Build your Website in Minutes Click Here

INTRODUCERE y Defini ii i termeni y Clasificarea toxicilor y Clasificarea intoxica iilor TOXICITATEA I FACTORII CARE O INFLUEN EAZ y Factori dependen i de substan y Factori dependen i de animal TOXICOCINETIC y C ile de p trundere a toxicelor n organism y Absorb ia toxicelor (transportul transmembranar) y Biotransformarea substan elor exogene y Transportul, distribu ia, depozitarea i acumularea tisular substan elor exogene y Eliminarea toxicilor din organism MECANISMELE DE AC IUNE ALE (TOXICODINAMIE) y Ac iunea toxicelor la nivel molecular y Mutageneza i carcinogeneza chimioindus SINDROAME TOXICOLOGICE y Neurotoxicologie y Toxicologia renal y Toxicologia ficatului i a sistemului biliar y Toxicologia sistemului cardiovascular

TOXICELOR

y Toxicologia sngelui i a m duvei osoase y Toxicologia sistemului respirator y Sindroame toxice digestive y Toxicologia sistemului reproduc tor y Toxicologia sistemului musculo-scheletal y Toxicologia oftalmologic i cutanat

INTRODUCERE
Toxicologia este tiin a care se ocup cu studiul substan elor toxice precum i cu ac iunea lor asupra organismelor vii. Studiul substan elor toxice impune cunoa terea: y originii substan elor toxice: sintetice naturale - minerale - vegetale - animale propriet ilor fizice, chimice i biologice mecanismelor de ac iune ale toxicelor metodelor de izolare, identificare i dozare circuitului toxicilor n organism i n mediu m surilor de combatere a nocivit ii substan elor toxice m surilor profilactice (fixarea pragului de toxicitate i a concentra iilor admisibile) Priorit ile actuale ale toxicologiei moderne includ urm toarele aspecte: y caracterizarea toxicului y rela ia toxic-organism y rela ia toxic-mediu Domeniile principale ale toxicologiei sunt: 1. Toxicologia chimico-legal (medico-legal ) urm re te depistarea toxicilor n organe, lichide biologice, corpuri delicte, pentru demonstrarea crimelor prin otr vire sau stabilirea cauzelor sinuciderilor.

y y y y y y

2. Toxicologia clinic urm re te asigurarea diagnosticului pozitiv, diferen ial i a unui tratament eficient n intoxica iile acute ca i m surile de prim-ajutor n accidente, sinucideri etc. 3. Toxicologia medicamentelor are ca sarcini verificarea preclinic a noilor medicamente n condi ii de supradozare ca i verificarea reac iilor adverse depistate la om i animale. 4. Toxicologia metabolic (xenologia) studiaz procesele fiziologice i biochimice de biotransformare a xenobioticelor. 5. Toxicologia industrial studiaz efectul nociv al toxicilor din mediul industrial. Stabile te concentra iile maxime admise i m surile de profilaxie a intoxica iile profesionale. 6. Ecotoxicologia studiaz efectele nocive ale poluan ilor asupra ecosistemelor vegetale i animale, terestre i acvatice. 7. Toxicologia alimentar studiaz intoxica iile prin alimente, ap , contaminan i ai alimentelor, aditivi alimentari. 8. Fitotoxicologia studiaz plantele toxice i efectul acestora asupra omului i animalelor. 9. Toxicologia pesticidelor studiaz riscul toxic al diferitelor pesticide, profilaxia lor, reziduurile de pesticide din alimente vegetale i animale. 10. Radiotoxicologia studiaz sursele de radia ii, efectul biologic; mijloace de protec ie, detec ie i m surare. 11. Toxicologia cosmeticelor i a produselor menajere studiaz efectele secundare ale componentelor din cosmetice i stabile te m surile de protec ie mpotriva produselor chimice de uz casnic. 12. Toxicologia de r zboi studiaz ob inerea i ac iunea substan elor toxice de lupt STL (clorul, fosgenul, organofosforice) a antidoturilor acestora precum i metodele de detectare.

1. SCURT ISTORIC
Primele cuno tin e despre otr vuri au fost dobndite de c tre oameni n mod empiric, care au observat efectele nefavorabile ale anumitor plante i minerale, odat cu descoperirea propriet ilor terapeutice ale unora dintre ele. Aceste cuno tin e au dus la inventarea s ge ilor otr vite cu substan e extrase din plante sau cu veninuri de animale. De asemenea, se cunoa te c otr vurile erau folosite nc din antichitate pentru asasin rii i execu ii oficiale. Astfel, moartea lui Hanibal, Demostene, Socrate a fost provocate prin otr vire. n mitologie se g sesc numeroase dovezi referitoare la ntrebuin area larg a otr vurilor dar i la ncercarea de preparare a antidoturilor. Dintre primele c r i cunoscute tratnd despre antidoturi se nscriu Theriaca i Alexifarmaca, datorate lui Nicandru din Colofan (sec.II. .e.n.) Pliniu (sec. .e.n.) n lucrarea Istoria natural (37 vol.) a consacrat 12 volume medicinei la om i animale, descriind printre altele plantele i substan ele toxice cunoscute, dar i unele ncerc ri de tratament-antidoturi. Medici consacra i ai antichit ii, Hipocrate, Galen i Paracelsus au acordat un mare interes problemelor de toxicologie. Otr vurile i antidoturile lor au constituit o preocupare aparte n Evul mediu. Sunt cunoscute numeroase experimente efectuate pe criminali condamna i la moarte. n sec. al XII-lea, Maimonide, celebrul filosof i medic evreu, a scris, Tratat despre otr vuri i antidoturile lor. ncepnd din sec. al XV-lea, arsenul a fost substan a preferat pentru otr virile inten ionate. De o trist celebritate n aceea epoca s-a bucurat vestita familie de Borgia. Cu ajutorul preparatului numit aqua Toffana (Toffana a fost o otr vitoare celebra) se zice c au fost otr vi i peste 600 de persoane dintre care Papa Pius al II-lea i Clement al XIV-lea. Din sec. al XVIII-lea, dateaz primele ncerc ri de asamblare a cuno tin elor care s serveasc scopului medico-legal: Asupra otr vurilor cu arsen: cercetarea si determinarea lui pentru justi ie, monografia lui Hahnemann (1786) si Propriet ile otr vurilor, capitol din primul tratat de medicin judiciar elaborat de Fodere (1798). n 1836, Marsh a elaborat tehnica pentru decelarea arsenului. Bazele toxicologiei ca tiin au fost puse de Orfila (1787-1853) cu tratatul s u Toxicologie general (1814). El a ar tat n 1839 c toxicul trebuie cercetat n diferite esuturi i organe, ct i n umori; pn atunci decelarea toxicului se f cea din stomac, intestin, i vomismente. Orfila a creat astfel toxicologia chimico-legal aplicat cercet rilor medico-legale. Ulterior au ap rut metode de izolare i identificare a toxicilor din produsele biologice, mul i cercet tori excelnd n domeniul toxicologiei analitice: Fresenius, Babo, Stokes, Stas, Otto, Drogendorf, Tardieu, Roussin, Ogier (sec. XIX), iar n sec. XX Kohn-Abrest, Fabre, Truhaut, Boudene, Joulnes, Le Moan, Stepanov, Clarke, Curry, Sunshine, M ller, Heindryekx, St. Minovici, Ioanid, Galea i al ii. Sec. XX se caracterizeaz prin p trunderea toxicologiei la nivel molecular i n elegerea fenomenelor de toxicocinetic i toxicodinamie. De asemenea s-au f cut pa i importan i n domenii ca: imunotoxicologia, mutageneza chimic , cancerogeneza chimioindus , farmacotoxicologia, toxicologia poluan ilor atmosferici, ecotoxicologia, toxicologia alimentar , etc. In ara noastr , primul toxicolog poate fi considerat farmacistul i medicul C. Hepites, care a avut din 1833, un laborator de analize chimico-legale n Br ila i a devenit profesor la

coala Na ional de Farmacie din Bucure ti. n Moldova dup 1845, s-au remarcat farmaci tii Torenberg, Stenner i Lochman-tn rul. Mina Minovici, farmacist i medic, a fost ntemeietorul Institutului de Medicin legal din Bucure ti. tefan Minovici, fratele s u, de i chimist, a fost ntemeietorul Facult ii de Farmacie din Bucure ti 1923 i a elaborat un manual de Toxicologie (1918) Primul profesor de toxicologie din nv mntul farmaceutic a fost, N. I. Ioanid (1942), autorul manualului de referin Toxicologie (1965). n Transilvania, medicul, chimistul i farmacistul J. Orient a publicat lucr ri de toxicologie. La Cluj catedra de toxicologie a fost reprezentat mai multe decenii de Prof. V. Galea. Dup nfiin area Facult ii de Medicina Veterinar Cluj, ca i n celelalte centre universitare, Toxicologia era cuprins n cadrul Disciplinei de Patologia i Clinic Medical , condus de renumitul Prof. dr. doc. Ion Adame teanu. Din anul 1973, a devenit disciplina independent , dar cu caracter facultativ, cursurile i lucr rile practice fiind inute la aceea dat de regretatul Prof. dr. dr. h.c. Sabin Ghergariu. Apoi, din 1976, Disciplina Toxicologie i toxicoze a devenit obligatorie, titularul ei devenind Prof. dr. Nicolae Danielescu.

