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Farmacotcnica Industrial

Validao de limpeza: Consideraes gerais: Fatores que influenciam programa de limpeza: - equipamento (incluindo seu design) - formulao/ produto - processo produtivo - amostragem/ seleo de metodologia analtica - agentes de limpeza/ equipamentos utilizados na limpeza Limpeza manual Clean-out-of-place Equipamento dedicado Superfcie crtica Equipamento principal Produto de elevado risco Produto definido Estril Produto slido Concentrao elevada Solubilidade elevada Limpeza automatizada Clean-in-place Equipamento no-dedicado Superfcie no-crtica Acessrios Produto de risco reduzido Produto de fermentao, sntese No-estril Produto lquido Concentrao baixa Solubilidade reduzida

Caractersticas do equipamento: - design facilidade na remoo de resduos - equipamentos dedicados reduo do risco de contaminao cruzada - local crtico risco de elevado nvel de contaminao cruzada em uma nica dose do produto Equipamento: - exemplo: tubulaes contendo vlvula tipo esfera - as tubulaes e vlvulas devem ser facilmente identificadas pelo operador responsvel pela limpeza - avaliar o fluxo e o diagrama da tubulao - A superfcie de contato com o produto no dever ser reativa, permitir a liberao ou a absoro de qualquer componente visando garantir a segurana, a identidade, a atividade, a qualidade e a pureza do produto. - O limite residual do produto funo de seus efeitos alergnicos, da toxicidade (DL50, genotoxicidade, citotoxicidade) e da potncia e/ou concentrao. - A solubilidade da substncia ativa ou do excipiente materiais insolveis podem necessitar de remoo fsica do resduo ou da utilizao de agentes de limpeza contendo agentes tensoativos. Influncia das caractersticas do produto na remoo de resduo:

Produtos lquidos: podem facilmente penetrar em juntas, o-rings, etc; maior uniformidade dos resduos Produtos slidos e semi-slidos: molhabilidade comprometida; maior variabilidade na deteco de resduos entre os pontos Outras consideraes: Alm da solubilidade, concentrao, propriedades fsico-qumicas do ativo e dos excipientes, os seguintes efeitos devem ser considerados: - produto de degradao decorrente do procedimento de limpeza (temperatura, pH) - a interao entre o agente de limpeza e o resduo Procedimentos de limpeza: - manual - automatizado: clean-in-place (CIP) e clean-out-of-place (COP) Parmetros crticos nos processos manuais: - volume dos agentes de limpeza - volume da gua de enxge - temperatura - concentrao do agente de limpeza - procedimento descrevendo o nvel de desmontagem do equipamento Limpeza manual: - procedimento elaborado de forma detalhada e com redao adequada ao entendimento do operador - treinamento do operador - inspeo visual, aps a limpeza e anterior ao uso do equipamento - programa de controle de alteraes bem definido Clean-in-place: - limpeza do equipamento em seu local de instalao permanente em uma configurao similar quela na qual utilizado Consideraes gerais: - processo de monitorizao integral com controle do sistema - um determinado ciclo deve abranger o maior nmero de condies possveis e apresentar resultados reprodutveis - o sistema de controle constitui o principal foco da validao do processo Parmetros crticos: - volume dos agentes de limpeza - volume da gua de enxge (pH e condutividade) - velocidade o fluxo e temperatura da operao de lavagem e enxge - perodo da operao de lavagem e enxge - presso - concentrao do agente de limpeza - qualificao mecnica velocidade do fluxo (flow rate) e presso - caractersticas dos dispositivos de disperso dos fluidos (spray balls systems)

- recirculao e reuso das solues de limpeza - possibilidade de refluxo - limpeza do sistema Clean-out-of-place: - limpeza de partes menores do equipamento removidas do sistema e transportadas para a rea de lavagem na qual o procedimento de limpeza realizado Os seguintes fatores devem ser considerados na validao: - o procedimento de desmontagem das partes - transporte dos itens para a rea de lavagem - identificao dos componentes - eliminao de contaminao cruzada no transporte e limpeza - armazenamento dos itens at sua utilizao Utilizao de equipamentos de limpeza automatizados: - reduz a diferena entre CIP e COP`de forma significativa - so considerados altamente reprodutveis Armazenamento aps limpeza: - identificao - registros contendo a data da limpeza, o responsvel pela operao e pela inspeo - proteo visando excluir possibilidade de contaminao cruzada - inspeo visual do equipamento imediatamente anterior ao uso Freqncia da limpeza: Determinado em funo das alteraes do processo: - entre lotes de diferentes produtos - entre lotes do mesmo produto Intervalos entre processos: Avaliao crtica: Equipamentos: - intervalo entre o final do processo de fabricao e o incio da limpeza (DEHT: dirty equipment hold time) - intervalo entre o trmino da limpeza e o incio da produo do prximo lote (CEHT: cleaning equipment hold time) Intervalo de permanncia do equipamento entre o trmino do processo produtivo e a sua limpeza (DEHT): Importncia: A caracterstica do resduo na superfcie do equipamento pode ser alterada em funo do tempo: - secagem do resduo decorrente de sua exposio luz, ar, calor, etc - proliferao microbiana Possveis efeitos: - maior dificuldade na remoo de resduos - ineficcia do procedimento de sanitizao

Worst-case: - o procedimento de limpeza deve ser eficaz considerando a pior condio possvel de operao prevista na performance qualification Como estabelecer os intervalos mximo e mnimo de permanncia do equipamento na condio no-limpa? - qual o maior intervalo? prever perodo adicional - qual o menor intervalo Controle DEHT: Estabelecer critrios para definir o fim do processo produtivo: - o horrio relativo ao fechamento da vlvula de descarga - o horrio do trmino da transferncia do produto Estabelecer critrio para definir o incio da limpeza do equipamento: - o horrio do incio da pr-lavagem - o horrio do incio do ciclo automatizado - o horrio da imerso no agente de limpeza Protocolo de validao: - pelo menos 1 das 3 corridas requeridas para validar o processo dever ser efetuada considerando o pior caso Reflexes adicionais: Por que validar o pior caso? - considerando a secagem do resduo como nico fator determinante para sua remoo, que outra abordagem poderia ser apresentada? Intervalo de permanncia do equipamento entre o trmino da limpeza e sua utilizao (CEHT): - nada permanece indefinidamente limpo, qualquer que sejam as condies Recontaminao: Endgena: crescimento microbiano a partir de contaminao inicialmente presente Exgena: contaminantes externos decorrentes do ambiente que alcanam o equipamento (poeira) 1) as caractersticas do equipamento 2) condio de armazenamento 3) natureza dos possveis contaminantes Condies crticas: - armazenamento do equipamento na presena de gua (FDA) - acesso de contaminantes decorrente das caractersticas do equipamento (aberturas) Armazenamento: - envolver partes menores em filme de material polimrico - cobrir quaisquer aberturas que promovam a exposio da superfcie crtica do equipamento

