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ESQUIZOFRENIA: diretrizes e algoritmo para o tratamento farmacolgico (Psicofrmacos: Consulta Rpida; Porto Alegre, Artmed, 2005, p.

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Analuiza Camozzato de Pdua Clarissa Severino Gama Maria Ins Lobato Paulo Belmonte de Abreu.

Introduo A esquizofrenia uma das mais graves doenas neuropsiquitricas e atinge aproximadamente 1% da populao mundial. Alm de comprometer pacientes e familiares, representa um grande custo para toda a sociedade. No Brasil, a esquizofrenia ocupa 30% dos leitos psiquitricos hospitalares, ou cerca de 100 mil leitos-dia. Ocupa ainda o segundo lugar das primeiras consultas psiquitricas

ambulatoriais (14%) e o 5 lugar na manuteno de auxlio-doena. Nos Estados Unidos, representa um custo anual de 33-40 bilhes de dlares. No momento, no existe preveno especfica para a esquizofrenia. Desta forma, o foco est no tratamento precoce e continuado, e na reabilitao ativa do paciente. Embora no curativas, as drogas neurolpticas, ou antipsicticas se estabeleceram como o tratamento primrio para todos os estgios da doena. O uso continuado em doses ajustadas individualmente possibilita uma reduo no tempo de hospitalizao e a manuteno dos pacientes por mais tempo em seus lares. Entretanto, apesar dessas drogas terem significado um grande avano no tratamento da doena, elas tem uma taxa de resposta de 60 a 80%. Este fato tem

estimulado a procura de novos antipsicticos e reafirmado a necessidade de associar outras intervenes, como tratamentos psicossociais farmacoterapia. Existe atualmente um nmero bastante grande de medicamentos antipsicticos, com diferentes perfis de efeitos colaterais, porm com potncia semelhante quando usadas em doses equivalentes. A clozapina parece ser uma exceo, possui uma eficcia superior aos demais antipsicticos evidenciada em diferentes meta-anlises. Existem, entretanto, diferenas individuais em relao eficcia, tolerncia e custo. Estas diferenas fazem com que a escolha da droga seja efetuada dentro do contexto particular do mdico e seu paciente.

Passos do tratamento farmacolgico de episdios agudos 1) monoterapia com antipsicticos tpicos ou atpicos; 2) ajuste da dose; 3) troca de antipsictico (pelo menos 3 drogas); 4) clozapina (ver diretrizes para o uso); 5) combinao com outras drogas; 6) eletroconvulsoterapia. Para uma melhor visualizao destes passos, observe o algoritmo da Figura 1.

1)Monoterapia com antipsicticos tradicionais ou atpicos (exceto clozapina) Uma vez que existe, at o presente momento, evidncia de que os antipsicticos so igualmente eficazes em doses equivalentes 1, qualquer uma dessas drogas pode ser usada inicialmente, em episdios agudos da doena, incluindo-se

as drogas atpicas de lanamento mais recente, exceto a clozapina, em funo do risco hematolgico. Os subtipos da doena classificados na CID-10 ou no DSM-IV no determinam a preferncia por um ou outro antipsictico. Os APs tradicionais (potencialmente capazes de provocar reaes

extrapiramidais) podem constituir-se na primeira escolha para o tratamento da fase aguda, por serem reconhecidamente eficazes. No entanto, a intolerncia aos efeitos colaterais assim como a resistncia dos pacientes ao medicamento, podem limitar seu uso. Entre os antipsicticos tradicionais encontramos drogas de alta, mdia e baixa potncia (Tabela1). H uma tendncia de se dar preferncia aos APs de alta potncia em funo de seu custo associado a sua eficcia.2 Mesmo assim, deve-se lembrar que

pacientes jovens e do sexo masculino tm maior chance de apresentar efeitos extrapiramidais, o que pode limitar o uso desta classe de drogas em tais pacientes. Os antipsicticos de baixa potncia e mais sedativos podem ser escolhidos como primeira opo para aqueles pacientes que esto agitados, necessitando de sedao. Outra opo nestes casos a associao de APs potentes com benzodiazepnicos.
3

