ATROFI GENITAL

Patogenesis Jaringan pada bagian bawah dari vagina, labia, dan trigonum berasal dari asal mula embrionik , sinus urogenital, dan semuanya yang bergantung pada estrogen (Iosef et al, 1981). Setelah hilangnya estrogen pada menopause, dinding vagina menjadi pucat karena berkurangnya vaskularisasi dan menipis (secara tipikal hanya 3 atau 4 sel yang tebal). Sel epitelial vagina berisi sedikit glikogen, dimana sebelum menopause, telah dimetaboisme oleh laktobasilli untuk membuat pH asam, sehingga melindungi vagina dari pertumbuhan bakteri yang berlebihan. Hilangnya mekanisme perlindungan ini meninggalkan ketipisan, jaringan yang rentan terhadap infeksi dan ulserasi. Pasien dapat juga memberikan gejala sekunder terhadap keringnya vagina, seperti dispareunia dan vaginismus. Hal tersebut dapat mengganggu kepuasan sexual dan menurunkan libido. Mereka dapat juga memberikan gejala sekunder terhadap ulserasi dan infeksi vagina, seperti keputihan, rasa terbakar, gatal, dan perdarahan. Atrofi uretra dan trigonum urinaria mengalami perubahan atrofi yang sama dengan vagina. Disuria, urgensi, frekuensi, dan nyeri suprapubik juga dapat terjadi tanpa adanya infeksi. Diperkirakan hal ini terjadi karena mukosa urin yang menipis membiarkan urin kontak lebih dekat dengan saraf sensorik. Selain itu, hilangnya resistensi terhadap aliran urinaria pada menopausal oleh ketebalan, vaskularisasi mukosa uretra yang baik dihipotesis berperan pada inkontinensia uri (Zinner et al, 1980) Diagnosis Vaginitis atrofi dapat didiagnosa dari penampilannya yang khas. Atrofi dapat dikonfirmasi, bila perlu, dengan index maturasi sel vagina yang diperoleh dengan menggores dinding lateral vagina pada tingkat serviks. Sel yang tereksfoliasi dapat diklasifikasikan berdasarkan derajat maturasi, dengan proporsi kecil sel superfisial mengindikasikan derajat yang tinggi dari atrofi vagina. Bila terdapat

lesi atipik, sebaiknya diambil sampel untuk dibiopsi dan membuat diagnosis. Bila ada discharge, harus dievaluasi untuk patogennya, seperti Candida, Neisseria gonorrhoeae, Chlamidia, Trichomonas, dan Gardnerella. Jika ditemukan Candida, pasien harus diperiksa kemungkinan adanya diabetes karena rendahnya glikogen nonestrogenisasi sel epitel vagina biasanya tidak akan mendukung pertumbuhannya. Atrofi uretritis atau trigonitis didiagnosis bila ditemukannya infeksi. Uretroskopi biasanya tidak perlu tapi bisa mengungkapkan pucat, atrofi uretra. Penatalaksanaan Terapi estrogen adalah efektif, dosis yang diperlukan secara umum lebih rendah dari yang diperlukan untuk terapi osteoporosis atau hot flashes. Penatalaksanaan untuk kondisi tersebut biasanya memperbaiki atrofi genital dan meningkatkan kepuasan seksual (Nathorst-Boos et al, 1993). Terapi estrogen telah ditemukan mengurangi insiden rekurensi infeksi traktus urinarius (Rz dan Stamm,1993). Bila atrofi satu-satunya indikasi untuk terapi estrogen, penggunaan minimum seharihari dari 2 hingga 12 minggu diperlukan untuk mengembalikan perubahanperubahan atrofi. Sekali atrofi dapat disembuhkan, terapi dapat diturunkan menjadi dua sampai tiga kali per minggu. Dosis oral harian adalah sebagai berikut : CEE, 0,3 mg atau 0,625mg; estrone, 0,3 mg, 0,625 mg, atau 1,25 mg; estradiol termikronisasi, 1mg atau 2mg (Carr dan MacDonald, 1983). Estradiol transdermal, 50 mug dua kali seminggu, juga efektif. Estrogens, seperti CEE 0,3 mg (Gambar 21-13) (Gambar tak tersedia) (Mandel et al, 1983) atau beta-estradiol termikronisasi digunakan melalui vagina. (Gordon et al,1977). Biarpun kebanyakan estrogen bekerja lokal, beberapa diabsopsi cepat ke dalam sirkulasi sitemik dan menstimulasi pertumbuhan endometrium (Schiff et al, 1977). Umumnya, progestin sebaiknya diberikan selang-seling dengan estrogen vaginal untuk pasien dengan uterus yang utuh dan diulang selama pasien mengalami perdarahan. Bila terdapat kontra indikasi estrogen, mukopolisakarida sintetik atau lubrikan yang larut air seperti Replens (Warner Lambert: Morris Plains, N.J.) dapat memperbaiki dispareunia. Nyatanya, perbandingan acak antara Replens dan

