio,
(1)
o qual serve como um indício do grau de estiramento inicial da
fibra miocárdica. Esse estiramento depende de fatores que aumentem
ou diminuam o volume de retorno venoso e a pressão de enchimento
diastólico,de um lado , e, de outro, da capacidade de distensão da parede
ventricular em aceitar esse volume. O retorno venoso pode estar aumentado
em função de:
• Aumento do volume circulante (hipervolemia, policitemia);
• Transferência de sangue das veias periféricas para as centrais (elevação
dos membros inferiores, exercício);
• Venoconstrição (estimulação b-adrenérgica).
Pode estar diminuída na hipovolemia, no ortostatismo, na venodilatação e
na inibição vagal da sístole auricular.
Pós-carga é a resistência contra a qual os músculos ventriculares direito e
esquerdo exercem força contrátil. Para o ventrículo esquerdo os principais
fatores são a impedância aórtica, a resistência vascular periférica e a massa
e viscosidade do sangue. Os fatores correspondentes para o ventrículo
direito são a impedância pulmonar e a resistência vascular pulmonar.
(33)
A resistência ao fluxo depende também da velocidade de ejeção,
ou seja, a impedância aumenta com o fluxo, principalmente em presença
da aorta, ou de constrição arteriolar. Em presença de estenose aórtica, a
pressão intraventricular aumenta exponencialmente com a velocidade do
fluxo, o mesmo ocorrendo em presença de rigidez aórtica.
Para contração cardíaca, a pré-carga é, normalmente, considerada
como sendo a pressão diastólica final quando o ventrículo já está cheio.
A importância dos conceitos de pré-carga e pós-carga é que, em
muitos estados funcionais anormais cardíacos ou de circulação, a pressão
durante o enchimento ventricular (a pré-carga) ou a pressão arterial contra a
qual o ventrículo deve conter-se (a pós-carga), ou ambas, estão gravemente
alteradas.
!0º

FENÔMENOS INOTRÓPICOS
São muitos os fatores que afetam a utilização de oxigênio pelo
músculo cardíaco como por exemplo aqueles que afetam o consumo deste
gás pelo miocárdio, como é o caso do aumento da pressão endocavitária e
aumento volumétrico que acarretam em um aumento da tensão parietal,
que é diretamente proporcional ao consumo de oxigênio. Para fatores
que interferem na oferta O
2
para o miocárdio (diminuição da pressão de
perfusão), decorrentes dos casos de valvulopatias aórticas (estenose e
insuficiência importantes) e em estados de choque ou de hipotensão. E
existem determinados fatores que alteram o aporte de O
2
para este músculo
em virtude de atuarem primordialmetne sobre as pequenas artérias, em
virtude de influências neurovegetativas, humorais, do metabolismo ou de
drogas podem influenciar no fluxo e aporte deste gás mesmo que a sua
concentração plasmática esteja normal.
PRÉ-CARGA: O PRINCÍPIO DE FRANK- STRAUB- WIGGERS-
STARLING
(37)
Em 1884, Howell e Donaldsom,
(20)
demonstraram que o débito
cardíaco é ajustado ao retorno venoso. E em 1895, O. Frank
(21)
publicou
seus estudos dos átrios e ventrículos de rã e demonstrou que dentro de
certos limites, os aumentos gradativos no volume e pressão diastólica
imediatamente antes da contração configuram o volume e pressão pré-
sistólica ou telediastólica, que determinam a magnitude da resposta de
tudo-ou-nada. Já em 1914, Wiggers
(22)
registrou que as relações estabelecidas
por Frank para ventrículos de rã são também aplicáveis ao ventrículo
direito naturalmente pulsátil de cães. Assim concluiu que o ritmo da
elevação da pressão sistólica é regulado por alterações na tensão inicial,
contanto que alterações pronunciadas na contratilidade inerente não
sejam produzidas simultaneamente por procedimentos experimentais. E
neste mesmo ano, também Straub
(23)
e Patterson e Starling
(24,25)
registraram,
independentemente, seus estudos sobre o efeito de mudanças na tensão e
comprimento inicial sobre a resposta de corações isolados. Os estudos de
Starling e cols., receberam a maior atenção nas áreas domundo em que
se fala o inglês, e o princípio geral costuma ser conhecido como lei do
coração de Starling.
(26)

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!!0
REFLEXO DE BAINBRIDGE
O aumento da pressão arterial também aumenta a freqüência
cardíaca, algumas vezes até 75%. Pequena parte desse aumento (15%) é
causado por efeito direto do volume arterial aumentado sobre a distensão
do Nó Sino-atrial. Aumento adicional de 40 a 60% na freqüência é causado
por reflexo nervoso chamado de reflexo de Bainbridge.
Os receptores de estiramento dos átrios que evocam o reflexo de
Bainbridge transmitem seus sinais aferentes para o bulbo, tanto pelos nervos
vagais quanto pelos nervos simpáticos, que aumentam a freqüência cardíaca
(CRONOTROPISMO) e a força de contração do coração (INOTROPISMO).
Assim, esse reflexo ajuda a evitar o acúmulo de sangue nas veias,
nos átrios e na circulação pulmonar. A distensão da parede dos átrios leva a
liberação de hormônios como a vasopressina e o peptídio natriurético atrial
que apresentam grande importância para a regulação da pressão arterial.
EFEITO BOUDITCH (ESCADA INOTRÓPICA)
O aumento da frequência cardíaca dtermina o aumento reflexo e
progressivo da força de contração ventricular
EFEITO ANREP
O aumento da pressão arterial determina aumento da força de
contração ventricular
(27)
.
METABOLISMO DO MIOCÁRDIO
(28-31)
Primeiramente alguns pontos relevantes sobre como trabalha o
miocárdio gerando e consumindo energia devem ser esclarecidos.
• O metabolismo cardíaco é fundamentalmente aeróbio, realizado na
mitocôndria, dependendo do fornecimento contínuo de oxigênio e
substratos, principalmente ácidos graxos livres e glicose.
• O músculo cardíaco converte energia química em trabalho mecânico
com baixa taxa de conversão. Gasta 9,8 watts de energia química para
produzir 1,2 watts de trabalho mecânico com eficiência de apenas
12,4%.
• O miocárdio tem uma reserva de apenas 200 a 300 mg de adenosina
trifosfato (ATP). Quando desenvolve trabalho o miocárdio necessita de
grande quantidade de fosfatos de alta energia. Na prática, o coração
necessita produzir 35kg de ATP por dia, que corresponde ao seu
consumo.
!!!
• Em relação ao gasto de energia, o coração é um órgão peculiar, consome
90% desta para desenvolver trabalho eletromecânico e apenas 10% para
manter a homeostasia e a viabilidade dos tecidos.
• O metabolismo do miocárdio tem melhor desempenho em temperaturas
normais do organismo humano (36ºC), pois, nestas temperaturas, o
funcionamento das mitocôndrias, bombas de sódio-potássio e cálcio,
sistemas de enzimas, tampões e removedores (scavengers) é mais
eficaz.
Fundamentalmente, o coração trabalhando consome 9,0 ml de O
2
/
100 g de V.E / min. (Quadros I e II), e a energia para seu trabalho, provém: 18%
da glicose, 67% de ácidos graxos e 17% do lactato.

Isto diferencia, em muito
o miocárdio do músculo esquelético, cuja energia é suprida, basicamente
pela glicose. Desta forma, durante qualquer tipo de estresse, o coração
está protegido da resposta sistêmica de redução da massa muscular e do
efeito de bloqueio adrenérgico de membrana celular, que impede a ação
da insulina. De fato, o coração já possui, normalmente, metabolismo de
trauma. Esta é uma das maravilhas da criação. Não pode ser explicada por
modelo evolucionista simples, porque não tem antecedentes filogenéticos
de formação, pois todos morreriam de insuficiência cardíaca ao menor
estresse. O determinismo do metabolismo cardíaco está como o da própria
vida: Foram estabelecidos como sinais da vontade do Senhor Jesus, Deus
uno e trino, na criação.
São determinantes do Consumo de Oxigênio pelo Miocárdio
(MvO
2
):1 - Tensão, 2 - Contração, 3 - Freqüência Cardíaca, 4 - Efeito Fenn
(Encurtamento X Sobrecarga), 5 - Viabilidade celular basal, 6 - Despolarização,
7 - Ativação. 8 - Manutenção da Atividade, 9 - Efeito direto de catecolaminas,
10 - Captação de ácidos graxos.
Durante a contração do músculo cardíaco, a maior parte da energia
química é convertida em calor, e uma proporção muito menor é convertida
em trabalho. A proporção entre a produção de trabalho e o gasto total de
energia química é chamada de eficiência de trabalho. A proporção entre
a produção de trabalho e o gasto total de energia química é chamada de
eficiência de contração cardíaca, ou, simplesmente, eficiência do coração.
A eficiência máxima do coração normal fica entre 20 e 25%. Na insuficiência
cardíaca, isso pode diminuir para apenas 5 a 10% .
Na isquemia coronária grave, o ATP degrada-se a difosfato de
adenosina, monofosfato de adenosina e adenosina. Visto que a membrana
celular é permeável à adenosina, grande parte dela pode perder-se
para o sangue circulante. Essa adenosina causa dilatação das arteríolas
F|:|c|cg|c Cc|c|cvc:cu|c| Ap||cccc
!!2
coronárias durante a hipóxia coronária. Dentro de 30 minutos de isquemia
coronáriacoronária grave, como ocorre após infarto do miocárdio, ou
durante parada cardíaca, cerca da metade da base adenina pode ser
perdida pelas células musculares cardíacas. Além disso, essa perda pode
ser substituída pela nova síntese de adenina, com intensidade de apenas 2%
por hora.


Quadro I
COMPONENTES DO CONSUMO DE O2 PELO MIOCÁRDIO
Total: 6 - 8 CC / min / 100gm
Distribuição
Basal 20% Trabalho de Volume 15%
Elétrica 1% Trabalho de Pressão 64%
Efeitos na MVO2 de 50% de aumento em
Estresse de parede 25% Frequência Cardíaca 50%
Contratilidade 45% Trabalho de Volume 4%
Trabalho de Pressão 50%
Quadro II
M
v
O
2
Coração M
v
O
2
ccO
2.
100g VE.min.
Batendo 9.0
Parado 1.8
Batendo Vazio 2.0
Fibrilando Vazio 2.0
!!3
TRAJETO E DISTRIBUIÇÃO DA CIRCULAÇÃO CORONARIANA
O termo coronária, vem do latim corona que significa coroa em
nossa língua. Assim foram definidas as artérias responsáveis pela nutrição
do miocárdio. Em função de apresentarem sua origem mais ou menos 1,0
cm acima das cúspides semilunares e à presença do seio de Valsalva, estas
ficam protegidas de serem ocluídas pelas mesmas no momento da sístole
ventricular.
A artéria coronária esquerda tem origem no seio aórtico esquerdo
e divide-se nos ramos descendente anterior e circunflexo. O primeiro ramo
dá origem a ramos septais que irão para o septo anterior e outros diagonais
para a parede lateral do coração. A artéria circunflexa possui trajeto que
circunda a base do ventrículo esquerdo em sua quase totalidade, com
exceção da sua base posterior; os 2/3 anteriores do septo interventricular,
a margem anterior esquerda da parede do ventrículo direito, o ápice e a
metade inferior do septo interatrial e o átrio esquerdo
(4)
.
Já a artéria coronária direita tem sua origem no seio aórtico direito,
e alcança o sulco interventricular posterior, emitindo no seu trajeto
ramos marginais agudos e ramo descendente posterior. Supre as paredes
anteriores e posteriores do ventrículo direito exceto o ápice, o atrio direito
e o nó sinusal, o terço posterior do septo interventricular, o nó AV, a metade
superior do septo interatrial e a base posterior do ventrículo esquerdo.
O fluxo sanguíneo coronário do ser humano em repouso tem, em
média, valor de cerca de 225 ml/min, o que representa cerca de 4 a 5 % do
débito cardíaco total.
No exercício intenso, o coração do adulto jovem aumenta seu
débito cardíaco por quatro a sete vezes, e bombeia sangue contra pressão
arterial maior do que a normal. Como conseqüência, o trabalho produzido
pelo coração sob condições de exercício intenso pode aumentar por seis a
nove vezes.
Ao mesmo tempo, o fluxo sangüíneo coronário aumenta por três a
quatro vezes, para suprir a quantidade extra de nutrientes requerida pelo
coração. Esse aumento não é tão grande quanto o aumento da carga de
trabalho, o que significa que a proporção entre o gasto de energia e o fluxo
sangüíneo coronário aumenta.
Assim, a “eficiência” cardíaca de utilização de energia aumenta para
compensar a deficiência relativa do suprimento sangüíneo. O metabolismo
local é o controlador primário do fluxo coronário.
O fluxo sangüíneo pelo sistema coronário é regulado quase
inteiramente pela vasodilatação local arterial e arteríolar, em resposta às
F|:|c|cg|c Cc|c|cvc:cu|c| Ap||cccc
!!4
necessidades nutritivas do músculo cardíaco. Esse mecanismo funciona
igualmente bem quando os nervos do coração estão intactos ou quando
são removidos. Isto é, sempre que o vigor da contração aumenta,
independentemente da causa, a intensidade do fluxo coronário aumenta
simultaneamente. Ao contrário, a diminuição da atividade é acompanhada
por diminuição do fluxo coronário.
CONTROLE NEURAL DO FLUXO SANGüÍNEO CORONÁRIO
A estimulação dos nervos autonômicos para o coração pode afetar
o fluxo sangüíneo coronário direta e indiretamente. Os efeitos diretos
são conseqüência da ação direta de substâncias neurotransmissoras: a
acetilcolina, dos nervos vagos, e a norepinefrina e epinefrina dos nervos
simpáticos, sobre os próprios vasos coronários. Os efeitos indiretos resultam
de alterações secundárias do fluxo sangüíneo coronário, causadas pela
atividade aumentada, ou diminuída do coração.
A estimulação simpática, que libera norepinefrina e epinefrina,
aumenta tanto a freqüência cardíaca como a contratilidade cardíaca, bem
como aumenta seu metabolismo. Por seu turno, o aumento do metabolismo
do coração desencadeia mecanismos de regulação do fluxo sangüíneo
local para dilatar os vasos coronários, e o fluxo sangüíneo aumenta em
proporção às necessidades metabólicas do músculo cardíaco. Por outro lado,
a estimulação vagal, com a liberação de acetilcolina, diminui a freqüência
cardíaca e tem efeito moderadamente supressor sobre a contratilidade
cardíaca. Por seu turno, esses efeitos diminuem o consumo de O
2
cardíaco
e, assim, indiretamente, contraem as artérias coronárias.
É importante considerar que entre níveis pressóricos de 50 e 180
mmHg, a principal determinante de variação do fluxo coronário é a PO
2

miocárdica.Outro aspecto de importância fisiopatológica, é que a perfusão
do ventrículo esquerdo distribui-se com 10% na sístole e 90% na diástole.
No ventrículo direito, ocorrem 45% na sístole e 55% na diástole
(32,33)
.
Considerando-se a distribuição do sangue na espessura do miocárdio,
tem-se que no subepicárdio a perfusão é maior no período sistólico do que no
diastólico; no subendocárdio a perfusão diastólica é maior do que a sistólica,
porque a pressão ventricular diastólica final comprime essa zona miocárdica.
Com relação à derivação intracavitária
(34-41)
cerca de 6 a 10% do
fluxo coronário drena diretamente para a cavidade ventricular esquerda,
pelo sistema arteriolar de Vieussens. A drenagem venosa, varia com o fluxo e
pressão coronária: Nos fluxos arteriais mais baixos (>2,5 ml/kg), 80% do volume
perfundido drena pelo Seio Coronário; com 5,0 ml/kg, 60% drenam pelo Seio
!!5
Coronário e 30% pelas veias cardíacas mínimas, para átrio e ventrículo direitos;
com fluxos aumentados (>10 ml/kg), 40% drenam para o seio coronário. O
aumento da contratilidade cardíaca, por drogas como o isoproterenol,
direciona o fluxo venoso coronário,preferentemente, para o Seio Coronário
(Fig. 4).
Fig. 4 – Fenômeno de derivação do fluxo venoso coronário
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!!º
CICLO
CARDÍACO
Evandro César Vidal Osterne,
Thomas Edson Cintra Osterne,
Noeme Maria A.C.Osterne
A contração cardíaca determina os movimentos cinéticos do sangue
e das valvas. A conseqüência final são as alterações hemodinâmicas que
constituem o ciclo cardíaco propriamente dito.
O ciclo cardíaco envolve todos os eventos elétricos, mecânicos,
sonoros e de fluxo que se sucedem em cada batimento. Foi descrito
inicialmente por Lewis e depois por Wiggers.
(1)
O primeiro evento é a ativação elétrica do coração. A contração do
músculo cardíaco depende fundamentalmente da despolarização elétrica
dos miócitos a qual determina a entrada de cálcio para o meio intracelular,
o que induz a sístole mecânica.
O estímulo elétrico se origina no nódulo sinusal e este se propaga
pelos feixes internodais até o nódulo atrioventricular onde sofre um ligeiro
retardo. É graças a este retardo que se harmoniza a contração seqüencial
de átrios e ventrículos. Tudo funciona como se os átrios e ventrículos
fossem isolados eletricamente e a única conexão entre eles fosse o nódulo
atrioventricular.
O estímulo elétrico se difunde aos ventrículos através do feixe de
His, suas ramificações e as fibras de Purkinge.
O Ciclo Cardíaco é composto por dois eventos: a sístole e a
diástole.
A diástole é o enchimento das câmaras cardíacas com volume sanguíneo. A
sístole é a expulsão de sangue das câmaras cardíacas. Cada sístole que pode
Capítulo
5
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!20
ser atrial ou ventricular é precedida de uma diástole.
A primeira fase do ciclo cardíaco é a da contração atrial (Fase 1
da figura), no final da diástole. A estimulação elétrica pelo nódulo sinusal
determina contração da musculatura atrial, com redução do seu volume e
aumento da pressão intracavitária e expulsão do sangue para o interior do
ventrículo esquerdo.
Esta primeira fase é registrada no atriograma e corresponde à onda
a. As valvas atrioventriculares se abrem amplamente permitindo o fluxo de
sangue para os ventrículos. A contração atrial determina elevação da pressão
diastólica do ventrículo esquerdo, que é denominada de pressão diastólica
final do ventrículo (Pd2 ou Pdf). Além disto, é responsável por cerca de
20% a 30% do enchimento ventricular total. Neste momento o sangue que
retorna ao coração não adentra o átrio inscrevendo-se então a primeira
onda positiva no pulso venoso jugular. Também nesta fase uma quarta
bulha (B4) anormal pode ser ouvida como conseqüência da dificuldade
de esvaziamento atrial como ocorre na insuficiência cardíaca congestiva,
insuficiência coronariana, embolia pulmonar maciça, miocardiopatias,
etc.
A onda p do eletrocardiograma se inscreve em torno de 40 ms antes
do pico da onda a.
A segunda fase do ciclo cardíaco e primeira do período sistólico
ou de contração é denominada de contração isovolumétrica (fase 2 da
figura). Nesta fase os ventrículos se encontram com sua capacidade máxima
de volume registrando-se a pressão diastólica final. As valvas semilunares
aórtica e pulmonar se encontram fechadas devido a que as pressões
diastólicas arteriais excedem a pressão diastólica dos ventrículos. Após o
pequeno retardo no nódulo atrioventricular, o estímulo elétrico distribue-
se pelo feixe de His e pela rede de Purkinge excitando a musculatura
iniciando-se então a contração. A pressão intraventricular sobe então
rapidamente determinando o fechamento das valvas atrioventriculares sem
alteração do seu volume. Isto propicia a ausculta ou inscrição da primeira
bulha.
(2)
Devido ao fato de as pressões dos átrios serem próximas e o
ventrículo esquerdo determinar maior pressão intracavitária o fechamento
da valva mitral precede o da tricúspide. Portanto, o componente mitral
da primeira bulha se registra antes do componente tricúspídeo. A pressão
intraventricular elevada também projeta para cima a face ventricular da
valva mitral com elevação transitória da pressão atrial e inscrição da onda
c do atriograma. Se segue o relaxamento muscular atrial com diminuição
da sua pressão e inscrição da onda negativa x do atriograma. A fase de
!2!
contração isovolumétrica se caracteriza então pelo ventrículo se constituir
uma cavidade fechada, pois tanto as valvas atrioventriculares quanto as
semilunares estão momentaneamente ocluidas. A contração muscular se
propaga até o limite em que a pressão intraventricular ultrapassa a pressão
diastólica das grandes artérias e aí então as valvas semilunares se abrem.
A ejeção ventricular pode ser dividida em duas partes: ejeção
rápida e lenta, completando assim o período sistólico.
A ejeção ventricular rápida (fase 3 da figura) determina o rápido
esvaziamento de cerca de 60% do volume ventricular sendo sua velocidade
maior que a da saída de sangue dos capilares para as vênulas. Este fato
leva a uma dilatação transitória da aorta com estimulação dos receptores
aí localizados. Esta estimulação é captada nos centros bulbares que
determinam uma vasodilataçào periférica, o que vai determinar a saída de
um volume de sangue igual ao que flui da aorta. Durante esta fase nenhum
som é audível à ausculta, pois a abertura das valvas semilunares normais
é silenciosa. A presença de som durante a fase de ejeção é indicativa de
doença valvar ou shunt intracardíaco. A pressão atrial inicialmente se
reduz devido à movimentação para baixo da base dos átrios, expandindo
as câmaras. No entanto, o sangue continua fluindo continuamente para o
seu interior devido ao retorno venoso.
A ejeção rápida se completa quando as pressões ventriculares e
arteriais atingem o seu maior nível.
A fase de ejeção ventricular lenta (fase 4 da figura) não é bem
precisa. No entanto, se inicia a partir do ponto máximo de pressão
ventricular e arterial do registro pressórico simultâneo. Isto ocorre porque
em torno de 150 mseg a 200 mseg após o QRS do eletrocardiograma
acontece a repolarização ventricular (onda T) com redução da tensão
ativa dos ventrículos e do esvaziamento ventricular. Apesar de a pressão do
ventrículo cair um pouco abaixo da do grande vaso, a inércia ou energia
cinética criada pela coluna sanguínea ao ser ejetada pelo ventrículo e a
ampla comunicação entre o ventrículo e o grande vaso criam um gradiente
de pressão suficiente para manter a ejeção sanguínea até o final.
(3)
A pressão
atrial também cada vez mais aumenta de maneira gradual devido ao retorno
venoso
O período diastólico ventricular se inicia com a segunda bulha (B2)
cardíaca e termina com a primeira (B1). Neste período acontecem as três
fases terminais do ciclo cardíaco, que são: de relaxamento isovolumétrico,
enchimento ventricular rápido e de enchimento ventricular lento.
Na quinta fase ou de relaxamento isovolumétrico (fase 5 da figura)
F|:|c|cg|c Cc|c|cvc:cu|c| Ap||cccc
!22
se observa o contínuo relaxamento ventricular com decréscimo da pressão
intracavitária de tal maneira que a inércia do sangue aí contido atinge um
ponto em que é menor que a pressão nos grandes vasos. Isto determina um
gradiente reverso de pressão que leva ao fechamento abrupto das valvas
semilunares aórtica e pulmonar e a audição da segunda bulha cardíaca
(B2), com o componente aórtico precedendo o pulmonar. O fechamento
valvar determina um pequeno fluxo reverso de sangue para os ventrículos
e a característica incisura que é observada nas curvas de pressão aórtica
e pulmonar. A queda de pressão nos grandes vasos (aorta e pulmonar)
se faz de maneira mais gradual que nos ventrículos devido à maior
capacidade da parede vascular se distender com o aumento da pressão
transmural (complascência). A pressão nos ventrículos se reduz, mas o
volume permanece constante devido a que todas as valvas permanecem
fechadas. Permanece um pequeno volume de sangue nos ventrículos que
é denominado de volume diastólico final do ventrículo. No ventrículo
esquerdo se situa em torno de 50 ml. A pressão nos átrios continua a se
elevar devido ao constante retorno venoso.
A sexta fase ou de enchimento ventricular rápido (fase 6 da figura)
ocorre quando a pressão nos ventrículo cai aquém da pressão nos átrios
determinando a abertura das valvas atrioventriculares e o início do
enchimento ventricular.
(4)
A pressão nos ventrículos, no entanto, cai mais
um pouco devido ao relaxamento. O pulso venoso jugular registra nesta fase
uma queda (“colapso” y) que se inicia no ponto v, como conseqüência da
redução rápida da pressão nos átrios. Quando as valvas atrioventriculares
são normais nenhum som é audível nesta fase. Quando uma terceira bulha
(B3) é audível pode representar tensão nas cordoalhas tendíneas e anel
valvar atrioventricular durante enchimento e relaxamento ventricular. A
terceira bulha pode ser normal em adolescentes, mas frequentemente é
anormal em adultos e causada por dilatação ventricular.
(5)

Na última fase do ciclo cardíaco ou de enchimento ventricular
lento (fase 7 da figura), os ventrículos continuam a se encher e se expandir,
tornam-se menos complascentes, com aumento progressivo da pressão
intraventricular, reduzindo portanto o gradiente atrioventricular e por
fim o enchimento ventricular. As pressões aórtica e pulmonar continuam
decrescendo nesta fase.
(4,6)



!23
Figura representativa do ciclo cardíaco, em suas sete fases:
Fase 1: Contração atrial.
Fase 2: Contração isovolumétrica
Fase 3: Ejeção ventricular rápida
Fase 4: Ejeção ventricular lenta
Fase 5: Relaxamento isovolumétrico
Fase 6: Enchimento ventricular rápido
Fase 7: Enchimento ventricular lento
AO: aorta; VE: ventrículo esquerdo; AE: átrio esquerdo; VDFVE: volume diastólico
final do ventrículo esquerdo; VSFVE: volume sistólico final do ventrículo esquerdo;
ECG: eletrocardiograma; B1: primeira bulha cardíaca; B2: segunda bulha cardíaca;
B3: terceira bulha
cardíaca; B4: quarta bulha cardíaca.
F|:|c|cg|c Cc|c|cvc:cu|c| Ap||cccc
!24
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
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a
Edição, Editora Guanabara
Koogan, 1997, pág. 100-108.
!25
FISIOLOGIA
APLICADA DOS
MÚSCULOS
PAPILARES
Otoni Moreira Gomes
A importância funcional dos músculos papilares foi acentuada
em 1956, com os estudos de Rushmer et al.
(1,2)
demonstrando que, na fase
inicial da sístole, os papilares promovem encurtamento do eixo longo
dos ventrículos, aumentando o diâmetro da base, a tensão nas paredes e,
conseqüentemente, a eficácia e ejeção sistólicas.
Lillehei et al
.(3)
, em 1963, baseados nos postulados fisiológicos de
Rushmer, realizaram as primeiras substituições da valva mitral preservando
os músculos papilares e a cordoalha. Seus resultados confirmaram
a importância funcional do aparelho subvalvar, mostrando redução
significante da mortalidade operatória, nos pacientes operados pela
equipe. Esses resultados, no entanto, foram prontamente contestados por
Bjoerk et al.
(4)
e Rastelli et al.
(5)
em estudos independentes. Contudo, após os
resultados de Carpentier
(6)
e impulsionadas pelos estudos de Miller et al.
(7)
e
David et al.
(8-11)
, as operações mitrais com preservação parcial ou total das
cúspides e músculos papilares retornaram
(12,13)
.
A papilopexia empregada por Lillehei et al.
(3)
consistiu na fixação da
prótese tipo bola (Modelo Starr - Edwards), sem a retirada das cúspides ou
na remoção da cúspide anterior, com preservação da posterior.
As primeiras operações procurando preservar também a
contribuição de suporte do complexo papilar anterior foram realizadas e
relatadas a partir de 1987
(14,15)
, com o cruzamento subvalvar da cordoalha,
sendo um segmento de cúspide fixado ao topo do músculo papilar oposto,
preservando ou não a cúspide posterior.
Capítulo
6
F|:|c|cg|c Cc|c|cvc:cu|c| Ap||cccc
!2ó
Miki et al.
(16)
, em 1988, descreveram técnica de papilopexia com divisão
central da cúspide anterior, em duas metades, fixando cada metade a sua
comissura homolateral.
Buffolo et al.
(17)
e Puig et al.
(18)
empregaram com sucesso essa técnica
na substituição valvar mitral em pacientes com insuficiência cardíaca
importante, com melhora acentuada na recuperação funcional, sendo que
este último grupo fixou os papilares com tração acima do nível do plano
valvar. Bastos et al.
(19)
também empregaram variante da papilopexia de Miki
et al.
(16)
na troca valvar, em pacientes com insuficiência cardíaca.
Evidências recente demonstram efeitos benéficos da papilopexia
cruzada
(20)
no remodelamento ventricular. Fundamentados em controles
ecocardiográficos
(21)
Encontra-se ainda aberta a discussão sobre a importância e
eficiência da preservação de cordas tendíneas e músculos papilares na
substituição valvar mitral, verificando-se conclusões diferentes mesmo
em publicações mais recentes, como as de Yun et al.
(22)
, concluindo por
vantagens e de Dancini et al
.(23)
, concluindo pela ausência de benefícios com
o procedimento. Contudo, não existem, até o momento, estudos concluindo
por piora dos resultados na preservação das estruturas de suporte valvar.
Assim, é possível entender-se que a preservação dos músculos
papilares, independentemente do detalhe técnico adotado, favorece ou
não interfere na recuperação da função sistólica ventricular, contudo,
quando se analisa o potencial para remodelamento ventricular negativo
pós-operatório, a papilopexia cruzada oferece suporte geométrico
otimizado, reduzindo o deslocamento pendular das bases de cada papilar
e, por conseguinte, da parede ventricular respectiva. Associada à redução
do diâmetro do anel mitral, na miocardiopatia dilatada, com ICC, pode
otimizar os benefícios do remodelamento ventricular.
Normalmente, com o fechamento das cúspides valvares, a fixação
da cordoalha desloca-se para a parte central, de forma que, na diástole ou
na sístole, a mesma pressão que projeta a cúspide para o átrio é transmitida
às paredes ventriculares, contendo-as e tracionando-as.
Quando os papilares são transferidos da posição central de fixação
na borda livre da cúspide para a comissura homolateral, tornam-se
perfeitamente paralelos à parede ventricular, permitindo deslocamento
mais amplo da parede ventricular e favorecendo esfericidade indesejável.
Também por este motivo, na presença de regurgitação valvar aórtica, fica
muito maior o potencial de dilatação e remodelamento nocivo diastólico
ventricular (Figura 1).
!2¯

Fig. 1 - Diagrama de correlação entre os tipos de papilopexia e potencial
para dilatação diastólica ventricular (A - Normal, B - Paralela, Cruzada).


A papilopexia cruzada, com a implantação de cada metade da
cúspide na comissura oposta (por sua extremidade medial ou lateral,
(2)

para adaptação mais adequada da relação entre diâmetro do anel valvar e
comprimento do segmento de cúspide com a respectiva cordoalha), encurta
o ângulo de deslocamento das bases dos músculos papilares, garantindo
melhor proteção contra a dilatação diastólica passiva ventricular (Figura
3).
Fig. 2 - Ultra-sonografia pós-operatória, mostrando músculos papilares
cruzados no plano subvalvar.
F|:|c|cg|c Cc|c|cvc:cu|c| Ap||cccc
!28
Fig. 3 – Diagrama de correlação entre dilatação passiva ventricular na
regurgitação valvar aórtica e proteção pela papilopexia cruzada.
Quando, por calcificação, fibrose acentuada ou infecção, não seja
possível a preservação das cordas tendíneas para fixação dos papilares, o
emprego de fitas ou cordas de pericárdio bovino fixado em glutaraldeído
(24)
,
ou de fios de PTFE
(25)
, possibilita bons resultados.
A favor da papilopexia pontua também o princípio natural de
preservação das estruturas anatômicas e de toda fisiologia possível dos
órgãos operados. Além disto, a utilização da cúspide mitral posterior,
reforçando o apoio das suturas no contorno posterior do anel valvar, onde
é mais frágil, impõe-se de modo evidente, sempre que possível.
Discussão especial, entretanto, pode merecer a afirmação de
importância dos músculos papilares nas substituições mitrais em corações
muito dilatados. Nestes casos, a anatomia patológica ensina que a fixação
dos músculos papilares posiciona-se na metade, ou até em nível mais alto,
da cavidade ventricular, sem possibilidade de apoio à contração miocárdica,
restringindo acentuadamente qualquer contribuição para a sístole cardíaca
e a importância de sua preservação na operação de troca valvar mitral.
!2º
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
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14
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Troca valvar com preservação de cordas e plástica na cirurgia da insufciência mitral
crônica. Arq Bras Cardiol. 2004;82(3):235-42.
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!3!
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Circulation. 1990;82(suppl IV):IV125-30.
F|:|c|cg|c Cc|c|cvc:cu|c| Ap||cccc
!32
PULSO ARTERIAL
Evandro César Vidal Osterne
Thomas Edson Cintra Osterne
EXAME DO PULSO ARTERIAL
(1-5)
O exame do pulso arterial tem representado um papel importante
no diagnóstico médico, desde a mais remota antiguidade, apesar de os
médicos antigos não terem um entendimento científico do seu significado.
Hoje, com o excepcional arsenal diagnóstico e terapêutico, existe uma
tendência a se negligenciar o exame cuidadoso dos pulsos, apesar da
enorme quantidade de informações que os mesmos fornecem.
A exploração clínica dos pulsos arteriais é feita principalmente
pela apalpação das artérias superficiais, muito embora que a inspeção e a
ausculta nos forneçam informações valiosas, em certos casos.
A inspeção cuidadosa das artérias periféricas pode nos revelar
aspectos de grande interesse clínico como artérias temporais superficiais,
tortuosas e de aspecto espessado que são uma manifestação bastante
comum de arteriosclerose generalizada. Pulsações amplas podem ser
visíveis no pós-esforço imediato, excitação intensa e em estados febris, sem
que sejam manifestações de doença.
Na insuficiência aórtica grave o fenômeno se faz mais intenso
e generalizado com o denominado “Pulso de Corrigan” e o “Sinal de
Musset” que se caracteriza pela movimentação da cabeça sincrônica com
a freqüência cardíaca devido à grande amplitude do pulso das artérias do
pescoço.
Não é incomum a observação de massa pulsante na base do
pescoço à direita em mulheres hipertensas, de idade avançada, levando
à suspeita da presença de aneurisma naquela localização. No entanto, na
maioria dos casos se trata de alargamento e tortuosidade da artéria carótida
Capítulo
7
!33
primitiva ou mesmo da interna. É o que se denomina de artéria cervical
“em asa”. A inexistência de sinais de compressão das estruturas vizinhas,
de comprometimento do tronco braquiocefálico ou da aorta fala contra a
existência de aneurisma aórtico.
Neste sentido, aneurismas importantes de aorta ascendente ou de
istmo aórtico podem produzir ampla pulsação mais visível na fossa supra-
esternal. Os de aorta descendente podem ser notados na região para-
vertebral. Indivíduos magros podem normalmente exibir pulsações de
aorta abdominal abaixo do apêndice xifóide. O mesmo pode acontecer
com anciões que apresentam aorta ectasiada e tortuosa. No entanto
se a apalpação da massa pulsátil for dolorosa fará suspeitar bastante da
existência real de aneurisma localizado de aorta abdominal.
Deve fazer parte obrigatória da rotina do exame físico dos pacientes
a apalpação bilateral das artérias carótida, humeral, radial, femoral,
poplítea, dorsal dos pés e tibial posterior. Também é de grande importância a
apalpação concomitante de artérias centrais e periféricas atentando-se para
todas as características dos pulsos, pois, muitas vezes, se faz o diagnóstico
da doença, já na etapa inicial do exame físico.
Durante a apalpação das artérias deve-se ter em mente sempre as cinco
características fundamentais dos pulsos: amplitude, dureza, regularidade,
igualdade, freqüência e a morfologia.
(6)
A amplitude depende fundamentalmente do débito sistólico, força
de contratilidade cardíaca, da elasticidade da aorta e artérias periféricas,
da competência da válvula aórtica e da resistência vascular periférica.
Em geral, é a pressão arterial diferencial que determina a amplitude dos
pulsos.
Em um dos opostos temos o “pulso hipercinético” ou “divergente”,
de grande amplitude e contorno normal, comum aos estados circulatórios
hipercinéticos, de diversas etiologias e com grande débito cardíaco. É o que
acontece, por exemplo, na febre, anemia, exercícios físicos extenuantes e
hipertireoidismo. Em geral, em todas as ocasiões que houver escoamento
rápido de sangue arterial como nos “shunts”, teremos também pulso amplo
e “célere”. É o que ocorre normalmente na gravidez devido aos shunts
placentários e anormalmente na persistência do canal arterial, ruptura
do seio de Valsalva, doença de Paget, cirrose hepática, etc. Como referido
acima, o grau maior deste tipo de pulso divergente e com contorno quase
normal é o chamado “martelo d’agua” ou “colapsante” que é encontrado
na insuficiência valvar aórtica severa e que se caracteriza por uma elevação
rápida com pico elevado seguido de um “colapso” ou redução acentuada
F|:|c|cg|c Cc|c|cvc:cu|c| Ap||cccc
!34
da ejeção no final da sístole.
No outro oposto temos o denominado “pulso hipocinético”, “fino”
ou “convergente”, conseqüente principalmente de baixo débito sistólico do
ventrículo esquerdo, pressão arterial diferencial reduzida e alta resistência
vascular periférica. As causas mais comuns são cardíacas como a insuficiência
ventricular esquerda devida a infarto do miocárdio, miocardiopatias e nas
síndromes de restrição diastólica (tamponamento pericárdico, pericardites
constrictivas, endomiocardiofibrose, etc). A outra causa também bastante
comum é o choque de qualquer etiologia. Na estenose valvar aórtica, como
veremos mais adiante, a amplitude reduzida do pulso é compensada pela
duração aumentada.
A dureza ou rigidez do pulso arterial também traz informações
importantes principalmente no que diz respeito à existência de hipertensão
arterial associada ou não a arteriosclerose significativa das artérias. Em
ambas as ocasiões a dureza aumentada das artérias periféricas faz com
que a apalpação cuidadosa identifique não só a sístole mas também boa
parte da diástole. Isto é bastante perceptível ao se apalpar com intensidade
crescente o pulso radial com três dedos da mão. A diferenciação entre as
duas alterações pode ser feita pela manobra de Plech/Peritz, elevando-se
a mão acima da cabeça. O pulso do hipertenso se mantém duro e amplo.
O paciente com aterosclerose avançada sem hipertensão exibe um pulso
colapsante, mantendo-se a rigidez arterial.
Outro aspecto observado pela apalpação dos pulsos é a regularidade
ou ritmicidade das pulsações. No pulso regular as ondas se repetem no
mesmo intervalo de tempo. O contrário é o pulso irregular ou arrítmico
comum na extrassistolia e que tem sua expressão maior na fibrilação atrial
onde todas as pulsações se repetem a intervalos irregulares.
A igualdade do pulso nos informa sobre a amplitude das ondas
sistólicas. Poderemos ter o pulso “igual” ou “desigual” sendo este último
mais bem exemplificado, como veremos adiante, no tipo “alternante”
observável na insuficiência cardíaca grave. A fibrilação atrial, tipicamente,
proporciona um pulso “desigual” e “irregular”.
A morfologia do pulso diz respeito a características inerentes a
cada tipo de onda e que são de mais fácil percepção à apalpação: rapidez
de ascensão, amplitude, alterações com movimentos respiratórios ou
corporais e que serão descritas mais adiante.
PULSO ARTERIAL NORMAL
A função principal do sistema arterial é a de receber os jatos repetitivos
!35
de sangue ejetado pelo ventrículo e escoar este fluxo intermitente de uma
maneira quase uniforme e contínua para os capilares, através das artérias
e arteríolas denominadas de vasos de resistência periférica. A geometria e
as propriedades visceroelásticas das artérias são as principais responsáveis
pelo amortecimento das enormes flutuações de pressão com um mínimo
de perda da mesma nos vasos periféricos.
Na fase inicial da sístole ventricular o sangue é ejetado na aorta
a uma velocidade superior à do sangue das arteríolas periféricas. A esta
aceleração inicial se opõe à inércia natural das grandes colunas de sangue
no leito arteriolar de tal maneira que ocorre um acúmulo de sangue na
raiz da aorta aumentando a tensão local. A pressão e a tensão parietal
aumentada impulsionam o sangue para as regiões adjacentes, que por
sua vez se distendem e aumentam a tensão local. E assim, sucessivamente,
uma onda de pressão se forma e caminha artéria abaixo a uma velocidade
que é determinada principalmente pela elasticidade das artérias e pela
pressão sanguínea.
(7)
Estas ondas de pressão são também refletidas pelas
estruturas periféricas originando ondas que se propagam retrogradamente,
em sentido contrário à onda que avança. Isto determina uma elevação do
pico sistólico, um retardo da irregularidade devida ao fechamento da valva
aórtica (incisura dicrótica) e uma pressão diastólica mais baixa em artéria
periférica como a femoral
(8,9)
, (fig.1).
Fig. 1- Alterações do Contorno
do Pulso e da Pressão Arterial
durante a transmissão
A onda correspondente à
pressão arterial atravessa
rapidamente o sistema arterial e
é devida ao sangue ejetado pelo
ventrículo esquerdo na aorta
ascendente. A onda pulsátil é
destorcida pelo amortecimento
e reflexões à medida que
percorre as artérias periféricas
provocando elevação em
torno de 10% do pico sistólico
de pressão, retardo da incisura
dicrótica, abolição do ombro
anacrótico e da onda A e
redução da pressão diastólica.
As alterações da freqüência
cardíaca afetam principalmente
a onda dicrótica, conforme
observado nesta figura.
F|:|c|cg|c Cc|c|cvc:cu|c| Ap||cccc
!3ó
A velocidade da onda pulsátil é (4 a 5 m/seg) é superior à velocidade do
fluxo sanguíneo (abaixo de 5 m/seg).
Durante a fase final da ejeção ventricular o volume ejetado reduzido
leva a uma queda de pressão na raiz da aorta. Quando a pressão ventricular
cai abaixo da pressão arterial, ocorre o fechamento da válvula aórtica.
A pressão arterial sistólica é determinada fundamentalmente pelo
volume de ejeção do ventrículo esquerdo, pelo ritmo de ejeção e pela
distensibilidade das paredes das artérias. Uma artéria dura e esclerosada,
por exemplo, determina uma grande onda de reflexão retrógrada que se
opõe à onda anterógrada sistólica. Isto faz com que se eleve a pressão
sistólica mesmo ocorrendo um volume de ejeção ventricular esquerdo
normal a uma velocidade de ejeção também normal. A pressão diastólica
é determinada pelo ritmo da queda da pressão diastólica que depende da
resistência periférica e freqüência cardíaca (fig.1).
Imediatamente após o estalido do componente aórtico da segunda
bulha que corresponde ao fechamento da mesma, a pressão arterial cai
gradativamente à medida que o sangue se escoa pelas artérias periféricas.
Em termos práticos, para a análise das características do pulso
arterial, a artéria escolhida é sempre a carótida direita. Isto se deve a sua
proximidade do coração o que proporciona as melhores informações
sobre a ejeção ventricular esquerda e a dinâmica da valva aórtica. Como
salientado acima, o contorno da onda de pulso arterial sofre importantes
alterações quando passa da aorta para as artérias periféricas. À medida
que a onda de pulso é transmitida às artérias braquial, radial ou femoral a
pressão sistólica se eleva em torno de 10% enquanto a pressão diastólica e a
pressão média diminuem ligeiramente. Portanto, devido a estas distorções,
a onda de pulso arterial periférica informa pouco sobre os eventos cardíacos
e a dinâmica da valva aórtica. Isto se torna bem patente na figura 2 onde
se demonstra a grande diferença no contorno da onda de pulso quando
se compara uma artéria central com uma periférica, em qualquer tipo de
pulso.
Para o correto exame do pulso carotídeo o paciente deve estar na
posição supina, em torno de 30°, tendo a musculatura esternoclidemastoidea
o mais relaxado possível e fazendo-se rotação ipsilateral da cabeça. É de
importância fundamental para a identificação dos diversos componentes
da onda de pulso a ausculta concomitante das bulhas cardíacas.
Inicialmente, imprime-se à carótida uma lenta e progressiva
compressão até a obtenção da pulsação máxima. Após isto liberamos
progressivamente a artéria enquanto formamos uma imagem mental dos
!3¯
três componentes da onda: parte ascendente, pico e o ramo descendente. A
mentalização deve ser feita de cada componente separadamente. Deve-se
ressaltar que, muitas vezes, certos tipos de pulso são perceptíveis com graus
diferentes de compressão da carótida. Portanto o exame deve ser feito até
que a mentalização seja completa e tendo sempre como parâmetro de
comparação as bulhas cardíacas.
A onda de pulso carotídea normal se inicia em torno de 80 mseg após
o componente mitral da primeira bulha (fig.2). Este período corresponde à
fase de contração isovolumétrica ventricular, quando o ventrículo se contrai
contra uma massa inexpansível até que o nível de pressão intraventricular
ultrapasse a pressão diastólica da aorta. Também normalmente representa
o curto tempo requerido para a transmissão da onda de pulso na aorta e na
carótida. A valva aórtica em seguida se abre e, a partir daí, ocorre a primeira
deflexão positiva do pulso carotídeo, a denominada “onda B” ou onda de
percussão. Esta onda B se deve à ejeção ventricular rápida, é de inscrição
também rápida e lisa. O registro simultâneo de pressão no ventrículo
esquerdo e aorta (à direita na fig.2) demonstra este fato pela superposição
de ambas as curvas pressóricas quando estas cavidades constituem uma
câmara comum. Os acontecimentos que ocorrem na fase de ejeção
ventricular rápida são ditos “anacróticos” enquanto os acontecidos na fase
de ejeção ventricular lenta são denominados “dicróticos”.
O registro dos pulsos arteriais centrais muitas vezes identifica uma
pequena inflexão na ascensão da onda de percussão e que é denominada
de “ombro” anacrótico. Este pequeno entalhe quase nunca é perceptível à
apalpação em pessoas normais.
Ao nível do ponto B ou ponto de mudança de direção ocorre redução
da velocidade de enchimento da aorta. Neste nível o fluxo de sangue na
periferia supera o volume sanguíneo ejetado pelo ventrículo esquerdo. Na
dependência do grau de resistência arterial periférica o fluxo pode ser mais
ou menos lento de tal maneira que o enchimento da aorta se mantém mais
ou menos estável durante todo o período expulsivo. O limbo descendente
da curva de pressão se faz normalmente menos inclinado que o ascendente.
A onda de refluxo arteriolar determinada pelo grau de resistência periférica
determina a segunda onda positiva ou “de reflexão” na fase de ejeção
ventricular lenta. É o que se denomina de “onda C”, que é precedida de
uma pequena meseta.
No final do período de ejeção sistólica (período ES da fig.2, à direita)
observa-se a denominada “incisura aórtica” ou “incisura dicrótica”, uma
queda brusca de pressão que tem seu vértice cerca de 0.02 a 0.04 seg após o
F|:|c|cg|c Cc|c|cvc:cu|c| Ap||cccc
!38
componente aórtico da segunda bulha.
Esta incisura se deve ao refluxo da coluna sanguínea na aorta ao cessar
a ejeção ventricular. Este movimento de retrocesso cessa bruscamente
aumentando a tensão nos folhetos da valva aórtica ocluída. Esta tensão
nos folhetos gera vibrações que, associadas a vibrações na raiz da aorta,
originam o componente aórtico da segunda bulha. A altura da incisura
dicrótica depende do grau de resistência periférica e da distensibilidade
da aorta. Resistência baixa aliada a distensibilidade aórtica normal
determina incisura mais baixa. O contrário ocorre com aorta enrijecida
por arteriosclerose e com resistência elevada.

Fig. 2- Pulso Arterial Normal
À esquerda a morfologia da curva
pressórica correspondendo ao pulso
carotídeo normal. À direita o registro
simultâneo das curvas de pressão de
átrio esquerdo (AE), ventrículo esquerdo
(VE) e aorta ascendente (AO). Também
são registrados concomitantemente o
eletrocardiograma (ECG) e a taxa de
variação da pressão intraventricular
esquerda ou primeira derivada temporal
da pressão: (DP/DT).
CI: contração isovolumétrica; ES: período
de ejeção sistólico; RI: relaxamento
isovolumétrico; ED: enchimento diastólico
e CA: contração atrial.
Fig. 3- Tipos de Pulso Arterial Normal
Variações normais da morfologia do pulso carotídeo, de acordo com a idade.
Detalhes no texto.
!3º
Na maioria dos traçados de pulso de artérias mais centrais uma
ondulação positiva ou “onda D” se segue à incisura dicrótica. Esta ondulação
tem gênese controvertida e complexa sendo atribuída mais a refluxo da
coluna sanguínea na aorta ascendente contra a valva aórtica fechada.
Depois da inscrição desta onda o traçado segue um curso descendente
ou “descenso diastólico” até alcançar o seu nível mais baixo ou pressão
diastólica.
A onda de pulso normal nas artérias centrais (carótida, subclávia)
varia com a idade como reflexo da elasticidade das paredes e pode ser
classificada em três tipos fundamentais: Juvenil, Adulto e Senil (fig.3).
O tipo I ou “Juvenil” se caracteriza por uma onda de percussão (onda
B) de ascensão rápida com o ponto B constituindo o ponto mais alto do
traçado. Devido à resistência periférica baixa nesta faixa etária, o descenso
da onda após o ponto B é mais marcado, a incisura dicrótica mais baixa
e pronunciada e a onda D bem desenvolvida. No tipo “adulto” as ondas B
e C têm amplitude idêntica proporcionando uma meseta em “lombo de
camelo”, devido à resistência arterial periférica aumentada. A incisura é
alta e a onda D pronunciada.
Numa faixa etária mais elevada ainda observa-se uma queda
marcada da curva pressórica no final do período de ejeção rápida seguida
da onda de refluxo arterial que é predominante no traçado.O ponto B,
mais baixo que o C, mais se assemelha a um ombro anacrótico. A incisura
dicrótica e as ondas de refluxo aórtico também são altas e pronunciadas.

PULSO ARTERIAL ANORMAL
1) Pulso “Parvus et Tardus” ou “Anacrótico”
(10)
, (fig.4)

Fig.4 - Pulso “Parvus et Tardus”:
Registro concomitante do pulso carotídeo e Fonocardiograma (Fono) de paciente
portador de severa estenose valvar aórtica. As características de “crista de galo”
(vide texto) são bastante evidentes no registro pressórico de aorta ascendente feito
durante cateterismo cardíaco. Notar o importante gradiente sistólico VE-Ao (á
direita na figura).
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!40
Este tipo particular de pulso fino ou convergente é característico da
estenose valvar aórtica moderada ou severa e se caracteriza por uma
dupla impulsão sistólica bem menos perceptível ou ausente nas artérias
periféricas. A onda de percussão inicial é lenta e de amplitude reduzida e
mostra vibrações a partir do ombro anacrótico, semelhando uma “crista
de galo”. Esta característica é mais observável na aorta e artérias próximas
como a carótida. Quanto maior a “crista” e mais precoce o seu início,
maior é a gravidade da estenose (sinal de Evans).
A incisura dicrótica é alta e a onda dicrótica (D), em geral, normal.
Este tipo de pulso é devido à resistência ao esvaziamento do ventrículo
esquerdo a nível valvar podendo também ser observado em outros tipos de
estenose “fixa” a nível sub ou supravalvar. Caracteristicamente, os registros
pressóricos durante cateterismo cardíaco mostram o importante gradiente
sistólico entre o ventrículo esquerdo e a aorta e o tempo de ejeção sistólico,
medido do início da onda de percussão até a incisura dicrótica, bastante
aumentado. O registro pressórico diretamente da aorta ascendente mostra as
vibrações anacróticas bastante pronunciadas e precoces como decorrência
da alteração do fluxo, denotando importante gradiente de pressão sistólico
(fig.5 à direita).
A maioria dos pacientes com estenose valvar aórtica severa e não
complicada exibem este tipo de pulso. No entanto, devemos ter em mente
que um pulso normal ou próximo da normalidade, por si só, não afasta
a hipótese diagnóstica de estenose valvar aórtica. Uma estenose de grau
Fig. 5- Pulso de Corrigan
Forma mais acentuada de pulso “discordante” encontrada nos portadores
de insuficiência valvar aórtica severa. À direita o registro pressórico durante
cateterismo cardíaco demonstrando o importante gradiente sistólico Femoral-VE
devido á grande amplitude sistólica do pulso nas artérias periféricas.
!4!
moderado e mesmo uma de grau severo pode cursar com um contorno
normal do pulso arterial. Neste último caso observa-se um pulso normal
quando a estenose aórtica se complica por estenose mitral ou insuficiência
ventricular esquerda.
Em ambos os casos o baixo volume sistólico ventricular “mascara”
as alterações devidas à obstrução sistólica.
2) Pulso de Corrigan ou em “Martelo D’Agua”
(11,12)
, (fig.5)
Quando o pulso é amplo e forte é denominado de divergente. O
grau extremo é encontrado na insuficiência aórtica severa e se denomina
de “em martelo d’agua”. A onda de percussão inicial é bastante ampla,
rápida e seguida de um “colapso”. A pulsação como que “golpeia” o dedo
que a palpa e desaparece rapidamente (pulso “colapsante”).
O pulso de Corrigan se deve ao enorme volume de sangue ejetado
pelo ventrículo esquerdo a grande velocidade e em curto espaço de tempo,
no início da sístole. Em decorrência disto o grande volume ejetado enche
bruscamente o sistema arterial que estava praticamente vazio ao final da
diástole como decorrência, principalmente, do grande volume regurgitado
para o ventrículo. No final da sístole o débito cardíaco diminui rapidamente,
ocorre regurgitação de sangue para o ventrículo o que se soma à baixa
resistência vascular periférica e à grande velocidade do fluxo sanguíneo,
determinando por fim um esvaziamento rápido das artérias periféricas.
Fig. 6- Pulso Bisferiens
Pulso de duplo batimento sistólico e, como na estenose aórtica, cursa com
sopro sistólico no bordo esternal esquerdo. Os registros pressóricos invasivos em
cateterismo à direita da figura demonstram um dos caracteres diferenciais das
duas patologias observando a resposta da onda de pulso arterial a extrassistolia.
Detalhes no texto.
F|:|c|cg|c Cc|c|cvc:cu|c| Ap||cccc
!42
A conseqüência destes fatores é o “colapso rápido” do pulso que se observa
principalmente nas artérias periféricas.
Uma série clássica de sinais clínicos nestes pacientes é conseqüência
desta característica do pulso: a “dança arterial” que é visível na fúrcula
esternal, braços, axilas, etc. Outra manifestação é o sinal de Musset ou
movimentação sincrônica da cabeça com a pulsação das artérias.Temos
além destes o pulso lingual, pulso da úvula (sinal de Müller), pulso digital,
pulso irídeo (sinal de Landolfi), pulso “capilar” de à apalpação. Esta onda
é interrompida bruscamente no seu final e seguida por uma segunda onda
positiva de inscrição mais lenta e baixa, denominada de onda “tidal” ou
“ondulação”. Este tipo de pulso com aspecto de punho com dedo indicador
estendido fez com que fosse chamado de “pulso digitiforme”.
A Cardiomiopatia Hipertrófica Obstrutiva se distingue das outras
modalidades de obstrução na via de saída do ventrículo esquerdo porque
a obstrução se desenvolve à medida que ocorre a sístole ventricular. A
intensidade da obstrução pode variar a cada momento, a cada batimento,
devido a influência de diversos fatores. Nas estenoses fixas a obstrução é
constante durante toda a sístole sendo o gradiente dependente do fluxo
através da obstrução.
Devido a este fato é comum a apalpação de um duplo impulso
“desigual” e que varia a sua característica com uma série de fatores.
A posição ereta, a manobra de Valsalva e os nitratos por via
sublingual acentuam o sopro sistólico e o caráter bisferiens do pulso por
aumentarem o gradiente de pressão intraventricular. Ambas as manobras
reduzem o retorno venoso ao coração, reduzindo o enchimento ventricular
e conseqüentemente aumentando o gradiente na via de saída do ventrículo
esquerdo. Nas estenoses fixas ocorre exatamente o contrário. Outro caráter
diferencial é o comportamento do pulso pós-batimento precoce. Como se
observa na figura 7 imediatamente após a extrassístole a amplitude do pulso
se reduz, um comportamento oposto ao que se observa na estenose aórtica
(“sinal de Brockenbrough”). O propranolol por sua atividade inotrópica
negativa reduz o gradiente de pressão intraventricular causando redução
do sopro sistólico e da dupla impulsão do pulso.
4) Pulso Dicrótico
(3)
, (fig.7)
O terceiro tipo de pulso com duplo batimento se caracteriza pelo
segundo batimento ocorrer na diástole. Também poderia ser chamado
de pulso “hiperdicrótico” pois o que ocorre é uma acentuação da onda
dicrótica após uma incisura bem marcada. É muito encontrado nos estados
!43
febris e outras ocasiões onde ocorre baixo débito cardíaco e resistência
periférica também baixa. A insuficiência aórtica moderada muitas vezes
cursa com onda dicrótica de amplitude aumentada.
5) Pulso Alternante ou “de Traube”
(2)
, (fig.8)
Neste tipo de pulso “desigual” se alternam regularmente, batimento a
batimento, as amplitudes dos pulsos como conseqüência de uma alternação
na força contrátil do ventrículo esquerdo. Desta maneira o ventrículo
apresenta volumes sistólico e diastólico alternadamente diferentes e não
ocorre alteração da freqüência cardíaca.
Fig. 7 - Demonstração dos três tipos de pulso com duplo batimento. O
exame das bulhas cardíacas feito concomitantemente diferencia o pulso dicrótico
dos demais pois a segunda impulsão ocorre na diástole.
Fig. 8- Tipos de Pulso Irregular
São alterações periódicas da amplitude do pulso, sem variação da freqüência
cardíaca. Detalhes no texto.
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!44
Este tipo de pulso é mais perceptível nas artérias próximas ao coração
devido à pequena variação da amplitude. Muitas vezes só se percebe com a
ajuda do esfigmomanômetro na tomada da pressão arterial.
O pulso alternante é um sinal muito valioso para o diagnóstico
de insuficiência ventricular esquerda de qualquer etiologia. Também é
descrito de maneira transitória durante episódios de taquicardia paroxística
supraventricular.
Quando a insuficiência tem como causa a hipertensão arterial ou a
insuficiência aórtica o diagnóstico fica facilitado pela maior amplitude do
pulso.
Três outras variedades de pulso em que ocorrem alterações
periódicas na sua amplitude (“pulsos desiguais”) (fig.8), denominam-se
de pulso de Galeno ou “decrescente”, o pulso “periódico”ou de Rubino e
o pulso “paradoxal” ou de Kussmaul, que veremos a seguir. No pulso de
Galeno, como conseqüência também de insuficiência cardíaca grave,
ocorre, após uma pulsação ampla, pulsos de amplitude cada vez menor,
seguidos por uma nova pulsação ampla e assim por diante. O pulso de
Rubino mostra alterações periódicas da amplitude não relacionadas aos
movimentos respiratórios. Observa-se em muitos casos de hipertensão
maligna e de uremia grave.
6) Pulso Paradoxal ou “de Kussmaul”
(2)
, (fig.8)
O pulso paradoxal se caracteriza pela redução de sua amplitude ou
mesmo desaparecimento à inspiração profunda com redução da pressão
arterial sistólica maior que 10 mmhg. Habitualmente é detectável uma
aceleração do pulso durante a inspiração observando-se o contrário na
expiração. Na grande maioria das vezes apenas o registro invasivo das
pressões detecta a redução normal da amplitude dos pulsos à inspiração.
Este tipo de alteração onde se ausculta as bulhas cardíacas com intensidade
constante enquanto ocorre desaparecimento e retorno dos pulsos ocorre
em três eventualidades.
Na primeira delas o pulso paradoxal “extratorácico” a redução do
pulso é unilateral, produzida pela compressão da artéria subclávia em casos
de síndrome do escaleno e costela cervical. Mudanças na posição do corpo
ou do braço fazem cessar o fenômeno.
O pulso paradoxal “dinâmico” ocorre em condições em que a
grande pressão negativa durante a inspiração traciona o coração reduzindo
o seu débito sistólico. O pulmão não pode se distender seja por obstrução
das vias respiratórias (corpo estranho, estenose laríngea) ou por redução do
!45
espaço intratorácico (derrames e tumorações intratorácicas, cifoescoliose
extrema, etc.). A terceira modalidade ou pulso paradoxal “tipo mecânico”
se acompanha de acentuação da turgência jugular á inspiração profunda
(“sinal de Kussmaul”). Ocorre nos grandes derrames pericárdicos com
ou sem tamponamento e na pericardite constrictiva severa. O principal
mecanismo envolvido é provavelmente a mudança inspiratória na forma do
pericárdio, com elevação acentuada da pressão intrapericárdica reduzindo
o retorno venoso para o coração.
7) Pulso Bigeminado
(2)
, (fig.9)
Neste pulso a amplitude das pulsações se alterna de batimento
a batimento, porém com variação da freqüência cardíaca. A causa mais
freqüente é a extrassistolia ventricular bigeminada. A pulsação ampla
ocorre após longa fase de enchimento diastólico ventricular que se segue
ao batimento prematuro.
Fig. 9- Pulso Bigeminado
Pulso irregular com variação da freqüência cardíaca, patognomônico da
extrassistolia ventricular bigeminada.
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!4ó
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
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Second Derivatives of the Arterial Pressure Pulse in Aortic Valve Disease and in
Hypertrophic Subaortic Stenosis. Circulation, 1964; 30:90
!4¯
PULSO VENOSO
Evandro César Vidal Osterne,
Ernesto Misael Cintra Osterne,
Amanda de Paula Freitas Cardoso
EXAME DO PULSO VENOSO
No passado a maior utilidade do exame do pulso venoso foi para
o estudo das arritmias cardíacas. Com o surgimento da eletrocardiografia
reduziu-se bastante o seu emprego.
(1,2)
O pulso venoso é uma onda de volume que reflete a dinâmica da
circulação direita e o seu estudo nos informa sobre o enchimento e a ejeção
do ventrículo direito.
O exame clínico do pulso tem dois objetivos fundamentais. O
primeiro é o de se ter uma estimativa da pressão venosa central (PVC)
dada pela veia jugular externa ou interna e, em segundo lugar, analisar
a forma da onda do pulso venoso, dada principalmente pela jugular
interna.
(3-6)

Da mesma maneira que a análise do pulso carotídeo é padronizada
para estudo do pulso arterial, o pulso venoso jugular interno é sempre
o escolhido para a análise da dinâmica do retorno venoso ao coração
direito.
O paciente deverá ser examinado em decúbito supino, como tronco
elevado de 30 a 45
0
. A musculatura esternoclidemastoidea deve estar a
mais relaxada possível e mantida a cabeça com uma ligeira inclinação
ipsilateral.
A inclinação adequada do tronco é bastante variável sendo importante na
descrição das características do pulso e estimativas da pressão venosa a
quantificação do grau de inclinação do paciente no leito.
Para se ter uma estimativa da pressão venosa central tomamos
Capítulo
8
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!48
como base a distância vertical entre uma linha horizontal que passa no
ângulo de Louis (linha entre o manúbrio e o corpo esternal) e o extremo
oscilante do pulso venoso jugular interno (linha zero da fig.1). Esta distância
é medida em centímetros de água já que densidade desta é próxima à do
sangue (1,056 da água). Quando a pressão do átrio direito é de 10 cmH
2
O,
as veias estão distendidas até um ponto exatamente 10cm verticalmente
acima do centro do átrio direito. A eleição do ângulo do esterno como base
para a medida vertical da coluna de sangue se deve à sua relação fixa com o
átrio direito, em torno de 5cm acima do seu centro geométrico.
(1)
A mesma
regra pode ser adotada utilizando o exame das veias do dorso das mãos.
Inicialmente as mãos devem ser mantidas abaixo do nível do coração até
que fiquem distendidas. A partir de então elevamos vagarosamente o braço
até atingir o nível do ângulo esternal. Normalmente as veias se colabam
neste nível. A elevação cada vez maior com persistência da distensão
venosa é indicativa de PVC elevada.
No entanto deve-se ter sempre em conta que são estimativas
aproximadas de vez que pode sofrer vários tipos de interferência. A
mensuração “invasiva” da pressão venosa central através de cateterismo é
a única realmente confiável.
Outro detalhe importante na análise do pulso venoso jugular
interno é a sua diferenciação do pulso arterial próximo que pode confundir
bastante. Para isto uma série de artifícios ajuda nesta diferenciação.
As pulsações do pulso venoso são mais lentas e menos vigorosas, a leve
compressão a elimina aumentando a distensão para cima e sofre mudanças
com a respiração, o decúbito e a compressão hepática. A palpação do pulso
carotídeo oposto também ajuda na diferenciação.
Da mesma maneira quando da análise do pulso carotídeo, a ausculta
Fig. 1- Técnica de avaliação da Pressão Venosa Central (PVC) e de estudo
do pulso venoso.
!4º
concomitante das bulhas cardíacas é indispensável para a percepção das
diversas fases da onda do pulso venoso.
CARACTERÍSTICAS DA ONDA DO PULSO VENOSO NORMAL
(2-4)
,
(fig.2).
A onda de pulso venoso normal consiste de três ondas positivas
e duas negativas. A primeira delas ou “onda a” deve-se à transmissão
retrógrada às veias jugulares da onda devida à contração atrial. O seu
registro nos informa sobre o grau de contração do átrio direito e da
complascência do ventrículo direito. Ela se inicia antes da primeira bulha
e, em geral é a mais ampla do pulso venoso ou do átrio direito e aumenta
com a inspiração profunda. No registro do pulso venoso pulmonar ou atrial
esquerdo (capilar pulmonar), obtido invasivamente através de cateterismo,
a de maior amplitude é a “onda v” (fig.2, à direita). No final da “onda a” o
átrio direito passa a se relaxar o que, associado ao deslocamento para baixo
da base dos ventrículos, forma a primeira onda negativa ou “onda x” ou
“colapso sistólico”. Este “colapso” é interrompido em sua fase inicial pela
segunda onda positiva ou “onda c”. Esta onda positiva é atribuída a dois
fenômenos: pulsação da carótida adjacente à jugular interna e a protusão
da valva tricúspide para dentro do átrio devido à sístole ventricular direita,
gerando uma onda para as veias do pescoço.
Após a “onda c” a curva do pulso venoso cai atingindo o nadir da
“onda x” ou “ponto x”. O retorno venoso sistêmico contínuo para as veias
cavas e átrio direito com a valva tricúspide fechada fazem elevar a pressão
do átrio direito o que ocasiona a elevação da curva até originar a terceira
onda positiva ou “onda v” que culmina no “ponto v”. Depois de atingido este
Fig. 2- Pulso venoso jugular normal. À direita o registro por cateterismo das
pressões capilar pulmonar (Cap) e de átrio direito (AD).
F|:|c|cg|c Cc|c|cvc:cu|c| Ap||cccc
!50
ponto a pressão do átrio direito se reduz devido à diminuição da protusão
da valva tricúspide no seu interior como conseqüência do relaxamento da
câmara ventricular. Este período denomina-se de período de relaxamento
isovolumétrico ventricular direito. Imediatamente se segue a abertura
da valva tricúspide e o escoamento rápido de sangue para o interior do
ventrículo direito. Nesta hora observa-se então a segunda onda negativa
ou “onda y” que mostra queda rápida do ramo inicial e que corresponde
à fase de enchimento rápido ventricular do ciclo cardíaco. Nesta fase as
veias cavas, átrio e ventrículo direito constituem uma cavidade comum. Na
maioria dos pacientes normais o nadir da “onda y” ocorre na protodiástole.
Em seguida, ainda como decorrência do influxo sanguíneo continuado para
as cavas, átrio direito e ventrículo, eleva-se a pressão e desenha-se a porção
ascendente da “onda y”. Esta fase, com curva de inscrição positiva mais
lenta, corresponde à fase de enchimento ventricular lento, pode ser mais ou
menos breve na dependência da freqüência cardíaca. Nas diástoles longas
pode-se observar a inscrição de uma pequena “onda h” que corresponde
ao final do período de enchimento ventricular lento.
ANORMALIDADES DO PULSO VENOSO
1) Anormalidades da “Onda a”.
A “onda” a se intensifica com a inspiração profunda e compressão
hepática, pois tais medidas aumentam o retorno venoso sistêmico
aumentando subseqüentemente sua força de contração. Ela, portanto, em
sua quase totalidade, reflete a contratilidade do átrio direito. Em menor grau
também reflete as condições do átrio esquerdo, pois alterações significativas
neste podem se transmitir facilmente para o átrio direito como reflexo da
pequena espessura do septo interatrial.
A “onda a ausente” ocorre na maioria das vezes na fibrilação
atrial (fig.3). No entanto, em certas ocasiões ele não pode ser percebida.
Na taquicardia sinusal com intervalo P-R aumentado, a “onda a” se funde
com a “onda v” precedente. Na taquicardia sinusal com P-R curto a sua
visualização também é quase impossível devido à sua fusão com a “onda
c” subseqüente. Estas “ondas a-c” constituem uma das variedades de “onda
a canhão” , como veremos adiante, devido à sua grande amplitude. Ela se
diferencia da “onda canhão” do bloqueio A-V total pela sua regularidade já
que em ambas as ocasiões a valva tricúspide se encontra fechada.
Outro aspecto a destacar no pulso venoso com “onda a ausente” é
a persistência de pequeno “colapso y” o que atesta o papel representado
!5!
pelo deslocamento para baixo da base dos ventrículos na produção da
onda negativa “x”.
No bloqueio A-V de primeiro grau observa-se “onda a” pronunciada
e, caracteristicamente, um nítido intervalo entre as ondas “a” e “c” que
corresponde ao “ponto z” dos traçados de pressão atrial. A ausculta
cardíaca concomitante constatará que a “onda a” se completa sempre antes
da primeira bulha (fig.4). Quanto maior o grau de bloqueio ou intervalo
P-R maior, maior a probabilidade da “onda a” se fundir com a “onda y”
precedente ou mesmo com a “onda v”.
A “onda a gigante” pressupõe uma amplitude aumentada duas ou
mais vezes em relação à “onda v” (fig.5). A contração assim aumentada
deve-se à grande resistência ao esvaziamento atrial direito. Ocorre na
estenose tricúspide, na hipertrofia ventricular direita devida a estenose
pulmonar ou hipertensão pulmonar de qualquer etiologia e nos casos
Fig. 3- Registro do pulso venoso na presença de fibrilação atrial. Atentar
que apesar da “onda a” ausente, o registro da “onda x” permanece. Detalhes no
texto.
Fig. 4- Registro do pulso venoso em paciente com bloqueio A-V do primeiro
grau. Notar a nítida separação entre as ondas “a” e “c”.
F|:|c|cg|c Cc|c|cvc:cu|c| Ap||cccc
!52
de aumento da pressão diastólica final do ventrículo direito, como na
insuficiência cardíaca global. Em geral as maiores “ondas a gigantes” se
observam na estenose tricúspide. Outro aspecto importante na análise das
“ondas a gigantes” é que elas diferenciam as hipertensões no ventrículo
direito devidas a comunicações entre as circulações das hipertensões em
que isto não ocorre. Quando ao aumento na pressão no ventrículo direito
se associa uma “gigante onda a” provavelmente não existe CIA, CIV ou
PCA associado. Fala mais a favor de uma estenose pulmonar com septo
interventricular íntegro ou de hipertensão pulmonar grave de outra causa
como estenose mitral, vasculopatia pulmonar, pneumopatia, etc...
Fig. 5- “Onda a” gigante. Notar que a bulha atrial direita (B4) coincide
exatamente com o pico da “onda a”. A “onda a” gigante ocorre nas condições de
resistência ao esvaziamento atrial direito e na hipertensão pulmonar de qualquer
etiologia. Nesta figura se observa que a inclinação da descida y se faz normalmente
o que afasta a hipótese de estenose tricúspide ser a causa do aumento da “onda “.
Fig. 6- “Onda a” em “canhão” ocorrendo de maneira irregular na vigência
de dissociação atrioventricular por bloqueio A-V total. No caso, a sístole atrial
encontra a valva tricúspide fechada e toda a onda conseqüente da contração se
transmite para o pulso jugular.
!53
Um tipo diferente de “onda a gigante” produzida pela contração
atrial é a denominada “onda a em canhão” (fig.6). Ela é produzida quando
o átrio direito ao se contrair encontra a valva tricúspide fechada. Há uma
fusão da “onda a” com quaisquer ondas que ocorrem na sístole ventricular.
As “ondas a em canhão” que ocorrem irregularmente são patognomônicas
da dissociação átrio-ventricular do bloqueio A-V completo, sem fibrilação
atrial. Tais ondas são comumente muito mais perceptíveis que as ondas
devidas ao pulso carotídeo, movimentando muitas vezes o lóbulo da
orelha.
A presença de “onda a em canhão” ajuda no diagnóstico diferencial
entre taquicardia supraventricular e ventricular. Muitas vezes este
diagnóstico é impossível de fazer com o eletrocardiograma, principalmente
em situações de emergência. A presença de dissociação atrioventricular
fala mais a favor de taquicardia ventricular com implicações terapêuticas
bem diferentes.
As “ondas a em canhão”, regulares, já foram descritas
anteriormente.