Em idosos e em pacientes debilitados, os antipsicticos de

baixa potncia no so a primeira escolha por seus efeitos anticolinrgicos e da conseqente toxicidade, preferindo-se os atpicos ou os de alta potncia. Uma ltima razo para escolha de AP tradicionais o custo das novas drogas. Embora possa haver um custeio do tratamento pelo Estado, isto ocorre naqueles casos em que o antipsictico tradicional no foi efetivo. Os elevados preos dos atpicos os tornam no acessveis populao de baixa renda.

As drogas antipsicticas atpicas atualmente no mercado so: clozapina, risperidona, olanzapina, ziprazidona, quetiapina, amisulprida e o aripiprazol.

Alm disso, drogas antigas como a sulpirida e a tioridazina, tambm podem ser consideradas atpicas. Os APs atpicos em geral podem ser considerados como medicao de primeira escolha naqueles pacientes que previamente apresentaram intolerncia aos efeitos colaterais com os APs tradicionais. Outras indicaes so: pacientes em que existe uma chance maior de ocorrer extrapiramidalismo ou distonia aguda (homens jovens); nos pacientes que estejam apresentando discinesia tardia em virtude de tratamentos anteriores, ou quando predominam os sintomas negativos. Dentre os atpicos, a risperidona uma das drogas mais estudadas. A olanzapina, quetiapina, amisulprida, ziprasidona e o aripiprazol tm indicaes semelhantes s da risperidona, mas seu uso fica limitado devido ao alto custo. Vale lembrar que apesar de no haver evidncia conclusiva de sua vantagem, alguns autores preconizam o uso de rotina de APs atpicos como medicamento de primeira escolha.
4, 5, 6, 7, 8

Entre eles, a clozapina no incluida, devido ao seu risco

hematolgico.

Critrios de preferncia Como no existem diferenas quanto eficcia dos diferentes APs, com exceo da clozapina, a preferncia por um ou por outro antipsictico poder ser embasada nos critrios: resposta prvia (melhor preditor de resposta); perfil de efeitos colaterais (p. ex., usar APs mais sedativos nos pacientes

agitados); preferncia do paciente; grau de adeso ao tratamento (usar, quando possvel, AP com perfil mais favorvel de efeitos colaterais, geralmente APs atpicos, ou antipsicticos em forma depot em pacientes com problemas de adeso); intolerncia a efeitos extrapiramidais (usar AP atpicos); doenas fsicas ou problemas fsicos associados (p. ex., pacientes com convulses deve-se evitar o uso de AP de baixa potncia e clozapina); mulheres com alteraes na durao do ciclo menstrual ou amenorria: indicao de AP atpico. em idosos evitar AP com muitos efeitos anticolinrgicos; pacientes com fatores de risco para diabetes, obesidade, idade superior a 50 anos, sedentarismo, tabagismo, hipertenso, hiperglicemia, hipertrigliceridemia ou doena coronariana: ter cautela no uso de AP atpicos. 9 pacientes com cardiopatias: ter cautela no uso de AP de baixa potncia e no uso dos que aumentam o intervalo QT. na gravidez tenta-se evitar o uso de AP no primeiro trimestre, mas se for necessrio recomenda-se o uso de haloperidol.
10,11

Apesar da possibilidade de

induzir efeitos extrapiramidais no recm-nascido, os antipsicticos de alta potncia so preferveis na gestao para minimizar os efeitos adversos maternos anticolinrgicos, antihistamnicos e hipotensores.

Formas de administrao Os antipsicticos so geralmente administrados por via oral, levando-se em

conta o perfil farmacocintico e farmacodinmico de cada medicamento. Usualmente as doses maiores so administradas noite, para uma tolerncia maior aos efeitos colaterais. Em pacientes muito agitados ou agressivos, inicialmente faz-se necessrio o uso de antipsicticos por via IM, pelo incio de ao mais rpido. Apenas alguns antipsicticos tradicionais encontram-se disponveis nesta forma de apresentao (haloperidol, risperidona, clorpromazina, ziprasidona, levomepromazina, O uso droperidol, de zuclopentixol, EV

olanzapina).

antipsicticos

desaconselhado. Os APs podem demorar de 3 a 8 semanas para produzir algum efeito. Deve-se aguardar este perodo, em uso de doses efetivas, para chegar-se a uma concluso quanto resposta.