Premarin (Wyeth-Ayerst: Radnor, Pa.) krim vagina, digunakan tiga kali selama seminggu selama 3 bulan, dan keduanya memberikan efek yang sama pada penilaian maturasi vagina, Ph, dan melembabkan (Nachtigall, 1994). Stenosis vagina dapat diperbaiki dengan penggunaan dilator vagina secara berkala. Penyakit Kardiovaskuler (PKV) adalah penyebab utama kematian ibu-ibu di negara industri; lebih dari 50% wanita postmenopause meninggal karena PKV. Estrogens dihipotesis dapat mencegah aterosklerosis karena insiden PKV rendah sebelum menopause. Kematian karena PKV pada wanita-wanita premenopause kira-kira seperlima dari laki-laki, tapi pada wanita postmenopause meningkat mendekati laki-laki (Gambar 21-14) (Lerner dan Kannel, 1986). Hal tersebut disebabkan estrogen sebagai perlindungan pada wanita premenopause saat menopause. Hal ini mendukung observasi bahwa wanita dengan operasi menopause prematur (ooforektoni bilateral) dan tidak menggunakan penggantian estrogen memiliki dua kali lebih besar KPV dibandingkan premenopause terkontrol. Bila merekan menggunakan pengganti estrogen, bagaimanpun juga,insiden PKV sama dengan wanita premenopause dengan usia yang sama. Menopause prematur alami, sebaliknya, belum ditemukan dapat meningkatkan resiko KPV ketika terkontrol sesuai usia, merokok, dan pnggunaan estrogen (Colditz et al, 1987) Studi Epidemiologi Kebanyakan studi epidemiologi menemukan bahwa terdapat insiden PKV yang lebih rendah pada wanita postmenopause yang menggunakan estrogen daripada mereka yang tidak menggunakannya. Studi The Nurses Health (Stampfer et al, 1991), studi kohort terbesar ( 121.000 wanita berusia 18 tahun) mengidentifikasi 425 kasus infark miokard (IM) yang fatal. Penyesuaian relatif terhadap kematian karena penyakit jantung koroner dikurangi secara signifikan hingga 0,47 (95% IC , 0,32 hingga 0,69) pada penggunaan hormon sekarang-sekarang ini tapi tak berubah pada 0.99 (95% CI, 0,75 hingga 1,30) untuk penggunaan yang sebelumnya. Penurunan terbesar dapat dilihat pada wanita yang memiliki sedikitnya satu faktor resiko penyakit jantung (merokok, hiperkolesterolemia, hipertensi, diabetes, obesitas, riwayat parenteral IM prematur). Manfaat kurang