2) Anormalidades da “Onda x”:
A “onda x” ou “colapso x” é normalmente mais profunda que o
“colapso y” mas se as condições que o produzem se alteram pode aumentar
se reduzir ou mesmo desaparecer.
Este se reduz ou desaparece na fibrilação atrial devido à ausência de
relaxamento atrial e nas reduções do débito cardíaco e hipertensão diastólica
do ventrículo direito por insuficiência cardíaca grave. Neste último caso
não ocorre o deslocamento para baixo da base dos ventrículos. A alteração
mais importante e comum, no entanto, é sua redução ou desaparecimento
devido ao refluxo atrioventricular por insuficiência tricúspide.
Fig. 7- Vários graus de
regurgitação tricúspide,
a anormalidade mais
freqüente da “onda x”.
Observar a “ventriculização”
da onda do pulso venoso
nos casos mais graves.
F|:|c|cg|c Cc|c|cvc:cu|c| Ap||cccc
!54
Os efeitos da regurgitação leve, moderada ou grave são ilustrados na
fig. 7. A regurgitação leve apenas encurta ou diminui a amplitude de “x”
e à medida que a insuficiência vai se tornando cada vez mais grave a
primeira onda negativa tende a desaparecer, sendo substituída pela onda
regurgitante “r”. Na regurgitação tricúspide grave há uma fusão das ondas
“r”, “v” e “c” formando uma grande onda positiva sistólica. Há como que
uma “ventriculização” da onda do pulso venoso. Nos indivíduos em que
se suspeita de regurgitação leve, a inspiração profunda, o exercício ou a
compressão hepática pode “desmascarar” a mesma.
3) Anormalidades da “Onda y”:
Após a abertura da valva tricúspide começa o enchimento ventricular
rápido. Na curva de pressão este se expressa pela inclinação que se inicia
no “ponto v” e vai até o “ponto x”. A inclinação inferior desta “descida y”ou
“colapso y” depende de vários fatores como o nível de pressão atrial no
ápice da “onda v”, características de pressão-volume do átrio direito e das
cavas, existência de gradiente diastólico ao nível da valva tricúspide e da
pressão de enchimento do ventrículo direito.
A causa mais comum de uma descida y lenta é a resistência
aumentada ao esvaziamento atrial direito por estenose tricúspide (fig.8).
Da mesma maneira que uma descida y rápida praticamente afasta estenose
tricúspide.
Uma outra anormalidade da “onda y” ocorre quando há uma descida
rápida seguida de imediato de uma ascensão também rápida. Este é um
achado típico de restrição diastólica ao enchimento com pressão venosa
Fig. 8- Achados diagnósticos da estenose tricúspide ao pulso venoso jugular“:
onda a” gigante devida à contração atrial aumentada, associada ao descenso lento
da “onda y” refletindo a dificuldade de esvaziamento atrial. À direita, o registro
pressórico simultâneo VD-AD (Ventrículo direito-Átrio direito) durante cateterismo
cardíaco que exibe importante gradiente diastólico transvalvar tricúspide.
!55
extremamente elevada. As condições que cursam com esta alteração são a
pericardite constrictiva e na insuficiência cardíaca grave (fig.9).
Em ambas as ocasiões o rápido influxo de sangue para o ventrículo direito
eleva rapidamente sua pressão durante o “colapso y” agudo. Nesta fase,
como visto acima, as cavas, o átrio e o ventrículo direito constituem uma
cavidade comum e daí que esta alteração visível no traçado do pulso
venoso. A concomitância de uma onda sistólica positiva importante (“onda
v”), constitui o sinal de Lancisi, devido a insuficiência tricúspide. Assim
sendo, estaremos com certeza diante de insuficiência cardíaca grave e não
de uma pericardite constrictiva.
Fig. 9- Traçado do pulso venoso jugular na pericardite constrictiva. A
curva total “em M” que reflete a rapidez do enchimento e esvaziamento ventricular
direito às custas principalmente da “onda y”. Esta morfologia é mais nítida na curva
pressórica de átrio direito, registrada durante cateterismo cardíaco. A figura mais
abaixo exibe outra característica da pericardite
que é a equalização das pressões
diastólicas devida à restrição ao enchimento ventricular.
F|:|c|cg|c Cc|c|cvc:cu|c| Ap||cccc
!5ó
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1978.
!5¯
FLUXO
CORONÁRIO
Paulo Antônio Marra Mota
Anatomia Fisiológica da Irrigação Coronária
A Artéria Coronária Direita irriga grande parte do ventrículo direito
e a porção posterior do ventrículo esquerdo; enquanto a Artéria Coronária
Esquerda divide-se em: Artéria Coronária Descendente Anterior, responsável
pela irrigação da porção anterior do ventrículo esquerdo e a Artéria
Coronária Circunflexa, que irriga a parte lateral do ventrículo esquerdo.
(1)
Grande parte do sangue venoso originado do ventrículo esquerdo
drena através do seio coronário, o que representa aproximadamente 75%
do fluxo sanguíneo coronário total; e a maior parte do sangue venoso
proveniente do ventrículo direito flui através das veias cardíacas anteriores,
que drenam para o átrio direito.
Figura 1 - O coração e sua
irrigação coronária.
Capítulo
9
F|:|c|cg|c Cc|c|cvc:cu|c| Ap||cccc
!58
Pequena quantidade do sangue coronário flui de volta para dentro do
coração através das veias de Tebésio, que drenam para o interior de todas
as câmaras do coração.
(

2)
Fluxo Sanguíneo Coronário Normal
Em um homem normal o volume-minuto é cerca de 5,5 litros;
apresentando uma freqüência cardíaca de 70 batimentos por minuto,
corresponde a um débito de 80 ml por sístole. O fluxo coronário esquerdo é
em média 75 a 90 ml por 100 gramas de ventrículo esquerdo por minuto, logo
o fluxo coronário é menor que 1 ml por grama de miocárdio por minuto. O
fluxo coronário em condições normais é, de aproximadamente 250 a 300ml
por minuto, equivalente a 5% do débito cardíaco total. O coração é o órgão
mais pobremente perfundido do organismo. Quando comparado a outros
órgãos (fígado, cérebro e rins), nos quais o fluxo sanguíneo por unidade
de massa é maior e o consumo de oxigênio menor, observa-se claramente
esta situação. Exemplo: os dois rins pesam aproximadamente 300 gramas,
recebem 1380 ml de sangue por minuto (23% do débito cardíaco total versus
5% do débito cardíaco total relacionado ao coração) e consomem 19 ml de
oxigênio por minuto (7% do consumo total versus 12% do consumo total
relacionado ao coração).
O consumo de oxigênio do miocárdio é de aproximadamente 8 a 10
ml por 100 gramas de ventrículo esquerdo por minuto; o coração normal
pesa em média 300 gramas e consome cerca de 34 ml de oxigênio por
minuto; equivalente a 12% do consumo de oxigênio total do organismo,
que corresponde a 280 ml por minuto.
(3,4)
O sistema de fornecimento de
oxigênio ao coração é de baixo fluxo, mas de alta extração. O coração é o
órgão que remove mais oxigênio de cada unidade de sangue arterial que
passa por ele e mesmo em repouso extrai 70% do oxigênio do sangue arterial
coronário, portanto o sangue venoso coronário apresenta uma saturação
de 30%. Em uma situação de esforço ou estresse, a extração de oxigênio
pelo miocárdio pode atingir até 95%.
Existem diferenças importantes entre o fluxo coronário sistólico e
diastólico.
O período sistólico divide-se em:
• Contração Isovolumétrica - com o início da contração
isovolumétrica, a
pressão intramiocárdica aumenta e a intensidade do fluxo coronário
decresce rapidamente, porque os vasos intra miocárdicos são comprimidos
!5º
fortemente pelas fibras musculares.
• Ejeção Ventricular - devido a elevação do fluxo e pressão intra-
aórticos,
observa-se um aumento progressivo do fluxo coronário; porém quando o
fluxo e pressão intra-aórticos começam a diminuir, o mesmo ocorre com o
fluxo coronário que se torna mínimo ao final da sístole.
O período diastólico divide-se em:
• Relaxamento Isovolumétrico - durante o relaxamento ventricular
isovolumétrico a pressão intramiocárdica diminui e o fluxo coronário
aumenta subitamente até seu valor máximo porque os vasos intramiocárdicos
deixam de ser comprimidos e o sangue penetra nas artérias impulsionado
pela pressão diastólica da aorta.
• Enchimento Ventricular - neste período o fluxo decresce lentamente
acompanhando a diminuição da pressão diastólica da aorta; e então o fluxo
sanguíneo coronário sofre uma queda abrupta quando ocorre a contração
isovolumétrica da sístole seguinte reiniciando o ciclo cardíaco.
(5)

Regulação do Fluxo Coronário
Na diástole, enquanto a valva aórtica encontra-se fechada, a pressão
diastólica da Aorta é transmitida sem obstáculo através dos seios de Valsalva
dilatados para os óstios coronários.
As grandes artérias coronárias e seus ramos principais, que se
estendem ao longo da superfície epicárdica do coração, funcionam
como vasos de condutância e têm calibre de 0,3 a 5 mm. As artérias de
condutância dão origem as arteríolas, que são vasos de resistência de 10 a
Figura 2 - O fluxo coronário
sistólico do ventrículo esquerdo
corresponde a 25-30% do total,
enquanto o fluxo diastólico
corresponde a 65-70% do total.
F|:|c|cg|c Cc|c|cvc:cu|c| Ap||cccc
!ó0
200 µm de diâmetro, através dos quais ocorre uma queda maior de pressão.
A concentrada rede de cerca de 4.000 capilares/mm² assegura que cada
miócito esteja adjacente a um capilar.
(6,7)
O fluxo sanguíneo coronário varia com a pressão que o impulsiona
e inversamente com a resistência oferecida por este leito.
A resistência vascular coronária é regulada por vários mecanismos
de controle:
• metabolismo miocárdico (controle metabólico),
• controle endotelial,
• forças compressivas extravasculares (fatores extrínsecos ao leito
vascular),
• controle miogênico (distribuição transmural do fluxo sangüíneo
miocárdico) e
• controle neural.
Controle Metabólico
A chamada auto-regulação, regulação intrínseca ou local. O fator
primordial na regulação do fluxo coronário é o consumo miocárdico de
oxigênio.
(8)
Esta relação é necessária porque:
• o miocárdio depende do metabolismo aeróbico;
• a saturação do sangue venoso é baixa, permitindo discreta
extração adicional de oxigênio e
• as reservas de oxigênio no coração são precárias.
Em 1963, Berne formulou a hipótese de que a adenosina é fundamental
nesta regulação.
(9)
A adenosina é um poderoso dilatador coronário e é
considerada a principal mediadora da regulação metabólica local.
(10,11)
A
adenosina é formada pela degradação de nucleotídeos de adenina sob
condições nas quais a utilização do ATP excede a capacidade das células do
miocárdio de ressintetizar compostos fosfatados de alta energia; resultando
na produção de monofosfato de adenosina (AMP), sob a influência da
5- nucleotidase, o AMP é defosforilado em adenosina a qual se difunde
para fora das células para o fluido intersticial, atingindo as arteríolas e
provocando sua dilatação.
(11,12)
Outros fatores vasoativos são envolvidos na regulação metabólica
do fluxo sanguíneo coronário. Podem ser inclusos o óxido nítrico (NO), as
prostaglandinas vasodilatadoras e os canais de K+, sensíveis ao trifosfato
de adenosina.
(13)
Controle Endotelial
!ó!
O endotélio localiza-se entre o lúmen do vaso e as células musculares
lisas da parede do vaso. A camada única de células endoteliais é capaz de
sentir forças mecânicas, responder a sinais originados no sangue e por fim
regular o tono vascular através da produção de vários fatores vasoativos.
O endotélio produz vasodilatadores, como o fator relaxador derivado do
endotélio, a prostaciclina e o fator hiperpolarizador derivado do endotélio.
Produz também, substâncias vasoconstritoras como a endotelina-1.
(14,15)
Fator Relaxador Derivado do Endotélio (EDRF) - identificado
como o radical óxido nítrico (NO). É formado nas células endoteliais a partir
do substrato da L-arginina pela ação da enzima NO-sintetase. A difusão do
NO para células vasculares lisas é a mediadora ou a responsável pelo seu
efeito relaxador, onde causa a ativação da guanilatociclase intracelular, a
elevação no monofosfato de guanosina cíclico e finalmente a diminuição
do cálcio intracelular.
(16,17,18,19)
Fator Hiperpolarizador Derivado do Endotélio (EDHF) -
identificado como um fator difusível responsável pela hiperpolarização
que ocorre pela ativação de canais de K+ ativados por Ca+² nas células
musculares lisas dos vasos; consequentemente mediando a vasodilatação
dependente do endotélio pela hiperpolarização do músculo liso.
(20)
Prostaciclina - proveniente do endotélio através das ações da
ciclooxigenose; dilata grandes e pequenas artérias coronárias. Além de
vasodilatador é um potente antiagregante plaquetário.
(21,22)
Fatores Constritores Derivados do Endotélio - o endotélio é
também uma fonte de fatores constritores, dentre eles o mais conhecido é
a endotelina. O endotélio produz apenas endotelina-1(ET-1). A constrição
mediada por ET-1 é de início lento e permanece de minutos a horas. A ET-1
tem uma função também na inflamação e na aterogênese já que estimula
a proliferação do músculo liso, o remodelamento vascular, a adesão e o
recrutamento de leucócitos.
(23,24,25,26,27)

Fatores Extrínsecos ao Leito Vascular
Forças Compressoras Sistólicas - Com a compreensão dos vasos
intramiocárdicos pela parede ventricular sistólica, a maior parte do fluxo
sanguíneo coronário para o VE ocorre durante a diástole.
(28)
Existem dois componentes responsáveis pela força compressora
sistólica extravascular. O primeiro é a pressão intracavitária sistólica
do ventrículo esquerdo, que é transmitida ao subendocárdio, mas que
reduz a quase zero na superfície epicárdica. O segundo é o estreitamento
F|:|c|cg|c Cc|c|cvc:cu|c| Ap||cccc
!ó2
vascular causado pela compressão e encurtamento das arteríolas da parede
ventricular enquanto o coração se contrai.
(29)
Forças Compressoras Diastólicas - O gradiente de pressão entre as
artérias coronárias e a pressão do átrio direito ou no ventrículo direito em
diástole; já que o fluxo coronário, durante esta fase do ciclo cardíaco, drena
pra estas duas câmaras é considerada a perfusão coronária ou a pressão
impulsionadora efetiva.
O fluxo sanguíneo pelos capilares coronários do ventrículo direito
também sofre alterações físicas durante o ciclo cardíaco, porém a força de
contração do ventrículo direito é bem menor que a do ventrículo esquerdo,
as variações físicas são parciais em contraste com as que ocorrem no
ventrículo esquerdo.
A figura 3
demonstra o fluxo sanguíneo médio através dos pequenos vasos do sistema
coronário em mililitros por minuto, durante a sístole e a diástole. O fluxo
sanguíneo no ventrículo esquerdo apresenta-se com um valor baixo na
sístole, conseqüência da poderosa compressão do músculo esquerdo ao
redor dos vasos intramusculares durante a sístole.
A distribuição transmural do fluxo coronário é conseqüência das
forças compressoras extravasculares que são maiores no subendocárdio
que na camada subepicárdica. As arteríolas subendocárdicas são mais
passíveis a compressão quando se ramificam dos vasos longos; portanto o
Fig. 3 – O fluxo fásico do sangue pelos capilares coronários do ventrículo
esquerdo humano (extrapolado de
estudos em cães).
!ó3
fluxo sistólico é mais reduzido no subendocárdio que no subepicárdio.
Distribuição Transmural de Fluxo ou Distribuição
Transmiocárdica
Durante a diástole ventricular, a pressão tissular intramiocárdica
não apresenta variações através do miocárdio. Durante a sístole, a pressão
tissular intramiocárdica nas camadas mais internas da parede ventricular
esquerda excede a pressão sístolica aórtica e conseqüentemente o fluxo
coronário diminui.
As camadas mais profundas são menos perfundidas. O efeito
compressivo da sístole ventricular sobre os vasos coronários aumenta do
epicárdio para o endocárdio; portanto as regiões superficiais recebem uma
fração maior que as profundas.
(30,31,32)
Influências Neurovegetativas
Os nervos autônomos que se dirigem para o coração podem afetar
o fluxo coronário de modo direto ou indireto.
Efeitos Diretos - são conseqüentes da ação das substâncias
transmissoras nervosas, acetilcolina e noraepinefrina sobre as coronárias.
• Sistema Parassimpático - tem pequena influência direta no fluxo
sanguíneo coronário, produzindo um efeito discreto no sentido de dilatar
as coronárias, devido a escassez das fibras nervosas parassimpáticas (vagais)
para o sistema coronário ventricular.
(33)
• Sistema Simpático - a inervação simpática dos vasos coronários é
extensa.
As substâncias transmissoras simpáticas, epinefrina e norepinefrina,
podem exercer efeitos vasodilatadores quanto vasoconstritores,
dependendo da presença ou ausência de receptores nas paredes dos vasos
coronários. Existem nas coronárias receptores responsáveis pela constrição
denominados alfa e receptores causadores da dilatação denominados
beta. Nos vasos coronários epicárdicos predominam os receptores alfa,
enquanto nas artérias intramusculares predominam os receptores beta.
Portanto, a estimulação simpática pode causar uma discreta constrição ou
dilatação coronária, com uma leve tendência a provocar um pouco mais
de constrição.
34,35
Efeitos Indiretos - são os que desempenham a função mais
importante no controle normal do fluxo coronário. Resultam das alterações
F|:|c|cg|c Cc|c|cvc:cu|c| Ap||cccc
!ó4
secundárias no fluxo sanguíneo coronário, causadas por uma atividade
maior ou menor do coração.
• Sistema Parassimpático - A estimulação desacelera o coração e
exerce um
efeito depressivo sobre a contratilidade cardíaca; estes efeitos reduzem o
consumo de oxigênio pelo coração e, portanto produzem constrição das
coronárias.
• Sistema Simpático - A estimulação aumenta tanto a freqüência
cardíaca
quanto a contratilidade do coração, assim como sua taxa metabólica. Por
sua vez, a maior atividade do coração gera mecanismos reguladores que
são responsáveis por dilatar as coronárias, com o fluxo aumentando em
proporção próxima as necessidades metabólicas do músculo cardíaco.

Reserva Coronária
Define-se reserva coronária como a capacidade da árvore coronária
em aumentar o fluxo sanguíneo após a redução das resistências arteriolares
através da vasodilatação máxima. A auto-regulação coronária permite que
na presença de uma estenose coronária de 50 a 60%, exista a preservação
do fluxo basal como resultado da dilatação arteriolar, utilizando, portanto,
parte da reserva coronária.
(36,37)
!ó5
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F|:|c|cg|c Cc|c|cvc:cu|c| Ap||cccc
!ó8
FENÔMENO DE
DERIVAÇÃO DO
FLUXO VENOSO
CORONARIANO
Otoni M. Gomes, Marcílio Faraj,
Alfredo Inácio Fiorelli,
Eros Silva Gomes
O conceito da reserva coronária tem sido estabelecido com base na
capacidade máxima de aumento do fluxo arterial coronário, em resposta
às necessidades de oxigênio do miocárdio, estimando-se como normais
valores entre 400 e 500% de aumento do fluxo basal, dependendo essa
variação da vasodilatação do sistema arterial coronário
(1,2)
. Entretanto,
pesquisas previamente realizadas em nossa instituição
(3)
demonstraram que
a distribuição do fluxo coronário varia conforme sua magnitude, ou seja,
quanto maior o fluxo arterial coronário, menor a drenagem proporcional
ao nível do seio coronário. Tal evento denominado fenômeno de derivação
do fluxo coronário, sendo-lhe atribuída grande importância funcional, por
sugerir que nem sempre o aumento da perfusão coronária corresponde a
melhoria da irrigação do miocárdio ventricular esquerdo.
Foram estudados 24 cães mestiços, com pesos variáveis entre 8 e 30 kg,
submetidos a anestesia geral com tiopental sódico, em dose correspondente
a 33 mg/kg e respiração controlada.
Para exposição do coração e vasos da base, realizou-se toractomia mediana
com secção longitudinal do esterno e pericárdio.
Circulação extracorpórea normotérmica foi estabelecida, com
derivação total do retorno venoso e perfusão arterial, com fluxo de 110/120
ml/kg de peso corpóreo/min, através da cânula introduzida na artéria
femoral. Empregou-se aparelho coração-pulmão artificial modelo CEPEB-
FMUSP, equipado com bombas de roletes e oxigenador de bolhas modelo
Flvmen SDT – 1500.
Como perfusato, utilizou-se sangue homólogo e solução de Ringer,
Capítulo
10
!óº
acrescida de manitol (1 g/kg de peso corpóreo), heparina, antibiótico e solução
de bicarbonato de sódio em quantidade indicada pelo controle laboratorial
de equilíbrio ácido-básico.
A perfusão coronária foi realizada com bomba de roletes de tamanho
especial e fluxo meticulosamente calibrado, sendo a cânula de perfusão
implantada na aorta ascendente.
Foram controladas as pressões arteriais médias em artérias femoral
e aorta ascendente (a montante da pinça de oclusão aórtica – pressão de
perfusão coronária), pressão venosa central e temperatura do miocárdio,
empregando-se manômetros apropriados e teletermômetro com termistor
de agulha, respectivamente.
Após o início da circulação extracorpórea, o átrio direito foi aberto e
um cateter de PVC, com 6 mm de diâmetro, introduzido no seio coronário,
numa extensão de 2,0 – 2,5 cm (fig.1).
Fig. 1 - Esquema dos Circuitos de Drenagem e Perfusão
1 - Perfusão coronária 4 - Drenagem de seio coronário
2 - Linha Venosa 5 - Bomba de CEC
3 - Linha Arterial 6 - Termômetro
F|:|c|cg|c Cc|c|cvc:cu|c| Ap||cccc
!¯0
Em seguida, o seio coronário foi estenosado sobre a cânula, por meio de
ponto com fio de poliéster 3-0, cuidadosamente passado para não obstruir a
artéria circunflexa, identificada na maior parte dos casos.
Para evitar períodos de anóxia miocárdica, o pinçamento da aorta
ascendente ocorreu sempre após iniciada a perfusão com o sistema próprio
das artérias coronárias, estando o animal hemodinamicamente equilibrado
em função da circulação extracorpórea.
As medidas do fluxo no seio coronário foram realizadas após períodos
de oito minutos de perfusão coronária, com fluxos correspondentes a 10,0,
5,0 e 2,5 ml/kg de peso corpóreo.
Após o pinçamento aórtico, as câmaras esquerdas foram
descomprimidas por aspiração através do septo interatrial.
Os fluxos de perfusão e drenagem estudados foram também aferidos
por fluxômetros eletromagnéticos (Statham Flowmeter) instalados nas
cânulas respectivas.
Os seguintes grupos foram constituídos:
Grupo I - Controle: seis animais estudados durante atividade cardíaca
espontânea.
Grupo II - seis animais estudados durante fibrilação ventricular
induzida com fibrilador modelo CEPEB-FMUSP.
Grupo III - seis animais estudados durante administração de
isoproterenol (200 mcg).
Grupo IV - seis animais estudados durante variação da frequência
cardíaca pela estimulação elétrica com marcapasso artificial
(modelo Medtronic 5880-A) por meio de eletrodo epimiocárdico em
ventrículo direito.
O quadro I apresenta os resultados obtidos nos animais do Grupo
I (controle); a drenagem sanguínea em seio coronário apresentou valores
porcentuais de 38,0, 61,4 e 72,3%, respectivamente, para fluxos arteriais
coronários correspondentes a 10,0, 5,0 e 2,5 ml/kg de peso corpóreo/min.
!¯!
Quadro I - Resultados Obtidos nos animais do Grupo I
OBS. FLUXO ARTERIAL CORONÁRIO - ml/kg/min
Nº 10,0 5,0 2,5
1 85,0* 70,8% 55,6 91,6% 22,0 96,6%
2 40,0 26,6% 25,0 33,3% 16,0 42,1%
3 33,0 25,3% 24,0 36,9% 24,0 75,0%
4 20,0 16,6% 30,0 50,0% 18,0 60,0%
5 40,0 33,3% 46,0 76,6% 24,0 80,0%
6 55,0 55,5% 40,00 80,0% 20,0 80,0%
MÉDIAS 38,0% 36,8 61,4% 21,8 72,3%
* Fluxo drenado em seio coronário - ml/min
Nos animais do Grupo II, verificou-se não serem diferentes (p 0,05) os valores
de fluxos obtidos em seio coronário, com ou sem fibrilação ventricular (Quadro
II) (Gráfico I).
Quadro II - Fibrilação Ventricular e Variação Porcentual da Drenagem em Seio Coronário
OBS. FLUXO ARTERIAL CORONÁRIO - ml/kg/min
Nº 10,0 5,0 2,5
B F B F B F
1 51,0* 51,0 89,0 88,5 99,0 99,0
2 36,5 36,2 66,0 66,0 87,0 87,5
3 38,6 38,2 71,5 72,0 86,0 86,0
4 27,9 30,0 80,0 80,0 94,0 94,0
5 43,0 43,0 52,0 52,0 76,0 78,0
6 22,3 22,0 48,0 48,3 64,5 64,0
MÉDIAS 36,5 36,7 67,8 67,8 84,4 84,7
B - Coração Batendo espontaneamente
F - Coração fibrilando
* - %
F|:|c|cg|c Cc|c|cvc:cu|c| Ap||cccc
!¯2
GRÁFICO 1
Grupo II – Variação porcentual da drenagem em seio coronário. FACo –
Fluxo arterial coronário. Sco – seio coronário.
A administração do isoproterenol aumentou a drenagem
em seio coronário de 37,1 para 62,5%, durante manutenção de fluxo arterial
correspondente a 10 ml/kg de peso corpóreo/min; de 60,8 para 77,6% com
fluxo arterial de 0,5 ml/kg/min e de 76,5 para 84,6%, com fluxo arterial coronário
de 2,5 ml/kg/min (Quadro III) (Gráfico II). A análise estatística mostrou serem
significantes as diferenças observadas na drenagem do seio coronário, para os
diferentes padrões de fluxo arterial empregado, bem como as determinadas
pelo isoproterenol.
Quadro III - Efeito do Isoproterenol
FLUXO ARTERIAL CORONÁRIO ml/kg/min
-1
OBS 10.0 5.0 2.5
Nº C I C I C I
1 33,0* 68,0 52,0 67,0 76,0 83,0
2 42,0 73,0 78,0 92,0 84,0 92,5
3 28,0 51,0 64,0 82,0 92,5 95,0
4 53,0 82,0 69,0 89,0 82,5 93,0
5 36,0 49,0 53,0 69,0 66,0 75,0
6 31,0 52,0 49,0 67,0 58,0 69,0
MÉDIAS 37.1 62.5 60.8 77.6 76.5 84.6
C - Controle
I - Isoproterenol
* - %
!¯3
Gráfico II - Grupo III - Efeito do isoproteronol (FACo – Fluxo arterial coronário. Sco
– seio coronário)
O Quadro IV apresenta os resultados obtidos nos animais submetidos
a variação da frequência cardíaca por estimulação elétrica artificial. Pode-
se constatar não haver interferência da frequência cardíaca, entre 80 e 180
bpm, com o padrão de distribuição sanguínea no miocárdio (Gráfico III).
Quadro IV - Drenagem em Seio Coronário e Frequência Cardíaca
FLUXO ARTERIAL CORONÁRIO - ml/kg/min
OBS. 10.0 5.0 2.5
Nº 80 120 150 180 80 120 150 180 80 120 150 180
1 80** 80 82 81 98 98 98 98 99 99 99 99
2 58 59 58 58 92 90 92 91 98 99 98 99
3 52 52 52 52 71 71 71 71 78 79 77 78
4 27 27 27 27 52 52 52 52 61 60 61 61
5 39 39 39 40 64 64 64 64 74 74 74 74
6 43 42 43 41 68 68 68 68 81 81 82 81
MÉDIAS 49.8 49.8 50.1 49.8 74.1 73.8 74.1 74.0 81.8 82.0 81.8 82.0
* - Frequência Cardíaca - bpm
** - % de drenagem em seio coronário

Antes do
Isoproterenol
com
Isoproterenol
FACo
ml/kg/min
-1
Drenagem
SCo
F|:|c|cg|c Cc|c|cvc:cu|c| Ap||cccc
!¯4
Gráfico III - (FC) Frequência cardíaca e drenagem em (SCo)seio coronário
(FACo) - Fluxo arterial coronário
Os resultados da presente investigação sugerem também importante
participação do sistema de comunicação entre os vasos coronários e as
cavidades cardíacas, na regulação do fluxo nutricional efetivo, considerando
que o aumento do fluxo arterial não significa, proporcionalmente, maior
perfusão na região do miocárdio drenada para o seio coronário.
O conceito de reserva coronária tem sido estabelecido com base na
capacidade máxima de aumento do fluxo arterial coronário, em resposta às
necessidades de oxigênio do miocárdio, estimando-se como normais valores
entre 400 e 500% de aumento desse fluxo
(1)
. No entanto, parece provável
que a reserva coronária seja função também relacionada à capacidade de
aproveitamento efetivo do fluxo, regulado pelo escoamento ao nível dos
sistemas de Vieussen e Thebesius. Este raciocínio favorece a interpretação de
condições clínicas, caracterizadas pela presença de escassa sintomatologia
em doentes com obstruções graves de artérias coronárias, bem como de
síndromes isquêmicas em portadores de coronárias angiograficamente
normais.
Esse entendimento sobrepõe-se aos conceitos até então estabelecidos
para a microcirculação coronária, iniciados no século XVII, quando
FACo
ml/kg/min
-1
Drenagem
SCo
FC(bpm)
!¯5
Vieussens
(4)
descreveu a existência de comunicações diretas entre as artérias
coronárias e as cavidades cardíacas e Thebesius
(5)
demonstrou que também
as veias coronárias se comunicavam diretamente com as câmaras cardíacas.
Estudos ulteriores, desenvolvidos principalmente por Wearn e cols.
(6)
, em 1933,
confirmaram esses dados anatômicos e demonstraram ainda a presença dos
sinusóides intramiocárdicos. Hoffmann e cols
(7)
, em investigações recentes,
reafirmaram a existência de comunicações ventrículo-venosas. Robertson
(8)
,
em 1941, admitiu, como Tebesius, que os vasos unindo as artérias e veias
intramurais com as cavidades cardíacas serviriam para esvaziamento rápido
das paredes ventriculares, em casos de hiperfunção súbita do coração.
Quanto aos aspectos fisiopatológicos inerentes, durante algum tempo
admitiu-se
(9)
que o sistema de Thebesius possibilitasse a revascularização
retrógrada do miocárdio, em casos de oclusão coronária arteriosclerótica,
fato não confirmado em estudos experimentais relevantes
(8)
.
A análise dos resultados ora obtidos parece descortinar novo ângulo
de observação para fenômenos de adaptação miocárdica a diferentes
condições patológicas e de interação farmacodinâmica.
Assim é que o aumento da frequência cardíaca por estimulação
artificial (Grupo IV) não interferiu com os padrões de distribuição sanguínea a
nível da microcirculação coronária, contrariamente à hipótese inicialmente
formulada, quando se esperava que a diminuição acentuada do período
diastólico, por ação mecânica, máximo em ventrículo esquerdo, impedisse
a derivação sanguínea para cavidades cardíacas. É provável que esses dados
guardem relação com a observação clínica frequente de pacientes em crises
de taquicardia, sem manifestações evidentes de insuficiência coronária.
A administração do isoproterenol resultou sempre em maior drenagem do
fluxo sanguíneo para seio coronário, traduzindo seu maior aproveitamento
pelo miocárdio ventricular esquerdo
(3,10)
.
É interessante ressaltar que este efeito da droga no fenômeno de
derivação do fluxo coronário foi manifesto também, e sempre, mesmo para
frequências cardíacas entre 80 a 120 bpm, fazendo pressupor que o evento
se devia a ação outra do fármaco que não o efeito cronotrópico.
É possível que a ação do isoproterenol seja dependente de seu
efeito inotrópico. Assim sendo, cumpriria considerar a escolha dos
medicamentos utilizados em afecções cardíacas isquêmicas segundo seus
efeitos coronarianos e miocárdicos, já que uma droga vasodilatadora de
efeito inotrópico negativo poderia ter seus benefícios muito reduzidos por
modificação da derivação sanguínea. Da mesma forma, a administração
de cardiotônico poderia, por si só, responder por melhora considerável
F|:|c|cg|c Cc|c|cvc:cu|c| Ap||cccc
!¯ó
de aproveitamento de fluxo pelo ventrículo esquerdo, em indivíduos
suscetíveis.
Tais questões, suscitadas pelos resultados expostos, parecem
exigir novas investigações para avaliação de efeito dos cardiotônicos
betabloqueadores e outros inibidores do metabolismo cardíaco.
!¯¯
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F|:|c|cg|c Cc|c|cvc:cu|c| Ap||cccc
!¯8
FISIOLOGIA
APLICADA DA
CIRCULAÇÃO
MATERNO FETAL
Sandra J. Pereira
Mudanças dramáticas ocorrem no sistema cardiovascular do
feto ao nascimento. Assim que o suprimento de oxigênio placentário se
interrompe, o feto tem somente alguns minutos para transferir a troca
gasosa da placenta para o pulmão, o que requer não somente a expansão
pulmonar, mas também mudanças súbitas e sustentadas na circulação
pulmonar. A circulação fetal é caracterizada por circulações paralelas,
shunts intracardíacos, alta resistência vascular pulmonar e um baixo débito
cardíaco, se comparado ao débito cardíaco pós-nascimento. A troca gasosa
ocorre na placenta.
Já a circulação neonatal é caracterizada por uma circulação em
série, sem shunts intracardíacos, baixa resistência vascular pulmonar e um
débito cardíaco mais alto. A troca gasosa ocorre nos pulmões.
A compreensão destas diferentes circulações e das modificações
ao nascimento é importante de serem entendidas para o entendimento de
temas ligados a neonatologia e à cardiologia pediátrica.
I. CIRCULAÇÃO FETAL
a.Circulação na Vida Fetal
A circulação fetal é caracterizada por shunts que garantem a
circulação paralela. Estes shunts ocorrem através do forame oval (entre o
átrio direito e o esquerdo), através do canal arterial ou ductus arteriosus
(entre a artéria pulmonar e a aorta), do ductus venosus ou ducto venoso
(entre a veia umbilical e a veia cava inferior, através do fígado) (Fig 1, 2A e
2B).
Capítulo
11
!¯º
O sangue oxigenado vem da placenta para o feto, através da veia
umbilical, com PO2 em torno de 35mmHg(Fig 2 A). Aproximadamente 50%
desse sangue entra na circulação hepática, enquanto o resto passa através
do fígado pelo ducto venoso e se junta ao sangue da VCI (veia cava inferior),
que é menos oxigenado, pois retorna da parte inferior do corpo fetal e da
circulação hepática. Este sangue então com PO2 28 mmHg, entra no AD
(átrio direito) e é direcionado pelo forame oval e válvula de Eustachio para
o AE (átrio esquerdo) ( Fig 1). Do AE vai para o VE (ventrículo esquerdo) e
é ejetado para a aorta ascendente, indo irrigar o cérebro, o miocárdio e
membros superiores, por ser o sangue com melhor concentração de O2.
O sangue menos oxigenado e com menos substratos nutritivos vem
da VCS (alta extração de O2 pelo cérebro) e da circulação coronariana (alta
extração pelo miocárdio) desembocando no AD, seguindo pela válvula
tricúpide e VD. Do VD o sangue é ejetado na AP (artéria pulmonar). Como
a circulação pulmonar está quase toda fechada, (somente 10% do DC do
VD entra nos pulmões para a oxigenação e nutrição dos seus tecidos), a
maior parte desse sangue (PO2 18-22 mmHg) passa através do canal arterial
irrigando a parte inferior do corpo e indo para a placenta pelas 2 artérias
umbilicais( Fig 2A).
(1,2)

Fig 1- Retorno venoso preferencial para o ventrículo direito (VD) e esquerdo
(VE) O sangue mais oxigenado (flexas escuras) da veia umbilical (VU) passa via
ducto venoso (DV). O sangue menos oxigenado (flechas claras) da parte inferior do
corpo (veia cava inferior (IVC)), do retorno venoso hepático (VHE e VHD) e do seio
coronariano (CS), passam para o átrio direito e ventrículo direito Moss and Adams:
Heart Disease in Infants, Children, and Adolescents.Fifth Edition-1995
(2)
F|:|c|cg|c Cc|c|cvc:cu|c| Ap||cccc
!80
Portanto a parte superior do feto (miocárdio, cérebro e membros
superiores), recebe o sangue mais oxigenado e cheio de nutrientes
proveniente do VE, enquanto a parte inferior do corpo fetal recebe o sangue
menos oxigenado e com menos nutrientes provenientes do VD. Pequena
parte do sangue da Ao (aorta) ascendente (10%) passa pelo istmo aórtico em
direção à Ao descendente para melhorar a oxigenação da parte inferior do
corpo.

b.Resistência Vascular Pulmonar no Feto
A camada média das arteríolas pulmonares do feto é mais espessa,
resultando em alta resistência vascular pulmonar. No feto, o fluxo vascular
pulmonar é baixo, suprindo somente as necessidades nutricionais para o
crescimento do pulmão e algumas ações metabólicas.
No feto a termo a PAPm (pressão arterial pulmonar média) está
em torno de 50 mmHg, geralmente excedendo a pressão média de aorta
descendente em 1-2 mmHg. A RVP (resistência vascular pulmonar) no
início da gestação geralmente é muito alta devido ao pequeno número
de arteríolas; decresce progressivamente durante a última metade da
gestação, devido ao desenvolvimento de novas arteríolas e ao aumento da
área interna das mesmas. Entretanto a RVP fetal continua mais alta do que
a do RN.
(4)
Fig 2 A- Circulação fetal- Cor mais escura significa sangue melhor oxigenado. As
flechas indicam a direção do sangue. B – ‗ Distribuição percentual do débito cardíaco
no feto (Rudolph AM: Congenital Diseases of the Heart. Chicago, Year Book, 1974).
(3)
!8!
Muitos fatores, incluindo efeitos mecânicos, oxigenação, e produção
de substâncias vasoativas regulam o tônus da circulação pulmonar fetal. Em
pulmões fetais não insuflados, o líquido que enche os alvéolos comprime
os vasos aumentando a RVP. A PaO2 baixa nas arteríolas também aumenta
a RVP. O mecanismo exato e o local da vasoconstricção vascular pulmonar
permanecem não esclarecidos. Em artérias pulmonares fetais isoladas o
oxigênio modula a produção de duas potentes substâncias vasodilatadoras:
a prostaciclina e óxido nítrico (derivado do endotélio).
Além dos fatores mecânicos e da hipóxia, a circulação pulmonar
fetal ativa e continuamente produz substâncias vasoativas que regula
vasoconstricção e vasodilatação sob condições normais e têm papel mais
acentuado sob stress fetal. Essas substâncias são derivadas do endotélio
vascular e incluem metabólitos do acido aracdonico (prostaciclina) e o
óxido nítrico. A prostaciclina produz vasodilatação ativando a adenil ciclase
que resulta em aumento da adenosina 3’,5’monofosfato cíclico (AMPc). O
óxido nítrico, produzido pelo endotélio de todos os vasos, incluindo os
vasos pulmonares, pode ser o regulador mais importante do tônus vascular.
O óxido nítrico é produzido pela ação da óxido nítrico síntase no nitrogênio
da guanidina, na molécula da L Arginina, liberando a L Citrulina
(5)
.
Uma vez liberado pelas células endoteliais ele se difunde nas células
do músculo liso vascular e ativa a enzima guanilato-ciclase solúvel, enzima
essa que catalisa a produção da guanosina-3’, 5’ monofosfato cíclica (GMPc)
a partir da guanosina 5’ trifosfato (GTP) (Fig 3). A ativação da guanilato
ciclase aumenta, portanto a concentração de GMPc, levando a relaxamento
vascular. Em fetos de carneiro, óxido nítrico exógeno diminui a RVP fetal,
enquanto a inibição da síntese do óxido nítrico endógeno aumenta a RVP,
sugerindo que a produção basal do óxido nítrico regula o tônus vascular
pulmonar
(6,7)
. A endotelina 1, (21-aminoácido- polipeptidase) também
produzida pelo endotélio vascular, tem potente propriedade vasoativa. Os
efeitos hemodinâmicos da endotelina 1 são mediados por pelo menos 2
receptores distintos. Os receptores ETa estão localizados nas celulas do
músculo liso vascular e são responsáveis pela vasoconstricção. Os receptores
b (ETb), localizados nas células endoteliais vasculares são responsáveis pela
vasodilatação. A endotelina exógena aumenta a RVP em animais adultos,
mas diminui em fetos e recém natos animais
(8,9)
.
Os leucotrienos são sintetizados a partir do acido aracdônico no
tecido arterial pulmonar, nos mastócitos e nos macrófagos alveolares.
Leucotrienos C4 e D4 exógenos aumentam a RVP no animal recém nascido e
adulto
(10)
. No feto de carneiro a inibição da síntese endógena de leucotrieno
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!82
diminui a RVP. Leucotrienos têm sido isolados no lavado broncoalveolar
dos RN com hipertensão pulmonar persistente. A RVP reflete o equilíbrio de
forças de várias naturezas: influências mecânicas e substâncias vasoativas;
as que produzem vasoconstrição (hipóxia, leucotrienos, endotelinas) e as
que produzem vasodilatação (hiperóxia, prostaciclina, óxido nítrico).
Enquanto os vasos pulmonares do feto são constritos, só permitindo
a passagem de 5 a 10 % do DC, a placenta tem um leito vascular de
baixa resistência e baixa pressão. O sangue do VD é direcionado então
preferencialmente à placenta onde ocorrem as trocas gasosas.
Fig 3- Síntese e liberação
do ON (óxido nítrico)
derivado do endotélio e
seu efeito na musculatura
vascular. Aumento do
GMPc leva a vasodilatação.
A fosfodiesterase limita a
duração da vasodilatação
quebrando o GMPc. Nelson
Textbook of Pediatrics,
17th ed., Copyright © 2004
Elsevier
(6)
Fig 4- Síntese e liberação da PGI2 a partir do ac aracdônico e
endoperoxidases pela ciclooxigenase e PGI2 sintetase. PGI2 aumenta níveis de
AMPc na musculature lisa do vaso provocando vasodilatação, regulado por
uma fosfodiesterase. Nelson Textbook of Pediatrics, 17th ed., Copyright © 2004
Elsevier
(6)
!83
c.Presssões e Débito Cardíaco no Feto
As pressões do VD e VE no feto são similares – 65 / 4 mmHg. A pós-
carga dos ventrículos, no entanto são diferentes. A pós-carga do VD é baixa
porque ele ejeta a maior parte do seu sangue na circulação placentária
de baixa resistência, enquanto a pós-carga do VE é alta porque ele ejeta o
sangue na circulação da parte superior do feto, que tem alta resistência. Se
a pré-carga do VD e VE são similares, mas a pós-carga é diferente, o DC dos
ventrículos é diferente.
O DC (débito cardíaco) total, combinação do DC do VE com o DC
do VD é de aproximadamente 400 ml/kg/min. Desse débito total 60% irriga
o corpo fetal e 40% retorna a placenta. Aproximadamente 65% do fluxo da
aorta descendente retorna à placenta, enquanto os outros 35% perfundem
órgãos e tecidos fetais da parte inferior do corpo. No feto de ovelhas o DC
de VD é 2 vezes maior que o DC do VE. No feto humano, que necessita
uma maior irrigação sanguínea cerebral, o DC do VD está em torno de 1,3
vezes o DC do VE. Portanto durante a vida fetal o VD trabalha com pressão
sistêmica e volume sanguíneo maior.
O VE recebe sangue mais oxigenado vindo da placenta pela veia umbilical,
se unindo ao sangue da VCI, passando pelo forame oval ao AE (Fig 1 e
2A). O AE, além disso, recebe uma pequena porção do retorno venoso
pulmonar com baixa concentração de O2. Essa mistura vai para o VE e para
a Ao ascendente sendo 3% do DC para as coronárias, 21% para o cérebro e
membros superiores e menos de 10% para a aorta descendente (Fig 2 B).
Fig 5 – Circulação no feto no
final da gestação. Os números
em círculos representam a
saturação de O
2,
As pressões
são medidas em mmHg
relacionada a uma pressão
amniótica de zero. (Rudolph
AM: Congenital Diseases of
the Heart. Chicago, Year Book,
1974.)
(3)
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!84
II. ALTERAÇÕES CIRCULATÓRIAS NO NASCIMENTO
As alterações circulatórias no nascimento são causadas por eventos
externos. Destes o mais importante é a diminuição rápida e considerável da
RVP e a interrupção da circulação placento-umbilical.
Estímulos responsáveis pela primeira respiração são vários e a importância
dos mesmos é incerta. São eles:
1) Uma queda na PO
2
e no pH e aumento na PCO
2
, quando se interrompe a
circulação placentária;
2) A redistribuição do DC após o ligamento do cordão umbilical,
3) A queda na temperatura corporal e vários estímulos táteis.
a. Alterações na Resistência Vascular Pulmonar no Nascimento
Alguns fatores são responsáveis pela diminuição da RVP durante
o início da respiração e oxigenação. A expansão pulmonar na primeira
respiração (fator mecânico) e a produção de prostaciclina no pulmão
causam vasodilatação. Esta vasodilatação independente da oxigenação do
feto e resulta em um modesto aumento no fluxo vascular e diminuição na
resistência vascular pulmonar. A vasodilatação causada pela melhora da
oxigenação do sangue e pela produção do óxido nítrico são os fatores mais
importantes para a queda da RVP.
A expansão mecânica do pulmão substitui o fluído pulmonar por
gás, diminuindo a compressão mecânica das arteríolas pulmonares. A
distensão pura e simples do pulmão causa uma diminuição de quatro vezes
na RVP. A vasodilatação provocada pelo O2 e conseqüente produção de
vasomediadores causa redução de quinze vezes da RVP. No feto a Ao e
AP são conectados por um grande canal arterial, tornando a pressão de
ambos os vasos iguais. Com o fechamento do canal arterial (geralmente nas
primeiras 24 h de vida), a pressão pulmonar cai à metade da sistêmica, e
continua caindo lentamente até a quarta semana de vida, quando alcança
os níveis próximos aos do adulto. Essa continua caindo em um pequeno
grau até 3-6 m de vida associada a uma diminuição da camada média das
arteríolas.
As alterações vasculares pulmonares que ocorrem com o oxigênio
também ocorrem com o pH. A acidemia aumenta a RVP e acentua a resposta
vasoconstrictora a hipóxemia.
!85
Duas patologias clínicas importantes estão associadas a manutenção da
RVP alta:
Hipertensão pulmonar persistente do recém nato (HPPRN) e algumas
cardiopatias congênitas. A HPPRN é caracterizada pela falha na diminuição
da RVP e essa pode ser ocasionada por aspiração meconial, sepse e etc. Um
dos efeitos fisiopatológicos é a redução do fluxo sistêmico pulmonar e a
redução do fornecimento de O
2
. A RVP também não diminui normalmente
em pacientes com grandes comunicações no septo interventricular e
entre os grandes vasos, por injuria endovascular pela presença de grande
quantidade de fluxo sanguíneo e principalmente pressão aumentada nos
vasos pulmonares.
Fig 6 – Os efeitos das alterações do PO
2
e pH isolados ou combinados na
RVP (Resistência Vascular Pulmonar) em recém natos de bezerros.
Fig. 7 - Alterações na pressão
arterial pulmonar, fluxo pulmonar
calculada durante 7 semanas antes
do nascimento, no nascimento e
7 semanas após o nascimento em
carneiros. (rudolph AM: Congenital
Diseases of the Heart. Chicago, Year
Book, 1974)
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!8ó
b. Fechamento dos Shunts Centrais
Forame oval - Quando se liga o cordão umbilical, remove-se a
placenta e separa-se o RN da circulação placentária. Há redução do fluxo de
VCI (veia cava inferior), resultando na diminuição da pressão do AD (átrio
direito). Por outro lado a expansão dos pulmões acarreta aumento do fluxo
pulmonar, aumento do retorno venoso pulmonar, ocasionando aumento
das pressões em AE (átrio esquerdo). Esta diminuição da pressão de AD e
aumento da pressão de AE acarretam o fechamento do forame oval. No
paciente com cardiopatia congênita se o forame oval não se fecha, ocorre
passagem de fluxo do AE para AD ou vice versa, dependendo das pressões
atriais que são dependentes das resistências sistêmicas e pulmonares e da
complacência dos ventrículos.
Canal arterial - No nascimento, a exposição do canal arterial ao
sangue melhor oxigenado e a uma concentração plasmática reduzida
de PGE
2
(prostaglandina E2) resulta em rápida constrição. A diminuição
da concentração de PGE
2
plasmática após o nascimento (substância que
mantém a patencia do ductus no útero), é devida a remoção da placenta
(principal produtora de prostaglandina) e ao aumento do seu metabolismo
no pulmão. Essas alterações contribuem para o fechamento do canal
arterial nas primeiras 24 h de vida. Uma maior incidência da persistência do
canal arterial nos RN pré-termos comparada com RN a termos, é explicada
pela resposta diminuída do canal arterial ao aumento de oxigênio e a uma
menor concentração de PGE
2
plasmática.
Fig 8 - Relação da pressão arterial pulmonar e pressão arterial sistêmica
no feto, no recém nato e em RN com hipertensão pulmonar persistente do recém
nato. Pediatrics 1977;59:205–11.)
10
!8¯
O fechamento do forame oval e do canal arterial resulta na separação
do lado direito e esquerdo do coração e o estabelecimento das circulações
em série. O débito cardíaco aumenta imediatamente após o nascimento.
Esse aumento do DC é necessário para suprir o aumento das necessidades
de oxigênio para o trabalho cardiorespiratório e termoregulador. Os
responsáveis pelo aumento do DC também seria um aumento na produção
de hormônio tireoidiano, cortisol e catecolaminas.
O aumento do DC ao nascimento está associado aos aumentos no
fluxo miocárdio, renal e gastrintestinal e à diminuição do fluxo adrenal
e cerebral. A pressão arterial sistêmica fetal aumenta com o aumento do
tamanho e da idade do feto. A RVS (resistência vascular sistêmica) também
aumenta no nascimento e continua aumentando, relacionada ao aumento
da superfície corpórea por várias semanas pós nascimento.
c. Circulação de Transição
Quando ocorre a diminuição da RVP e o aumento da RVS, o VD
passa a ejetar todo seu débito na circulação pulmonar, e o fluxo pelo canal
arterial se inverte, passando fluxo da Ao para a AP até o canal arterial se
fechar pela ação do oxigênio e queda da PGE.
Fig 9 – Circulação no primeiro dia de vida. Há um pequeno shunt esquerda
à direita através do ductus arteriosus e forame oval. Os números em círculos são
saturações e as pressões estão em mmHg. DA- ductus arteriosus, Ao – aorta, AP
– artéria pulmonar, VD– ventrículo direito, VE – ventrículo esquerdo, AD – átrio
direito, LA – átrio esquerdo, SVC – veia cava superior, IVC – veia cava inferior, PV
– veia pulmonar, m- pressão média
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!88
O VE está conectado agora a uma circulação sistêmica de alta resistência
e a massa e espessura da sua parede começa a aumentar. Em contraste
o VD conectado a uma circulação pulmonar de baixa resistência começa
a perder massa. O VE, que antes ejetava sangue só para a parte superior
do corpo do feto, agora deve se encarregar de todo o débito cardíaco
(aproximadamente 350ml/kg/min), que corresponde a quase 200% do DC
do VE fetal. Esse aumento acentuado é conseguido através do aumento das
catecolaminas e aumento dos receptores B adrenérgicos.
d. Função do miocárdio
Uma baixa concentração de elementos contráteis está presente
nos miócitos cardíacos do recém nato em relação ao adulto, apesar dos
sarcômeros individuais serem funcionalmente equivalentes. O miocárdio
fetal tem também uma diminuição do retículo sarcoplasmático e um
sistema de túbulo T ausente ou pobremente desenvolvido
(11)
. O miocárdio
imaturo tem dependência muito maior do influxo de cálcio no sarcolema,
para gerar a contração, do que o adulto. Essa imaturidade funcional e
estrutural do miocárdio perinatal pode explicar a grande sensibilidade aos
efeitos inotrópicos negativos dos bloqueadores de cálcio no lactente e a
grande necessidade de infusão de cálcio no RN para manter um estado
Fig 10 – A – Volume de sangue em ml/kg/min no final da gestação.
B - O volume de sangue ejetado por cada ventrículo e que retorna para cada átrio
são similares após o nascimento (Rudolph AM: Congenital Diseases of the Heart.
Chicago, Year Book, 1974).
!8º
inotrópico adequado no período per-operatório.
O DC é determinado pela freqüência cardíaca, pela quantidade
de sangue que distende os ventrículos imediatamente antes da contração
(pré-carga) e a resistência contra a qual o ventrículo deve ejetar (pós-
carga) e a habilidade intrínseca das fibras miocárdicas em contrair. A
habilidade do miocárdio fetal para aumentar o DC em resposta a esses
determinantes é limitada. A FC (freqüência cardíaca) muda o DC, mas
não na quantidade suficiente para ser compensatória. O volume sistólico
aumenta na bradicardia fetal, mas não o suficiente, fazendo com que fetos
com FC< 100 bpm (bradicardia) evoluam para ICC (insuficiência cardíaca
congestiva). O mesmo ocorre em fetos com FC> 250 bpm. Por outro lado
a distensibilidade das fibras miocárdicas é pequena e não comporta um
volume diastólico grande, portanto a habilidade de aumentar o DC através
do mecanismo de Frank Starling é limitada no feto e no RN. A contratilidade
também é diminuída por vários fatores: inervação simpática diminuída,
concentração de receptores beta adrenérgicos diminuída, imaturidade do
sistema retículo sarcoplasmático, e diminuição da concentração e função
das fibras miocárdicas.
Isso explica porque no RN há necessidade de doses maiores de
inotrópicos para atingir efeitos hemodinâmicos similares à crianças maiores
e adultos.
III. CIRCULAÇÃO NEONATAL
Algumas alterações circulatórias são instantâneas ocorrendo nos
primeiros minutos, outras demoram horas ou dias.
Ductus arteriosus - O fechamento funcional do canal arterial ocorre
com 10-15 h de vida, entretanto o canal arterial pode se manter aberto muito
mais tempo na presença de uma cardiopatia congênita, principalmente se
associada a cianose. A parede do ductus contrai quando a PO2 do sangue
que passa pelo ductus atinge 50 mmHg.
O forame oval funcionalmente fecha até o terceiro mês de vida,
embora num grande percentual de crianças e em 15 a 25% dos adultos ele
possa permanecer aberto.
Em relação a pressão arterial sistêmica há um aumento progressivo
com a idade, estando na faixa de 75/50 mmHg no recém nato a termo.
No nascimento há aumento da RVS, aumento da pressão arterial,
ocasionando maior estímulo dos barorreceptores e resultante queda na
FC.
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!º0
Com o início da respiração, há queda da RVP. Esta queda da RVP
associado ao fechamento do ductus provoca uma diminuição da pressão
de AP e do VD. Nas primeiras semanas a RVP continua a cair devido ao
remodelamento da vasculatura pulmonar, com recrutamento de novos
vasos e diminuição da camada muscular das arteríolas.
O aparecimento dos sintomas de algumas cardiopatias congênitas
depende do aumento da RVS e redução da RVP; no momento em que estes
eventos ocorrem, a criança pode ficar sintomática facilitando o diagnóstico.
Neste grupo estão, por exemplo, as comunicações interventriculares ou
entre vasos de grande calibre.
A circulação neonatal tem algumas diferenças da circulação do
lactente mais velho: a espessura das paredes dos ventrículos direito e
esquerdo, os shunts que ainda ocorrem no forame oval ou canal arterial
nos primeiros dias de vida, a resposta mais acentuada do RN em relação a
vasoconstricção pulmonar na presença de hipoxemia, acidose e hipercapnia,
e o alto consumo de oxigênio do RN mesmo em repouso, necessitando
de um DC bastante alto. O DC do RN em torno de 350ml/kg/min cai para
150 ml/kg/min nos primeiros 2 meses e depois mais gradualmente para 75
ml/kg/min (como o adulto). A alta concentração de Hb fetal do RN pode
interferir na entrega de O2 tecidual, necessitando haver um maior DC para
compensá-lo.
Sumário:
No feto, as trocas gasosas ocorrem na placenta e praticamente não
existe fluxo pulmonar. A circulação é paralela, proporcionada pelos shunts.
O sangue melhor oxigenado é ejetado pelo VE, para o cérebro e miocárdio,
enquanto o sangue menos oxigenado é ejetado pelo VD para a placenta.
O miocárdio fetal é imaturo quando comparado ao adulto e tem pouca
reserva diastólica. No nascimento o DC aumenta, em parte, pela melhora
da contratilidade e também pela diminuição da pós-carga. Depois ao longo
dos meses o DC vai diminuindo e a reserva diastólica vai melhorando. Com
a vasodilatação pulmonar, os shunts centrais se fecham e se estabelece
uma circulação em série. Em patologias cardíacas essa transição pode não
ocorrer.
!º!
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!º2
FISIOLOGIA
CARDIOVASCULAR
NA GRAVIDEZ
Cristina Kallás Hueb
INTRODUÇÃO
São numerosas as alterações anatômicas, fisiológicas e bioquímicas
que acontecem no organismo da mulher durante o ciclo gravídico
puerperal. Elas começam logo após a fecundação, continuando durante
toda a gravidez e visam suprir as novas necessidades materno-fetais.
As principais adaptações na função cardíaca ocorrem nas primeiras
oito semanas de gestação.
(1)
O débito cardíaco apresenta um aumento de
início precoce, devido à diminuição da resistência vascular periférica e ao
aumento da frequência cardíaca. O volume plasmático sofre elevação entre
as semanas 10 e 20.
(2)
A função ventricular é influenciada pela diminuição da
resistência vascular periférica e pelas alterações da pulsatilidade arterial.
Mesmo em gestantes sem cardiopatias essas adaptações podem gerar
sinais e sintomas tais como: dispnéia, ortopnéia, cansaço fácil, palpitações,
edema periférico e até mesmo síncopes, sendo a sua compreensão de
grande interesse para o médico.
O conhecimento das alterações cardiovasculares que ocorrem durante a
gravidez normal é crucial para o diagnóstico de condições patológicas que
possam se desenvolver.
A seguir discutiremos os múltiplos fatores que contribuem para as
alterações cardiovasculares da gestação.
CORAÇÃO
A elevação progressiva do diafragma desloca o coração para
posição quase transversal. O ápice do órgão move-se para cima e para a
Capítulo
12
!º3
esquerda rodando ligeiramente para frente.
(3)
Como resultado, observa-se
um aumento da silhueta cardíaca nos exames radiológicos. Além disto, a
gestante normal pode apresentar pequeno grau de efusão pericárdica o que
também colabora para o aumento da silhueta cardíaca.
(4)
A intensidade
destas alterações cardíacas depende do tamanho e da posição uterina, do
tônus muscular abdominal e da configuração do tórax e do abdome.
Observa-se um aumento da espessura da parede do ventrículo
esquerdo sem significativa alteração de sua contratilidade
(5)
. Esta alteração
não é cumulativa nas gestações subseqüentes.
(6)