2. DEFINI II I TERMENI
Cuvntul toxic este cunoscut din antichitate. Grecii antici l cuno teau ca i toxikon (otrav ), care dup Discoride, deriva din toxin (arc) i se refer la utilizarea s ge ilor otr vitoare. Dup unii autori toxikon, provine din egipteanul tako care nsemna distrugere, moarte. Dup Pliniu (sec. I. er.n.), toxicus, deriv din taxus, o specie de conifer care con ine un alcaloid utilizat la nveninarea s ge ilor. Cuvntul otrav , provine de la verbul slavon otraviti (a mhni, a tulbura) i se refer numai la toxicii folosi i n scop criminal. Venin, derivat de la venenum (otrav ), care n accep iunea modern reprezint toxinele produse de unele specii de animale. Toxina, se refer la substan ele organice produse de organismele animale sau vegetale, capabile s genereze intoxica ii. n decursul timpului no iunea de toxic a cunoscut diferite accep iuni. Galenus (sec. II e.n.) consider c Toxic este orice lucru care poate altera organismul nostru. Paracelsus (1493-1541) introduce no iunea de doz : Toate lucrurile sunt otrav i nimic altceva dect otrav ; doar doza face ca un lucru s nu fie otrav , ideea reluat de Goethe: Solo dosis facit venenum. Dup Ogier (1853-1913) toxicul se define te ca Orice substan a c rei prezen n organism nu este nici normal , nici obi nuit . O defini ie modern i mai complet a toxicului, ar fi, dup Fabre i Truhaut, urm toarea: Toxic este orice substan , care dup p trunderea n organism n doz relativ ridicat (unic sau repetat la intervale scurte) sau n doze mici (repetate timp ndelungat) determin , imediat sau dup o perioad de laten n mod trec tor sau persistent, alterarea uneia sau mai multor func ii ale organismului putnd duce la moarte. nc din, antichitate a fost observat i asem narea dintre toxic i medicament. Grecii foloseau termenul de pharmakon, cu sensul att de medicament ct i de otrav . Concep ia arab despre aliment-medicament-otrav este expus de Al-Biruni (9731048) n Cartea drogurilor: Tot ceea ce se absoarbe se mparte n alimente i otr vuri, iar ntre ele se situeaz medicamentele... ele sunt v t m toare n compara ie cu alimentele i curative n compara ie cu otr vurile, iar ac iunea lor curativ se manifest numai atunci cnd sunt utilizate de un medic priceput i scrupulos. De aceea ntre ele i alimente exist a a-numitele alimente medicamentoase, iar ntre ele i otr vuri, a a-numitele medicamente toxice. Gerolano Mercuriali (1580-1606) define te succint rela ia medicament-otrav : Otrava este un medicament mortal.

2.1. Clasificarea toxicilor

1. Dup origine: y naturali (vegetali, minerali, animali) y sintetici 2. Dup constitu ia chimic : y organici y anorganici 3. Dup comportarea analitic . Aceast clasificare este f cut modalit ile de izolare a substan elor toxice din diferite medii. y gazo i, y volatili, y minerali, y organici nevolatili, y acizi, y baze, y substan e oxidante 4. Dup y y y y y y 5. Dup y y y y y y y y y de Ogier n raport cu

comportarea fiziopatologic : toxice care ac ioneaz asupra SNC stricnina, hipnotice, narcotice toxice care ac ioneaz asupra SNV pilocarpina, organofosforice toxice corozive - acizi, alcali, gaze iritante toxice care ac ioneaz asupra organelor parenchimatoase i protoplasmatice pot produce fenomene degenerative (P, CCl4) toxice care produc anoxie combina ii cu Hb (nitri i, CO, CO2) blocarea enzimelor respiratorii celulare (cianuri) toxice care induc modific ri la nivelul sngelui (hemoliz ) i a organelor hematoformatoare (aplazie medular ). domeniul de utilizare i provenien : toxici industriali, plante toxice, pesticide, medicamente, detergen i, materiale plastice, aditivi alimentari, toxine (zoo i fitotoxine), substan e toxice de lupt

Intoxica ia este starea patologic care se instaleaz dup p trunderea unui toxic n organism. Se produce dereglarea, alterarea sau chiar abolirea unor func ii vitale, uneori cu sfr it letal. Este un r spuns al organismului fa de agresiunea toxicului i depinde, n primul rnd de toxicitatea acestuia.

2.2. Clasificarea intoxica iilor

n func ie de originea factorilor ce provoac intoxica iile: A. Intoxica ii endogene provocate de substan e eliberate n diferite st ri patologice de microorganisme, parazi i (ex: tetanos, botulism, intoxica ia cu ascaron, etc.) B. Intoxica ii exogene provocate de substan e toxice p trunse n organism pe diferite c i. a. Intoxica ii inten ionate (voluntare): y crime y sinucideri y toxicomanie y dopajul b. Intoxica ii accidentale: y accidentale propriu-zise y medicamentoase y profesionale y alimentare a. Intoxica ii inten ionate: Crimele prin otr vire, care n trecut se executau cu compu i de arsen, n prezent se practic prin pesticide organofosforice sau substan e cu efect cumulativ (digitalice, taliu). Num rul otr virilor a sc zut foarte mult n ultimul timp. Sinuciderile prin otr vire sunt nregistrate n num r tot mai mare i se realizeaz n special prin medicamente (opiacee psihotrope), pesticide, alcaloizi, CO, sod caustic . Toxicomania, (gr. toxikon=otrav , mania=nebunie) este starea de intoxica ie, periodic sau cronic determinat de consumarea repetat a unui drog natural sau sintetic. Se manifest prin: y necesitatea de a-l procura i de a continua consumul; y tendin a de a m ri progresiv dozele y dependen a de ordin psihic i dependen a fizic fa de efectele drogului cu instalarea sindromului de abstinen (sevraj) y efecte nocive asupra individului, familiei i societ ii. Politoximania medicamentoas este o form mai recent de toxicomanie, ce cuprinde n general categorii de bolnavi psihici (nevropa i, psihopa i, psihotici). Fenomenul de doping reprezint utilizarea unor substan e naturale sau sintetice (psihoanaleptice, AINS) capabile s m reasc performan elor fizice sau intelectuale. nl tur n mod artificial senza ia de oboseal . A fost nregistrat i la caii de curse. Escaladarea acestui fenomen a dus la instituirea ac iunii antidoping considerndu-se c doparea aduce prejudicii eticii sportive precum i integrit ii psihice i fizice a concurentului.

b. Intoxica ii accidentale

Intoxica iile accidentale propriu-zise se datoreaz neaten iei i impruden ei i sunt legate de p strarea i utilizarea improprie a pesticidelor, substan elor chimice de uz casnic, medicamente, gaze. Sunt foarte frecvente la copii i animale. Intoxica iile medicamentoase au loc prin: y eroarea medicului y eroarea farmacistului y eroarea bolnavului confuzii, supradozare y reac ii adverse ale medicamentului y caracteristici ale bolnavului hipersensibilitate, deficien e de detoxifiere, etc. Intoxica iile profesionale au loc n industria chimic , extractiv , agricultur cu: y compu i de metale grele i nemetale y pesticide y solven i organici y pneumoconiozele: silicoz , azbestoz y cancerele profesionale i se produc frecvent

Intoxica ii alimentare se produc prin: y produse alimentare toxice per se (plante toxice, ciuperci otr vitoare) y furaje contaminate cu diverse pesticide y aditivi alimentari n func ie de timpul instal rii intoxica iei: A. Intoxica ia acut , cnd toxicul este absorbit n doz mare i unic , sau doze mici i repetate la intervale scurte. Manifest rile apar brusc, sunt violente i pun n pericol via a animalului. B. Intoxica ia cronic (cumulativ ) cnd toxicul este absorbit n doze mici i repetate chiar continue. Efectul toxic se produce prin: y cumularea dozelor (metale grele, digitalice) y cumularea efectelor (cancerigene) n cazul test rii unei substan e toxice n experimente pe animale sunt descrise urm toarele forme de intoxica ii: A. Intoxica ia acut : totalitatea efectelor toxice produse prin administrarea unui toxic ntr-o singur doz , ce provoac moartea a 50% din lot, n 24-48 ore (sau pn la 15 zile pentru toxicii cu efect ntrziat). B. Intoxica ia subacut : totalitatea efectelor toxice produse prin administrarea repetat a unui toxic n aceea i doz , pe o perioad corespunznd la 1/10 din durata de via medie a speciei de experiment (ex. 90 zile la obolan). C. Intoxica ia cronic : totalitatea efectelor toxice produse prin administrarea repetat a unui toxic, n aceea i doz , pe o perioad corespunz toare n cea mai mare parte din via a indivizilor sau uneori la mai multe genera ii (dac se urm resc efectele cancerigene, mutagene i teratogene).

3. TOXICITATEA I FACTORII CARE O INFLUEN EAZ

Toxicitatea unei substan e exprim r spunsul dat de organismul n care aceasta a p truns i se manifest prin alter ri metabolice, histochimice, morfopatologice i clinice, strns legate de mecanismul patogenetic prin care toxicul a ac ionat. Toxicitate variaz n func ie de urm torii factori: Factori dependen i de substan ; Factori dependen i de organism; Factori dependen i de mediu

3.1. Factori dependen i de substan

3.1.1. Doza
(vezi laborator)

3.1.2. Structura chimic a substan ei

A. Grup rile chimice, confer caracterul de hidro sau liposolubilitate, deci i tipul de ac iune biologic - grup rile toxofore (=C=, =S, -HO2, -H=C=) sunt responsabile de toxicitate - grup rile autotoxe (-NH2, -CH2-, C6H4, C6H5) intensific ac iunea toxicului B. Stereoizomeria determin varia ii n intensitatea i tipul de ac iune toxic . Izomerii optici sau geometrici ai unor substan e pot dirija formarea leg turilor toxic-receptor (enzim ). Ex: izomerul D(-) al adrenalinei se leag de receptor prin 3 puncte, n timp ce izomerul L(+) care se leag de receptor numai prin 2 puncte are o ac iune mult redus . C. Activitatea electronic (distribu ia i conforma ia electronic n molecul ) poate determina un anumit tip de activitate. De exemplu n cazul hidrocarburilor policiclice cancerigene sunt importante dou regiuni: y regiunea K condi ioneaz apari ia activit ii cancerigene i se caracterizeaz printr-un indice mic (<3,31 ) de energie de localizare (energia mecanic a unui atom pentru a- i men ine densitatea de electroni capabil s declan eze reac ia cu alt atom). y regiunea L mic oreaz sau anuleaz efectul regiunii K i posed un indice de energie de localizare superior (dac este >5,66 , activitatea cancerigen a substan ei dispare complet).