terlihat pada wanita tanpa faktor resiko. Penggunaan bersama progestin tidak mengurangi keuntungan tersebut. Manfaat dari estrogen dapat juga diamati pada studi prospektif lebih dari 8000 wanita postmenopause yang tinggal di California selatan (Stampfer et al, 1991). Lebih dari 1400 wanita meninggal selama 7 tahun observasi. Semua penyebab tingkat kematian adalah lebih rendah dari 20% pada wanita yang menggunakan estrogen saat menopause daripada wanita yang tidak menggunakannya (RR kematian, 0,80; 95% CI, 0,70 hingga 0,87). Penurunan angka mortalitas terbesar dapat dilihat dengan penggunaan estrogens dan durasi penggunaannya yang lama; penggunaan yang lebih dari 15 tahun berhubungan dengan lebih rendahnya angka kematian sebesar 40%. Penurunan ini tidak berhubungan dengan dosis estrogens; dosis per-oral CEE (estrogen yang paling sering digunakan) tinggi (1,25 mg/hari) dan rendah (0,625 mg/hari) berhubungan dengan nilai penurunan yang sama. Hal ini merupakan oservasi yang menarik, karena 0,625 mg dan 1,25 mg estrogen terkonjugasi menghasilkan peningkatan HDL (High-Density

Lipoprotein) yang hampir sama dan penurunan LDL (Low-Density Lipoprotein) yang hampir sama (Walsh et al,1991). Karena sedikit wanita pada kohort ini yang menggunakan progestins atau estrogens secara parenteral,efek dari penggunaan tersebut tidak dapat ditentukan dari studi ini. Penurunan angka kematian di antara pengguna estrogens pada studi ini mencerminkan kematian yang lebih sedikit pada penyakit aterosklerosis vaskular oklusif. Angka kematian karena kanker, diamati pada setiap keganasan termasuk payudara, didapatkan 20% lebih rendah di antara pengguna estrogens (RR, 0,81). Satu hal yang mungkin dapat menjelaskan penemuan ini adalah pengguna estrogens memiliki kesadaran tentang kesehatan lebih besar atau meningkatnya lingkungan medis dan memiliki penyakit penyerta yang lebih sedikit saat didiagnosis. Seperti yang diharapkan, para pengguna estrogen telah meningkatkan angka kematian dari kanker endometrium (RR: 3.0) Studi ini (Henderson et al, 1991) juga menemukan bahwa wanita yang menopause sebelum usia 45 tahun menunjukkan manfaat yang besar dari penggunaan estrogen. Pada wanita yang menopause setelah usia 45 tahun, terapi estrogen tidak

menurunkan mortalitas. Penggunaan estrogen juga menurunkan mortalitas pada wanita yang merokok, hipertensi, atau dengan riwayat angina atau IM sehingga resiko mereka mendekati wanita yang tidak menggunakan estrogen (Tabel 21-1) (Tabel Tak Tersedia). Ini adalah penemuan yang signifikan; yang sedang memiliki hipertensi, merokok, dan penyakit koroner dipertimbangkan sebagai kontraindikasi relatif menggunakan pengganti estrogen. Hal ini didasari meningkatnya insiden stroke dan serangan jantung pada wanita dengan dosis tinggi kontrasepsi peroral dan pria dengan dosis tinggi estrogen terkonjugasi yang diresepkan untuk pencegahan sekunder IM (The Coronary Drug Poject, 1973). Hal ini tidak menjadi perhatian pada dosis yang terlalu rendah pada peresepan estrogen untuk postmenopause. Studi ini (Henderson et al, 1991) juga menemukan bahwa wanita yang menopause sebelum usia 45 tahun menunjukkan manfaat yang besar dari penggunaan estrogen. Pada wanita yang menopause setelah usia 45 tahun, terapi estrogen tidak menurunkan mortalitas. Penggunaan estrogen juga menurunkan mortalitas pada wanita yang merokok, hipertensi, atau dengan riwayat angina atau IM sehingga resiko mereka mendekati wanita yang tidak menggunakan estrogen (Tabel 21-1) (Tabel Tak Tersedia). Ini adalah penemuan yang signifikan; yang sedang memiliki hipertensi, merokok, dan penyakit koroner dipertimbangkan sebagai kontraindikasi relatif menggunakan pengganti estrogen. Hal ini didasari meningkatnya insiden stroke dan serangan jantung pada wanita dengan dosis tinggi kontrasepsi peroral dan pria dengan dosis tinggi estrogen terkonjugasi yang diresepkan untuk pencegahan sekunder IM (The Coronary Drug Poject, 1973). Hal ini tidak menjadi perhatian pada dosis yang terlalu rendah pada peresepan estrogen untuk postmenopause. Penemuan studi epidemiologik menyarankan bagi wanita yang menopause yang paling mendapatkan manfaat dari terapi pengganti hormon adalah mereka yang menopause sebelum usia 45 tahun atau mereka yang memiliki faktor resiko PKV. Penemuan-penemuan ini masih dibahas lebih lanjut, terapi jangka lama karena berhubungan dengan penurunan mortalitas. Hal ini perlu diingat bahwa studi ini bersifat observasi epidemiologik dari penggunaan estrogen dan bukan pengguna