- manter os equipamentos limpos em local controlado (temperatura, umidade, ar) Como estabelecer o CEHT? - qual o maior intervalo de tempo aps a limpeza e o uso do equipamento? Objetivo: - proteger o equipamento visando atender o maior intervalo de tempo necessrio (adicionar margem de segurana) Justificativa: Avaliao tcnica fundamentada nas condies de armazenamento: - ausncia de umidade - proteo do item empregando filme - vedao de aberturas que possam expor o equipamento ao ambiente - local apropriado para o armazenamento - exemplo: validade 4 ou 5 meses Determinao da validade: - permitir a mxima permanncia do equipamento na condio de armazenamento - efetuar a amostragem e anlise da superfcie do material buscando possveis contaminantes: microbiolgica (bioburden), poeira (contador de partcula ou TOC) inspeo visual muito importante! Limites de aceitao: - nenhum aumento superior a 1 ciclo logartmico para o bioburden - visualmente limpo - valor no superior ao dobro dos dados obtidos no incio do perodo de armazenagem Contaminao microbiana: - aes preventivas devem ser estabelecidas - evidenciar que a rotina de limpeza e armazenamento dos equipamentos no permite a proliferao microbiana Bioburden: - controle da biocarga na limpeza e armazenamento do equipamento assegura a eficcia dos processos de esterilizao e sanitizao Se possvel: - justificar a segurana da limpeza do equipamento - efetuar uma avaliao para constatar o julgamento tcnico Caso contrrio: - determinar a validade do tempo de permanncia aps limpeza, empregando 3 avaliaes Pr-lavagem anterior ao uso Uso de swabs para controle Critrios de aceitao: - base racional cientfica x arbitrrio

Determinao dos limites: Fundamentos: Limites e critrios de aceitao devem ser: - prticos (ausncia de resduo?) - verificveis - realizveis - lgicos, facilmente compreendidos e fundamentados em literatura cientfica - validao de limpeza para cada produto - agrupar os produtos em famlias e selecionar o pior caso de cada grupo Agrupar os produtos de acordo com o risco: - baixo risco equipamento dedicado, muito solvel, de fcil deteco - mdio risco equipamento no dedicado, potncia similar, muito solvel, toxicidade limitada, detectvel - alto risco equipamento no dedicado, alta toxicidade, de difcil limpeza e deteco - risco extremo equipamento no dedicado, altamente txico, difcil de limpar e detectar e, ainda, alergnico Contaminao do prximo lote: - resduo permanece no equipamento no lote subseqente - potenciais contaminantes x prximo lote Os valores numricos relativos aos limites de tolerncia podem ser fundamentados da seguinte forma: - valor no maior que determinada concentrao do contaminante no produto subseqente (ex.: 5 ppm) - valor no maior que uma frao da menor dose teraputica do produto no lote subseqente - toxicidade do resduo - no limite de deteco analtico Abordagem Lilly: - contaminao no maior que 1/1000 da dose teraputica do produto no prximo lote - contaminao no maior que 10 ppm em qualquer amostragem - o equipamento deve ser inspecionado e considerado visualmente limpo 1) O equipamento dever ser considerado visualmente limpo 2) Limite mximo permitido de 10 ppm de qualquer agente ativo no lote subseqente 3) Limite mximo permitido de 1/1000 da dose mnima diria do agente ativo residual em uma mxima dose diria do produto subseqente 4) Entre os limites 2 e 3, selecionar aquele que apresentar maior restrio relativo aos resduos Clculo do Limite Mximo: Potncia farmacolgica: Fator de segurana: - limites baseados em frao da concentrao da menor dose teraputica

- diferentes fatores de segurana para diferentes formas farmacuticas fundamentados no risco Frao da dose diria 1/10 a 1/100 1/100 a 1/1000 1/1000 a 1/10000 1/10000 a 1/100000 Via de administrao Tpica Oral Injetvel e oftlmico * Produto sob investigao e em pesquisa

Limite no produto subseqente (LSP): LSP = 0,001 x dose diria mnima do ativo no produto A dose diria mxima do produto B Ex: - concentrao do ativo no produto A: - posologia: 5 mL (3-5 vezes ao dia) 2000 g/mL - dose diria do produto B: 5 mL (3-4 vezes ao dia) LSP = 1,5 ppm Tolerncia mxima no prximo lote: TM = MDT x MLP x FS MDD TM = tolerncia mxima permitida MDT = menor dose teraputica MLP = menor lote de qualquer produto fabricado no mesmo equipamento FS = fator de segurana MDD = maior dose diria de qualquer produto, fabricado no mesmo equipamento Ex: - dose teraputica do produto A: 100 mg - via de administrao oral: FS = 1/1000 - tamanho do lote a ser fabricado: 10 kg - maior dose diria do produto a ser fabricado: 800 mg TM ou MAC = 100 x 10000 x 1/1000 = 1250 mg 800 Toxicidade: - ativos ou produtos em fase preliminar de estudos clnicos - agentes de limpeza - produtos de degradao MAC = ADI x B R Onde, B = menor lote de qualquer produto subseqente R = maior dose diria de qualquer produto fabricado no mesmo equipamento ADI = NOEL x AAW x SF

Onde, ADI = ingesto diria aceitvel NOEL = LD50 x fator emprico (ver referncia) AAW = peso mdio adulto SF = fator de segurana Limite por superfcie de rea: LSA = LSP x BSSP x 1000 SESA Onde, LSP = limite no produto subseqente (g/g; g/mL ou ppm) BSSP = lote do produto subseqente (kg) SESA = rea da superfcie do equipamento (cm2) Limite na amostra analisada: LAS = LSA x rea superficial swabbed qte de solvente de dessoro [LAS] = ppm ou g/g Fator de recuperao: - o limite determinado para a amostra analisada deve ser ajustado em funo do fator de recuperao do mtodo de amostragem - ex: 0,8 ou 80% - limite no produto subseqente x limite na amostra Limitao analtica: - vivel quando o risco de contaminao e suas conseqncias so crticas - elevado custo e pode no ser necessrio e, tampouco justificvel - os constantes avanos tecnolgicos nos mtodos analticos permitem o desenvolvimento de mtodos cada vez mais sensveis - none detected (reflexes... limite de quantificao) Inspeo visual: - 4g/cm2: limite entre visualmente limpo e sujo - no caso do limite mximo determinado ser significativamente maior que o limite visual, a inspeo pode ser considerada vlida, incluindo a visualizao das reas crticas Amostragem: Resduo: Distribuio e disperso: - melhor caso (hot spots) uniformidade na deteco do resduo - pior caso (critical site) no uniformidade na deteco de resduo, podendo ocasionar elevada concentrao de contaminante em uma nica dose do produto subseqente Quais os possveis contaminantes?

- ativo - produto de degradao - excipiente - detergente - microorganismo - endotoxina - partculas

- agentes sanitizantes - lubrificantes - poeira ambiental - contaminantes relacionados equipamento - gua residual

ao

Mtodos de amostragem: Swab (zaragatoa) e wipers: - rea definida - evitar presena de cola ou madeira - pode ser utilizado seco ou umedecido com gua ou solvente no aquoso - utilizao em locais de difcil acesso Vantagens: - solubiliza ou remove fisicamente a amostra - elevada aplicao - econmico e disponvel - quantitativo - pode ser empregado para avaliar ativo, detergente e microorganismo Limitaes: - tcnica invasiva (fibras) - resultado dependente da tcnica - design e o material pode inibir a recuperao dos contaminantes - reas extensas e difceis de alcanar - eficcia dependente da seleo do local Rinse solution (soluo de lavagem): - coleta de volume da gua de lavagem nas diferentes etapas do processo de limpeza (usual: parte final) Vantagens: - uso em monitorizao on-line - fcil de amostrar - no-invasivo - permite amostragem de extensa rea Limitaes: - distribuio e resduo no uniforme na superfcie pode comprometer a sensibilidade do mtodo de anlise - no detecta o local exato do contaminante - volume da soluo influencia os resultados - remoo fsica do resduo limitada Coupon sampling: - cupons do mesmo material de construo do equipamento pode ser afixado no equipamento e desafiado - aps o desafio, o material pode ser enviado ao laboratrio e submetido anlise