3.1.3. Propriet ile fizico-chimice ale substan ei

a. Starea de agregare. Poten ialul toxic al substan elor care se g sesc n stare gazoas este foarte mare deoarece ele p trund rapid n organism pe cale respiratorie. b. Masa molecular mare i gradul mic de dispersie influen eaz negativ toxicitatea

c. Forma amorf , care prezint solubilitate mai mare, punct de topire mai redus i stabilitate chimic mai redus , asigur o absorb ie mai ridicat i mai rapid , induce efecte toxice mai puternice dect forma cristalin . d. Volatilitatea influen eaz activitatea toxic , nct la toxicit i egale, riscul este mai mare la substan e volatile. e. Hidrosolubilitatea i liposolubilitatea i raportul dintre acestea influen eaz considerabil toxicitatea. Moleculele care se absorb cel mai bine sunt cele care posed un coeficient mediu de reparti ie lipide/ap (coeficient Owerton-Meyer). Hidrosolubilitatea are o importan deosebit mai ales pentru absorb ia pe cale respiratorie. Liposolubilitatea are o importan marcant pentru p trunderea toxicelor pe cale cutanat . f. Ionizarea. Gradul de ionizare influen eaz uneori definitoriu toxicitatea. Astfel, compu ii metalelor grele sunt cu att mai toxici, cu ct capacitatea lor de a pune n libertate ioni metalici este mai mare. De exemplu mercurul metalic este lipsit de toxicitate chiar administrat iv., n schimb biclorura de mercur, chiar n cantit i foarte mici poate produce intoxica ii grave. g. Reactivitatea substan ei. Substan ele puternice reactive (bazele tari, acizii tari) nu produc intoxica ii acute propriu-zise, datorit efectelor caustice exercitate la nivelul c ilor de intrare (denaturarea brusc a proteinelor membranare i citoplasmatice celulare).

3.1.4. Concentra ia substan ei

Ca i doza este un element hot rtor n determinismul toxicit ii. Ex.: 5 ml de acid sulfuric conc. poate cauza leziuni mortale, n timp ce aceea i cantitate, n dilu ie de 2-3:1000, nu are efecte toxice.

Influen eaz intensitatea ac iunii toxice, perioada de laten ca i durata ac iunii toxice. Toxicitatea este mai mare cnd toxicele ajung n organism pe cale respiratorie sau parenteral (are loc ocolirea sistemului port hepatic). Unele substan e (veninurile, heparina, etc.) i pierd toxicitatea dac p trund n organism pe cale oral . De asemenea poate fi modificat tipul de ac iune al substan ei n func ie de calea de administrare. De exemplu sulfatul de magneziu administrat per os are efect purgativ, iar administrat iv. are efect deprimant al SNC. La nivelul organismului poate s aib loc atunci cnd sunt administrate concomitent sau succesiv dou sau mai multe xenobiotice. A. Efectele interac iunii pot fi: a. Efect indiferent cnd ac iunea celor dou substan e se desf oar independent una de alta, f r s se influen eze reciproc. b. Efect sinergic cnd substan ele ac ioneaz n acela i sens; este de dou tipuri: y Sumare (adi ie) cnd suma efectelor este egal cu efectele celor dou substan e considerate separat (prezint acela i receptor i efecte de acela i sens) y Poten are cnd suma efectelor este mai mare dect efectele celor dou substan e considerate separat (receptori diferi i, efecte de acela i sens, uneori cu mecanisme diferite). Ex.: barbiturice + etanol, morfin + amfetamin .

3.1.5. Calea de administrare

3.1.6. Interac iunea substan elor

c. Efect antagonic cnd ac iunea celor dou substan e este n sens contrar, rezultnd un efect global mic orat, nul sau inversat. Ex.: anticolinergice + morfin , antiparkisoniene + fenotiazin , etc. B. Nivelul interac iunii poate fi n oricare din fazele cineticii: a. Absorb ia poate fi stimulat sau inhibat de administrarea oral a mai multor xenobiotice prin: y Modific ri fizico-chimice n tubul digestiv:  substan e antiacide scad absorb ia substan elor acide;  chelatare sau complexare: ex. s ruri ale metalelor grele + agen i chelan i; s ruri de Ca, Mg, Fe, Al + tetracicline;  neutraliz ri reciproce (heparin + protamin ) y Varia ii ale motilit ii gastrointestinale  laxativele i colinergicele, crescnd peristaltismul reduc absorb ia unor substan e (riboflavina n duoden); Lezionarea mucoasei gastrointestinale de cteva caustice i corozive. rii se pe de

b. Fixarea pe proteine poate fi modificat prin dou mecanisme. Competi ia pentru proteinele plasmatice. n timpul transportului sau depozit substan a cu afinitatea cea mai mare ocup locul celeilalte. Aceasta r mas liber echilibreaz la locul ac iunii la un nivel mai ridicat, rezultnd poten are. y Competi ia pentru receptorii tisulari. Unele substan e mpiedicate s se fixeze proteina specific , se fixeaz pe al i centri; rezult reducerea num rului centrilor fixare. y

c. Distribu ia substan elor n cele dou compartimente hidrice poate suferi modific ri. Modificarea pH-ului nu este uniform n compartimentele extra i intracelulare; astfel datorit difuziei neionice se face o trecere selectiv a xenobioticelor dintr-un compartiment n altul. Ca urmare au loc modific ri n concentra ia plasmatic i tisular a xenobioticelor. De exemplu fenobarbitalul, cu ac iune intracelular , pierde din activitatea sa n prezen a bicarbonatului de sodiu, realiznd o concentra ie plasmatic mai mare. d. Metabolizarea. Unele asocieri de substan e exogene determin cre terea sau sc derea ratei de metabolizare. y Induc ie enzimatic reprezint accelerarea metaboliz rii xenobioticelor ca urmare a stimul rii sintezei i activit ii enzimelor microzomiale (hipnotice, sedative, narcotice, etanol, analgezice, antipiretice etc.). y Inhibi ia enzimatic este fenomenul invers induc iei (iproniazin , ozon, cloramfenicol, compu i organofosforici). e. Eliminarea, este i ea influen at de interac iunea substan elor exogene Competi ia pentru utilizarea acelea i c i. Ex: penicilina cu probenecidul folosesc, ambele, transportul activ tubular, rezultnd ntrzierea elimin rii penicilinei cu prelungirea activit ii sale. Alcalinizarea sau acidifierea urinei y alcalinizan ii accelereaz eliminarea substan elor acide (barbiturice, sulfamide, etc.) y acidifian ii accelereaz eliminarea substan elor alcaline (amfetamine, baze purinice, etc.)

3.2. Factori dependen i de animal

Toxicitatea unei substan e nu este aceea i pentru toate speciile. Acest lucru se datoreaz inegalit ilor existente ntre diferitele specii, din punct de vedere al parametrilor cinetici de transport, distribu ie, depozitare, redistribu ie i reparti ie snge/ esut, precum i diferen elor privind c ile i ritmurile de bioinactivare i eliminare a toxicului. De exemplu: y p s rile i suinele sunt mai sensibili la NaCl y rumeg toarele (oile) sunt mai sensibile la Cu i rezistente la NaCl y iepurele este foarte rezistent la atropin (datorit atropinesterazei) y cinele este mai sensibil la atropin y pisica este sensibil la fenol y morfina are efect: - deprimant la cal, cine i om - rabiform la bovine - excitant la pisic - stare tetaniform la broasc - excita ii medulare la oarece (tetanos Straub)

3.2.1. Specia

3.2.2. Rasa
y y oile Merinos sunt mai rezistente la intoxica ia cu cupru; vi eii din rasa Friz sunt mai sensibili la gosipolul din turtele de bumbac dect cei din rasa Jersey.

Nou n scu ii sunt mai sensibili la substan e exogene dect adul ii, datorit imaturit ii echipamentelor enzimatice. Ex: DL la paration este de 1,5mg/kg la vi ei i 60mg/kg la bovine adulte. S-a constatat o mai mare inciden i intensitate a reac iilor adverse i a toxicit ii la unele medicamente i toxice, la femele fa de masculi. Sunt incrimina i factori metabolici (metabolism mai lent la femele) i factori hormonali. Experimental, castrarea a dus la cre terea sensibilit ii masculilor la substan e toxice; la femele administrarea de testosteron a indus cre terea rezisten ei la toxice. Ex: warfarina este mai toxic la femelele de obolan; parationul este mai toxic la femela de obolan, dar nu prezint diferen de toxicitate ntre sexe la oarece, pisic i cine. n cadrul acelea i specii, exemplarele cu o mas corporal mic , necesit propor ional o cantitate mai mare de substan pentru a r spunde n acela i mod cu animalele cu mas corporal mai mare. Afec iunile hepatice determin ncetinirea sau insuficienta metabolizare a substan elor exogene. Afec iunile renale reduc eliminarea substan elor excretate preponderent pe cale urinar (antibiotice, digitalice).