dan yang bukan percobaan klinis. Biarpun investigator mengontrol banyak faktor, ada kemunkinan bahwa wanita yang lebih sehat adalah yang mencari dan diresepkan estrogen. Bukti bahwa estrogen mengurangi PKV memerlukan jangka panjang, skala besar, percobaan klinis dengan kontrol plasebo. Studi Angiografik Sullivan et al (1990) memberikan bukti bahwa wanita dengan aterosklerosis sebelumnya mendapatkan manfaat dengan terapin pengganti estrogen.

Sebelumnya, Investigator ini melaporkan wanita yang menggunakan estrogen dan terpasang kateterisasi koroner lebih sedikit mengalami oklusi koroner daripada wanita yang tidak menggunakannya (RR, 0,44; 95% CI, 0,29 sampai 0,67) (Sullivan et al, 1988). Menurut studi mereka yang terakhir, analisa retropektif mereka mengenai semua penyebab angka mortalitas wanita yang terpasang kateterisasi hingga 10 tahun ke depan. Sayangnya, beberapa subjek mereka adalah pengguna estrogendidefinisikan sebagai pengguna estrogen dengan kateterisasi (5% dari subjek) atau terkadang setelahnya (5% lainnya). Selama 10 tahun angka keberhasilan wanita dengan stenosis koroner yang menggunakan estrogen adalah 97%, dibandingkan dengan hanya 60% untuk estrogen dan 85% pada mereka yang tidak keduanya. Biarpun penemuan ini menyarankan wanita dengan aterosklerosis koroner mendapat manfaat dengan penggunaan estrogen, perlu diperhatikan bahwa ini merupakan studi retrospektif dengan bias yang potensial. Penurunan angka kematian yang dapat dilihat pada para pengguna estrogens menjadi bagian yg dapat diramalkan dari diri mereka karena yang tidak menggunakan estrogen yang hidup paling lama setelah kateterisasi memiliki kesempatan paling besar untuk memulai terapi estrogen dan diklasifikasikan sebagai pengguna estrogen. Percobaan Klinis Percobaan klinis pertama untuk mengurangi PKV dengan terapi estrogen adalah pada pria. Studi sebelumnya mengkaji pria stelah IM menunjukkan bahwa terapi estrogen menurunkan serum kolesterol tapi bukan insiden kedua. (Stampfer et al,1980). The Coronary Drug Project (1973), terdiri dari 1101 yang selamat dari

serangan IM, berakhir dengan kejadian trombotik, emboli paru, dapat dilihat pada kelompok dengan terapi estrogen; insiden terapi PKV tidak berkurang. Obsevasi yang serupa juga dilakuakn pada pria dengan kanker prostat yang diterpai dengan dietilstilbestrol estrogen, dimana meningkatkan PKV, kemunkinan dengan disebabkan akumulasi cairan berlebihan dan membuat gagal jantung kongestif atau dengan meningkatkan tromboemboli (DeVogt, 1986). Efek samping dari estrogen ini pada pria adalah pada estrogen yang poten dan tidak mencerminkan aksi dari estrogen pada tingkat fisiologi. Sekarang ini, percobaan klinis untuk menurunkan PKV dengan terapi hormon dimulai pada wanita. Percobaan HERS (Heart and Estrogen/Progestin