Vantagens: - til na avaliao do material de construo - reduzida variabilidade no ndice de recuperao - permite avaliao direta da superfcie Limitao: - invasivo - pode interferir no procedimento de limpeza Solvente orgnico: - utilizao de solvente orgnico visando maximizar a recuperao dos possveis resduos Vantagens: - semelhantes aquela utilizando soluo aquosa Limitaes: - segurana do operador - pode requerer a remoo do solvente - limitaes semelhantes quela empregando soluo aquosa Fator de recuperao: - do equipamento para o swab - do swab para o solvente a ser analisado - qual o fator adequado? *** Exerccios! Qualificao de instalao: Equipamentos e sistemas: Ciclo de vida Qualificao: Aquisio de equipamentos/ Novas instalaes (Controle de mudanas) Qualificao ou Requalificao (aprovao para uso) Vida til (Calibrao/ Manuteno preventiva) Desativao do equipamento ou sistema Equipamento/ Instalaes: IQ: - FAT = Factory Acceptance Testing - SAT = Site Acceptnce Testing - desenhos mecnicos e eltricos - calibrao - materiais de construo - Commissioning definido em ASHRE (American Society of Heating and Refrigeration Engineers) como o processo de melhorias que os sistemas esto desenhados, instalados, funcionalmente testados, e capazes de serem operados e mantidos para performance de acordo com a inteno do desenho.

- Passivation, de acordo com ASTM (American Society for Testing and Materials) a remoo de ferro exgeno ou compostos de ferro da superfcie de ao inoxidvel por meios de dissoluo qumica, mais tipicamente por tratamento com soluo cido que ir remover a contaminao de superfcie, mas no ir afetar significativamente o prprio ao inoxidvel Aspectos gerais: - desenhos e documentao tcnica devem representar o equipamento/ sistema instalado - os instrumentos crticos devero ser identificados e submetidos calibrao peridica - POPs: utilizao do equipamento/ sistema, limpeza, manuteno preventiva, calibrao, etc - descrio do equipamento/ sistema - lista de peas sobressalentes crticas Estrutura do protocolo: 1) Capa (redao. reviso, aprovao) 2) ndice 3) Descrio 4) Objetivo e metodologia 5) Alcance ou abrangncia: define os limites possveis do sistema/ equipamento a ser qualificado 6) Responsabilidades: indstria farmacutica e fornecedor 7) Verificao da documentao: especificaes e ordem de compra; documentao do fornecedor; POPs para a verificao; instrumentos crticos; desenhos (referncia) e P&ID (Process & Instrumentation Diagrams) 8) Verificao do equipamento: instalao 9) Verificao das conexes 10) Verificao das peas sobressalentes e lubrificantes 11) Procedimento para documentao: pessoal e data de preparao 12) Concluses gerais 13) Anexos 14) Desvios Validao de processos: Formas farmacuticas slidas: - estudo baseado em avaliao intensiva: maior detalhamento quando comparado s anlises de rotina - maior tamanho das amostras e/ou maior freqncia de amostragem no mnimo 3 lotes sucessivos - demonstra que o produto apresenta uniformidade em um determinado lote, consistncia entre lotes e atende aos critrios de aceitao Estratgias para validao: FDA menciona a possibilidade: Matriz: potncias diferentes do mesmo produto; tamanhos diferentes do mesmo equipamento Famlia: produtos diferentes, mas similares (ex: solues orais, linha OTC, solubilidade) Bracketing: avaliar extremos (ex: maiores e menores volumes de enchimento, velocidades de operao mais e menos rpida)

Ex: Formulao A tem granulao comum para comprimidos de potncia 25, 50 e 75 mg - peso mdio de 150, 300 e 500 mg Estratgia para validao: - 3 lotes de granulado/ mistura - 2 lotes de cada potncia para compresso e revestimento - anlise comparativa dos dados e avaliao da variabilidade em cada potncia e entre potncias - relatrio de validao nico Os lotes empregados para os estudos de qualificao do desempenho, no geral, so comercializados e sua produo dever simular efetivamente a produo de rotina Desvios e OOS: - parmetros crticos do processo no foram adequadamente identificados - tempo insuficiente para o desenvolvimento do processo - excetuando falhas atribudas a erro do operador ou quebra do equipamento no relacionados aos procedimentos de manuteno Inconsistncia na validao - avaliar o impacto do desvio ou problema na validao - documentar claramente o que ocorreu e quando ocorreu - entrevistar os envolvidos e documentar a entrevista - coletar qualquer dado adicional que possa ser relevante - descrever a seqncia dos eventos e de quando e o que aconteceu, revisar os batch records - documentar todas as aes aplicveis - listar todas as causas possveis relacionadas ao evento - aps investigao, eliminar as causas que no se ajustam aos dados - estabelecer a causa ou a mais provvel causa fundamentada nos dados - relacionar as aes corretivas que necessitam ser implementadas Revalidao: Repetio de uma parte ou toda a validao baseado em: - alteraes nas caractersticas fsicas do princpio ativo ou excipientes - alteraes nas fases do processo - substituio de equipamentos - mudana do local de fabricao - alteraes das especificaes Reviso anual: - tendncias (dados de processo e laboratrio) - estabilidade - reclamaes - sistema de controle de alteraes (Change control): avaliar o impacto das alteraes e determinar a necessidade e extenso da revalidao Sistemas crticos de suporte produo: - documentao

- metrologia - manuteno - treinamento - Change control: instalaes e sistemas; mtodos de fabricao; embalagem; formulaes; matrias-primas; fornecedores; procedimentos de limpeza; sistemas de computadores e controladores Checklist: - mtodos analticos validados para controle em processo e produto final - matrias-primas aprovadas - princpio ativo validado e caracterizado; pelo menos 2 lotes diferentes do mesmo fornecedor - instalaes e equipamentos qualificados - programas de calibrao e manuteno preventiva implantados - variveis chave do processo identificadas e suas faixas operacionais estabelecidas: instruo, operao, fabricao, amostragem e limpeza - POPs relevantes implantados - sistemas de qualidade: controle de alteraes, tratamentos de desvios e reviso da qualidade Protocolo de validao: 1) Informao geral 2) Objetivo 3) Atividades pr-validao 4) Lista de equipamentos e seu status de qualificao 5) Qualificao das instalaes 6) Diagrama de fluxo do processo 7) Descrio do processo 8) Lista de parmetros crticos do processo e excipientes crticos 9) Amostragem, testes e especificaes 10) Critrios de aceitao 11) Referncias Anexos: Protocolos de estabilidade, Procedimentos para tratamento de desvios IQ OQ (calibrao) (treinamento) Protocolo PQ Execuo PQ Anlise de dados Concluso Qualificao de moinho: Testes OQ moinho sem material (extremos operacionais; velocidade (10%), direo correta, segurana, calibrao) Testes PQ com placebo ou produto (processe cerca de 1 kg de material e demonstre a reduo de tamanho de partculas faixa desejada) Qualificao de compressora: OQ (compressora sem material): - extremos operacionais: velocidade da compressora (30%); alarmes; sensores (indicadores); segurana PQ (comprimidos):