3.2.3. Vrsta

3.2.4. Sexul

3.2.5. Masa corporal

3.2.6. St rile patologice

3.2.7. Sensibilitatea individual

A. Hipersensibilitatea: a. idiosincrazia este de natur congenital i apare n urma administr rii unor medicamente (sulfamide, antibiotice, iod); b. anafilaxia reprezint sensibilitatea c tigat prin apari ia de Ac specifici fa de compu i proteici sau n urma form rii cu substan e chimice a complec ilor proteici cu propriet i antigenice; B. Hiposensibilitatea: a. obi nuin a (mithriadismul) este capacitatea unui organism de a tolera un toxic administrat repetat f r a perturba starea de s n tate; b. filaxia presupune protec ia organismului fa de un toxic, realizat sub ac iunea unei alte substan e (sparteina este filactizant fa de veninul de viper ); c. imunitatea se poate instala fa de toxice cu propriet i antigenice (veninuri de animale, ricina).

3.3. Factori dependen i de mediu

Efecte certe asupra toxicit ii au de asemenea i urm torii factori: y alimenta ia y temperatura mediului y presiunea atmosferic y zgomotul y radia ii ionizante

Efectul toxic sau intoxica ia este rezultatul unei serii de procese dintre care, cele mai importante sunt: expunerea la toxic, absorb ia, distribu ia, biotransformarea, eliminarea, interac iunea toxic-structur biologic , toxic-receptor. Unii autori deosebesc trei faze principale n procesul apari iei intoxica iei (Fig. 4.1):

y y y

faza de expunere faza toxicocinetic faza toxicodinamic

Fig. 4.1. Fazele ac iunii substan elor exogene asupra organismului

I Faza farmaceutic Dezintegrarea preparatului Dizolvarea substan ei active Faza de expunere

II Faza farmacocinetic Absorb ie Distribu ie Biotransformare Eliminare

III Faza farmacodinamic Interac iunea drogreceptor Interac iunea toxicstructur biologic Faza toxicodinamic

Doz

Efect

Faza toxicocinetic

4. TOXICOCINETIC
Ac iunea organismului asupra toxicului corespunde fazei toxicocinetice i cuprinde mai multe etape: y p trunderea; y absorb ia; y distribu ia; y depozitarea (acumularea); y biotransformarea; y eliminarea.

4.1. C ile de p trundere a toxicelor n organism

n func ie de caracteristicile fizico-chimice ale substan elor toxice, ea poate p trunde n organism pe diferite c i, care pot fi: C i indirecte (mediate):
- transcutanat - digestiv - pulmonar - transmucozal

C i directe (imediate, parenterale):

- intravenoas - intramuscular - intraperitoneal - subcutanat

n func ie de viteza trecerii substan elor toxice n circula ie, o clasificare n ordine descrescnd ar fi urm toarea: iv, respiratorie, ip, im, sc, oral i transcutanat . n practica medical de urgen , ordinea preponderen ei c ilor de p trundere a substan elor toxice n organism este: digestiv , respiratorie, transcutanat , parenteral i alte c i. Este o bun cale de intrare, dat fiind: dimensiunea redus a membranei alveolo-capilare buna distribu ie a capilarelor debit circulator pulmonar mare (singurul organ visceral n care debitul de perfuzie este egal cu debitul cardiac) - realizarea unei mari suprafe e de contact (140 m2=suprafa a total a mucoasei respiratorii la om) Aceast cale nu dispune de interpozi ia unui organ specializat n metabolizarea i inactivarea substan elor toxice. De aceea, indicii toxicocinetici sunt mult mai rapizi dect pentru alte c i. Att debutul, viteza de absorb ie, atingerea concentra iilor maxime, ct i ritmul de distribu ie tisular au constante cinetice mai ridicate. Pe aceast cale se absorb: y Gazele toxice: halogenii i deriva ii gazo i; deriva i gazo i de sulf, azot, fosfor i arsenic; deriva i oxigena i de carbon, sulfur de carbon, etc. -

4.1.1. Calea pulmonar

Substan e lichide cu tensiune mare de vapori: acetona, benzenul, eterul etilic, formaldehida, CCl4, etc. y Aerosolii: ajung la diferite niveluri ale c ilor aeriene, unde se depun i ac ioneaz local sau se absorb. - particulele mari (20-50 microni) se depun n c ile aeriene superioare n propor ie de 95%; - particule medii (6 microni) se depun n arborele traheo-bron ic n propor ie de 95%; - particulele mici (2 microni) se depun n bronhiole i sacii alveolari n propor ie de 70%; - particulele foarte mici (0,2-0,6 microni) nu se depun dect n propor ie de 25-43%, restul fiind exhalat. y Pielea este considerat o barier fiziologic fa de multe substan e exogene: electroli i anorganici, agregate moleculare i molecule cu greutate molecular mare. Aceast caracteristic de impenetrabilitate este condi ionat de integritatea morfofunc ional a celor trei straturi ce interfereaz cu pasajul transcutanat al substan ei exogene:  stratul de emulsie lipide-ap cu pH 4,5-6 (eliberat de celulele keratinizate, glandele sebacee, glandele sudoripare): - favorizeaz penetrarea substan elor liposolubile; - este u or denaturat de detergen i, hidrocarburi i solven i organici.  stratul granular, situat sub stratul keratinizat, este format din celule dens aglomerate: - este impenetrabil pentru substan ele hidrosolubile, dar u or penetrabil pentru substan e nepolare liposolubile; - este denaturat de substan e cum ar fi dimetil-sulfoxidul.  cmpul electric negativ orizontal se opune penetra iei substan elor cationice. Substan ele liposolubile neionizabile (aniline, CCl4) penetreaz foarte u or pielea, tabel 4.1.
Tabel 4.1. Substan e toxice ce pot fi absorbite pe cale cutanat (Mogo i Sitcai, 1988)

4.1.2. Calea transcutanat

CLASA Acizi Alcooli

Cianoderiva i Clora i

Deriva i de mercur

Nitra i i nitroderiva i

Organofosforice

SUBSTAN E Acidul azotic Acidul clorhidric Acidul fosforic Alcoolul alilic Alcoolul metilic Acetona cianhidric Acidul cianhidric Clora ii i perclora ii de potasiu i amoniu Fulminatul de mercur Clorura de etil- i metilmercur Hidroxidul de etili metilmercur Iodura de metilmercur Anilina Dinitrofenolii Nitratul de metil i propil Toluidina Dinitrocrezolii Paration Malation Paraoxon Trition

EFECTE MAJORE

Necroz , oc algic Ulcera ii, hepatotoxicitate Tulbur ri vizuale Insuficien respiratorie, convulsii, com , stop respirator Ulcera ii, oc algic

Necroze, convulsii, tremor

Methemoglobinemie, insuficien cardio-respiratorie, convulsii, com

Bradicardie, bronhospasm, convulsii, tremor, com

Organoarsenicale i deriva i

Deriva i de plumb

Solven i organici halogena i

Diazinon Clorura de arsen Hidrogenul arseniat fosfat Levizita Iperita Di-, tri-, tetraetil de Pb Di-, tri-, tetrametil de Pb Di-, tri-, tetrabutil de Pb Cloroformul Di-, tri-, tetracloretan Di-, tri-, tetracloretilena Tetraclorura de carbon

Convulsii, com , edem pulmonar

Neurotoxicitate, anemie saturnian Narcoz , oc, com , hepatotoxicitate

Aceast cale de intrare este cea mai important n toxicologia veterinar clinic , peste 85% din intoxica ii la animale producndu-se prin ingerarea toxicului. Absorb ia poate avea loc la diferite niveluri: a. mucoasa bucal y se pot absorbi toate substan ele hidrosolubile; y se absorb cantit i foarte mici de toxic datorit timpului de contact foarte scurt; y alcoolul i solu iile alcoolice de substan e toxice se absorb cu u urin la acest nivel; y pentru substan ele supertoxice (cianura, acidul cianhidric, nicotina, etc.) cantit ile care se absorb la acest nivel pot determina intoxica ii acute grave uneori cu evolu ie fatal . b. la nivelul mucoasei esofagiene i al mucoasei gastrice, p trunderea toxicelor este lipsit de importan toxicologic c. cea mai important zon de absorb ie este mucoasa intestinului sub ire, datorit : y suprafe ei mari de contact; y structurii unistratificate a mucoasei; y contactului intim cu vasele capilare i chiliferul vilozit ilor intestinale. Substan ele care irit mucoasa intestinului sub ire, provocnd hiperperistaltism (diaree), limiteaz cantitatea de toxic absorbit. d. p trunderea toxicelor pe cale rectal , este lipsit de importan , cu excep ia unor clisme medicamentoase. Calea digestiv are o serie de posibilit i de autoap rare, la diferite niveluri: y zona reflexogen faringo-esofagian poate induce producerea vomei la ingestia unor substan e iritante sau cu gust nepl cut; y secre ia gastric (pH puternic acid) neutralizeaz unele substan ele bazice, produce precipitarea unor emulsii (de exemplu pesticidele organofosforice) i inactiveaz unele substan e medicamentoase; y pilorul reac ioneaz spastic la o serie de substan e iritant-lezionale, putnd induce voma; y ficatul, organul cu func ie major n detoxificare. Starea fiziologic i morfologic a mucoasei digestive influen eaz i ea cinetica substan elor toxice. Ritmul absorb iei este influen at i de leziunile produse de unele toxice, astfel:

4.1.3. Calea digestiv

Substan ele puternice reactive (acizii puternici, bazele puternice i alte corozive) produc leziuni tisulare profunde n mucoasa bucal , esofagian i gastric i foarte rar trec bariera piloric . y Substan ele slab reactive (detergen i) p trund mai u or la nivele inferioare ale tubului digestiv. Pentru penetrabilitatea prin mucoasa digestiv , de mare importan este gradul de liposolubilitate a substan ei, iar pentru toxicele hidrosolubile, propor ia formei neionizate, absorbabile. y

4.1.4. Calea parenteral

y y y y

Este legat deseori de intoxica iile acute iatrogene prin: erori n calcularea dozelor de substan e (supradoz ri); administrarea unor lichide perfuzabile n cantitate sau ritm ne-adecvat (solu ii molare de KCl, NaCl, etc.); erori n tehnica de injectare; asocieri de medicamente efectuate nejudicios.