Replacement Study) mengkaji 2763 wanita postmenopause dengan penyakit jantung yang belum dihisterektomi (Hulley et al, 1998). Usia rata-rata adalah 67 tahun. Mereka secara acak diterapi dengan plasebo atau 0,625 mg CEE dikombinasi dengan 2,5 mg MPA setiap hari. Durasi rata-rata untuk mendaftar adalah 4,1 tahun. Titik akhir primer adalah nonfatal dan fatal IM, dimana secara keseluruhan tidak berubah dengan terapi hormon (RR 0,99; 95% CI,0,80 hingga 1,22). Penyesuaian atas perbedaan yang mendasari faktor resiko PKV menurunkan RR hingga 0,95 (0,75 hingga 1,17). Terapi hormon menurunkan LDL hingga 11% dan meningkatkan HDL 10% seperti yang diharapkan. Wanita yang menggunakan terapi hormon cenderung jarang diresepkan agen

hipolipidemik; hal ini menurunkan RR hingga 0,94 (94% CI, 0,76 hingga1,17). Hambatan analisa ini pada subjek yang sedikitnya 80% menggunakan obat dan menurunkan RR hingga 0,87 (0,67 hingga 1,11). Perlu diperhatikan lamanya terapi: penggunaan hormon meningkatkan RR pada 1,52 selama tahun pertama, tidak berubah pada 1,00 selama tahun kedua, menurun pada 0,87 selama tahun ketiga, dan menurun pada 0,67 selama tahun keempat dan kelima. Satu kemungkinan yang dapat menjelaskan hasil ini adalah perlindungan terhadap jantung oleh Terapi-Pengganti-Hormonal dimediasi oleh lipid, dan membutuhkan waktu (lebih dari 2 tahun) untuk mendapatkan manfaat. MPA hal ini konsisten dengan percobaan klinik lainnya pada obat hipolipidemik, dimana ditemukan menurunan PKV memerlukan sedikitnya 2 tahun untuk menjadi bukti.

Penjelasan alternatif adalah MPA harian mungkin meniadakan efek dari kardioprotektif dari estrogen. Kebanyakan dari data epidemiologik menyarankan efek kardioprotektif dari penggunaan hormon adalah berdasarkan tanpa lawan dari penggunaan estrogen atau, sekarang-sekarang ini , pada penggunaan progest in siklik. Mekanisme Aksi dari Estrogen Karena wanita dan pria memiliki insiden PKV yang sama ketika dicocokkan terhadap konsentrasi lipoprotein (Gordon et al, 1977), perbedaan jenis kelamin pada PKV mungkin merupakan konsekuensi dari karakteristik dari perbedaan jenis kelamin pada konsentrasi lipoprotein serum. Wanita premenopause terlindungi dari PKV oleh lebih rendahnya LDL dan meningkatnya HDL daripada pria dengan usia yang sama (Gambar 21-15). Bagiamanapun juga, hilangnya estrogen pada menopause, tinggkat LDL pada wanita meningkat hingga melebihi pria tersebut (Matthews et al, 1989). Hilangnya estriogen menyebabkan peningkatan LDL karena pengganti estrogen mnurunkan tingkat LDL dari 15% hingga 19% dengan peningkatan bersihan LDL dari sirkulasi (Gambar 21-16) (Gambar tidk tersedia) (Wash et al,1991). Dilain sisi, HDL pada wanita dinyatakan hanya pada 5% menopause (Matthews et al, 1989). Selain itu, efek peningkatan estrogen secara oral (16% hingga 18%) (Walsh et al, 1991) muncul sebagai aksi farmakologis dari konsentrasi estrogen portal yang tinggi dipresentasikan ke hati setelah absorpsi intestinal. Karena itu, jika estrogen endogen melindungi dari PKV, mekanisme yang mirip adalah efek pada LDL daripada HDL. Di sisi lain, Lebih rendahnya insiden PKV di antara wanita postmenopause yang menggunakan estrogen disebabkan meningkatnya HDL dan menurunnya LDL. Dengan menggunakan koefisien regresi oleh terapi estrogen oral akan diharapakan dapat menurunkan insiden PKV hingga 40%. Penurunan ini telah diobservasi di antara wanita yang menggunakan estrogen ( Henderson et al, 1991; Stampfer et al 1991). Selain itu, Terapi estrogen postmenopause telah ditemukan dapat menurunkan tingkat lipoprotein plasma(a), partikel yang tinggi aterogenik (Sacks et al, 1994).