- extremos operacionais: velocidade 1h (10%); peso/volume (10%); fora compressora (25%); avaliar atributos (espessura, dureza, friabilidade, peso); avaliaes no Start Up/ Shut Down e alarmes Qualificao do equipamento de revestimento: OQ (cmara vazia): - extremos operacionais: velocidade da cmara; volume e temperatura do ar; umidade do ar; condies do spray; alarmes; sensores; segurana PQ (placebo ou produto): - condies desfiadas: faixas extremas de spray; extremos de carga; outras variveis (ngulo de atomizao) Variveis na fabricao de comprimidos: - tamanho de partcula do princpio ativo - densidade da substncia ativa/ excipientes - carga de p no granulador - quantidade e concentrao do aglutinante - velocidade do misturador e tempos de mistura - contedo de umidade do granulado - condies de moagem - tempos de mistura do lubrificante - dureza dos comprimidos - vazo da soluo de revestimento Pr-formulao: Definio: - etapa de investigao objetivando identificar as propriedades fsico-qumicas de substncias ativas e excipientes que podem influenciar na forma farmacutica proposta, no processo produtivo e nas propriedades farmacocinticas e biofarmacuticas do produto final - a investigao das propriedades fsico-qumicas dos excipientes limitada aos estudos para a avaliao de sua compatibilidade com as substncias ativas Caracterizao da substncia no estado slido: - alteraes na estrutura cristalina de uma determinada substncia pode influenciar de forma significativa suas propriedades fsico-qumicas Polimorfismo de formas cristalinas slidas: - polimorfismo: diferentes estruturas cristalinas de uma determinada substncia Diferenas observadas entre polimorfos: - dureza - solubilidade - forma - ponto de fuso - densidade - propriedades eletromagnticas - propriedades pticas e eltricas Ritonavir (Abbott):

- inibidor de HIV protease - os polimorfos apresentam diferente solubilidade - em 1998, o Abbott interrompeu sua produo: as formas cristalinas polimrficas utilizadas apresentavam diferentes perfis de dissoluo e eficcia Zantac (Glaxo): - detentora de patente de um polimorfo da droga anti-lcera - aps expirar a patente, outra empresa, a Novopharm iniciou a produo de genrico - a Glaxo perdeu a exclusividade da comercializao do produto Palmitato de cloranfenicol: - apresenta 3 formas cristalinas polimrficas (A, B, C) - a forma A utilizada e a forma B apresenta maior atividade e toxicidade Outras substncias: - cloridrato de ranitidina (2) - acetato de cortisona (4) - citrato de tamoxifeno (2) Aspectos regulatrios: - as patentes podem ser requeridas para um determinado polimorfo de uma substncia e no para a composio qumica - o FDA somente permite a comercializao de diferentes estruturas cristalinas de uma mesma substncia aps investigao consistente relativa sua bioequivalncia Cristal (forma slida) Aparncia externa e Estrutura interna Amorfa e Cristalina Cristal polimorfos e solvato (pseudopolimorfos) Formas farmacuticas: - substncias ativas raramente so administradas de forma isolada, mas sim em preparaes empregando diversos agentes Utilizao de preparaes farmacuticas Vantagens: - segurana e liberao adequada - proteo da substncia ativa - mascarar sabor e odor - promover preparaes lquidas de substncias insolveis - controlar a liberao do ativo - promover a insero da substncia ativa em determinada via Principais formas farmacuticas: - suspenso - emulso - xarope - elixir - parenteral - cpsula Excipientes e veculos: - solubilizante - comprimido - pomada - creme - supositrio - aerossol

- suspensor

- espessante - estabilizante - conservante - flavorizante - corante - diluente

- emulsificante - desagregante - lubrificante - deslisante - aglutinante

Caracterizao de slidos e pesquisa de polimorfos: - anlise trmica: TGA (anlise termogravimtrica) e DSC (calorimetria diferencial exploratria) - difrao de raios X - microscopia eletrnica DSC (calorimetria diferencial exploratria): - quantifica a perda ou o ganho de calor resultante de mudanas fsicas ou qumicas na amostra (em funo da temperatura) Processos: Endotrmicos: - fuso - ebulio - sublimao - vaporizao - dessolvatao - degradao qumica Exotrmicos: - cristalizao - degradao XRPD (difrao de raio-x): - permite a caracterizao da estrutura do cristal TG (termogravimetria): - alteraes da massa x tempo - alteraes da massa x temperatura Caracterizao fsica das partculas slidas: - tamanho mdio - distribuio de tamanho - caractersticas morfolgicas - densidade aparente - ngulo de repouso - ngulo de queda - capacidade de induo de atividade eletrosttica - dureza Fluidez: - a capacidade de movimentao de uma determinada partcula slida depende de suas propriedades

Condies adequadas de fluidez: - rea superficial pequena/ unidade de massa - forma esfrica - maior dureza - baixa capacidade de induo de atividade eletrosttica - densidade aparente elevada ndice de Hausner (HR): - razo entre os valores de densidade aparente antes e aps compactao - HR > 1,40 (partculas coesivas) - HR < 1,25 (boa fluidez) - 1,25 < HR < 1,40 (caracterstica intermediria) ndice de Carr: % 5 15 12 16 18 21 23 35 Equipamento de compresso Encapsuladora Excipientes: compatibilidade gua purificada no laboratrio moderno: - necessidades - desafios - respostas Programa: Introduo: Fontes de gua: - 2/3 da Terra - menos de 1% de gua doce Total do mundo = 1,36 bilhes km3 - oceanos = 97,2% (1,32 bilhes km3) - geleiras = 2,15% (29 milhes km3) - gua doce total = 0,65% (8,5 milhes km3) onde 97,54% de gua subterrnea; 1,5% de lagos e rios e 0,96% de vapor e umidade Exemplos de utilizao: - famlia tpica = 1200 L/ dia - por pessoa = 300 L/ dia - 1 kg de frmaco = 10000 Litros - O mundo no terceiro milnio 1 bilho de habitantes sem gua potvel Fluidez Excelente Boa Mdia Pobre

Energia eltrica no Brasil (2001): - situao mais que crtica na regio sudeste - reservatrios em nveis crticos hidreltricas - racionamento, medidas de economia compulsria - todos segmentos afetados - economia e crescimento em xeque Qualidade da gua purificada: gua solvente universal: Laboratrios: - meios de cultura de clulas - diluio de amostras - solues diversas - fases mveis HPLC - preparo de reagentes Uso domstico: - preparo de refeies - gua para beber - caf - banhos - loua Contaminantes da gua purificada: - contaminantes - monitorizao da qualidade - tipos de gua - aplicaes Tecnologias: - filtro profundidade - carvo ativo - seqestrantes - RP - EDO - troca inica - UV - UF - TOC - RESTV - microfiltrao Aplicaes: - qumicas - analticas - cultura celular - ambiental - farmacutica - clnica

- bioqumica - instrumentao biomolecular Contaminantes: ons inorgnicos: ctions (sdio, hidrognio, ferro, clcio, chumbo) e nions (SiO4-, cloreto, sulfato, bicarbonato, carbonato) Orgnicos: naturais (cidos hmicos e cido tnico) e artificiais (pesticidas, solventes, herbicidas e detergentes) Partculas (colides): material slido insolvel (pequenas partculas deformveis com carga negativa) Microorganismos: bactrias, algas, fungos (lipopolissacardeos de bactrias gram negativas) Gases: oxignio, nitrognio, radnio, gs carbnico Perfil de contaminantes Origem da gua: gua de superfcie: alto nvel de material biolgico, partculas, baixo nvel de ons dissolvidos guas subterrneas: alto nvel de ons, baixo nvel de partculas, baixo nvel de material biolgico Monitorao da qualidade: - bactrias: anlise bacteriolgica - pirognio LAL in vitro SDI Silt density index test para PARTCULAS: - determina a capacidade de uma amostra de gua entupir um filtro ou superfcie de membrana com slidos em suspenso (taxa de decaimento de vazo) - 47 mm, filtro 0,45m a 30 p.s.i.g. teste utilizado para determinar o tipo e tamanho de pr-tratamento gua vlvula esfera regulador de presso (com manmetro) suporte de filtrao + disco de membrana 0,45m Fluxo x tempo (decaimento da vazo) SDI = % entupimento/ tempo % entupimento = 1 vazo final x 100 vazo inicial Teste geralmente dura 15 minutos (t = 15 min) Resistividade e condutividade para ONS: Slidos totais dissolvidos: uma medida de todos ons presentes na gua. Geralmente expressa em partes por milho de NaCl (fator 0,5)