2)Aumento da dose Quando ocorre uma resposta parcial a um AP aps o uso por 3 a 8 semanas em doses mdias, pode-se tentar elevar sua dose at os nveis mximos permitidos e tolerados, e mant-la por mais duas semanas, com reavaliao depois deste perodo. Alguns pacientes podero responder a esta estratgia, que depender tambm da aceitao e da tolerncia aos efeitos colaterais.

3)Troca de antipsictico Se no ocorre qualquer melhora aps mais duas semanas com doses elevadas, ou se o paciente no aceitar ou no tolerar esta estratgia em funo da ocorrncia de efeitos colaterais muito intensos, pode-se considerar a alternativa de

substituio por um antipsictico de classe diferente (p. ex., trocar uma butirofenona por uma fenotiazina ou por um atpico). Em princpio, uma resposta ausente ou parcial a um dos antipsicticos tradicionais prediz o mesmo resultado com o uso de outro AP, baseado no pressuposto de equipotncia em doses equivalentes. Mas alguns autores sugerem que possam ocorrer variadas respostas a antipsicticos tradicionais de classes diferentes. 12 Se o primeiro AP utilizado foi um tpico e no se obteve resposta, a alternativa o uso de um segundo AP tpico, e se aps o mesmo perodo no houver resposta adequada, trocar por um atpico de baixo custo, como risperidona. At o presente momento existem dados conflitantes de meta-anlises quanto a diferena de eficcia de neurolpticos atpicos. Geddes 13 e Leucht
14

somente

evidenciaram diferena de eficcia e tolerabilidade entre clozapina e os outros, enquanto Davis, em outra meta-anlise, com diferente metodologia de incluso de casos e de tratamento matemtico dos dados, alm de encontrar uma maior eficcia da clozapina, evidenciou um grupo intermedirio em termos de eficcia, composto pela risperidona, olanzapina e amisulprida.15 Em outro estudo recente Rosenheck e colaboradores no observaram vantagem da olanzapina sobre o haloperidol em termos de custo-eficcia e tolerabilidade geral, mostrando que a questo necessita ser estudada de forma mais ampla.16 Em razo disso, uma medida mais conservadora e mais protetora para pacientes - refora a

manuteno da diretriz adotada pelo Ministrio da Sade (MS) , de uso de 2 tpicos, seguidos de risperidona (o atpico com mais baixo custo). Se mesmo assim, o clnico desejar trocar um neurolptico tpico por um atpico, ciente de que este procedimento est fora das recomendaes do MS, este ritmo dever ser

mais lento ou mais rpido conforme a o grau de sintomatologia, e em especial o grau de agitao de cada paciente. A retirada do AP que o paciente estava usando pode ser feita de forma abrupta, ou iniciar com o AP atpico e descontinuar lentamente o outro AP. 17 Mais ainda dentro deste tema, Geddes 18 chama ateno para as evidncias modestas de vantagens e para a incerteza sobre eficcia e segurana no longo prazo dos antipsicticos atpicos sobre os de velha gerao, e para a ampla aceitao dos antipsicticos de nova gerao na prtica clnica, antes mesmo da consolidao de dados baseados em evidncia. O mesmo autor alerta para a necessidade de precauo na disseminao prematura de opinies de peritos e de diretrizes clnicas baseadas em experincia com grupos restritos de pacientes para atendimento de sade pblica.