Penjelasan alternatif telah diajukan untuk perbedaan jenis kelamin pada insiden PKV. Semilogaritma kematian wanita berlawanan dengan usia menunjukkan peningkatan angka PKV adalah konstan selama hidup wanita dan tdak meningkat setelah menopause. Pada pebandingan, Terdapat pernyataan terhadap peningkatan angka PKV pada pria stelah klimakterik, ketika jumlah testosteron menyusut (gambar 21-17) (Gambar tidak tersedia) (Heller and Jacobs, 1978). Hal ini menyatakan androgen mungkin merupakan faktor utama yang bertanggung jawab menurunkan rasio PKV wanita-pria dengan menigkatnya usia. Androgen diketahui berefek berlawanan dengan lipoprotein serum; penggunaan exogen (misalnya testosteron enanthate dan methyltestosteron) dan peningkatan endogen pada androgen (terjadi selama pubertas) telah ditemukan menurunkan HDL (Begatell et al, 1992; Kirkland et al, 1987). Estrogen melindungi dari PKV karena perannya yang bermanfaat terhadap

jumlah lipoprotein. Selain itu, estrogen juga menurunkan oksidasi LDL, sehingga menurunkan aterogenisitas. Hal ini menunjukkan wanita postmenopause yang sehat yang menggunakan infusi estradiol intravena; oksidasi LDL diperlambat secara signifikan (Sack et al, 1994). Estrogen dapat menekan pengambilan LDL oleh dinding pembuluh darah, merusak perkembangan ateroma pada endotel (Wagner et al 1991). Terdapat bukti lagi bahwa estrogen berperan langsung meningkatkan vasodilatasi, seperti yang didemontrasikan pada terapi estrogen yang dikastrasi pada monyet wanita (Williams et al, 1992). Hal ini dimediasi secara tidak langsung oleh induksi estrogen yang mengganggu metabolisme prostaglandin dengan menigkatkan prostasiklin (vasodilator) dan menurunkan tromboksan (vasokonstriktor) (Steinleitner et al 1989). Efek vasodilator dari estrogen mungkin lebih langsung karena resepor-reseptor estrogen terdapat pada seluruh sistem vaskular. (McGill, 1989). Pengikatan estrogen ke reseptor estrogen endotel dapat menstimulasi pelepasan nitrit oksida, vasodilator endogen yang poten. Hal ini disarankan atas percobaan pada kelinci wanita, di mana estrogen endogen ditemukan untuk meningkatkan pelepasan angka basal nitrit oksida ( Hyashi et al, 1992).

Hasil studi epidemiologi menyarankan penggunaan estrogenon

mencegah

berkembangnya penyakit jantung. Bagaimanapun juga, satu-satunya percobaan klinik secara acak pada Terapi-Pengganti-Hormonal posmenopause tidak terbukti secara jelas efek manfaatnya. Sebagai gantinya, percobaan ini menyarankan penggunaan kombinasi dengan progestin mengurangi perlindungan jantung oleh estrogen. Terdapat kekhawatiran bahwa progestin, khususnya androgenik derivat 19-nontestosteron, dapat berefek yang sama dengan menurunkan HDL atau dengan mencegah induksi estrogen untuk vasodilatasi. Hal ini diharapkan bahwa hasil dari Womens Health Initiative akan mengklarifikasi efek dari hormon pada PKV. terapi