Unele toxice pot p trunde n organism prin mucoasa conjunctival , nazal sau vaginal . Absorb ia este favorizat la acest nivel de lipsa epidermului i de vasculariza ia puternic . Pe aceste c i se absorb gazele, lichidele i unele pulberi fine, solubile. De asemenea medica ia sub form de sp l turi cu solu ii antiseptice concentrate i administrarea de ovule ce con in medicamente cu un anumit grad de toxicitate. Structura anatomic a barierei placentare permite ca unele toxice vehiculate de sngele matern s ajung n circula ia fetal , n timp ce pentru altele acest lucru s fie imposibil. Exemple: y alcoolul etilic consumat de mam , induce sindromul de alcoolism fetal; y gazele, lichidele volatile (benzin , benzen); y medicamente; y metale grele, etc.

4.1.5. Calea transmucozal

4.1.6. Calea transplacentar

4.2. Absorb ia toxicelor (transportul transmembranar)

Absorb ia reprezint trecerea toxicului din mediul extern n mediul intern (snge i limf ). Orice substan care p trunde n organism sau care este biosintetizat , trebuie s str bat un num r variabil de membrane celulare, cu structuri complexe i variate. n prezent s-a admis o structur schematizat constnd dintr-o matrice lipidic bimolecular , traversat de agregate moleculare proteice, care constituie zonele hidrofile. Acest model elaborat n 1972 de Singer i Nicholson, cit. de Frank C.L. n 1992, este denumit mozaic fluid de proteine globulare ntr-un strat dublu lipidic. Aceast structur a membranelor favorizeaz penetrarea substan elor liposolubile. Substan ele hidrofile (apa, ionii) str bat membranele prin zonele hidrofile proteice datorit unor canale. n func ie de dimensiunea canalului i de natura grup rilor chimice din interior, se asigur selectivitatea pentru un anumit tip de ioni. Astfel de canale, cu diametrul de aproximativ 5 , pot fi deschise permanent ori numai temporar n func ie de unii stimuli: y mesager chimic de tip cAMP; y varia ia de poten ial electric. O caracteristic a membranelor celulare este autoasamblarea, datorit efectului i orient rii hidrofobe ale componentelor lipidice. Astfel, n unele esuturi i celule, datorit specializ rii func ionale, au loc modific ri structurale favoriznd absorb ia cu o solubilitate variat . Asemenea specializ ri se ntlnesc la tubii contor i renali, epiteliul intestinal, vezica biliar , etc. Sunt descrise mai multe mecanisme de transport transmembranar:

4.2.1. Transportul pasiv

Se realizeaz prin difuzie simpl datorit unui gradient de concentra ie ntre cele dou compartimente; practic toxicul trece din compartimentul cu concentra ie mai mare spre compartimentul cu concentra ie mai mic , pn la realizarea unui echilibru. La baza difuziunii simple st permeabilitatea selectiv a membranei. Este cel mai frecvent mecanism de transport prin membranele biologice. Se produce, n general, f r consum de energie. Dup rela ia lui Frick: K x A(C C ) viteza difuziei = d
1 2

A = suprafa a necesar transferului C1 C2 = gradientul de concentra ie d = grosimea membranei K = constanta de difuzie (legat de masa molecular , configura ia spa ial substan ei)

i gradul de ionizare a

Factorii determinan i ai difuziunii simple sunt liposolubilitatea i m rimea moleculelor, n sensul c substan ele mai liposolubile i cu molecul mai mic traverseaz membranele cu vitez mai mare. Compu ii cu coeficient mai mare de reparti ie lipide/ap difuzeaz cel mai rapid (Tabel 4.2.)

Tabel 4.2. Coeficientul de partaj i gradul de absorb ie la unele substan e (Timbrell, 1982)

SUBSTAN A Manitol Acid acetil salicilic Tiopentol

COEFICIENT DE PARTAJ 0,002 2,0 100

GRAD DE ABSORB IE % <2 21 67

Exemple de toxice care se absorb prin mecanism pasiv, al difuziei simple:

Halogenii i deriva ii gazo i Deriva i gazo i ai S, N, P, As Acidul cianhidric Hidrocarburile Alcoolul etilic i omologii Eterul etilic, cloroformul, acetona Glicolul, fenolul i deriva ii Aminele aromatice

4.2.2. Transportul activ

Const n trecerea unui flux de ioni din mediul cu concentra ie mai mic ntr-un mediu cu concentra ie mai mare, deci contra gradientului de concentra ie. Este o form specializat de transport membranar, care implic prezen a unor transportori sau carriers. Ace ti carriers pot fi enzime sau componente proteice ale membranei, care formeaz complec i cu substan ele de transportat. Dup traversarea membranei, complexele formate se desfac elibernd substan a exogen . Structura chimic a transportatorului imprim specificitate acestui mecanism. Viteza de penetrare prin acest mecanism este limitat de cantitatea de transportori disponibili i de capacitatea de formare i de disociere a complexelor. Se realizeaz cu consum de energie metabolizabil . Dintre substan ele care se absorb prin transport activ, cele mai reprezentative sunt:
Fluorurile Clora ii Nitri ii nitra ii Fosforul Arsenul Stibiul Mercurul Plumbul Cuprul Cromul

4.2.3. Difuzia facilitat

Nu este o form de transport transmembranar comun xenobioticelor. Prezint caracteristici comune att transportului activ, ct i difuziei pasive. Transportul are loc n sensul gradientului de concentra ie. Se face f r consum de energie. Transportul este limitat.

Este un mecanism utilizat pentru moleculele mari, care nu pot traversa membranele prin alte mecanisme. Aceste particule pot fi absorbite prin: y fagocitoz particulele solide; y pinocitoz particulele lichide.

4.2.4. Endocitoza

4.2.5. Pompele de ioni

Constituie un alt sistem de transport, cunoscut mai ales pentru ionii de sodiu i potasiu. Se utilizeaz canalele din membranele celulare, a c ror deschidere este dirijat de varia ii ale poten ialului electric.

Pompele de ioni sunt dependente de energia eliberat prin hidroliza ATP. Aceast reac ie este catalizat de ATP-az , a c rei activare depinde de gradientul de concentra ie a ionilor monovalen i (Na+, K+) sau bivalen i (Ca2+, Mg2+) din interiorul i exteriorul celulei. O serie de ioni metalici (ex: Zn2+, Cd2+, Li+) cu volum i sarcin asem n toare celor naturali, pot interfera cu pompele de ioni.

4.3. Biotransformarea substan elor exogene

Biotransformarea reprezint conversia enzimatic a toxicilor (substan e exogene) n metaboli i mai polari, mai u or excretabili i, de regul , mai pu in toxici. To i compu ii exogeni (toxici sau netoxici) sufer biotransformare, cu excep ia a dou categorii: y compu ii puternic polari (acizii i bazele tari, minerali i organici); y unii compu i nepolari (eter etilic, dieldrin). Sediul principal al biotransform rii substan elor exogene este ficatul, care particip prin toate forma iunile sale subcelulare. Toxinele mai pot fi metabolizate i n organele care le faciliteaz intrarea sau eliminarea din organism (intestin, pulmon, piele, rinichi), precum i n alte esuturi (ochi, plasm , splin , uter, etc.) Tabel 4.3. Pentru unele toxice biotransformarea poate avea loc nainte de absorb ie, astfel: y n stomac acidul clorhidric descompune bicarbona ii i carbona ii i inactiveaz o serie de medicamente (penicilin , insulin , strofantin , heparin , etc.); y la rumeg toare, n rumen, azota ii sunt transforma i n azoti i sub ac iunea bacteriilor nitrit-reduc toare; y n intestin, acidul arsenios este transformat n arseni i. Organul sau esutul n care este metabolizat o substan exogen , nu reprezint ntotdeauna sediul principal al ac iunii sale toxice. De exemplu: y alcoolul metilic este metabolizat n ficat, dar ac iunea toxic se exercit prin metaboli ii s i asupra retinei, SNC i rinichiului; y tetraetilul de plumb este biotransformat n ficat, dar ac iunea toxic a metabolitului s u (plumbtrietilul) se exercit ndeosebi asupra SNC.
ORGANUL I FRAC IUNEA SUBCELULAR Ficat microzomi Ficat celule reticulo-endoteliale Ficat - mitocondrii Suprarenala microzomi i mitocondrii Rinichi microzomi i mitocondrii Pulmoni - mitocondrii Piele Mucoasa intestinal Placenta Testicule - microzomi Aort , limfocite, uter
Tabel 4.3. Localizarea sistemelor de biotransformare la mamifere (Olinescu i Greabu, 1990)

4.3.1. Sediul biotransform rii

SUBSTAN E Medicamente, steroizi, acizi gra i, insecticide, mutageni, carcinogeni Medicamente, hidrocarburi Steroizi Steroizi Acizi gra i, carcinogeni, insecticide Medicamente, carcinogeni Hidrocarburi, carcinogeni Medicamente, carcinogeni Medicamente, steroizi, carcinogeni Steroizi, carcinogeni Carcinogeni

4.3.2. Fazele biotransform rii

Biotransformarea substan elor exogene comport , n mod obi nuit dou faze: Faza I, cnd un compus A activ sau inactiv din punct de vedere biologic, este transformat ntr-un nou compus B activ sau B1 inactiv, prin reac ii de oxidare, reducere i hidroliz . Faza II, cnd compu ii A, B i B1, se transform ntr-un compus C, care este inactiv din punct de vedere biologic (cu polaritate mai mare, toxicitate mai redus i grad de eliminare mai mare). n faza a II-a au loc reac ii de conjugare (sintez ).