Pode-se ouvir sopros cardíacos devido ao aumento do fluxo
sanguíneo e vasodilatação, caracterizando o estado hiperdinâmico
próprio da gravidez. Existe o aparecimento de sopro sistólico em 90% das
gestantes, sopro diastólico em 20% das gestantes e sopro contínuo em 10%
das mesmas.
(7)
Extras sístoles são freqüentes e há especial susceptibilidade à
taquicardia paroxística supraventricular.
(2)
O eletrocardiograma caracteriza-se por um desvio do eixo elétrico para a
esquerda em função da alteração de posição do coração.
(2)
No puerpério, a descompressão do diafragma com seu conseqüente
rebaixamento, favorece o retorno do coração para a sua topografia normal.
Assim, o ictus que havia sido desviado para a esquerda volta a se localizar
na linha mamilar. Progressivamente, desaparecem os sopros fisiológicos e a
hiperfonese de bulhas.
DÉBITO CARDÍACO
Há um incremento no débito cardíaco de 30 a 40% (de 4,5 para 6,5l/
minuto em média).
(8)
O débito cardíaco começa a aumentar em torno da
10ª a 12ª semanas de gestação, alcançando seu pico máximo entre a 20ª e
24ª semanas, e a partir daí, mantém-se relativamente constante.
(8)
A elevação do débito cardíaco é decorrente ao aumento da
frequência cardíaca e volume sistólico. No início da prenhez predomina o
aumento do volume sistólico e no final, aumento da frequência cardíaca.
(8)
Na gestação avançada o débito cardíaco é significativamente maior
quando a gestante assume o decúbito lateral esquerdo do que quando
em posição supina. Isto porque o útero comprime a veia cava inferior,
dificultando o retorno venoso.
(9)
Durante o primeiro período do trabalho de parto (dilatação cervical) o
débito cardíaco aumenta moderadamente (15 a 30% acima dos valores
pré-trabalho de parto) e durante o segundo período (expulsivo) o esforço
materno torna este aumento expressivo (45%).
(10)
Entretanto, o maior
F|:|c|cg|c Cc|c|cvc:cu|c| Ap||cccc
!º4
aumento ocorre após o terceiro período (dequitação), chegando a 80% e é
decorrente a autotransfusão.
(10)
Chamamos de autotransfusão a pletora da
circulação de retorno que se segue à rápida descompressão abdominal, pela
expulsão fetal e retração uterina. Existindo portanto, uma sobrecarga do
coração direito e da circulação pulmonar facilitando o desenvolvimento de
edema agudo dos pulmões, particularmente em cardiopatas e hipertensas.
O débito cardíaco retorna a valores pré-gravídicos normais cerca
de duas semanas após o parto.
(10)
FREQUêNCIA CARDÍACA
Comparando-se a frequência cardíaca basal em pacientes antes
e durante a gestação, observou-se aumento médio de 16 batimentos
por minuto. Esta elevação inicia-se muito cedo, na gravidez incipiente,
sugerindo mecanismo hormonal (gonadotrofinas coriônicas).
A elevação é inicialmente discreta com aumento progressivo ao
longo da gestação.
(11)
PRESSÃO ARTERIAL
A pressão arterial sistólica sofre pequena queda (3 a 5 mmHg),
porém a pressão diastólica sofre redução significativa (5 a 15mmHg). Os
valores mais baixos são obtidos no segundo trimestre, voltando aos níveis
pré-gravídicos antes do termo. A pressão arterial sofre influência da posição
materna, sendo menor quando a gestante adota a posição supina do que
no decúbito lateral ou na posição ereta.
(8)
Durante o trabalho de parto a pressão sistólica aumenta de 15 a 25
mmHg e a pressão diastólica de 10 a 15 mmHg.
(8)
Níveis pressóricos sistólico acima de 140mmHg e diastólicos acima
de 90mmHg, assim como, o acréscimo de 30mmHg na pressão sistólica
e de 15mmHg na pressão diastólica, a partir da 20ª a 24ª semanas de
gestação caracterizam a Síndrome Hipertensiva Específica da Gravidez
(DHEG). A DHEG é a principal causa de mortalidade materna no Brasil, daí
a importância da sua identificação.
RESISTêNCIA VASCULAR
Todos os componentes do sistema renina-angiotensina-aldosterona
encontram-se elevados na gestação normal.
(12)
A renina é produzida
pelo rim materno e pela unidade útero-placentária enquanto que o
angiotensinogênio (substrato da renina) é produzido pelo fígado materno
e fetal. Esta elevação dos níveis de angiotensinogênio é em parte devido
!º5
aos altos níveis de estrogênios produzidos na gestação normal. Entretanto,
a despeito dos níveis elevados destas substâncias, existe uma crescente
refratariedade vascular à ação pressora da angiotensina com conseqüente
diminuição da resistência vascular.
(12)
A administração de angiotensina II
provoca menor resposta hipertensiva em gestantes que em mulheres não
grávidas. As gestantes normotensas que se mostram reativas a doses de
angiotensina II são propensas a desenvolver DHEG. A relativa insensibilidade
vascular, se deve em parte a ação de prostaglandinas (prostaciclinas e
prostaglandinas E2) cuja produção encontra-se elevada na gestação normal.
Além das prostaciclinas, a progesterona assim como o cálcio tem ação na
refratariedade a angiotensina II.
(2)
O acúmulo de adenosina monofosfato cíclico (cAMP), na camada
muscular lisa dos vasos também auxilia para o seu relaxamento.
(2)
Esse
efeito obtém-se através da administração de teofilina, que inibindo a
fosfodiesterase III, principal reguladora da concentração intracelular de
cAMP.
(2)
CONDIÇÃO VENOSA
A gestação está associada a múltiplas alterações da fisiologia venosa.
Estas incluem o relaxamento da parede e a elevação da pressão venosa
nas extremidades inferiores. Como resultado observamos o aparecimento
de veias varicosas, teleangiectasias, púrpura, doença hemorroidária entre
outras. O tratamento destas afecções é conservador durante a gestação.
A medida que a hemodinâmica venosa retorna aos níveis pré-gravídico, o
que ocorre dentro de algumas semanas após o parto, existe regressão total
ou parcial desses distúrbios. Quando as alterações persistem impõem-se a
necessidade de tratamento específico.
(13)
Um estado de hipercoagulabilidade acomete o organismo da
gestante. A estase resultante da compressão das veias pélvicas e da veia
cava inferior pelo útero gravídico, associada a diminuição do tônus venoso,
causam uma elevação do risco de trombose venosa profunda além de
contribuir para desenvolvimento de edema, muito freqüente em gestantes
que se aproximam do termo.
(13)
VOLUME SANGUÍNEO
O volume sanguíneo apresenta um aumento significativo (30
a 50%) e de início precoce (6 semanas), com pico máximo no segundo
trimestre, aumentando lentamente até o termo. Esta elevação apresenta
uma variação interpessoal e dependente das características da gravidez
F|:|c|cg|c Cc|c|cvc:cu|c| Ap||cccc
!ºó
(ex: multíparas apresentam maior incremento que primíparas; gestações
múltiplas experimentam progressão 15% maior).
(14)
A hipervolemia fisiológica da gravidez, garante o suporte de oxigênio e
nutrientes para o feto e protege a mãe contra os efeitos lesivos da diminuição
do retorno venoso, decorrente de compressão uterina durante a gestação
e da perda sanguínea no parto.
(15)
Gestantes com volemia inalterada ou
pouco aumentada, no período da embriogênese têm fetos com restrição
de crescimento intra-uterino
(16)
. Em gestantes normais e em portadoras
de hipertensão arterial crônica há nítida correlação entre a expansão do
volume plasmático e o peso fetal.
(17)
O volume globular também cresce (33%) embora menos
acentuadamente que o plasmático (45%), ocasionando uma discreta
redução da hemoglobina sanguínea e do hematócrito, condição conhecida
como “anemia fisiológica da gravidez”.
(14)
A Organização Mundial de Saúde
considera a concentração de hemoglobina de 11g/dl como limite inferior
aceitável para a gestante.
(8)
Embora a concentração de hemoglobina esteja
diminuída, a hipervolemia possibilita a perfusão e a oxigenação dos tecidos.
Essas alterações retornam a valores pré-gravídicos com 6 a 8 semanas após
o parto.
CIRCULAÇÃO CUTÂNEA
O fluxo sanguíneo cutâneo está aumentado na gravidez,
especialmente nos antebraços, mãos e pés. Verifica-se acréscimo de 500ml
na circulação cutânea.
(8)
A vasodilatação gera elevação da temperatura e o aparecimento de eritema
palmar. A pele é quente e pegajosa. As mucosas das vias respiratórias
superiores estão freqüentemente congestas.
SÍNDROME DA HIPOTENSÃO SUPINA
A partir da segunda metade da gestação, estando a paciente em
decúbito dorsal, existe algum grau de compressão da veia cava inferior
que pode produzir queda súbita da pressão arterial em associação com
a bradicardia vaso-vagal reflexa.
(9)
Esta combinação provoca lipotímia,
náusea, vômitos, tontura, queda do estado geral e até mesmo síncope. O
alívio é alcançado pela simples mudança de decúbito, do dorsal para o
lateral preferencialmente esquerdo.
(9)
Esta combinação provoca lipotímia,
náusea, vômitos, tontura, queda do estado geral e até mesmo síncope.
!º¯
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
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!ºº
SISTEMA RENINA-
ANGIOTENSINA-
ALDOSTERONA
Marcílio Faraj
CONSIDERAÇÕES INICIAIS
A dimensão do sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA),
inicialmente, pode ser mensurada pelo volume de publicações científicas
existentes em torno do mesmo, sobretudo nos últimos 50 anos.
Na verdade, a sua relevância peculiar pode ser caracterizada, no
mundo médico, através de seu envolvimento marcante na fisiologia e
fisiopatologia cardiovasculares. A homeostasia cardiovascular e grande
contingente da patologia humana, de forma significante, são moduladas
pelas atividades do SRAA, ora em regime de normalidade, ora desdobradas
em regime de distúrbio: hiperfunção e/ou disfunção.
(1)
A origem das informações sobre esse sistema guarda estreita relação
com a pesquisa de fator causal e/ou correlacionado com o desenvolvimento
da hipertensão arterial sistêmica (HAS). Essa inquietante investigação,
malgrado remontando centenas de anos passados, começou a ensejar
alguns indícios de validade no início do século XIX, quando a doença renal
foi relacionada diretamente com a HAS, porém, sem lastro objetivo na
época, em termos morfofuncionais, capaz de encaminhar ou de confirmar
aquelas pistas aventadas.
Após incontáveis pesquisas, no final do século XIX (1898), agora
de modo objetivo, a possível relação de causa e efeito entre o órgão renal
e a doença arterial hipertensiva (DAH) começou a ser conhecida, através
do trabalho de Tiegerstedt e Bergman, com a ratificação da presença
de um agente vasopressor em extratos renais corticais não purificados
Capítulo
13
F|:|c|cg|c Cc|c|cvc:cu|c| Ap||cccc
200
de coelhos. Esses pesquisadores, injetando o aludido agente na veia de
animais, constataram o seu marcante efeito vasopressor. Este evento pode
ser considerado, em termos de conhecimento, o embrião do sistema que
porvindouramente tornar-se-ia o SRAA.
(2)
Tiegerstedt e Bergmam denominaram a substância de renina,
salientando tal fato a sua considerável concentração no tecido renal, todavia
não procedendo a caracterização, na época, da provável ação deste agente
humoral na patogênese da hipertensão arterial.
No século XX (1934), Goldblatt e colaboradores, investigando
a etiologia renal da HAS, fundamentados em trabalhos experimentais
adequadamente conduzidos e documentados, demonstraram pela primeira
vez o advento de quadro hipertensivo persistente, com a colocação de
clamps nas artérias renais de cães.
(3)
Desta maneira, após a suspeição inicial do envolvimento renal na
patogênese da hipertensão arterial, posteriormente sucedeu a descrição
da renina, com evidências concretas da ocorrência da secreção dessa
substância pelo parênquima renal. Na evolução de alguns decênios, foi
confirmada uma (possível) hipertensão renovascular, através das pesquisas
concluídas pelo grupo de Goldblatt. Entretanto, ainda continuaram sem
elucidações efetivas, tanto o mecanismo de ação da renina como agente
vasopressor, quanto a provável participação de outras substâncias no
processo patogênico da HAS.
Dando continuidade a trilha científica, inicialmente pavimentada
pelas investigações de Goldblatt e colaboradores, em l940, Braun-
Menendez, na Argentina, e Page e Helmer, nos Estados Unidos da América
(EUA), descreveram, ao mesmo tempo, uma substância de origem renal
vasopressora, de natureza polipeptídica, denominada pelo grupo argentino
de hipertensina e de angiotonina pelos pesquisadores americanos. Num
ponto ambos os grupos concordaram: a renina era uma enzima, que,
atuando sobre um substrato plasmático, ensejaria a bioformação de um
polipeptídeo, que seria o substrato do agente vasopressor descrito pelos
referidos pesquisadores.
(4,5)
Ato contínuo o desdobrar de cerca de 20 anos de querelas, de
intransigências e também de debates científicos em torno da denominação
definitiva do agente vasopressor, cuja primazia era reivindicada tanto pelo
grupo argentino quanto pelos pesquisadores americanos, o bom senso,
finalmente, prevaleceu, e, no escoar da década de cinqüenta o século
passado, a substância foi rebatizada definitivamente de angiotensina.
(1,4,5)
Devido à sua relevante participação na homeostasia cardiovascular,
20!
os agentes em menção passaram a ser considerados como integrantes de
um sistema nitidamente vasopressor, fato que lhe enredou a denominação
de sistema renina-angiotensina (SRA).
Em 1952, Simpson e colaboradores isolaram uma substância no
sangue venoso suprarrenal de cães e macacos, portadora de intensa ação
retentora de sódio, que foi denominada, inicialmente, de electrocortim.
Posteriormente, essa mesma substância foi isolada em suprarenal de
bovinos. Após ter sido desvendada a sua estrutura química, em 1954, essa
substância passou a ser identificada como aldosterona.
Laragh e Genest, em 1958, de forma conclusiva, evidenciaram
que, no ser humano, o principal agente capaz de estimulação da secreção
adrenal de aldosterona era a angiotensina II (ângio II). Além disso, Laragh,
Gavras e Brunner, pioneiramente, através de vários trabalhos de pesquisa,
descreveram as interrelações do SRA e da aldosterona na homeostasia
cardiovascular, com atuação especial no balanço do sódio. Assim sendo,
em 1958, após o cortejo de indícios e de evidências, finalmente o sistema
ficou conhecido como sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA).
(1,2)
Diante dos fatos, a descrição definitiva do SRAA, iniciada em 1898
e concluída em 1958, abarcou cerca de 60 anos, e o mundo médico, nos
últimos 46 anos, tem testemunhado uma incrível revolução proporcionada
pelos renovados estudos feitos sobre a atuação humoral e tecidual deste
sistema e dos mais variados recursos farmacoterápicos crescentemente
disponíveis na prática médica, objetivando interferir, modulando ou
bloqueando, no envolvimento do SRAA na patologia humana.

Figura l - Bioformação Básica do SRAA
F|:|c|cg|c Cc|c|cvc:cu|c| Ap||cccc
202
BASES BIOQUÍMICAS E FISIOLÓGICAS
A bioformação do SRAA ficou conhecida, detalhadamente, a partir
do final da década de cinquenta transata. Na época, foi patenteado que
o desfecho biológico do sistema em pauta dependia de dois substratos
(angiotensinogênio e angiotensina I) e de duas enzimas (renina e ECA), para
que o advento da ângio II torne-se uma realidade, fato também indispensável
para que suceda a secreção adrenal de aldosterona (figura 1).
(7-11)
A ECA (enzima conversora da angiotensina), evolutivamente, foi
muito estudada, assunto que tem sobremodo contribuído para a compreensão
do envolvimento do SRAA na fisiologia humana e no desenvolvimento de
doenças cardiovasculares. Trata-se de uma enzima metalopeptidase, que
atua como uma carboxipeptidase (dipeptidase) sobre inúmeros substratos
(quadro I), acarretando diferentes ações em diversos tecidos da economia
orgânica, fato que já lhe conferiu, alhures, a denominação de enzima
promíscua.
(7-13)
Quadro I - Principais Substratos da ECA
*
Angiotensina I (ângio I)

*
Bradicinina

*
Neurotensina

*
Encefalina

*
Dinorfna

*
Neuroquinina

*
Hormônio Luteinizante

*
Substância P
A propósito, a ECA, em termos cardiovasculares, atua
metabolizando tanto a ângio I quanto a bradicinina, evento que se verifica
predominantemente ao nível do leito vascular pulmonar, onde esta enzima
foi chamada, inicialmente, de cininase II. Portanto, do ponto de vista
fisiológico, a carboxipeptidase em questão exibe duas ações nitidamente
vasopressoras, sendo uma direta (ativação do SRAA) e outra de forma
indireta (inativação do sistema calicreína-cinina).
(7-15)
203
Quadro II - Principais Efeitos Farmacológicos da Bradicinina

1 - AÇÃO SOBRE OS RECEPTORES B1-CININAS
* Vasodilatação direta
* Produção de IL-1 e de FNT pelos Macrófagos
* Algesia
* Edema
* Espasmo de Musculatura Lisa
2 - AÇÃO SOBRE OS RECEPTORES B2-CININAS
* Vasodilatação direta e indireta (liberação de óxido nítrico)
* Redução de hipertrofa parietal vascular e ventricular
* Regulação da composição e volume urinários
Deve também ser assinalada a importância fisiológica e na
fisiopatologia humana do sistema calicreína-cinina, que apresenta a
bradicinina como seu principal agente humoral. Com efeito, a bradicinina,
em atividade parácrina, atua sobre dois receptores celulares conhecidos
por receptores B1-cininas (especialmente relacionados com a flogose) e B2-
cininas, produzindo efeitos farmacológicos marcantes (quadro II).
(11-13)
Cumpre registrar que os efeitos da angiotensina II, dentro do
organismo do indivíduo, também foram documentados com bastante
procedência, fato que ensejou a compreensão do envolvimento deste
polipeptídeo na patogênese e fisiopatologia, tanto de significantes tipos de
hipertensão quanto da insuficiência cardíaca congestiva (ICC) (quadro III).
Durante muitos anos, a ângio II foi considerada a única substância
biologicamente ativa do SRA. Esta impressão atuou influenciando, nos
estudiosos do tema, o entendimento acerca do mesmo como um sistema
Quadro III - Efeitos (Inicialmente) Atribuídos à Angiotensina II

1 - Vasoconstrição (principalmente arteriolar)
2 - Secreção de Aldosterona
3 - Secreção do ADH (hormônio anti-diurético)
4 - Estimulação Simpática
F|:|c|cg|c Cc|c|cvc:cu|c| Ap||cccc
204
hormonal, considerando que os seus dois primeiros componentes, o
angiotensinogênio e a renina, liberados respectivamente pelos órgãos
hepático e renal, em última instância, ainda a ECA agindo no leito vascular
pulmonar, acarretariam o advento da ângio II, que tem sido considerada
como a mais importante substância efetora do SRA, exercendo as suas
ações em órgãos-alvo distantes do local de sua bioformação.
(8, 10)
Com o passar dos tempos, em função de reiteradas pesquisas
encaminhadas acerca do assunto, novas informações foram adicionadas ao
acervo de conhecimentos sobre o SRA. Sem dúvida, os aspectos conceituais
tradicionais deste sistema, em decorrência da realização de estudos muito
especializados, com a utilização de técnicas de Northern Blotting e ensaios
de hibridização, foram, em vários pontos, ampliados e/ou corrigidos. Com
efeito, houve o reconhecimento da presença e possível quantificação de
RNA-m para renina e angiotensinogênio em diversos tecidos, além dos
órgãos renal e hepático, onde estes compostos foram inicialmente descritos,
outrora. Este fato ensejou a conclusão de que outros tecidos, como o
miocárdio, os vasos, cérebro, glândulas suprarrenais, órgãos do aparelho
reprodutor, rim, etc, poderiam também produzir e secretar compostos
angiotensinérgicos.
(7- 11)
Considerando o estágio atual de conhecimentos em torno do
SRA, o mesmo, principalmente através da ângio II, pode apresentar ações
sistêmicas (atividades endócrinas) e locais (atividades parácrinas, autócrinas
e intrácrinas) (figura 2).
(7- 11)
Evolutivamente, renovadas informações científicas, sobre o SRAA,
foram crescentemente acumuladas, dilatando a complexidade do mesmo,
que, sem dúvida, é um dos mais importantes sistemas envolvidos com a
homeostase cardiovascular.
Com efeito, em termos de novidades, já são conhecidos alguns
205
peptídios menores, chamados de agentes angiotensinérgicos, que podem
mediar relevantes ações periféricas e centrais do SRA. Neste mister, podem
ser mencionadas a angiotensina III (ângio III, ou ângio 2-8), angiotensina
IV (ângio IV, ou ângio 3-8) e a angiotensina 1-7 (ângio 1-7), que são também
biologicamente ativas, oriundas da biotransformação tanto da angiotensina
I (ângio I, ou ângio 1-10) quanto da angiotensina II (ângio II, ou ângio 1-8),
com o concurso da ECA e/ou de outras enzimas, como a quimase, cage,
tonina, etc (figura 3).
(7- 11, 27)

Ademais, foram descritos alguns receptores celulares das
angiotensinas, que, acionados pelos mediadores do SRA (principalmente
pela ângio II), desencadeiam atividades celulares pertinentes, nos diversos
níveis de ação do sistema (figura 2). Os principais receptores celulares do
SRA, altamente específicos, são conhecidos por receptor AT
1
e AT
2
, sendo
amplamente distribuídos no organismo humano, conferindo a ângio II,
por conseguinte, marcantes efeitos em diversos tecidos e órgãos. Outros
receptores celulares de angiotensinas, como o receptor AT
4
e o AT
1-7
, têm,
paulatinamente, denotado participação na homeostase cardiovascular.
(1, 2,
7-11)
As abrangentes evidências farmacológicas denotam que a grande
maioria dos efeitos teciduais da ângio II, é decorrente de sua interação com
o receptor celular AT
1
(quadro IV).
É lícito salientar que o receptor AT
1
compreende duas formas,
conhecidas por AT
1
a e AT
1
b, fato detectado através de clonagem homóloga
e análise genômica. Até o momento, estas formas do receptor celular AT
1

não patentearam quaisquer diferenças significantes, do ponto de vista
F|:|c|cg|c Cc|c|cvc:cu|c| Ap||cccc
20ó
fisiológico, ou farmacológico.
(8 - 10)
A seu turno, o receptor AT
2
é um receptor celular primariamente
embrionário. Está envolvido na diferenciação e crescimento celular
durante o desenvolvimento fetal e, ainda, este receptor parece mediar
a apoptose (morte celular programada). No indivíduo adulto, a sua re-
expressão verifica-se em decorrência de traumas ou outras injúrias, como
Quadro IV - Principais Efeitos (Modernamente) Atribuídos à Ângio II
1 - VASOCONSTRIÇÃO
Vasos arteriais (resistência vascular periférica total)
Vasos venosos (vênulas)
Arteríola eferente renal
2 - RETENÇÃO HIDROSSALINA
Efeito tubular (ação direta)
Secreção de Aldosterona
Secreção de Vasopressina
Aumento da sede
3 - CRESCIMENTO CELULAR
Proliferação de Cardiomiócitos
Proliferação de miócitos parietais vasculares
Proliferação de fibroblastos parietais cardíacos
4 - MODULAÇÃO SIMPÁTICA CENTRAL E PERIFÉRICA
5 - ESTRESSE OXIDATIVO
Produção de ânion superóxido
6 - PRODUÇÃO DE ENDOTELINAS
7 - INIBIÇÃO DA FIBRINÓLISE
Estimulação da PAI-1
8 - ATENUAÇÃO DO REFLEXO BARORRECEPTOR
20¯
re-estenose pós-angioplastia coronária com balão, IAM (infarto agudo do
miocárdio) e ICC. No homem, a relação dos receptores celulares AT
1
-AT
2

está sob influência da pressão atrial direita e função ventricular esquerda.
(8
- 18)
É indubitável o envolvimento das atividades celulares, mediadas pela
ação da ângio II sobre os subtipos de receptores AT
1
e AT
2
, na fisiopatologia
da disfunção ventricular, tendo em vista a repercussão da ação ao nível do
receptor AT1 (quadro IV) e no receptor AT
2
, onde a ação da ângio II (e da
ângio 1-7, ângio III, e ângio IV) promove vasodilatação e efeitos inibitórios
na proliferação celular (efeitos anti-proliferativos parietais ventriculares e
arteriolares).
(16- 18)
Analisando a evolução conceitual do SRAA, há duas etapas bem
distintas neste processo. Uma abarcaria o conceito que poderia ser tachado
de tradicional e a outra envolveria o conceito moderno, considerando os
conhecimentos atuais sobre os aspectos funcionais deste sistema.
No tocante ao conceito tradicional (figura 4), a sua alusão permite
avaliar o dimensionamento da relevância do SRAA, do ponto de vista da
homeostasia cardiovascular.

Por outro lado, abrangendo diversos indícios e conhecimentos
já firmados referentes ao tema, o conceito moderno do SRAA retrata a
justificada importância do envolvimento do mesmo, tanto na fisiologia
quanto na patologia cardiovascular humana (figura 5).
(8- 11)

F|:|c|cg|c Cc|c|cvc:cu|c| Ap||cccc
208

É interessante frisar que, concernente a aldosterona, diante dos fatos
que refletem a sua trajetória no organismo humano, além de considerar
sobretudo as múltiplas conotações que a mesma exibe no aparelho
circulatório, atualmente o seu papel fisiológico e fisiopatológico pode ser
abarcado, também, através de conceitos tradicionais (figura 6) e moderno
(figura 8), tendo em vista o seu importante envolvimento na patologia
cardíaca e vascular.
A aldosterona, que é um mineralocorticóide, foi descrita
incialmente envolvida, do ponto de vista fisiológico, com o metabolismo
do sódio e, consequentemente, com participação especial na regulação
hidroeletrolítica do organismo. Portanto, no transcurso de algumas décadas,
esta substância permaneceu ostentando este perfil tradicional, no tocante
à fisiologia cardiovascular, sobretudo em face à sua conexão com o SRA,
20º
tendo em vista que a sua secreção plasmática, a partir do córtex adrenal,
foi relacionada com a ação da ângio II neste local, ato contínuo a ativação
deste sistema (figura 6).
(1, 2, 7)
No decorrer dos anos, houve o reconhecimento etiológico de um
tipo de hipertensão arterial (formação tumoral produtora de aldosterona
na cortical suprarrenal) dependente da elevação plasmática sustentada
desse mineralocorticóide (hiperaldosteronismo primário), ao passo que foi
ratificada a participação dessa substância na fisiopatologia de entidades
clínicas distintas, como a ICC (independente da cardiopatia causal), cirrose
hepática descompensada, síndrome nefrótica, carcinomatose peritonial,
etc, fato atribuído a uma adaptação fisiopatológica, caracterizada pela
vigência de hipofluxo (hipoperfusão) renal sustentado, aferido no ambiente
do aparelho justa-glomerular, acarretando, como corolário, a ativação do
SRAA (hiperaldosteronismo secundário).
(6, 7)

BASES DA FARMACOTERAPIA ATUAL DO SRAA
Na proporção em que o papel inusitado do SRAA tem sido
renovadamente patenteado, sobretudo do ponto de vista da patologia
cardiovascular humana, algumas tentativas farmacoterápicas também têm
sido realizadas, por inúmeros pesquisadores, objetivando modular o SRAA.
A saralasina foi um dos primeiros agentes farmacológicos empregados neste
mister, contudo, por ter enredado diversos problemas farmacocinéticos,
esta droga não obteve o êxito esperado no âmbito da terapêutica, tendo
sido, consequentemente, o seu uso há muitos anos abandonado, na prática
médica.
A demonstração do primeiro inibidor da ECA (IECA) ocorreu, em
1975, com a descoberta do captopril, fato que propiciou, posteriormente,
o aparecimento de novos componentes, também integrados na prática
médica como IECA, denominados, sucessivamente, de enalapril e lisinopril.
É válido salientar que o brasileiro Ferreira, em 1965, foi o responsável
pela descoberta do composto que, mais tarde, originaria a pesquisa e o
desenvolvimento do primeiro IECA. Com efeito, este pesquisador observou
a presença, no veneno da serpente “Bothrops jararaca”, de um fator com
propriedade para potencializar a ação (hipotensora) da bradicinina. Em
1968, também foi demonstrado que o veneno botrópico apresentava
polipeptídios capazes de inibir a ECA. A ulterior constatação de que a ECA
era, ao mesmo tempo, a cininase II, foi uma questão pura e simplesmente
de tempo.
(7 – 13, 15 - 22)
F|:|c|cg|c Cc|c|cvc:cu|c| Ap||cccc
2!0

Desta forma, num determinado momento da historiografia do SRAA,
ficou denotada a eficácia dos IECA no tangente à modulação farmacoterápica
deste sistema. Esta comprovação descerrou uma nova quanto promissora
era do tratamento da HAS, considerando que os IECA, em termos de efeitos
farmacológicos, do ponto de vista de agente anti-hipertensivo, exibiam a
propriedade de inibir a ativação de um sistema nitidamente vasoconstritor
(SRAA) e, simultaneamente, promover a desrepressão da atividade de um
sistema, obviamente vasodilatador (sistema calicreína-cinina), fato que veio
caracterizar as bases efetivas de sua propalada farmacodinâmica (figura 7).
É verdade que ainda não está claramente definido, se os efeitos
farmacológicos dos IECA podem ser elucidados completamente, por conta
de suas ações sobre o SRA. Em face da ECA ser a mesma carboxipeptidase
(cininase II), responsável pela biodegradação da bradicinina, a ação dos
IECA tanto atua inibindo a formação da ângio II, quanto também aumenta
a sobrevida e, por conseguinte, as atividades parácrinas das cininas, fato
que enreda a elevação da biossíntese de prostaglandina mediada pela
bradicinina.
(21 - 25)
Ademais, é válido assinalar que potencialização da cinina pode ser
tão importante quanto a supressão da ângio II, na mediação dos efeitos
farmacológicos dos IECA. A propósito, em muitos modelos experimentais
de insuficiência cardíaca, os IECA exercem efeitos favoráveis no processo
de remodelação cardíaca e na sobrevida, fato que ainda não foi observado,
de modo definitivo, com o uso de agentes antagonistas de receptores AT1
da ângio II neste mister, tanto quanto esta vantagem dos IECA é anulada
pela co-administração de antagonista da bradicinina.
(14, 15, 22 - 26)
Em função da crescente importância dos IECA, em termos de
2!!
terapêutica cardiovascular, houve grande motivação no tocante às
pesquisas visando o desenvolvimento de novos integrantes de seu grupo,
que rapidamente passaram a ser empregados na prática médica (quadro
V).(22)
Há algum tempo, já estão sendo empregados na terapêutica
cardiovascular, os antagonistas, ou bloqueadores, dos receptores AT
1
da
ângio II (quadro VI), visando inicialmente o tratamento da HAS, tanto
quanto indicados, posteriormente, para a farmacoterapia da ICC. Essas
drogas receberam a denominação de ARA (antagonistas dos receptores
de angiotensina), ou de SARA (antagonistas seletivos dos receptores de
angiotensina).
(25 - 27)

Quadro VI - Principais Antagonistas dos Receptores AT
1
Losartan
Valsartan
Irbesartan
Candesartan
Telmisartan
Eprosartan
Olmesartan
Quadro V - Classificação Farmacológica dos IECA
1 - GRUPO SULFIDRIL
Captopril
2 - GRUPO CARBOXIL
Enalapril
Lisinopril
Cilazapril
Ramipril
Benazepril
Trandolapril
Perindopril
Quinapril
3 - GRUPO FOSFINIL
Fosinopril
F|:|c|cg|c Cc|c|cvc:cu|c| Ap||cccc
2!2
Sem embargo, o bloqueio farmacológico do receptor AT
1
propicia
a elevação plasmática da ângio II, cujas consequências clínicas potenciais
ainda não estão efetivamente elucidadas. Entretanto, pelo menos duas
consequências, teoricamente, podem suceder com a elevação sustentada
da ângio II. Assim sendo, em face à alta especificidade dos bloqueadores
da ângio II concernente ao receptor AT
1
, a primeira consequência seria
traduzida pelo próprio aumento da concentração plasmática da ângio II,
fato que enredaria uma estimulação sustentada (agonismo farmacológico)
dos receptores AT
2
, retratando uma possível ação (terapêutica) benéfica
destes agentes farmacológicos, porquanto há evidências de que os receptores
celulares AT
2

estariam relacionados com efeitos parietais antiproliferativos
(e vasodilatadores). A outra consequência, relacionada com o aumento
plasmático da ângio II, decorrente do bloqueio dos receptores AT
1
, seria
o advento de um efeito rebote, refletido pela elevação da pressão arterial,
ato contínuo a suspensão, na terapia, do antagonista do receptor AT
1
. É
oportuno enfatizar que, até o momento, ainda não houve nenhum registro
deste aventado efeito rebote.
(21 - 28)

Já foi demonstrada a produção de aldosterona fora da cortical das
suprarrenais. Este fato foi evidenciado no coração e parece existir também,
no cérebro, um sistema capaz de produzir aldosterona, fisiologicamente
marcante.
(29)
No epílogo dos anos oitenta, mais um papel sobremodo importante da
aldosterona, em termos de fisiopatologia cardiovascular, foi marcantemente
denotado, relacionando a hiperaldosteronemia secundária, observada
na ICC, com o desenvolvimento da fibrogênese intersticial e perivascular
parietal cardíaca, agravando evolutivamente a disfunção ventricular
sistólica. Desta maneira, no cardiopata crônico, cursando com o quadro de
insuficiência cardíaca, já com significante comprometimento ventricular,
a aldosterona (cardíaca) atuaria sobre os fibroblastos intersticiais do órgão
cardíaco, promovendo a sua ativação, com a conseqüente produção
anormal de fibras colágenas, fato que teve o condão de inaugurar a era
conceitual moderna da aldosterona (figura 8).
(26 -28)
Na verdade, conquanto tenha uma ação direta sobre a síntese de
colágeno pelos fibroblastos cardíacos, a aldosterona também promove
uma potenciação das propriedades fibrogênicas da ângio II. Os receptores
AT
1
localizados na células ventriculares seriam modulados através da ação
da aldosterona.
(29, 30)
Com efeito, após a ocorrência de infarto do miocárdio, no posterior
remodelamento ventricular, a elevação da ângio II cardíaca associa-se a
2!3
um aumento da produção local de aldosterona, sem que haja, ao mesmo
tempo, elevação da secreção desse mineralocorticóide pela cortical adrenal.
A hiperaldosteronemia local atuaria na fibrogênese parietal cardíaca de
forma direta e indiretamente, através da estimulação da transcrição dos
receptores celulares AT
1
.
(30)
CONSIDERAÇÕES FINAIS
A compreensão da dimensão fisiológica do SRAA tem palmilhado
crescente multiplicação nos últimos tempos. Este fato é válido concernente
aos componentes deste sistema e acerca de seus significados conceituais,
tradicional e moderno, no contexto da homeostasia cardiovascular (quadro
VII).(8 – 12, 27)
Quadro VII – Evolução Conceitual do SRAA
COMPONENTES CONCEITO TRADICIONAL CONCEITO MODERNO
Substratos
Angiotensinogênio; Ângio I
Angiotensinogênio; Ângio I;
Ângio II
Enzimas Renina; ECA
Renina; ECA; Quimase;
Cage, Tonina; Prolil-endo-
peptidase; Aminopeptidases
Agentes Efetores Ângio II; Aldosterona
Ângio II; Aldosterona; Ângio
1-7; Ângio III; Ângio IV
F|:|c|cg|c Cc|c|cvc:cu|c| Ap||cccc
2!4
O SRAA continua a ser ampla e constantemente estudado, em
função de sua conexão patogênica com grande número de afecções
humanas. Renovadamente, fatos novos são adicionados ao acervo
singular desse sistema, que respalda, direta ou indiretamente, a patogenia
e/ou a fisiopatologia da síndrome metabólica, da disfunção endotelial, da
hipertrofia ventricular, da aterosclerose, da fibrose orgânica, da apoptose,
etc.
(1, 27)
Atualmente, é notória a relevância farmacoterápica da modulação
e/ou do bloqueio do SRAA, principalmente no tocante ao tratamento de
paciente ostentando HAS e ICC e nos portadores de Diabetes Mellitus, fato
lastreado pela medicina baseada em evidências (MBE), através de inúmeras
publicações científicas, nos últimos dois decênios.(27)
Quadro VIII - BENEFÍCIOS CONFERIDOS PELOS IECA, ARA e
BLOQUEADORES DA ALDOSTERONA
1 - NO TRATAMENTO DA HIPERTENSÃO
· Controle da sintomatologia
· Modulação do Simpático
· Regressão da hipertrofia ventricular esquerda
· Redução da taxa de mortalidade
2 - NA TERAPIA DA ICC
· Alívio da sintomatologia
· Redução das internações hospitalares
· Redução da velocidade de deterioração parietal
cardíaca
· Redução da taxa de mortalidade
3 - NO TRATAMENTO DO DIABETES MELLITUS
· Nefroproteção: Redução da proteinúria
· Aumento da captação periférica da glicose
· Redução da taxa de mortalidade
2!5
Os IECA, ARA e bloqueadores da aldosterona, empregados em
doses adequadas, são recursos farmacoterápicos de indispensável utilidade
no tratamento da HAS (IECA e ARA), da ICC (IECA, ARA e bloqueadores de
aldosterona e do Diabetes Mellitus (IECA).
(27 - 43)
(quadro VIII).
É ponto pacífico o notável destaque conferido as implicações
fisiológicas e fisiopatológicas do SRAA dentro da economia orgânica.
Este fato tem sido licitamente reconhecido, em função dos progressivos
conhecimentos revelados e acumulados em torno assunto. Deste modo, a
contribuição científica outorgada pelo sistema em menção, mormente no
tocante a compreensão das doenças cardiovasculares, considerando, ainda,
as suas bases farmacomoduladoras respaldadas pela MBE (quadro VIII), tal
conjunto de fatos tem o condão de dividir a medicina contemporânea,
de maneira inequívoca, nas eras pré e pós-advento do sistema renina-
angiotensina-aldosterona.
F|:|c|cg|c Cc|c|cvc:cu|c| Ap||cccc
2!ó
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F|:|c|cg|c Cc|c|cvc:cu|c| Ap||cccc
220
FISIOLOGIA
BÁSICA DA
MEMBRANA
MITOCONDRIAL
Ubirajara Fernandes Valladares
Todos os seres vivos necessitam de suprimento contínuo e estável de
energia para a manutenção de seus processos vitais. No organismo humano
ela é obtida através da oxidação controlada dos alimentos ingeridos, e que
tem como subprodutos gás carbônico e água. Essa oxidação, principalmente
das moléculas de glicose e ácidos graxos, libera energia que, não podendo
ser utilizada diretamente pelas células, é armanzenada em ligações químicas
de alta energia no ATP ou Trifosfato de Adenosina.
O ATP é um trinucleotídeo constituido pela base adenina, pelo
açúcar ribose e por três fosfatos. A energia fica armazenada nas ligações
existentes entre os dois últimos fosfatos da molécula.
Fig.1 - Molécula de ATP
Capítulo
14
22!
Quando necessário, o ATP é convertido em ADP (Difosfato de
Adenosina) liberando parte da energia armazenada, que é então utilizada
pela célula em suas reações. As moléculas de ATP são, assim, os reservatórios
ou “moedas energéticas” da célula.
Parte do processo de liberação da energia dos alimentos e seu
armazenamento em ATP ocorre no citoplasma celular, e parte nas
mitocôndrias (do grego mito: filamento e chondrion: grânulo).
A etapa citoplasmática, chamada glicólise não necessita de
oxigênio e tem baixo rendimento energético, produzindo um saldo de duas
moléculas de ATP para cada molécula de glicose oxidada. Isto representa
rendimento de aproximadamente 2 %, considerando-se a possibilidade de
se oxidar a glicose completamente e retirar dela toda a energia potencial
disponível.
A etapa mitocondrial, aeróbica, compreende várias etapas e reações
chamadas em conjunto de Respiração Celular. Tem alto rendimento e produz
saldo de 36 moléculas de ATP para cada molécula de glicose oxidada.
A mitocôndria é capaz de aproveitar quase 50 % da energia contida
na glicose. Os outros 50 % são dissipados como calor, que ajuda a manter a
temperatura corporal nos seres homeotérmicos.
(1,2)
ORIGEM DA MITOCÔNDRIA

Acredita-se que os primitivos seres eucariontes (os que possuem
núcleo celular verdadeiro) surgiram há cerca de 1,4 bilhões de anos. Esses
seres eram anaeróbicos e fagocitavam bactérias como as cianobactérias,
que já possuiam a capacidade de realizar respiração aeróbica.
Fig. 2 – Origem possível
das mitocôndrias
F|:|c|cg|c Cc|c|cvc:cu|c| Ap||cccc
222
Segundo a teoria da endosimbiose (endo=dentro +
simbiosis=relação) proposta por Lynn Margulis (*) um organismo eucarionte
e anaeróbico (fig.2) fagocitou uma bactéria aeróbica que, escapando
dos mecanismos digestivos da célula, estabeleceu com ela uma relação
permanente de simbiose: desse modo o eucarionte ganhou capacidade de
sintetizar ATP, ficando melhor adaptado a um meio cada vez mais rico em
oxigênio, e a bactéria proteção, nutrientes e um meio estável . A perpetuação
dessa simbiose provavelmente foi a origem das mitocôndrias.
As bactérias e as mitocôndrias têm diversos pontos em comum que
reforçam esta hipótese, como por exemplo: o DNA mitocondrial é circular
como o das bactérias; a membrana externa da mitocôndria é parecida
com a membrana plasmática dos eucariontes e a membrana interna tem
semelhanças com a bacteriana. Também as mitocôndrias têm um sistema
de reprodução próprio como o das bactérias.
(1-6)
ESTRUTURA DAS MITOCONDRIAS
A primeira observação sobre as mitocôndrias foi feita em 1894
por Altmann, que as denominou “bioblastos” e sugeriu sua relação com
a oxidação celular, mas somente a partir de 1950, com a invenção do
microscópio eletrônico, foi possível conhecer mais sobre a estrutura dessa
organela.
As mitocôndrias têm, em geral, forma arredondada ou alongada,
com aproximadamente 0,5 micrômetros de diâmetro e vários micrômetros
de comprimento. Seu número é proporcional à atividade metabólica da
célula. (uma célula típica contém aproximadamente 2000 mitocôndrias,
que ocupam cerca de 20% de seu volume).
Fig.3 – Membranas Mitocondriais
(7)
223
Têm volume variável que se altera de acordo com a atividade
metabólica. Sua localização não é fixa, mas geralmente situam-se próximas
aos locais onde há grande consumo de energia, como por exemplo, a porção
inicial do flagelo do espermatozóide ou próximas às estruturas contráteis
do músculo cardíaco.
A microscopia eletrônica mostra que a mitocôndria é formada por
duas membranas e dois compartimentos: uma membrana externa, lisa,
que a delimita e uma membrana interna cheia de invaginações para o
interior da organela, que forma as chamadas cristas mitocondriais.
A espessura dessas membranas é de aproximadamente seis
nanômetros. Entre essas duas membranas existe o espaço intermembranas,
que mede de seis a oito nanômetros.
A membrana interna delimita outro compartimento que contém a
matriz mitocondrial, substância semelhante ao gel, e que contém, além de
elevada concentração de enzimas, material genético, substratos, íons, etc.
A membrana externa é lisa e sua face externa está em contato com
o citosol, sendo permeável a íons, metabólitos, CO2, O2, ATP, ADP e a
diversos polipeptídeos, sua composição química e estrutural assemelha-se
à da membrana plasmática celular (bicamada lipídica). A permeabilidade
deve-se principalmente à presença de grandes proteínas embebidas na
bicamada fosfolipídica. Essas proteínas, chamadas Porinas, formam canais
iônicos voltagem-dependentes, que permitem a passagem de moléculas
com até 20 ângstroms de diâmetro para o espaço intermembranas
(7)
.
Fig.4 – Membrana Mitocondrial Externa
F|:|c|cg|c Cc|c|cvc:cu|c| Ap||cccc
224
Na membrana externa também são encontradas enzimas que
participam do processo de síntese dos lipídios mitocondriais, e outras que
transformam lipídios em substâncias que são posteriormente metabolizadas
na matriz.
A Membrana interna, contrastando com a membrana externa, é
altamente impermeável a íons e substratos, facilitando a penetração de certas
substâncias e dificultando a passagem de outras. É livremente permeável
somente ao oxigênio, CO2 e água. Tem grande conteúdo protéico (cerca de
75 % de proteínas) e é rica em cardiolipina, um fosfolipídio que contribui
para essa impermeabilidade ao dificultar a passagem de íons, que se em
altas concentrações na matriz mitocondrial, poderiam interferir na síntese
de ATP. Apresenta numerosas cristas que ampliam em muito sua área de
contato com a matriz, característica que aumenta a eficiência das reações
químicas que ocorrem em sua superfície. O número de cristas varia com a
atividade metabólica da célula.
A superfície interna dessa membrana está em contato com a matriz
mitocondrial e tem um grande número de pequenas partículas em forma
de raquete chamadas de corpúsculos elementares.
As principais estruturas existentes na membrana interna são os
complexos enzimáticos que formam a cadeia respiratória e a proteína
F1F0 ATP Sintase presente nos corpúsculos elementares.
Fig.5 - Cristas da membrana interna que aumentam sua superfície
de contato com a matriz
225
A cadeia respiratória, um complexo de proteínas em seqüência,
faz o transporte dos elétrons liberados durante a oxidação dos substratos
derivados dos alimentos. A energia liberada durante esse transporte é
utilizada para bombear prótons (H+) para o espaço intermembranas,
criando um gradiente eletroquímico entre esse espaço e a matriz
A F1F0 ATP Sintase faz a síntese do ATP a partir do ADP e ânions
fosfato, num processo acoplado com a cadeia respiratória.
O transportador de elétrons NAD (Nicotinamida Adenina
Dinucleotídeo) capta os elétrons liberados durante o processo oxidativo
dos alimentos na matriz mitocondrial e os entrega à cadeia respiratória.
A energia liberada pelos elétrons durante sua passagem por essa cadeia é
utilizada para bombear prótons (H+) para o espaço intermembranas.
Como a membrana mitocondrial interna é altamente impermeável
a íons, forma-se um gradiente eletroquímico de prótons entre o espaço
intermembranas e a matriz. Esses prótons tendem a entrar na matriz
movidos por esse gradiente, mas o único caminho possível é através de
um canal iônico específico para prótons existente na proteína F1F0 ATP
Sintase.
Ao passarem pela F1F0 ATP Sintase os prótons cedem parte de sua
energia que é utilizada por essa proteína para sintetizar ATP.
Vimos que a membrana mitocondrial interna é altamente
impermeável à maioria dos substratos existentes no espaço intermembranas.
Fig.6 – Mecanismo Oxidativo e Eletrolítico Transmembrana
F|:|c|cg|c Cc|c|cvc:cu|c| Ap||cccc
22ó
Para transportá-los até a matriz, existem complexos protéicos inseridos nessa
membrana, e que funcionam como poros específicos para determinadas
substâncias.
Nas membranas mitocondriais existem também canais iônicos e
complexos protéicos que fazem o transporte de íons, ATP, ADP, Ácidos Graxos,
substratos como o Malato e Fumarato e inúmeras outras substâncias entre o
citosol, espaço intermembranas e a matriz mitocondrial.
A matriz preenche o espaço formado pela membrana interna. Tem
características de gel (cerca de 50% de água) e contém, além das muitas
enzimas necessárias à oxidação dos substratos derivados dos alimentos,
o DNA mitocondrial, RNA, ribossomos, material protéico em forma de
grânulos, cálcio, magnésio, cofatores, íons inorgânicos, oxigênio dissolvido,
CO2, proteínas transportadoras, produtos intermediários do Ciclo de Krebs,
etc.
Devido às inúmeras invaginações da membrana interna, nenhuma
parte da matriz fica muito longe de sua superfície. Isso permite que os
substratos dissolvidos na matriz alcancem rapidamente os complexos
protéicos e sistemas transportadores existentes nos corpúsculos elementares
existentes na membrana interna.

É na matriz que acontece o Ciclo de Krebs, uma seqüência de
reações enzimáticas que oxidam os substratos como a Acetil-coenzima A,
produzida a partir dos diversos substratos derivados dos alimentos.
Esses substratos entram no Ciclo de Krebs e são oxidados
progressivamente, formando dióxido de carbono e água. Durante o processo
Fig.7 – Transporte de Substratos Transmembrana
22¯
há liberação de elétrons, capturados pelas proteínas transportadoras
NAD (Nicotinamida Adenina Dinucleotídeo) e FAD (Flavina Adenina
Dinucleotídeo) e transportados à cadeia respiratória, onde cederão a
energia necessária à síntese de ATP.
(8-19)
Fig.8 - Ciclo de Krebs
Citrato
Isocitrato
alfa-cetoglutarato
Succinil-CoA
Succinato
Fumarato
Malato
Oxalacetato
NADH
FADH
2
CO
2
NADH
NADH
GTP
(ATP)
CO
2
SUBSTRATOSDERIVADOSDOSALIMENTOS
(Acetil-CoA)
F|:|c|cg|c Cc|c|cvc:cu|c| Ap||cccc
228
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230
FISIOLOGÍA
APLICADA
DE LOS TÚBULOS
EN T Y DEL RETÍCULO
SARCOPLASMÁTICO
Alicia Mattiazzi
Cecilia Mundiña-Weilenmann
Leticia Vittone
La contracción de cada célula del músculo cardíaco o miocito, es
consecuencia de un conjunto de fenómenos que comienzan en la superficie
de la célula, en la membrana celular o sarcolema, con la despolarización
de la misma (potencial de acción), y culmina en el interior del miocito,
con la contracción, fenómeno que ocurre a nivel de los miofilamentos. A
este proceso, que tiene como nexo y principal protagonista al ion Ca
2+
, que
aumenta en el citoplasma luego del potencial de acción para unirse a las
proteínas contráctiles, se lo denomina acoplamiento éxcito-contráctil
(AEC).
Figura 1: Ultraestructura de la célula miocárdica. Las miofibrillas están
ordenadas en paquetes de filamentos gruesos y finos. El retículo sarcoplasmático
es una red de túbulos anastomosados entre sí que envuelven a las miofibrillas. El
extremo de los túbulos se dilata, formando las cisternas terminales próximas a los
túbulos transversales o túbulos en T. Estos últimos son invaginaciones del sarcolema.
Las mitocondrias están situadas debajo del sarcolema y entre las miofibrillas.
Capítulo
15
23!
Luego de la contracción, el Ca
2+
citosólico elevado, desciende,
con lo que se produce la relajación. Tanto la membrana celular y las
invaginaciones de la misma que conforman los túbulos en T, como el retículo
sarcoplasmático (RS), son sistemas de membranas celulares fundamentales
en el AEC y la relajación miocárdicas, que describiremos a continuación
(Figura 1).
SARCOLEMA Y TÚBULOS T. DESCRIPCIÓN GENERAL
La membrana celular del miocito cardíaco, presenta invaginaciones
que se introducen profundamente en el interior de la célula, llamadas túbulos
transversales o túbulos en T. Por fuera de esta membrana, se encuentra la
denominada membrana basal o glicocálix, compuesta fundamentalmente
por glicoproteínas y mucopolisacáridos. Esta membrana acompaña a la
membrana celular en sus invaginaciones hacia el interior de la célula. El
sistema sarcolema-glicocálix, posee sitios cargados negativamente, con
gran afinidad por el ion Ca
2+
. El Ca
2+
unido a estos sitios, juega un papel
fundamental en el proceso de AEC, alimentando dos vías de entrada del ion
a la célula:
a) Una vía principal, los canales de Ca
2+
, o canales L, situados en
el sarcolema.
(1)
Estos canales son operados por voltaje, es decir, se abren o
activan cuando la membrana se despolariza a aproximadamente -40 mV y
se inactivan luego lentamente, comportamiento por el que se les denomina
canales de tipo L (Long lasting current o corriente de larga duración). La
entrada de Ca
2+
por los canales L ocurre durante la fase 2 o meseta del
potencial de acción y representa la principal corriente despolarizante de
esta fase (I
Ca
). Estos canales son sensibles a las dihidropiridinas (DHPs), por
lo que también se denominan receptores de dihidropiridinas (DHPR). La
mayor parte de las DHPs actúan como bloqueantes de los canales de Ca
2+

o antagonistas (como por ej., la nifedipina, la nisoldipina y la nitrendipina),
en tanto que algunas DHPs, actúan como agonistas (como por ejemplo el
enantiómero (–) del Bay K 8644 ). Los agonistas cálcicos prolongan el tiempo
de apertura del canal, aumentando así la entrada de Ca
2+
a la célula.
(2)

Los canales de Ca
2+
son complejos proteicos multiméricos formados por
cinco unidades (a
1
, a
2
, b, g, d), que son codificadas por genes separados.
La subunidad a
1
contiene el poro por el que entra el Ca
2+
y los sitios de
unión para los antagonistas y agonistas cálcicos y contendría además
los sitios de unión de la proteína kinasa A (PKA), de la proteína quinasa
dependiente de Ca
2+
y calmodulina (CaMKII) y de la proteína quinasa C
(PKC).
(3-5)
Las subunidades a
2
, b, g y d, tienen propiedades regulatorias. La
F|:|c|cg|c Cc|c|cvc:cu|c| Ap||cccc
232
subunidad g, sólo se expresa en el músculo esquelético. La inactivación de
los canales es dependiente del potencial de la membrana, del tiempo y del
Ca
2+
intracelular.
(6)
Esta última dependencia puede proveer de una suerte de
mecanismo de retroalimentación negativo, que controle y limite la entrada
de Ca
2+
a la célula. El Ca
2+
que entra a la célula a través de la vía I
Ca
, se
uniría a la calmodulina y ejercería localmente un efecto inactivador sobre
el propio canal, antes de formar parte del Ca
2+
citosólico global,
(7)
(Figura
2). Coexistiendo con esta inactivación del canal, también dependiente de
Ca
2+
y calmodulina, se describe además una facilitación de la corriente de
Ca
2+
del canal, que estaría producida por una fosforilación dependiente de
CaMKII (Figura 2).
(8)
Los canales de Ca
2+
, también se activan (aumentan la
probabilidad de apertura del canal) cuando por estimulación β-adrenérgica,
se fosforilan por la subunidad catalítica de la PKA.
(9)

b) Una segunda vía de entrada de Ca
2+
a la célula, es el intercambiador
Na
+
/Ca
2+
(NCX), también situado en el sarcolema, cuya función principal es
la de extruir 1 ión Ca
2+
de la célula intercambiándolo por 3 iones Na
+
que
introduce a la misma (modo directo o “forward” del intercambiador), pero
que también puede funcionar en sentido inverso, introduciendo Ca
2+
a la
célula y extruyendo Na
+(10, 11)
(Figura 3).
El NCX es un transportador electrogénico
(12)
, por lo que la dirección
con la que funciona instante a instante durante el ciclo cardíaco, depende
Figura 2: Inactivación y facilitación de canal de Ca
2+
tipo L. En reposo,
el canal de Ca
2+
está cerrado con la calmodulina (C - N) unida del lado citosólico
del extremo carboxilo terminal. Cuando se despolariza la membrana, ocurre la
activación y el influjo de Ca
2+
. El Ca
2+
que entra se fija a la calmodulina y provoca la
inactivación del canal. Pero además la quinasa dependiente de Ca
2+
y calmodulina
(CaMKII) fosforila el canal, enlenteciendo la inactivación y causando la facilitación
de la corriente de Ca
2+
. P: sitio de fosforilación.
233
del potencial de membrana y de las concentraciones de Na
+
y Ca
2+
a ambos
lados de la misma. En condiciones normales el NCX actúa sacando Ca
2+
,
durante la mayor parte del potencial de acción, constituyéndose en un
mecanismo importante para la relajación miocárdica.
(13)
En condiciones
especiales de aumento del Na
+
intracelular, como ocurre en la insuficiencia
cardíaca, o al comienzo de la reperfusión, luego de un período de isquemia,
el intercambiador puede invertirse durante parte del potencial de acción y
contribuir a la entrada de Ca
2+
a la célula
(14,15)
. Esta entrada de Ca
2+
podría
resultar perjudicial si ocurre en forma importante, ya que si bien limitaría
la disfunción sistólica, contribuiría también a una caída más lenta del Ca
2+

durante la relajación y a una disfunción diastólica.
RETÍCULO SARCOPLASMÁTICO: DESCRIPCIÓN GENERAL
El retículo sarcoplasmático (RS) (Figura 1), es el principal reservorio
de Ca
2+
del miocito y su principal función es la liberación y secuestro de
Ca
2+
hacia y desde el citosol, respectivamente, de modo que interviene en
los dos procesos fundamentales que acabamos de mencionar, el AEC y la
relajación. El RS está formado por un conjunto de túbulos anastomosados
entre sí, que envuelven como un manguito a las miofibrillas (Figura 1). Estos
túbulos, orientados longitudinalmente, se anastomosan en su parte central
y se dilatan en los extremos, para formar cisternas terminales, orientadas
transversalmente. Las cisternas aparecen a uno o ambos lados de los túbulos
en T, íntimamente asociados a su superficie, constituyendo las denominadas
diadas, que son las estructuras más frecuentes en el músculo cardíaco,
o triadas, si son dos a cada lado, que son más frecuentes en el músculo
Figura 3: Esquema del intercambiador NCX. El intercambiador NCX extruye
de la célula un ion Ca
2+
en contratransporte con 3 iones Na
+
, cuando actúa en su
modo directo. En su modo revertido el intercambiador permite el influjo de Ca
2+
.
F|:|c|cg|c Cc|c|cvc:cu|c| Ap||cccc
234
esquelético. A nivel de las cisternas del RS, se encuentran los denominados
receptores de rianodina (RyR).
(16)
Estas son estructuras proteicas muy
complejas, denominadas así por su afinidad con el alcaloide rianodina, que
han sido purificadas e identificadas como los canales liberadores de Ca
2+

del RS (Figura 4). Los RyR tienen un dominio citoplasmático, compuesto
por cuatro unidades polipeptídicas, a la manera de un trébol de cuatro
hojas, y un dominio de transmembrana, que representaría la porción del
RyR que forma el canal de Ca
2+
. Cada unidad del RyR tiene un sitio donde
se fija el Ca
2+
, y uno donde se fija la rianodina. Posee además sitios de unión
a distintos ligandos, que regularían su función.
(17)
Cada unidad está además
asociada a una proteína denominada FKBP12.6, por ser capaz de unirse a
una droga llamada FK506, que regularía la actividad del canal. FKBP12.6,
también llamada calstabin2, estabilizaría el canal, reduciendo la pérdida
de Ca
2+
por el mismo en diástole.
(18)
Las membranas del RS poseen además
otra proteína, la Ca
2+
-ATPasa o bomba de Ca
2+
del RS, (también denominada
SERCA2, sigla del inglés que significa Sarcoplasmic (Endoplasmic) Reticulum
Calcium ATPase, isoforma 2), que secuestra Ca
2+
activamente desde el citosol
al RS.
ACOPLAMIENTO ÉXCITO-CONTRÁCTIL Y RELAJACIÓN MIOCÁRDICOS
La Figura 6 es un esquema del AEC en el músculo cardíaco. Luego del
estímulo, la membrana se despolariza por la entrada de sodio (Na
+
) a través
de los canales rápidos de Na
+
. A partir de los –40 mV, se abren los canales
Figura 4: Estructura del canal de rianodina (RyR). P: sitio de fosforilación.
PP1 y PP2a: proteínas fosfatasas. PKA: proteína quinasa. mAKAP: proteína de
anclaje de la PKA muscular. FKBP 12.6
o Calstabin 2: Proteína estabilizante del RyR.
Modificado de: (38).
235
lentos de Ca
2+
tipo L. El Ca
2+
entra a la célula a través de dichos canales,
durante el “plateau” o meseta del potencial de acción. El Ca
2+
que entra y
origina la corriente de Ca
2+
(I
Ca
), produce la liberación de más Ca
2+
del RS, a
través de los RyR. Este fenómeno se denomina liberación de Ca
2+
inducida
por el Ca
2+
. La liberación de Ca
2+
inducida por el Ca
2+
es facilitada por la
disposición de los canales L del sarcolema, que se enfrentan a los RyR del
RS. El Ca
2+
es liberado en “cuantos” que se denominan “chispas” o en inglés
“sparks”, por la manera que se ven con la microscopía de fluorescencia.
Las “sparks” se unen temporal y espacialmente para dar lugar al aumento
de Ca
2+
citosólico global, que es el que finalmente, al unirse a las proteínas
contráctiles, produce la contracción.
(21)
El Ca
2+
aumentado en el citosol se
une a la troponina C (TnC). La unión del Ca
2+
a la TnC libera una inhibición
preexistente, ejercida por el complejo troponina-tropomiosina, para la
interacción de las dos proteínas contráctiles fundamentales, la actina y la
miosina. El Ca
2+
actúa entonces, no como un activador de la contracción,
sino como un des-represor. A este conjunto de fenómenos que comienzan a
nivel del sarcolema con la despolarización de la membrana y finalizan a nivel
de los miofilamentos, con la contracción, se lo denomina acoplamiento
éxcito-contráctil o AEC. El análisis del AEC indica que la esencia del latido
cardíaco consiste fundamentalmente en una circulación organizada, cíclica
del Ca
2+
desde y hacia el RS. El aumento de Ca
2+
citosólico es transitorio
y se denomina “transient” de Ca
2+
. En condiciones normales, virtualmente
todo el Ca
2+
que entra a la célula, lo hace a través de los canales de tipo L.
La entrada de Ca
2+
a través del NCX, trabajando en su modo revertido, es
poco significativa y ocurre en el comienzo de la meseta del potencial de
acción.
La transitoriedad del aumento de Ca
2+
(“transient” de Ca
2+
), se debe
a que el Ca
2+
liberado por el RS, es recapturado por el RS, a través de la
SERCA2. Este descenso del Ca
2+
citosólico producido por la SERCA2 es el
responsable de un porcentaje importante de la relajación. El porcentaje
restante está a cargo del modo “forward” o directo del NCX, que saca de la
célula el Ca
2+
que entra a través de los canales de tipo L. De esta manera,
la célula no se sobrecarga Ca
2+
. La proporción relativa en que la SERCA2
y el NCX contribuyen a la relajación, es variable de acuerdo a las especies.
En la rata, por ejemplo, la SERCA2 contribuye en aproximadamente 90%
a la caída del Ca
2+
citosólico que lleva a la relajación y el NCX al 9 %. El
pequeño porcentaje restante, corresponde a lo que se ha dado en llamar
“slow guys”: La Ca
2+
-ATPasa de la membrana y las mitocondrias. En el
conejo y en el hombre, la relación es de aproximadamente 70 - 28 y 1- 2
F|:|c|cg|c Cc|c|cvc:cu|c| Ap||cccc
23ó
Figura 6: Esquema del acoplamiento éxcito-contráctil. La entrada de Ca
2+

por los canales L (receptor de dihidropiridinas, DHPR) del sarcolema (SL) produce la
liberación de Ca
2+
del retículo sarcoplasmático (RS) a través del canal de liberación
de Ca
2+
(receptor de rianodina, RyR). El Ca
2+
liberado se une a la troponina C de
los miofilamentos (MF) y produce la contracción. Parte del Ca
2+
es extruído de la
célula por el intercambiado Na
+
/ Ca
2+
(NCX), pero la mayor parte es retomado por
el RS a través de la Ca
2+
-ATPasa del RS (SERCA2). Esta enzima está regulada por la
fosfolamban. La Ca
2+
ATPasa del sarcolema participa en el mantenimiento
del Ca
2+

diastólico.
% respectivamente.
(22)
Ambos sistemas (SERCA2 y el NCX ), compiten por
el Ca
2+
citosólico. Si la SERCA2 está activada por la fosforilación de la
PLB, por ejemplo, la velocidad de secuestro de Ca
2+
aumentará y el Ca
2+

secuestrado en el RS aumentará en relación al que se extruye fuera de la
célula. Esto provocará, no sólo un aumento de la velocidad de relajación,
sino también de la carga del RS y por lo tanto del Ca
2+
liberado para la
próxima contracción.
(20)

LA PLB Y LA REGULACIÓN DE LA RELAJACIÓN Y CONTRACTILIDAD
MIOCÁRDICAS
El rol funcional de la PLB fue dilucidado a través del uso de animales
transgénicos y modelos de ratones con ablación génica (gene knock-
out (KO) mouse models). El gen murino de la PLB fue ablacionado por
recombinación homóloga de células embrionarias madres o pluripotenciales
(stem), generándose ratones deficientes en PLB (PLBKO). Estos ratones no
se diferencian a nivel morfológico e histológico, de las ratones silvestres
controles (wild type, WT).
(23)
Estudios bioquímicos comprobaron que la
afinidad de la SERCA2 por el Ca
2+
estaba significativamente aumentada en
los corazones PLBKO comparados con los WT. Estos hechos son compatibles
23¯
con los descriptos previamente en membranas in vitro, acerca de la
modulación funcional de la SERCA2 ejercida por la PLB. Determinaciones
de la función mecánica y de los “transients” de Ca
2+
en miocitos cardíacos
aislados de los ratones PLBKO, revelaron un aumento de la contractilidad
en paralelo con un aumento de la velocidad de ascenso y caída del
“transient” de Ca
2+
intracelular
(24)
(Figura 7). Estos ratones PLBKO tenían
además una mayor carga de Ca
2+
en el RS. El estado de hipercontractilidad
de los miocitos aislados deficientes de PLB, se observó también a nivel del
órgano entero, en preparaciones de corazones perfundidos, trabajando en
condiciones de precarga, poscarga y frecuencia controladas, y a nivel del
animal entero, en los que la contractilidad se evaluó a través de catéteres
intraventriculares y ecocardiografía.
(23, 25, 26)