Condutividade: da gua usada para determinar indiretamente os Slidos Totais Dissolvidos. A condutividade de uma soluo a soma da condutividade de cada on presente nela. Resistividade (R) = 1/ (condutividade) * Influncia da temperatura aumento da temperatura provoca aumento da condutividade? pH e CO2 para ONS: - dixido de carbono + gua = cido carbnico - cido carbnico on hidrognio + bicarbonato - bicarbonato em meio bsico H+ + carbonato * Influncia do CO2 atmosfrico: - com o tempo, h diminuio da resistividade da amostra TOC Carbono Oxidvel Total para ORGNICOS: - dois tipos de analisador analisador com oxidao fsico-qumica e analisador ANATEL Princpio da anlise de TOC por oxidao fsico qumica: 1) Degaseificao: eliminao de CO2 e carbono inorgnico 2) Oxidao: converso do carbno orgnico em CO2 3) Medio: medio de CO2 por IV Medio de TOC por foto-oxidao sistema ANATEL: 1) Oxidao de orgnicos por UV 185 2) Medio da alterao de condutividade causada pela formao de CO2 Normas e especificaes de qualidade: ASTM: - resistividade mnima; TOC mximo; sdio mximo; slica total mxima; contagem bacteriana mxima (UFC/L); endotoxinas - tipos I, II e III NCCLS/ CAP: - contagem bacteriana mxima; resistividade mnima; silicatos mximos; partculas; contaminantes orgnicos - tipos I e II Especificaes USP XXIV e 2000: - gua purificada e gua para injetveis - condutividade (645); TOC (643) e pirgenos ISO 3696: - resistividade mnima; TOC mximo; absorbncia a 254 nm; slica total mxima; resduo seco aps evaporao por aquecimento a 110C - tipos I, II e III

Tecnologias de purificao de gua: Destilao: - simples/ mltipla Vantagens: - remove uma grande porcentagem de todos os tipos de contaminantes - produz gua com resistividade entre 0,2 e 1 Megohm.cm - investimento mdio - bem conhecida e percebida como de fcil operao Desvantagens: - nem todos os contaminantes so removidos e alguns so introduzidos durante o processo - sem controle do nvel de pureza - altos custos de operao por aquecimento eltrico (0,7 KW/L) e resfriamento a gua (18 L/L) - requer efetivamente manuteno regular (limpeza cida) ou pr-tratamento (DI) para assegurar um bom desempenho Deionizao (DI): - Na+ e Cl- R-H e R-OH R-Na e R-Cl H+ + OH- H2O Vantagens: - efetiva na remoo de ons (resistividade: 1-10 Megohm.cm) - instalao simples - baixo investimento - regenervel Desvantagens: - no remove partculas, material orgnico ou microorganismos - resinas regeneradas podem gerar partculas, orgnicos ou promover o crescimento de bactrias - troca inica padro: origem da resina desconhecida - altos custos de operao: regenerao/ transporte - qualidade da gua varivel; glbulos danificados Osmose reversa (RO): gua de alimentao Membrana Permeado e Rejeitado Vantagens: - remove uma certa porcentagem de todos os tipos de contaminantes da gua (ons, orgnicos, pirgenos, vrus, bactrias, partculas, colides) - baixos custos de operao devido a pouca utilizao de energia eltrica - manuteno mnima - bom controle dos parmetros operacionais Desvantagens: - contaminantes no so suficientemente removidos para satisfazer as exigncias da gua tipo 1

- membranas de osmose reversa esto sujeitas a incrustaes e obstrues a longo prazo, se no forem apropriadamente protegidas - consumo de gua semelhante ao dos destiladores, at recentemente Eletrodeionizao: - membranas on seletivas - caminhos da gua em um mdulo EDI - vantagens da tecnologia EDI na purificao da gua para laboratrios Migrao de ons em um campo eltrico: - nions nodo (+) e ctions ctodo (-) Membrana permevel a nions: - os ctions no chegam ao ctodo por causa da membrana Membrana permevel a ctions: - os nions no chegam ao nodo por causa da membrana Fluxo EDI: separao e concentrao de ons: Captura e transferncia de ons:

Transporte acelerado de ons e regenerao contnua: - a resina promove o transporte inico - a hidrlise ocorre no campo eltrico

Mdulos EDI: mdulos compactos para sistemas compactos Tecnologia de purificao de gua EDI: - qualidade alta e constante: no h risco de degradao de resinas ou contaminao externa: resistividade > 5 Megohm.cm; TOC < 50 ppb; contaminao bacteriana < 10 UFC/mL - baixo custo de operao e baixa manuteno - fcil de usar - no h regenerao qumica (nenhum descarte de cido ou base) - sistema compacto - desvantagem: necessita pr-tratamento (osmose reversa) Microfiltrao em membrana (MF): - filtro de superfcie - membrana durapore Vantagens: - remoo de 100% de todos contaminantes (partculas, bactrias) maiores que o tamanho do poro - teste de integridade disponvel

- filtrao esterilizante (membranas 0,22 m LRV > 7) - manuteno mnima: simplesmente substitua quando necessrio - altas vazes so obtidas a baixas presses - eficincia independente da vazo Desvantagens: - efeito mnimo sobre outros contaminantes - reteno na superfcie: pode estar sujeita a obstruo ou entupimento Ultrafiltrao (UF): - ultrafiltros so 2 membranas assimtricas, compostas em alguns casos, de polmeros diferentes - sob presso, molculas pequenas passam pela membrana, enquanto molculas maiores que o NMWL so retidas - o NMWL est relacionado s dimenses das molculas: peso molecular, estereoqumica. pH e salinidade Vantagens: - remoo efetiva (> 99%) de todas molculas orgnicas com peso molecular acima do NMWL - muito eficiente na remoo de pirgenos e vrus, bem como partculas - no h risco de incrustao: risco limitado de obstruo - baixo uso de gua e energia - baixa manuteno: procedimentos bem documentados e aceitos Desvantagens: - quase nenhuma remoo de ons, gases e orgnicos de baixo peso molecular (as membranas de UF mais fechadas tem um cut-off de 1000 dalton) Carvo ativado (CA): - rea superficial total: 1000 m2/g - reteno de material orgnico por adsoro - reduo de oxidantes (cloro livre) Vantagens: - remoo efetiva de uma ampla gama de substncias orgnicas (mesmo de baixo peso molecular) por ligao no especfica (foras de van der Waals) - grande capacidade devido a grande rea superficial Desvantagens: - muito pouco efeito sobre outros contaminantes (exceto algumas partculas removidas por filtrao em profundidade) - quando todos os stios esto ocupados, estabelece-se o equilbrio e os orgnicos so liberados - bactrias podem se desenvolver aps algum tempo - eficcia depende da vazo Tecnologia UV: Lmpada de vapor de mercrio de baixa presso:

- comprimentos de onda: 185, 254, 313 - ao germicida tima em 260 nm Ao da UV sobre contaminantes orgnicos:

Vantagens: - converso de traos de contaminantes orgnicos em espcies com carga e ao final em CO2 (185 + 254) - destruio limitada de microorganismos e vrus (254) - baixo uso de energia - fcil operao Desvantagens: - tcnica de polimento apenas pode ser prejudicada se a concentrao de orgnicos na gua de alimentao for muito alta - orgnicos so convertidos e no removidos - efeito limitado sobre outros contaminantes - projeto tem de ser adequado para garantir eficcia Comparao de custos: Caractersticas Preo Consumo de gua Consumo de energia Tipo de gua Horas teis/ dia Dias teis/ ms R$/ kWh mdio Consumo kWh mensal Valor kWh/ ms. R$ Consumo gua/ ms. m3 Destilador R$ 700 95 L/ h 3,5 kWh III ou IV 10 22 0,3 770 231,00 20,9 Sistema RiOs (osmose reversa) R$ 6465 20 L/ h 0,07 kWh III ou IV 10 22 0,3 15,4 4,62 4,4

Tarifa de gua/ m3 Valor gua/ ms. R$ Energia + gua/ ms Preos por litro de gua produzida Diferena de R$ 317,00/ ms

At 30 = R$ 4,97 103,87 334,87 1100 L/ ms a R$ 334,87 = R$ 0,30/ L

At 10 = 13,25 (min) 13,25 17,87 1100 L/ ms a R$ 198,97 (energia + gua + consumveis) = R$ 0,18/ L

- preo do RiOs = R$ 6465,00 - amortizao = R$ 6465,00/ R$ 317,00 por ms = 20 meses Respondendo ao desafio: Opes de equipamento Qualificao de sistemas de purificao de gua Produo de diferentes tipos de gua: - tipo I: Milli-Q - tipo II: destilao; Milli-Q e Elix - tipo III: destilao, RiOs e Elix Aplicaes da gua tipo III: - uso geral em laboratrio - preparo de meios microbiolgicos - alimentao de mquinas de lavagem de vidraria - alimentao de sistemas de gua ultrapura Produo de gua tipo III: sistemas RiOs de Osmose Reversa: RiOs: otimizao da tecnologia RO: - qualidade/ quantidade - monitorizao da qualidade - convenincia/ facilidade de uso - uso da gua de alimentao - disponibilidade dos dados - upgrade (capacidade/ tipo de gua) - economia de espao em bancada: dimenses otimizadas dos RiOs - disponibilidade de dados por RS 232: um relatrio de qualidade pode ser obtido todos os dias com a condutividade e temperatura da gua de entrada e a condutividade do permeado, via impressora serial ou aquisio de dados - controle completo: operao de acordo com GLPs - possibilidades de upgrade - recuperao de gua de entrada (rendimentos) Aplicaes da gua tipo II: - preparao de meios microbiolgicos - preparao de tampes - preparao de reagentes: qumicos/ bioqumicos - gua para instrumentao (cmaras climticas, umidificadores, analisadores clnicos) - gua purificada (farmacopia)

Produo de gua tipo II: sistemas Elix: - uma alternativa revolucionria destilao e deionizao - tecnologia de eletrodeionizao - sistemas Elix baseados na tecnologia EDI - vantagens sistemas Elix - os sistemas Elix so construdos utilizando os mesmo componentes dos sistemas RiOs e tm, portanto, dimenses idnticas - Elix: uma combinao de tecnologias avanadas - gua de entrada Progard Osmose reversa EDI gua purificada - vazes e recuperao (at 24%) - qualidade da gua excede as especificaes para gua tipo II Caractersticas e benefcios: - mdulo Progard otimizado - vazo independente de temperatura - maior recuperao da gua de entrada - bomba silenciosa - qualidade da gua alta e constante (ons, orgnicos) - compacto e completo - display completo e de fcil leitura - escolha do idioma no display - armazenamento automtico de parmetros de operao - upgrade para vazes maiores - baixos custos operacionais e fcil manuteno Tanques Millipore em PE: - reservatrios em polietileno para os sistemas RiOs e Elix Caractersticas: - reservatrios moldados a sopro (vs rotomoldagem): material limpo; distribuio homognea do material e superfcie mais lisa - reservatrios cilncricos com fundo cnico: superfcie de contato minimizada, sem cantos vivos, 100% esgotvel e limpos - sensores de nvel: operao automtica de RiOs e Elix; exibio direta do nvel de gua no display do RiOs/ Elix display; evita contaminao como nos visores transparentes - transbordo protegido: tubo transparente com vlvula: evita que qualquer contaminao entre pelo ladro Opes e acessrios: - mdulo de sanificao UV: previne a formao de biofilme e previne a proliferao de bactrias no tanque - bomba de distribuio/ recirculao: alimentao sob presso de instrumentos e pontos de coleta de gua (estril/ no estril); recirculao de gua dentro do tanque Filtros de respiro: - carvo ativado para remoo de orgnicos volteis - CaCl2 para remoo de CO2 do ar - filtro Durapore hidrofbico, membrana de 0,65 m para remoo de partculas e bactrias

gua tipo I: sistemas Milli-Q: - sistemas pessoais Simplicity e Direct-Q Preparao da gua tipo I: - pr-purificao (RO, Elix, Destilao); eliminao parcial de todos os tipos de contaminantes sistema de gua ultrapura Produo no momento do uso: - a gua do tipo I um excelente solvente, facilmente recontaminvel e deve, portanto, ser produzida no momento do uso - este grfico mostra o decaimento de resistividade na gua do tipo I causado por adsoro de CO2 da atmosfera Aplicaes tpicas: - absoro/ emisso atmica - cromatografia lquida (CLAE/ HPLC) - cromatografia inica (IC) - cromatografia gasosa (GC) - cromatografia gasosa/ espectrometria de massa (GC/ MS) - analisadores de TOC - monocamadas de Langmuir - eletroforese capilar - seqenciamento de DNA/ protenas - cultura de clulas - microeletrnica - estudos em toxicologia - eletroforese - fertilizao in vitro - eletroforese 2D - biologia molecular Diversidade: 8 modelos Milli-Q Qualidade, controle e convenincia: pistola dispensadora de gua Diversidade: 2 mdulos Q-Gard Diversidade e qualidade: cartuchos Quantum de ultrapurificao (remoo de ons - IX, ons e orgnicos EX e ons, orgnicos e orgnicos volteis - VX) Controle e convenincia: display Milli-Q Controle: sada serial RS 232 acoplada Milli-Q upgradable: ultrafiltrao, fotoxidao UV e Monitorao TOC Estabilidade microbiolgica de medicamentos e cosmticos: Conservantes Consideraes gerais: - conservantes so substncias incorporadas em produtos farmacuticos e cosmticos de mltipla dose objetivando manter sua estabilidade microbiolgica e evitar que o uso inadequado desses produtos acarrete doenas em pacientes acometidos por alguma molstia ou que se encontre sob tratamento - No devem ser utilizados como substitutos das Boas Prticas de Fabricao, embora seu emprego possa minimizar a proliferao de contaminantes