A
B1

F-I

F-II

Exist i excep ii cnd un produs se metabolizeaz complet n faza I (ex: etanolul) sau cnd trece direct n faza a II-a (ex: fenolul).

4.3.3. Principalele reac ii ale biotransform rii substan elor exogene

Att substan ele nutritive ct i substan ele exogene (toxice) sunt supuse biotransform rii n urma p trunderii n organism. Exist ns , unele deosebiri ntre enzimele care particip la metabolizarea acestor substan e (Tabel 4.4.). Din acest punct de vedere enzimele din organism pot fi ncadrate n dou categorii: 1. Enzimele biochimice (parametabolice), care catalizeaz biotransformarea substan elor exogene i a substan elor (metaboli ilor) care prezint asem n ri structurale cu substan ele endogene. Exemple: alcooldehidrogenaza, colinesterazele nespecifice plasmatice, xantinoxidaza. 2. Enzimele xenobiotice (xenometabolice), care catalizeaz biotransformarea majorit ii substan elor exogene, a xenobioticelor. Aceste enzime, se g sesc n microzomi, au varietate i specificitate mic i sunt activate de c tre xenobiotice (induc ie enzimatic ). n tabelul 4.4. sunt prezentate principalele deosebiri dintre sistemele enzimatice implicate n metabolizarea substan elor nutritive i a celor toxice. Exist i substan e care sunt metabolizate att pe cale normal , parametabolic ct i pe cale xenometabolic . De exemplu, etanolul se oxideaz n citoplasm prin intermediul alcooldehidrogenazei (enzim parametabolic ) i n microzomi prin intermediul unui sistem enzimatic asem n tor OFMM oxidaze cu func ii mixte microzomiale (enzime xenobiotice).

Tabel 4.4. Principalele deosebiri dintre sistemele enzimatice metabolizante

PROPRIET

ENZIME

Parametabolice

Xenometabolice

Localizare Structura substratelor Varietatea Specificitate Cantitate, activitate Reglaj metabolic

Mitocondrial Mixt , hidro- i liposolubile Mare Mare Mare Alosteric

Microzomal (reticul endoplasmatic) Liposolubile Mic Mic Mic , inductibile Genetic

A. Reac iile din faza I Prin reac iile din faza I se produce cre terea polarit ii, labilizarea i introducerea unui oxigen n molecula substan ei. Consecin ele metaboliz rii din faza I sunt importante din punct de vedere toxicologic, deoarece: y metaboli ii sunt mai polari, dar nu n mod obligatoriu mai pu in toxici, dimpotriv unii sunt mult mai toxici. Exemplu: aldehida formic este mai toxic dect alcoolul metilic, acidul oxalic este mai toxic dect etilenglicolul. y pot apare metaboli i cu activitate diferit de a compusului ini ial. De exemplu, primidona, care are efect anticonvulsivant prin transformarea par ial n fenobarbital cap t i propriet i sedative. y activarea enzimelor microzomiale respectiv inhibarea sub ac iunea xenobioticelor administrate concomitent sau anterior, d na tere la fenomenul de induc ie enzimatic , respectiv inhibi ie enzimatic . a. Oxidarea Oxid rile, sunt reac iile care intervin cel mai frecvent n biotransformarea substan elor exogene. Reac iile sunt realizate n principal de un complex enzimatic microzomal, component al membranelor reticulului endoplasmatic neted. Aceste enzime poart denumirea de oxidaze cu func iuni mixte microzomiale (OFMM), dup Bedeleanu i Kory, 1976; sistem oxidazic cu func iuni multiple (SOFM), dup Olinescu i Greabu, 1990, sau Multiple Enzyme Oxidase System (MEOS). Acest sistem este format din: y dou hemoproteine citocromul P-450 citocromul b5 y dou flavoproteine NADPH-citocrom P-450-reductaze NADH citocrom b5-reductaze y o fosfolipid fosfatidilcoline Pe lng ace ti componen i de baz , SOFM, mai cuprinde i o protein transportoare de electroni con innd Fe, unele enzime (glucozo-6-fosfataza) vitamina E, etc. n reac ia de oxidare sunt necesari: y oxigenul molecular (O2); y nicotin-amid-adenin-dinucleotid-fosfatid, forma redus (NADPH) y nicotin-amid-adenin-dinucleotidul, forma redus (NADH) Un singur atom de oxigen este fixat de substrat (R-H), al doilea formeaz o molecul de ap cu doi atomi de hidrogen de la NADPH (sau de la NADPH i NADH), dup ecua ia: RH + O2 + 2H+ + 2eROH + H2O

Att disocierea moleculei de oxigen ct i desfacerea leg turii R-H din substrat reclam aport crescut de energie de activare, de aceea organismul realizeaz aceast oxidare n opt etape.

Activarea O2 necesar reac iilor din faza I a biotransform rii implic formarea unor specii reactive de oxigen (O2-), care n prezen a acizilor gra i polinesatura i din componen a fosfolipidelor i a Fe2+ va crea condi ii favorabile peroxid rii i alter rii membranelor. Acest aspect, constituie o consecin nespecific a metaboliz rii substan elor poluante i a medicamentelor. Principalele reac ii de oxidare sunt prezentate n tabelul 4.5.  Hidroxilarea alifatic const n oxidarea lan urilor alchilice ale substan elor exogene ale diferi ilor compu i str ini la alcooli primari sau secundari.  Hidroxilarea aromatic const n oxidarea compu ilor aromatici cu formarea de fenoli, prin introducerea grup rii OH n ciclul aromatic.  N-oxidarea formarea de N-oxizi, compu i intermediari n reac iile de Ndezalchilare.  S-oxidarea se produce la nivelul atomului de sulf i rezult monoxidul sau dioxidul substan ei S-oxidate.  O-dezalchilarea eliberarea grup rii alchil din eteri, cu formarea de aldehide i fenoli.  N-dezalchilarea eliminarea grup rilor alchil din aminele secundare sau ter iare, cu formarea de aldehide i amine primare.  Dezaminarea oxidativ ndep rtarea grup rilor amino cu formarea de aldehide sau cetone i amoniac.  Desulfurarea prinderea atomului de sulf din molecula unui compus organic i nlocuirea lui cu oxigenul.
Tabel 4.5. Reac ii de oxidare (modificat dup Cotr u, 1992)

REAC IA

Hidroxilarea catenei alifatice Hidroxilarea aromatic N-oxidarea S-oxidarea O-dezalchilarea N-dezalchilarea S-dezalchilarea Dezaminarea oxidativ Desulfurarea Epoxidare Oxidarea cu deschiderea ciclului

EXEMPLE Fenazona 3-hidroxi-fenazona Alcool primar aldehid Alcooli secundari ceton Benzen fenol Fenobarbital hidroxifenobarbital Trimetilamine trimetilamino-N-oxid Anilin fenilhidroxilamina Clorpromazin S-oxidul clorpromazinei Codein morfin Fenoacetin paracetaminofen i aldehid etilic Morfin nor-morfin N-metilanilin anilin i aldehid formic Metiltiopurin tiopurin Amfetamin fenilaceton i amoniac Paration paraoxon Deriva i tiobarbiturici deriva i barbiturici Aldrin dieldrin Nicotina acidul gama (3 piridil) gama-metil-aminobutiric

b. Reducerea Reac iile de reducere sunt mai pu in comune n biotransformarea substan elor exogene dect cele de oxidare. Fenomenul de reducere este cuplat cu cel de oxidare, n cadrul reac iilor oxido-reduc toare.