Figura 7: Efecto de la fosforilación de la fosfolamban (PLB) y de la alteración
de la relación SERCA2/PLB sobre la contractilidad miocárdica. La fosforilación de
PLB (A) impide el efecto inhibitorio que la PLB ejerce sobre la SERCA2 y aumenta
la retoma de Ca
2+
por el RS. Esta situación se asocia a un aumento de la fuerza
desarrollada y a una aceleración de la relajación (línea punteada). Lo mismo sucede
cuando se produce la ablación de PLB (B), las SERCA2 están desrreprimidas por la
F|:|c|cg|c Cc|c|cvc:cu|c| Ap||cccc
238
En resumen, la ablación de la PLB se asoció con un significativo
aumento de la contractilidad, observado a nivel celular y a nivel del órgano
y del animal intacto. Por otro lado, en animales con sobreexpresión de PLB,
se observó una disminución de la afinidad de la SERCA2 por el Ca
2+
. Las
propiedades contráctiles de estos animales con sobreexpresión de PLB, fue
opuesta a la de los PLBKO. Comparados con los controles WT, los miocitos
de estos animales presentaban una menor contractilidad y una menor
amplitud y velocidad de caída del “transient de Ca
2+
.
(27)
Estos hallazgos son
consistentes con una menor afinidad de la SERCA2 por el Ca
2+
.
La menor contractilidad y relajación que presentan los animales
que sobreexpresan PLB, desaparece sin embargo, luego de la estimulación
β-adrenérgica. Los resultados obtenidos a través de la aplicación de la
ingeniería genética, revelan el papel de la PLB en la regulación de la actividad
de la SERCA2, además de la importancia de la relación estequiométrica
entre PLB y SERCA2, en la determinación de la contractilidad y la relajación
miocárdicas. Esta relación puede estar alterada en distintas patologías y
ser responsable, al menos en parte, de las alteraciones de la contractilidad
y relajación observadas en las mismas. Por otra parte, es de suma
importancia además, la regulación de esa interacción PLB/SERCA2, a través
de la fosforilación de la PLB. Esta fosforilación se hace fundamentalmente
a través del sistema b-adrenérgico.
LA REGULACIÓN b-ADRENÉRGICA DE LA CONTRACTILIDAD Y
LA RELAJACIÓN
Los principales factores fisiológicos que regulan en forma aguda
el nivel de contractilidad miocárdica son, el estiramiento, la frecuencia
cardíaca y la estimulación b-adrenérgica. En este capítulo nos referiremos
a esta última. La Figura 8 muestra que la PLB se fosforila en el corazón
intacto, funcionando, en el residuo Thr
17
y el Ser
16
.
(19, 28, 29)
La fosforilación
de estos residuos produce un aumento en la velocidad de relajación y en
la contractilidad miocárdicas.. Este es, como se dijo más arriba, el principal
mecanismo por el que la estimulación b-adrenérgica regula la contractilidad
miocárdica, ya que al aumentar la velocidad de secuestro de Ca
2+
por el RS,
aumenta la velocidad de relajación y el contenido de Ca
2+
del RS, el que
será liberado en la próxima contracción.
falta del inhibidor fisiológico PLB (PLB Knock out). Finalmente cuando se produce
una sobreexpresión de PLB (C), la afinidad de la SERCA2 por el Ca
2+
disminuye
así como el secuestro de Ca
2+
por el RS. Esto se acompaña por una disminución
de la fuerza desarrollada y un enlentecimiento de la relajación (línea punteada).
23º
Sin embargo, no es el único nivel del AEC en el que actúa la
estimulación b-adrenérgica, regulando la contractilidad y relajación
miocárdicas. Como se muestra en el esquema de la Figura 9, la estimulación
b-adrenérgica regula la contractilidad y relajación miocárdicas actuando a
nivel de los canales de Ca
2+
tipo L de la membrana, a los que fosforila a
través de la activación de la PKA. Esta fosforilación aumenta la magnitud
del influjo de Ca
2+
través de los canales.
(9)
La magnitud de este influjo de
Ca
2+
(trigger), es un determinante importante de la magnitud de Ca
2+
que
se libera por el RS, a través del mecanismo de liberación de Ca
2+
inducida
por el Ca
2+
, descripto más arriba. La estimulación b-adrenérgica fosforila
además a la troponina I (TnI),
(30)
una proteína del filamento fino, cuya
Figura 8: Efectos de la estimulación ß-adrenérgica. Panel superior:
Registros de la actividad mecánica de corazones de ratas aislados y perfundidos
con distintas concentraciones del agente ß-adrenérgico, isoproterenol. A medida
que aumenta la concentración de isoproterenol aumenta la presión desarrollada,
la máxima velocidad de desarrollo de la presión y se acelera la relajación. P: presión
desarrollada. dP/dt: primera derivada de P respecto al tiempo. Panel inferior:
La fosforilación de ambos residuos de PLB, Ser
16
y Thr
17
, inmunodetectada por
anticuerpos específicos, aumenta con concentraciones crecientes de isoproterenol
(Iso).
F|:|c|cg|c Cc|c|cvc:cu|c| Ap||cccc
240
fosforilación disminuye la afinidad por el Ca
2+
de la TnC, la proteína que
como se vio antes, se une al Ca
2+
para permitir la interacción entre la actina
y la miosina, que produce la contracción miocárdica. Esta menor afinidad
de la TnC por el Ca
2+
facilita el desprendimiento del Ca
2+
de la misma y
por lo tanto la relajación. La estimulación b-adrenérgica fosforila también
a los RyR.
(31)
Estudios in vitro, en bicapas lipídicas, y más recientemente
en preparaciones intactas, indican que el RyR puede ser fosforilado tanto
por PKA, en el residuo Ser
2809
, como por CaMKII. El sitio de fosforilación
por CaMKII es controvertido. Algunos resultados indican que es el mismo
sitio fosforilado por PKA, y que habría otros sitios fosforilables por CaMKII,
todavía no identificados.
(32)
Estudios recientes parecen demostrar, por otra
parte, que el sitio fosforilado por CaMKII es el Ser
2815
, muy próximo, pero
distinto al fosforilado por PKA.
(33)
Todavía es discutido el papel de estas
fosforilaciones en el AEC.
Figura 9: Esquema de la estimulación b-adrenérgica. La unión del agonista
ß-adrenérgico a su receptor aumenta el AMPc que a través de la PKA fosforila
proteínas. En el sarcolema (SL), la fosforilación del canal de Ca
2+
aumenta la
entrada de Ca
2+
a la célula y contribuye al aumento de la contractilidad. A nivel del
retículo sarcoplasmático (RS), la fosforilación de la fosfolamban aumenta la retoma
24!
de Ca
2+
por el RS lo que conduce a un efecto relajante, pero también al aumentar
la carga de Ca
2+
del RS, lleva a un aumento de la contractilidad. La fosforilación
de los receptores de rianodina (RyR), también a nivel del RS, podría contribuir al
efecto inotrópico positivo. Finalmente la fosforilación de la troponina I (TnI) de los
miofilamentos (MF), disminuye la sensibilidad al Ca
2+
de los mismos contribuyendo
al efecto relajante de los agonistas ß-adrenérgicos.
EL ACOPLAMIENTO ÉXCITO-CONTRÁCTIL EN SITUACIONES
PATOLÓGICAS

Insuficiencia cardíaca
Diferentes tipos de evidencias señalan que gran parte de las
alteraciones que ocurren en la insuficiencia cardíaca humana y en diferentes
especies animales, se debe a alteraciones en el manejo del Ca
2+
que se originan
a su vez en alteraciones en la expresión o en la regulación de proteínas que
intervienen en el AEC. En miocitos y trabéculas de corazones de pacientes
en los últimos estadios de la insuficiencia cardíaca, se ha descripto una
disminución de la amplitud y una prolongación de la caída del “transient”
de Ca
2+
.
(34)
Estas alteraciones tienen importantes consecuencias en el AEC
y la disfunción sistólica y diastólica de la insuficiencia cardíaca. Existe
una plétora de estudios en diferentes modelos de insuficiencia cardíaca,
que describen diferentes alteraciones, incluso algunas contradictorias, en
el funcionamiento y la expresión de las proteínas que intervienen en el
AEC. La mayoría de los estudios, incluidos aquellos realizados en pacientes
con insuficiencia cardíaca congestiva, revelan que la expresión de la
SERCA2 está disminuida, en tanto que la de la PLB permanece inalterada
o relativamente menos disminuida que la de la SERCA2, de tal manera
que la relación PLB/SERCA2 está aumentada.
(35,36)
Además, se ha descripto
también una disminución en la fosforilación del sitio Ser
16
de PLB, que puede
reflejar la “down regulation” del sistema b-adrenérgico en la insuficiencia
cardíaca, y que contribuiría a disminuir la afinidad de la SERCA2 por el
Ca
2+
.
(37)
Un hecho descripto también por la mayoría de los autores, es una
sobreexpresión del NCX.
(38)
En conjunto, estas alteraciones producirían un
enlentecimiento de la relajación y una menor carga de Ca
2+
por el RS, ya
que una SERCA2 más inhibida, resultaría mucho menos competente frente
a un NCX sobreexpresado. De esta manera, gran parte del Ca
2+
circulante,
que en condiciones normales sería recuperado por el RS, se extruye y
pierde fuera de la célula, a través del NCX, trabajando en su modo directo.
Estas alteraciones podrían ser la base, por lo menos en gran parte, de la
disminución del “transient” de Ca
2+
y de la contractilidad que se observan en
F|:|c|cg|c Cc|c|cvc:cu|c| Ap||cccc
242
la insuficiencia cardíaca. Por otra parte, en la insuficiencia cardíaca existen
por lo menos dos condiciones que promueven el funcionamiento del modo
revertido del NCX: 1. La prolongación del potencial de acción, que mantiene
el potencial de membrana a un nivel que favorece este modo del NCX y 2.
El aumento del Na
+
intracelular. La entrada de Ca
2+
por el modo revertido
del NCX podría resultar perjudicial si ocurre en forma importante, ya que si
bien limitaría la disfunción sistólica, podría contribuir también a una caída
más lenta del Ca
2+
durante la relajación y a una disfunción diastólica.
(39)

Estudios recientes parecen indicar que, en la insuficiencia cardíaca, se
produce además, una hiperfosforilación del RyR
(31)
. Esta hiperfosforilación,
produciría el desprendimiento de la proteína FKBP12.6, estabilizante del
RyR. Dicho desprendimiento determinaría una pérdida de Ca
2+
por el RyR
en diástole, que contribuiría a un menor contenido de Ca
2+
en el RS (y por
lo tanto menor contractilidad) y a un aumento del Ca
2+
diastólico. Estos
resultados son sin embargo motivo de gran controversia en la actualidad.
Basados en que una de las alteraciones principales en el AEC de
la insuficiencia cardíaca es la menor expresión de la SERCA2, la Figura 10
muestra diferentes potenciales estrategias terapéuticas, tendientes a mejorar
el manejo de Ca
2+
alterado.
Figura 10 - Representación esquemática de las diferentes estrategias
utilizadas para aumentar la función del RS a través de la modulación de la actividad
de PLB o la relación PLB/SERCA2. La función del complejo PLB/SERCA2 puede ser
regulada por: a) la sobreexpresión de un mutante dominante negativo de la PLB,
que reemplace a la PLB nativa; b) la disminución de
la transcripción y traducción
de la PLB; c) el aumento de la expresión de la SERCA2
243
ATONTAMIENTO CARDÍACO (STUNNING)
El atontamiento miocárdico (stunning), es una disfunción reversible
del corazón que es sometido a un período de isquemia lo suficientemente
corto, como para no producir necrosis.
(40)
Esta disfunción, se manifiesta
mecánicamente por una menor contractilidad en relación al período pre-
isquémico, que se recupera lentamente. Eventualmente, al cabo de horas, días
o semanas, la recuperación es completa. De ahí la definición de disfunción
reversible. Estudios en roedores han demostrado que la causa principal
de esta disfunción reversible, sería una disminución de la sensibilidad al
Ca
2+
de las proteínas contráctiles, provocada por una proteólisis de la TnI,
debida a la activación de proteasas (calpasas), por el aumento de Ca
2+

que ocurre al comienzo de la reperfusión.
(41)
Otros estudios señalan, sin
embargo, que otras proteínas del citoesqueleto o involucradas en el AEC y
la relajación, estarían también involucradas en la disfunción del miocardio
atontado.
(42)
La Figura 11 muestra resultados obtenidos en corazones de
animales sometidos a un período corto isquemia y reperfusión, en los que
se realizaron medidas de parámetros mecánicos y de la fosforilación de los
residuos de PLB. Como se ve, al comienzo de la reperfusión se produce un
aumento de la fosforilación del residuo Thr
17
de PLB. Se ha demostrado
que esta fosforilación ocurre por un aumento de Ca
2+
, que se produce
al comienzo de la reperfusión a través del NCX, trabajando en su modo
revertido, a través del cual se activaría a la CaMKII.
(43)

Figura 11: Curso en el tiempo de la fosforilación del residuo Thr
17
de PLB durante
la isquemia y reperfusión. Corazones aislados y perfundidos de rata fueron
sometidos a isquemia global por 20 minutos y luego reperfundidos durante 30
min. De los corazones congelados a distintos tiempos durante este protocolo se
F|:|c|cg|c Cc|c|cvc:cu|c| Ap||cccc
244

La fosforilación de la Thr
17
está favorecida por la simultánea
inhibición de las fosfatasas que desfosforilan PLB, producida por la
acidosis intracelular que existe en la isquemia y perdura al comienzo de
la reperfusión.
(44)
La cascada de señales involucradas en esta fosforilación
aparece esquematizada en la Figura 12. Estudios de nuestro laboratorio
indican que la fosforilación de este residuo, que es en realidad consecuencia
de la sobrecarga de Ca
2+
que ocurre al comienzo de la reperfusión,
contribuye a mejorar la captura de Ca
2+
por el RS y por lo tanto a limitar la
sobrecarga de Ca
2+
.
(45)
Estudios en animales transgénicos en los que el sitio
Thr
17
de PLB está mutado a Ala y por lo tanto no es fosforilable, demuestran
la importancia de esta fosforilación en la recuperación de la contractilidad
luego de la isquemia, ya que esta recuperación es significativamente menor
en estos animales, con respecto a los WT, sin PLB mutada
(45)
(Figura 13). Estos
estudios revelan la importancia de las proteínas del RS involucradas en el
manejo del Ca
2+
, no sólo en el AEC normal, sino en situaciones patológicas
como la insuficiencia cardíaca o el atontamiento miocárdico.
aislaron vesículas de RS. Las proteínas de RS se separaron por electroforesis y se
transfirieron a membranas que se enfrentaron a anticuerpos generados contra un
péptido de PLB que contiene el residuo de Thr
17
fosforilado (PThr
17
-PLB). Se muestra
un experimento representativo (panel superior) y los resultados totales obtenidos
(panel inferior). La fosforilación de Thr
17
aumentó al comienzo de la isquemia y
más aún al inicio de la reperfusión. C: control, Isch: isquemia. R: reperfusión, Iso:
isoproterenol.
Figura 12: Cascada de señales involucradas en la fosforilación del residuo de
Thr
17
de fosfolamban al inicio de la reperfusión luego de un período de isquemia.
245
Figura 13: Curso en el tiempo de la contractilidad (velocidad máxima de desarrollo
de la presión, +dP/dt) desarrollada por corazones de ratones que poseen el residuo
Thr
17
mutado a Ala (PLB-T17A) comparada con ratones que poseen la PLB nativa
(PLB-WT). La mutación de
Thr
17
a Ala está asociada a una menor recuperación de
la contractilidad luego de la isquemia.

F|:|c|cg|c Cc|c|cvc:cu|c| Ap||cccc
24ó
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F|:|c|cg|c Cc|c|cvc:cu|c| Ap||cccc
250
A existência de canais de cálcio foi sugerida, na década de 60, por
Godfraind
(1)
ao observar que alguns fármacos podiam alterar a contração
das musculaturas lisas e cardíaca ao bloquearem a entrada de cálcio nas
células.
Em 1962, Hass e Hartfelder demonstraram que o verapamil apresentava
efeitos cronotrópicos e inotrópicos negativos. Fleckenstein constatou que o
efeito inotrópico negativo do verapamil estava associado com a diminuição
da entrada de cálcio no músculo cardíaco
(2)
.
Na década de 80, o desenvolvimento da técnica de patch-clamp
(3)

permitiu uma descrição eletrofisiológica do canal, em que se baseou a
primeira classificação de canais de cálcio como ativados por baixa ou alta
voltagem.
ULTRA-ESTRUTURA DOS CANAIS DE CÁLCIO

Com a técnica de patch-clamp, os canais de cálcio foram
classificados, em 1984, do ponto de vista eletrofisiológico, como canais
ativados por baixa voltagem (LVA – low voltage activated) ou ativados por
alta voltagem (HLA - high voltage activated)
(4)
.
Os canais ativados por baixa voltagem (LVA) também são
denominados canais tipo T (transitórios).
Os canais ativados por alta voltagem (HVA) compreendem canais
que são sensibilizados por substâncias diferentes. Foram identificados
primariamente os canais denominados como tipo L (long-lasting), sensíveis
CANAIS DE CÁLCIO:
ULTRAESTRUTURA,
FISIOLOGIA E
FARMACOLOGIA
APLICADA
Osvaldo Sampaio Netto,
Larissa de Oliveira de Lima Coutinho Coutinho
Capítulo
16
25!
à diidropiridina, presentes na musculatura esquelética, coração, músculo
liso e neurônios. Os canais HVA não sensíveis à diidropiridina foram
denominados canais tipo N, presentes nas células de Purkinje no cerebelo e
terminações pré-sinápticas
(5)
.
Pesquisas com toxinas animais demonstraram a existência de
canais tipo N
(6)
, que eram bloqueados pela omega-conotoxina, presentes
em caracóis marinhos, e a existência de canais supostamente do tipo
N, que não eram sensíveis a esse bloqueio. Outros estudos mostraram a
presença de canais bloqueados pela presença de toxinas de aranhas,
omega-agotoxina IVA, denominados canais tipo P
(7)
. Estudos em canais do
tipo P em ocistos identificaram canais com baixa sensibilidade à agotoxina
e foram denominados de canais tipo Q
(8)
. Como a diferenciação entre os
canais do tipo P e os canais do tipo Q não é muito clara, esses canais são
usualmente denominados de canais tipo P/Q
(9)
.
Outros canais, resistentes tanto à diidropiridina como à omega-
conotoxina, foram denominados de canais tipo R (resistentes). Trabalhos
mostram que esses canais podem ser bloqueados por níquel
(10)
.
No final da década de 80, com a clonagem de canais, foi possível
Figura 1 - Subunidades que constituem um canal de cálcio.
F|:|c|cg|c Cc|c|cvc:cu|c| Ap||cccc
252
identificar as proteínas que compõem os canais de cálcio. A primeira proteína
identificada em canais tipo T foi denominada alfa-1 (α1); posteriormente
identificou-se uma proteína que foi denominada de alfa-1S, presente nos
canais tipo L da musculatura esquelética
(11)
.
A figura 1 apresenta o esquema de um canal de cálcio composto
por um tipo de proteína α1, com a presença das subunidades beta (b), alfa-2

2
), gama (γ) e delta (δ). Entretanto, os canais de cálcio podem apresentar
variações em sua composição, com diferentes tipos de proteínas alfa1 e
ausência de uma ou mais das outras subunidades.
Diversas subunidades alfa-1 foram identificadas, e os canais de
cálcio foram classificados de acordo com a subunidade alfa-1 (Tabela 1). A
subunidade alfa, com exceção da alfa-1S, foi a primeira a ser identificada
na musculatura esquelética; segue a ordem alfabética de descobrimento de
A até I
(12)
.
Subunidade alfa-1 (a1)
A proteína alfa-1
(13)
é a maior subunidade dos canais de cálcio
e contém o poro de condução, sensor de voltagem, portões e os sítios
conhecidos de regulagem de segundos-mensageiros, drogas e toxinas.
A subunidade alfa-1 é composta de quatro domínios homólogos (I-
IV), e cada domínio contém seis segmentos transmembranas. O segmento
S4 é o sensor de voltagem. O poro de condução é formado pela união dos
segmentos S5 e S6 de cada domínio.
Essa subunidade pode apresentar os sítios de regulagem, que
diferenciam a sensibilidade dos canais de cálcio de acordo com as diversas
substâncias e que são utilizados pelos bloqueadores de canais de cálcio.
Eletrofisiológica Bioquímica
HVA Tipo L Alfa-1S
Alfa-1C
Alfa-1D
Alfa-1F
Tipo N Alfa-1A
Tipo P/ Q Alfa-1B
Tipo R Alfa-1E
LVA Tipo T Alfa-1G
Alfa-1H
Alfa-1I
Tabela 1: Classificação eletrofisiológica e bioquímica dos canais de cálcio
253
Subunidade beta (b)
A subunidade beta
(13)
é uma proteína localizada no interior da
célula, que regula a amplitude da corrente de entrada de cálcio e influencia
a corrente de inativação.
Em 1993, foi identificada a subunidade beta-1 no coração humano;
posteriormente, duas outras subunidades, beta-2 e beta-3, foram identificadas
no coração humano. A subunidade beta-2 está presente apenas em cerca
de 20% dos canais de cálcio, e a subunidade beta-3 está presente em uma
quantidade mínima de canais.
Subunidade alfa-2 - delta (a2d)
A subunidade alfa-2 – delta
(13)
foi clonada pela primeira vez em 1988;
é formada pela subunidade alfa-2, proteína localizada na região extracelular
ancorada na subunidade delta, que está localizada na membrana
plasmática.
Essa subunidade atua facilitando e acelerando a corrente de ativação
de cálcio.
Subunidade gama (g)
A subunidade gama
(13)
é uma proteína plasmática que atua na
manutenção do estado de inativação à espera de um potencial mais
hiperpolarizado para que ocorra a ativação do canal (gama-1, gama-2,
gama-3 ou gama-4). No coração humano, encontra-se a subunidade gama-
5, que não modula a atividade de alta voltagem e está presente nos canais
de cálcio tipo T.

NOVA NOMENCLATURA DOS CANAIS DE CÁLCIO
Em 2000, foi proposta uma nova nomenclatura

para os canais
de cálcio
14
que leva em consideração a classificação filogenética desses
canais. Atualmente, encontram-se identificados 10 tipos de subunidade
alfa-1, divididos em 3 famílias. Cada família apresenta uma seqüência de
aminoácidos idênticos em até 70% dentro da família e apenas de 40% de
uma família para outra.
Essa nomenclatura se inicia pelo uso do símbolo do Cálcio (Ca)
seguido do símbolo de voltagem (V) para indicar que são canais de cálcio
voltagem dependentes; dessa forma, inicia-se a nomenclatura com o símbolo
Ca
V
. Após, um número ordinal identifica a família dos canais de cálcio (Ca
V
1,
Ca
V
2, Ca
V
3) e, depois, outro número ordinal indica as diferentes subunidades
alfa-1 dentro de cada família, por exemplo, Ca
V
1.1 para a subunidade alfa-
1S. Na tabela 2, apresenta-se a correlação dessa nova nomenclatura com as
anteriores.
F|:|c|cg|c Cc|c|cvc:cu|c| Ap||cccc
254
O mapeamento genético do cromossoma humano permite a
identificação de cada gene responsável pelos canais de cálcio
(14)
, conforme
se observa na tabela 3.
FISIOLOGIA DOS CANAIS DE CÁLCIO
Os canais de cálcio estão distribuídos em diversos tecidos do nosso
organismo com funções diferentes conforme o tipo de canal. Na tabela
4, pode-se observar a localização e a função de cada tipo de canal de
cálcio
(15)
.
Eletrofisiológica Bioquímica
Filogenética
HVA Tipo L Alfa-1S
Alfa-1C
Alfa-1D
Alfa-1F
Ca
V
1.1
Ca
V
1.2
Ca
V
1.3
Ca
V
1.4
Tipo N Alfa-1A Ca
V
2.1
Tipo P/ Q Alfa-1B Ca
V
2.2
Tipo R Alfa-1E Ca
V
2.2
LVA Tipo T Alfa-1G
Alfa-1H
Alfa-1I
Ca
V
3.1
Ca
V
3.2
Ca
V
3.3
Tabela 2: Classificação eletrofisiológica, bioquímica e filogenética dos
canais de cálcio.
Eletrofisiológica Bioquímica
Filogenética Gene Cromossoma humano
HVA Tipo L Alfa-1S
Alfa-1C
Alfa-1D
Alfa-1F
Ca
V
1.1
Ca
V
1.2
Ca
V
1.3
Ca
V
1.4
CACNA1S
CACNA1C
CACNA1D
CACNA1F
1q31-32
12p13.3
3p14.3
Xp11.23
Tipo N Alfa-1A Ca
V
2.1 CACNA1A 19p13
Tipo P/ Q Alfa-1B Ca
V
2.2 CACNA1B 9q34
Tipo R Alfa-1E Ca
V
2.2 CACNA1E 1q25-31
LVA Tipo T Alfa-1G
Alfa-1H
Alfa-1I
Ca
V
3.1
Ca
V
3.2
Ca
V
3.3
CACNA1G
CACNA1H
CACNA1I
17q22
16p13.3
22q12.3-13-2
Tabela 3: Classificações dos canais de cálcio, gene e cromossoma humano
responsável por cada tipo de canal de cálcio.
255
Tabela 4: Localização e função dos canais de cálcio.
Canal Localização Função
Ca
V
1.1 Túbulos Transversos do músculo
esquelético
Ativação da excitação-contração
Ca
V
1.2 Miócitos cardíacos
Células endócrinas
Células do corpo do neurônio
Dendritos proximais
Ativação da excitação-contração
Liberação hormonal
Regulação da transcrição
Integração sináptica
Ca
V
1.3 Células endócrinas
Células do corpo do neurônio
Dendritos
Liberação hormonal
Regulação da transcrição
Integração sináptica
Ca
V
1.4 Retina Liberação de neurotransmissor das células
bipolares e bastonetes
Ca
V
2.1 Nervo terminal
Dendritos
Liberação de neurotransmissor
Estímulos transitórios de Cálcio
Ca
V
2.2 Nervo terminal
Dendritos
Liberação de neurotransmissor
Estímulos transitórios de Cálcio
Ca
V
2.3 Nervo terminal
Dendritos
Liberação de neurotransmissor
Estímulos transitórios de Cálcio
Ca
V
3.1 Miócitos cardíacos
Corpo e dendritos neuronal
Marcapasso
Estímulos repetitivos
Ca
V
3.2 Miócitos cardíacos
Corpo e dendritos neuronal
Marcapasso
Estímulos repetitivos
Ca
V
3.3 Corpo e dendritos neuronal Marcapasso
Estímulos repetitivos
FARMACOLOGIA APLICADA
Os estudos dos canais de cálcio e o conhecimento dos diversos
tipos de canais de cálcio decorrem da busca de substâncias capazes de ser
específicas para cada tipo de canal. As pesquisas decorrentes desses estudos
proporcionam a busca de fármacos terapêuticos específicos para cada
tipo de canal e, portanto, com menos efeito colateral indesejável na sua
utilização. Na tabela 5, encontram-se os antagonistas específicos de cada
tipo de canal.
Antagonistas dos Canais de Cálcio
Os antagonistas dos canais de cálcio começaram a ser usados na
prática clínica na década de 60 e hoje são um dos medicamentos mais
prescritos para o tratamento de doenças cardiovasculares. Possuem
eficácia comprovada no tratamento da hipertensão arterial, angina
pectoris e arritmias cardíacas; podem ser benéficos também em pacientes
com disfunção diastólica ventricular esquerda, fenômeno de Raynaud,
enxaqueca, trabalho de parto pré-termo, espasmo esofageano e doenças
bipolares
(16)
.
F|:|c|cg|c Cc|c|cvc:cu|c| Ap||cccc
25ó
Tabela 5: Canais de cálcio e seus antagonistas específicos
(15)
.
Canal
Antagonista específico
Ca
V
1.1 Diidropiridina, fenilalquilamina, benzotiazepínicos
Ca
V
1.2 Diidropiridina, fenilalquilamina, benzotiazepínicos
Ca
V
1.3 Diidropiridina, fenilalquilamina, benzotiazepínicos
Ca
V
1.4 Não estabelecido
Ca
V
2.1 Omega-agatoxina IVA
Ca
V
2.2 Omega-contoxina GVIA
Ca
V
2.3 SNX-482
Ca
V
3.1 Não estabelecido
Ca
V
3.2 Não estabelecido
Ca
V
3.3 Não estabelecido
Os antagonistas de canais de cálcio são um grupo de medicamentos
que possuem características diferentes quanto ao local de ação. Dessa
forma, as classes dos antagonistas são separadas em razão do local que
esses medicamentos bloqueiam.
Há dez antagonistas de canais de cálcio aprovados nos Estados Unidos para
uso clínico que atuam na subunidade alfa-1 dos canais de cálcio tipo L
(17)
:
a) Fenilalquilamina: verapamil;
b) Benzotiazepina: diltiazem;
c) Diidropiridina: nifedipina, anlodipina, nicardipina, isaridipina, felodipina,
nisoldipina, nimodipina;
d) Éster de diarilaminopropilamina: bepridil.
O verapamil atua no segmento 6 do domínio IV da subunidade alfa-
1, o diltiazem liga-se na ponte citoplasmática entre os domínios III e IV, e a
diidropiridona liga-se no segmento 6 dos domínios III e IV
(17)
.
Quanto à atuação, podem dividir-se em dois grupos: semelhantes
à diidropiridina e não semelhantes à diidropiridina. Todos são importantes
hipotensores por causar vasodilatação periférica, mas com diferentes ações
cardíacas. Em princípio, a ação cardíaca levaria à diminuição da freqüência
cardíaca e à diminuição da condução do sistema Hiss-Purkinje, mas os
antagonistas de canais de cálcio com curto tempo de ação, semelhantes
à diidropiridina, permitem a atuação do reflexo neuro-humoral ativado
pelo sistema nervoso simpático, caracterizado por taquicardia, aumento
da força de contração ventricular, aumento da liberação de catecolamina
da supra-renal e ativação do sistema renina-angiotensina-aldosterona
(18)
.
25¯
Entre os antagonistas de cálcio de primeira geração a nifedipina é
um potente vasodilatador, superior ao diltiazem ou verapamil, com pouca
ação cronotrópica, inotrópica e dromotrópica negativas. O verapamil
possui efeito vasodilatador e ação cardíaca (cronotrópica, inotrópica e
dromotrópica negativas). O diltiazem possui efeitos intermediários entre
a nifedipina e o verapamil; é um vasodilatador menos potente que a
nifedipina e tem ação depressora cardíaca menos potente que o verapamil

(19)
.
Os antagonistas de cálcio de segunda geração são fármacos derivados
da diidropiridina, em que a nifedipina é o protótipo. A anlodipina difere da
nifedipina por uma ação de início lento e de longa duração. A nicardipina
possui maior seletividade vascular que a nifedipina. A isaridipina, felodipina,
nisoldipina e nimodipina possuem uma seletividade vascular
(19)
.
O bepridil
(19)
interage com os pontos de ligação da diidropiridina
e tem efeito bloqueador do canal de cálcio. Possui principalmente efeitos
cronotrópico, inotrópico e dromotrópico negativos com prolongamento
do período refratário atrial e, dessa forma, é indicado em anginas refratárias
e arritmia, apesar de ser um potencial arritmogênico com prolongamento
QT e torsades de pointes.
O mibefradil, um antagonista de canal de cálcio com ação nos
canais tipo L e nos canais tipo T (subunidade alfa1g) chegou a ser aprovado
para uso clínico em episódios de angina, mas foi retirado do mercado pelo
aumento do intervalo QT e alta incidência de torsade de pointes
(20)
.

Na tabela 6, apresentam-se os antagonistas de cálcio aprovados
Tabela 6: Indicações aprovadas para uso clínico de cada antagonista de cálcio
(16)
Antagonista de cálcio
Indicações aprovadas
Verapamil Angina
Hipertensão Arterial
Fibrilação ou flutter atrial
Taquicardia supraventricular paroxística
Diltiazem
Nifedipina Angina
Hipertensão Arterial Anlodipina
Nicardipina
Isaridipina Hipertensão Arterial
Nisoldipina
Felodipina
Nimodipina Hemorragia subaracnóidea
Vasoespasmo cerebral
Bepridil Angina refratária
F|:|c|cg|c Cc|c|cvc:cu|c| Ap||cccc
258
para uso clínico, nos Estados Unidos, e as respectivas indicações clínicas.
A nifedipina, o diltiazem e a felodipina produzem alívio sintomático na
doença de Raynauld
(17)
. No miométrio, trabalhos com a nifedipina mostram
relaxamento e inibição da amplitude das contrações espontâneas e das
induzidas por ocitocina e, assim, demonstram-se eficazes na interrupção
das contrações uterinas prematuras
(21)
.
25º
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2ó!
METABOLISMO DO
CÁLCIO E DOENÇA
DA DISCINESIA
MIOCÁRDICA DE
ESTRESSE
Otoni Moreira Gomes,
Eros Silva Gomes,
Rolando A. Agramont
Desde os estudos de Pardee, em 1920
(1)
, as alterações do ECG na
isquemia miocárdica ficaram bem definidas, caracterizando a relação das
ondas Q anômalas com zonas inativas por necrose e conseqüente fibrose;
do segmento ST desviado na presença de lesão isquêmica pré-necrose e das
alterações da onda T pelo estabelecimento da isquemia desde suas fases
iniciais.
O advento e evolução do diagnóstico da insuficiência coronária
pelo esforço induzido acentuou ainda mais a importância da análise dos
desvios do segmento ST não só pela especificidade diagnóstica própria,
mas também pela evidência de sua reversibilidade quase imediata, com a
cessação do esforço indutor da isquemia. Contudo, diferenças individuais de
respostas eletrocardiográficas ao esforço, com padrões variáveis de desvio de
ST em indivíduos com coronárias normais, motivaram o aperfeiçoamento
de critérios e a introdução da análise dos pontos J e Y, que entre outros
benefícios facilitam a interpretação de desenhos de ST descendentes ou
ascendentes, côncavos ou convexos porém, ainda persistem casos de
variações de ST induzindo diagnósticos falso positivos ou falso negativos,
ou seja, de sensibilidade e especificidade imprecisas.
Está bem definido também o fato de que indivíduos apresentando
coronariopatia parcialmente obstrutiva, hipertrofia ventricular e/ou
sobrecargas expressivas, durante esforço, preservam o padrão normal
de ST, ao passo que outros, sem patologias diagnosticadas evoluem com
variações significantes do ST, principalmente do ponto J, máxime nas
respostas com freqüência cardíaca mais elevada. Estes pacientes geralmente
Capítulo
17
F|:|c|cg|c Cc|c|cvc:cu|c| Ap||cccc
2ó2
apresentam perfil sindrômico definido por dor precordial ou retro-esternal
atípica, diminuição da capacidade física e infradesnivelamento de ST,
marcado pelo desvio do ponto J com dois milímetros ou mais e do ponto
Y normal ou inferior a dois milímetros, estando as coronárias normais ou
com alterações parietais não oclusivas nos estudos cintilográficos e/ou
angiográficos.
O infradesnível de ST tem sido interpretado como dependente da
Freqüência Cardíaca
(2)
, tendo Detrano et al., em 1986
(3)
, e Lachterman et al.
(4)
,
em 1990, proposto e estudado o índice ST/FC induzido, até como resposta
fisiológica da taquicardia pelo exercício, como elemento diagnóstico em
ergometria. Contudo, esta interpretação foi contestada, demonstrando-se
não ter maior valor diagnóstico do que a variação simples do ST
(5 - 8)
.
Desde 1984, Pic e Brousted
(9)
observaram que a depressão de
ST isolada apresenta 72, 5 de sensibilidade e 62,5% de especificidade em
pacientes sem infarto prévio. O aumento da Onda R, sensibilidade de 58,5%
e especificidade de 67,5% (ou de QRS com 78% e 57,5% respectivamente)
e a dor 63% e 75% . Os três juntos diagnosticaram positivamente em 100%
dos casos. A positividade de apenas um sinal correspondeu a coronárias
normais na maioria dos casos. Esta dificuldade na garantia do diagnóstico
eletrocardiográfico para orientação dos pacientes continua sendo ressaltada
em estudos hodiernos
(10-12)

Kurl et al, em 2003
(13)
demonstraram aumento significativo de morte
cardiovascular (3,5 vêzes maior) e de AVC (2,2 vêzes maior) em pacientes
assintomáticos com infradesnível de ST no Teste Ergométrico.
Esses resultados atestam estar livres de riscos apenas os pacientes
com ECG basal normal e TE normal. Para todas as outras circunstâncias
apontam ser indicado estudo complementar angiográfico, angiocinético ou
cintilográfico, sendo a cineangio, ainda o mais confiável para diagnóstico
definitivo.
Está bem sedimentado o consenso de que os desvios do segmento ST
atestam isquemia miocárdica no teste ergométrico em nível de confiabilidade
não alcançado por outras variáveis hemodinâmicas ou eletrocardiográficas
(arritmia, alterações de onda Q ou de onda R)
(14)
.
O consenso universal hodierno de relacionamento da isquemia de
estresse induzido, diagnosticada pela depressão silenciosa do Segmento ST,
com a perviedade coronária, não oferece explicação substancial para os
casos de coronárias normais, nem abre perspectivas de opção terapêutica
para os paciente envolvidos.
Etmologicamente, entende-se por “Doença” “a falta ou qualquer
2ó3
perturbação da saúde
(15)
”, e dentro deste apropriado contexto, pode-se
entender que a depressão do segmento ST denuncia doenças cardíacas
vigentes, como nas coronariopatias obstrutivas e nas hipertrofias miocárdicas.
Inúmeras doenças orgânicas letais também apresentam evolução silenciosa
com fases absolutamente assintomáticas e de diagnóstico extremamente
laborioso, com o êxito letal sendo suas primeiras manifestações clínicas,
como na ruptura de aneurismas cerebrais e quadros tromboembólicos, sendo
sempre temidas também as metástases tumorais.
Pode-se então entender que a condição miocárdica responsável pelo
aparecimento da depressão esforço induzida do ST, mesmo sem lesão orgânica
coronariana obstrutiva diagnosticável, é doença importante, que a longo prazo
associa-se com morbimortalidade superior ao observado em inúmeras outras
doenças, mesmo cardíacas congênitas ou adquiridas.
São ainda muito raros e relativamente incompletos, estudos definindo
com precisão suficiente a evolução de longo prazo dos pacientes sem obstruções
coronária, com alterações de ST durante teste ergométrico, porém já existem
evidências suficientes para justificar atitudes preventivas nesses pacientes não
sendo desprezível o risco a que estão expostos
(13)
.
O desafio para a solução do problema impõe a busca de fatores
etiopatogênicos outros, além do consenso de que a isquemia silenciosa do
miocárdio depende apenas de patologia vascular coronária.
Tendo-se como normal o padrão clássico de ST com desvios menores
que um milímetro e considerando-se toda variação adicional do ST como
isquêmica, é admissível a possibilidade d resposta assimétrica entre a demanda
miocárdica de oxigênio e a dinâmica de reserva coronária nesses pacientes,
(a) por intensidade de contração efetuada maior do que a necessária para o
débito sistólico e do que resistência periférica vigente, (b) por vasodilatação
reflexa inferior à necessária para a demanda contrátil vigente ou (c) devido
a padrão atípico e heterogêneo de contração miofibrilar setorial miocárdica.
Nessas condições, as áreas de contração menos espásticas poderiam atuar
com desvio de fluxo (steal effect) das áreas de contração mais intensa.
Corroboram uma interpretação de assimetria intramural de contração
os resultados obtidos por vários autores
(16-18)
demonstrando aparecimento de
gradiente pressórico intraventricular, no estudo ecocardiográfico com estresse
induzido, em grupo de pacientes com teste ergométrico positivo.
Admitindo-se a contração miocárdica anormal como geradora
principal da condição isquêmica relativa, sobressaem, pela extensão da
importância e pela facilidade de raciocínio para abordagem terapêutica,
o papel dos estímulos inotrópicos adrenérgico e Cálcio
++
dependentes. A
F|:|c|cg|c Cc|c|cvc:cu|c| Ap||cccc
2ó4
constatação de que pacientes em tratamento de hipertensão arterial com uso
de betabloqueadores também apresentaram depressão silenciosa de ST orienta
para a preponderância de mecanismos dependentes do fluxo transmembrana
de cálcio na gênese do distúrbio.
Está bem demonstrado que nas fases iniciais da isquemia miocárdica
juntamente com a redução do glicogênio citoplasmático podem ocorrer
as bandas de contração impedindo o relaxamento normal da miofibrila e
dificultando a diástole ventricular, sendo fator fundamental o influxo aumentado
de Cálcio
++
na miocélula
(19)
. Esses fatos elegem os antagonistas de cálcio
como opção terapêutica primeira, não só pelas implicações fisiopatológicas e
farmacocinéticas específicas, mas também pela experiência sedimentada com
seu uso, biocompatibilidade e benefícios cardiovasculares múltiplos.
Os seguintes fatores fisiopatológicos mostram destaque especial
para análise estruturada do problema : mecanismo fisiológico de oferta-
demanda no metabolismo miocárdico e fisiopatologia interativa das
alterações degenerativas isquêmicas da ativação/inibição transmembrana
da contração miocárdica e angiocinese (incluindo a sinalização
eletrocardiográfica e farmacocinética)
MECANISMO DE OFERTA-DEMANDA NO METABOLISMO
MIOCÁRDICO:
A preservação da integridade miocárdica depende fundamentalmente
da relação entre oferta e demanda dos substratos metabólicos essenciais, tendo
como fator decisivo o fluxo coronário, que é responsável pelo abastecimento
celular. Em circunstâncias adversas, os mecanismos celulares de Reserva
Coronária e Adaptação Isquêmica são determinantes que respondem pela
capacidade de sobrevivência miocárdica:
O fenômeno de Reserva Coronária pode ser demonstrado por
fluxometria, pela hiperemia reativa que sucede a oclusão de uma artéria
coronária por intervalo de dez segundos. Mesmo oclusões de apenas um
segundo já determinam reperfusão com fluxo aumentado, estimando-se
como normal hiperfluxo com valores cinco vezes maiores do que o basal, ou
seja, de 250 ml para 1.250ml / min., ou de 0,9ml/g de miocárdio para 4,5ml/g
(20)
.
Arteriopatias coronárias, incluindo disfunção endotelial, e alterações no fator
de resistência extravascular, dentre outros, podem alterar significantemente
a Reserva Coronária .
Adaptação Isquêmica, é o recurso pelo o qual o miocárdio é capaz de
apresentar modificação sensível na sua necessidade de oxigênio para proteger-
2ó5
se da isquemia, seja reduzindo seu inotropismo e tensão miofilamentar, seja
modificando vias enzimáticas para menor consumo energético. O fenômeno
de Adaptação Isquêmica é bem caracterizado no Precondicionamento
Isquêmico, onde está consistentemente demonstrado, que um período curto
de isquemia, sucedido por outro de reperfusão, aumenta a tolerância do
miocárdio para a anóxia e prolonga o tempo necessário para a degeneração
com necrose
(21)
, sendo que os seguintes efeitos benéficos estão bem
demonstrados: redução da intensidade e freqüência dos episódios de angina
(warm up phenomenon), do supradesnível do Segmento ST, da depleção
de ATP, da liberação enzimática ( CK-MB, Troponina ) , da produção de ácido
láctico e de radicais livres, da apoptose, do dano ultra-estrutural, da área de
infarto, da incidência de arritmias, do remodelamento nocivo, da ativação
de leucócitos, da hospitalização, com redução da mortalidade e proteção do
endotélio na reperfusão.
Embora um simples episódio de isquemia transitória possa produzir
cardioproteção, episodios repetitivos de breve oclusão, se forem freqüentes e
próximos podem determinar taquifilaxia e resultar em dano miocárdico .
Da maior ou menor expressão das propriedades de Adaptação/
Resistência Isquêmica, dependerá a evolução da isquemia miocárdica para
as condições de recuperação integral, necrose, aturdimento (stunning) ou
hibernação. O atordoamento, sendo a lesão ultra-estrural máxima reversível
e a hibernação representando a condição de sobrevivência tecidual com
fluxo mínimo otimizado, pela capacidade máxima de adaptação isquêmica
ou de Reserva Metabólica mínima sustentável .
O atordoamento, sendo a lesão ultra-estrutural máxima reversível e
a hibernação representando a condição de sobrevivência tecidual com fluxo
mínimo otimizado, pela capacidade máxima de adaptação isquêmica, ou de
Reserva Metabólica mínima sustentável (Quadro 1).
QUADRO I - MECANISMOS ANTI-ISQUÊMICOS DE DEFESA MIOCÁRDICA
I - RESERVA CORONÁRIA / HIPEREMIA REATIVA
II - RESERVA METABÓLICA / TOLERÂNCIA ISQUÊMICA
PRECONDICIONAMENTO
1. TRANSITÓRIO OU INDUZIDO
2. PERMANENTE OU ESTRUTURAL
Dependendo do maior ou menor sucesso desses mecanismos de
defesa, o miocárdio pode recuperar-se da situação de isquemia normalmente
ou apresentar-se nas condições de infarto, atordoamento ou hibernação
F|:|c|cg|c Cc|c|cvc:cu|c| Ap||cccc
2óó
(Quadro 2).
Quadro 2 - RESULTANTES MIOCÁRDICAS ISQUêMICAS
a. INFARTO
Precondicionamento ineficaz
b. ATORDOAMENTO ou LESÃO MÁXIMA REVERSÍVEL
Precondicionamento parcialmente eficaz
c. HIBERNAÇÃO
Precondicionamento otimizado para fluxo mínimo disponível
SINALIZAÇÃO ELETROCARDIOGRÁFICA DA ISQUEMIA MIOCÁRDICA
Está suficientemente definida a correlação entre a evolução da
isquemia miocárdica aguda e o padrão de registro eletrocardiográfico, com
a Onda T alterando-se no início da isquemia, o Segmento ST apontando
a progressão da degeneração celular e a onda Q diagnosticando o
estabelecimento definitivo da necrose, todos esses sinais dependendo
intimamente da variação do fluxo iônico na membrana celular e
modificações resultantes do potencial transmembrana desenvolvido. É
sempre marcante o fato de que o ECG pode permanecer inalterado mesmo
em situações de completa inativação da contração miocárdica, como no
desacoplamento mecânico, até reprodutível em laboratório com o uso de
drogas. Com esta limitação sempre exposta, pode-se fazer correlação relativa
entre as fases bioquímicas e, fundamentalmente, as seguintes fases podem
ser consideradas para a isquemia miocárdica: 1-Hipóxia citoplasmática, com
redução do pH, redução da atividade de bombas iônicas e início da formação
de radicais livres de oxigênio; 2- Edema e vacuolização de mitocôndrias;
3- Ruptura de mitocôndrias e de miofibrilas; 4- Cariólise e 5- Fibrose de
susbstituição.
A primeira e segunda fases sendo rapidamente induzidas e reversíveis,
a segunda geralmente manifesta após 5-10 minutos de isquemia, e a terceira
fase assinalando o início da necrose, geralmente ocorrendo após 15-20
minutos de isquemia normotérmica, com reversibilidade dependendo da
extensão de área lesada e capacidade de sustentação viável do miocárdio
(22
-26)
. O atordoamento miocárdico isquêmico podendo situar-se entre as fases
2 e 3, como lesões máximas reversíveis .
Basicamente, pode-se admitir que as variações da Onda T estejam
2ó¯
Quadro I
FASE LESÃO ISTOLÓGICA ALTERAÇÃO DE REVERSÃO
ECG
1 HIPÓXIA T 100%
2 EDEMA E VACUOLIZAÇÃO T/ST
3 RUPTURA DE MITOCÔNDRIAS T/ST
RUPTURA DE MIOFIBRILAS
4 CARIÓLISE ST/Q
5 FIBROSE Q 0%
na dependência dos fenômenos da primeira fase, que as do Segmento ST
correspondam às lesões de segunda e terceira fases e a Onda Q marcando
as áreas de necrose das fases 4 e 5.
Esta interpretação valoriza o aparecimento do Infradesnivelamento
do ST como representativo de sofrimento miocárdico regional, ainda que
mínima intensidade esta que definirá a velocidade da recuperação tecidual
e normalização do ECG, também na dependência da velocidade e eficiência
da reperfusão.
O Metabolismo dinâmico do cálcio na contração e relaxamento
miocárdico inclui o fato bioquímico de que um aumento na contração pode
ocorre pela elevação da concentração de cálcio ou da maior sensibilidade
e resposta das proteínas contráteis ao cálcio . Por outro lado, o aumento
do cálcio pode depender: 1) do aumento da entrada de cálcio na célula
- Importante, porque quanto maior a entrada de cálcio, maior também sua
liberação do Retículo Sarcoplasmático (RS). 2) de reserva aumentada de
cálcio no RS, o que condiciona maior liberação do mesmo em cada nova
entrada sua na célula. A reserva ou carga do RS dependendo da atividade
liberadora da Ca
++
ATPase do RS (SERCA
++
) e da capacidade de captação e
extrusão do íon pelo intercambiador Na
+
/Ca
++
(NCX)
(27)
.
Esse mecanismo de intercâmbio extra e intracelular de cálcio,
ainda não completamente esclarecido, torna possível ser o mecanismo
fisiopatológico da doença de discinesia miocárdica de estresse dependente
ou da entrada transmembrana acelerada do cálcio, ou de sua remoção
mais lenta, bem como também de fenômenos inerentes ao acúmulo e
velocidade de liberação e captação próprios da dinâmica iôntica do Retículo
Sarcoplasmático.
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2ó8
FISIOPATOLOGIA DA ISQUEMIA COM DEPRESSÃO SILENCIOSA DO
SEGMENTO ST
A correlação etiopatogênica do distúrbio transmembrana do fluxo
de cálcio, como sinalizador da isquêmica silenciosa de estresse, sem doença
arterial coronária, tem comprovação clínica de causa e efeito nas alterações
eletrocardiográficas presentes na reperfusão miocárdica pós-cardioplegia
cirúrgica, em pacientes apresentando hiperpotassemia (K
+
> 7 mEq/l)
com hipocalcemia (Ca
++
< 7 mg/dl ): o eletrocardiograma apresenta ST
supradesnivelado com T negativa, semelhante ao “Complexo de Pardee” do
infarto agudo, progressivamente corrigido até completa normalização, pela
administração endovenosa do gluconato de cálcio e depuração renal do
potássio
(28, 29)
.
Tão sólidas evidências fisiopatológicas justificaram a hipótese de
tratamento do distúrbio com cálcio inibidor de alcance miocitico.
Os resultados iniciais até o momento obtidos, expostos na Tabela 1,
confirmam essas evidências fisiopatológicas e farmacocinéticas, notando-
se que o tratamento com Diltiazem normalizou a resposta ao estresse
ergométrico.
É marcante, nos dados obtidos, o fato de que a manutenção da
freqüência cardíaca foi possível sem a manifestação isquêmica observada
no controle, sem estabilização terapêutica. Esses resultados confirmam
observações de Khurmi et al
(30)
, desde 1984, mostrando que o diltiazem pode
normalizar resposta ergométrica em pacientes com angina crônica e estável,
sem interferência importante na freqüência cardíaca, conceito adotado e
reafirmado pela experiência de outros autores, também para o verapamil,
nifedipina e betabloqueadores
(31-33)
. Contudo, a eficácia dessas drogas
sempre foi relacionada com o tratamento de doença arterial coronária.
O uso e a experiência aumentada com a aceitação e difusão dos métodos
de avaliação da circulação coronária expuseram elevada incidência de
isquemia ergométrica induzida, com circulação coronária normal e pacientes
assintomáticos, ainda a exigir identificação de novas causas e mecanismos
fisiopatológicos responsáveis. Obviamente, como sempre evidente em
outras doenças e circunstâncias, sendo possível a associação de mais de uma
patologia responsável pela isquemia de estresse em mesmo paciente
(34-38)
.
Por outro lado, a doença miocárdica da contração-perfusão
discinética, estando relacionada com a resposta funcional progressiva do
músculo cardíaco, pressupõe a possibilidade de instalação e extensão regional
progressiva da assimetria contração/perfusão, fato não raro observado nesses
2óº
pacientes, com aparecimento primeiro de infradesnivelamento alternante,
ou claudicante, do ST, para, na progressão do esforço, estabelecer definição
uniforme do comprometimento regional. A Figura 1 apresenta um exemplo
desse fenômeno.

A sinalização isquêmica do estresse não possui padrão fixo de
anatomia ventricular, podendo ocorrer apenas em parede inferior, parede
lateral, parede anterior ou generalizado diagnosticando condição discinética
da contração miocárdica com zonas de padrões diferentes de contração/
relaxamento, não sendo raro o fenômeno da claudicação isquêmica mostrando
complexos com ST normais intermediados de padrões isquêmicos, como
se fossem zonas focais de tetania/espasmos, sem prejuízo do desempenho
hemodinâmico fundamental, como acontece na musculatura esquelética,
com manifestações de mialgias e contraturas focais (apenas premonitórias
de câimbras e contraturas imobilizantes) que não impedem o desempenho
mas induzem fadiga mais precoce. Figurativamente, a discinesia miocárdica
pode funcionar como abertura e fechamento do bombeamento manual, com
um ou mais dedos contraindo ou relaxando-se com tensões diferentes, sem
prejudicar a força conjunta da compressão, possibilitando aos ventrículos
manter o débito sistólico e a estabilidade hemodinâmica.
A extensão social do problema, em alguns estudos, aproxima-se, em
Figura 1 : Claudicação Isquemica (setas)
apresentando complexos normais entre
complexos patológicos.
Estágio2
Estágio5
F|:|c|cg|c Cc|c|cvc:cu|c| Ap||cccc
2¯0
incidência aos números próprios da hipertensão arterial, com possibilidade
de variações regionais importantes
(39-42)
, pois o teste ergométrico positivo em
indivíduos assintomáticos atinge de 0,6 a 15% da população estudada (oito
estudos), com o máximo de 0,06 a 1,6 % de correlação com doença arterial
significativa (estreitamento de 50% ou mais em artéria coronária epicárdica),
permitindo interpretação dedutiva de que a discinesia miocárdica de estresse
é doença incidindo em 0,54 a 13,4 % da população assintomática , tendo Kurl
et al, em 2003
(13)
demonstrado aumento significativo de morte cardiovascular
(3,5 vêzes maior) e de AVC (2,2 vêzes maior) em pacientes assintomáticos com
infradesnível de ST no Teste Ergométrico, portadores de diabetes, hipertensão
arterial e/ou obesos.
A evidência de que a depressão silenciosa do segmento ST pode
ser curada com drogas destaca a importância da adesão do paciente ao
tratamento. O direcionamento do problema para a categoria de doença
reversível oferece suporte psicológico altamente favorável, em contraste
com a ansiedade gerada pela insegurança e indefinição no esclarecimento
de sua sintomatologia pleomórfica, com redução da aptidão física e
sensações álgicas pseudo-anginosas. Tem sido nitidamente percebida a
emoção construtiva de segurança e a satisfação dos pacientes, quando
coerentemente informados da normalização do ECG após o tratamento
O ideal é que todos os pacientes com discinesia miocárdica de
estresse, sem coronariopatia, condição que define a nosologia, fossem
completamente estudados quanto a normalidade arterial coronária.
Contudo, a condição de saúde pública é complexa, porque o número de
positivos é relativamente pequeno e o de negativos muito grande. Por outro
lado crescem as evidências de que a doença aumenta consideravelmente a
morbimortalidade evolutiva da população, exigindo tratamento preventivo
especial, principalmente naqueles com outros fatores de risco associados.
A experiência inicial de nossa instituição, favorável com o uso do
diltiazem, na dose de 90 - 120mg de 8/8 horas, expõe outro aspecto significante
do estudo: o fato da ressincronização contração/perfusão miocárdica pela
droga, que surge como opção de teste diagnóstico, para aperfeiçoar o critério
de indicação de estudo complementar da perviedade coronária. Ainda, o
uso do diltiazem aumenta segurança no período inicial da reabilitação, até
condicionamento miocárdico eficaz, permitindo progresso mais rápido
do desempenho funcional, como ocorreu com pacientes já tratados, com
benefícios psicológicos e funcionais de motivação e aderência.
Nesta experiência clínica, verificou-se que a normalização do ST
sugere relação lnear com o aumento da dose de Diltiazem. Em três pacientes
2¯!
da observação mais recente, optou-se com sucesso pela associação do
Diltiazem com Atenolol, Cloridrato de magnésio e Cloreto de Potássio,
confirmando-se a eficácia da proposta de Naranjan S. Dhalla quanto ao
tratamento farmacológico multisítio subcelular em miocardiopatia.
Pesquisa recentes assinalam, sem definição suficiente de
causa, a ocorrência de distúrbios de perfusão miocárdica em nível de
microcirculação, no pós-operatório da revascularização coronária
(43)
.
Pode-se inferir que a doença da discinesia de contração miocárdica possa
influir também no direcionamento dos padrões de fluxo intramiocárdico,
determinando alterações funcionais ventriculares pós-operatórias, não
existindo ainda estudos analisando comparativamente a evolução destes
pacientes.
Como freqüente em estudos iniciais de pesquisas clínicas, a
pequena casuística, não obstante sua absoluta significância estatística, e
o restrito número de parâmetros analisados, orientam a necessidade de
novas investigações para a definição científica inconteste dos fenômenos
observados.
F|:|c|cg|c Cc|c|cvc:cu|c| Ap||cccc
2¯2
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F|:|c|cg|c Cc|c|cvc:cu|c| Ap||cccc
2¯ó
FISIOLOGIA
APLICADA DA
APOPTOSE
José Ildevaldo de Carvalho
O desenvolvimento da Cardiologia Genética, abriu horizontes nunca
sonhados, no passado, quanto à prevenção das doenças cardiovasculares.
Passo a passo vai desaparecendo o fantasma do medo do determinismo
das heranças genéticas patológicas, pela possibilidade já descortinada de
intervenção familiar abrangente, desde a formação embriológica do ser
em desenvolvimento. A apoptose, por relacionar-se com a longevidade,
merece destaque especial nesse contexto.
Nos últimos seis anos houve um extraordinário aumento de
publicações sobre este tema, e cerca de 30 novas moléculas foram
descobertas ligadas á regulação da apoptose.
(1)
Apoptose data de 1972 e significa morte celular programada.
As características morfológicas da apoptose são: encolhimento celular
acompanhado de transitória, mas violenta, alteração da membrana celular,
com formação de vesículas de superfície que se separam em apoptossomas.
A estrutura se mantém intacta mas caracteristicamente a cromatina
condensa, há quebra das mitocôndrias com liberação do citocromo “c”, e
o fosfolípide fosfatilcolina que está normalmente escondido na membrana
fica exposto em sua superfície. Os fragmentos são reconhecidos por células
fagocíticas e dendríticas que os engolfam. As células são deletadas dos
tecidos em relativo pequeno espaço de tempo.
Este processo é responsável pela substituição de células nos
tecidos (o que ocorre de forma normal), indução de atrofia por estímulos
endócrinos, processo de seleção negativa do sistema imune dos linfócitos
T - Killers, ocorrendo também muitas vezes por exposição à compostos
citotóxicos e virais. Constitui-se o principal fator da cinética dos tumores;
Capítulo
18
2¯¯
muitos agentes terapêuticos exercem seus efeitos através da apoptose e o
processo de carcinogênese por si próprio, resulta da falência da apoptose
que permite muitas vezes a sobrevivência de células com mutação de DNA.
Contribui ainda em muitos processos degenerativos, como por exemplo: a
Doença de Alzheimer, Parkinson e Insuficiência cardíaca.
A morte celular pode ocorrer por dois mecanismos distintos: necrose
e apoptose. Necrose é o processo patológico que ocorre quando a célula é
exposta a um dano físico ou químico grave.
(1,2)
Apoptose é o processo no
qual células sem uso ou função são eliminadas durante o desenvolvimento
de outros processos fisiológicos normais.
Existem muitas diferenças morfológicas e bioquímicas entre os
dois mecanismos supracitados. Necrose ocorre quando as células estão
disponibilizadas em condições extremas, por exemplo: hipotermia, hipóxia
que possa resultar em um dano à membrana plasmática. A necrose se
inicia com a impossibilidade das células de manter a sua homeostase,
levando ao influxo de água e íons extracelulares. Organelas intracelulares,
principalmente a mitocôndria e toda a parede celular, incham e rompem (lise
celular). A fragmentação da membrana, faz com que o conteúdo plasmático,
incluindo enzimas lisossomiais, sejam liberados no líquido extracelular.
Assim a morte celular por necrose está associada a dano tissular intenso
com importante resposta inflamatória.
(3)
Apoptose ao contrário, é uma
forma de morte que ocorre sob condições fisiológicas normais e a própria
célula é um participante ativo de sua deleção. É normalmente encontrada
durante o processo normal de substituição celular, embriogênese, indução
e manutenção da tolerância imune, desenvolvimento do sistema nervoso e
atrofia tissular dependente de hormônios. As células sob apoptose exibem
um padrão característico que compreende: agregação da cromatina,
condensação nuclear e citoplasmática, partição do citoplasma e núcleo,
dentro de membranas (corpos apoptóticos) que contém ribossomas,
mitocôndrias morfologicamente intactas e material nuclear. Estes
apoptossomas são rapidamente reconhecidos e fagocitados por macrófagos
ou células epiteliais adjacentes.
(4)
Devido a este eficiente mecanismo de
remoção nenhuma resposta inflamatória é elicitada. A seguir na tabela 1
apresentamos as diferenças fundamentais entre necrose e apoptose.

CAMINHOS APOPTÓTICOS
Está definido que a morte celular fisiológica ocorre por apoptose e
que a alteração da apoptose pode resultar em muitas doenças.
É excitante a proposta, de que poderemos modular a apoptose, o que
poderá propiciar desenvolvimento de novos conceitos de tratamento das
doenças cardiovasculares, particularmente naquelas onde se demonstra a
F|:|c|cg|c Cc|c|cvc:cu|c| Ap||cccc
2¯8
NECROSE APOPTOSE
Características morfológicas Características morfológicas
- Perda da integridade da membrana
- Edema do citoplasma e mitocôndria
- Finaliza com lise total da célula
- Não há formação de vesículas
- Desintegração das organelas
- A membrana tem abaulamentos sem perda da
integridade
- Agregação da cromatina junto a membrana
nuclear
- Inicia com encolhimento do citoplama e
condensação do núcleo
- Finaliza em fragmentação da célula em
pequenas vesículas
- Formação de membranas envolvendo as
vesículas: corpos apoptóticos
- A mitocôndria sofre vazamento devido a
formação de poros envolvendo proteínas da
família BCL-2.
Características bioquímicas Características bioquímicas
- Perda da regulação da homeostase iônica
- Processo passivo sem requerimento de energia.
- Digestão randômica do DNA
- Fragmentação do DNA pós-lise
- Processo extremamente regulado envolvendo
ativação de cadeias enzimáticas.
- Processo energético dependente (ATP)
- Fragmentação do DNA não randômica, mono
ou oligonucleosomal.
- Fragmentação pré-lítica do DNA
- Liberação de vários fatores no citoplasma pela
mitocôndria:citocromo c, AIF.
- Ativação da cascata das CASPASES
- Alterações na simetria da membrana, Ex.:
translocação da fosfatidil colina para o lado
externo da membrana.
Significado fisiológico Significado fisiológico
- Afeta grupos de células contíguas
- Evocada por eventos não fisiológicos (ataque do
complemento, vírus líticos, hipotemia, hipóxia,
isquemia envenenamentos metabólicos)
- Fagocitose por macrófagos
- Significante resposta inflamatória
- Afeta células individuais
- Induzido por estímulo fisiológico: Perda de
fatores de crescimento, mudança no meio
hormonal
- Fagocitose por células adjacentes ou
macrófagos
- Não elícita resposta inflamatória
Tabela 1. Padrões Diferenciais entre Necrose e Apoptose
2¯º
ocorrência de apoptose (tabela 2). Inibidores de CASPASES e ativadores de
cinases tem sido testados com resultados promissores em certos modelos
cardiovasculares.
Tabela 2. Doenças Cardiovasculares Associadas com Apoptose em Humanos

Desenvolvimento cardíaco
Bloqueio AV congênito
Sobrecarga de volulme e Insuficiência cardíaca
Cardiomiopatia dilatada
Cardiomipatia isquêmica
Displasiaarritmogênica do ventrículo direito
Infarto agudo do miocárdio
Miocardite
Rejeição de enxertos
Síndrome de pré-excitação
Doenças coronarianas
Aterosclerose
O processo apoptótico pode ser dividido em 3 fases distintas:
a) fase de indução: modificação do meio celular que leva a indução do
mecanismo de apoptose através de mecanismos receptores e sinalizadores.
b) fase de execução: na qual o processo dentro da célula resulta em
apoptose. c) fase de degradação: eventos que se associam na qual a célula
chega a um ponto sem volta. Um dos caminhos melhor caracterizados de
apoptose é a iniciação através de receptores como o Fas/CD 95 bem como
o fator de necrose tumoral ( TNF ) e seu receptor (TNFR) os quais contém
o domínio de morte (DD) em sua região citoplasmática. Estes interagem
com adaptadores intracelulares como o FADD(proteína associado ao Fas
com DD e TRADD(domínio de morte associado ao TNF. Assim a ligação
do Fas com o receptor Fas leva à ativação do receptor Fas DD, assim como
o adaptador FADD através do DD ao receptor. FADD contém um domínio
efetor de morte DED que liga ao domínio análogo da pró-caspase-8 que
se ativa após clivagem em CASPASE-8 entrando na via das CASPASES. A
existência de TNFR1 em corações humanos e os elevados níveis de TNFa e
Fas solúvel em Insuficiência cardíaca foi relatado recentemente.
(5)
O caminho da proteína Cinase ativadora de mitose ( MAPKs)
envolve cinases de prolina, serina e treonina, tomando como exemplo,
a fosforilação ativa da MAPK cinase, que por seu turno fosforiliza e ativa
F|:|c|cg|c Cc|c|cvc:cu|c| Ap||cccc
280
a MAPK( JNK, p38 e ERK). Os caminhos JNK e p38 são ativados por uma
variedade de estresses externos, como espécies reativas de oxigênio,
ultravioleta, ceramidas e citocinas. Já o caminho ERK pode ser ativado por
fatores de crescimento. A transdução via MAPS resulta na fosforilação de
fatores de transcrição induzíveis como a c- JUNK e ATF-2, que iniciam a
transcrição dos efetores.
Foi recentemente demonstrado que a JNK e p38 estão implicados
na remodelação cardíaca ( apoptose de cardiomiócitos e hipertrofia).
(6-9)

É interessante que a hipertrofia de cardiomiócitos e apoptose podem ser
desencadeadas por distintos membros da família de p-38, sugerindo uma
importância significante desta sinalização na fisiopatologia da ICC.
(10-12)
Estudos de cardiomiócitos de ratos em cultura, demonstraram
a presença de apoptose associada com a presença de radicais livres,
isquemia, infecção viral, forças mecânicas e a expressão de genes pró e
antiapoptóticos. De particular interesse a manipulação de MAPK e de
inibidores de CASPASES são efetivos em modular a apoptose desencadeada
por uma série de insultos.
(13-15)
Benefícios de inibidores de IECA e beta-
bloqueadores parecem ser devidos pelo menos em parte à uma redução
da apoptose cardíaca. A patência tardia da artéria relacionada ao infarte
pode ser o maior determinante de apoptose, daí os benefícios clínicos
obtidos quando a artéria pode ser mantida aberta. Sem dúvida muito já
se fez até então no entendimento deste assunto tão importante e complexo,
podendo-se esperar que no futuro próximo definições genéticas bem mais
concretas permitirão abordagem preventiva muito eficiente para toda
a família, desde a mais tenra idade de seus membros, e possivelmente já
com influência no preparo pré-natal, com exclusão de fatores atuantes no
concepto em formação.
28!
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283
REPLICACIÓN DE
LOS MIOCITOS
EN EL CORAZON
ADULTO NORMAL
Y PATOLÓGICO
Rubén P. Laguens
Patricia Cabeza Meckert
CORAZON NORMAL
Uno de los dogmas de la cardiología es que un corto tiempo después
del nacimiento los cardiomiocitos de los mamíferos son células en el estadio
terminal de la diferenciación, incapaces de dividirse en células hijas. Junto
con las neuronas, es el tejido cuyas células duran toda la vida del individuo.
Dicho de otra manera, moriríamos con los mismos cardiomiocitos y las
mismas neuronas con las que nacemos.
Este concepto nace de dos tipos de observaciones. La primera está
basada en la imposibilidad de inducir a los miocitos adultos a dividirse
en cultivo in vitro. En tanto que las células cardíacas de animales recién
nacidos son fácilmente cultivables, las de los animales adultos mantienen
su viabilidad durante corto tiempo, a menos que reviertan a un estado
indiferenciado, similar a un miocito fetal. La segunda observación está
representada por la ausencia casi total, con las técnicas convencionales de
microscopía de luz, de figuras mitóticas en los corazones adultos normales
de todas las especies de mamíferos estudiadas hasta la fecha. No solamente
no se observan mitosis, sino que aparentemente está también bloqueada
la replicación del ADN nuclear, requisito imprescindible para la división
celular.
En el ratón, la especie mejor estudiada, las mitosis y división en
células hijas mononucleadas se realiza durante la vida fetal. Unos pocos
días después del nacimiento vuelve a aparecer una intensa replicación
nuclear, con cariocinesis, pero que no está acompañada de citokinesis, lo
que lleva a la formación de células binucleadas. A partir de ese momento,
Capítulo
19
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284
la replicación de los núcleos miocíticos decae, y desde el destete, a los 21
días, la entrada en el ciclo celular se encuentra bloqueada, aparentemente
por el resto de la vida del animal, ya que la síntesis de ADN por los núcleos
miocíticos es casi ausente.
(1)
Las razones por las que se encuentra bloqueada la replicación
celular del corazón eran desconocidas hasta corto tiempo atrás, cuando
se comenzaron a conocer los mecanismos íntimos del ciclo celular.
(2,3,4)
Las
cuatro fases del mismo, G1, S, G2 y M, deben cumplirse en forma ordenada
y secuencial, razón por la cual cada una de ellas está regulada en varios
puntos de control (checkpoints) por medio de compuestos específicos,
los complejos ciclina/kinasas dependientes de las ciclinas (CDKs) y los
inhibidores de los CDKs (CDKi) (Figura 1).