4)Clozapina No Brasil, foi elaborado um algoritmo para utilizao da clozapina e outros neurolpticos 2 que difere dos demais 4 por levar em conta a evidncia acumulada (nmero adequado de estudos controlados e meta-anlises), ao invs de experincia (estudos de caso, ou estudos controlados de grupos restritos e pequenos de casos). Os editores ressaltam dois pontos bsicos para prescrio de drogas: (a) estudo individual da droga a ser prescrita, dentro do contexto particular da relao profissional e (b) escolha da melhor evidncia disponvel. Assim, a deciso final deve buscar o balano entre estes dois princpios, acima de modismos e influncia autoritria de pessoas-chave ou peritos , quando desatendendo tais princpios. Assim, de acordo com o quadro abaixo, a Clozapina

deve ser utilizada aps o ensaio com dois neurolticos tpicos em dose equivalente a 1 g de Clorpromazina ou a maior dose tolervel, pelo tempo de 12 semanas cada, e aps falha de resposta a risperidona em doses mximas tolerveis pelo mesmo perodo.

5)Combinao de antipsicticos tradicionais com outras drogas Caso ocorra uma intolerncia ao uso de clozapina (por efeitos colaterais ou riscos hematolgicos) ou uma resposta insatisfatria, tem-se ainda a alternativa de associar APs tradicionais ou mesmo clozapina com outros frmacos, tais como ltio, carbamazepina, cido valprico, clonidina, reserpina ou alfa-bloqueador.19

6)Eletroconvulsoterapia A ECT est indicada na intolerncia ou ausncia de resposta clozapina, e tambm em pacientes catatnicos e com componente de humor acentuado, como ocorre em depresso maior (inclusive como primeira escolha). Tambm sugerido seu uso em pacientes que no responderam ou no toleraram a clozapina, com evidncia de vantagens para controle agudo de sintomas. Entretanto, a evidncia de sua eficcia a mdio e longo termo segue incerta. A reviso sistemtica de Tharyham 19 evidencia que o ECT deve ser utilizado como adjuvante de medicao antipsictica para pacientes com resposta limitada ao uso de medicao isolada, apesar de evidncia tnue para este uso. Apesar de mais de cinco dcadas de uso desta tcnica, segue necessrio o acmulo de maior evidncia da mesma para esquizofrenia.

Manejo de efeitos colaterais Quando ocorrem reaes extrapiramidais associa-se drogas anticolinrgicas. Ainda no h consenso sobre o uso concomitante e inicial de medicamentos anticolinrgicos para tratar efeitos colaterais extrapiramidais, provocados

especialmente pelos antipsicticos de alta potncia. Mais especificamente, pode-se tomar as seguintes medidas: Distonia aguda: antiparkinsoniano (biperideno: 4mg/IM). Aps: manuteno com 4-8mg/dia de biperideno Pseudoparkinsonismo: via oral. (rigidez muscular, sinal de roda denteada nas

articulaes dos membros superiores, postura em bloco, mscara facial): adicionar um anticolinrgico ao AP (biperideno: 2-6mg/dia; triexifenidil: 5-10mg/dia). Em casos mais graves, que no respondem ao uso de antiparkinsoniano, recomendase o uso de um AP atpico. Acatisia: recomenda-se a diminuio da dose do AP e a adio de Betabloqueadores especialmente propranolol (30-120mg/dia). Sndrome neurolptica maligna ou discinesia tardia: recomendado o uso de clozapina. Insnia ou agitao: pode-se adicionar benzodiazepnicos (qualquer um) que, alm de reduzir estes sintomas, podem diminuir a incidncia de efeitos colaterais causados por doses altas de AP. Obs. Maiores informaes sobre efeitos colaterais e seu manejo, podem ser encontradas na seco especfica sobre esse tema.

Tratamento de Manuteno A esquizofrenia por definio uma doena crnica e o uso de antipsicticos deve ser contnuo. Aps 6-8 meses de tratamento apropriado, com boa resposta, pode-se cogitar uma reduo da dose do medicamento ou o uso de antipsicticos na forma depot (liberao prolongada). O uso de medicao depot tambm uma boa opo para pacientes com baixa adeso ao tratamento. Os antipsicticos sob forma depot disponveis no mercado so o decanoato de haloperidol, o enantato de flufenazina, o ster palmtico de pipotiazina e o decanoato de zuclopentixol, estando previsto lanamento de risperidona para o incio deste ano.