Reducerile sunt catalizate de reductaze avnd ca i substraturi: y terpene monociclice nesaturate; y aldehide, cetone; y sulfoxizi, disulfuri; y azo i nitroderiva i. Principalele reac ii de reducere sunt redate n tabelul 4.6.
Nr. crt. 1 2 3 4 5 6 7
Tabel 4.6. Principalele reac ii de reducere (Mogo , 1988)

REAC II Aldehide alcool primar Cetone alcool secundar Saturarea dublei leg turi (acizi hidroxiamili, disulfide) Nitroderivat nitrozoderivat hidroxilamin amin Acid hidroxiamil amid Disulfur sulfhidrol As5+ As3+

c. Hidroliza Biotransformarea prin hidroliz rezid n desfacerea unui compus cu participarea apei n reac ie prive te esterii, amidele i glicozidele (Tabel 4.7.) Sediul acestor reac ii este n principal ficatul i plasma sanguin . Principalele reac ii de hidroliz sunt: dezesterificarea, dezamidarea i scindarea hidrolitic a glicozidelor. y Dezesterificarea transform alcaloizii midriatici din solanacee (atropina, hiosciamina) n acid tropic i tropanol; y Dezamidarea este reac ia de biotransformare a multor compu i: salicilamida, lidocaina, barbituricele, tolidamina, procainamida, etc.; y Hidroliza glicozidelor glicozizii digitalici pierd lan ul zaharat i devin aglicoli.
Tabel 4.7. Reac ii de hidroliz

REAC IA Dezesterificare Dezamidare

Atropina Lidocaina

EXEMPLE acid tropic + tropanol etilenglicol + xilin

B. Reac iile din faza a II-a Conjugarea este principalul mecanism de detoxifiere, n care sunt implicate procese de biosintez . Compu ii rezulta i prin conjugare sunt, n cea mai mare parte hidrosolubili, mai mult sau mai pu in polari; sunt ntotdeauna mai pu in toxici dect metaboli ii din faza I i sunt elimina i din organism prin urin i bil . Conjugarea const ntr-o serie de reac ii de sintez ntre doi componen i: y unul reprezint gruparea reactiv , preexistent sau format n faza I, a substan ei exogene; y cel lalt este un compus endogen un compus de conjugare (acid glutamic, glicocol, glutamin , glutation, etc.) n tabelul 4.8. sunt redate principalele reac ii de conjugare. a. Glucuronoconjugarea este cea mai important reac ie de sintez , deoarece acidul glutamic i sistemul enzimatic catalizator se g sesc n majoritatea esuturilor, dar mai ales n ficat.

De asemenea, acidul glucuronic poate fi transferat pe o varietate mare de grup ri (-OH, -SH, NH2). O mare varietate de substan e exogene i metaboli ii lor particip la glucuronoconjugare: y compu i aromatici: anilin , fenoli; y medicamente: antibiotice, sulfamide, barbiturice, analgezice. Pisica este incapabil de glucuronoconjugare deoarece aceast specie nu dispune de acid glucuronic. De aceea, multe substan e exogene care necesit glucurono-conjugare prezint toxicitate ridicat la pisic fa de alte specii. b. Sulfoconjugarea este o reac ie de sintez n care agentul de detoxicare (gruparea sulfat) provine din oxidarea aminoacizilor cu sulf, transferul fiind asigurat de o sulfotransferaz . De i localizat n citoplasm , sulfoconjugarea se petrece n paralel cu glucuronoconjugarea, deoarece ambele c i competi ioneaz pentru acelea i substraturi: fenoli, amine, tiofenoli, steroizi. Competi ia are loc ntre glucuroniltransferaz i sulfotransferaz . c. Glutation conjugarea (conjugarea mercapturic ) se petrece n rinichi, dar i n cursul circula iei enterohepatice a metaboli ilor biliari. Principala enzim de detoxificare pe aceast cale este glutation-S-transferaza, care prezint o mare varietate de izoenzime localizate n aproape toate frac iunile subcelulare, dar mai ales n citosol. Glutation-S-transferazele fac parte din categoria enzimelor inductibile. Toxicitatea multor substan e se manifest dup sc derea dramatic a GSH, astfel c men inerea nivelului fiziologic al acestui compus constituie o condi ie esen ial a rezisten ei organismului, fa de poluarea chimic . d. Conjugarea cu glicocol constituie primul sistem de conjugare descoperit de Keller n 1842. Este un proces de detoxicare care are loc n ficat, prin care sunt blocate grup rile carboxilice i sulfonic . Necesit un consum energetic asigurat de ATP i coenzima A. e. Conjugarea cu glutamin este mai limitat , incluznd c iva acizi aril-acetici ca acidul fenilacetic i acidul indolil-3-acetic. f. Acetilarea este un proces de conjugare n care agentul de sintez este reprezentat de radicalul acetil, care provine din oxidarea biologic a alcoolilor sau a acizilor alifatici i care este activat de coenzima A i vitamina B1. N-acetiltransferaza, are o mic specificitate, cataliznd acetilarea unui mare num r de substan e. Prin acetilare sunt inactivate grup rile aminice ale unor compu i ca: amine aromatice, hidrazine, sulfonamide, etc. Compu ii de conjugare care rezult sunt, n general mai pu in solubili. g. Metilarea se realizeaz sub ac iunea unor metiltransferaze, donorul de grup ri metil fiind S-adenozil metionina. De i este folosit de organism pentru unii compu i naturali (histamin , colin , noradrenalin ) i unele substan e exogene sufer procesul de metilare, ca de exemplu: y compu ii N-heterociclici: chinolein , piridin ; y metaloizii absorbi i sub form mineral : As, Se, Pb, Hg, Cr. h. Sulfurizarea formarea de tiocianat, este un proces de detoxificare n care ionul cian (-CN) este transformat n tiocian, prin transferul de sulf de pe o substan sulfuroas . Substan a sulfuroas este reprezentat de aminoacizi cu sulf sau radicali tiolici. Prin sinteza tiocianului are loc metabolizarea acidului cianhidric, cianurilor i a nitri ilor, ns eficien a reac iei este slab , deoarece cantitatea de enzim (rodanaz ) disponibil este redus .

i. Sinteza letal - un num r mic xenobiotice pot lua parte la reac ii de sintez denumite sinteze letale (care nu au nimic n comun cu sintezele din faza a II-a) din care rezult compu i toxici sau consecin e toxice (vezi mecanismele de ac iune a toxicilor 5.1.3.).

ACT IVA RE

UTP

ATP

CoA

CoA

CoA

ATP

ENZ IME

Gluc uroni ltrans feraz a Oglucuro nide de tip eter Sglucuro nide de tip tioeter Oglucuro nide de tip ester Ngluc uroni de

Sulfotr ansfera za

Nacetiltransf eraza

Glic ocolNacila za

Meti ltran sfer aza

Gluta tiontransf eraza

Roda naza

Tabe l 4.8. Reac ii de conj ugar e

CO MPU I FIN ALI

Esteri sulfuric i, tiosulf urici, sulfona i

Deriv a i Nacetil ai

Deri va i ai arilglico colul ui

Deri va i ai fenil aceti lgluta mine i

Deri va i N, O, S meti la i

Acizi arilmerc aptur ici

Sulfo cianu ri (tioci ana i)

CO MPU I INI IALI

Deri va i hidro xilici , tiolic i, carb oxili ci, amin ici

Deriva i hidroxi lici, tiolici, aminici

Amin e aroma tice, sulfa mide, hidraz ine, acid paraamino benzo ic

Deri va i carb oxili ci

Aciz i arilaceti ci

Deri va i Ntetra cicli ci, ami ne aro mat e end oge ne, feno li, tioli, As, Se, Pb

Hidr ocarb uri arom atice, deriv ai halog ena i arom atici

Acid cianh idric, cianu ri, nitri i

REA C I A

Gluc uron oconj ugar ea

Sulfoconjug area

Acetil area

Glic ocolconj ugar ea

Glut ami nconj ugar ea

Met ilar ea

Glut ation conj ugar ea

Sulfu rizar ea

4.3.4. Induc ia enzimatic

Aproape toate enzimele care iau parte la procesul complex al biotransform rii au un caracter inductibil, concentra ia lor n reticulul endoplasmatic neactivat, fiind foarte mic . Induc ia enzimatic nseamn cre terea cantitativ a enzimelor, datorit intensific rii sintezei proteice. Acest fenomen presupune modific ri semnificative n structura reticulului endoplasmatic, o hipertrofie a ficatului cu aproximativ 6%, sinteza enzimelor fiind estimat la cca. 20% din totalitatea sintezelor proteice ale acestui organ. Induc ia enzimatic a fost demonstrat la insecte, batracieni, p s ri, reptile i mamifere sugernd importan a acestui proces n adaptarea la condi iile de mediu. Consecin a producerii induc iei enzimatice este cre terea ritmului metaboliz rii toxicelor n faza I, mai ales a celor lipofile. Se cunosc peste 200 substan e ce pot declan a induc ia enzimatic , care sunt clasificate n trei grupe din considerente analogice (Tabel 4.9.) De i ncerc rile de eviden iere a unor criterii legate de structur , specificitate, efect stimulativ asupra biosintezei citocromului P-450, nu au dat rezultate, s-au profilat dou categorii de inductori care se deosebesc prin intensitatea reac iilor metabolice consecutive induc iei. A. Tipul I cuprinde majoritatea medicamentelor, mai ales fenobarbitalul organoclorurate, care induc: y cre terea intens a sintezei proteice i a prolifer rii reticulului; y stimulare semnificativ a reac iilor din faza I; y sinteza crescut a citocromului P-450, f r ai altera structura; y declan area ac iunii inductoare n 2-4 zile. i insecticidele

B. Tipul II cuprinde mai ales hidrocarburi policiclice cancerigene cum sunt -benzpiren, 3 metilcolantren, i induc: y cre terea n greutate a ficatului; y stimularea moderat a reac iilor din faza I; y sinteza unor forme alterate de citocromi, cum ar fi citocromul P-448; y declan area ac iunii inductoare n 1-2 zile.
Tabel 4.9. Principalele grupuri de inductori enzimatici (Olinescu i Greabu, 1990)

MEDICAMENTE Barbiturice Tranchilizante (benzodiazepine) Hipnotice i sedative (etanol, cloralhidrat) Anestezice gazoase (eter, halotan, oxidul de azot) Antiinflamatoare (fenilbutazona) Sulfamide hipoglicemiante Antihistaminice

POLUAN I CHIMICI

STEROIZI

Hidrocarburi cancerigene (metilcolantren, benzpiren) Organoclorurate (lindan, DDT, aldrin) Erbicide Bifenili clorura i Fum de tutun Alcaloizi Aditivi alimentari

Testosteron i deriva i Cortizon Progesteron Prednison

Producerea induc iei enzimatice cu o substan determin cre terea metaboliz rii i a altor compu i din aceea i grup . Consecin a ini ierii fenomenului de induc ie enzimatic , mbrac dou aspecte, toxicologice:

a. n primul rnd, cel benefic const n reducerea toxicit ii substan elor exogene i gr birea metaboliz rii i elimin rii lor; b. cel de-al doilea aspect este legat de natura compu ilor rezulta i prin biotransformarea unor xenobiotice, astfel: y unii metaboli i sunt mai activi (mai toxici) dect substan a exogen ini ial ; y sunt substan e care interfereaz cu mecanismele de detoxifiere a substan elor exogene. Astfel, barbituricele, sulfamidele sau fenilbutazona, pot declan a pusee acute de porfirie, datorit faptului c solicit integral posibilit ile de conjugare hepatic , blocnd astfel conjugarea bilirubinei endogene. c. o alt consecin nefavorabil a induc iei enzimatice este adaptarea spectaculoas a bacteriilor i insectelor la antibiotice, respectiv insecticide.