Las células que se encuentran en el estadio de diferenciación terminal,
como los miocitos, estarían sin posibilidad de entrar en el ciclo celular, por
lo que se las denomina células en G0. En las células que sí pueden dividirse,
las señales mitótica inician la progresión de la fase G1, predecesora de la fase
S, en la que se lleva a cabo la replicación del ADN cromosómico. En la fase
G1 se inducen una variedad especial de ciclinas, llamadas ciclinas D, que
se unen con la kinasa correspondiente, formando complejos CDK4/6, cuya
función es fosforilar un sustrato específico, la proteina del retinoblastoma
(Rb). Rb es la llave que decide la entrada en el ciclo celular. Cuando está
Figura 1 - Esquema del ciclo celular
285
desfosforilada, reprime un factor de transcripción, de la famila E2F. La
unión de E2F con sus sitios específicos es crucial para la activación de otros
genes que regulan la entrada en la fase S, tales como c-myc, y ciclina E. La
activación de la ciclina D y sus kinasas correspondientes, es seguida por la
activacion de la ciclina E-CDK-2, que contribuye también a la fosforilación
de Rb y determina la transición de la fase G1 a la S. Una vez que concluyó la
replicación de ADN nuclear, la célula entra en la fase G2, bajo el control de
dos ciclinas, la A, en la fase temprana, y la B, en la fase tardía. A diferencia
de las otras ciclinas, que están ubicadas en el interior nuclear, la ciclina B
es citoplásmica, y sus traslocación al núcleo es necesaria para que la célula
entre en la fase M. En esta etapa de mitosis, los cromosomas se condensan,
se forma el huso mitótico, se disuelve la membrana nuclear y la célula entra
en las etapas de profase, metafase, anafase y telofase, con formación de dos
núcleos hijos. La división nuclear puede o no ser seguida de la división de
citoplasma (citokinesis), formándose una célula bi o multinucleada, o dos
células hijas.
Cada una de esas etapas está bajo el control de sus correspondientes
inhibidores. Los de los complejos CDK por proteínas de la familia INK4
(inhibidores de kinasas), que controlan la fase G1, inhibiendo CDK4/6. La
segunda clase de inhibidores son proteinas de la familia CIP/KIP, cuyos
protototipos son las proteinas P21
CIP1
, P27
KIP1
y P57
KIP2
, que tienen acción
sobre las kinasas dependientes de ciclinas D, E y A.
Aparentemente, en el corazón normal la inhibición de la acción de
las ciclinas y las kinasas dependientes de las ciclinas, por mecanismos poco
conocidos, sería la responsable de la ausencia de replicación miocítica.
(3)
En
experimentos realizados con ratones transgénicos se ha observado que la
sobreexpresión de ciclina D1 induce la síntesis de ADN y produce hiperplasia
miocítica.
(5)
Un fenómeno similar ocurre cuando se elimina el gen de p27
K1P1
(ratones knockout), que codifica una proteína inhibidora de la acción de las
ciclinas
(6)
o se induce la expresión de factores de transcripción.
(7)
Como ya se dijo, la mayor parte de esos estudios han sido realizados
en el ratón
(5,6,7)
, un animal de pequeño tamaño y de vida corta, que rara vez
excede los dos años. En cambio, son muy escasos los estudios realizados en
el hombre o en otros mamíferos de gran tamaño. Numerosas publicaciones,
infortunadamente del mismo grupo de investigación, y todavía no
confirmadas por otros investigadores, sostienen que en el corazón humano
adulto normal existen miocitos en mitosis, las que serían responsables de
una recambio continuo, pero lento, de células que se pierden en el curso
del tiempo, manteniéndose así un equilibrio entre muerte y regeneración
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28ó
de los miocitos, para preservar la masa contráctil.
(8)
Aparentemente este
proceso está desequilibrado en la vejez, lo que explicaría la disminución del
número de miocitos del corazón del anciano comparado con el joven.
Como conclusión, el dogma de que los miocitos adultos normales
son células incapaces de dividirse, es válido para mamíferos pequeños, pero
en el momento actual no se cuenta con información acerca de la capacidad
de replicación de esas células en los humanos y otras especies de mamíferos.
Por esa razón los resultados de los estudios realizados en roedores deben
ser aceptados con precaución cuando se los quiere extender a mamíferos
de mayor tamaño y de vida media más prolongada, y es necesaria la
realización de nuevos estudios en esas especies, en especial la humana,
para aclarar estos importantes aspectos de la biología cardíaca.
CORAZON PATOLOGICO
De la misma manera que durante el desarrollo normal el
corazón aumenta de tamaño como consecuencia de la hipertrofia de
los miocardiocitos, cuando existe un aumento sostenido del trabajo, la
respuesta de estas células es hipertrofiarse. Ello se observa principalmente
en las sobrecargas de presión, tales como en la hipertensión arterial esencial
sostenida, en las estenosis valvulares o en el remodelamiento consecutivo
a la pérdida de miocitos, como ocurre en el infarto de miocardio o en las
miocarditis. En esas circunstancias las células aumentan de volumen,
principalmente por la formación de nuevos sarcómeros. Con el fin de
mantener una adecuada relación entre el volumen celular y el nuclear, los
núcleos también se hipertrofian, como consecuencia del incremento de su
contenido de ADN. Ello implica que, si existe un incremento del contenido
de ADN, los miocitos mantienen la capacidad de entrar en el ciclo celular,
dado que de otra manera no sería posible el ingreso de la célula en la fase S,
momento del ciclo en el que se produce la replicación del ADN. Es fenómeno
lleva a la aparición de núcleos poliploides, en los que el contenido de ADN
puede ser de hasta treinta y dos veces el de una célula diploide normal,
(9,10)

(Figura 2).
La manera cómo esta organizado el ADN en estas células no es
conocida, pudiendo corresponder a núcleos con un aumento del número
cromosómico varias veces superior al normal 2n, o a núcleos con el número
normal de cromosomas, pero con cromosomas gigantes, politénicos. Los
mecanismos íntimos por los que se llega a ese incremento del contenido
de ADN y las razones por las que el ciclo celular no prosigue hasta etapas
más avanzadas, que terminen en la formación de núcleos hijos, no son
28¯
Figura 2 - Imágenes de núcleos de miocitos normales (izquierda) e
hipertróficos (derecha)
conocidos en la actualidad. Existe evidencia de que en algunas circunstancia
la endomitosis, un proceso en el cual se realizan todas las etapas de la
mitosis, pero dentro de una membrana nuclear intacta, sería la responsable
de la poliploidización de los miocitos hipertróficos.
Pese a que la hipertrofia miocítica es la respuesta celular a una
sobrecarga, numerosos estudios morfométricos, realizados en su mayor
parte en corazones humanos, sostienen que además de la hipertrofia, en
circunstancias especiales puede existir un aumento del número de miocitos
por unidad de volumen cardíaco, es decir, una verdadera hiperplasia. En
estudios ya clásicos Linzbach
(11)
sostuvo casi medio siglo atrás que existe
en el corazón humano hipertrófico un peso crítico de quinientos gramos.
Cuando ese peso se sobrepasa aparece un incremento del número miocítico.
La existencia de esta hiperplasia fue confirmada en estudios posteriores.
(12)

Para llegar a una hiperplasia celular es necesario que se cumplan todas
las etapas de la división celular, es decir la división nuclear (kariocinesis) y
la citoplásmica (citocinesis), que llevan a la formación de células hijas. La
presencia de figuras mitóticas en los miocitos adultos ha sido observada
en el corazón humano en diferentes circunstancias, principalmente en la
insuficiencia cardiaca terminal
(13)
y en el infarto agudo del miocardio,
(14)
y
en muy pocas ocasiones se ha documentado la presencia de citocinesis
convencionales. Lamentablemente, la proporción de mitosis es tan escasa
que, salvo que se mantenga durante muchos años con la misma incidencia,
no alcanzaría a explicar la presencia de una hiperplasia importante, o que
ese mecanismo sea capaz de regenerar con eficiencia la pérdida de celular.
Ello ha motivado que se plantee la posibilidad de que en el corazón puedan
existir otros mecanismos de división celular, diferentes de la cariocinesis y
la citocinesis clásicas.
En ese sentido se ha sugerido que los núcleos poliploides de los
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288
miocitos hipertróficos podrían dividirse por amitosis. En apoyo de esta
interpretación, recientemente se ha comunicado la existencia de amitosis
en el corazón de ratas mantenidas durante largo tiempo en hipoxia en
cámaras hiperbáricas.
(15)

De estos estudios surge que, por lo menos para el corazón humano,
en la vida postnatal no se pierde la capacidad de los miocitos para entrar
en el ciclo celular y replicar su material genético, ya que la poliplodización
nuclear es la acompañante constante de la hiperplasia miocítica.
Aparentemente también existe la posibilidad de dividir el material
genético en núcleos hijos, ya sea por mitosis, como se ha comunicado
en el infarto agudo de miocardio y en la insuficiencia cardíaca terminal,
sin que se haya descartado la posibilidad de otros mecanismos de reparto
del material genético, tales como la amitosis. Recientemente se ha
planteado la posibilidad de que en el corazón adulto exista una población
de miocitos progenitores inmaduros, capaces de dividirse y dar origen a
nuevos miocitos
(16)
. Sin embargo, es obvio que la división miocítica, ya
sea de células adultas o de progenitoras, no es suficiente para reparar el
corazón cuando existe una pérdida de masa muscular, como ocurre en el
infarto de miocardio y en las miocarditis. Ese es el motivo principal de la
reciente explosión de los estudios, tanto en animales como en humanos,
tendientes a implantar en el corazón células progenitoras de la médula ósea
o circulantes, con la idea de que den origen a nuevos vasos sanguíneos y
a nuevos miocitos.
(17)
Otra posibilidad que se ha explorado es la de inducir
la regeneración miocítica por medio de la administración de factores de
crecimiento . Recientemente se ha demostrado que la transfección con el
Figura 3 - Metafase de un miocito
adulto, Las flechas señalan la inserción del
huso
28º
gen del factor de crecimiento del endotelio vascular humano (VEGF) en
corazones de cerdos a los que se les indujo una isquemia crónica, produce
un aumento del número de las mitosis (Figura 3), y una hiperplasia de los
miocitos.
(18, 19)
Si bien la posibilidad de la entrada en el ciclo celular, replicación por
mitosis y división de los miocitos adultos en el corazón humano normal
no está demostrada definitivamente, no cabe duda de que esos fenómenos
sí existen en corazones enfermos, ya sea de humanos o de otros grandes
mamíferos.
Pese a que estos estudios sobre regeneración celular del miocardio
se encuentran en una etapa inicial, ellos abren una nueva perspectiva para
el tratamiento de las enfermedades cardíacas debidas a la pérdida de los
miocitos.
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2º0
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2º2
METABOLISMO
MIOCÁRDICO
DIASTÓLICO: O FATOR
ENDOTELIAL E O
PARADOXO DO ATP NA
PARADA CARDÍACA
Otoni M. Gomes
Encontra-se razoavelmente bem demonstrado em estudos prévios,
(1-2)

que, mesmo sob parada cardioplégica, o consumo de oxigênio pelo miocárdio
persiste, reduzindo o tempo desejável de sua preservação isquêmica.
Duas vias principais podem ser destacadas no complexo mecanismo
de suprimento-consumo energético para a contração e relaxamento
do miocárdio: ativação da Miosina-ATPase pelo cálcio no fenômeno de
acoplamento eletromecânico e a ativação do sarcolema e suas estruturas
derivadas intracelulares, pelo desequilíbrio nas concentrações de sódio e
potássio.
Embora hodiernamente a maior parte das formulações cardioplégicas
empreguem altas concentrações de potássio para manter o estado de
despolarização, também defende-se
(3-5)
que a perfusão coronária contínua no
coração parado ou fibrilando oferece melhor proteção miocárdica do que as
técnica de cardioplegia sanguínea ou cristalóide hipercalêmicas, intermitentes,
atestando que o coração não fica parado sem risco degenerativo, induzindo a
conclusão de que dois tipos conceituais de cardioplegia devam ser considerados:
cardioplegias sistólica e diastólica.
A cardioplegia com potássio, em soluções cristalóides ou sanguíneas,
sobressai como das mais importantes contribuições para a sobrevida em
cirurgia cardíaca nas quatro últimas décadas.
Introduzida por Melrose et al.,
(6)
em 1955, sistematizada por Gay e
Ebbert
(7)
, em 1973, e de aceitação mundial após os estudos de Hearse et al.
(8)
,
Follete et al.
(9)
e Buckberg et al.
(10)
, a concentração elevada de potássio ainda
permanece como principal componente na maioria das fórmulas cardioplégicas
Capítulo
20
2º3
hoje utilizadas.
Como consequência de aperfeiçoamento nos recursos diagnósticos,
circulação extracorpórea, dispositivos de suporte circulatório, técnica
operatória, suporte farmacológico, anestesia e pós-operatório, doenças
cardíacas mais severas estão sendo operadas. Também ampliaram-se os limites
de idade nas indicações cirúrgicas com índices de morbimortalidade já antes
diminuidos em pacientes de risco “normal”.
Para os pacientes de alto risco, em nossos dias ainda são desejadas e
pesquisadas melhorias nas técnicas de proteção miocárdica.
Desde 1990, evidências apareceram de que a cirurgia cardíaca com
perfusão coronária contínua (anterógrada ou retrógrada), em corações
parados ou fibrilando, mostram resultados melhores do que a cardioplegia
intermitente
(3-5)
, apesar da extensa lista de fórmulas paralisantes nos estudos
clínicos e experimentais.
Considerando-se o fato de que a cardioplegia, como geralmente
usada, é comprovadamente eficaz na supressão da sístole ventricular,
sobressai o desafio da obtenção de uma cardioplegia diastólica, ou seja, capaz
de paralisar a necessidade de oxigênio para o coração em diástole.
Também pode-se inferir que alguns tipos de parada sistólica possam
resultar em estados de alta reserva energética (ATP), sem proteção celular
completa.
Contribui para entendimento desses fenômenos estudo realizado
(11)
com
análise da atividade pinocitótica endotelial - como padrão morfológico da
atividade cardíaca dastólica - bem como das variações das concentrações
de ATP, de atividades enzimáticas e da pesquisa de alterações degenerativas
ultra-estruturais.
Foram estudados 24 cães adultos, sem raça definida, com pesos
corpóreos variáveis entre 12 e 20 kg.
Os seguintes grupos foram constituídos:
GRUPO I - (Controle). Compreendendo oito animais cujos corações
foram removidos por toracotomia mediana anterior, após anestesia
(Thiopental sódico 33 mg/Kg) e submetidos imediatamente aos procediemtnos
para obtenção dos parâmetros programados.
GRUPO II - Oito animais cujos corações foram removidos após
parada anóxica normotérmica pelo clampeamento da aorta ascendente
durante 60 minutos.
GRUPO III – Oito animais submetidos a circulação extracorpórea com
derivação total do retorno venoso e esfriamento corpóreo até a temperatura
do septo interventricular atingir 20ºC. Em seguida a aorta ascendente foi
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2º4
mantida ocluída durante 60 minutos. A temperatura septal foi mantida pela
irrigação do pericárdio com solução salina fisiológica gelada.
Nenhum animal recebeu drogas vasoativas ou inotrópicas durante o
estudo.
As mitocôndrias foram separadas pelo método de Medina e col.
(12)
. Todo
miocárdio
ventricular foi usado. Após centrifugação diferencial, o resíduo correspondendo
à fração mitocondrial foi separado e diluído no meio de extração (solução de
manitol, sacarose, trishidroximetil-aminometato e EDTA, com pH 7,4).
Os estudos de ultramicroscopia e da atividade enzimática mitocondrial
(técnica respirométrica de WARBURG) foram realizados como previamente
descritos
(13)
, tendo-se pesquisado o comportamento das seguintes enzimas:
Meio simples – Alfa-Cetoglutárico-Desidrogenase, Beta-Hidroxibutírico-
Desidrogenase, Succino, Glutâmico e Málico Desidrogenases; Meio
Fosforilante-Succino-Desidrogenase e Alfa-Cetoglutárico Desidrogenase.
As concentrações de ATP foram determinadas pela técnica de
ADAM
(14)
, utilizando analizador de GILFORD.
Para avaliar a atividade Pinocitótica, fotomicrografias eletrônicas
apresentando cortes transversais do endotélio capilar foram obtidas. Três
fotomicrografias de cada coração em cada grupo foram estudadas através
de projeção dos filmes respectivos (ampliação de 16,5 x) sobre papel; as
membranas endoteliais internas e externas foram copiadas junto com
as vesículas pinocitóticas existentes. Em seguida, essas vesículas foram
contadas e seu número avaliado em relação com a extensão linear de
membrana expressa em micron (Ves. µ M-1), tendo-se considerado os
cálculos referentes ao fator de ampliação.
Para estudo estatístico empregou-se Programa EPI-INFO (versão
S.01B), com nível de significância de 0,05.
A figura 1 apresenta aspecto ultramicroscópio de controle do
isolamento de mitocôndrias para o estudo respirométrico.

RESULTADOS
No Grupo I, todas as biópsias miocárdicas realizadas mostram
aspectos ultramicroscópios normais (Fig. 2).
No Grupo II, 85,5% das mitocôndrias contadas estavam normais e
14,5% alteradas (Fig. 3).
No Grupo III, 82,3% eram normais e 17,7% alteradas. Também com
predomínio da degeneração tipo vacuolar (Fig.4). As diferenças entre estes
dois grupos não foram estatísticamente significantes (p>0,05) (Tabela I).
2º5
Fig. 1 – Mitocôndrias isoladas (x 8.000) Grupo I – Obs.: 2
Fig. 2 – Microscopia eletrônica (x16.000) apresentando corte transversal
de capilar (centro, mitocôndrias normais e atividade pinocitótica endotelial
(Grupo I – Nº 3)
F|:|c|cg|c Cc|c|cvc:cu|c| Ap||cccc
2ºó
Fig. 3 – Microscopia eletrônica (x16.000) apresentando corte
transversal de apilar (centro), mitocôndrias com vacuolização e atividade
de pinocitose endotelial (Grupo II – Nº 6)
Fig. 4 – Microscopia eletrônica (x16.000) apresentando corte
transversal de capilar (centro), mitocrôndias com vacuolização e atividade
de pinocitose endotelial. (Grupo III – Nº 4)
2º¯
Os resultados do estudo da atividade pinocitótica estão apresentados
na Tabela II: encontrou-se valor médio de 10,16 ± 5,54 vesículas-micron, nos
corações do Grupo I; 9,68 ± 3,97 no Grupo II e 7,60 ± 2,92 nos corações do
terceiro grupo. O estudo estatístico mostrou variação significante somente
entre os Grupos I e II e I e III.
As variações nas concentrações de ATP estão apresentadas na Tabela
III; foi obtido valor médio de 1,210 ± 0,833 µ mol.g-1 nos corações do primeiro
grupo, sendo 0,439 ± 0,617 e 1,350 ± 1,298 µ mol g-1 nos Grupos II e III,
respectivamente. Foram estatisticamente significantes apenas as diferenças
entre os Grupos I e II e I e III.
As Tabelas IV e V mostram as variações médias detectadas na atividade
das enzimas estudadas nos meios simples e fosforilante.
Em meio simples, as paradas cardíacas normotérmica e hipotérmica,
em relação ao controle, produziram reduções significantes nas atividades
da Alfa-Cetoglutárico Desidrogenase, Beta-hidroxibutírico Desidrogenase
Glutâmico e Málico Desidrogenases. Embora tenha ocorrido tendência
de piores resultados no Grupo III que no II, tais variações não foram
estatísticamente significantes (p>0,05), exceto para os resultados da Succino
e Glutâmico Desidrogenases.
No Meio Fosforilante, tanto Alfa-Cetoglutático quanto a Succino-
Desidrogenase mostraram valores reduzidos nos Grupos II e III, estatisticamente
significantes em relação ao Grupo I.
Tabela I - Percentual de Alterações Mitocondriais
GRUPOS Nº MITOCÔNDRIAS
NORMAIS ALTERADAS
Nº % Nº %
I 800 800 (100,0%) -
II 800 682 (85,5%) 118 (14,5%)
III 800 658 (82,3%) 142 (17,7%)
F|:|c|cg|c Cc|c|cvc:cu|c| Ap||cccc
2º8
Tabela II - Alterações da Pinocitose
Número de Vesículas. m Membrana
-1
GRUPOS
OBS. Nº
I II III
1 8,45 7,27 7,78
2 12,20 10,30 5,67
3 13,46 11,04 11,09
4 9,10 8,03 8,30
5 8,49 10,82 7,21
6 8,21 11,24 7,24
7 12,14 9,55 7,26
8 9,24 9,23 6,26
MÉDIA 10,16 9,68 7,60
DP± 5,54 3,97 2,92
Tabela III - Alterações da Concentração de ATP (m mol. g
1
)
GRUPOS
OBS. Nº
I II III
1 0,914 0,198 1,310
2 0,972 0,862 2,284
3 1,084 0,305 2,136
4 0,943 0,400 1,002
5 2,217 0,417 0,918
6 1,059 0,546 1,197
7 1,240 0,111 0,887
8 1,256 0,679 1,071
MÉDIA 1,210 0,439 1,350
DP± 0,833 0,617 1,298
2ºº
Tabela IV - Atividade Enzimática em Meio Simples
(Resultados em médias - m LO
2
-mg proteína / 60 min. 0 min.)
-
ENZIMAS GRUPOS
DESIDROGENASES
I II III
*
Alfa-Cetoglutárico 5,10 2,00 1,29
*
Succino 10,92 10,20 6,45
*
Beta-Hidroxibutírico 5,19 3,08 3,82
*
Glutâmico 3,65 3,47 2,08
*
Málico 6,45 2,88 1,90
*p< 0,05
Tabela V - Média de Resultados das Atividades Enzimáticas em Meio Fosforilante
(Resultados em médias - m LO
2
-mg proteína / 60 min. 0 min.)
ENZIMAS GRUPOS
DESIDROGENASE I II III
*
Alfa-Cetoglutárico 29,67 21,45 21,67
*
Succino 32,02 23,10 10,53
*p>0,05
F|:|c|cg|c Cc|c|cvc:cu|c| Ap||cccc
300
As lesões ultramicroscópicas observadas nos Grupos II e III foram
também notadas em investigações anteriores (15-17), bem como os resultados
bioquímicos nos animais do Grupo II
(13, 18, 19)
.
Destaca-se então o contraste de que o agente de inibição sistólica mais
empregado, o potássio, promove o aumento do trabalho diastólico,
pela ativação da degradação do ATP, à partir do sarcolema, do retículo
sarcoplasmático e mitocôndrias, diferentemente da via de acoplamento
eletromecânico que se dá pela ativação da Miosina-MG-ATPase pelo aumento
da concentração celular do cálcio.
O paradoxo da preservação dos níveis de ATP, associado com alterações
enzimáticas e ultraestruturais, em corações sob parada hipotérmica, definem
considerável preocupação quanto ao seu valor como marcador de proteção
miocárdica, posto que empregado mesmo em estudos de ressonância
magnética nuclear mais modernos
(20)
.
É possível admitir-se que do ponto de vista da atividade diastólica
a concentração elevada de ATP, preservado pelo bloqueio da sístole,
paradoxalmente favoreça a ocorrência de lesões intracelulares: nutrindo a
atividade diastólica sem oxigenação, o ATP favorece a formação de radicais
livres.
Num esforço de analogia, a célula com ATP e sem oxigênio, trabalha
como o motor de um carro que tenha combustível para manter o toque, mas
não tenha óleo para lubrificação. A centelha que dispara o movimento desse
motor encontra similaridade, na concentração aumentada de potássio, ou no
desequilíbrio iônico que resulta do edema celular promovido pela hipotermia
isoladamente. De fato, o edema e a degeneração celular, sob hipotermia
ficaram bem evidentes também nesta investigação.
A importância e complexidade da pinocitose para a função celular,
bem como sua depressão pela hipotermia foram assinaladas por Bennet
(21)

e Holter
(22)
, desde 1956. Contudo, a pinocitose persistindo em níveis tão alto
quanto 70,45% (Grupo III) demonstra comportamento inesperado do endotélio
na diástole, se comparado com a diminuição da MvO2 para 18-20% como
repetidamente demonstrada
(23-25)
.
Este fenômeno correlaciona-se bem com a importância da complexa
função endotelial não apenas para a cinética circulatória, mas também para
a ativação de leucócitos e Sistema de Complemento, levando à produção de
radicais livres e estresse oxidativo.
Em análise geral, concluiu-se nessa investigação que a parada cardíaca
hipotérmica traduz-se como estado isquêmico de alta energia (ATP), com
pequeno efeito na atividade da membrana endotelial, bem como não ser a
30!
concentração de ATP marcador seguro para pesquisas de quantificação de
proteção miocárdica.
Agradecimentos in Memorian: Prof. Dr. Fábio Ivor Pedroso - Instituto
de Química da USP; Prof. Dr. Walter Ramalho Weigl - Centro de microscopia
Eletrônica do Instituto Adolpho Lutz - SP
F|:|c|cg|c Cc|c|cvc:cu|c| Ap||cccc
302
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F|:|c|cg|c Cc|c|cvc:cu|c| Ap||cccc
304
INTRODUCCIÓN
Las ciencias de la vida han experimentado en el último siglo un avance
sustancial, a partir del desarrollo de técnicas analíticas que ampliaron el
conocimiento de mecanismos celulares y moleculares. Ejemplo de ello son
los avances en el conocimiento de la actividad eléctrica celular y los canales
iónicos, la expresión de proteínas mensajeras, el papel del óxido nítrico, la
descripción del genoma humano y otros que han impactado fuertemente
en el campo de la fisiología y de la medicina.
Algunos autores sostienen que estos avances han alejado a los
fisiólogos del estudio de la función de los órganos en forma integrada,
(1)

que es un campo tradicional de la fisiología.
(2)
Sin embargo, este campo
no debe ser abandonado, porque la comprensión de las funciones del ser
humano necesita integrar la actividad de cada órgano en un sistema único
y coordinado.
(3)
Este sistema integrado es un sistema complejo, que como
tal, da lugar a la aparición de un orden emergente diferente a la suma de las
partes.
(4)
Se pueden considerar a los órganos como osciladores biológicos
que funcionan en forma acoplada y cuyo desacople genera trastornos de la
función del todo, sin que necesariamente estén afectadas las partes.
(5,6)

El estudio del ritmo cardíaco ha interesado a los investigadores desde
hace varios siglos,
(7)
en el siglo XVIII Spthen Hales (cita en referencia 8) hizo
la primera descripción de los cambios cíclicos de la actividad cardíaca y la
presión arterial.
Las modificaciones en estos ciclos vienen siendo estudiadas como
indicadores de la regulación cardíaca (ver luego), se ha postulado además
BASES
FISIOLÓGICAS DE
LA VARIABILIDAD
DE LA FRECUENCIA
CARDÍACA
Eduardo R. Migliaro
Paola Contreras
Capítulo
21
305
que su estudio es una forma de analizar el acople entre órganos y por lo
tanto puede considerarse como un índice del nivel de ese acople.
(9, 10,11)

LA VARIABILIDAD DE LA FRECUENCIA CARDÍACA.
Los intervalos entre los latidos de un corazón normal, muestran
entre sí leves diferencias de duración que se traducen en cambios del ritmo
cardíaco. Estos cambios en el ritmo siguen ciertos patrones de repetición,
por lo que las prolongaciones y acortamientos de los intervalos se repiten
de manera cíclica. Uno de los ejemplos más conocidos es la arritmia
sinusal respiratoria. Esta modifica los intervalos siguiendo el patrón de la
respiración, lo que impone una frecuencia de variación relativamente alta
si la comparamos con otras influencias (ver más abajo).
Los métodos informáticos han facilitado la medición y
almacenamiento de los intervalos entre latidos, por lo que resulta
sencillo estudiar su variación. Este tipo de análisis es el que se conoce
como Variabilidad de la Frecuencia Cardíaca (VFC) y se ha convertido en
una herramienta muy útil para la investigación y el diagnóstico clínico.
(12,13,14,15,16)

Su utilidad deriva de la sencillez de su registro y de las correlaciones
fisiológicas y patológicas que se han encontrado. En este último terreno,
la VFC ha demostrado ser un buen predictor de morbimortalidad,
(17)
en
particular en pacientes que han sufrido infarto de miocardio,
(18,19)
pero
también en la diabetes,
(20,21)
la insuficiencia cardíaca,
(22)
la enfermedad de
Chagas
(23)
y la enfermedad coronaria.
(24)
Recientemente nuestro grupo ha
demostrado que la VFC tiene capacidad predictiva, en pacientes críticos
que pueden evolucionar a la disfunción orgánica múltiple.
(11)
FORMAS DE MEDIR LA VFC
La VFC puede ser calculada a partir de cualquier señal que
identifique una fase dada del ciclo cardíaco, por ejemplo: ruidos, imágenes
ecocardiográficas, doppler y otras formas de registro de la actividad
cardíaca. Sin embargo, el electrocardiograma (ECG) es la herramienta más
utilizada en virtud de su difusión y por proveer registros con referencias
muy exactas en el tiempo como lo son las ondas del complejo ventricular
QRS. Por esta razón es muy frecuente que se identifiquen los intervalos
entre latidos como intervalos R-R, o también como intervalos N-N (por
normal-normal), lo que señala que para calcular la VFC se usan ondas
R “normales” entendiendo como tales sólo aquellas de origen sinusal.
Disponiendo en un gráfico la duración de los intervalos N-N en función
F|:|c|cg|c Cc|c|cvc:cu|c| Ap||cccc
30ó
del tiempo se obtiene el tacograma que es la base del análisis de la VFC (Figura 1).
Según la duración del período de estudio los métodos de registro
pueden ser de pocos minutos (5 a 10) o de varias horas. Muchos de los
análisis de la VFC se basan en el ECG de 24h (Holter),
(16)
que es el método
más adecuado para el análisis de VFC en función de ritmos circadianos, o
para la comparación de la VFC entre la noche y el día. Sin embargo, cabe
consignar que para el diagnóstico de VFC disminuida en estados patológicos
el Holter no parece tener ventajas frente a métodos de menor duración.
(25, 26,27)
En nuestros estudios utilizamos un dispositivo que consta de
un electrocardiógrafo convencional, que se conecta a un conversor
analógico digital (A/D) y permite almacenar el ECG en el disco duro de
una computadora (esquema en Figura 2). Posteriormente analizamos el
registro con un software especialmente diseñado, que detecta las ondas R,
permite su validación visual, mide los intervalos entre ellas y finalmente
calcula los índices de VFC (por detalles ver Apéndice en referencia 25).
Índices de VFC. Para la evaluación numérica de la VFC se han
ensayado una larga serie de índices que se agrupan según la forma de
análisis de la VFC (por revisiones ver citas 8 y 15), a la fecha ninguno de
ellos satisface todas las necesidades. Aludiremos brevemente a algunos
índices útiles para los fines de este capítulo.
1) Índices Estadísticos
a. SDNN: Es un índice muy usado y de simple definición (el desvío
Figura 1: Tacograma formado por la disposición de los intervalos R-R en
función del número de intervalo o su equivalencia en minutos.
30¯
Figura 2 : Esquema para registro de la VFC usado por los autores.
estándar de todos lo intervalos N-N en la muestra).
b.rMSSD: Muy similar al anterior en cuanto a la fórmula para
calcularlo, pero sustituye la resta de cada intervalo de la media, por la resta
de dos intervalos adyacentes. Eso hace que sea un índice muy útil para
evaluar cambios rápidos de la VFC.
2) Índices en el Ámbito de la Frecuencia (Análisis Espectral)
Para realizar el estudio espectral, el perfil del tacograma se trata
como una señal compuesta por múltiples ondas de diferentes frecuencias.
Se aplican luego métodos como la transformada rápida de Fourier (FFT),
modelado autoregresivo (ARMA) o métodos híbridos que generan un
espectro de potencias donde se dispone la potencia (varianza) de cada
onda en función de su frecuencia (Figura 3). El espectro se divide en bandas
de frecuencia (ver también Tabla I) y sobre esta base se estima la densidad
espectral de cada banda. Existen numerosos estudios que correlacionan las
bandas del espectro con fenómenos fisiológicos.
(15)
Índices en el ámbito de la frecuencia (análisis espectral)
Nombre y
unidades
Definición
ULF (ms
2
)
potencia en el rango de frecuencias ultra bajas (≤ 0.003 Hz)
VLF (ms
2
) potencia en el rango de frecuencias muy bajas (0.003-0.04 Hz)
LF (ms
2
) potencia en el rango de frecuencias bajas (0.04-0.15 Hz)
HF (ms
2
) potencia en el rango de frecuencias altas (0.15-0.4 Hz)
Tabla I. Nombre y unidades de índices espectrales.
F|:|c|cg|c Cc|c|cvc:cu|c| Ap||cccc
308
Figura 3: El análisis del tacograma como una señal compleja permite de-
rivar de él un espectro de frecuencias. En la parte derecha de la figura se observa
un espectro típico de la VFC donde se destacan dos bandas. La de baja frecuencia
(Low Frequency, LF) que abarca el espectro de 0.04-0.15 Hz y las de alta frecuencia
(High Frequency, HF) que abarca el espectro de 0.15-0.40 Hz.
Esta última banda es la que se relaciona con los movimientos respiratorios.
FACTORES FISIOLÓGICOS INVOLUCRADOS EN LA VFC
Las células del nódulo sinusal se influyen mutuamente de modo
que generan un ritmo único pero necesariamente variable.
(28)
Esta
interacción entre células marcapaso, es responsable de una primera
forma de variabilidad, muy pequeña si se la compara con los grandes
cambios que se introducen por la vía de la regulación extracardíaca.
El principal regulador extracardíaco es el Sistema Nervioso
Autónomo (SNA). El balance entre la rama simpática y la parasimpática
incrementa la variabilidad propia del nódulo sinusal. Vistos por
separado, el parasimpático tiene el conocido efecto de incremento de
la duración de los intervalos, mientras que el simpático los disminuye.
Debido a que el parasimpático tiene una latencia de respuesta
menor que la del simpático
(29)
su influencia es dominante en las
modificaciones rápidas de la VFC como las inducidas por la respiración.
Esta dependencia de la VFC con el SNA, ha llevado a que varios
autores consideren que el análisis de la VFC es una buena medida de la
función autónoma. Es así que los cambios en la postura,
(30)
los fenómenos
vasomotores ligados al control baroreflejo de la presión arterial,
(31)
o la
reacción de alarma
(32)
tienen un correlato muy claro en la VFC. También
se ha establecido claramente que la VFC disminuye con la edad
(17,33)
.
30º
Se supone que el envejecimiento del SNA y de las estructuras cardíacas
pueden estar en la base de este comportamiento.
(34)
La figura 4 ilustra
la relación entre los valores de VFC, la edad y la frecuencia cardíaca.
Además de los neurotransmisores autónomos más estudiados,
acetilcolina y noradrenalina, existen otras sustancias que pueden actuar
sobre efectores propios o sobre las terminaciones presinápticas. Entre
dichas sustancias destacamos las purinas y el oxido nítrico que juegan un
papel relevante en la modulación autonómica.
(35,36)

También cabe consignar las relaciones entre SNA y procesos
inflamatorios
(37)
que seguramente habrán de abrir interesantes vías de
estudio en el futuro inmediato.
Otros autores han puesto en duda ese papel de “evaluador
autonómico” que se le atribuye a la VFC.
(38)
Es claro que otras
influencias pueden modificar la función del nódulo sinusal, entre
ellas: la temperatura actuando en forma directa sobre las células del
nódulo, factores endócrinos y metabólicos y fenómenos mecánicos.
(39)
Uno de los mecanismos de modificación de la VFC más
evidentes y más intensamente estudiados son los cambios ligados al
ciclo respiratorio. Como ya se mencionó la respiración impone al
ritmo cardíaco un ritmo propio (arritmia sinusal respiratoria) que tiene
Figura 4: Efecto sobre la VFC (medida por el rMSSD) del incremento de la
frecuencia cardíaca en dos grupos de individuos de edades diferentes. Se puede
apreciar la disminución de la VFC al aumentar la frecuencia cardíaca y además
se verifica que los valores de rMSSD son mayores en el grupo más joven. (49)
F|:|c|cg|c Cc|c|cvc:cu|c| Ap||cccc
3!0
un ciclo relativamente rápido (0.2 Hz aprox.), por lo tanto se dispone
en la zona HF del espectro de frecuencias (ver Tabla I y Figura 3).
Esta correlación se hace más evidente cuando la respiración
se hace rítmica, como se observa en la Figura 5. También se expresa
claramente durante la vocalización de algunos textos religiosos,
(40)

o en rutinas de relajación y meditación,
(41, 42)
situaciones en las
que se controla voluntaria o involuntariamente la respiración.
En principio se ha sostenido que la influencia de la respiración
está mediada por el parasimpático que se estimula en la espiración y se
inhibe durante la inspiración. Al respecto hay estudios que demuestran
la inhibición que ejercen las neuronas inspiratorias sobre las vagales,
(43)
el
efecto de los baroreceptores en este terreno también ha sido profusamente
estudiado.
(44)
Sin embargo, en los últimos tiempos han cobrado nuevo
impulso los mecanismos relacionados con los gases respiratorios
(45, 46)
y
con factores mecánicos, sean estos a partir de receptores pulmonares
(47)
o
aquellos que responden al flujo de sangre en la aurícula derecha disparando
el reflejo de Bainbridge.
(48,49)
Figura 5: Registro simultáneo de respiración e intervalos R-R en un individuo
normal respirando en forma rítmica (metrónomo). En color gris se observa el
registro del flujo aéreo y en negro se observan las modificaciones de los intervalos
R-R. Se puede apreciar la estrecha correlación entre respiración y VFC (Migliaro y
col. no publicado).
3!!
CONCLUSIONES
Las modificaciones del ritmo cardíaco han interesado a los
investigadores desde hace siglos. En los últimos tiempos se ha puesto
especial atención al significado de la VFC como expresión de mecanismos
reguladores que actúan sobre el corazón y el organismo en general. Las bases
fisiológicas de la VFC aún no han sido esclarecidas en todos sus detalles, sin
embargo se sigue trabajando intensamente en este terreno para ensanchar
los horizontes del conocimiento y afianzar el uso de esta herramienta en el
terreno médico.
F|:|c|cg|c Cc|c|cvc:cu|c| Ap||cccc
3!2
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F|:|c|cg|c Cc|c|cvc:cu|c| Ap||cccc
3!ó
A prática de exercícios resulta em alterações fisiológicas que
afetam todo o organismo. Nos últimos anos houve um grande interesse
acerca das adaptações cardiovasculares que ocorrem durante a prática de
exercícios e os efeitos do treinamento sobre o coração. Sabe-se que vários
fatores influenciam na resposta fisiológica, como: o tipo de treinamento,
a intensidade, a duração e a freqüência dos exercícios. O resultado final
do treinamento é o aumento na habilidade de realizar atividades. Várias
pesquisas sugerem que o exercício aumente a longevidade e reduza os
riscos de doenças cardiovasculares.
O fator mais importante sobre a resposta cardiovascular ao
exercício é o tipo de atividade executada. Este pode ser classificado, quanto
aos seus efeitos cardiovasculares em: exercício isotônico ou dinâmico e
exercício isométrico ou estático. Várias atividades esportivas envolvem
uma combinação dos dois tipos e uma sobreposição pode existir.
O exercício isotônico é aquele no qual ocorrem variações de
comprimento da fibra muscular devido às contrações rítmicas que provocam
pouca ou nenhuma mudança de tensão, por isso pouca força é produzida.
O gasto metabólico, que é determinado pelo consumo máximo de O
2
( VO
2

) é grande, quando comparado ao exercício isométrico. Como exemplos
podemos citar a corrida, a natação, a caminhada. Sendo assim, é de grande
importância o reconhecimento das repercussões cardiovasculares durante
a realização desse tipo de atividade.
(1,2)
O exercício isométrico é definido como contração muscular
prolongada e produz pouca ou nenhuma alteração do comprimento do
ADAPTAÇÕES
FISIOLÓGICAS
CARDIOVASCULARES
AO EXERCÍCIO
Patrícia de Moura Silva
Capítulo
22
3!¯
músculo com desenvolvimento significativo de força muscular. É o tipo de
exercício realizado muito no dia a dia para a realização das atividades de
vida diária, sendo encontrado em diversas atividades ocupacionais, como
carregar a sacola do supermercado.
(1-4)
RESPOSTAS CARDIOVASCULARES AO EXERCÍCIO
O coração é o principal responsável pelo bombeamento de sangue
para os músculos e tecidos ativos do corpo. Quando o corpo é solicitado
a realizar uma atividade física e necessita de oxigênio (O
2
) em maior
proporção é preciso que o coração se adapte à demanda do metabolismo
corporal.
(4)
Várias são as respostas cardiovasculares que ocorrem com o
exercício e complexas são as alterações circulatórias resultantes do
aumento da liberação de O
2
para os músculos e tecidos em atividade. Estes
ajustes ocorrem com o objetivo de assegurar aos músculos ativos irrigação
sangüínea adequada às suas necessidades metabólicas. A maior velocidade
com que o oxigênio pode ser captado e utilizado é chamado de capacidade
aeróbica máxima (VO
2
máx.) e é medido em l/min. ou ml/kg/min.
(2,4)
Para a
realização de qualquer tipo de atividade é necessário um consumo de O
2
e
este varia entre os indivíduos de acordo com a massa corporal, a idade, o
sexo, o condicionamento, a aptidão física e as características genéticas.
(1,5,6,7)

Como referência relativa, a captação máxima de O
2
do adulto sedentário
normal é considerada de aproximadamente 30ml/Kg/min., e o nível
mínimo para condicionamento é de 40ml/Kg/min.. Por conveniência, o
consumo de O
2
é muitas vezes expresso em múltiplos de requisitos basais
em repouso (equivalentes metabólicos, METs). O MET é uma unidade de
consumo basal de oxigênio, igual a aproximadamente 3,5ml/Kg/min..
(2,7)
Não existem diferenças entre os sexos até a puberdade quando, então, as
meninas começam a apresentar uma redução no VO
2
em torno de 20%, em
relação aos meninos. Isto pode ocorrer devido à menor porcentagem de
massa magra ou à redução da concentração de hemoglobina.
(1,2)
O VO
2
pode
ser utilizado como nível de capacitação física (ou capacidade funcional)
pois modifica com o treinamento de resistência, aumentando linearmente
com a intensidade do exercício.
(6,7)
Alguns trabalhos demonstram que em
indivíduos sedentários pode haver aumento de até 10 vezes o consumo
de O
2
do repouso até o esforço máximo. Os fatores que interferem
no consumo de O
2
podem ser demonstrados através da Lei de Fick.
(8)
VO
2
= DIF.(A – V) O
2
x DC
F|:|c|cg|c Cc|c|cvc:cu|c| Ap||cccc
3!8
Onde VO
2
= consumo de O
2
, DIF.(A – V) O
2
= diferença artério-venosa de
O
2
e DC = débito cardíaco
Sendo que :
DC = FC X VS
Onde FC = freqüência cardíaca, VS = volume sistólico
O VO
2
pode aumentar em função do débito cardíaco, da diferença
artério-venosa de O
2
ou por ambos. Já o débito cardíaco, que está linearmente
relacionado ao VO
2
, pode aumentar pela elevação da freqüência cardíaca
(FC), pelo aumento do volume sistólico ou ambos. O aumento do débito
cardíaco provocado pelo volume sistólico ocorre durante o estágio inicial
do exercício pois neste momento há aumento relativo do retorno venoso
(RV) aumentando a ação de bomba do coração.
(2,6)
EXERCÍCIO ISOTÔNICO
As contrações rítmicas do exercício isotônico promovem adaptações
imediatas do sistema cardiovascular com o objetivo de manter o suprimento
adequado de O
2
para os músculos ativos, ao mesmo tempo que ele precisa
manter também as atividades de outros órgãos que não estão diretamente
relacionados ao exercício. Sendo assim, é necessário grande aumento do
fluxo sangüíneo muscular, provocado pela dilatação dos vasos sangüíneos
musculares. Isto ocorre principalmente através do controle neural e local
de respostas. O controle neural é feito pela estimulação do sistema nervoso
autonômico, composto pelo sistema nervoso simpático, o qual tem um
efeito cronotrópico positivo, e o sistema nervoso parassimpático, o qual tem
um efeito cronotrópico negativo, regulando as respostas hemodinâmicas
através da influência sobre a freqüência cardíaca. O controle local ocorre
pela redistribuição do fluxo para os músculos ativos envolvidos, resultando
em redução da resistência periférica total. A associação destes fatores
determina o consumo de oxigênio.
(2,5,6,9)
O exercício isotônico provoca aumento na freqüência cardíaca, no
volume de ejeção e na diferença artério-venosa de O
2
.
(2,8,10)
A freqüência cardíaca de repouso varia entre 60 e 70 batimentos por
minuto e pode alcançar valores de até 190 a 200 batimentos por minuto
durante atividade máxima.
(6)
O aumento inicial da freqüência cardíaca
ocorre principalmente devido a influência vagal. Aumentos adicionais se
devem à influência do sistema simpático e diminuição da estimulação
vagal. Estas mudanças centralmente medidas são devidas a mecanismos
3!º
cerebrais e mudanças reflexas causadas pela ativação de receptores nos
músculos esqueléticos. A freqüência cardíaca sofre ainda mudanças de
acordo com a variação da postura. Na posição supina, o retorno venoso
ocorre de maneira mais eficiente e portanto ela é menor quando comparada
à postura ereta.
(1,2,4)
Esta última gera menor volume por batimento pois o
coração necessita desenvolver mais força de contração para bombear o
sangue (ativação do reflexo simpático). Na posição supina, em repouso, o
volume por batimento equivale a 80% dos valores máximos e na posição
ereta esse volume corresponde a 65% dos valores máximos.
(1,5,11)

O volume de ejeção (VE) é de 70 a 80 ml/batimento em repouso,
podendo atingir 130 a 150 ml/batimento em atletas.
(4,6)
O débito cardíaco em repouso é de 5 l/min., podendo atingir valores
de 20 a 25 l/min. em indivíduos normalmente ativos e 40 l/min. em atletas,
devido ao mecanismo de Frank-Starling. Durante o exercício físico ocorre
redistribuição do débito cardíaco com redução do fluxo sangüíneo para
os órgãos abdominais e aumento para os músculos em atividade e para a
circulação coronariana.
(12)
Não ocorre alteração no fluxo cerebral e o aumento no fluxo sangüíneo
coronariano ocorre devido à necessidade de oxigênio miocárdico, provocado
pelo incremento metabólico gerado pelo exercício. Isto acontece devido à
vasodilatação e redução da resistência vascular coronariana.
(1,2,4,8,11)
O aumento da diferença artério-venosa de O
2
ocorre devido à
maior concentração de O
2
arterial (pela hemoconcentração provocada
pela perda de líquidos durante o exercício e também pela estimulação
simpática que leva à contração esplâncnica resultando em autotransfusão
aguda); pelo aumento do consumo de O
2
venoso (devido à maior extração
de O
2
pelos músculos) e pela redistribuição do fluxo sangüíneo, que ocorre
prioritariamente nos músculos em atividade e em seguida para a pele
e outros órgãos como rins, fígado, etc. A queda na concentração de O
2

venoso é rápida e acompanha cargas de trabalho muito pequenas. Em
repouso e durante o exercício a saturação arterial de O
2
é de 97% e durante
exercício dinâmino, até o máximo, ocorre extração de aproximadamente
80% de O
2,
resultando numa extração máxima de cerca de 170 ml de O
2
/l de
sangue.
(1,8,11)
A pressão sistêmica sistólica (PAS) aumenta de valores de
aproximadamente 120mmHg em repouso para 200 a 250mmHg com cargas
máximas. Já a pressão diastólica (PAD) diminui ligeiramente de valores de
80mmHg para 60mmHg e a pressão arterial média (PAM) sofre pequena
variação de 93mmHg para 120mmHg. Além disso, elas não estão diretamente
F|:|c|cg|c Cc|c|cvc:cu|c| Ap||cccc
320
relacionadas à carga de trabalho e sim à grandiosidade da massa muscular
envolvida. Sendo assim, exercício dinâmico realizado com os braços
provoca um maior aumento na pressão arterial quando comparado ao
exercício realizado com as pernas.
(2,5,6)
EXERCÍCIO ISOMÉTRICO
O exercício estático é avaliado através da porcentagem de contração
voluntária máxima (%CVM) e provoca poucas adaptações cardiovasculares.
Contrariamente ao exercício dinâmico, este não provoca encurtamento
muscular e também não acarreta contrações cíclicas que favorecem
o bombeamento de sangue. As contrações musculares sustentadas
provocadas por este tipo de exercício, por outro lado, provocam um
aumento na pressão muscular com redução do fluxo sangüíneo para o
local de contração. Quando a força de contração muscular atinge 70% da
CVM há uma completa oclusão vascular. Então, ocorre aumento de força
e de massa muscular com pequena ou nenhuma alteração do consumo
máximo de O
2
. Sendo assim, o exercício estático necessita de mecanismos
anaeróbicos para fornecer energia para a contração muscular.
(2,5,6)
A fim de manter a irrigação sangüínea para o músculo em
atividade, o organismo causa um aumento do tônus simpático provocando
vasoconstrição sistêmica e aumento do débito cardíaco que é causado pelo
aumento da freqüência cardíaca, pois, neste momento o volume sistólico
varia pouco. Este aumento da freqüência cardíaca ocorre segundos após o
início da contração isométrica e sua resposta é proporcional à intensidade
do exercício. Além disso, seu aumento é fundamental para a manutenção
do débito cardíaco.
(2,6)
O débito sistólico aumenta de 105 para 162 mililitros (50%)
enquanto a freqüência cardíaca aumenta de 50 para 185 batimentos por
minuto (270%).
(8)
Segundo Gallagher e cols., com os efeitos do treinamento
as alterações no débito cardíaco máximo são primariamente oriundas de
alterações no volume sistólico, porque a freqüência cardíaca máxima neste
caso não é alterada.
(6)
Consequentemente, há um aumento na pressão
arterial, principalmente da pressão arterial média. Este aumento ocorre
para que haja manutenção da perfusão durante contração contínua. A
despeito do aumento do débito cardíaco, o fluxo sangüíneo para o músculo
em atividade não aumenta e este é, então, desviado para a pele e por isso a
pessoa torna-se ruborizada. Com o objetivo de manter a perfusão adequada
do músculo, não ocorre alteração na resistência vascular sistêmica.
(3,5,6,13)
A diferença artério-venosa de O
2
não sofre alteração pois os
32!
músculos em contração impedem a passagem de sangue. Após a liberação
da contração isométrica ocorre aumento da diferença artério-venosa pois
o aporte de sangue para os músculos aumenta e também a extração de O
2

pelos mesmos.
(5,6)
EFEITOS DO TREINAMENTO SISTEMÁTICO
Fisiologicamente, os aumentos do VO
2
máximo caracterizam a
adaptação à prática de exercícios. À medida que o VO
2
máximo aumenta,
ocorre aumento do débito cardíaco e da diferença artério-venosa de O
2
. Além
disso, o treinamento provoca redução da freqüência cardíaca de repouso e
sob qualquer carga de exercício sub-máximo.
(1,2,5)
O coração torna-se mais
eficiente por ser capaz de bombear mais sangue e, sendo um músculo, sofre
também um grau de hipertrofia,
(4)
que ocorre concomitante ao aumento do
calibre das artérias coronárias e da capilarização do miocárdio.
(10)
Sabe-se que o débito cardíaco de um maratonista é similar ao de
um indivíduo normal, quando em repouso, mas durante a atividade física
este pode alcançar valores 40% maiores do que o conseguido por pessoas
destreinadas.
(6)
A literatura relata ainda, redução da pressão arterial associada à prática
regular de atividade física. Esta pode se iniciar a partir da quarta semana
de treinamento e a redução ocorre tanto no indivíduo em repouso como
naquele em atividade física.
(10)
Estudo realizado por Wiley e cols. conclui que o treinamento de exercício
isométrico pode reduzir a pressão sanguína em repouso comparavelmente
a estudos realizados com outros agentes não farmacológicos.
(14)
Como dito anteriormente, a realização de exercício estático não gera
aumentos significativos de VO
2
quando comparado ao exercício dinâmico,
pois utiliza mecanismos anaeróbios para a geração de energia e pequena
quantidade de músculos. Sendo assim, não precisa de grandes aumentos
no débito cardíaco. Consequentemente, o melhor desempenho provocado
por este tipo de exercício ocorre devido à adaptação de grupos musculares
específicos. Além disso, o sexo influencia no VO
2
máximo, assim como a
idade (os níveis de VO
2
diminuem com a idade).
Enfim, para que haja uma resposta satisfatória à realização do exercício é
necessário que a atividade seja realizada durante 30 a 60 minutos, 3 a 5 vezes
por semana, até 30 a 60% do VO
2
máximo. A interrupção do treinamento
leva a descondicionamento rápido que ocorre em aproximadamente três
semanas de inatividade.
(1,2,5)
F|:|c|cg|c Cc|c|cvc:cu|c| Ap||cccc
322
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324
Introduction
It is a great honour for me to have an opportunity to offer my personal
view to exercise to continue to enjoy heart health. I present this material not as a
cardiovascular scientist but from concern for my own health which was magnified
by the sudden death of both of my parents, from heart attacks, when they were
much too young. Heart and related diseases can no longer be considered to be a
rich, white man’s disease. Indeed, it is a global pandemic.
There is an ancient Chinese Proverb:
“Take a stroll after meals and you won’t have to go to the medicine
shop!”
The benefits of physical activity have been extolled throughout western
history, but it was not until the second half of this century that scientific evidence
supporting these beliefs began to accumulate. By the 1970s, enough information
was available about the beneficial effects of vigorous exercise on cardiorespiratory
fitness that the American College of Sports Medicine (ACSM), the American Heart
Association (AHA), and other national organizations began issuing physical activity
recommendations to the public. These recommendations generally focused on
cardiorespiratory endurance, specified sustained periods of vigorous physical
activity involving large muscle groups and lasting at least 20 minutes on 3 or
more days per week. As understanding of the benefits of less strenuous activity
grew, recommendations followed suit. During the past few years, ACSM, AHA, and
the National Institutes of Health (NIH) have all recommended regular, moderate-
intensity physical activity as an option for those who get little or no exercise. The
Healthy People 2000 goals for the health of the United States have recognized the
importance of physical activity and have included physical activity goals. The 1995
Dietary Guidelines for Americans, the basis of the federal government’s nutrition-
EXERCISE
FOR HEART
HEALTH
Ivan Berkowitz
Melissa R. Dent
Capítulo
23
325
related programs, included physical activity guidance to maintain and improve
weight - 30 minutes or more of moderate-intensity physical activity on all, or most,
days of the week
(1)
.
Fundamental to such recommendations is a growing understanding of how
physical activity affects physiologic function. The body responds to physical activity
in ways that have important positive effects on musculoskeletal, cardiovascular,
respiratory, and endocrine systems. These changes are consistent with a number
of health benefits, including a reduced risk of premature mortality and reduced
risks of coronary heart disease, hypertension, colon cancer, and diabetes mellitus.
Regular participation in physical activity also appears to reduce depression and
anxiety, improve mood, and enhance ability to perform daily tasks throughout the
life span
(1)
.
The risks associated with physical activity must also be considered. The
most common health problems that have been associated with physical activity
are musculoskeletal injuries, which can occur with excessive amounts of activity
or with suddenly beginning an activity for which the body is not conditioned.
Much more serious associated health problems (i.e., myocardial infarction,
sudden death) are much rarer, occurring primarily among sedentary people with
advanced atherosclerotic disease who engage in strenuous activity to which they
are unaccustomed. Sedentary people, especially those with preexisting health
conditions, who wish to increase their physical activity, should therefore gradually
build up to the desired level of activity. Even among people who are regularly active,
the risk of myocardial infarction or sudden death is somewhat increased during
physical exertion, but their overall risk of these outcomes is lower than that among
people who are sedentary
(1)
. In fact, numerous epidemiological studies indicate that
regular physical activity reduces the risk of cardiovascular mortality independent
of other lifestyle modifications such as diet or smoking
(2)
. Further, exercise-related
protection against cardiovascular disease follows a dose-response relationship;
the risk of death from cardiovascular disease becomes progressively lower as total
energy expenditure due to physical activity increases from 500 to 3500 kcal/week
(3)
.
These data strongly support the notion that increased physical activity is protective
against heart disease.
While increasing total energy expenditure from exercise is important
in the prevention of heart disease, does exercise intensity also play a role? The
answer to this question appears to be “yes.” For example, an important study of
alumni of Harvard reported that only energy expenditure during relatively high-
intensity physical activity (>5-6 times resting metabolic rate, e.g., slow running,
recreational swimming, mowing the lawn with a hand mower) was associated with
a reduction in cardiovascular-related deaths in adult men. A strong link between
exercise intensity and reduced mortality from cardiovascular disease has also been
supported by other studies
(4)
.
Industrialization, urbanization and mechanized transport have reduced physical
F|:|c|cg|c Cc|c|cvc:cu|c| Ap||cccc
32ó
activity, even in developing countries, so that currently 60% of the global population
is not sufficiently active. Physical exercise is linked to longevity, independently of
genetic factors. Physical activity, even at an older age, can significantly reduce the
risk of coronary heart disease, diabetes, hypertension, and obesity, help reduce
stress, anxiety and depression, and improve lipid profiles. Physical activity has been
shown to reduce the risks of colon cancer and ischemic stroke. Doing more than
150 minutes of even moderate physical activity or 60 minutes of vigorous physical
activity a week – whether at work, in the home, or elsewhere – can reduce the risk
of coronary heart disease by approximately 50%. Despite documented evidence of
the benefit of physical activity in preventing and treating cardiovascular and other
chronic disease, more than a quarter of a million individuals die each year in the
United States because of lack of regular physical exercise
(5)
.
Regular physical activity has been recognized to confer health benefits
since antiquity. However, for most of humankind, voluntary discretion over whether
or not to exercise is a recent phenomenon limited to advanced industrialized
societies. A large body of epidemiological literature consistently documents greater
longevity in persons who are physically active on a near-daily basis, and reveals
inverse relationships between levels of daily exercise and incidence of major
chronic disorders such as obesity, hypertension, diabetes, ischemic heart disease,
and all causes of mortality. From a public health perspective, there is little question
that even modest increase in daily activities such as walking or stair climbing would
have important positive consequences in reducing the burden of illness. However,
knowledge of the likely health benefits accruing to the physically active so far has
not been a sufficient stimulus to promote sustained changes in behavior for most
of the American population. If education and public policies are insufficient to
promote behavioral changes to increase physical activity among most people, can
advances in biotechnology confer such benefits to individuals unable or unwilling
to perform the necessary physical effort?
Many individuals who otherwise would develop diabetes or cardiovascular
disease would benefit if advances in exercise biology revealed novel measures to
promote the favorable effects on insulin sensitivity, lipoprotein metabolism, and
blood pressure that are known to accrue through regular physical activity.
Endurance training regimens like running or cycling employ tonic patterns
of contractile work, and it is this form of habitual activity that serves best to reduce
risk for obesity, diabetes, hypertension, and heart disease
(6)
.
Associations of regular leisure-time physical activity and changes

in leisure-
time physical activity with risk of death were studied

in 7,023 healthy men and women
aged 20–79 years in Copenhagen,

Denmark. Physical activity was estimated in both
1976–1978

and 1981–1983. Men consistently engaging in a moderate

or high degree
of physical activity, respectively reported at

both examinations had significantly
lower risks of death than

men reporting low activity at both examinations. Adjusted
relative

risks were 0.71 (95% confidence interval (CI): 0.57, 0.88; p

= 0.002) and
32¯
0.61 (95% CI: 0.48, 0.76; p < 0.001), respectively.