Tabela 1: Drogas antipsicticas: classes, dosagens e equivalncias Equivalncia Classe Droga (mg) Dose Mdia Diria (mg) Doses usuais Dirias (mg) Efeitos adversos e observaes

Fenotiaznicos alifticos

Clorpromazina

100

400

250-600

Sedao

Levomepromazina Fenotiaznico piperidnico Tioridazina

120 100

480 400

240-720 200-600

Sedao,hipotenso postural Sedao, alterao ECG, hipotenso postural, galactorria

Fenotiaznicos piperaznicos

Trifluperazina

2-8

5-20

Extrapiramidais

Flufenazina

1-2

2,5-10

Extrapiramidais, parkinsonismo

Enantato de flufenazina Decanoato de flufenazina Pipotiazina Butirofennicos Palmitato de pipotiazina

0,6

2,5-20

Extrapiramidais Uso: 15/15 dias

0,6

2,5-20

Extrapiramidais Uso: 21/21 a 42/42

10-20 100

Extrapiramidais Uso: 30/30 dias

2,5 Decanoato de Haloperidol Haloperidol 1,6 7

35-140 50150/ms 2-12 VO 6-30(IM)

Uso: 28/28 dias Uso: 28/28 dias

Extrapiramidais

Droperidol Difenilbutilpiperidni Pimozida cos Penfluridol Tiotixeno Tioxantenos Zuclopentixol 50 4,5

1 2 2 10

5 6 -

2,5-10(IM) Uso em emergncias 2-10 20-60 6-15 Parkinsonismo Uso: 7/7 dias Extrapiramidais, parkinsonismo

25

10-60

Parkinsonismo, sedao, sonolncia

Acetato de Zuclopentixol

15

100

50150(IM)

Uso: 3/3 dias. Parkinsonismo, sedao, sonolncia

Decanoato de Zuclopentixol

120

200

200400(IM)

Uso: 30/30dias. Parkinsonismo, sedao, sonolncia

Dibenzoxazepnico Dibendiazepnico

Loxapina Clozapina

10- 15? 100

60 375
(menos na manuten o)

60-100 300-450

Extrapiramidais Sem efeitos extrapiramidais. Risco de agranulocitose

Indlico (dihidroindolona) Benzamida Benzisoxazol Tienobenzodiazepi na Benzisotiazola Dibenzotiazepina

Molindona

40

15-60

Sem ganho de peso com Outros antipsicticos

Sulpirida Risperidona Olanzapina

200 2 5

600mg 4 10

400-800 2-6 2,5-20

Antagonista da dopamina Insonia, ansiedade, sialorria Aumento de peso, sedao

Ziprasidona Quetiapina

? 150

80mg 400mg

40-200 150-800

Insnia Constipao, hipotenso, sonolncia

Diclorofenilpiperazi

Aripiprazol

15

15-30

Cefalia, insnia

na

Legendas: ? = Indica incerteza ou controvrsia na literatura; cp =comprimido;dg=drgea;amp:ampola; cap: cpsula; sol soluo.

Figura 1. Algoritmo para o tratamento farmacolgico da esquizofrenia

DIAGNSTICO DE ESQUIZOFRENIA

REVISAR

ANTIPSICTICO TPICO

RESPOSTA PARCIAL ECT


SE CATATONIA

RESPONDE

AUMENTAR A DOSE (+2 SEMANAS)

NO RESPONDE

NO RESPONDE OU NO TOLERA

OUTRO ANTIPSICTICO TPICO

RISPERIDONA

NO RESPONDE/NO TOLERA MANUTENO RESPONDE

CLOZAPINA
NO RESPONDE

COMBINAES DE DROGAS: AP+LTIO AP+CARBAMAZEPINA AP+CIDO VALPRICO AP+COMBINAES NO USUAIS

RESPONDE

ECT

NO RESPONDE

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