Destruio ou inativao microbiana Aspectos toxicolgicos: Clostridium botulinum: - toxina botulnica A: exotoxina - 0,000000002 g (quantidade letal para um adulto) - teoricamente 0,5 g elimina a populao de todo um pas Pseudomonas aeruginosa: - LPS: endotoxina - aumenta a temperatura corprea Crescimento microbiano em produtos farmacuticos e cosmticos: Principais contaminantes: - Psedomonas, Burkholderia, Enterobacter e Acinetobacter Alterao da estabilidade de produtos farmacuticos e cosmticos: - hidrlise do cido acetilsaliclico - alterao do anel esteroidal de corticides - destruio da vitamina C - degradao do paracetamol Contaminao microbiana: - durante a produo, proveniente de equipamentos e matrias-primas - aps a produo, proveniente de contato com recipiente de estocagem ou material de acondicionamento - durante sua utilizao pelo paciente/ consumidor Conservantes Caractersticas ideais: - apresentar amplo espectro de ao - ser efetivo e estvel em extensa faixa de pH - ser compatvel com os demais componentes da frmula - no alterar caractersticas fsicas do produto como: cor, odor, sabor, etc - inativar rapidamente os microorganismos - ter adequado coeficiente de partio leo em gua, de modo a permitir concentrao efetiva em ambas as fases - ser seguro, ou seja, atxico - no ser irritante ou sensibilizante - no se decompor no decorrer de processos de esterilizao - apresentar ao biocida - estar de acordo com a legislao vigente * RDC 162 de 11 de setembro de 2001 Fatores que podem influenciar a atividade de substncias microbianas: - dissociao como funo do pH - solubilizao - coeficiente de partio leo em gua - interao com outros componentes do produto - interaes com o material de acondicionamento Interaes Conservantes x Componentes da frmula: Partculas slidas:

- cloreto de benzalcnio caulim - dixido de titnio, carbonato de clcio, talco e xido de magnsio Macromolculas: - hypromellose - polissorbatos (Tween) - polietilenoglicol - PVP - gelatina Colides naturais: - accia - Tragacanth - alginato de sdio - goma guar - carragenina - os colides naturais reduzem a ao da atividade antimicrobiana da seguinte forma: interao do conservante com a macromolcula e proteo clula Acares: - reao de transesterificao entre sorbitol e metilparabeno - demais acares: glicose, frutose, lactose, maltose Suspenses: - orais anticidas: aumenta viscosidade no decorrer do armazenamento (30 -40C) - a adio de sorbitol entre 0,5 a 7% promove a estabilidade da frmula - oftlmicas: principais componentes hypromellose, polissorbato e cloreto de benzalcnio Componentes que contribuem com a atividade do conservante: - EDTA - propileno de butilenoglicol - gliceril monolaurato - componentes naturais: prpolis e extratos (Aloe vera, semente de grapefruit, calndula e camomila) - cido saliclico - sacarose, uria (diminui Aa) - carbopol 940 pH: - equilbrio entre a forma dissociada e no dissociada funo do pH - amnio quartenrio x cido benzico Coeficiente de partio leo em gua: - concentrao livre do conservante na fase aquosa dependente do coeficiente de partio leo em gua do antimicrobiano e do grau de interao deste com o agente tensoativo Estabilidade microbiolgica de produtos fitoterpicos Consideraes gerais:

Limite microbiano: OMS: - matria-prima vegetal (a ser submetida infuso) ou utilizada para produtos tpicos: < 107 UFC/ g de bactrias aerbias < 104 UFC/ g de bolores e leveduras < 102 UFC/ g E. coli < 104 UFC/ g de outras enterobactrias ausncia de Salmonella - matria-prima vegetal: uso interno < 105 UFC/ g de bactrias aerbias < 103 UFC/ g de bolores e leveduras < 101 UFC/ g de E. coli < 103 UFC/g de outras enterobactrias ausncia de Salmonella Farmacopia europia: - fitoterpicos nos quais gua fervente adicionada antes do uso: < 107 UFC/ g de bactrias aerbias < 105 UFC/ g de bolores e leveduras < 102 UFC/ g de E. coli - outros fitoterpicos: < 105 UFC/ g de bactrias aerbias < 104 UFC/g de bolores e leveduras < 103 UFC/ g de enterobactrias e outras bactrias gram-negativas ausncia de E. coli e Salmonella Influncia de processos de descontaminao na estabilidade de matrias-primas de origem vegetal: - radiao ionizante x Eto Resistncia microbiana Estratgias: - formao de esporos - produo de exopolissacrides - transporte ativo de substncias antimicrobianas - via metablica alternativa: Burkholderia cepacia (emulso cosmtica) utilizao de propilparabeno como fonte de carbono e energia; hidrlise do metilparabeno Estabilidade Alteraes: - pH - viscosidade - cor e odor Estabilidade microbiologia de bioativos: Curva de crescimento microbiano: - fase lag fase log fase estacionria fase morte Seleo de conservantes: Avaliar:

- caractersticas do agente antimicrobiano - fatores que possam influenciar a efetiva concentrao do conservante na fase aquosa do produto - componentes que possam contribuir para a atividade antimicrobiana da frmula Associao de conservantes: - ampliar o espectro de ao - utilizao de concentraes individuais mais baixas podendo resultar em reduo de efeitos txicos - preveno de resistncia microbiana - possibilidade de se obter efeito sinrgico Principais conservantes empregados em cosmticos e medicamentos: - parabenos - DMDM hidantona - cloreto de benzalcnio - imidazolidinil uria - cido benzico - diazolidinil uria - bronopol - metil dibromo glutaronitrila - sais fenilmercricos - isotiazolinonas - clorhexidina - formol - clorobutanol - fenoxietanol Conservantes x BPF: Teste de eficcia de sistemas conservantes: Mtodo oficial: - contaminao proposital do produto empregando-se microorganismos especficos e determinao da carga sobrevivente em intervalos de tempo especficos Condies para o desafio: - carga microbiana: 105 a 106 UFC/ mL - inoculo: 0,5 a 1,0% volume da amostra - armazenamento: 22,5 2,5C - intervalos de tempo: 7, 14, 28 dias - validao da tcnica de contagem - frasco original Organismos desafiantes: - Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Cndida albicans e Aspergillus niger Critrios de interpretao: - diferenciados para cada categoria de produtos: categoria 1 (1A, 1B e 1C) e categoria 2 CTFA (The Cosmetic, Toiletry and Fragrance Association): - mtodo semelhante ao official - microorganismos: inclui formadores de esporo - critrios de interpretao: produtos para rea de olhos e demais produtos - menciona desafio empregando-se mistura de microorganismos Mtodo no oficial: Regresso linear:

- fundamento terico-matemtico: valor D (tempo de reduo decimal) - resultados rpidos (0, 2, 4, 24 e 48 horas, para bactrias) - permite estimar o tempo requerido para a destruio completa de qualquer populao microbiana Critrios de interpretao: - bactrias patognicas: valor D < 4 horas - fungos e bactrias no-patognicas: valor D < 28 horas Conservao eficaz: - BPF - antimicrobiano adequado - acondicionamento adequado Estabilidade de medicamentos Consideraes gerais: International Conference on Harmonization (ICH): - 1980: harmonizao das exigncias regulatrias (Unio Europia) visando nico mercado para produtos farmacuticps - 1989: WHO (World Health Organization) Conference of Drug Regulatory Authorities ICDRA, em Paris: EUA, Japo e UE - 1990: International Conference on Harmonization (ICH) - dividido em 4 categorias maiores: qualidade, segurana, eficcia e guias multidisciplinares Q = quality topics, isto , aqueles relacionados qualidade qumica e farmacutica S = safety topics, isto , aqueles relacionados aos estudos pr-clnicos in vivo e in vitro E = eficacy topics, isto , aqueles relacionados aos estudos clnicos em humanos Stability: - stability testing of new drug substances and products (second revision) Q1A (R2) - stability testing of new drug substances and products (second revision) Q1B Validao analtica Impurezas Introduo: - 1950: Higuchi e Garret estabelecem as bases matemticas para quantificao do prazo de validade dos medicamentos Estabilidade: - de acordo com o FDA - capacidade de um produto permanecer dentro de especificaes pr-estabelecidas visando garantir sua identidade, potncia, qualidade e pureza no decorrer dos retestes realizados nos perodos especificados ou na data de expirao - a capacidade que apresenta determinada formulao, em sistema especfico de acondicionamento, de manter-se dentro de suas especificaes, quando mantida sob condies definidas de armazenamento