Similar relative risks were found
in women: 0.64 (95% CI: 0.52,

0.79; p < 0.001) and 0.66 (95% CI: 0.51, 0.85; p =
0.001),

respectively. Men who increased their leisure-time physical

activity from low
to moderate or high had a significantly lower

risk of death than men reporting low
physical activity at both

examinations (relative risk = 0.64, 95% CI: 0.50, 0.81; p <

0.001). In this study, maintaining or adopting a moderate or

high degree of physical
activity was associated with lower risk

of death across a wide range of ages in both
sexes
(7)
.
In 1979, I was introduced to Winnipeg’s newly opened Kinsmen Reh-Fit
Centre This program offered a life-style program which incredibly altered my Heart
Health as well as affecting thousands of others. The St. Boniface Hospital had created
a rehabilitation program to facilitate recovery from heart surgery. Previously, they
had used a horrible facility below ground, around a swimming pool at the University
of Manitoba, in suburban Winnipeg. The initial success of the program attracted
support from the community, particularly the Kinsmen Club. A facility was built that
included a 200 metre running track, courts in the infield for badminton or classes,
and a complete range of exercise machines. For the grand opening of the facility,
cardiologist Dr. Kenneth Cooper, who had popularized the concept of “Aerobics”
at his own Clinic in Dallas, was an exceptional motivator as the guest speaker.
Since opening its doors in 1970, the Cooper Clinic has been on the cutting edge
of preventive medicine and has served more than 70,000 individual and corporate
patients from around the world. Cooper Clinic’s mission is “to provide patients
with the tools, education, and motivation to live a healthy and active lifestyle”.
Stretching his international reach, Dr. Cooper has lectured in over 50 countries
and authored 18 books, which have been translated in 41 languages and Braille
and total more than 30 million copies sold. In Brazil, running is called coopering
or doing the cooper, and the cooperteszt is the national fitness test in Hungary.
From the time of his first book in 1968, Dr. Cooper has advocated
revolutionizing the field of medicine away from disease treatment to disease
prevention through aerobic exercise. The Cooper philosophy, “It is easier to
maintain good health through proper exercise, diet, and emotional balance
than to regain it once it is lost,” has been proven valid in scientific research. Still
receiving dozens of citations every year is The Cooper Institute’s 1989 landmark
study, published in the renowned Journal of the American Medical Association,
showing the relationship between fitness and mortality in some 13,000 patients. .
Cooper’s colleagues studied physical fitness and risk of all-cause and cause-
specific mortality in 10,224 men and 3120 women who were given a preventive
medical examination. Physical fitness was measured by a maximal treadmill exercise
test. Average follow-up was slightly more than 8 years, for a total of 110,482 person-
years of observation. There were 240 deaths in men and 43 deaths in women. Age-
adjusted all-cause mortality rates declined across physical fitness quintiles from 64.0
per 10,000 person-years in the least-fit men to 18.6 per 10,000 person-years in the
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328
most-fit men (slope, -4.5). Corresponding values for women were 39.5 per 10,000
person-years to 8.5 per 10,000 person-years (slope, -5.5). These trends remained
after statistical adjustment for age, smoking habit, cholesterol level, systolic blood
pressure, fasting blood glucose level, parental history of coronary heart disease, and
follow-up interval. Lower mortality rates in higher fitness categories also were seen
for cardiovascular disease and cancer of combined sites. Attributable risk estimates
for all-cause mortality indicated that low physical fitness was an important risk factor
in both men and women. Higher levels of physical fitness appear to delay all-cause
mortality primarily due to lowered rates of cardiovascular disease and cancer
(8)
.
The Reh-Fit Centre patterned programs after the success of the Cooper
Clinic. To utilize the much expanded facility, they offered a second stream in
addition to the rehabilitation disciplines called Pre-Fit for those of us who wanted
to avoid the heart problems which had caused the need for the original program.
The vision and progressive thinking that brought about the Kinsmen Reh-
Fit Centre is still evident today on their web site
(9)
:
• A friendly place to exercise where people of all ages, shapes & sizes, abilities and
health statusare made to feel welcome.
• A state-of-the-art computerized personal training system called FitLinxx®
• Education classes and support in all areas of healthy living (e.g. exercise, nutrition, stress
management, prevention and management of Osteoporosis, Diabetes, Overweight
and Heart Disease)
• Heart Rock Café with menu items to support your efforts to eat a healthy diet.
• A team of professional staff that is second-to-none.
I was exposed to another highly motivational happening which immensely
affected me a few months after I had started alternately running and walking one
lap of the Reh-Fit Centre Centre. Our community organized the first MANITOBA
MARATHON. To encourage beginners, participants had the option instead of
running 42 Kilometers or “Exiting with Dignity”. Since I was doing my walk/run
program every day, I decided to enter. I will never forget the exhilaration of being
at the back of the pack of over 6,000 entrants and being able to view the whole
field filling our widest avenues. I did exit with dignity after 10 K and received
my certificate of participation. I should mention that part of the Reh-FIT Centre
program included weight loss – as I have faced ever since my Mother’s incredible
cooking had fattened all of us (and probably contributed to the early deaths of her
and my father), I had again acquired more than 110 kilos which I was able to reduce
by about a third. Buoyed by my first success, I set a goal of indeed being able to run
the full 10K in the next year’s Marathon. In fact, I was able to run a 10K race that Fall
and, with very diligent training, completed my first 42K Manitoba Marathon in 1980.
Talk about a thrill and a lift … this success drove me to finish another 20 Marathons
including those in New York, London and, undoubtedly the most interesting, Le
Marathon du Medoc where we ran through French vineyards which served their
32º
finest vintages to the runners – we know wine has its Heart Health values but it
is not often that you combine drinking and running 42K. As much joy as I found
running and completing seemingly impossible challenges including such races as
the Jasper – Banff Relay (300 KM) through Canada’s Rocky Mountains, I discovered
the immense satisfaction of training others to achieve similar fulfillment. I brought
to Winnipeg the American Olympian Jeff Galloway’s Marathon Training plan and
had more than 100 protégés finish a marathon.
In conclusion, I feel it is necessary to raise some cautions. Anyone starting
an exercise program should obtain professional advice. They should start gradually,
as I did walking one block and running one. I am painfully aware of the significant
risk of overdoing exercise. A friend whom I considered to be in good shape, died
instantly while playing “old boys” hockey in Portage La Prairie, Manitoba. I have
expressed concern to my son who is now 41 and not conditioned like he was
when he played hockey almost every day as a teenager. Recently, I read a scientific
study: “Cardiovascular effects of strenuous exercise in adult recreational hockey:
the Hockey Heart Study” More than 500 000 men play “gentlemen’s” recreational
hockey in Canada, but the safety of this exercise had not been studied. Exercising at
extremes of intensity has been associated with an increased risk of cardiac events.
The objective was therefore to determine baseline cardiac risk factors among
adult recreational hockey players and to measure any cardiac abnormalities they
experienced while playing hockey.
Readers may not be familiar with the format of organized hockey in which
five skaters and a goalkeeper are on the ice at one time – they skate very fast for one
or two minutes and then substitute – when they stop the intense aerobic activity,
they sit down and rest for three or four minutes – then the cycle begins again.
Baseline cardiac risk factors were assessed in 113 male volunteers recruited from
a recreational hockey league. Each subject underwent holter electrocardiographic
monitoring before, during and after at least one hockey game (maximum of 115
holter data sets). Data assessed exercise heart rate, arrhythmias and ST-segment
changes and for correlation with symptoms and other predictors of fitness. For all
participants, maximum heart rate (HR
max
) (mean 184 [standard deviation 11] beats/
min) was greater than target exercise heart rate (calculated as 55% to 85% of age-
predicted HR
max
), and in 87 (75.6%) of the 115 holter data sets, the heart rate exceeded
the age-predicted HR
max
. The mean period for which heart rate exceeded 85% of the
age-predicted HR
max
was 30 (SD 13) min. For 80 (70.1%) of 114 data sets, heart rate
recovery was poor. Nonsustained ventricular tachycardia was seen in data from
2 holter monitoring sessions and ST-segment depression in data from 15 sessions.
The physical activity pattern that occurred during recreational hockey caused
cardiac responses that might be dangerous to players’ health. More specifically, the
players exceeded target and maximum heart rates, had poor heart rate recovery
after exercise, and had episodes of nonsustained ventricular tachycardia and ST-
segment depression of uncertain clinical significance
(10)
.
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330
So, I conclude with a strong admonition that we all need to exercise …
but we need to do it wisely and maybe everyone should be extremely careful with
extremes of aerobic effort and doesn’t need to aspire to complete 22 Full (42KM)
Marathons as I have!
33!
REFERENCES
1. United States Department of Health and Human Services. Centers for Disease Control
and Prevention, the President’s Council on Physical Fitness and Sports, National
Center for Chronic Disease Prevention and Health Promotion. Atlanta: United States
Department of Health and Human Services; 1996. Surgeon General’s report on
physical activity and health. Available: http://www.cdc.gov/nccdphp/sgr/contents.htm.
Accessed July 14, 2005.
2. Berlin, J.A., and G. Colditz (1990). A meta-analysis of physical activity in the prevention
of coronary heart disease. Am. J. Epidemiol. 132: 612-628.
3. Paffenbarger, R.S., R. Hyde, A. Wing, and C. Hsieh (1986). Physical activity, all-cause
mortality, and longevity of college alumni. N. Engl. J. Med. 314: 605-613.
4. Lee, I.M., C. Hsieh, and R. Paffenbarger (1995). Exercise intensity and longevity in
men. The Harvard Alumni Health Study. JAMA. 273:1179-1184.
5. World Health Organization, “The Atlas of Heart Disease and Stroke” www.who.int/
cardiovascular_diseases/resources/ atlas/en/print.html. Accessed July 11, 2005.
6. PLoS Med. 2005 March; 2(3): e68. Published online 2005 March 29. doi: 10.1371/
journal. pmed. 0020068. Accessed July 13, 2005.
7. Schnohr P., Scharling H., Jensen J.S. Changes in Leisure-time Physical Activity and Risk
of Death: An Observational Study of 7,000 Men and Women. From the Copenhagen
City Heart Study, Bispebjerg University Hospital, Copenhagen, Denmark.
8. Blair SN, Kohl HW 3rd, Paffenbarger RS Jr, Clark DG, Cooper KH, Gibbons LW Physical
ftness and all-cause mortality. A prospective study of healthy men and women. Institute
for Aerobics Research, Dallas, Tex 75230.
9. Kinsmen Reh-Fit Centre http://www.reh-ft.com/ accessed March 12, 2005.
10. Atwal S., Porter J., MacDonald P. CMAJ. 2002 February 5; 166(3): 303–307.
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332

O endotélio é uma camada monocelular contínua que forra
internamente os vasos sangüíneos e válvulas cardíacas. Tem sido visto
como uma barreira semiseletiva à difusão de macromoléculas e células
do sangue para o interstício.
(1)
No entanto, experimentos farmacológicos
demonstraram que era indispensável a presença de endotélio intacto para
que os vasos sanguíneos respondessem a estímulos vasodilatadores como
a acetilcolina.
(2)
Hoje sabemos que o endotélio é um órgão dinâmico, que
exerce múltiplas funções homeostáticas. Dentre elas temos o controle do
tônus vascular, da pressão arterial, hemostasia, coagulação e fibrinólise,
interação de plaquetas e leucócitos com a parede vascular, metabolismo
de lipoproteínas, modulação da inflamação, regulação do crescimento
vascular e angiogênese.
(3)
O endotélio se encontra em posição estratégica, cobrindo uma
imensa superfície vascular. Por isso pode agir como sensor de alterações
hemodinâmicas, e responder a esses fatores com a produção e liberação
de substâncias químicas, com objetivo de regular as funções das células
do músculo liso vascular e células circulantes no sangue. Essas substâncias
incluem o óxido nítrico (NO), prostaciclina (PGI2), fator hiperpolarizante
dependente do endotélio (EDHF), bradicinina, tromboxane, endotelina,
angiotensina, e espécies ativas de oxigênio (EAO).
(4,5)
O endotélio também
responde a fatores circulantes e hormônios, como adrenalina, acetilcolina,
angiotensina II, endotelina e vasopressina.
(6)
A homeostase vascular é mantida através do refinado balanço que
ENDOTÉLIO
VASCULAR: DA
FISIOLOGIA À
DISFUNÇÃO
Mauro Ricardo Nunes Pontes
Capítulo
24
333
existe entre os fatores vasodilatadores e vasoconstritores produzidos no
endotélio. Quando esse balanço se altera, ocorre a disfunção endotelial,
gerando tendência à vasoconstrição, adesão leucocitária, ativação de
plaquetas, mitogênese/proliferação de músculo liso, produção de EAO,
trombose, coagulação, inflamação vascular e aterosclerose.
(4)

TAB. 1 - SUBSTÂNCIAS SECRETADAS PELO ENDOTÉLIO
Vasodilatadores Vasoconstritores
Óxido Nítrico Endotelina
Prostaciclina Angiotensina II
EDHF/Bradicinina Tromboxane A2
Antitrombóticos Protrombóticos
Óxido Nítrico Endotelina
Prostaciclina Tromboxane A2
Proteína C / t-PA PAI-1/Fator tecidual
Fator de von Willebrand Espécies Ativas de Oxigênio (EAO)
Antiproliferativos Pro-proliferativos
Óxido Nítrico Endotelina
Prostaciclina Angiotensina II
TGF-b EAO
Heparina PDGF / FGF / IGF
Marcadores inflamatórios Angiogênese
CAM (selectinas, VCAM, ICAM) VEGF
NF k-B / TNF-a
1. REGULAÇÃO DO TÔNUS VASCULAR:
o endotélio contribui de forma decisiva para o controle do tônus e calibre
dos vasos, e do fluxo sanguíneo, liberando potentes vasoconstritores e
vasodilatadores.
(7)
Em condições fisiológicas, o NO é liberado continuamente,
e relaxa o músculo liso adjacente, garantindo a patência do vaso. O
endotélio ativado secreta endotelina-1 (ET-1) e outros vasoconstritores, além
de outros fatores que atuam na diferenciação e crescimento do músculo
liso vascular.
(1)

F|:|c|cg|c Cc|c|cvc:cu|c| Ap||cccc
334
ÓXIDO NÏTRICO (NO):
Inicialmente chamado de Fator Relaxante Derivado do Endotélio (EDRF), é
o principal determinante do tônus vascular, por ser vasodilatador e se opôr
à vasoconstrição exercida pela Angiotensina II, Endotelina e EAO.
(8)

É uma substância difusível, não prostanóide, descoberta por Furchgott
(2)
,
de curtíssima meia-vida, produzida a partir de L-Arginina.
(9,10)
A reação é
catalisada pela Óxido Nítrico Sintase, enzima expressa constitutivamente no
endotélio, na sua isoforma III (e-NOS).
(7)
A enzima requer ainda a presença
de co-fatores, como o NADPH, FAD, FMN e tetrahidrobiopterina.
(11)
Essa isoenzima é ativada por agentes que elevem a concentração de
Cálcio intracelular (em processo dependente de Calmodulina)
(8)
(FIGURA
1). Os ativadores da e-NOS incluem hormônios e autacóides (acetilcolina,
noradrenalina, bradicinina, trombina, ATP, vasopressina), fatores derivados
de plaquetas ativadas (serotonina e histamina), trombina e ácidos
graxos.
(12)
O estresse de cisalhamento (“shear stress”) é também um potente
regulador da liberação de NO, através da ativação de mecanoreceptores
nas células endoteliais, que determinam também abertura de canais de
potássio e liberação de prostaciclina.
(13)
O NO difunde-se rapidamente até a célula muscular lisa adjacente. Aí
ele ativa a guanililciclase solúvel, que produz GMPc. Esse nucleo tídeo gera
redução do Cálcio intracelular e inativação da MLCK (quinase da miosina
de cadeia leve),
(14)
o que desfosforila a Miosina e determina relaxamento do
músculo liso vascular, gerando vasodilatação
(15)
(Fig.1).
O NO é o principal determinante do relaxamento do músculo liso
de artérias coronárias, mesentéricas, sistêmicas, pulmonares e cerebrais.
Inibidores da e-NOS “in vivo” causam vasoconstrição em muitos leitos
vasculares, e também elevação da pressão arterial.
(16,17,18)
O NO endotelial exerce outras funções, como inibição de adesão e
agregação plaquetária
(11,19)
, de proliferação do músculo liso vascular,
(20)
e da
expressão de moléculas de adesão e de endotelina,
(21)
entre outras funções de
proteção. Com isso, o vaso se mantém em um estado basal antitrombótico,
antiproliferativo e não inflamatório.
335
TAB. 2 - FUNÇÕES DO ÓXIDO NÍTRICO
Vasodilatação (inibe contração do músculo liso vascular)
Reduz expressão de citocinas inflamatórias e moléculas de adesão
Limita recrutamento de leucócitos nos vasos
Inibe proliferação do músculo liso vascular
Bloqueia adesão e agregação plaquetária
Inibe oxidação do LDL
Inibe a produção de Endotelina e Fator Tecidual

Quando a função do NO está comprometida (por desnudação
do endotélio ou por estados patológicos com a aterosclerose), a resposta
vasodilatadora normal à Acetilcolina é substituída por vasoconstrição
paradoxal, resultante do efeito direto da ACh sobre o músculo liso vascular
(B.-3). Alteram-se também as demais funções protetoras do endotélio, e
passa a predominar um estado protrombótico, vasoconstritor, proliferativo,
pró-inflamatório e pró-coagulante.
(4)

PROSTACICLINA (PGI
2
):
prostanóide formado pela ação da Ciclooxigenase(COX) sobre o Ácido
Araquidônico,
(22)
é liberada pelo endotélio em resposta a Bradicinina e Fator
de Crescimento Derivado de Plaquetas (PDGF).
(23)
É vasodilatadora por
ativar a Adenilciclase(AC) do músculo liso, gerando AMP cíclico.
(24)
Exerce
também ação antiplaquetária (sinérgica ao NO), antitrombótica, e reduz
liberação de fatores de crescimento de células endoteliais e macrófagos.
(23)

O Ácido Acetilsalicílico inibe a produção de prostaciclina
vasodilatadora em doses diferentes das que inibem liberação de tromboxane
das plaquetas-que causa vasoconstrição e agregação plaquetária.
(25)
Assim,
doses baixas de Ácido Acetilsalicílico terão efeito antiagregante plaquetário
sem inibir a síntese de prostaciclina.
(22)

FATOR HIPERPOLARIZANTE DERIVADO DO ENDOTÉLIO(EDHF):
é um fator solúvel produzido pelo endotélio em resposta a certos estímulos
vasodilatadores, como Acetilcolina, cuja exata natureza permanece
especulativa.
(11)
Seu efeito vasodilatador ocorre por abertura de canais de
potássio,
(26,27)
predominando em artérias de resistência.
(28)
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33ó
CÉLULA ENDOTELIAL

OUTROS FATORES VASODILATADORES:
o endotélio responde a outros fatores vasodilatadores, endotélio-
dependentes ou não. Entre eles podemos citar a bradicinina, a trombina,
serotonina, adenosina.
(29)

ENDOTELINA:
é o vasodilatador endógeno mais potente que existe,
(6,8,30)
e é produzido
pelo endotélio em resposta a estímulos como angiotensina II, trombina,
adrenalina, EAO, TGF derivado de plaquetas em agregação, hipóxia e shear
stress.
(6,31)

A Endotelina-1 é produzida no endotélio por ação da Enzima Conversora
de Endotelina sobre Pró-endotelina. A maior parte se difunde para o
interstício do vaso, portanto, tem ação predominantemente local e
parácrina.
(8)
O mecanismo de ação da Endotelina se dá por abertura de canais
de cálcio, com aumento da concentração intracelular deste íon.
(32,33)
Ela
atua sobre receptores ET
A
e ET
B
, sendo vasodilatador (dependente de NO)
quando em pequenas quantidades.
(6)
Em concentração maior, ou atuando
num endotélio disfuncional, a Endotelina tem ação vasoconstritora,
(8,34)

33¯
participa ativamente na ativação de leucócitos e plaquetas,
(4)
aumenta a
ação de outros peptídeos vasoativos como angiotensina, noradrenalina e
serotonina,
(4)
e interage com as plaquetas de forma a prover um importante
mecanismo de proteção fisiológica, pois o endotélio intacto produz NO,
que inibe agregação plaquetária, garantindo fluxo sangüíneo adequado.
Uma vez que o endotélio seja lesado, ocorre agregação plaquetária, com
liberação de endotelina e vasoconstrição, como mecanismo de proteção
para evitar sangramento.
(6)

ANGIOTENSINA II:
o endotélio expressa a Enzima Conversora de Angiotensina (“sistema renina-
angiotensina tecidual”), e esta enzima produz Angiotensina II a partir da
Angiotensina I.
(22)
A Angiotensina II atuará sobre receptores de Angiotensina
(receptores AT), produzindo vasoconstrição direta, além de aumentar a
liberação de Noradrenalina dos terminais nervosos, e inativar a bradicinina,
bloqueando a vasodilatação por redução da síntese de NO e PGI
2.
(5,22)
2. ENDOTÉLIO NA HEMOSTASIA
As funções secretoras do endotélio, assim como suas interações com
as células do sangue, são cruciais para o adequado controle da hemostasia
e trombose.
(6,34)
No Endotélio Normal, os sistemas que mantém a hemostasia
vascular incluem: fase vascular, fase plaquetária, fase de coagulação, e fase
de fibrinólise.
(35)
A continuidade do endotélio (impedindo a exposição do
colágeno vascular ao sangue), e sua carga elétrica negativa mantém sob
controle basal o processo trombótico.
(36)
Além disso, a produção continuada
de NO e prostaciclina freia a agregação plaquetária.
(23,37)
A produção endotelial de Antitrombina III (AT III) inativa a trombina,
e em associação com a trombomodulina ativa a proteína C, que inibirá os
fatores de coagulação V e VII.
(1)
Dessa forma a cascata da coagulação fica
inibida.
(38)
A proteína C ativada, além de inibir a cascata da coagulação, inibe o
PAI-1, que é inibidor do T-PA produzido pelo endotélio; assim, o predomínio
da ação trombolítica do t-PA sobre a inibição pelo PAI-1 determina acúmulo
de plasmina e predomínio da fibrinólise.
(34,39)
Portanto, o endotélio normal provê uma superfície não
trombogênica, que resiste às plaquetas e mantém a coagulação inibida,
permitindo fluxo sangüíneo adequado.
(40)
O Endotélio Disfuncional pode sofrer injúria ou ser ativado
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338
por fatores como trauma, fumo, hipertensão, citocinas inflamatórias ou
isquemia. A adaptação da hemostasia a essa injúria se dará por vários
mecanismos. Assim, a liberação de endotelina e a redução da produção
de NO e prostaciclina vão causar vasoconstrição;
(6)
ocorre expressão de
moléculas de adesão celular(CAM)
(41)
e receptores de plaquetas (Fator de
Von Willebrand),
(42)
determinando agregação plaquetária. As plaquetas
ativadas produzem serotonina, que aumenta a vasoconstrição.
(6)
Aumenta
a expressão de Fator Tecidual(FT), ou tromboplastina, que ativa o fator X.
Este leva a ativação da cascata de coagulação, com produção de trombina,
que gera mais ativação plaquetária.
(34)
Além disso, a trombina catalisa a
transformação de fibrinogênio em fibrina, amplificando a trombose.
(34)
A
trombina também se liga a célula endotelial, estimulando maior produção
de FT, o que acelera o processo de coagulação. A redução da produção
endotelial de trombomodulina,
(43)
e a ligação do Fator IX,
(6)
também
amplificam a resposta trombótica. A diminuição da produção de t-PA faz
predominar a ação de seu inibidor, o PAI-1, determinando um desbalanço
que reduz a fibrinólise.
(34)
Portanto, trauma e injúria endotelial levam a vasoconstrição,
agregação plaquetária e ativação da coagulação. Esta resposta é
extremamente benéfica quando há trauma externo ao vaso sangüíneo.
No entanto, dano e injúria crônica (como a hipertensão e o fumo) geram
disfunção endotelial continuada, favorecendo a deposição de macrófagos,
levando à aterosclerose.
(8)
3. ENDOTÉLIO E INFLAMAÇÃO
Múltiplas evidências afirmam que a inflamação vascular é parte
central da disfunção endotelial, bem como da formação, progressão e ruptura
da placa aterosclerótica.
(44)
A Proteína C Reativa de Alta Sensibilidade (PCR)
é um dos principais marcadores de inflamação vascular, sendo também
mediador de disfunção endotelial.
(45,46)
Os mecanismos pelos quais a inflamação (e a PCR) mediam esse
processo são múltiplos, e envolvem redução da expressão da e-NOS,
(47)

aumento da endotelina,
(48)
expressão de moléculas de adesão (ICAM, VCAM)
e citocinas,
(1)
aumento da produção de EAO,
(45)
e aumento da captação de
LDL pelos macrófagos.
(49)
Como a aterosclerose é um processo inflamatório crônico,
(50)

marcadores inflamatórios como a PCR podem ser método adjuntivo na
avaliação do risco cardiovascular global. De fato, a PCR é capaz de predizer
infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral e morte de origem vascular
33º
tão bem quanto o LDL colesterol.
(51,52,53)
4. ENDOTÉLIO E ANGIOGêNESE
As células endoteliais normais são quiescentes, mas tem a habilidade
de proliferar e gerar novos vasos, num processo chamado de angiogênese.
(1)

Esse processo traz benefício importante no desenvolvimento fetal, na
cicatrização e na resposta a isquemia.
(54)
Por outro lado, a apoptose de células endoteliais contrabalança
a neovascularização no organismo adulto, mantendo o processo de
proliferação vascular sob controle.
(55)
Portanto, a regulação bem coordenada de angiogênese, vasculogênese
e regressão vascular é fundamental, tanto na vida embrionária como no
período pós-natal,
(56)
e está sob o controle de fatores de crescimento como
o VEGF e o FGF.
(57)
Esse balanço entre angiogênese e regressão vascular pode ser
alterado do ponto de vista terapêutico; pode-se induzir apoptose de células
endoteliais para reduzir a neovascularização de tumores. Por outro lado,
podemos prevenir apoptose, auxiliando na angiogênese em pacientes com
isquemia.
(55)
DISFUNÇÃO ENDOTELIAL:
como as ações da célula endotelial são múltiplas, envolvendo múltiplos
sistemas fisiológicos, nenhuma definição única de disfunção endotelial
consegue abarcar todo o espectro de alterações da função do endotélio.
(35)

Por isso, tem havido uma tendência pragmática de definir-se Disfunção
Endotelial como a redução ou perda da resposta vasodilatadora (ou mesmo
vasoconstrição paradoxal) a estímulos como Acetilcolina ou hiperemia. No
entanto, o termo não é restrito, implicando em um defeito generalizado
de todos os mecanismos homeostáticos descritos, em maior ou menor
grau.
(4,35)
Diversos estímulos podem gerar disfunção endotelial, como
citocinas inflamatórias, LDL oxidada, EAO, hipóxia, endotoxinas e stress
mecânico. Em resposta, o endotélio fica ativado, perde função de barreira,
gera vasoconstrição, coagulação, adesão leucocitária e proliferação.
(1)
Disfunção endotelial é, portanto, um processo complexo, cujo
mecanismo básico parece ser redução da biodisponibilidade do NO (por
produção reduzida ou degradação por EAO).
(4)
DISFUNÇÃO ENDOTELIAL E ATEROSCLEROSE:
a Aterosclerose é uma doença dinâmica e progressiva, que surge da
F|:|c|cg|c Cc|c|cvc:cu|c| Ap||cccc
340
combinação de disfunção endotelial e inflamação.
(50)
Os fatores de
risco cardiovascular iniciam um processo inflamatório crônico, que se
acompanha de tendência a vasoconstrição, trombogênese, expressão de
fatores quimiotáticos, moléculas de adesão, e citocinas.
(58)
Segue-se adesão
de monócitos e células T, captação de LDL oxidada, formação de células
espumosas, digestão de matriz extracelular e proliferação e migração de
músculo liso, levando à formação da placa aterosclerótica.
(59)
A disfunção
endotelial diz respeito a esta ampla alteração fenotípica, que precede a
aterosclerose, e contribui para sua instalação
(60)
(Fig. 2).
A disfunção endotelial também tem um papel nas fases mais
avançadas da doença, participando nos fenômenos de ruptura da placa
que geram síndromes coronarianas agudas.
(61)
A disfunção endotelial, quando demonstrável de forma não invasiva
na circulação arterial periférica em pacientes com aterosclerose instalada,
é capaz ainda de predizer eventos cardiovasculares adversos, reforçando o
perfil sistêmico da aterosclerose.
(62)
TRATAMENTO DA DISFUNÇÃO ENDOTELIAL:
várias estratégias terapêuticas têm sido estudadas para o manejo da
disfunção endotelial. As Estatinas, além de reduzirem o Colesterol
sérico, tem efeitos pleiotrópicos, melhorando a função endotelial, o que
seguramente contribui para o efeito benéfico dessas drogas.
(7)
Os Inibidores
Fig. 2: Fatores de Risco, Disfunção Endotelial e Eventos Agudos (Adaptado
da Ref. 58)
34!
da enzima de conversão tem efeito positivo sobre o endotélio, por reduzir a
Angiotensina II, aumentarem a bradicinina e reduzirem o stress oxidativo.
(63)

A dieta de baixo teor de gorduras saturadas melhora a função endotelial,
(64)

assim como a cessação do tabagismo.
(65)
Os agentes sensibilizadores de
Insulina (glitazonas) parecem ter efeito positivo sobre a função endotelial
em diabéticos, embora ainda não se disponha de estudos a longo prazo.
(66)

A L-Arginina e os Antioxidantes mostram efeitos conflitantes nos estudos
realizados até o momento.
(67)
CONCLUSÃO:
o endotélio é um órgão dinâmico, detectando alterações na homeostase
vascular e respondendo através da secreção de uma série de substâncias,
que atuarão no controle do tônus vascular, função vasomotora, hemostasia,
inflamação, proliferação vascular e angiogênese. Essas características fazem
do endotélio um componente crítico dos mecanismos de defesa contra
injúria vascular, inflamação, trombose e aterosclerose.
Quando houver perda da integridade anatômica ou funcional do
endotélio, essas características se alteram, passando a gerar um fenótipo pró-
trombose, proliferativo e pró-inflamatório, que favorecerá a aterogênese.
F|:|c|cg|c Cc|c|cvc:cu|c| Ap||cccc
342
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34¯
FISIOLOGIA
APLICADA DAS
VÁLVULAS VENOSAS
EM MEMBROS
INFERIORES
Doença da Regurgitação Valvar Venosa Ilíaca
Otoni Moreira Gomes, Eros Silva Gomes
Andreas Vesalius desenvolveu em Pádua, na Itália, a primeira escola
de Anatomia conhecida no mundo ocidental, tendo publicado em 1543 seu
livro De Humani Corporis Fabrica, que revolucionou o conhecimento do corpo
humano. Entre os discípulos mais famosos da Escola de Pádua estão Fabrízio
d’Acquapendente e William Harvey, no início do século XVII. Acquapendente
descreveu com destaque a presença das válvulas no sistema venoso e Harvey
interpretou o significado funcional dessas válvulas descrevendo pela primeira
vez a circulação sanguínea
(1)
. Somente 200 anos após , Virchow
(2)
, em 1858 e
Madelung
(3)
, em 1884 ampliariam o conhecimento relativo às doenças das veias
dos membros inferiores; Virchow definindo os fundamentos da fisiopatologia
das tromboses venosas e Madelung realizando a primeira safenectomia, logo
aperfeiçoada por Keller
(4)
, introduzindo , em 1905, a fleboextração por cateter.
Já nesse período considerava-se a importância da insuficiência das válvulas das
veias periféricas no aparecimento e evolução das varizes em membros inferiores,
incluindo-se também no raciocínio clínico a degeneração de válvulas de veias
profundas e de ramos comunicantes, pelo processo inflamatório das flebites,
conceitos que permanecem
(5)
. A anomalia congênita de válvulas em veias da
perna como fator determinante da degeneração varicosa foi pioneiramente
postulada por Luke, em 1941
(6,7)
. A ausência de válvulas em veia ilíaca externa
também tem sido incluida como fator de favorecimento de varizes em membros
inferiores
(8)
.
A presença de válvulas no segmento venoso ilíaco externo e sua raridade
na veia ilíaca comum estão descritas por Friedrich
(9)
, em 1889, Mc Murry
(10)
, em
1906 e Di Dio
(11)
, em 1951, sendo que Eger e Caspar , em 1943
(12)
, e Powell e
Capítulo
25
F|:|c|cg|c Cc|c|cvc:cu|c| Ap||cccc
348
Lynn
(13)
, em 1951, com base em observações anatômicas, concluiram ter essas
válvulas importante papel na etiopatogenia das varizes de membros inferiores,
condição negada por Basmajian
(14)
, em 1952, também com base apenas em
estudos anatômicos.
Ristow et al.
(15)
, em 1979, em pesquisa com ultrasonografia, estabeleceram
relação entre a pobreza de válvulas no segmento iliofemoral e a persistência de
sintomas em pacientes submetidos ao tratamento cirúrgico de varizes em
membros inferiores.
Em pesquisa realizada na Fundação Cardiovascular São Francisco
de Assis
(16,17)
, 30 pacientes portadores de varizes em membros inferiores,
com idade entre 21 e 71 anos (média de 39 anos), sendo seis (20 %) do sexo
masculino, foram estudados exames Duplex Scanning (Aparelho Esaote;
transdutor de 7,5 MHZ, com técnica bidimensional 0, doppler pulsado
e fluxo a cores) analisando-se a regurgitação em veias ilíaca, femorais,
safenas magnas e poplíteas. Para avaliação da gravidade das varizes,
a seguinte classificação foi adotada: Classe 1 - Microvarizes e varizes
mínimas passíveis de tratamento por escleroterapia; Classe 2 - Varizes
pequenas, com indicação cirúrgica de finalidade estética; Classe 3 - Varizes
grandes, com indicação cirúrgica formal; Classe 4 - Varizes complicadas.
Para avaliação da intensidade de regurgitação valvar venosa, adotou-se
a seguinte classificação, baseada na intensidade de refluxo (velocidade
de pico) registrada durante esforços de tosse súbita e voluntária, com o
paciente em pé, considerando-se o valor máximo obtido em tres medidas
sucessivas: Classe 0 - Ausente; Classe 1 - <9,0 cm/s; Classe 2 - 9,0 a 17,0
cm/s ; Classe 3 - 18,0 a 25,0 cm/s; Classe 4 - 26,0 a 34,0 cm/s; Classe 5
- 35,0 a 42,0 cm/s; Classe 6 - >42,0 cm/s. Os resultados obtidos foram
estatisticamente, considerados em função da Análise da Variância e do
Teste t, para nível de significância de 0,05.
No Membro Inferior Direito nove pacientes demonstraram
regurgitação venosa ilíaca com intensidade igual ou superior a 26,0cm/s
(classes 4 a 6), com 27 pontos na soma dos indicadores de gravidade de
varizes, com média 3,37 de gravidade ou seja predomínio da incidência
de varizes maiores neste sub-grupo.
Ocorreram 21 casos de pacientes com regurgitação venosa
ilíaca igual ou inferior a 26,0 cm/s (Classes 0 a 3), com média de 1,53
para a gravidade de varizes, predominando portanto varizes mínimas e
microvarizes. (Tabela 1)
No Membro Inferior Esquerdo o refluxo de veia ilíaca com
intensidade igual ou superior a 26,0 cm/s ocorreu em oito casos,
34º
atingindo 24 pontos na avaliação da presença de varizes, com média 3,0
de gravidade.
Ocorreram 22 casos de pacientes com regurgitação ilíaca igual ou
inferior a 25,0 cm/s com média de 1,63, predominando portanto varizes
mínimas e microvarizes (Tabela 1) (Gráfico 1)
N Pontos (Score) Índice(Média)
Regurgitação > 3* 9 25 3,1**
MID ***
Regurgitação ≤ 3 15 29 1,7
Ausente 6 5 1
Regurgitação > 3 8 25 3,1
MID ***
Regurgitação ≤ 3 15 24 1,6
Ausente 7 12 1,7
MID e MIE: Membros Inferiores e Direito e Esquerdo
* Superior a 25,9 cm/S
** Índice de gravidade das varizes
*** p < 0,05
Tabela 1 - Correlação entre Varizes e Regurgitação Valvar Venosa Ilíaca.
Fig. 1 - Correlação entre Regurgitações Valvares Ilíacas e Gravidades de
Varizes
F|:|c|cg|c Cc|c|cvc:cu|c| Ap||cccc
350
Considerando-se o total de 60 membros estudados, verificou-se presença
de regurgitação venosa ilíaca em 47 (78,3%) (Figura 2) definindo a presença de
regurgitação ostial da safena em 93,6% dos casos com regurgitação valvar ilíaca.
Dos 24 membros inferiores direitos com regurgitação ilíaca, 22 (91,7%) também
apresentaram regurgitação ostial de safena. Em membros inferiores esquerdos
foram obtidos valores respectivos de 23 e 22 (95,6%) para regurgitação ilíaca e
ostial da safena. Esses resultados evideciam, a associação entre regurgitação
valvar ilíaca significativa e disfunção ostial da safena magna
A tabela 2 apresenta os resultados da correlação entre regurgitação
ostial na veia safena magna e intensidade de manifestação de varizes no
membro inferior esquerdo notando-se que a intensidade do refluxo em
classes 4 a 6 correlaciona-se signficantemente com o maior calibre das
varizes nos dois membros.
Tabela 2 - Correlação entre Varizes e Regurgitação Ostial Safena
N Pontos (Score) Índice
Regurgitação > 3* 10 31 3,01
MID **
Regurgitação ≤ 3 20 27 1,33
Regurgitação > 3 12 34 2,83
MIE **
Regurgitação < 3 18 25 1,38
MID e MIE: Membros Inferiores Direito e Esquerdo
Nº = Número de observação
* Regurgitação superior à da classe 3 (até 25,9 cm/s)
** p < 0,05;
Fig. 2 - Corelação entre Regurgitações
Valvares Ilíacas e Ostiais da Safena
35!
A tabela 3 apresenta a correlação entre intensidade de regurgitação em
válvulas ilíacas e disfunção valvar ostial nas veias safenas magnas. Em
membros inferiores direitos, ocorreram nove casos de regurgitação ilíaca
de intensidade superior a 25,9 cm/s (Classes 4 a 6). Nestes pacientes a
regurgitação em safena foi de intensidade equivalente (4 a 6) em oito casos
e inferior a 26,0 cm/s em apenas um caso.
MID e MIE: Membros Inferiores Direito e Esquerdo
Nº = Número de Observações
Também em membros inferiores direitos ocorreram 16 casos de
regurgitação ilíaca de intensidade igual ou inferior a 25,9 cm/s (Classes 1 a
3), sendo semelhante no óstio da safena magna em 19 membros e superior a
25,9 cm/s em apenas dois casos; o refluxo ilíaco esteve presente em 5 casos,
nos quais também não houve refluxo ostial na safena. Nos membros inferiores
esquerdos, em oito casos com regurgitação ilíaca superior a 25,9 cm/s, a
válvula ostial da safena magna apresentou regurgitação semelhante; também
foi equivalente em todos os 22 casos com regurgitação ilíaca igual ou inferior a
25,9 cm/s. (Tabela 4).
Tabela 3 - Correlação entre Regurgitações Valvares Ilíacas e Ostiais da
Safena Magna
Regurgitação Ilíaca Safena
26,0 cm/s Nº % Nº %
> 8 26,6 10 40,0
MID
< 16 56,6 12 36,6
Ausente 6 16,6 8 23,3
≥ 8 26,6 12 33,3
MIE
< 15 50,0 11 40,0
Ausente 7 23,3 7 26,6
F|:|c|cg|c Cc|c|cvc:cu|c| Ap||cccc
352
Regurgitação Ausente > 25,9 cm/s ≤ 25,9 cm/s
MID 6* 8 16
ILÍACA
MIE 7 8 15
MID 8 10 12
SAFENA
MIE 7 12 11
MID e MIE: Membros Inferiores Direito e Esquerdo * Número de observações

A regurgitação ilíaca, importante, igual ou superior a 26,0 cm/s
presente em 19 membros, ocorreu isoladamente, sem refluxo na válvula ostial
da safena em apenas um caso (5,3%) (Fig. 2). Nos casos com regurgitação
ilíaca menor (Classes 1 a 3), a ausência de regurgitação ostial da veia safena,
ocorreu em quatro membros (14,3%). No total de 60 membros estudados,
houve incidência de regurgitação ilíaca em (47 casos - 78,3%), e de disfunção
valvar ostial da safena magna em 45 casos (75,0%). Contrariamente, a
regurgitação ostial safena sem refluxo ilíaco ocorreu somente em três casos
(6,3%), sendo em apenas um caso (2,1%) (Fig. 3) superior a 25,9 cm/s.
A existência de válvulas no sistema venoso sistêmico, está descrita
desde o século XVI por Fabrício Acquapendente , da Escola Anatômica
de Vesálio, e, desde então, até nossos dias são apresentadas em esquemas
didáticos na grande maioria dos livros de Anatomia, Angiologia e Cirugia
Cardiovascular. Fato notável, contudo, é a circunstância de não ter sido
considerado como destaque a diferenciação textural da válvula ilíaca, situada
na origem da veia ilíaca externa, que é a válvula mais forte e bem formada de
todo o sistema venoso sistêmico.
Fundamentados na topografia valvular venosa descrita por
McMurrich
(10)
, em 1906, e no fato de que as válvulas dos vasos mais expressivos
do organismo, a aorta e artéria pulmonar, estão na origem ou raiz desses
mesmos vasos, aqui optou-se por denominar Válvula Ilíaca à vávula que está na
origem da veia ilíaca externa, como destaque para sua estrutura morfológica
especial, maior constância
(12-14)
e para a possível maior importância de sua
presença ou ausência na fisiopatologia das doenças venosas em membros
inferiores. Outras válvulas no segmento venoso ilíaco são aqui consideradas
como válvulas ilíacas acessórias.
A posição da válvula ilíaca também é especial. Para maior garantia
de sua função, está circundada por estruturas osteofibrosas resistentes,
Tabela 4 – Incidência de regurgitação em veias ilíacas e safenas.
353
representadas principalmente pelo ligamento inguinal anteriormente e pelos
múculos iliopspas e pectíneo sobre o osso do quadril posteriormente. Nestas
condições é mais difícil a separação de suas duas cúspides e a conseqüente
insuficiência valvular com refluxo significante. Isto é importante, porque
a válvula ilíaca suporta todo o pêso da coluna de sangue com o indivíduo
em pé, pois são raras as válvulas ilíacas acessórias e não existem válvulas
na veia cava inferior, sendo a válvula de Eustáquio, na junção com o átrio
direito, apenas rudimentar.
Abaixo da válvula ilíaca encontram-se a válvula do óstio da veia safena
magna e a válvula da veia femoral comum, na transição com a veia femoral
superficial. Como a veia femoral profunda geralmente não possui válvulas,
a válvula ilíaca representa a única proteção contra o estresse endotelial no
suporte de toda a pressão hidrostática sanguínea venosa.
Dentre as doenças valvares cardíacas, tem-se descrito a estenose,
insuficiência, dupla disfunção, a atresia e a agenesia. Já a doença da válvula
ilíaca apresenta-se de duas formas principais, quais sejam a insuficiência e
a agenesia, patologias mais frequentes nas válvulas ilíacas acessórias, mais
frágeis e muito menos presentes.
No estudo aqui referido, observou-se que a regurgitação valvular ilíaca
esteve presente em 78,3 % dos pacientes estudados, todos portadores de varizes
de membros inferiores, em graus variáveis. Contrariamente, a regurgitação
ostial safena sem refluxo ilíaco ocorreu somente em três casos (6,3%), sendo
em apenas um caso (2,1%) superior a 25,9 cm/s. Esta condição favorece a
concepção de uma teoria com “modelo dominó” para a degeneração venosa
não infecciosa nem traumática em membros inferiores.
A má-formação congênita da válvula ilíaca e de suas acessórias,
cria um martelo de pressão venosa sobre a válvula ostial da veia safena
magna e sobre a válvula da junção das veias femoral comum e femoral
superficial, que sendo texturalmente mais fracas e menos protegidas por
estruturas circunjascentes, principalmente a válvula da safena magna, ficam
propensas à dilatação e regurgitação. A vávula da origem da veia femoral
comum possui constituição textural diferenciada, é protegida por estruturas
músculo-aponeuróticas da côxa e é mais constante que a vávula da veia ilíaca,
conferindo maior proteção para a veia poplítea e suas tributárias diretas. Esses
fatos justificam a presença de refluxo em veia poplítea ocorrendo apenas em
dois pacientes (3,3 %) da presente série, apresentando os mais acentuados
refluxos na vávula ilíaca. Assim, à regurgitação da válvula ilíaca pode
seguir-se a distensão da veia femoral comum e do óstio da safena magna,
progressivamente deteriorando suas válvulas. Quando a válvula da safena
F|:|c|cg|c Cc|c|cvc:cu|c| Ap||cccc
354
magna é mais estruturada e resistente, a tensão atua com mais intensidade
na vávula ostial da femoral superficial, que sendo mais resistente atenua a
evolução da doença. Por outro lado a veia femoral comum , que raramente
possui vávula, transmite o estresse de pressão para sua tributárias, dotadas
de vávulas pouco consistentes.
Na sequência, formam-se as dilatações venosas colaterais,
degeneram-se as vávulas de perfurantes comunicantes e a degeneração
propaga-se para segmentos das veias safenas magna e parva nas pernas.
Esta condição fisiopatológica favorece a explicação dos quadros clínicos de
parestesias, sensação de pêso e edema ortostático em pacientes sem varizes
e sem refluxo em veia safena magna, porque tôda a tensão está exercida
sobre o território de drenagem da veia femoral profunda, dificultando a
drenagem centrípeta de comunicantes. Embora o aparecimento de varizes
dependa de outros fatores primários ou secundários, que podem também
depender da resistência constitucional das paredes venosas e dos tecidos
circunjascentes que dificultam a dilatação, duas pesquisas importantes
suportam a teoria do dominó acima descrita: Ferreira
(18)
, que demonstrou ser
a degeneração endotelial, do tipo proliferação e fibrose de íntima, a alteração
histopatológica mais constante em veias varicosas, explicável pelo contínuo
estresse pressórico endotelial, e Ristow e col.
(15)
demonstrando regurgitação
iliofemoral em pacientes que persistiram com sintomas após cirurgia de
varizes.
Em análise geral, pode-se concluir que as anomalias da função
das válvulas em veias ilíacas representam o fator determinante de maior
correlação com a intensidade da insuficiência valvular ostial da veia safena
magna e com a gravidade das varizes em membros inferiores
Também com os fatos acima expostos, pode-se inferir que estudos
epidemiológicos futuros em diferentes grupos etários poderão indicar os
pacientes com risco potencial maior de desenvolvimento de doenças venosas
em membros inferiores, como por exemplo, na gravidez e na evolução de
miocardiopatias, permitindo tratamento preventivo mais precoce. Novo
horizonte abre-se também para o tratamento dos pacientes evoluindo com
estase venosa mais grave em membros inferiores. A evidência na presente
investigação de regurgitação venosa ilíaca bilateral suscita a hipótese de
tratamento pelo implante de stents valvados em veia ilíaca ou na veia cava
inferior infra-renal, por cirurgia endovascular ou por procedimento cirúgico
direto. Este estudo foi realizado experimentalmente, com o implante de
cúspide valvar aórtica porcina, preservada em glutaraldeido, na veia cava
infra-renal de cães, com resultados iniciais satisfatórios.
(19,20)
355
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de Regurgitação Valvar Venosa Ilíaca: Estudo Experimental. Rev Bras Cardiovasc
2002; 17(4):367-369
35¯
Vascular Injury During Vein Harvesting
Over the last 30 years coronary artery bypass grafting (CABG) has
become a well- established means of revascularization in patients with
coronary artery disease. The long saphenous vein has been the vessel of
choice for autologous vein graft since first described by Favarolo in 1969.
(1)

During conventional surgical preparation of the saphenous vein for grafting,
the perivascular tissue is stripped from the vein and the resultant venospasm
encountered in a high proportion of cases is overcome by distension with
saline at pressures of up to 600mm Hg.
In CABG the importance of atraumatic preparation of the
saphenous vein has been recognised for some time and various techniques
have been described to minimize vein graft damage.
(2)
Such techniques
are generally aimed to reduce, or avoid, direct instrumentation of the
vein during harvesting and, apart from reducing vascular damage during
surgery, various pharmacological agents have been used to overcome
venospasm.
(3, 4, 5)
Recently a novel ‘no-touch’ technique for vein preparation
has been described
(6)
where the vein is harvested together with a cushion
of surrounding tissue, with minimal handling of the vessel. Apart from
avoiding direct instrumentation of the vein, as in earlier techniques, this
‘no-touch’ method also preserves the perivascular tissue and, since no
venospasm is encountered, no distension or the use of pharmacological
vasodilators is required. Using Souza’s technique a graft patency rate of 95%
has been reported on angiographic follow-up at 18 months.
(7)
This represents
an improvement of approximately four-fold compared with conventional
VASA VASORUM
APPLIED
PHYSIOLOGY
Hypothesis: A Potential Role for the Vasa Vasorum in
the Maintenance of Vein Graft Patency
Michael R Dashwood
Otoni M. Gomes
Radhi Anand
Andrzej Loesch
]
Domingos SR Souza
Capítulo
26
F|:|c|cg|c Cc|c|cvc:cu|c| Ap||cccc
358
techniques of CABG and has been suggested to be due to reduced damage
to the saphenous vein during harvesting and anastomosis.
(8)

Vasa Vasorum of Arteries and Veins
The vasa vasorum (literally ‘vessels of the vessels’) provide an
important source of nutrition and oxygen to arteries and veins. These
small vessels are derived either from the vessel itself, originating from the
adventitial vessels, or from adjacent arteries. The vasa vasorum give rise to
a capillary network within the outer layer of the blood vessel, the tunica
adventitia
(9)
.In the case of veins, the vasa vasorum also extend deeply into
the tunica media and display a more prolific network than in arteries. In
large arteries vasa vasorum extend from the adventitia into the outermost
layer of the media and in large muscular veins they extend deep into the
tunica media. Large vasa located in the media of normal arteries contain
their own media (ie they have a significant smooth muscle component).
However, many medial vasa are composed of thin-walled endothelial
‘channels’.
Veins transport blood with a low concentration of oxygen and
therefore cells within their walls may need more oxygen on occasions than
can be obtained from the lumen of the vessel. Since the blood in veins is
under low pressure vasa vasorum can approach the intima of the walls of
veins without necessarily being collapsed by the pressure within the vessel.
Hence, the vasa vasorum of veins penetrate much closer to the intima than
do those of arteries and “are seen to advantage in the thick walls of the
saphenous vein”.
(10)

The distribution and structure of the vasa vasorum in normal
blood vessels differs according to the vessel in which they are located. For
example, vasa vasorum are present in the adventitia of most muscular and
conduit arteries and veins, including the aorta, coronary arteries, some
intracerebral arteries the carotid and femoral arteries and the vena cava.
(11)

However, many small vessels, such as certain intracerebral arteries, small
arterioles and venules, do not contain adventitial vasa.
There are two anatomically distinct patterns of vasa vasorum; first order,
which run longitudinally to the vessel lumen and second order vasa
vasorum, which are arranged circumferentially around the host vessel.
(12)

Furthermore, arterial vasa are readily distinguishable from venous vasa since
they have a straight course, whereas the course of venous vasa vasorum are
more tortuous.
(13, 14)
Do Vasa Vasorum Extend to the Vessel Lumen?
35º
In many cases the detection of venous vasa vasorum may be affected
by the method employed for tissue preparation. The innermost layer of
the vein, the tunica intima, consists of little more than the endothelial
lining. Vessels used for histological examination are often affected by the
distension used in pressure fixation. This may be one possible reason for
those vasa vasorum entering the lumen not being identified. In veins that
are not distended, the endothelium may be thrown up into small folds and
in non-pressure-fixed veins this is most obvious when sections have been cut
transversely. These folds may mask the points where vasa vasorum enter the
lumen of the vessel with the result that the vasa vasorum may be mistaken
as part of a fold. However, we have identified positive immunostaining for
CD31 (an antibody identifying endothelial cells) very close to, or terminating
in, the lumen of saphenous veins used for coronary artery bypass surgery.
In many cases this is accompanied by staining for vascular smooth muscle
cells. Taken together these observations suggest that the vasa vasorum reach
the lumen of the saphenous vein.
Since vasa vasorum of veins follow a more tortuous path than
those of arteries
(13, 14)
it is possible that a series of transverse sections of
‘vasa’ identified by positive CD31 immunostaining may in fact represent the
‘serpentine’ course taken by a single microvessel running along the vein or
passing through the media and terminating in the vessel lumen. It is also
noteworthy that such points of the entry to the vessel lumen are relatively
infrequent, indeed vasa vasorum of the canine saphenous vein make up
a network of structurally separate units each with an annular or collar
distribution in the vein.
(15, 16)
If this is the case in the human saphenous vein,
their identification at the light microscopic level will be rare and even more
difficult to detect by electron microscopy.
Lumenal vasa vasorum have been demonstrated in experimental vein
grafts in a stereoscopic, light and scanning electron microscopic study using
silicone rubber casts.
(17)
In this case the vasa were identified in ‘pathological’
grafted veins, rather than normal vessels. The authors describe lumenally
originating vasa vasorum in the neointima 14 days after grafting. The vasa
were often visible along the suture line of the anastomosis and distributed
throughout the media and adventitia, connecting to the original vasa. At 6
months after grafting, lumenally originating vasa vasorum were distributed
within regions of neointimal hyperplasia forming a microvascular network
once the neointima had proliferated more than 250 µm in thickness.
These observations support evidence from an earlier report by
Crotty
(18)
who described retrograde filling of vasa vasorum terminating
F|:|c|cg|c Cc|c|cvc:cu|c| Ap||cccc
3ó0
within the vessel lumen.
Recently, such channels have been described in the human
saphenous vein by scanning electron microscopy. Furthermore, retrograde
filling of these vasa vasorum from the lumen of veins used in coronary
artery bypass surgery was observed on removal of arterial clamps following
completion of anastomosis.
(19)

Blood Flow Through the Vasa Vasorum
The vasa vasorum are not passive channels but appear to actively
regulate the flow of blood to the vessel wall, thus transporting nutrients
as required. Alterations in arterial pressure influence blood flow through
the vasa vasorum. For example, decreased arterial pressure (haemorrhage)
elicits an increase in resistance of the vasa vasorum whereas increased
pressure (produced by aortic occlusion) causes a reduction in blood flow
through these microvessels.
(20)
Within the adventitia the vasa vasorum are in
close proximity to the vascular nerves and the resistance in the vasa vasorum
is increased by neurotransmitters such as serotonin, norepinephrine,
epinephrine and dopamine.
(21)
In this context it is interesting to note that,
apart from being affected by exogenous application of neurotransmitters,
blood flow through the vasa vasorum has also been shown to be reduced by
electrical stimulation of the stellate ganglion of dogs.
(22)
Certainly the close
proximity of vascular nerves to vasa vasorum would indicate that some
form of neural control of these microvessels might occur. In support of
this is the fact that a number of neurotransmitters, neuropeptides and their
receptors that are contained within adventitial vascular nerves and located
close to the vasa vasorum possess potent vasoactive properties.
(23, 24, 25, 26, 27)
Although it is suggested in certain textbooks of physiology that the
vasa vasorum in the adventitia of a vein fill only by flow from an arterial
source,
(28)
there is experimental evidence that vasa vasorum in the dog
lateral saphenous vein can also fill by reflux from the vessel lumen if the
vein is constricted by norepinephrine.
(16)
Furthermore, a complicated
mechanism has been described where the well-established vasoconstrictor,
noradrenaline, causes dilatation of the lateral saphenous vein of the dog.
Studies showed that, when the vein is preconstricted by intralumenal
administration of norepinephrine, this substance can elicit dilation when
applied to the vessel’s outer surface (ie the adventitia, which contains an
abundant network of vasa vasorum). A subsequent study by this author
demonstrated that isoprenaline, a potent dilator of the canine saphenous
vein, has constrictor activity when it diffuses from the vein’s vasa vasorum.
(29)

3ó!
It was therefore thought that this paradox is not unique to noradrenaline
and that the effect of any drug acting on the vessel’s lumenal surface may
be reversed following its release from the vasa vasorum. This ‘bimodal
behaviour’ may also be demonstrated by other ‘vasodilators’ and Crotty
(29)

has proposed that compounds normally classified as endogenous dilators,
when released from regions of neovascularization in atherosclerosis,
(30)
may
be responsible for the constrictor effects associated with conditions such as
claudication, hypertension and angina.
Apart from being influenced by factors released from adjacent
peri- and paravascular nerves there is evidence from various groups
that the vasa vasorum themselves are innervated. Herbst et al.
(31)
, in an
immunohistochemical study, showed that the vasa vasorum of human
saphenous vein is innervated by unmyelinated sympathetic fibres as well
as a peptidergic innervation mainly made up of substance P and calcitonin
gene-related peptide-containing nerves. In addition to transport of neurally-
derived substances, thin-walled vasa may absorb vasoactive factors from
the local environment. For example such channels embedded within the
tunica media may transport smooth muscle-derived endothelin-1 (ET-
1; for localisation of ETB receptors) to the vessel lumen,
(25)
or nitric oxide
synthase (NOS) located on adventitial and medial smooth muscle cells
(32)

may be involved in NO release which is subsequently transported via the
vasa vasorum to the vessel lumen.
Vasa Vasorum in Diseased or Damaged Blood Vessels
The density and distribution of vasa vasorum is affected by injury
to the vessel and is altered in vascular disease. Neovascularisation at
atherosclerotic regions of human coronary arteries has been described that
is due to proliferation of native vasa vasorum,
(30)
presumably a mechanism by
which a supply of nutrients to the vessel wall is maintained. In a subsequent
study this group showed that the degree of neovascularization is associated
with the severity of atherosclerosis.
(33)
Angiographic evidence in support of
the lumenal termination of vasa vasorum comes from studies in humans
where injection of opaque medium to patients with coronary artery disease
resulted in a transient ‘blush’ caused by uptake of contrast medium into
proliferating vasa vasorum (regions of neovascularization) at atherosclerotic
regions of the vessel.
(34)
These vessels that fill readily on angiography (ie
where opaque medium is administered intralumenally) are believed to
provide some degree of collateral flow in segments where there is high-
grade stenosis. This mechanism is not confined to coronary vessels. In two
F|:|c|cg|c Cc|c|cvc:cu|c| Ap||cccc
3ó2
recent case reports Kemeny et al
(35)
, using intra-arterial digital subtraction
angiography and Shimizu et al.,
(36)
using traditional angiography, showed
that occluded regions of the internal carotid artery was revascularized by
vasa vasorum.
The vasa vasorum clearly exhibit a degree of plasticity, whereby
the density and distribution of these microvascular networks are able to
adapt in order to maintain a local supply of blood (containing nutrients
and oxygen) to the wall of vessels that have been either injured or
affected by disease. Biochemical stimuli may affect the vasa vasorum.
For example, an increased coronary artery wall area and density of vasa
vasorum has been described in pigs fed a high cholesterol diet. However,
the attenuation of this effect by simvastatin was independent of this drugs
lipid-lowering action.
(37)
Examples exist where vascular injury caused by
balloon angioplasty causes alterations in the appearance of vasa vasorum
of canine aorta,
(38, 39)
carotid
(40)
and coronary
(41)
arteries and also porcine
coronary arteries.
(42, 43)
Vascular damage also induces proliferation of
vasa vasorum since adventitial neovascularization has been described in
occluding vein grafts of a porcine model of bypass surgery.
(25)
In this respect
it is interesting to note that the vasa vasorum has been implicated in the
long-term development of neointimal hyperplasia in vein grafts
(44)
where
damage to the vasa vasorum of grafted vessels may result in vessel wall
hypoxia and subsequent neointima formation. This observation is similar
to that described in arteries, where occlusion of adventitial vasa vasorum
by an external collar leads to neointima formation and atherosclerosis,
(45,
46)
caused predominantly by ischaemia of the vessel wall. Paradoxically, a
loose fitting external collar (or stent) has been shown to prevent neointimal
hyperplasia and subsequent graft failure in a pig model of vein graft
surgery.
(47)
In this study, rather than occlusion of adventitial vasa vasorum,
pronounced angiogenesis was observed at the adventitia/stent interface of
the graft. Perhaps the beneficial action of the loose-fitting stent is due to a
maintained transport of ‘beneficial factors’ along (proliferating) vasa to the
vessel lumen, with prevention of this flow being detrimental.
Clearly, proliferation of the vasa vasorum, in response to injury (eg
balloon angioplasty and vein grafting) or disease (eg atherosclerosis and
varicose veins), may represent a mechanism by which transmural flow is
restored. Apart from re-establishing the oxygen supply to vascular tissue
this microvascular network may also be involved in the supply of factors
that are normally transported along vasa vasorum to the vessel lumen.
(48)

If so, what happens if such factors are prevented from reaching their
3ó3
point of entry to the vessel lumen? Inflammation is a major mechanism
involved in the development of atherosclerotic lesions. Cyclooxygenase-2
(COX-2) expression by inflammatory cells of human coronary arteries has
been described,
(49)
much of which is associated with the vasa vasorum of
atherosclerotic lesions in transplanted human coronary vessels.
(50)
There is
further evidence of a build up of cytokines
(51)
in inflammatory conditions,
such as Takayasu’s arteritis, where IL-1alpha, TNF-beta and IFN-gamma
were expressed in neutrophils and lymphocytes distributed around the vasa
vasorum. Interestingly, fibrinolytically active sites have also been identified
in saphenous veins used as coronary artery bypass conduits. Here, distinct
foci of lysis were present in the media and adventitia of all vein samples and
these corresponded with the distribution of vasa vasorum.
(52)

Vasa Vasorum and Regenerating Endothelium
Regeneration of damaged endothelium occurs after various forms
of vascular injury, such as balloon angioplasty.
(53)
The major sources of
endothelial cells are the side branches of the vessel concerned. There is also
experimental evidence that the adventitial vasa vasorum contribute to the
re-endothelialization of the canine carotid artery.
(53)
In this elegant study the
role of the adventitia in endothelial cell re-growth was determined in carotid
artery autografts following removal of the endothelium by superficial
endarterectomy and balloon catheter denudation with adventitia intact
and adventitia surgically removed. Carotid arteries were studied after 4 and
8 weeks and a time dependent re-endothelialization was described in intact
vessels. Those arteries with adventitia removed had no endothelium at 4
weeks and, in most vessels (83%) there was still no endothelium present at
8 weeks. Casts were made of these vessels and the authors concluded that
re-endothelialization of the canine carotid artery depends, not only on the
presence, but also the number of adventitial vasa vasorum.
Levels of endothelium-derived compounds have also been studied
in vessels following balloon injury. The ultra structural localization of NOS
and ET-1 that is localised to regenerated endothelium has been described.
Here, following balloon angioplasty of the rat carotid artery, regions of
endothelial re-growth exhibited positive eNOS immunostaining and an
increase in ET-1 immunoreactivity.
(54)
These findings suggest that substantial
changes in the endothelial contribution of ET-1 and NO can occur after
injury to the vessel wall.
Interestingly, a potential role of ‘migrating’ endothelial cells in
neovascularization has also been suggested. Agu et al.
(55)
have identified
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3ó4
endothelial cell clusters situated in the tunica media of varicose saphenous
veins that express endothelin B receptors. Such cells are thought to be
involved in the proliferation of vasa vasorum since ET-1 stimulates tube
formation, angiogenesis and neovascularization via an action on the
endothelin B receptor subtype.
(56, 57)

Does the Vasa Vasorum Influence the Action of Gene Transfer?
Vascular gene therapy is an exciting new area of investigation and the use
of gene transfer to reduce intimal hyperplasia and subsequent graft failure is
receiving considerable attention. The use of gene transfer is attractive since
it may potentially produce long-term therapeutic effects without systemic
side effects. Promising genes include NOS and vascular endothelial-derived
growth factor (VEGF). So far it is unclear if intravascular delivery of genes
to the intima or extravascular delivery to the adventitia is more effective.
Certainly, direct intravascular delivery of target genes to vein grafts is
possible using endovascular techniques
(58)
and extravascular delivery of
genes has been described using silicone collars with reservoirs that are
applied around vessels.
(59)
Few studies have made direct comparison of
intra- versus extra-vascular gene delivery. However, an elegant study using
saphenous vein-femoral artery interposition grafts in dogs has shown that ex
vivo adventitial liposomal transfection of the eNOS gene was more effective
at inducing NOS activity than transfection at the intimal surface.
(60)

A study by Tsutsui et al.
(61)
exposed isolated canine basilar arteries to
an adenoviral vector encoding for the eNOS gene, with beta-galactosidase
reporter gene acting as a control. Twenty-four hours after transduction
eNOS gene expression was evident mainly in the adventitia. Arterial rings,
with and without endothelium were then used for isometric tension studies
to bradykinin-induced relaxation, with cGMP levels being measured by
radioimmunoassay. In the eNOS transfected segments the relaxation
responses to low concentrations of bradykinin were significantly augmented.
Relaxation was even maintained in those arteries with endothelium
removed, as was the effect of bradykinin on increased cGMP production.
Electron microscopic analysis of arterial tissue revealed that recombinant
eNOS protein was expressed in fibroblasts within the adventitia. These
authors conclude that genetically modified adventitial fibroblasts may
restore NO production in cerebral arteries stripped of endothelium and that
their findings support a role for such fibroblasts in the regulation of vascular
tone after successful transfer and expression of recombinant eNOS gene.
Taken together, these data suggest that the outer layer of the
saphenous vein plays a significant role in the success of gene targeting and
3ó5
underscores the potential importance of the adventitial vasa vasorum in
this process.
The occlusion rate of saphenous veins used as bypass conduits
in patients undergoing coronary artery bypass surgery is high. The main
cause of this high failure rate is the vascular trauma suffered during vein
harvesting and graft insertion. Manipulation of the outer layer of the vein
during surgery induces vasospasm and causes severe damage to the vasa
vasorum. The high-pressure distension used to overcome spasm causes
denudation of the lumenal endothelium which, in turn, leads to platelet
aggregation, thrombus formation and early graft occlusion. Damage of the
adventitia and concomitant disruption of the vasa vasorum is associated
with mid-term graft occlusion, mainly due to neointimal hyperplasia and
subsequent reduction in lumen diameter. These events then lead to the
final stages of graft failure that are due to a further increase in neointima
formation and superimposed atherosclerosis.
It is concluded that the use of atraumatic techniques that minimise damage
to the vasa vasorum will improve the patency of saphenous veins used as
bypass grafts.
Acknowledgements.
We wish to thank Professor Charles Michel and Dr Thomas Crotty for
their most useful comments. Much of the work described in this article was
supported by a British Heart Foundation Project Grant to MRD and RA.
F|:|c|cg|c Cc|c|cvc:cu|c| Ap||cccc
3óó
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3¯!
INTRODUCCIÓN
Los vasos sanguíneos son conductos especializados en transportar
la sangre y en mediar las interacciones entre el contenido de la luz vascular
y el tejido circundante. El funcionamiento normal de los tejidos depende
del adecuado abastecimiento de oxígeno y nutrientes, y del lavado de los
desechos por medio de esta función de transporte vascular. En los últimos
años el entendimiento de cómo se forman los vasos sanguíneos ha pasado
a ser un objetivo primordial y desafiante en la actividad científica, ya que
muchas terapias podrían basarse en el control localizado de su crecimiento.
En Cardiología la inducción de la proliferación vascular ha cobrado gran
interés como alternativa para la enfermedad aterosclerótica coronaria y
periférica. A pesar de los grandes avances logrados en la prevención y el
tratamiento, la cardiopatía isquémica es la principal causa de muerte en
países desarrollados y subdesarrollados. La enfermedad vascular periférica,
por su parte, es una condición progresivamente invalidante y mutiladora
que provoca un deterioro grave en la calidad de vida. Es por esto que el
estímulo del crecimiento de vasos sanguíneos es un objetivo prioritario de
la investigación actual.
Vasculogénesis, Angiogénesis y Arteriogénesis
La proliferación vascular es un fenómeno complejo y altamente regulado,
en el que están involucrados diversos mediadores bioquímicos, algunos
inhibidores y otros estimuladores.
(1)
El balance entre estos mediadores
regula el proceso.
(2)
Existen situaciones fisiológicas (ciclo endometrial,
FISIOLOGÍA
APLICADA DE LA
PROLIFERACIÓN
VASCULAR
Alberto J. Crottogini
Gustavo L. Vera Janavel
Capítulo
27
F|:|c|cg|c Cc|c|cvc:cu|c| Ap||cccc
3¯2
cicatrización de heridas, etc.) en las que el balance se inclina transitoriamente
hacia el estímulo y luego retorna al estado basal de quiescencia. Cuando
la regulación no es la adecuada, la proliferación vascular exagerada o
insuficiente contribuye a la patogénesis de muchas enfermedades, por
ejemplo el cáncer, la retinopatía proliferativa, las enfermedades isquémicas
o neurodegenerativas, la pre-eclampsia, etc.
(3)
Se han definido ciertos términos que distinguen los distintos tipos
de proliferación vascular. Se designa vasculogénesis al desarrollo de un
plexo vascular primitivo a partir de células con alta potencialidad evolutiva
(por ejemplo stem cells).
(4)
Inicialmente, este término era reservado para la
formación de nuevos vasos sanguíneos en la etapa embrionaria, a partir
de angioblastos o hemangioblastos. Sin embargo, actualmente se conoce
la participación de células progenitoras y precursoras provenientes de la
médula ósea en el desarrollo de plexos sanguíneos durante la vida adulta.
Este proceso es conocido como vasculogénesis post-natal.
(3,5)
El término angiogénesis se ha reservado para referirse a la formación
de capilares (o vasos sanguíneos de mayor diámetro pero formados sólo
por endotelio) a partir de conductos pre-existentes formados por células
adultas (capilares o vénulas post-capilares). El proceso de expansión y
remodelamiento de plexos vasculares endoteliales, generados inicialmente
mediante vasculogénesis, ha sido también llamado angiogénesis.
(6)
En cambio, se denomina arteriogénesis al crecimiento y formación
de arterias y arteriolas (es decir conductos más importantes, constituidos
no sólo por endotelio sino también por músculo liso vascular) a partir
de otras arterias. Este es el mecanismo involucrado en el desarrollo de la
circulación colateral, que tiene un rol importantísimo en la adaptación
de los tejidos a obstrucciones vasculares progresivas. Clásicamente la
arteriogénesis se refirió a la expansión de pequeñas colaterales innatas y
su remodelamiento en arterias más grandes. Actualmente se considera que
la generación de vasos arteriales completamente nuevos también puede
ocurrir (formación de novo de arterias colaterales).
7
Incluso existe evidencia
de que el crecimiento de arteriolas puede resultar del reclutamiento de
células musculares lisas a partir de vasos capilares preexistentes.
(8)
Fisiología de la Angiogénesis
Los mecanismos de la proliferación vascular no están aún
totalmente comprendidos. Si bien resulta lógico pensar que hay substancias
y pasos comunes a todos los procesos, se sabe que la angiogénesis ocurre
como consecuencia de la isquemia, la cual estimula la expresión del
3¯3
factor de transcripción HIF-1α (hypoxia inducible factor 1α).
(9)
Este factor
de transcripción a su vez “enciende” genes que codifican para proteínas
vinculadas a la hipoxia, tales como la eritropoyetina, el VEGF y sus
receptores. El VEGF es un mitógeno de células endoteliales y el factor de
crecimiento paradigmático de la angiogénesis,
(10)
aunque recientemente se
han descrito nuevos efectos del VEGF. Este factor angiogénico estimula la
proliferación y migración de células endoteliales y su organización tubular.
Otros factores de crecimiento involucrados en la angiogénesis son el PlGF
(placental growth factor, un análogo del VEGF), el HGF (hepatocyte growth
factor, o scatter factor), los FGF (factores de crecimiento fibroblástico) tipo 1,
2, 4 y 5, las efrinas y las angiopoietinas.
(1)
El PlGF y el HGF son mitógenos de
células endoteliales y promueven la proliferación de capilares. En cambio
los FGFs son mitógenos de otras células además de los endoteliocitos,
aunque también han demostrado tener una potente actividad angiogénica.
Las efrinas están involucradas en el establecimiento de la identidad arterial
o venosa del endotelio vascular,
(1)
mientras que las angiopoietinas están
directamente relacionadas con la desestabilización del vaso sanguíneo (el
pasaje a un estado más plástico que permite la proliferación celular y el
crecimiento de neovasos) y con la ulterior maduración o re-estabilización
del plexo vascular.
(11)
En ausencia de ciertos estímulos (por ejemplo VEGF)
los vasos desestabilizados terminan desapareciendo (regresión vascular).
La regresión vascular y el “podado” (pruning) de los vasos excedentes son
procesos muy importantes para eliminar los vasos innecesarios, ya que la
arquitectura final de la red vascular no debe ser insuficiente pero tampoco
excesiva para las demandas del tejido.
(4,12)