- a estabilidade de produtos farmacuticos depende de fatores ambientais como temperatura, umidade e luz, e de outros relacionados ao prprio produto como propriedades fsicas e qumicas de substncias ativas e excipientes farmacuticos, forma farmacutica e sua composio, processo de fabricao, tipo e propriedade dos materiais de embalagem Definies: Prazo de validade: - data limite para utilizao de um produto farmacutico definido pelo fabricante, com base nos seus respectivos testes de estabilidade, mantidas as condies de armazenamento e transporte estabelecida pelo mesmo Vida de prateleira: - perodo de tempo durante o qual um produto farmacutico, se estocado corretamente, esperado manter suas especificaes, como determinado pelos estudos de estabilidade em um nmero de lotes de produtos - a vida-mdia usada para estabelecer o prazo de validade de cada produto Teste de estabilidade: - RE n 560 de 02/04/02: tem como finalidade avaliar o comportamento dos frmacos ou medicamentos que se alteram com o tempo, por influncia de fatores ambientais, tais como: temperatura, umidade, luz - ICH: evidenciar a influncia de fatores ambientais: temperatura, umidade e luz na qualidade do produto em determinado perodo de tempo; tem por objetivo estabelecer o prazo de validade do medicamento e recomendar as suas condies de armazenamento - RE n1 de 29/07/05: conjunto de testes projetados para obter informaes sobre a estabilidade de produtos farmacuticos visando definir seu prazo de validade e perodo de utilizao em embalagem e condies de armazenamento especificadas Tipos de estudos de estabilidade: Longa durao: - estudo projetado para verificao das caractersticas fsicas, qumicas e microbiolgicas conforme os resultados obtidos nos estudos de estabilidade de longa durao Acelerada: - estudo projetado para acelerar a degradao qumica e/ou mudanas fsicas de um produto farmacutico em condies foradas de armazenamento Estudo de acompanhamento: Lotes de produo devem ser amostrados de acordo com o plano pr-estabelecido: - um lote por ano para formulaes estveis - um lote anual, considerando o pior caso, para produtos farmacuticos com mesma composio e concentraes diferentes - um lote a cada 3-5 anos para formulaes cujo perfil de estabilidade seja conhecido, a menos que tenha ocorrido mudana que altere as caractersticas do produto (ex: formulao ou processo de fabricao) ICH Q1A (2R): Acelerado:

- estudo visando elevar a velocidade de degradao qumica e modificao fsica de uma substncia e/ou alteraes de caractersticas de forma farmacutica usando condies exageradas de armazenamento Intermedirio: - estudo conduzido a 30C/ 65% UR (6 meses) - no caso de 30 2C/ 65 5% for a condio de longa durao, no existir estudo intermedirio Longa durao: - estudo conduzido nas condies recomendadas de estocagem no perodo de reteste ou prazo de validade Objetivo Selecionar formulaes e recipientes adequados Determinar prazo de validade e as condies de estocagem Substanciar vida-mdia da estabilidade declarada Verificar se no foi introduzida qualquer mudana na formulao ou processo que possa alterar adversamente a estabilidade do produto Tipo de estudo Acelerado Acelerado e longa durao Longa durao Longa durao Uso Desenvolvimento do produto Desenvolvimento do produto e Documentao para registro Documentao para registro Garantia de qualidade em geral, incluindo o Controle de qualidade

Zonas climticas: - definidas como espao ou zona geograficamente delimitada de acordo com os critrios de temperatura e umidade aplicvel, quando da realizao do estudo de estabilidade Condies de estocagem: - casos gerais... - produtos estocados em refrigerador... - produtos estocados em freezer... - para acelerada: produtos em base aquosa embalados em recipientes semi-permeveis (em bolsas e frascos plsticos) Freqncia dos testes: - longa durao: 0, 3, 6, 9, 12, 18 e 24 meses (anual) - acelerada: 0, 3 e 6 meses (vida til tentativa de 24 meses) - medicamentos acondicionados em recipientes que representem barreira para o vapor de gua (ex: vidro) o estudo pode ser conduzido sem controle de umidade - medicamentos acondicionados em recipientes utilizando material semi-permevel (ex: material polimrico) avaliao do impacto para potencial perda de gua sob condio de baixa umidade relativa (zona III: clima quente e seco)

Seleo dos lotes: - para fins de registro: trs lotes representativos do processo de fabricao, tanto em escala piloto quanto escala industrial - os lotes devem ser fabricados a partir de diferentes lotes de substncia ativa Estudo de acompanhamento (on going): - um lote anual para formulaes estveis - um lote anual considerando o pior caso, para produtos farmacuticos com mesma composio e concentraes diferentes - um lote a cada 3-5 anos para formulaes cujo perfil de estabilidade seja conhecido, a menos que tenha ocorrido mudana na formulao ou processo de fabricao Matrixing: - diferentes dosagens onde ocorre alterao em relativa quantidade de substncia ativa e excipientes; ou onde diferentes excipientes so utilizados; ou diferentes recipientes Stress testing: - ajuda a identificar degradao de produtos mas somente aqueles que so formados em condies aceleradas ou armazenamento a longo prazo - estabelece a via de degradao - estabelece a estabilidade intrnseca da molcua - valida o poder do procedimento analtico indicado - depende da substncia individual da droga e o tipo de produto - feito em uma s etapa - deve incluir os efeitos de: temperatura, umidade, oxidao, hidrlise, fotoestabilidade Avaliaes: - fsica - qumica - microbiolgica - toxicolgica - deve-se avaliar a presena ou formao qualitativa e quantitativa de subprodutos e/ou produtos de degradao, utilizando metodologia adequada e validada Principais reaes de degradao: - a degradao ocorre principalmente por 4 processos: hidrlise (presena de gua, H3O+, hidrxido e pH); oxireduo (O2); fotlise (UV e visvel) e traos de ons metlicos (ferro, cobre, cobalto) - hidrlise e oxidao so as reaes mais freqentes! Condio acelerada mudanas significativas: - perda de 5% na potncia em relao ao valor inicial do lote - qualquer produto de degradao acima do limite especificado - pH do produto acima do especificado - dissoluo do produto fora do especificado - produto no atende s especificaes para aparncia e propriedades fsicas como cor, separao de fase, dureza, etc Cintica qumica: Velocidade de reao:

- reao ordem zero: caracterizada quando se utiliza o mtodo grfico, que representado por: concentrao x tempo, resultando em uma reta - reao de primeira ordem: caracterizada quando o mtodo grfico, que representado por log C x tempo, resultando em uma reta Equao de Arrhenius: - energia de ativao - reao qumica - coliso entre duas molculas - energia cintica - temperatura Estratgias visando a melhoria da estabilidade do produto: Hidrlise remover gua; diminuir a atividade da gua; eliminar higroscopicidade; mudar excipiente; usar a forma de dosagem slida pH identificar pH mnimo Temperatura refrigerar 4C Oxidao remover O2; usar N2, CO2 ou He; incluir antioxidantes; quelar metais Fotlise proteger da luz e armazenamento adequado