Figura 1: Mecanismos de la angiogénesis. A: por brote (“sprouting”
angiogenesis); B: por intususcepción (“non-sprouting” angiogenesis). VEGF: factor
de crecimiento de endotelio vascular. PlGF: factor de crecimiento placentario.
VEGFR: receptor para el VEGF. TIE: receptor para angiopoietinas.
F|:|c|cg|c Cc|c|cvc:cu|c| Ap||cccc
3¯4
Se han descrito dos mecanismos de angiogénesis: la formación
de brotes vasculares (“sprouting angiogenesis”) y la intususcepción (“non-
sprouting angiogenesis”).
(4)
Ver figura 1. En el primer caso el vaso nace en
forma de “brote” en la pared de otro vaso preexistente y luego comienza
a crecer hacia el lugar de donde proviene el estímulo angiogénico. La
intususcepción se refiere a la formación de puentes o pilares transluminales
de matriz extracelular y endotelio que dividen el vaso preexistente generando
nuevos espacios intervasculares de tejido intersticial y consecuentemente
nuevos vasos más pequeños.
(13)
Fisiología de la Arteriogénesis
La arteriogénesis depende principalmente de otros estímulos
diferentes a la hipoxia, tales como la tensión de cizallamiento (“shear stress”)
y la activación de los monocitos. Ante una obstrucción arterial, el flujo se
desvía hacia las incipientes colaterales de pequeño diámetro.
(6,7)
Sobre las
paredes de estas colaterales el shear stress es alto, lo cual estimula la secreción
endotelial de MCP-1 (monocyte chemoattractant protein 1). La MCP-1 actúa
sobre el receptor CC de los monocitos, activándolos y ejerciendo un efecto
quimiotáctico sobre estas células, que se acumulan en el endotelio y en
el espacio subintimal vascular y secretan distintos factores de crecimiento,
como el VEGF, FGF-2 (fibroblast growth factor 2), TGF-b1 (transforming
growth factor b1), y enzimas, como colagenasas, metaloproteinasas y
activadores del plasminógeno. Consecuentemente, la membrana basal es
degradada, las células musculares lisas cambian del fenotipo contráctil al
fenotipo proliferativo y comienzan a dividirse junto con las otras células
de todas las capas del vaso.
(14)
Al mismo tiempo, la matriz extracelular va
siendo degradada para permitir el crecimiento expansivo de la arteria o para
permitir el desarrollo de los neovasos arteriales. Finalizada la proliferación,
la matriz extracelular y la membrana basal son resintetizadas, las células
musculares lisas y endoteliales retornan a su fenotipo quiescente y el vaso
es por último estabilizado.
Angiogénesis y Arteriogénesis Terapéuticas
La inducción terapéutica de la proliferación vascular puede
lograrse de diversas maneras. Si bien la formación de nuevos capilares
funcionantes contribuye a mejorar la perfusión tisular, el objetivo debe
incluir la generación de nuevas arterias y arteriolas.
(15

)
Los capilares distales
son imprescindibles para la distribución del flujo sanguíneo en los tejidos,
pero las arterias proximales son las encargadas de hacer llegar ese caudal
3¯5
y abastecer el lecho capilar. Según la ley de Pouseuille, el caudal depende
del radio del conducto elevado a la cuarta potencia. Por eso, las arterias
de conductancia, con su radio importante, son de enorme relevancia en
la circulación colateral ya que transportan grandes caudales de sangre,
mientras que las arteriolas son las encargadas de regular qué proporción
del caudal es derivado a cada tejido. La gran diferencia con respecto a los
capilares radica en que las arterias y arteriolas poseen, además de mayor
diámetro, elastina y músculo liso vascular en su túnica media. La túnica
media así constituida les confiere propiedades elásticas, la capacidad de
responder a los estímulos fisiológicos y más estabilidad y resistencia a la
compresión originada por la contracción sistólica.
La inducción terapéutica de la proliferación vascular puede
lograrse mediante la administración de factores angiogénicos, es decir
proteínas capaces de gatillar el proceso (terapia proteica),
(16)
o de los
genes que codifican para estas proteínas (terapia génica).
(17)
Una tercera
alternativa ha surgido recientemente y es la administración de células con
alta potencialidad evolutiva, capaces de dar origen a las células adultas que
formarán nuevos vasos y de secretar diversos factores angiogénicos que
regularán este proceso (terapia celular o vasculogénesis terapéutica).
(3,18)

Aún más, estás células pueden ser transfectadas con genes codificantes
para factores de crecimiento antes de ser injertadas (transferencia génica
ex vivo).
(19)
A continuación discutiremos brevemente las tres técnicas y
citaremos los estudios más recientes.
Terapia Celular
La terapia por implante celular ha sido investigada con diversos
tipos de células, desde médula ósea fresca hasta células clasificadas
según marcadores de membrana, obtenidas de la médula ósea (células
madre hematopoyéticas o mesenquimáticas) o de la sangre periférica
(células precursoras endoteliales).
(18)
Estas células pueden ser modificadas
genéticamente antes de ser implantadas, para que secreten intensamente
algún factor angiogénico. Ciertas proteínas movilizan células totipotentes o
precursoras a partir de la medula ósea, por ejemplo factores angiogénicos,
como el VEGF, o factores hematopoyéticos como el GM-CSF (granulocyte-
macrophage colony-stimulating factor). Orlic y col. observaron que la
movilización de células de la médula ósea mediante G-CSF (granulocyte
colony-stimulating factor) y SCF (stem cell factor) en ratones con infarto
de miocardio inducía la proliferación de capilares y arteriolas en el tejido
miocárdico.
(20)
En mamíferos superiores con infarto agudo de miocardio los
F|:|c|cg|c Cc|c|cvc:cu|c| Ap||cccc
3¯ó
resultados de esta técnica han sido controvertidos: en babuinos hubo una
mejoría en la perfusión miocárdica
(21)
pero en monos rhesus no se encontró
diferenciación celular e inclusive hubo mayor mortalidad.
(22)
En pacientes
con enfermedad coronaria, el GM-CSF intracoronario y luego subcutáneo
mejoró, en el corto plazo, la circulación colateral.
(23)
Sin embargo, no se
demostró cómo actuó el GM-CSF en estos pacientes.
Terapia Proteica
Los factores de crecimiento son proteínas, generalmente de
pequeño tamaño y corta vida media, capaces de regular, tanto parácrina
como autócrinamente, la migración, proliferación, diferenciación y
crecimiento celular. Algunos pueden inducir o potenciar la proliferación
vascular ya que estimulan al menos uno de los pasos descritos más arriba.
Los más estudiados en modelos animales de isquemia miocárdica crónica y
periférica fueron el FGF-2 y el VEGF.
(16)
En pacientes con enfermedad vascular
periférica, el FGF-2 demostró resultados positivos a 90 días.
(24)
En pacientes
coronarios, en cambio, no hubo resultados concluyentemente positivos,
(25,26)

fundamentalmente por el marcado efecto placebo observado en los grupos
control, que dificulta objetivar diferencias con los grupos tratados. Otras
desventajas fueron la corta vida media y la dificultad en administrar grandes
dosis de VEGF debido a su potente efecto vasodilatador.
Terapia Génica
La terapia génica se refiere a la administración o transferencia de
material genético a un paciente con fines terapéuticos. Cuando el objetivo
terapéutico es la inducción de proliferación vascular, el gen empleado será
el que codifica para una proteína angiogénica o arteriogénica.
(27)
El material genético puede ser administrado unido a una cadena circular
de ADN desnudo (plásmido) o asociado a compuestos que facilitan la
transfección (ingreso del material genético a la célula) llamados “vectores”
(virus o liposomas). La principal ventaja de los virus frente a los plásmidos
es la mayor la eficiencia de transfección, aunque esta característica se
asocia a una respuesta inflamatoria en el paciente y al riesgo de respuesta
inmune adversa. Esto además dificulta la administración repetida de genes
transportados en vectores virales. Los plásmidos, en cambio, son menos
eficientes pero más seguros. Nuevas técnicas de transferencia génica (virus
adenoasociados, nuevos liposomas) están siendo estudiadas para mejorar
la eficiencia de la transfección.
(17)
Diversos autores (entre ellos nuestro grupo) demostraron que
3¯¯
la transferencia génica de factores de crecimiento es segura e induce
angiogénesis, redundando en una mejoría del flujo, la perfusión, la función
miocárdica, e incluso la proliferación de arteriolas (figura 2) y cardiomiocitos
(miocardiogénesis).
(17,27-30)
Actualmente, ensayos clínicos fase I y II han demostrado la seguridad y
sugerido la eficacia de la transferencia génica de factores angiogénicos en
la isquemia miocárdica
(31,32)
y periférica.
(33)
Sin embargo, aún se necesitan
estudios con mayor número de pacientes para poder obtener resultados
más confiables.
Figura 2: Microfotografía de miocardio porcino con neoformación arteriolar
inducida por transferencia de un plásmido codificante para vascular endothelial
growth factor (VEGF
165
). Obsérvese la presencia de glóbulos rojos dentro de las
arteriolas, indicando la funcionalidad de estos neovasos. Barra=20 µm (Reproducido
de Crottogini et al. Vascular endothelial growth factor (VEGF): ¿algo más que un
mitógeno de células endoteliales?. Revista Argentina de Hemodinamia, Angiografía
y Terapéutica por Cateterismo 2004 (in press), con permiso del Editor).
Figura 2: Microfotografía de miocardio porcino con neoformación
arteriolar inducida por transferencia de un plásmido codificante para vascular
endothelial growth factor (VEGF
165
). Obsérvese la presencia de glóbulos rojos
dentro de las arteriolas, indicando la funcionalidad de estos neovasos. Barra=20 µm
(Reproducido de Crottogini et al. Vascular endothelial growth factor (VEGF): ¿algo
más que un mitógeno de células endoteliales?. Revista Argentina de Hemodinamia,
Angiografía y Terapéutica por Cateterismo 2004 (in press), con permiso del Editor).
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3¯8
Comentario Final
En la vida adulta el ser humano tiene la potencialidad de formar
nuevos vasos sanguíneos. Desentrañar la fisiología de este proceso es
fundamental para usar la angiogénesis y la arteriogénesis como terapéuticas
de la enfermedad isquémica coronaria y periférica, o para inhibirla,
como en el caso del cáncer. A pesar de los grandes avances producidos
en la última década, es mucho más lo que se ignora que lo que se sabe.
Mientras la ciencia nos sigue aportando información, la medicina ya ha
comenzado a intentar, con los conocimientos disponibles, la angiogénesis
y la arteriogénesis terapéuticas en el hombre. Los resultados iniciales no
sen espectaculares, pero el camino a recorrer es largo y el desafío sigue
vigente.
3¯º
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
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382
BASES PARA EL
ESTUDIO CLINICO
DE LA FISIOLOGIA
ARTERIAL PULMONAR
Daniel Bia Santana
Ricardo L. Armentano
Edmundo I. Cabrera Fischer
INTRODUCCION
La circulación de la sangre se realiza por un circuito en serie por lo
que alteraciones en un sector tienen sus consecuencias en el otro y así como
se siguen dando interpretaciones nuevas a las funciones cardiacas, también
en el sistema arterial y venoso existen avances. La nuevas posibilidades
terapéuticas y las tecnologías de estudio, obligan y posibilitan estudios
específicos de funciones vasculares desde distintos puntos de vista.
(1,2,3)
Las principales funciones del sistema cardiovascular se cumplen
mediante acciones e interacciones mecánicas de sus componentes.
Mientras que cada ventrículo se contrae y relaja periódicamente para
cumplir el objetivo de generar flujo, las grandes arterias se encargan de
conducir la sangre hacia la periferia y de amortiguar la elevada pulsatilidad
generada por cada eyección ventricular.
(4)
Una completa comprensión de la
fisiología cardiovascular, así como el acercamiento lógico al diagnóstico y la
terapéutica de alteraciones cardiovasculares, requieren el conocimiento del
funcionamiento mecánico del corazón (biomecánica cardiaca) y del sistema
arterial (biomecánica arterial), así como de la forma en que estos funcionan
simultáneamente en forma interrelacionada (acoplamiento biomecánico
ventrículo-arterial). Para ello es imprescindible tener presentes conceptos
básicos de los principios de la física que gobiernan el funcionamiento
cardiovascular.
En la última década la biología molecular ha dominado el campo
de estudio de la fisiología cardiovascular. El auge de estos abordajes
significó un gran avance en la comprensión de la fisiología y fisiopatología,
Capítulo
28
383
y ello será aún mas importante cuando se correlaciones estos estudios
con en el análisis del sistema cardiovascular como sistema mecánico.
(5)
Al
respecto, si bien abundan los trabajos destinados a conocer los mecanismos
hemodinámicos, humorales y moleculares que controlan el funcionamiento
normal o alterado del sistema arterial, aún resta por establecer una adecuada
forma de describir y evaluar la función arterial. En otras palabras, poco
aún es conocido respecto de las variables que deben ser controladas para
asegurar un adecuado funcionamiento arterial.
NECESIDAD DE NUEVOS ABORDAJES PARA EL ANALISIS DE LA
FUNCION ARTERIAL
Hasta la fecha la medición de presiones, flujos y resistencias vasculares
periféricas ha sido considerada el “patrón oro” en la caracterización
y evaluación del funcionamiento de los grandes vasos sanguíneos de
la circulación sistémica y pulmonar.
(4,6)
La mayoría de los autores han
utilizado dichas variables para describir la fisiología y fisiopatología de
la circulación arterial. Si bien el registro y análisis de dichas variables ha
posibilitado comprender y evaluar diversos aspectos del funcionamiento de
la circulación pulmonar, hoy es claro que la información que brindan estas
variables es limitada,
(7,8)
debido a diversos aspectos. Entre ellos se destacan:

- Evaluación dinámica vs. estacionaria
Permiten evaluar esencialmente los aspectos “estacionarios” del
funcionamiento cardiovascular, dejando sin analizar los aspectos dinámicos
que gobiernan el funcionamiento cardiaco y arterial.
(4,9,10)
- Información global, regional y local
Brindan sólo información “global” o “regional” del sistema
cardiovascular, no permitiendo analizar el funcionamiento de los grandes
vasos arteriales con independencia del funcionamiento cardíaco y
de la microcirculación.
(6)
Consecuentemente, no permiten evaluar el
funcionamiento “local” de diferentes territorios arteriales.
Al respecto, la mayoría de las alteraciones estructurales y/o
funcionales del sistema arterial pulmonar (y sistémico) se presentan en sus
inicios de manera difusa, con segmentos arteriales alterados intercalados
entre segmentos sanos.
(4,6,11)
En estos estadíos precoces de la alteración
arterial, los índices “globales” (Ej. complacencia total) y “regionales”
(Ej. velocidad de onda del pulso) de “función” arterial han mostrado ser
incapaces de detectar la alteración.
(11,12)
Adicionalmente, el predominio
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384
de un determinado tipo de alteración vascular (Ej.estenosis, dilatación
aneurimástica, enfermedad aterosclerótica) difiere según la región del
territorio arterial considerado
(13,14)
. La variabilidad regional en el tipo de
alteración predominante ha sido relacionada con diferencias regionales
en las propiedades mecánicas arteriales.
(14)
Esto ha determinado que
actualmente exista gran interés en generar nuevas metodologías e índices
que permitan evaluar la función “local” de segmentos arteriales particulares
pulmonares.
(8)
- Evaluación de la pared arterial
Las señales de presión, resistencia periférica y/o flujo no posibilitan
una adecuada evaluación del funcionamiento de la pared arterial.
(6,7)
La
pared arterial, principalmente la capa media, cumple importantes funciones
mecánicas.
(15,16)
Gran variedad de alteraciones del sistema pulmonar o
sistémico, tienen su inicio y/o determinan cambios en la estructura y función
de las paredes arteriales.
(6,7)
Sólo el análisis de la relación instantánea tensión-
deformación y/o presión-diámetro arterial permite obtener información
adecuada para evaluar el funcionamiento mecánico de las paredes del
sistema arterial.
(17)

ANALISIS DEL FUNCIONAMIENTO LOCAL: RELACION PRESION-
DIAMETRO ARTERIAL
El reconocimiento de las limitaciones mencionadas, ha impulsado
el desarrollo de nuevos métodos de estudio que posibiliten un análisis local
de cada segmento arterial pulmonar. Si bien aún no existe una metodología
“patrón oro” para evaluar las propiedades mecánicas locales de las grandes
arterias torácicas, recientemente se han comenzado a utilizar sistemas (Ej.
ultrasonido intravascular -IVUS-) que permiten obtener el registro continuo
de la señal de diámetro arterial, en ocasiones concomitantemente con
el registro de la señal de presión arterial.
(6, 10, 12, 18, 19)
A partir de la señal de
diámetro o de diámetro y presión arterial la “rigidez” arterial es evaluada
mediante el cálculo de diversos índices (Ej. distensibilidad, pulsatilidad,
complacencia). Si bien, estas metodologías han comenzado a mostrar
utilidad diagnóstica,
(20,21,22)
aún existe una serie de limitaciones, de aplicación
y de alcance, en los índices disponibles.
- Propiedades geométricas Vs. parietales
Actualmente existe gran diversidad de índices que son utilizados
con intenciones de detectar cambios en las propiedades parietales “locales”
de las grandes arterias.
(12)
Lamentablemente es común encontrar en la
385
bibliografía diferentes errores al utilizarlos para la evaluación arterial.
(23)

Un error frecuentemente encontrado es la utilización como “sinónimos” y/o
“análogos” a índices que cuantifican propiedades muy distintas del sistema
arterial, considerando erróneamente que el cambio de uno de ellos en un
determinado grado y sentido, determinará modificaciones proporcionales
en los restantes.
(23)
Es claro que un segmento arterial posee un continente
(pared arterial) que delimita la luz de dicho segmento arterial (lúmen
arterial), la cuál habitualmente posee geometría cilíndrica y diámetro
variable.
A la hora de evaluar, la función local de dicho segmento
arterial, deben considerarse
tanto los aspectos “geométricos” como los “parietales”, teniendo en
cuenta que estos componentes pueden alterarse conjuntamente o
con independencia el uno del otro. Al respecto, algunos de los índices
(Ej. Complacencia segmentaria, pulsatilidad) son determinados por
propiedades geométricas y parietales (intrínsecas), mientras que otros (Ej.
Módulo elástico incremental) provee información sobre el estado intrínseco
parietal, con total independencia de la geometría y/o el tamaño arterial.
(12)

Si estas diferencias no son tenidas en cuenta, es habitual cometer errores
con las conclusiones realizadas. Ejemplo de esto es el análisis de la pared
arterial, durante estados hipertensivos, utilizando como indicador de las
propiedades intrínsecas parietales a la complacencia arterial.
Durante estados hipertensivos, frecuentemente las arterias se
encuentran dilatadas y con sus paredes rígidas.
(24)
La dilatación arterial,
determina que para un cambio similar de presión (∆P), la arteria varíe en
mayor grado el diámetro arterial (∆D), a pesar de la alteración parietal.
Al calcular la complacencia segmentaria arterial (C=∆D/AP), la misma
puede estar incrementada (debido a la dilatación arterial), llevando a
erróneamente concluir que la pared arterial no se encuentra alterada
durante la hipertensión arterial.
Adicionalmente, es frecuente encontrar trabajos que analizan la
“rigidez parietal” (arterial stiffness), utilizando para ello diferentes índices.
En un sentido terminológico estricto, la rigidez parietal no es un parámetro
específico que cuantifique una propiedad biomecánica arterial. Sin embargo,
diversos trabajos concluyen sobre el nivel de “rigidez” parietal utilizando,
parámetros que cuantifican propiedades muy distintas de la biomecánica
arterial (ej. distensibilidad, complacencia, elasticidad, velocidad de onda de
pulso, presión de pulso).
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38ó
- Propiedades elásticas vs. viscoelásticas
Si bien es conocido que las arterias responden a los pulsos de presión
con un comportamiento viscoelástico, generalmente las características
viscosas de la pared arterial no han sido tenidas en cuenta al evaluar la
función arterial. Las propiedades viscoelásticas arteriales determinan la
carga impuesta al corazón durante la eyección ventricular
(25)
, la impedancia
impuesta al flujo de sangre por las arterias,
(25)
el nivel de amortiguamiento
de las ondas (anterógradas y reflejadas) de presión y flujo a medida que estas
viajan por el sistema arterial,
(26)
y la capacidad que posee la pared arterial
de protegerse de la erosión mecánica que le causa la variación cíclica de
tensión parietal.
(27, 28)
Diversos autores cuantificaron la viscoelasticidad arterial mediante
análisis de las señales de presión y diámetro arterial en el dominio de la
frecuencia.
(29,30,31,32,33)

Dos inconvenientes principales han demostrado estas metodologías.
Por un lado,la no-linealidad en la relación presión-diámetro de la pared
arterial es la principal complicación en la evaluación de los efectos viscosos
si este análisis se realiza en el dominio de la frecuencia.
(27,33)
Por otro lado,
la caracterización en forma separada de la viscosidad y elasticidad es otro
aspecto que posee gran trascendencia. Hasta la fecha las propiedades
elásticas y viscosas de la pared arterial han sido caracterizadas generalmente
en forma conjunta, bajo el término “viscoelasticidad”. Sin embargo, la
evidencia de que la viscosidad y elasticidad arterial pueden modificarse con
independencia una de la otra, durante diversas condiciones fisiológicas y
fisiopatolóficas (Ej. durante procesos de remodelamiento parietal,
(17)
estados
con y sin hiperactividad muscular lisa;
(15,16)
durante el desarrollo normal del
individuo,
(25)
hacen necesarios métodos que permitan su cuantificación en
forma separada. Adicionalmente, diversos trabajos han evidenciado que
cada una de estas propiedades, aporta diferentes aspectos a la función
arterial.
(28)
Para mejorar este abordaje, se han propuesto teóricamente una
serie de procedimientos en el dominio del tiempo donde la característica no
lineal no tenga mayores complicaciones y donde la viscosidad y elasticidad
puedan ser caracterizadas en forma separada
(34,35)
. Nuestro grupo, ha
llevado a la practica clínica y experimental estas metodologías de análisis,
propuestas por Bauer,
(34)
y caracterizado en forma separada la viscosidad y
elasticidad parietal de “celdas constitutivas” básicas del circuito sistémico
y pulmonar, en diversas circunstancias fisiológicas y fisiopatológicas, tanto
en estudios experimentales
(16, 17, 27, 36, 37, 38)
como en estudios clínicos.
(24, 39)
- Activación muscular y necesidad de índices presión-
38¯
dependientes
Finalmente, entre las características que deben tener los índices
arteriales obtenidos de las señales de presión y diámetro, es capacidad de
evidenciar diferencias en el nivel de activación del músculo liso parietal
(15)

y tener independencia respeto de los niveles de presión arterial.
(16)
En
relación a lo primero, un determinado funcionamiento arterial, podría
estar llevándose a cabo, mediante regulación en más o en menos del tono
muscular liso, por lo que conocer el grado de activación existente sería
de fundamental importancia (Ej. a la hora de planificar la terapéutica).
Conocer si es mediante activación muscular, que una arteria se encuentra
en niveles aceptables de función, debería ser considerado a la hora de
administrar un agente vasoactivo (Ej. Antagonistas de canales de calcio).
Respecto de los segundo, debido a la alinealidad de la relación presión-
diámetro arterial, un incremento en la rigidez parietal puede estar siendo
determinado por (a) un incremento en la presión de distensión arterial
y/o por (b) una modificación de las propiedades intrínsecas parietales
como podría suceder en un proceso de calcificación.
(40)
Habitualmente,
con el objetivo de evaluar en forma aislada el rol de cada uno de estos
determinantes, se realizan comparaciones isobáricas entre diferentes
estados.
(39)
(Ej. antes y después de un tratamiento). La dificultad que esto
conlleva, ha determinado la necesidad de contar con índices presión-
dependientes, que indiquen el estado parietal, independientemente del
nivel de presión, y consecuentemente que dejen de hacer imprescindibles
las comparaciones a isopresión.
Para concluir este apartado, es importante afirmar que del análisis
de las señales de presión y diámetro arterial, es posible obtener mucha
más información respecto del estado de la función arterial, que la sola
determinación de las propiedades geométricas y/o parietales.
(24, 41)
La
existencia de un funcionamiento arterial normal o alterado, depende de
la interrelación continua de las características geométricas y parietales.
Consecuentemente para una adecuada valoración de las dos principales
funciones de las grandes arterias: (a) conducir sangre (función conducto)
y (b) amortiguar la elevada pulsatilidad intravascular de presión y flujo
(función amortiguamiento),
(42)
deben generarse índices que interrelacionen
estas características.
En este contexto, nuestro grupo ha trabajado intensamente con el
objetivo de generar nuevos índices que permitan evaluar ambos aspectos
del funcionamiento arterial.
A continuación, presentaremos algunos aspectos teóricos respecto
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388
de la fisiología arterial sistémica y pulmonar, así como un abordaje original
que permite el análisis integral del funcionamiento arterial, a partir de
la obtención de la relación presión-diámetro vascular.
(15, 16, 27, 43)
Debido a
que el conocimiento de las propiedades funcionales de arterias sistémicas
puede permitir la comprensión del funcionamiento arterial pulmonar,
en el siguiente capítulo denominado “Aspectos prácticos” presentaremos
un análisis comparativo de la fisiología de la arteria pulmonar principal
y de la aorta torácica descendente. De esta manera, mediante un trabajo
de investigación básica pretendemos realizar nuestro pequeño aporte al
campo de la fisiología arterial.
BASES FISIOLOGICAS DE LAS GRANDES ARTERIAS
La circulación sistémica y pulmonar presentan numerosas
diferencias estructurales y funcionales.
(42)
Por tanto, para alcanzar una
adecuada comprensión del funcionamiento de las arterias pulmonares, es
imprescindible su estudio.
La función del sistema cardiovascular pulmonar puede ser analizada
mediante el estudio de una bomba (ventrículo derecho) y un grupo de
conductos (vasos sanguíneos pulmonares) por donde circula un líquido real
de naturaleza no-newtoniana (sangre). La bomba es pulsátil, funcionando
mediante un ciclo contracción-relajación, que determina que en su interior
el flujo y la presión oscilen ampliamente. En cada ciclo la bomba entrega al
sistema arterial ondas de presión y flujo sanguíneo altamente pulsátiles. Si
bien la pulsatilidad arterial es menor que la ventricular, aún en las grandes
arterias las señales de presión y flujo oscilan (pulsan) ampliamente entorno
a un valor medio. Necesariamente a nivel distal (circulación capilar) el flujo
sanguíneo y la presión deben ser: (1) continuos para evitar intermitencia en
el aporte de oxígeno y nutrientes a los tejidos, a la vez que poseer (2) baja
pulsatilidad, con el fin de minimizar las nocivas oscilaciones en la tensión de
cizallamiento y tensión circunferencial aplicada sobre la pared arterial, que
conducirían a erosión mecánica e hiperplasia vascular.
(4)
En este contexto,
es claro que las arterias interpuestas entre el corazón y la microcirculación,
deben cumplir dos principales e interrelacionadas funciones: (a) actuar
como conductos sanguíneos, y (b) actuar como amortiguadores de la
elevada pulsatilidad.
(4,15)
Adicionalmente, la reducción de la pulsatilidad
en los grandes vasos, permite minimizar la potencia requerida para que el
corazón pueda eyectar (el flujo pulsátil es más costoso debido a que la masa
de sangre debe ser acelerada y desacelerada en cada ciclo) y el daño que el
flujo sanguíneo provocaría por erosión mecánica o dragado en la fina capa
38º
de endotelio arterial.
(26)

Amortiguamiento global y local
La solución para el problema de la continuidad hemodinámica
periférica y de la minimización de la pulsatilidad es aportada por diversas
características del contenido y del continente del sistema vascular.
(16,
44)
Características sanguíneas, tales como su viscosidad y agregabilidad,
determinan pérdida de parte de la energía que el corazón le aporta a la
sangre en cada eyección ventricular, y consecuentemente reducen la
pulsatilidad de la columna sanguínea a medida que ésta avanza hacia la
periferia
(44)
Propiedades arteriales, tales como sus bifurcaciones, el aumento
del área de sección transversal total desde el corazón hacia la periferia, la
distensibilidad y elasticidad arterial, también determinan mayor continuidad
del flujo y disminución de la pulsatilidad.
(44)
En conjunto, la disminución
en pulsatilidad que los factores sanguíneos y vasculares determinan, puede
denominarse amortiguamiento global o función de amortiguamiento
global del sistema arterial.
(16, 27, 43)

Diversos autores han intentado evaluar la función de amortiguamiento
del sistema arterial. La complacencia total arterial, derivada a partir de
la obtención de la señal de presión arterial y del cálculo de la resistencia
periférica total, ha sido el índice más ampliamente utilizado.
(45)
Sin embargo
éste índice evalúa únicamente una propiedad de todo el sistema arterial,
no considerando el aporte de factores no-vasculares al amortiguamiento
total. Además, utiliza para el cálculo de una propiedad esencialmente
dinámica del sistema arterial como lo es su capacidad de amortiguamiento,
el cálculo de la resistencia vascular periférica que sólo considera los
aspectos estacionarios de la función vascular. Nuestro grupo ha propuesto
recientemente evaluar el amortiguamiento global mediante un parámetro
de fácil obtención a partir del registro continuo de la presión arterial: la
constante de decaimiento diastólico de la señal de presión arterial (β).
(16, 27)

La presión arterial diastólica decrece en cada latido siguiendo un
recorrido monoexponencial.
(44)
La β puede ser calculada latido a latido a
partir del ajuste exponencial de la fase decreciente diastólica de la señal
de presión arterial (Figura 1, segmento ubicado entre las líneas 1 y 2).
La constante de tiempo β refleja el estado mecánico de todo el sistema
arterial distal al sitio de registro, e indica la capacidad de restablecimiento
diastólico de la energía almacenada por la pared arterial durante la
distensión arterial.
(43)
Una constante de tiempo elevada (Figura 1, curva A)
indicará una onda de presión con un descenso diastólico menos empinado,
F|:|c|cg|c Cc|c|cvc:cu|c| Ap||cccc
3º0
y por tanto evidenciara un sistema hemodinámico menos pulsátil, es decir
más amortiguado. Contrariamente una onda de presión con un descenso
diastólico más abrupto, estará determinado por un sistema cardiovascular
con menos capacidad de amortiguamiento global (Figura 1, curva C).
Entre los factores que determinan el amortiguamiento global, las
propiedades viscoelásticas de las paredes de las grandes arterias desempeñan
un rol fundamental. En alteraciones vasculares en las que las paredes
arteriales se ponen rígidas (Ej. arteriosclerosis) el amortiguamiento global
se encuentra disminuido.
(4, 45)
A la capacidad de amortiguamiento presente
en la pared arterial, la hemos denominado función de amortiguamiento
parietal o local.
(16, 27)
La función de amortiguamiento parietal fue por
largo tiempo evaluada mediante el cálculo de índices globales del sistema
arterial (Ej. complacencia arterial total, distensibilidad total).
(4)
Sin embargo,
como ya mencionamos, se ha evidenciado que los modelos vasculares de
parámetros concentrados no son sensibles a la mayoría de las alteraciones
vasculares, que por característica general se presentan de forma aislada,
intercalándose segmentos arteriales alterados y sanos.
(11)

Adicionalmente, debido a que el amortiguamiento parietal podría
ser distinto en diferentes segmentos del sistema arterial, es necesario generar
Figura 1: Señal temporal de presión arterial pulmonar. Las líneas A y B
limitan el segmento en que se ajusta el modelo matemático exponencial (P(t) =
Po × e
–t/τ
) para el cálculo de la constante de tiempo (τ). Los descenso diastólicos
representados con el número A y C, representan diástoles con mayor y menor τ,
respectivamente en relación a la diástole número B.
3º!
índices que permitan evaluar cada segmento arterial con independencia de
los segmentos vecinos. Sólo de esta manera se podrá detectar precozmente
el comienzo de la mayoría de las alteraciones vasculares, que por regla
general comienzan aisladamente en el sistema arterial.
Para ello es necesario generar índices de función local que se
basen en la utilización de modelos de parámetros distribuidos del sistema
arterial.
Recientemente hemos propuesto que el amortiguamiento parietal
sea evaluado mediante índices utilizados para la caracterización de
amortiguadores de uso industrial. Debido a que las paredes arteriales
presentan un comportamiento viscoso y elástico, el amortiguamiento
parietal puede cuantificarse mediante el análisis del comportamiento
mecánico parietal como un sistema viscoelástico, conformado por un
conjunto resorte-amortiguador del tipo Kelvin-Voigt.
(16, 27)
Al modelizar la
pared arterial con este modelo, la capacidad de amortiguamiento puede
calcularse mediante la constante de tiempo parietal, obtenida mediante
el cociente entre la viscosidad y elasticidad arterial. Esta constante de
tiempo, permite cuantificar la respuesta temporal del diámetro arterial,
cuando es sometido a un incremento “en escalón” en presión (análisis del
comportamiento creep). Un elevado valor de la constante de tiempo, es
asociado con una respuesta lenta, sugiriendo una elevada capacidad de
amortiguamiento llevada acabo por una muy marcada atenuación de las
oscilaciones de presión. En esta constante, la elasticidad aporta información
sobre la capacidad de la pared arterial de almacenar energía potencial y
la viscosidad indica la capacidad parietal de disipar energía (en forma de
calor) contenida en los componentes pulsátiles.
(16, 17, 27)

Otra forma que hemos propuesto
(27)
para analizar la capacidad de
amortiguamiento o filtrado de la pared arterial, es analizar a esta como
un filtro pasa-bajo que impide que frecuencias contenidas en la señal de
presión arterial, mayores que un valor determinado o límite (denominado
“frecuencia de corte”, fc), sean transmitidas a la señal de diámetro
arterial.
(27)
Cuantificar la frecuencia de corte arterial, permite analizar que
frecuencias la pared deja “entrar” con la señal de presión y “salir” con la
señal de diámetro (rango de frecuencias permitido o dinámico), o dicho de
otro modo, permite saber que frecuencias son comunes en las señales de
presión y diámetro arterial,
(27)
y cuáles se encontraban excitando a la pared
arterial con cada pulso de presión y fueron eliminadas (no copiadas) de la
señal de diámetro arterial. Como veremos, el valor de la frecuencia de corte
(fc) puede calcularse mediante la ecuación:
F|:|c|cg|c Cc|c|cvc:cu|c| Ap||cccc
3º2
fc=(1/2π)*(elasticidad/viscosidad)
En consecuencia la frecuencia de corte es proporcional a la inversa
de la constante de tiempo local recientemente mencionada.
Elasticidad Arterial
La elasticidad parietal contribuye al amortiguamiento parietal al
permitir que los segmentos arteriales actúen como “reservorios” y “eyectores”
sanguíneos. Durante la eyección ventricular, el segmento arterial se distiende
y almacena parte del volumen eyectado. La distensión vascular permite
reducir la presión arterial y ventricular sistólica, determinando menor
demanda energética ventricular y erosión mecánica parietal. Durante la
diástole el segmento recobra su posición original (disminuye su diámetro) al
tiempo que impulsa la sangre previamente almacenada. Esta recuperación
elástica es gradual, y determina que la presión arterial diastólica no se
reduzca abruptamente y por consiguiente que sus valores permanezcan
suficientemente elevados para asegurar la perfusión distal. Disminuir la
presión sistólica y mantener elevada la presión diastólica, permite mantener
reducida la presión de pulso arterial. Consecuentemente, la elasticidad
arterial contribuye al amortiguamiento de la pulsatilidad, no por determinar
disipación energética, sino por distribuir más homogéneamente la presión
intravascular en la duración que posea el ciclo arterial. Conceptualmente
“quita” presión al período sistólico arterial y lo “re-distribuye” a lo largo
del período diastólico. Además de esta función, la elasticidad de las rígidas
fibras de colágeno parietales, contribuiría a impedir la sobre distensión y
ruptura arterial en situaciones de elevada presión y/o distensión.
(46)

Para una adecuada caracterización de la elasticidad arterial debe
calcularse su módulo elástico o de Young a partir del análisis de la relación
existente entre la tensión y deformación parietal.
(42,44)
Lamentablemente
diversas dificultades metodológicas (Ej. cuantificación del espesor parietal)
impiden la obtención del módulo elástico desde arterias de pacientes. Por
tanto en clínica humana la elasticidad es evaluada mediante el cálculo de
índices de elasticidad, que si bien permiten evaluar la elasticidad arterial, no
permiten caracterizar el valor real de esta propiedad. Al respecto, a partir de
las señales instantáneas de presión y diámetro arterial, es posible calcular
el índice elástico (E) parietal como la pendiente de la relación presión-
diámetro arterial.
(16, 27)


3º3
Características de la Elasticidad Arterial
Cuando un material presenta una relación tensión-deformación
o presión-diámetro lineal, dicho material se denomina elástico ideal o
simplemente que obedece la ley de Hooke de elasticidad (Figura 2, panel
derecho, recta a). En estos materiales, la elasticidad arterial puede ser
calculada en cualquier tramo de la relación, mediante el cálculo de la
pendiente de la recta, ya que la elasticidad es constante, independientemente
de los niveles de distensión. Este comportamiento no es el que presentan
las arterias en sus niveles de presión y deformación fisiológicos, ya que
presentan una relación presión-diámetro o tensión-deformación no-lineal,
variando el nivel de elasticidad en función del diámetro o la deformación
a la que se encuentre sujeta. Más precisamente, las grandes arterias han
mostrado una relación presión-diámetro que se ajusta adecuadamente
mediante un modelo exponencial o logarítmico (Figura 2, panel derecho,
gráfico b). Este comportamiento determina que los niveles de elasticidad
arteriales presenten dependencia con los niveles de presión o de distensión
a los que se encuentra. La no linealidad de la relación presión-diámetro
arterial, ha sido atribuida principalmente a: (1) los diferentes niveles de
elasticidad de los principales constituyentes de la pared arterial: elastina,
músculo liso, y colágeno, (2) a que dichos componentes cumplen su
función en la pared arterial ha diferentes niveles de distensión vascular, y (3)
al gradual reclutamiento de fibras de colágeno que en diferentes niveles de
distensión pasan de una disposición “enrrollada” a ser estiradas
(17)
. Las tres
características se esquematizan en la figura 2 paneles derecho e izquierdo.
En condiciones de bajos niveles de distensión, en el interior de la pared
arterial se encuentran fibras de elastina (Figura 2, panel izquierdo, E 1 y
E2), separando fibras de colágeno con diferentes niveles de estiramiento o
“desenrrollamiento”. A medida que incrementa la presión intravascular y la
arteria es distendida, la pared se afina y las fibras de elastina son estiradas
(Figura 2, panel derecho). Si fueran consideradas en forma “aislada”, las
fibras de elastina presentarían una relación presión-diámetro similar a la
esquematizada en el panel izquierdo, curva “E1+E2”. Debido a la disposición
en paralelo de las fibras de colágeno, respecto de las de elastina, cuando
la pared se distiende existirá un “reclutamiento” o distensión simultáneo
de las fibras de colágeno. Las fibras de colágeno, presentan desiguales
niveles de enrrollamiento, por lo que a medida que la pared se distienda
(Figura 2, Panel izquierdo, esquemas 1 a 3) irán gradualmente alcanzando
los niveles máximos de distensión. Al respecto, nótese en el panel izquierdo,
esquema 3, como la fibra C1 alcanza un estiramiento total (línea recta),
F|:|c|cg|c Cc|c|cvc:cu|c| Ap||cccc
3º4
cuando aún las restantes fibras (C2 y C3) se encuentran adoptando una
disposición ondulada. En el panel derecho, se evidencia como cada una
de las fibras de colágeno (C1 a C3) comienzan a ser estiradas en distintos
niveles de distensión parietal, teniendo individualmente una característica
muy similar a la de un material elástico ideal. Nótese además, como las
fibras de colágeno presentan mayor elasticidad (pendiente) que las fibras de
elastina. Integralmente, cuando la pared es distendida se irán produciendo
simultáneamente el estiramiento de las fibras de elastina y colágeno.
Inicialmente (bajos niveles de distensión, sólo se distenderán las fibras de
elastina, para seguidamente en forma secuencial “reclutarse” una a una las
fibras de colágeno (flechas).
Este comportamiento es el responsable que la relación
presión-diámetro o tensión-deformación de la pared arterial, muestre
el comportamiento esquematizado en la curva “b”. Al menos tres
puntualizaciones deben hacerse respecto de esta simplificación. Las
diferentes fibras de elastina (E1 y E2) y de colágeno (C1, C2 y C3) podrían
Figura 2: Panel izquierdo: esquema de la disposición de las fibras de elastina
y colágeno en la pared arterial, a tresdiferentes niveles de distensión parietal. El
esquema 1 y 3 representan los de mayor y menor, respectivamente, distensión
parietal. Las líneas E1 y E2, representan dos fibras de elastina, que separan a tres
fibras de colágeno (C1, C2 y C3) con diferentes niveles de enrrollamiento parietal.
Nótese en el esquema 3, como la fibra de colágeno C3 se encuentra completamente
estirada, habiendo perdido su disposición ondulada. Panel derecho: Esquema de las
relaciones presión-diámetro o tensión-deformación que presentarían un material
elástico puro (gráfico a), y de un material elástico no-lineal como lo es la pared
arterial (b). Por más detalles ver el texto.
3º5
presentar diferentes niveles de elasticidad entre ellas, y por tanto no mostrar
comportamientos, sobre impuestos en el caso de las fibras de elastina o
paralelos en el caso de las fibras de colágeno. Segundo, tanto la elastina
como el colágeno, si bien se han representado esquemáticamente como
materiales elásticos ideales, han mostrado presentar conductas ligeramente
viscoelásticas. Tercero, en este esquema no se ha considerado el efecto del
músculo liso vascular parietal. Al respecto el músculo liso, quien posee un
módulo elástico intermedio entre el colágeno y la elastina, sería “estirado” y
contribuiría a “suavizar” la transición entre las fibras de elastina y de colágeno,
evitando la existencia de “escalones” abruptos durante el reclutamiento
fibrilar. El rol que el músculo liso vascular posee en la determinación de la
conducta elástica parietal, ha sido un tópico controversial por diferentes
motivos.
(36)
Por tanto, en un sentido amplio la elasticidad parietal depende de
las propiedades elásticas ejercidas por componentes pasivos (elastina y
colágeno) y activos (células de músculo liso vascular).
(44)
El colágeno es el
material más rígido (el de mayor elasticidad) existente en la pared arterial,
con un módulo elástico de entre 10
8
-10
9
dinas/cm
2
; esto es aproximadamente
dos ordenes de magnitud mayor que el módulo elástico de la elastina y
del músculo liso vascular.
(44)
El músculo liso presenta un módulo elástico
intermedio entre la elastina y el colágeno, siendo su valor muy dependiente
del nivel del tono muscular.
(15, 16, 17, 44)
Estos tres componentes operan de
forma tal que la elastina gobierna la elasticidad parietal a bajas presiones
y niveles de distensión, estando en esas condiciones las fibras de colágeno
enrolladas dentro de la pared arterial y van a ser estiradas si existe una
vasodilatación.
(44)
A elevadas presiones las fibras de colágeno son estiradas
(44)

y consecuentemente la elasticidad parietal se incrementa.
Necesidad de Estudios Isobáricos e Isométricos de la Elasticidad
Arterial
Indefectiblemente cuando en un animal experimental o paciente se
administra un agente vasodilatador o vasoconstrictor con el fin de modificar
el nivel de activación del músculo liso vascular, y seguidamente analizar el
cambio en elasticidad arterial, las presiones intravasculares también se ven
modificadas. Consecuentemente el nivel de elasticidad medido luego de la
administración del agente, estará determinado tanto por (a) la acción directa
del agente sobre las propiedades elásticas parietales, como por (b) la acción
indirecta determinada por las modificaciones en la presión de distensión.
(15)

Lamentablemente la coexistencia de estos efectos no fue tenida en cuenta
F|:|c|cg|c Cc|c|cvc:cu|c| Ap||cccc
3ºó
en diversos estudios, determinando resultados contradictorios respecto del
efecto que la activación muscular posee sobre la elasticidad parietal.
(36)
La
solución a este problema es la realización de estudios que comparen las
propiedades elásticas parietales obtenidas en estados con y sin activación
del músculo liso vascular, a similares niveles de presión (estudios isobáricos)
y/o de distensión arterial (estudios isométricos).
La realización de análisis isobáricos permite establecer los efectos
directos de la activación del músculo liso sobre las propiedades mecánicas
arteriales y geometría vascular, con independencia de los efectos presión-
dependientes.
(15, 36)
Un análisis isobárico es de gran utilidad en medicina,
dado que permite evaluar la mecánica arterial, con independencia del nivel
de presión arterial que presenta el paciente en un momento determinado.
En un paciente hipertenso realizar un análisis isobárico posibilita evaluar si
las propiedades parietales de sus arterias podrán retornar a la normalidad
una vez restablecidos los valores normales de presión arterial, o si por el
contrario esto no sucederá por existir una alteración intrínseca (presión-
independiente) en la pared arterial
(24)
. Complementariamente, para analizar
la conducta biomecánica parietal, independientemente del nivel de
distensión y consecuentemente del nivel de reclutamiento y/o estiramiento
de los componentes pasivos parietales (Ej. elastina y colágeno) es necesario
un análisis isométrico. Si bien el análisis isométrico no ha mostrado facilitar
la comprensión clínica del estado parietal de las arterias de un paciente,
debido a que el diámetro de grandes arterias no es una variable controlada
habitualmente en medicina, permite un abordaje más adecuado para
analizar aisladamente la función del músculo liso vascular de un segmento
arterial determinado. Analizar isométricamente estados arteriales con y sin
activación muscular, permite evaluar el estado funcional del músculo liso
vascular de dicho segmento, como por ejemplo, determinar si el músculo
vascular se encuentra en condiciones de desarrollar niveles adecuados
de tensión activa.
(47)
Si bien durante mucho tiempo la tensión activa que
el músculo liso vascular desarrolla no se consideró importante en la
determinación del nivel de elasticidad arterial, actualmente la realización
de estudios isobáricos e isométricos han provisto evidencia que tanto
en arterias sistémicas
(27, 36)
como en arterias pulmonares
(15, 43)
el tono del
músculo liso es un muy importante determinante de la elasticidad parietal
en animales vivos.
Viscosidad Arterial
La viscosidad de la pared arterial se opone de una manera velocidad
3º¯
o frecuencia-dependiente a la deformación parietal, determinando que la
arteria resista cambios rápidos en sus dimensiones. Consecuentemente la
viscosidad arterial determina que parte de la energía que la onda de presión
le entrega a la pared arterial no sea almacenada como energía potencial,
sino que se disipe en forma de calor. Es decir, a diferencia de la elasticidad
arterial, la viscosidad colabora con el amortiguamiento, determinando
disipación de energía.
Una adecuada ilustración de cómo se evidencian los fenómenos
viscosos parietales surge al analizar la relación entre una onda de presión
que distiende la pared arterial y la resultante deformación o cambio en el
diámetro arterial. Ello se puede lograr experimentalmente midiendo presión
intravascular con un transductor sólido de presión y dos microcristales
ultrasónicos suturados en el mismo sector de la arteria en posición
diametralmente opuestos
(37)
. El retardo existente entre la onda de presión y
la onda de diámetro arterial evidencia la existencia de viscosidad parietal.
(16,
17)
Ver Figura 3, panel izquierdo. Este retardo entre las ondas determina que
al graficar la relación presión-diámetro de un ciclo arterial, se genere un
gráfico que encierra un área o rulo de histéresis (Figura 3, panel derecho). Si
la pared arterial no presentara viscosidad, dicho gráfico no mostraría área
de histéresis, existiendo un mismo camino de ida y de vuelta durante la
sístole y la diástole arterial, que tendría un recorrido no-lineal y que por no
tener componente viscoso se le denominaría relación elástica pura (Figura
3, panel derecho, círculos negros). Al ajustar un modelo matemático a la
relación presión-diámetro elástica pura de la figura, se evidencia que el
modelo que mejor adapta no es un modelo lineal, sino uno exponencial,
o en ocasiones logarítmico. Por lo tanto, la pared arterial presenta: (1)
elasticidad diastólica no-lineal y (b) área de histéresis o viscosidad (Figura 2,
panel derecho).
Figura 3: Panel izquierdo: señales de presión y diámetro arterial pulmonar
de un ciclo arterial. Nótese como la señal de presión precede a la de diámetro
F|:|c|cg|c Cc|c|cvc:cu|c| Ap||cccc
3º8
arterial. Panel derecho: Relación presión-diámetro resultante de la graficación
del latido del panel izquierdo. La relación evidencia la presencia de un área de
histéresis, característica de los materiales viscoelásticos, además de una relación
presión-diámetro diastólica (·) no-lineal, ajustable a un modelo matemático
exponencial. La flecha indica el sentido de giro del gráfico.
Importancia de la Viscosidad Arterial
Si bien la viscosidad arterial es considerada por muchos un
componente resistivo despreciable en la función arterial,
(48)
existe fuerte
evidencia sobre su importancia en la función cardiovascular normal, así
como en diversas alteraciones cardiovasculares.
(24, 33, 41 49)
Si la pérdida
energética determinada por la viscosidad arterial es beneficiosa o perjudicial
para el sistema cardiovascular es un tópico controversial. Milnor
(50)
describió
que la viscosidad determina un incremento en la carga ventricular externa,
es decir en la poscarga ventricular, de forma tal que un 10% del trabajo
cardíaco externo es debido a la existencia de viscosidad parietal arterial.
Otros autores han mencionado que la viscosidad aporta diversos beneficios
al sistema: (a) permite atenuar la onda de presión que se propaga a través de
las paredes vasculares,
(51)
(b) previene el arribo temprano y fenómenos de
resonancia causados por las ondas reflejadas que viajan desde la periferia
hacia el corazón a partir de sitios de reflexión
(26)
y/o (c) protegen a la pared
arterial de los componentes o armónicos de altas frecuencias integrantes
de la onda de presión, permitiendo así que la pared actúe como un filtro
pasa-bajo que elimina las altas frecuencias, previniendo entonces la fatiga
temprana de la pared arterial.
(15, 27, 52)
Al respecto, el incremento en los
niveles de viscosidad arterial encontrado en pacientes con hipertensión
arterial sistémica ha sido postulado como un mecanismo de compensación
vascular, ante la elevada tensión parietal.
(24)

Existen dos teorías principales que intentan explicar la génesis de
la viscosidad parietal. La teoría pasiva propone que la viscosidad es una
propiedad de los componentes parietales, principalmente del músculo liso
vascular. En acuerdo con esto, Bulbring y col.,
(53)
Wells y col.
(54)
y estudios
de nuestro grupo
(16, 27)
demostraron que la viscosidad es mayor en las
arterias que poseen mayor cantidad de músculo liso. Al respecto, trabajos
realizados en pacientes hipertensos y normotensos evidenciaron que los
pacientes hipertensos presentaban mayores índices de viscosidad parietal
así como también mayor índice “espesor íntima-media” (IMT).
(24)
La teoría
activa toma en cuenta los mecanismos de generación de tensión activa
3ºº
muscular
(55)
y la respuesta miogénica a la deformación arterial.
(56)
Bauer
(35)

mostró que la viscosidad se incrementa al incrementar el stress parietal,
mientras que diversos autores
(15,16,17,57)
hemos encontrado que durante
incrementos del tono del músculo liso vascular existe un incremento del
módulo de viscosidad parietal, que determina un mayor gasto energético
durante la distensión pulsátil arterial. Por tanto, considerando los resultados
experimentales, la viscosidad parietal podría explicarse por conjunción de
ambas teorías.
Función de Conducción Global y Local
En el control del flujo de sangre que llega a los lechos periféricos,
la resistencia concentrada en la microcirculación - resistencia vascular
periférica- juega un rol fundamental. Para vencer la resistencia al flujo
sanguíneo, son necesarias en las grandes arterias elevados niveles de
presiones arteriales medias. Una adecuada función de conducción de las
grandes arterias, requiere por consiguiente que éstas impongan mínima
resistencia o impedancia al flujo de sangre por su interior, minimizando
la disminución de los niveles de presión arterial media. Además, una
adecuada función de conducción arterial debe permitir aumentar
súbitamente el flujo sanguíneo por el interior de las grandes arterias (Ej.
en situaciones de aumento de la demanda metabólica tisular - ejercicio-),
con el menor incremento posible del trabajo cardíaco. Esto es sólo posible
si la impedancia al flujo por los grandes vasos arteriales permanece baja
durante estas situaciones.
Como forma de imponer baja impedancia, las grandes arterias pulmonares
presentan dos características fundamentales:
* Gran área de sección transversal.
* Paredes arteriales capaces de distenderse durante la eyección
ventricular.
Para evaluar la función de conducción global de un determinado
territorio arterial, se utiliza la medición de los valores de presión arterial
media en los extremos del territorio en cuestión. Bajas diferencias de
presión media entre los extremos medidos, indican baja pérdida de presión
al circular la sangre por el interior del territorio, y consecuentemente una
adecuada función de conducción. Para analizar la función de conducción
local de un determinado segmento arterial es posible utilizar la impedancia
arterial local o característica (Zc), que refiere a la resistencia que un segmento
o “anillo “ arterial le impone al flujo. La impedancia característica es
determinada por factores geométricos y parietales.
(44)
Una arteria con gran
F|:|c|cg|c Cc|c|cvc:cu|c| Ap||cccc
400
área transversal y con paredes poco rígidas le impone al flujo sanguíneo
baja impedancia, y consecuentemente determina una elevada capacidad
de conducción sanguínea.
(58)
Adicionalmente, la impedancia característica
es considerada un buen indicador de la poscarga ventricular. Una arteria
con baja impedancia determina una baja carga externa ventricular.
(59)

Hasta aquí hemos desarrollado en forma teórica algunos aspectos
importantes a considerara a la hora de comprender e intentar evaluar
el funcionamiento arterial, en un marco global de funcionamiento
cardiovascular. Seguidamente en el próximo capítulo aplicaremos estos
conceptos para evaluar experimentalmente, el funcionamiento arterial en
un modelo ovino de hipertensión aguda sistémico-pulmonar.
40!
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Editores Convidados, Maria da Consolação Vieira Moreira, Carlos Faria Santos
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F|:|c|cg|c Cc|c|cvc:cu|c| Ap||cccc
40ó
FISIOLOGIA
ARTERIAL PULMONAR
DURANTE ESTADOS
DE HIPERTENSION
AGUDA
Daniel Bia Santana,
Ricardo L. Armentano,
Edmundo I. Cabrera Fischer
El rol del músculo liso vascular pulmonar en la fisiopatología de
enfermedades congénitas como las que cursan con cortocircuito izquierda
derecha (comunicación interauricular, ductus y otras) y en patologías
adquiridas como la Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica, es muy
conocido. Asimismo lo es la evolución fisiológica del músculo liso desde los
primeros estadios de la vida (patrón fetal) hasta la estabilización definida de
su conducta estructural y dinámica en el adulto. Una característica del árbol
vascular pulmonar es la de adaptarse a crecientes volúmenes sanguíneos
sin generar hipertensión pulmonar. No obstante estas peculiaridades, la
alteración pulmonar es muy frecuente en la clínica al punto de dar nombre
a mas de una especialidad.
En el año 1958 se realizo la primer conferencia mundial dedicada
exclusivamente a la circulación pulmonar, organizada por la Chicago
Heart Association, y motivada por la “... urgencia de la situación.....la
creciente comprensión de su significado (de la circulación pulmonar) en
diversas alteraciones del corazón y los pulmones...... donde la hipertensión
pulmonar es la principal causa de muerte”.
(1)
Desde entonces, se ha avanzado
más en el conocimiento de la circulación pulmonar, que en los últimos
450 años. Sin embargo, aún existen diferentes aspectos de la fisiología y
fisiopatología pulmonar que restan por ser aclarados. Uno de ellos, está
relacionado con el rol funcional que posee el músculo liso vascular de las
grandes arterias pulmonares, durante estados de alta presión, fisiológicos o
fisiopatológicos.
Durante estados de hipertensión arterial pulmonar, la pulsatilidad
Capítulo
29
40¯
arterial pulmonar se encuentra elevada, y la poscarga ventricular derecha
se encuentra aumentada por rigidificación de las paredes arteriales
pulmonares.
(2)
Considerando los mecanismos fisiopatológicos y el estado
hemodinámico se ha clasificado la hipertensión arterial pulmonar crónica
en múltiples subclases,
(3)
mientras que aún permanece sin una adecuada
clasificación los estados de hipertensión pulmonar aguda. Sin embargo,
desde el punto de vista de la pared vascular de las grandes arterias
pulmonares, pueden claramente diferenciarse dos condiciones:
1) Hipertensión arterial pulmonar aguda “pasiva”: estados
hipertensivos sin elevación del tono basal del músculo liso pulmonar,
encontrándose la arteria pulmonar distendida pasivamente. Un ejemplo de
ello lo constituye la hipertensión pulmonar por falla ventricular izquierda
diastólica, por obstrucción vascular pulmonar,
(4)
y hay otros casos que
ocurren por alteración del parénquima pulmonar, por aumento de la
volemia, y/o del gasto ventricular derecho.
2) Hipertensión arterial pulmonar aguda “activa”: estados
hipertensivos con aumento concomitante del tono o hiperactividad del
músculo liso vascular. La pared arterial consecuentemente se encuentra a
la vez que con tendencia a distenderse pasivamente por la elevada presión,
con su músculo liso vascular contraído
(3,5)
(Ej. hipertensión pulmonar
por incremento del tono autonómico, por aumento o hipersensibilidad
a catecolaminas circulantes, y/o por mediadores locales de inflamación
–shock séptico-).
Aún en situaciones en que la hipertensión arterial pulmonar se
genera mediante mecanismos pasivos, se ha evidenciado que en estadios
avanzados de hipertensión arterial pulmonar, existiría aumento del tono
del músculo liso vascular.
(5)
Mientras que la activación del músculo liso es
considerada la causa del incremento en la presión arterial en múltiples
estados hipertensivos, debido a que incrementa la resistencia periférica
pulmonar,
(5)
el rol funcional que podría tener la activación del músculo liso
de las grandes arterias pulmonares durante esos estados permanece sin ser
aclarado.
En el trabajo que presentamos a continuación, utilizando un modelo
ovino de hipertensión arterial aguda, caracterizamos comparativamente la
función de la arteria pulmonar principal y de la aorta torácica descendente,
durante estados de normopresión y de hipertensión arterial aguda.
Adicionalmente estudiamos los efectos que la activación del músculo
liso vascular posee sobre la función arterial, realizando para esto estudios
isobáricos e isométricos entre estados con y sin activación del músculo liso
F|:|c|cg|c Cc|c|cvc:cu|c| Ap||cccc
408
vascular. Presentando los resultados de nuestros trabajos, y discutiendo
los mismos es que desarrollaremos la segunda parte de este capítulo,
consistente en analizar la función arterial hasta aquí descrita teóricamente
en base a datos reales y resultados originales generados por el trabajo de
nuestro grupo.
ABORDAJE EXPERIMENTAL
Instrumentación y cirugía
Se tomaron doce ovejas de raza Merino (26 ± 4.5 Kg.) y se las
anestesió con pentobarbital sódico intravenoso (35 mg/kg); a continuación
fueron ventiladas mecánicamente. Se cateterizó la vena safena para la
administración de solución salina y anestésica, y un agente vasoactivo
(Fenilefrina). Se expusieron la arteria pulmonar principal y la aorta torácica
descendente mediante una toracotomía lateral izquierda. La Figura 1
muestra un esquema de la instrumentación.
Se colocaron transductores de presión (Konigsberg Instruments,
Inc., Pasadena, CA) en arteria aorta y en el tronco de la arteria pulmonar,
mediante mínimas incisiones en sus paredes. Distalmente a cada transductor
de presión fueron suturados sobre la adventicia arterial un par de cristales
Figura 1: Esquema de la instrumentación experimental. AO y AP: arterias
aorta y pulmonar respectivamente. 1: microtransductores de presión intravasculares,
2: pares de cristales piezoeléctricos para la medida de los diámetros arteriales. 3:
oclusores arteriales.
40º
ultrasónicos (5 MHz, 3 mm de diámetro). Los cristales ultrasónicos fueron
conectados a un sonomicrómetro (Triton Technology, San Diego, CA), el
cual permitió medir la distancia entre los cristales teniendo en cuenta que
el tiempo de tránsito de la señal ultrasónica en los tejidos biológicos es 1580
m/seg. Se confirmó la existencia de una óptima señal ultrasónica mediante
su visualización en un osciloscopio. Esta metodología permitió obtener
mediciones precisas y reproducibles de presión y diámetro debido a la
elevada respuesta en frecuencia y linealidad de los sensores.
(6,7,8,9)
Alrededor
de la aorta descendente y de la rama izquierda de la arteria pulmonar
se colocaron oclusores neumáticos, en todos los casos distanciados del
sitio de registro para evitar que su insuflación determinara directamente
modificaciones en la señal de diámetro o presión arterial.
Protocolo experimental
Las presiones y diámetros arteriales fueron registrados inicialmente
durante tres condiciones experimentales:
1) Estado de normopresión o control: estado hemodinámico
estable en que no se infundió agente vasoactivo ni se realizaron oclusiones
mecánicas arteriales.
2) Hipertensión arterial aguda pasiva: obtenida mediante la
oclusión parcial durante menos de 6 segundos de la aorta descendente y
la rama izquierda de la arteria pulmonar. Como los sensores se encuentran
entre el corazón y los oclusores, el resultado es un rápido incremento de
la presión y diámetro arteriales. Las respuestas parietales reflejaron sólo
cambios pasivos (por sobredistensión) en la viscoelasticidad y geometría
vascular.
(6,7,10)
En cada arteria, las oclusiones se realizaron hasta alcanzar
una presión media y sistólica similar a la que se obtendría durante la
hipertensión activa.
3) Hipertensión arterial activa: obtenida mediante infusión i/v
continua de fenilefrina (Sigma, St. Louis, MO) a dosis de 5 µg/kg/min. Los
registros se realizaron luego de 15 minutos de iniciada la administración del
fármaco para asegurar niveles estables de presión y diámetro. Finalmente
y únicamente en la arteria pulmonar se realizó una cuarta maniobra
experimental:
4) Hipertensión arterial activa con oclusión mecánica
sobreimpuesta: obtenida mediante oclusión mecánica de la arteria
pulmonar izquierda realizada durante la infusión continua i/v de
fenilefrina.
Se dejó transcurrir 10 minutos luego de cada maniobra permitiendo
el retorno de las señales de presión y diámetro a los valores del estado
F|:|c|cg|c Cc|c|cvc:cu|c| Ap||cccc
4!0
control. Los animales fueron sacrificados al finalizar el experimento.
Posteriormente, durante la necropsia, se evaluó la correcta posición de los
sensores de presión y diámetro. De cada arteria, un segmento de 4 cm de
longitud medido en el animal vivo fue escindido al finalizar el experimento,
y pesado en una balanza de precisión (Sartorious-Werke GMBH tipo 2442,
Alemania). El protocolo experimental fue realizado siguiendo las normas
éticas y las recomendaciones internacionales sobre investigación en
animales de laboratorio.
(11)
Recolección de datos
Las señales de presión y diámetro (Figura 2) fueron registradas con
una frecuencia de muestreo de 200 Hz. Durante la adquisición de datos el
animal fue desconectado del ventilador al final de la espiración debido a
que las propiedades viscoelásticas arteriales podrían variar durante el ciclo
ventilatorio. Se analizaron entre 10-15 latidos consecutivos y simultáneos
de cada arteria durante las cuatro condiciones experimentales.

Cálculos
Viscosidad y elasticidad parietal
Para el cálculo de la viscoelasticidad parietal, a partir de las señales
temporales de presión y diámetro arterial se construyó, para cada arteria,
se graficó la relación presión-diámetro arterial (Figura 3, panel izquierdo).
En el modelo viscoelástico de Kelvin-Voigt, la presión total registrada por
el sensor puede separarse en un componente de presión elástica y en un
componente de presión viscosa.
(7,10)
Figura 2. Señales temporales de presión y diámetro arterial pulmonar, de
un animal típico.
4!!
La presión viscosa es proporcional a la derivada primera del
diámetro arterial respecto del tiempo (dD/dt). La presión elástica puede
entonces despejarse y la igualdad podrá ser escrita:
donde hp es el índice de viscosidad parietal. Con el objetivo de cuantificar
la viscosidad parietal, el valor de hp fue aumentado en forma iterativa hasta
reducir lo máximo posible el área de histéresis del bucle presión-diámetro
(Figura 3, panel derecho), siempre manteniendo el sentido horario del bucle
presión-diámetro. De esta manera se obtuvo el valor de h
p.
(5,12,13)
A partir de la relación presión-diámetro sin histéresis (Figura 3,
panel derecho) denominada elástica pura, se calculó el índice elástico (E).
Para ello se ajustó un modelo exponencial a la relación diastólica elástica
pura,
(10)
y E se calculó como la derivada de la función evaluada en el valor
de presión media diastólica correspondiente a cada estado.
(6,7)

a cos vis elastica total
P P P + =
a cos vis total elastica
P P P − =
Figura 3. Panel izquierdo: Gráfica del bucle presión-diámetro de la arteria
pulmonar obtenido de un animal típico (el gráfico resulta de la graficación en
coordenadas x/y, de las señales temporales de la figura 2). La porción diastólica
del gráfico se remarcó con puntos negros. A la porción diastólica del gráfico se le
ajustó una función exponencial (línea negra). Panel derecho: Gráfica de la relación
presión-diámetro elástica pura obtenida luego de la eliminación del componente
viscoso. El gráfico presenta los puntos diastólico remarcados en negro y una curva
exponencial ajustada a ellos.
F|:|c|cg|c Cc|c|cvc:cu|c| Ap||cccc
4!2
Amortiguamiento parietal o local
En un modelo de Kelvin-Voigt, la capacidad de amortiguar un
estímulo de presión surge de relacionar dicho estímulo con la deformación
resultante. En nuestro caso, el estímulo de presión considerado fue la
onda de presión arterial y la deformación el cambio de diámetro arterial.
La constante de tiempo parietal, tiempo característico del proceso de
amortiguación o función de amortiguamiento parietal (FAP), se cuantificó
mediante el cociente:
(7,8,14)
FAP = índice viscoso/índice elástico
Un valor pequeño de la función de amortiguamiento indica menor
capacidad de amortiguamiento parietal, mientras que un valor elevado
indica mayor capacidad.
Amortiguamiento global
Se utilizó un modelo windkessel de 2 elementos para calcular la
constante de tiempo global, (T) mediante el método de decaimiento
exponencial diastólico:
P(t) = Po × e
–t/T
donde t es tiempo, Po es el valor de presión arterial al tiempo = 0, y T la
constante de tiempo. La bondad del ajuste exponencial durante el cálculo de
la función de amortiguamiento global, fue corroborada en cada condición
por el r
2
, el cual se mantuvo siempre mayor a 0.99.
Función de conducción
La impedancia característica (Zc) fue utilizada para evaluar la
función de conducción local arterial. Esta fue cuantificada mediante la
utilización de la ecuación de Water-Hammer:
(15)

AT
VOP
Zc
s
ρ ×
=
4!3
donde ρ
s
es la densidad sanguínea (ρ
s
=1.06g/ml) y, asumiendo geometría
cilíndrica vascular, AT es el área de sección transversal luminal (AT=π*R
i
2
,
R
i
: radio interno), y VOP es la velocidad de la onda de pulso calculada
teóricamente mediante la ecuación de Moens-Korteweg:
(15, 16)

donde E
inc
es el módulo elástico incremental, hm es el espesor parietal medio,
Ri es el radio interno, y ρ
s
es la densidad sanguínea. El E
inc
fue calculado
en el valor de tensión circunferencial diastólico medio, de acuerdo con la
siguiente ecuación:
E
inc
=0.75*(dσ/ds) (9)
siendo σ la tensión circunferencial y s la deformación arterial, calculada
según trabajos previos.
(10)

Una elevada impedancia característica indica una menor capacidad de
conducir sangre sin decremento en presión y consecuentemente menor
capacidad o función conducto. Por tanto, la función conducto puede ser
analizada como 1/Zc.
Índices de rigidez parietal
Con el objetivo de analizar la capacidad de los índices de rigidez
arterial más comúnmente utilizados, de detectar cambios activación-
dependientes en la elasticidad arterial pulmonar, se realizaron los siguientes
cálculos:
(16,17)
C
T
= (AT
S
– AT
D
)/ (P
S
-P
D
) (10)
D
T
= [(AT
S
– AT
D
)/AT
D
]/(P
S
-P
D
) (11)

E
P
= D
D
*[(1334*(P
S
– P
D
))/(D
S
- D
D
)] (12)
F|:|c|cg|c Cc|c|cvc:cu|c| Ap||cccc
4!4
donde C
T
y D
T
son la complacencia y distensibilidad segmentaria transversal,
respectivamente; E
P
es el módulo elástico de Peterson; AT
S
y AT
D
son el área
vascular transversal sistólica y diastólica respectivamente, P
S
y P
D
la presión
sistólica y diastólica respectivamente, y D
S
y D
D
el diámetro vascular sistólico
y diastólico, respectivamente.
Análisis Estadístico
En todos los casos los datos se expresaron como la media ± desvío
estándar. El análisis estadístico realizado fue una prueba ANOVA, seguido
de una prueba t de Student para muestras apareadas. Un valor de t o F con
p < 0.05 fue considerado estadísticamente significativo.

RESULTADOS EXPERIMENTALES
Las tablas 1 y 2 muestran los valores de las variables hemodinámicas
pulmonares y aórticas respectivamente, obtenidas durante las diferentes
condiciones experimentales.
Valores medios ± desvío estándar; n = 12. CTRL, HP, HA y HAM: estado control, y de
hipertensión pulmonar pasiva, activa, y activa y mecánica, respectivamente. PS, PD
y PM: presión arterial sistólica, diastólica, y media, respectivamente. DS, DD y DM:
diámetro sistólico, diastólico, y medio respectivamente. FC: Frecuencia cardíaca.
& p < 0.05 respecto a CTRL; # p < 0.05 respecto a HP; + p< 0.05 respecto a HA. *
p< 0.05 respecto al mismo estado en la AO (Tabla 2).
Tabla 1. Variables Hemodinámicas Pulmonares
CTRL HP HA HAM
PS (mmHg) 20.6±5.5 * 30.2±7.1 *& 29.7±6.2 &* 38±5.2 &#+
PD (mmHg)
10.7±3.3 * 14.5±5.6 *& 14.5±4.9 &* 17±5.4 &#+
PM (mmHg)
14.4±3.8 * 19.7±5.6 *& 19.5±5.2 &* 24±6.1 &#+
DS (mm) 23.3±2.9 * 24.1±2.8 *& 23.1±2.9 &#* 23.8±2.7 &+
DD (mm) 21.8±3.1 * 22.5±3.2 *& 21.1±3.4 &#* 21.7±3.2 #+
DM (mm)
22.3±3.0 * 23.0±3.1 *& 21.8±3.2 &#* 22.4±2.7 #+
FC (lat/min) 114±12 114±12 108±11 108±11
4!5
Valores medios ± desvío estándar; n = 12. CTRL, HP y HA: estado control, y de
hipertensión pulmonar pasiva y activa, respectivamente. PS, PD y PM: presión
arterial sistólica, diastólica, y media, respectivamente. DS, DD y DM: diámetro
sistólico, diastólico, y medio respectivamente. FC: Frecuencia cardiaca. & p < 0.05
respecto a CTRL; # p < 0.05 respecto a HP; + p< 0.05 respecto a HA.
En cada arteria, las presiones medias y sistólicas alcanzadas durante
los estados de hipertensión activa y pasiva fueron mayores respecto al
control, pero similares entre sí, lo que permitió una comparación isobárica
entre estados con y sin activación muscular. Durante los estados isobáricos,
los diámetros de ambas arterias fueron menores durante la hipertensión
activa. Esto evidencia que existió acción vasoconstrictora sobre las grandes
arterias al administrar el agente vasoactivo. Durante hipertensión activa los
diámetros aórticos fueron similares a los del estado control, permitiendo
una comparación isométrica, mientras que durante la hipertensión activa
en arteria pulmonar la activación determinó diámetros menores respecto
a los del estado control. En la arteria pulmonar la maniobra de oclusión
mecánica sobreimpuesta a la administración de fenilefrina permitió obtener
un estado isométrico respecto del estado control. La frecuencia cardiaca
fue similar durante todas las condiciones experimentales.
La Tabla 3 y 4 muestran los valores de los índices viscoelásticos,
de amortiguamiento parietal, y de impedancia característica de la arteria
pulmonar y de la aorta, respectivamente, así domo de la función de
amortiguamiento global del circuito sistémico y pulmonar. Adicionalmente
en la tabla 3 se presentan los índices de rigidez parietal calculados a partir
de los valores máximo y mínimo de presión y diámetro arterial pulmonar.
Tabla 2. Variables Hemodinámicas Aorticas
CTRL HP HA
PS (mmHg) 96.7±9.3 135.9±11&
135.1±9&
PD (mmHg) 74.8±9.1 91.8±9.1&
100±8.6&
PM (mmHg) 80.1±8.7 105±22.4&
111.7±8.6&
DS (mm) 15.7±2.2 17.0±2.2&
16.1±1.9#
DD (mm) 14.7±2.3 15.8±2.1&
14.7±1.9#
DM (mm) 15.1±2.2 16.2±2.0&
15.2±1.8#
FC (lat/min) 114±12 114±12
108±11
F|:|c|cg|c Cc|c|cvc:cu|c| Ap||cccc
4!ó
Conclusiones
Niveles viscoelásticos basales pulmonares y aórticos
Tanto la presión media como la elasticidad y viscosidad arterial,
resultaron entre 4.5 y 5.5 veces mayores en la aorta que en la arteria
pulmonar, durante la situación control. Estas diferencias en los índices
CTRL HP HA HAM
E (mmHg/mm) 4.3±0.9 * ±0.9 * 0.9 * 6.8±1.4 *& ±1.4 *& 1.4 *& 5.0±0.93 #* ±0.93 #* 0.93 #* 5.8±0.89 &+ ±0.89 &+ 0.89 &+
η (10
-2
mmHg.s/mm) 0.97±0.22 * ±0.22 * 0.22 * 0.99±0.29 * ±0.29 * 0.29 * 1.4±0.2 #&* ±0.2 #&* 0.2 #&* 1.4±0.3 &# ±0.3 &# 0.3 &##
FAP (10
-2
seg) 2.35±0.8 ±0.8 0.8 1.5±0.2 & ±0.2 & 0.2 & 2.8±0.5 # ±0.5 # 0.5 # 2.39±0.5 #+ ±0.5 #+ 0.5 #+ #++
FAG (s) 0.78±0.18 * ±0.18 * 0.18 * 0.57±0.23 *& ±0.23 *& 0.23 *& 0.91±0.17 #* ±0.17 #* 0.17 #* 0.71±0.21 #+ ±0.21 #+ 0.21 #+ #++
Zc (dinas.seg/cm
5
) 63±18 * ±18 * 18 * 115±37 *& ±37 *& 37 *& 80±22 *# ±22 *# 22 *## 97±22 &#+ ±22 &#+ 22 &#+ #++
VOP (cm/seg) 211±49 ±49 49 267±46 & ±46 & 46 & 232±37 &# ±37 &# 37 &## 278±58 &+ ±58 &+ 58 &+
C
T
(cm
2
/mmHg) 0.57±0.22 ±0.22 0.22 0.31±0.12 & ±0.12 & 0.12 & 0.56±0.29 # ±0.29 # 0.29 ## 0.35±0.17 &+ ±0.17 &+ 0.17 &+
D
T
(mmHg
-1
) 1.48±0.67 ±0.67 0.67 0.74±0.35 & ±0.35 & 0.35 & 1.58±0.86 # ±0.86 # 0.86 ## 0.92±0.46 &+ ±0.46 &+ 0.46 &+
E
P
(dinas/cm
2
) (10
5
) 2.31±1.37 ±1.37 1.37 4.77±2.98 & ±2.98 & 2.98 & 2.32±1.33 # ±1.33 # 1.33 ## 4.22±3.06 &+ ±3.06 &+ 3.06 &+
Tabla 3. Indices de Funcion Arterial Pulmonar
Tabla 4. Indices de Funcion Arterial Aortica
CTRL HP
HA
E (mmHg/mm) 19.8±1.0 ±1.0 1.0 27.9±4.9& ±4.9& 4.9&
24.4±1.5#& ±1.5#& 1.5#&
h (10
-2
mmHg.s/mm) 4.4±0.44 ±0.44 0.44 4.4±0.39 ±0.39 0.39
5.8±0.36#& ±0.36#& 0.36#&
FAP (10
-2
s) 2.1±0.2 ±0.2 0.2 1.5±0.3& ±0.3& 0.3&
2.4±0.9# ±0.9# 0.9#
FAG (s) 1.26±0.29 0.94±0.21&
1.21±0.34#
Zc (dinas.s/cm
5
) 508±244 510±203
501±141
Valores medios ± desvío estándar; n = 12. CTRL, HP y HA: estado control, y de
hipertensión pasiva y activa, respectivamente. E y h: índices elástico y viscoso,
respectivamente. FAP y FAG: función de amortiguamiento parietal y global,
respectivamente. Zc: impedancia característica. & p < 0.05 respecto al control; # p
< 0.05 respecto a la HP; + p< 0.05 respecto a la HA.
Valores medios ± desvío estándar; n = 12. CTRL, HP, HA y HAM: estado control, y
de hipertensión pasiva, activa, y activa y mecánica, respectivamente. E y h: índices
elástico y viscoso, respectivamente. FAP y FAG: función de amortiguamiento
parietal y global, respectivamente. Zc: impedancia característica, VOP: velocidad
de la onda de pulso, C
T
y D
T
: complacencia y distensibilidad de sección transversal,
respectivamente, y E
P
: índice elástico de Peterson. & p < 0.05 respecto al control; #
p < 0.05 respecto a la HP; + p< 0.05 respecto a la HA. * p< 0.05 respecto al mismo
estado en la aorta (Tabla 4).
4!¯
viscoelásticos podrían estar determinadas principalmente por las diferentes
presiones en las que trabaja cada circuito.
(18, 19, 20)
Dado que ambas arterias
poseen componentes parietales similares,
(21)
las diferencias cuantitativas
en los índices viscoelásticos podrían estar determinados por diferentes:
(a) propiedades mecánicas de un mismo constituyente parietal, (b)
proporciones netas y relativas, (c) orientaciones geométricas intraparietales
de sus constituyentes, (d) conformaciones moleculares de un mismo
material, (e) funcionamientos acoplados de los componentes parietales, y/o
(f) cantidades netas y/o relativas de la matriz extracelular.
(20)

Respecto a la elasticidad parietal, Keeley y col.
(18)
observaron
que la hipertensión arterial determina un incremento de las cantidades
absolutas de colágeno y elastina aórticas, manteniendo constante su
proporción, lo que permite plantear la existencia de un “cuanto” o “unidad”
de elasticidad, determinada por la relación colágeno / elastina,
(22)
y que el
número de “dichas unidades”, y por ende, el nivel de elasticidad parietal
sería función del nivel de presión media basal intravascular. Respecto a
la viscosidad parietal, es aceptado

que el principal determinante son las
células de músculo liso vascular
(19,20)
. Se ha demostrado que el incremento
en la presión arterial se corresponde con un aumento en la proliferación de
células de músculo liso vascular.
(19,20)
A su vez un mayor número de células
musculares sometidas a mayor estiramiento o desplazamiento cíclico,
determinan mayor síntesis de colágeno y elastina.
(19)
Por consiguiente un
mayor nivel de presión arterial, como el existente en la aorta respecto de la
arteria pulmonar, determinaría (a) un mayor número de células de músculo
liso vascular y consecuentemente mayor nivel basal de viscosidad, así como
(b) una mayor síntesis y depósito de fibras elásticas, y consecuentemente
mayor elasticidad parietal. No obstante, podría plantearse la existencia de
una proporción constante de elastina, colágeno y músculo liso vascular
en la pared arterial, que explicaría la similitud del cociente viscosidad/
elasticidad obtenido en ambas arterias. Estructuralmente la constancia
del cociente viscosidad/elasticidad, podría corresponderse con la unidad
elástica-contráctil básica planteada por Davies
(22)
que estaría ajustada en un
valor viscoelástico operativo (“set point”) similar en ambas arterias. Es decir,
cada unidad concéntrica “elástica-contráctil” existente en la pared arterial,
podría presentar una relación entre su nivel de viscosidad y elasticidad,
similar en la aorta y en la arteria pulmonar.
Elasticidad arterial
En ambas arterias durante las maniobras de oclusión mecánica, la
F|:|c|cg|c Cc|c|cvc:cu|c| Ap||cccc
4!8
elasticidad aumentó significativamente respecto al estado previo, debido
a su gran dependencia con la presión.
(6,7,8)
Al respecto en ambas arterias
durante la hipertensión pasiva la elasticidad aumentó respecto al control,
y en la arteria pulmonar la elasticidad también aumentó durante la
maniobra de hipertensión activa con oclusión mecánica sobreimpuesta
respecto del estado de hipertensión activa. Durante la hipertensión activa
el valor medio de elasticidad aumentó en ambas arterias, si bien sólo en la
aorta el aumento fue significativo respecto al control. En ambas arterias la
activación muscular determinó reducción isobárica y aumento isométrico
de la elasticidad parietal. Estos hallazgos concuerdan con los resultados
previamente obtenidos por nuestro grupo en arterias aortas caninas.
(23, 24)

En arterias pulmonares, trabajos de Cox,
(25)
realizados en anillos de arterias
pulmonares intra y extralobares caninas, y de Bevan
(26)
trabajando en un
preparado in vitro de arteria pulmonar con inervación simpática intacta,
demostraron que la activación muscular a valores específicos de presión
transmural resulta en una reducción de los valores de módulo elástico. Sin
embargo, a diferencia de lo existente en arterias sistémicas, hasta la fecha
no se habían referido estudios que analizaran el efecto de la activación del
músculo liso sobre las propiedades viscoelásticas de arterias pulmonares en
animales vivos. La reducción isobárica de la elasticidad obtenida durante
la activación muscular podría ser resultado de la reducción isobárica del
diámetro arterial. Ante iguales niveles de presión arterial, la existencia de
vasoconstricción arterial determina que la arteria se encuentre menos
distendida, y por tanto no se lleguen a estirar o “reclutar” tantas fibras de
colágeno como ocurriría durante la hipertensión pasiva.
(6,7)
Por lo tanto, la
activación del músculo liso determinaría una transferencia de la presión o
tensión aplicada sobre la pared arterial, desde el colágeno hacia las fibras
musculares.
Nuestros resultados evidenciaron además que en estados isométricos
la activación muscular aumenta la elasticidad. Esto evidencia que el músculo
liso vascular activo o contraído posee mayor elasticidad o rigidez respecto
a la que posee durante estados en que se encuentra inactivo o relajado.
Diferencias en la elasticidad pulmonar y aórtica durante estados
de hipertensión activa
Durante los estados isobáricos existieron diferencias entre las
conductas de la arteria pulmonar y de la aorta. En la aorta la elasticidad
fue mayor en la hipertensión activa respecto al control, mientras que en
la pulmonar no se evidenció una diferencia significativa en la elasticidad
4!º
entre estos estados. Ello podría deberse al diferente comportamiento
encontrado en los diámetros durante la activación muscular. En la aorta el
diámetro arterial durante la hipertensión activa no se modificó respecto al
control. La existencia de un diámetro arterial incambiado es producto del
equilibrio entre la tendencia de la aorta a dilatarse por el incremento en
presión y de la tendencia a contraerse producto de la activación muscular
(vasoconstricción). En la arteria pulmonar durante la hipertensión activa
se alcanzó una reducción significativa del diámetro arterial respecto al
del estado control. Esto evidencia que la contracción muscular dominó la
conducta arterial, superando a la tendencia de la arteria a distenderse por
presión. El menor diámetro existente durante la hipertensión activa respecto
del estado control, podría determinar que en el estado hipertensivo exista
un menor reclutamiento de fibras elásticas que en el estado control. Esto
permitiría plantear que en el estado de hipertensión activa podría existir
un balance entre la tendencia de la elasticidad arterial a incrementarse por
el aumento en la presión arterial y la tendencia de al elasticidad parietal a
disminuir por reducción de la distensión arterial. Este equilibrio permitiría
mantener incambiada la elasticidad parietal respecto a la del estado control,
a pesar del incremento en la presión arterial. Además, esto podría indicar
una mayor capacidad de la arteria pulmonar, para mantener disminuida la
elasticidad o rigidez parietal durante estados hipertensivos, respecto de la
existente en la aorta.
Finalmente en forma similar a lo ocurrido en arterias sistémicas,
(23,
27)
la relación presión-diámetro arterial pulmonar siguió un recorrido
exponencial
(6, 7)
durante las oclusiones mecánicas sobreimpuestas al estado
control y de hipertensión activa (Figura 4, línea activa y pasiva).
Figura 4 A y B: Rulos presión-diámetro de los cuatro estados experimentales,
obtenidos en un animal típico. Los pares de líneas paralelas muestran que durante
el estado control (CTRL) y de hipertensión activa y mecánica (HAM) se alcanzaron
F|:|c|cg|c Cc|c|cvc:cu|c| Ap||cccc
420
estados isométricos, mientras que durante el estado de hipertensión pasiva (HP)
y activa (HA) se obtuvieron estados isobáricos. Panel derecho: esquema de las
relaciones elásticas puras existentes durante la situación “Pasiva” (CTRL + HP) y
“activa” (HA + HAM). Las líneas paralelas esquematizan como durante los estados
isobáricos (HA y HP) la pendiente (elasticidad) es mayor en la situación pasiva,
mientras que durante la condición isométrica la situación de activación (HAM)
representa mayor elasticidad que la pasiva (CTRL). Nótese que la activación
muscular determina el corrimiento de la curva elástica pura hacia arriba y a la
izquierda.
Durante las oclusiones mecánicas la arteria pulmonar comenzó a
pulsar en un nivel superior de la relación presión-diámetro arterial. Por
tanto las variaciones en la elasticidad arterial encontrados entre estados
que trabajan sobre la misma curva diastólica de presión-diámetro arterial
(Figura 4, panel derecho), se deben a modificaciones presión-dependientes
en la elasticidad. Contrariamente la activación del músculo liso vascular
determinó que las arterias comenzaran a pulsar en una nueva curva
presión-diámetro, situada a la izquierda de la anterior (Figura 4 - B). Este
cambio en la posición de la curva implicó modificaciones intrínsecas en las
propiedades de la pared arterial, es decir modificaciones en la elasticidad
activación-dependientes o presión-independientes.
(23, 25)

Distensibilidad, complacencia, módulo elástico de Peterson y
velocidad de onda de pulso de la arteria pulmonar
Al evaluar la elasticidad arterial mediante los índices calculados a
partir de datos sisto-diastólicos de presión y diámetro se evidenció en
términos generales, similar comportamiento al relatado. Durante estados
hipertensivos isobáricos, la distensibilidad y complacencia arterial fueron
mayores y la velocidad de la onda de pulso y el módulo de Peterson menores,
durante el estado de activación muscular. Isobaricamente todos los índices
mostraron igual tendencia que la elasticidad evaluada mediante el índice
de elasticidad arterial. Isometricamente, la activación muscular determinó
menor complacencia y distensibilidad arterial, así como mayor módulo de
Peterson y velocidad de la onda de pulso arterial. Mientras la velocidad
de la onda de pulso mostró ser mayor durante el estado de hipertensión
activa respecto del control, los restantes índices no presentaron diferencias.
Consecuentemente cualquiera de los índices calculados permitió evidenciar
las diferencias isobáricas e isométricas en la elasticidad o rigidez parietal.
La mayor distensibilidad y complacencia arterial obtenida al activar
42!
el músculo liso vascular, evidencia que la arteria pulmonar se encuentra en
una condición más ventajosa respecto del estado isobárico sin activación
muscular. Una arteria más complaciente y distensible puede variar en mayor
medida su diámetro durante la eyección ventricular, y consecuentemente
almacenar una porción mayor del volumen eyectado. Además, la
disminución isobárica de la velocidad de onda del pulso impide el arribo
temprano de las ondas que, reflejadas en las bifurcaciones y ahusamientos
arteriales pulmonares, viajan centrípetamente hacia el corazón. Esto
permite mantener disminuida la poscarga ventricular, al impedir que la
onda reflejada arribe durante la sístole ventricular derecha.
(16)

Viscosidad arterial
Si bien en la arteria pulmonar la viscosidad encontrada fue menor
que la aórtica, en todos los animales mostró ser significativa. Esto último
no esta de acuerdo con lo hallado por Ingram y col. quienes trabajando
en arterias caninas encontraron que el área de histéresis pulmonar era
despreciable.
(28)
Al igual que en trabajos previos realizados en arterias
sistémicas caninas,
(10, 23)
sólo en los estados con activación muscular se
evidenció aumento en la viscosidad. En ambas arterias, las oclusiones
mecánicas agudas no incrementaron la viscosidad parietal, respecto a
los estados estables previos (control y de hipertensión activa). Nuestros
resultados en la arteria pulmonar ovina concuerdan con lo encontrado
por Patel y col.
(29)
e Ingram y col.
(30)
en arterias pulmonares caninas. La
administración de noradrenalina evidenció un incremento en el área de
histéresis de la relación presión-diámetro de la arteria pulmonar principal,
que fue interpretado como un incremento en la viscosidad parietal, si bien
esta última no fue cuantificada.
(30)
Lamentablemente, dada la ausencia de
análisis isobáricos realizadas en estos trabajos, no fue posible determinar
si esto ocurrió por la vasoactivación local o por el incremento en presión
arterial media, que desde un nivel de aprox. 15 mmHg en el estado control
ascendió a 20 mmHg durante la infusión de noradrenalina. Adicionalmente
nuestros resultados coinciden con los hallazgos de Cox
(31)
en estudios in
vitro. Durante la situación de incremento pasivo en la presión vascular, Cox
no encontró incremento en la viscosidad parietal, mientras que si evidenció
incremento al activar farmacológicamente el músculo vascular.
La (a) mayor viscosidad parietal existente durante las condiciones
con incremento en el tono del músculo liso vascular (hipertensión activa y
activa con oclusión mecánica sobreimpuesta) respecto de las condiciones
sin activación muscular (control y de hipertensión pasiva), y (b) la constancia
F|:|c|cg|c Cc|c|cvc:cu|c| Ap||cccc
422
del valor de viscosidad durante las oclusiones mecánicas agudas respecto de
los estados estables previos, apoyan la dependencia del nivel de viscosidad
parietal respecto del grado de activación muscular, a la vez que sugieren
la independencia entre la viscosidad y los cambios agudos en la presión
arterial. Esto permitiría utilizar al índice viscoso parietal como un indicador
presión-independiente del nivel de activación del músculo liso vascular.
Su aplicación permitiría evaluar si un determinado funcionamiento
arterial estás siendo obtenido a expensas de un incremento en el tono y/
o en la cantidad de músculo liso parietal. Sin duda esta información es
de gran utilidad a la hora de planificar la terapéutica adecuada del estado
hipertensivo.
Función de amortiguamiento parietal
El cociente viscosidad/elasticidad o función de amortiguamiento
parietal fue similar en ambas arterias, durante idénticos estados
experimentales. Es decir, que si bien los niveles absolutos de elasticidad
y viscosidad pulmonares fueron menores que los aórticos, la capacidad
de amortiguar sería la misma en ambas paredes vasculares en relación
al nivel de presión de cada arteria. Esta similitud en la capacidad de
amortiguamiento parietal podría indicar una adaptación funcional de cada
arteria a sus particulares regímenes de presión y flujo, constituyendo un
valor óptimo de amortiguamiento local. En función de alcanzar dicho nivel
de amortiguamiento parietal, la pared arterial ajustaría dinámicamente
los valores de viscosidad y elasticidad arterial. Además de determinar
el amortiguamiento local de la onda de flujo y presión, la relación
viscosidad/elasticidad determinaría la capacidad de la pared arterial para
“autoprotegerse” de la erosión mecánica que los componentes de mayor
frecuencia de la señal de flujo y presión determinarían sobre los materiales
constituyentes de la pared arterial.
Isobáricamente el amortiguamiento parietal fue mayor durante el
estado de activación, mientras que isométricamente se mantuvo incambiado
entre estados con y sin activación. El aumento isobárico del cociente
viscosidad/elasticidad durante la hipertensión activa fue el resultado de
la disminución de la elasticidad y el aumento en viscosidad. Nuestros
datos evidencian que la pared de una arteria que se encuentra sometida
a elevados niveles de presión, puede encontrarse en condiciones distintas
de capacidad de amortiguamiento y protección local, según el grado de
activación muscular lisa. Esto evidencia además, que el nivel de presión
arterial no es un indicador adecuado para valorar el estado funcional de la
423
pared arterial.
Isométricamente cuando comparamos el estado control y de hipertensión
activa con oclusión mecánica sobreimpuesta se encontró que la capacidad
de amortiguamiento de la arteria pulmonar fue similar entre ambos estados,
a pesar de las grandes diferencias en la presión arterial. Por tanto podría
proponerse que la activación del músculo liso vascular insensibiliza a la
función de amortiguamiento parietal respecto de los aumentos agudos en
la presión arterial. Así, a pesar de grandes incrementos en la presión arterial
el amortiguamiento parietal se mantiene incambiado respecto del nivel
existente durante el estado control.
La mejora isobárica e isométrica que la activación muscular
determina en la capacidad de amortiguamiento parietal, permitiría al
sistema vascular (a) continuar filtrando en forma adecuada las ondas
de presión y flujo y (b) protegerse de la erosión parietal, a pesar de estar
las paredes soportando una sobrecarga de tensión arterial. Mediante
mecanismos de control locales o globales el músculo liso vascular de las
grandes arterias podría ser activado para así mediante el incremento en la
capacidad de dispar energía (viscosidad) y la disminución de la elasticidad
arterial, compensar el aumento en la presión arterial.
Función de amortiguamiento global
Para analizar el amortiguamiento parietal en un contexto
hemodinámico global, se calculó la función de amortiguamiento global
de cada circuito, durante los mismos latidos. La función o capacidad de
amortiguamiento global caracteriza la habilidad de cada circuito para
amortiguar la onda de presión, y es determinada principalmente por la
complacencia total y la resistencia vascular periférica del circuito.
La capacidad de amortiguamiento global resultó siempre mayor en
el circuito sistémico respecto del pulmonar. Dentro de los determinantes
del mayor nivel de amortiguamiento global, podrían incluirse la mayor
resistencia periférica y longitud vascular del circuito sistémico.
(8)
Un mayor
amortiguamiento global probablemente se encuentre vinculado con la
necesidad de un filtrado arterial más selectivo. El lecho vascular sistémico
debido a recibir la eyección desde una bomba (ventrículo izquierdo) que
genera ondas de presión con mayor número y amplitud de armónicos,
deberá poseer una mayor capacidad de filtrado o amortiguamiento.
En ambos circuitos, durante las oclusiones mecánicas (hipertensión pasiva
y hipertensión activa con oclusión mecánica sobreimpuesta) la función de
amortiguamiento global disminuyó respecto al control, evidenciando que
F|:|c|cg|c Cc|c|cvc:cu|c| Ap||cccc
424
en estos estados el sistema vascular se encuentra sometido a regímenes
más pulsátiles (menos amortiguados). Al comparar isobáricamente el
amortiguamiento global se evidenció que la activación muscular determinó
mayor capacidad de amortiguamiento. Dos comentarios cabe realizar al
respecto. Primeramente, la función de amortiguamiento global mostró
cambios cualitativos similares a los de la función de amortiguamiento
parietal, lo que podría indicar que la pared arterial durante la activación
muscular, modifica su capacidad de amortiguamiento, colaborando así a
generar un mayor nivel de amortiguamiento global del circuito vascular.
Además, durante el estado de activación muscular el sistema vascular se
encuentra trabajando en una condición hemodinámica menos pulsátil
(más amortiguada). Durante los estados isométricos, el amortiguamiento
global se mostró incambiado, pudiendo esto indicar que los aumento de
resistencia vascular durante la activación muscular se compensan con la
disminución simultánea en la complacencia arterial.
Si bien no se mostraron diferencias en el amortiguamiento global entre
el estado control y de hipertensión activa, durante la activación muscular
se alcanzó un valor medio de amortiguamiento global mayor, indicando
que el sistema podría tener una tendencia al sobre amortiguamiento, es
decir, a determinar un estado hemodinámico con mayor capacidad de
amortiguamiento respecto al del estado control.
Función de conducción
En la aorta no existieron diferencias en la FC entre los tres estados
experimentales. La similitud de la impedancia durante la hipertensión
pasiva y la activa, existió a pesar de la disminución en el área vascular
transversal determinada por la vasoconstricción arterial aórtica durante la
hipertensión activa. Por tanto, si bien la vasoconstricción arterial induciría a
pensar que existiría mayor resistencia al flujo sanguíneo por dicho segmento
arterial, ésta situación sería impedida por una disminución isobárica en la
rigidez parietal. Del interjuego de la variable geométrica (área vascular) y
la intrínseca parietal, surge como resultado que la activación determina
isobáricamente el mantenimiento de la función conducto aórtica.
Diferencias en la función conducto pulmonar y aórtica
En la arteria pulmonar los resultados obtenidos presentaron algunas
diferencias respecto a las encontradas en la aorta. Si bien entre el estado
de hipertensión activa y el control no existieron diferencias en el valor de
impedancia, si existieron entre éste último y el estado de hipertensión pasiva.
425
Isobaricamente la impedancia fue menor durante la activación muscular lisa.
El incremento en impedancia durante la hipertensión pasiva, concuerda con
lo encontrado por diversos autores al analizar estados de hipertensión arterial
pulmonar, generados por obstrucción aguda de la arteria pulmonar.
(32, 33, 34)

El incremento en la impedancia durante la hipertensión pasiva evidencia
el importantísimo rol de la pared arterial en la determinación de la función
conducto arterial. A pesar de la mayor área de sección transversal existente
por sobredistensión arterial, el gran incremento en la rigidez o elasticidad
parietal durante la hipertensión pasiva determinó disminución de la FC,
respecto al nivel del estado de normopresión. Esto último podría indicar
que a pesar de la mayor complacencia (menor elasticidad) de la arteria
pulmonar respecto de la aorta, el aumento pasivo en presión intravascular
le determina un más rápido incremento en la relación rigidez parietal/área
vascular, determinante del incremento de la impedancia arterial. Por tanto,
para evitar la disminución el la función conducto durante situaciones de
hipertensión aguda la activación isobárica del músculo liso vascular en
la arteria pulmonar tendría mayor importancia relativa respecto de la
existente en la aorta.
Sólo en la arteria pulmonar existió disminución isobárica de la
impedancia al flujo durante la activación muscular, a pesar de una menor
área de sección arterial. Para poder mantener disminuida la impedancia al
flujo a pesar de la vasoconstricción, la activación del músculo liso pulmonar
determinó reducción isobárica de la velocidad de la onda de pulso y
elasticidad parietal. Adicionalmente la activación muscular determinaría
una reducción isobárica en la poscarga ventricular derecha, cuando esta es
evaluada mediante el cálculo de la impedancia característica.

Durante el análisis isométrico, la impedancia pulmonar fue mayor
durante el estado con activación muscular. Esto evidencia que para un
diámetro arterial determinado, la impedancia se incrementa al elevarse el
Efecto de la activación del músculo liso vascular sobre la función arterial
pulmonar.
Análisis isobárico Análisis isométrico
Elasticidad parietal Disminuye Aumenta
Viscosidad parietal Aumenta Aumenta
Distensibilidad arterial Aumenta Disminuye
Complacencia arterial Aumenta Disminuye
Velocidad de onda del pulso Disminuye Aumenta
Función de amortiguamiento parietal Aumenta Sin cambio
Función de amortiguamiento global Aumenta Sin cambio
Función de conducción local Aumenta Disminuye
F|:|c|cg|c Cc|c|cvc:cu|c| Ap||cccc
42ó
tono del músculo liso vascular. Por tanto una vez independizado el efecto
geométrico la activación muscular determinó un aumento en la rigidez
parietal y consecuentemente una mayor resistencia al flujo sanguíneo y
poscarga ventricular.
El siguiente esquema resume los resultados obtenidos, durante
comparaciones isobáricas e isométricos entre estados con y sin activación
del músculo liso arterial pulmonar.
COMENTARIOS FINALES
De lo expuesto también queda claro queda claro que la fisiología
de la pared arterial pulmonar concatena fenómenos pasivos y activos y
desde otro punto de vista, también hay una comunidad de componentes
elásticos y viscosos. La caracterización de ellos se debe realizar conociendo
en profundidad los alcances de los índices que se usen y tener siempre
presente si se trata de un análisis estático o dinámico, elástico o frecuencia
dependiente.
Si bien la medición de presiones, flujos y resistencias vasculares
periféricas ha sido considerada el “patrón oro” en la evaluación del
funcionamiento de los grandes vasos sanguíneos
(17)
, hoy es claro que la
información que brindan sobre el funcionamiento mecánico de segmentos
arteriales particulares, es limitada
(17)
. Si bien en los últimos años diversas
técnicas han sido desarrolladas para la evaluación local de arterias sistémicas
centrales
(35)
, actualmente la tendencia muestra una gran primacía de
sistemas que intentan caracterizar la conducta arterial de las grandes arterias
toráxicas sistémicas y/o pulmonares

mediante la obtención de la señal de D
o de la relación P-D vascular
(17, 35, 36)
. En el presente trabajo aportamos a dicha
caracterización (a) proponiendo índices para la evaluación de la función
conducto y amortiguamiento local de segmentos arteriales particulares,
(b) caracterizando y analizando durante estados hipertensivos con y sin
activación muscular los cambios en el indicador “patrón oro” de elasticidad
parietal (E
inc
) y en diversos índices utilizados en la evaluación clínica de
la rigidez arterial (D
T
, C
T,
VOP, E
P
), (c) evidenciando qué estados isobáricos
con y sin activación del MLV representan condiciones muy diferentes en
el estado mecánico y en la FC y FA arterial, y finalmente (d) mostrando
que el índice de viscosidad parietal (β
pd
) podría considerarse un indicador
presión-independiente del grado de activación del MLV. En suma, nuestro
trabajo evidencia que para una adecuada evaluación vascular debe tenerse
en cuenta el nivel de activación del MLV, ya que variaciones en el tono
muscular modifican sustancialmente la función arterial sea ésta evaluada
42¯
por los nuevos índices de funcíon arterial propuestos, o por los actualmente
utilizados para la evaluación clínica de un determinado segmento arterial.
Además, este trabajo permite plantear que si bien la activación del MLV
de los pequeños vasos periféricos de la circulación sistémica y pulmonar
pueden ser determinante del estado hipertensivo, la activación del MLV de
las grandes arterias podría resultar beneficiosa para mantener adaptado
el sistema cardiovascular. Tener en cuenta esto durante la planificación y
evaluación de la terapéutica podría resultar de gran utilidad.
F|:|c|cg|c Cc|c|cvc:cu|c| Ap||cccc
428
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43!
INTRODUCCION
La cardiopatía isquémica es la principal causa de morbimortalidad
en el mundo industrializado
(1)
y, según la Organización Mundial de la Salud
será la principal causa de muerte en el mundo en el año 2020
(2)
.
En consecuencia se han desarrollado, desde hace varias décadas,
programas de prevención primaria, los cuales presentan resultados limitados.
De esta manera, es necesario estudiar estrategias secundarias tendientes
a prevenir y a tratar esta patología, con el objetivo final de preservar la
viabilidad miocárdica.
En la década del 70´ se han estudiado, en los laboratorios de
investigación, diferentes formas de protección miocárdica, entre las
que podemos destacar la utilización de bloqueantes beta adrenérgicos,
administración de soluciones de glucosa-insulina-potasio o administración
de hialuronidasa. Sin embargo, ninguna de estas intervenciones mostró
resultados positivos.
Es interesante mencionar que hasta 1986 no existían fuertes evidencias
experimentales que demostraran si el tamaño de infarto podía ser limitado
significativamente con alguna intervención terapéutica. En ese año Murry
y col.
(3)
observaron que el tamaño de infarto resultante de una isquemia de
40 minutos de duración, provocada por la oclusión de la arteria coronaria
descendente anterior en el perro, podía ser reducido si el corazón era
sometido a cuatro episodios breves de 5 minutos de isquemia seguidos por
5 minutos de reperfusión en forma previa a la isquemia prolongada (40
minutos). Este fenómeno es llamado clásicamente precondicionamiento
MECANISMOS
DE PROTECCIÓN
MIOCÁRDICA EN
LA CARDIOPATÍA
ISQUÉMICA
Martín Donato,
Verónica D´Annunzio
Ricardo J. Gelpi
Capítulo
30
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432
isquémico, y es el mecanismo de protección fisiológica más poderoso que se
ha descripto hasta el momento. Su existencia fue demostrada en numerosas
especies, incluido el hombre
(4-6)
. Además, ha sido descripta una fase tardía, o
segunda ventana de precondicionamiento que ocurre dentro de las primeras
24 a 72 horas que siguen al insulto isquémico
(7)
. Así el precondicionamiento
del miocardio incluye dos fases de protección claramente definidas: 1)
una fase temprana o precondicionamiento “clásico” que se extiende hasta
2 horas pasado el episodio de isquemia; y 2) una fase tardía que aparece
varias horas después del evento precondicionante.
Además, existe considerable evidencia experimental que demuestra
la disminución del tamaño de infarto
(3-6)
, la atenuación de las arritmias
ventriculares que aparecen durante la reperfusión
(4, 8)
y la disminución
en la aparición de apoptosis en corazones que han sido sometidos a un
protocolo de precondicionamiento
(9)
. Sin embargo, los efectos protectores
del precondicionamiento isquémico sobre el “miocardio atontado” son
controvertidos
(9, 10)
.
En esta revisión se describirán los conceptos clásicos y los más recientes
de los mecanismos de protección fisiológica (precondicionamiento y
poscondicionamiento isquémico) y de los mecanismos de acción de la
adenosina, siguiendo el orden en que fueron descriptos y publicados los
diferentes hallazgos.
Mecanismos celulares del precondicionamiento isquémico
Si bien el mecanismo intrínseco del precondicionamiento isquémico
continúa siendo un interrogante, parte del mismo ha podido ser dilucidado.
Los primeros trabajos
(11-13)
tendientes a estudiar los mecanismos involucrados
en el fenómeno de precondicionamiento isquémico demostraron que el
precondicionamiento “clásico” no involucra la apertura de circulación
colateral ni la inducción de sustancias antioxidantes ni la síntesis de proteínas
protectoras o cambios en las ATPasas mitocondriales. Uno de los hallazgos
más importantes realizados en el estudio de esta entidad, fue la determinación
de que el precondicionamiento es mediado por la activación de un receptor,
específicamente del receptor A
1
de adenosina
(14)
. Posteriormente, Banerjee
y col
(15)
describieron que administrando norepinefrina a corazones de rata,
se estimula el precondicionamiento a, través de los receptores a
1
. En la
actualidad es conocido que cualquier receptor acoplado a una proteína G
i

puede estimular la aparición de un estado de precondicionamiento.
Durante el período breve de isquemia numerosos mediadores químicos
son liberados por el miocardio entre ellos se encuentran la adenosina,
433
norepinefrina, bradikinina, opioides y endotelina
(16-20)
. Todos estos agentes
ocupan receptores sobre las células cardíacas y podrían contribuir a la
activación del mecanismo del precondicionamiento isquémico, a través
del acoplamiento de sus receptores a una proteína G
i
.
El rol de la proteína kinasa C (PKC) en el precondicionamiento
isquémico fue descubierto por Mitchell y col
(21)
y Ytrehus y col
(22)
en 1994. La
PKC es una serina/treonina kinasa que es activada por cofactores lipídicos
derivados del clivaje de los fofolípidos de la membrana por parte de la
enzima fosfolipasa C. Existen múltiples isoformas de PKC en el corazón,
cada una de las cuales tiene un sustrato específico. Las formas clásicas (α, b,
y γ) son dependientes de diacilglicerol (DAG) y calcio; Las nuevas isoformas
(δ, h, y ε) son independientes de la concentración de calcio y sólo necesitan
DAG. Por último, la isoforma atípica ζ no requiere ni DAG ni calcio para
su activación. Mochly-Rosen y col
(23)
descubrieron que cada isoforma se
une a un receptor denominado receptor para kinasas activadas (RACK).
Este receptor se ubica sólo en ciertas organelas dentro de la célula y muy
cercano a su sustrato específico.
De esta manera, la inhibición específica de la PKC con staurosporina
ha mostrado que bloquea el desarrollo del precondicionamiento
(24)
. Por el
contrario, la estimulación de la PKC con ésteres de forbol o con DAG puede
mimetizar la protección brindada por el precondicionamiento
(25)
.
Los eventos intracelulares que ocurren luego de la activación de la
PKC son de gran interés en la actualidad y es por esta razón que se están
desarrollando numerosas investigaciones que involucran su estudio.
Las tirosina kinasas, de la misma manera que la PKC, pertenecen a
una familia de enzimas que tienen la capacidad de fosforilar proteínas. Las
tirosina kinasas fosforilan los residuos tirosina de determinadas proteínas
y juegan un rol importante como mediadoras en muchos eventos que
involucran señales de trasducción intracelular
(26)
. Particularmente en el
precondicionamiento isquémico, la activación de un receptor para este
tipo de enzimas sería necesario para que se desarrolle la protección.
La relación entre la PKC y una enzima tirosina kinasa fue
demostrada al administrar un inhibidor de la tirosina kinasa junto con PMA
(forbol 12-miristate 13-acetato), un activador directo de la PKC. Mientras
la administración de PMA redujo el tamaño de infarto en forma similar al
precondicionamiento, esta protección desapareció cuando se administró
un inhibidor de la tirosina kinasa
(26)
.
Si la PKC y la tirosina kinasa están involucradas en el fenómeno de
precondicionamiento isquémico es probable que estos dos componentes
F|:|c|cg|c Cc|c|cvc:cu|c| Ap||cccc
434
sean un paso más de una larga cascada de kinasas. Una de las mayores
cascadas de kinasas, por lo menos en el corazón de mamífero, es la de la
familia de las proteínas kinasa activadas por mitógenos (MAP kinasas)
(27)
.
Estas enzimas pueden ser activadas por tirosina kinasas, PKC, proteínas G
acopladas a receptores y ciertos tipos de stress celular
(28)
.
Existen al menos tres cascadas de MAP kinasas identificadas en el
corazón, éstas son: la de las kinasas reguladas extracelularmente (ERK) y
dos familias de MAP kinasas activadas por stress, la kinasa c-Jun N-terminal
(JNK) y la p38/kinasa reactivadora
(29)
. La cascada que involucra la MAP ERK
es la mejor estudiada y es activada por factores de crecimiento y receptores
acoplados a proteínas G
(30)
. Sin embargo, no existe evidencia experimental
que involucre a esta kinasa en el precondicionamiento isquémico. Por el
contrario, las MAP kinasas JNK y/o p38 podrían intervenir en el desarrollo
del precondicionamiento. Estas dos cascadas son activadas en respuesta a
diferentes tipos de stress, tales como radiación ultravioleta, shock osmótico,
citoquinas, lipopolisacáridos e isquemia
(31, 32)
.
Existen al menos dos isoformas de JNK presentes en el corazón: JNK1
y JNK2
(32)
. El sustrato primario para la JNK es el factor de transcripción c-Jun,
el cual es rápidamente fosforilado dentro de su dominio de activación N-
terminal
(31)
. De gran importancia es el hecho que las dos isoformas de la
JNK están activadas durante la isquemia y la reperfusión. Clerck y col.
(32)

demostraron que JNK1 y JNK2 son activadas por la reperfusión, pero no
son modificadas por la isquemia. De esta manera, breves períodos de
isquemia seguidos por breves períodos de reperfusión (tal como ocurre en
el precondicionamiento) podrían activar la cascada que involucra a la MAP
JNK. Además, la estimulación de receptores acoplados a una proteína G y/o
de la PKC también podrían activar la MAP JNK
(26)
.
Al menos cinco isoformas de la MAP kinasa p38 han sido identificadas,
de las cuales sólo las isoformas p38α y b estarían expresadas en el corazón
(31). El sustrato primario de la MAP kinasa p38 es una proteína kinasa 2
activadora de MAP kinasas (MAP-KAPK-2)
(26)
. Esta enzima fosforila una
proteína de shock, denominada HSP27; la cual es un importante regulador
de las propiedades dinámicas de la actina. La fosforilación de la HSP27
promueve la polimerización de los filamentos de actina incrementando
de esta manera la estabilidad del citoesqueleto
(26)
. La sobreexpresión de
HSP27 en miocitos aislados de rata confirió protección frente a la isquemia,
mientras que la disminución en la expresión de esta proteína exacerbó el
daño isquémico
(33)
. Además, un episodio de isquemia prolongado (> 30
minutos) provoca la disrupción del citoesqueleto
(34)
. Así, la activación de la
435
cascada de la MAP kinasa p38/HSP27 podría explicar los efectos beneficiosos
del precondicionamiento isquémico sobre el citoesqueleto celular
(35)
.
Los canales de potasio ATP sensibles (K
+
ATP
) han sido involucrados
en el mecanismo del precondicionamiento isquémico desde hace
aproximadamente 10 años, en diferentes especies y modelos experimentales.
Los canales de K
+
ATP
fueron descriptos en diversos tejidos, tales como el
páncreas (donde regulan la secreción de insulina), las neuronas, el músculo
liso vascular, el músculo esquelético y los miocitos cardíacos
(36)
. Estos canales
son de conductancia intermedia y son inhibidos por concentraciones
fisiológicas de ATP; por esto, originalmente se los denominó K
+
ATP
, dado que
el ATP fue el primer modulador estudiado
(37)
. En la actualidad, es conocido
que otros moduladores endógenos modifican la actividad de este canal.
Entre ellos podemos destacar el pH, los ácidos grasos, el óxido nítrico, varios
nucleótidos, algunas proteínas G y varios ligandos (adenosina, acetilcolina,
benzopirenos, cianoguanadinas, etc.)
(36)
.
El canal de K
+
ATP
es un complejo de dos proteínas diferentes. Una
subunidad es una proteína rectificadora (Kir) que al combinarse con otras
tres Kir conforman el poro del canal. La otra subunidad está formada por
el receptor para sulfonilureas (SUR), el cual le confiere un rol regulador,
como así también la sensibilidad del K
+
ATP
frente al ATP y a los agentes
farmacológicos
(36)
.
En referencia al precondicionamiento isquémico, inicialmente se
pensaba que los canales involucrados eran los ubicados en el sarcolema
y que los mismos presentaban un efecto protector al acortar la duración
del potencial de acción. Sin embargo, Garlid y col
(38)
y Liu y col
(39)
, han
demostrado que los canales involucrados serían los ubicados en la
mitocondria (mitoK
+
ATP
). Estos canales son similares estructuralmente a los
de la membrana plasmática, pero presentan importantes diferencias en lo
que respecta a su respuesta farmacológica.
No está claro, por lo menos hasta este momento, porqué la apertura
de los mitoK
+
ATP
podría tener efectos cardioprotectores. La apertura de los
mencionados canales despolariza la membrana mitocondrial interna con
la consecuente entrada de K
+
al interior de la organela, así se reduciría la
entrada de Ca
++
a la matriz mitocondrial y la consecuente sobrecarga de
este ión
(40, 41)
.
Datos recientes indican que los mitoK
+
ATP
pueden actuar simplemente
como otro paso en la trasducción de la señal del precondicionamiento.
Wang y col.
(42)
describieron que la protección brindada por el diazóxido
puede ser abolida con la administración de un antagonista de la PKC. Así,
F|:|c|cg|c Cc|c|cvc:cu|c| Ap||cccc
43ó
la apertura de los mitoK
+
ATP
sería un paso más en la cadena de eventos
intracelulares que ocurren en el precondicionamiento. En relación con
esto, un estudio de Forbes y col
(43)
demostró que la protección adquirida
con la apertura de los mitoK
+
ATP
podía ser bloqueada con la administración
de un inhibidor de la formación de radicales libres, posteriormente Pain
y col
(44)
corroboran este hallazgo y demostraron fehacientemente que la
apertura de los mitoK
+
ATP
provoca la liberación de radicales libres por parte
de la mitocondria.
Recientemente, han sido identificados otros pasos intracelulares
en el mecanismo del precondicionamiento isquémico. La protección
alcanzada con la administración de acetilcolina puede ser bloqueada si se
administra un inhibidor de la fosfatidil inositol 3-kinasa (PI3-kinasa). Esto es
consistente con los hallazgos de Tong y col
(45)
, quienes notaron que la PI3-
kinasa se encuentra activa durante el precondicionamiento isquémico.
El acoplamiento entre la PI3-kinasa y la proteína Gi es muy
interesante. Si bien el mecanismo exacto es desconocido, existe evidencia
experimental que involucra a una enzima metaloproteinasa que cliva al
factor de crecimiento epitelial adherido a la heparina (heparin-bound EGF)
que está ubicado en la superficie del miocito. Esto permite que el EGF sea
liberado y active a su receptor, el EGFR.
Como hemos mencionado, el primer receptor involucrado en
el mecanismo del precondicionamiento isquémico fue el receptor A
1
de
adenosina. Recientemente, fue demostrado que en la cascada de eventos
intracelulares que acompañan a la activación de este receptor no está
involucrada la PI3-kinasa ni los radicales libres. Por lo tanto, la adenosina
ejercería su efecto cardioprotector por un mecanismo diferente al de la
bradikinina, opioides o acetilcolina.
Protección miocárdica por adenosina
La adenosina es un nucleósido que está presente en diferentes tejidos
del cuerpo humano. Todas las células tienen la capacidad de producir
adenosina, la cual actúa generalmente como una sustancia reguladora con
muchas funciones órgano específicas que incluyen un importante rol en
la regulación de la circulación coronaria, el sistema nervioso y el sistema
endócrino. Los estudios específicos sobre la adenosina y sus efectos sobre
el sistema cardiovascular comenzaron en 1929. En ese año, Drury and Szent
Gyorgy
(46)
demostraron que extractos de diferentes tejidos que contenían
adenosina causaban bradicardia, hipotensión y vasodilatación coronaria.
Estos conceptos fueron revisados años mas tarde por Berne y col
(47)
, e
43¯
incluídos en lo que ellos llamaron “la hipótesis de la adenosina”.
Es conocido que la adenosina es un nucleósido generado por la
defosforilación del 5’-AMP y por la hidrólisis de la S-adenosilhomocistein
a
(48)
. Participando, de forma importante, en la regulación de la circulación
coronaria
(47)
.
Sin embargo, este compuesto tiene otros efectos sobre el corazón
(49)
,
tales como:
1. Depresión de la actividad del nódulo sinusal y auriculoventricular.
2. Reducción de la actividad contráctil auricular.
3. Atenuación de la respuesta contráctil a las catecolaminas
(principalmente ventricular),
4. Depresión del automatismo cardíaco.
Los receptores de adenosina son clasificados como:
a. Aquellos que inhiben la actividad de la enzima adenilciclasa (A
1
), y
b. Aquellos que estimulan la actividad de esta enzima (A
2
).
Ambos receptores son bloqueados por metilxantinas
(49)
. Estos
receptores fueron caracterizados en estudios que evaluaron la respuesta
farmacológica específica a la adenosina y sus análogos
(48)
. En el corazón,
los receptores A
1
son hallados en los miocitos y en el músculo liso vascular
principalmente, mientras que los receptores A
2
pueden encontrarse en
el endotelio y en el músculo liso vascular
(48)
. Los receptores A
1
median la
respuesta cronotrópica
(50)
, dromotrópica
(51)
, e inotrópica negativa
(52)
, y
podrían participar como mediadores de los efectos protectores adjudicados
a este compuesto frente a la injuria por isquemia y reperfusión, los cuales
serán descriptos más adelante.
Por otro lado, y como fue mencionado, los receptores A
2
estimulan
la enzima adenilciclasa, produciendo AMPc, y relajando el músculo liso
arterial. Sin embargo, no ha sido mostrado que el AMPc causa vasodilatación
arteriolar
(48)
. Finalmente, los receptores A
3

(53)
han sido descriptos en los
últimos años, los mismos se encuentran localizados en la membrana
plasmática de los miocitos, y tienen efectos similares a los descriptos para
el receptor A
1
.
Hace unos años, se le ha atribuido a la adenosina un efecto protector
sobre la injuria causada por la isquemia y la reperfusión en el corazón.
Estos efectos incluyen:
1) Inhibición de la agregación de los neutrófilos, como así también de su
adherencia al endotelio vascular
(49)
.
2) Mantenimiento de los niveles de ATP durante la isquemia y la
reperfusión
(48)
,
F|:|c|cg|c Cc|c|cvc:cu|c| Ap||cccc
438
3) Estimulación de la glucólisis
(54)
,
4) Normalización de la relación oferta/demanda de oxígeno, a través de sus
propiedades vasodilatadoras y antiadrenérgicas
(49)
5) Inhibición de la agregación plaquetaria.
(49)

Estos efectos han sido documentados en diferentes modelos
experimentales, tanto in vivo como in vitro. Así, la administración de
adenosina exógena, o agonistas de los receptores de adenosina previo a
la isquemia, reducen el tamaño de infarto
(55)
, mejoran la recuperación de
la función ventricular postisquémica (atenúan el atontamiento cardíaco)
y
(56)
y prolongan el tiempo de inicio de la contractura isquémica
(57)
. Sin
embargo, pensando en una posible aplicación terapéutica, sería de mayor
importancia encontrar protección cuando se aplican procedimientos
durante la reperfusión.
En relación con esto, cuando se evalúa, la terapia con adenosina
exógena durante la reperfusión los hallazgos son controvertidos. En primer
lugar, la mayoría de los estudios han evaluado el efecto de este compuesto
sobre el tamaño de infarto
(58-59)
, obteniendo resultados controvertidos. En
segundo lugar, sólo unos pocos autores han estudiado su efecto sobre la
disfunción ventricular postisquémica, una entidad donde el tamaño de
infarto es poco significativo
(60-61)
.

Reducción del tamaño de infarto
Los mencionados efectos de la adenosina sugieren que la
administración de adenosina exógena puede proteger al corazón de la injuria
causada por la isquemia y la reperfusión. La adenosina administrada durante
la reperfusión podría atenuar específicamente la injuria por reperfusión.
Así, Olafsson y col.
(62)
y Pitarys y col.
(59)
mostraron que la administración
intracoronaria e intravenosa de adenosina, reduce significativamente el
infarto causado por 90 minutos de isquemia regional en perros. Aunque el
modelo canino a sido frecuentemente utilizado para este tipo de estudios
los efectos de diferentes intervenciones farmacológicas sobre el corazón
isquémico, presentan una gran variabilidad en el tamaño de infarto, debido
en parte a la presencia de una importante circulación colateral. En el estudio
de Olafsson y col
(62)
se utilizó lidocaina para prevenir las posibles arritmias
causadas por la reperfusión. Sin embargo, ha sido sugerido que la lidocaina
tiene un efecto proyector per se sobre la injuria causada por la isquemia y
la reperfusión. Este compuesto reduce la peroxidación lipídica y reduce la
adherencia de los neutrófilos, así como también la liberación de enzimas
lisosomales y aniones superóxido por parte de estas células.
43º
Por otro lado, Homeister y col
(63)
mostraron en perros sometidos a 90 minutos
de isquemia regional que la administración intracoronaria de adenosina,
durante la reperfusión diminuye el tamaño de infarto, sólo cuando los
animales fueron co-tratados con lidocaina.
Otros estudios con modelos experimentales
(64-65)
fueron realizados
utilizando una especie diferente, como lo es el conejo, la cual tiene gran
similitud con el humano, en lo que respecta a la circulación colateral y
al déficit de la enzima xantina oxidasa. Estos estudios mostraron que la
administración de adenosina, un agonista de los receptores A
1
, y un agonista
de los receptores A
2
, disminuyen el tamaño de infarto después de 30 minutos
de oclusión coronaria. Sin embargo, estos trabajos fueron desarrollados en
modelos de isquemia regional y no evaluaron la función ventricular.
Por otro lado, Goto y col
(66)
, trabajando en conejos y Vander Heide
y col. En perros conscientes
(67)
, no pudieron demostrar una disminución
en el tamaño de infarto, aún cuando la droga fue administrada junto con
lidocaina.
Algunos autores
(68-69)
sugieren la posibilidad que la adenosina podría
mejorar la función sistólica a través de un incremento en el flujo coronario,
a través de la activación de los receptores A
2
vasculares (Fenómeno de
Gregg). También, estos autores sugieren que por un mecanismo similar
a la Ley Frank-Starling, la adenosina mantendría la longitud de la fibra
miocárdica por incremento del tono vascular (precarga interna).

Figura 1: Se observan los cambios en la PDVI, durante la estabilización, la
isquemia y la reperfusión. La adenosina atenúa la disfunción sistólica y este efecto
es abolido con la administración de DPCPX. *: p<0.05 vs control
F|:|c|cg|c Cc|c|cvc:cu|c| Ap||cccc
440
Al menos en nuestro conocimiento, un solo estudio
(70)
mostró
mejoría del estado contráctil y atenuación del aumento de la rigidez
diastólica durante la reperfusión, en un modelo de corazón aislado de
conejo, al cual se le administró adenosina antes, durante y después del
período de isquemia. Sin embargo, cuando la intervención fue realizada
sólo en la reperfusión, no se alcanzó protección. En este estudio se utilizó un
período prolongado de isquemia (60 minutos) y es posible que la adenosina
haya disminuido el tamaño de infarto (¿a través del precondicionamiento
isquémico?) y así indirectamente mejore la función ventricular.
Atenuación de la disfunción postisquémica (“miocardio
atontado”)
Debido a su capacidad cardioprotectora la adenosina es uno de los
componentes mas extensamente estudiados. En consecuencia, algunos
estudios fueron desarrollados para explicar el efecto de la adenosina sobre
la disfunción ventricular postisquémica. Ogawa y col
(56)
hallaron que la
administración intravenosa de adenosina antes del período de isquemia
es capaz de proteger del atontamiento sistólico causado por 10 minutos
de oclusión coronaria, en un modelo de isquemia regional en conejos.
Mosca y col
(71)
demostraron que la adenosina mimetiza el efecto del
precondicionamiento isquémico, en un modelo de corazón aislado. Sin
embargo, en estos estudios la droga fue administrada antes del período de
Figura 2: Se observan los cambios en la PDFVI, durante la estabilización,
la isquemia y la reperfusión. La adenosina atenúa el incremento de la rigidez
diastólica y este efecto es abolido con la administración de DPCPX. *: p<0.05 vs
control
44!
isquemia. Son escasos los trabajos que administraron adenosina exógena,
utilizando períodos cortos de isquemia ( ≤15 minutos).
En un modelo experimental de perros con el tórax abierto
e instrumentados Sekili y col
(60)
, y Jeroudi y col
(72)
mostraron que la
administración de adenosina (antes, durante, y después del período
de isquemia), y de un agonista selectivo de los receptores A
1
, atenúa las
alteraciones sistólicas del miocardio atontado. Sin embargo, este efecto
beneficioso es poco significativo cuando el compuesto es administrado sólo
en la reperfusión. En contraste con estos autores, Peart y col
(73)
mostraron que
la adenosina endógena, liberada durante la isquemia, atenúa la disfunción
postisquémica y que este efecto fue ejercido durante a reperfusión a través
de la activación de los receptores A
1
purinérgicos. Pocos estudios han
evaluado la función diastólica en esta entidad fisiopatológica, y en muchos
casos la evaluación fue realizada sólo a través de índices indirectos o a
través de la rigidez miocárdica
(60, 71, 74)
. Además, sólo se han utilizado modelos
con isquemia regional y tiempos prolongados de isquemia
(60, 62)
, en estos
modelos se dificulta la evaluación de la función ventricular
(70)
. Finalmente,
el tiempo de administración de la droga no ha sido tenido en cuenta, como
una variable que podría modificar la acción protectora del compuesto.
Nosotros, en estudios previos
(61,75)
utilizando corazones aislados de
conejo, evaluamos el efecto de la adenosina, administrada desde el inicio
de la reperfusión, sobre las alteraciones sistólicas y diastólicas del miocardio
atontado. La administración de este compuesto atenúa las alteraciones
sistólicas (Fig. 1) y el incremento de la rigidez diastólica presentes luego de
15 minutos de isquemia global (Fig. 2). Este efecto protector fue abolido con
la administración de DPCPX, un bloqueante selectivo de los receptores A
1

de adenosina, demostrando que la activación de estos receptores sería el
estímulo inicial para que aparezca la protección. Un hecho importante es
que la adenosina protege al miocardio de la disfunción postisquémica sin
modificar el tamaño de infarto, sin embargo, cuando administramos DPCPX
el tamaño de infarto fue incrementado significativamente comparado con
el grupo control (Fig. 3).
Los efectos beneficiosos de la adenosina podrían ser atribuidos a
alguno de los siguientes mecanismos: 1) Preservación de los niveles de ATP
(76)
, 2) inhibición de la activación de los neutrófilos
(49)
, 3) incremento del
flujo coronario
(68)
.
Es conocido que la adenosina es un precursor de la síntesis de
ATP, pero no es claro si la administración de este compuesto durante la
reperfusión temprana puede incrementar los fosfatos de alta energía. Un
F|:|c|cg|c Cc|c|cvc:cu|c| Ap||cccc
442
incremento en los niveles de ATP del miocardio, luego de un período de
isquemia, fue mostrado sólo cuando la adenosina fue administrada en
corazones aislados perfundidos con una solución de cristaloides
(76)
. Sin
embargo, la administración de este compuesto en modelos in vivo no
restauró los niveles de ATP, probablemente porque la enzima adenosina
deaminasa degrada rápidamente la adenosina
(77)
.
La adenosina podría atenuar la activación de los neutrófilos
(78)
. Estas
células son importantes para la producción de radicales libres, los cuales
están directamente involucrados en la injuria por reperfusión. La inhibición
de la formación de radicales libres podría ser mediada por la activación de
los receptores A
2
purinérgicos
(79)
.
Finalmente, la acción vasodilatadora de la adenosina podría tener
efectos beneficiosos sobre el miocardio isquémico. La liberación masiva de
adenosina durante la isquemia y reperfusión podría atenuar las alteraciones
de la microcirculación coronaria
(80)
. En resumen, el incremento del flujo
coronario como respuesta al fenómeno de Gregg podría mejorar la función
sistólica durante la reperfusión
(68-69)
. De esta manera, Randhawa y col
(81)

reportaron que una infusión breve de adenosina intracoronaria (10 minutos)
incrementa la función sistólica regional. Este efecto fue asociado a un
incremento significativo del flujo coronario. Cuando la infusión adenosina
fue finalizada, el espesamiento parietal disminuyó proporcionalmente a la
caída del flujo. Este no fue el caso en nuestro modelo experimental, dado
Figura 3: Se representan las modificaciones en el tamaño de infarto luego
de 15 minutos de isquemia global. Se observa como la adenosina no modifica el
tamaño de infarto y como la