4.4. Transportul, distribu ia, depozitarea substan elor exogene

i acumularea tisular

O mic parte dintre substan ele exogene cu poten ial toxic ac ioneaz strict la nivel sanguin (heparina, unele veninuri) sau predominant asupra acestuia (substan e methemoglobinizante, hemolizante). Marea majoritate ns , sunt vehiculate de snge i limfa circulant spre lichidul intersti ial i apoi spre celule n timpul transportului. O frac iune a toxicului se leag reversibil de proteinele plasmatice, n special de albumine (vehicule plasmatice) iar o alt frac iune a toxicului r mne liber . Aceasta din urm este singura activ , numai ea poate traversa membranele. ntre frac iunea liber i cea legat de proteine se stabile te un echilibru dinamic, att pe timpul cre terii concentra iei sanguine, ct i pe timpul sc derii ei, prin epurare. Leg turile formate sunt pu in specifice i neselective. Substan ele toxice liposolubile i cu caracter acid sunt mai puternic legate de proteine dect cele neutre. Substan ele cu capacitate mai mare de legare le deplaseaz pe cele cu capacitate mai mic de legare, fenomen denumit competi ie de transport. Astfel, fenilbutazona, deplaseaz anticoagulantele orale, ceea ce duce la cre terea formei libere a acestora n plasm . Prin acest mecanism, substan ele i p streaz reciproc ac iunea (farmacologic toxicologic ) crescndu- i frac iunea liber , activ . Exist o corela ie direct ntre legarea substan elor chimice de proteinele plasmatice i capacitatea renal de epurare a toxicului, caracterizat prin clearance-ul renal spontan. Pentru a demonstra acest lucru, vom compara cteva substan e apar innd aceleia i grupe (Tabel 4.10.)
Tabel 4.10. Corela ia dintre propor ia frac iunii legate i clearance-ul renal spontan, pentru unele substan e exogene (Mogo , 1988)

4.4.1. Transportul sanguin al substan elor exogene

DENUMIREA SUBSTAN EI Amobarbital Barbital Fenobarbital Digoxin Digitoxin

PROPOR IA FRAC IUNII LEGATE (%) 50-60 5 20-40 30-40 90-97

CLEARANCE RENAL SPONTAN (ml/min) 5 20 0,7-4,5 79-90 1-2

Att n cazul substan elor barbiturice (amobarbital, barbital, fenobarbital) ct i n cazul glicozizilor digitalici (digoxin , digitoxin ) se remarc faptul c o propor ie mai mare a frac iunii legate se coreleaz cu valoarea mai mic a clearance-lui renal spontan. Astfel, propor ia ridicat de toxic legat proteic va limita eficien a m surilor de epurare toxicologic a organismului, att a m surilor de diurez for at ct i a celor de epurare extrarenal . O alt modalitate de transport sanguin a substan elor exogene este legarea de membranele eritrocitare (amine, hidrocarburi, deriva i alchilan i ai metalelor grele, etc.). Eritrocitele au un rol important n transportul unor gaze relativ inerte chimic (oxidul de carbon, protoxidul de azot).

4.4.2. Distribu ia

Distribu ia reprezint transferul toxicilor (substan elor exogene) din snge n esuturi i organe. Aceasta se face neuniform, selectiv n func ie de o serie ntreag de factori, dup cum urmeaz : a) Factori determinan i ai hemodinamicii din microcircula ie y debitul cardiac; y presiunea de perfuzie tisular (dependent de tensiunea arterial medie);

y y

viteza de circula ie a sngelui n capilare (dependent de diferen a de presiune ntre polul arterial i cel venos); caracteristicile reologice ale sngelui: - vscozitate plasmatic ; - hematocritul; - adezivitate plachetar ; - coagulabilitate spontan intravascular .

b) Factori determinan i ai biodisponibilit ii tisulare a toxicului y concentra ia sanguin a toxicului; y propor ia frac iunii nelegate de proteinele plasmatice; y constanta de ionizare; y pH-ul sanguin; c) Factorii determinan i ai concentr rii toxicului n esuturi y liposolubilitatea substan ei exogene; y afinitatea nespecific fa de proteine; y afinitatea specific pentru anumi i receptori; y raportul fa de ceilal i competitori pentru receptorii specifici; y starea morfofiziologic a endoteliului capilar; y constantele acido-bazice ale mediului intracelular n general toxicii foarte liposolubili se distribuie n esuturi lipoide i bine vascularizate (creier, m duva osoas ). Toxicii liposolubili cu caracter acid se distribuie n pl mni, rinichi i suprarenale. Toxicii liposolubili cu caracter slab bazic i cei excretabili prin bil , se distribuie n ficat. Toxicii hidrosolubili se distribuie n ficat, rinichi i suprarenale.

4.4.3. Depozitarea toxicelor

Depozitarea reprezint procesul de fixare electiv a toxicului n diferite esuturi i organe, n func ie de afinitatea chimic ntre toxic i constituen ii acestora (Tabel 4.11):
Tabel 4.11. Exemple ale afinit ilor substan elor pentru anumite esuturi

ESUT SAU ORGAN

esut adipos Ficat esut osos Fanere Piele Rinichi

SUBSTAN A Organocloruratele, organofosforicele, solven i organici, nitroderiva i Cu Pb, Ba, F As, Se Ag, Au Hg

Cunoa terea locului de depozitare a toxicelor, care nu este ntotdeauna i locul de ac iunea a acestora, are o importan deosebit , mai ales n ceea ce prive te recolt rile de probe biologice n vederea determin rilor calitative i cantitative.

4.4.4. Acumularea toxicelor

Acumularea n esuturi se realizeaz prin p trunderea repetat sau continu a unor doze subtoxice exogene, de obicei rezistente la metabolizare i cu grad redus de eliminare. Atunci cnd prin acumulare, se atinge doza toxic apare i ac iunea toxic i implicit manifest rile clinice corespunz toare. Acest fenomen de acumulare a fost descris pentru glicozizii digitalici, anticoagulante orale, pesticide organofosforice i organoclorurate.

4.5. Eliminarea toxicilor din organism

Eliminarea este ndep rtarea natural a toxicelor absorbite care se g sesc n snge, limf , lichid intersti ial i esuturi (celule). Toxicele se elimin din organism: y ca atare (netransformate) o mic parte; y ca metaboli i rezulta i n urma biotransform rii cea mai mare parte; Din punct de vedere al elimin rii, fiecare toxic are o comportare proprie n ceea ce prive te: y calea de eliminare; y forma sub care este eliminat; y viteza i durata elimin rii; y gradul de eliminare. Principalele organe de eliminare a substan elor exogene sunt rinichiul i tubul digestiv, la care se adaug pulmonul, saliva, pielea i glanda mamar .

4.5.1. Eliminarea renal a substan elor exogene

Este un proces amplu care implic : filtrarea glomerular , reabsorb ie tubular i secre ia tubular . n general se elimin substan e exogene cu masa molecular sub 400. Viteza de eliminare depinde de: a) Debitul urinar, care este dependent de parametrii interni i externi; b) Rata de fixare pe proteinele plasmatice (cu ct toxicul este legat ntr-un procent mai mare, cu att se elimin mai lent); c) pH-ul urinar: - electroli ii tari, puternic disocia i se elimin foarte rapid indiferent de pH-ul urinar; - electroli ii slabi se elimin n raport cu pH-ul urinei (pH-ul acid favorizeaz eliminarea compu ilor alcalini ioniza i, iar pH-ul bazic favorizeaz eliminarea compu ilor acizi); - compu ii liposolubili se reabsorb la nivel tubular pn la metabolizarea lor complet n compu i hidrosolubili. d) Vrst i integritatea func iei renale la subiec ii n vrst i la cei cu afec iuni renale, rata de eliminare a toxicului este redus ; e) Interac iuni: unii toxici care se elimin prin secre ie activ tubular pot intra n competi ie pentru mecanismele de transport; f) Induc ia (sau inhibi ia enzimatic ) modific ritmul excre iei.

Gradul elimin rii renale a substan elor exogene se apreciaz prin calcularea clearance-ul renal, care reprezint cantitatea de snge epurat de substan a respectiv ntr-un minut. Se Ux V calculeaz astfel: Cx = Px Cx = clearance-ul renal al toxicului x Ux = concentra ia urinar a toxicului x (mg/ml)

Px = concentra ia plasmatic a toxicului x (mg/ml) V = debitul urinar (ml/min)

Este cea de a doua cale de excre ie (d.p.d.v. al importan ei) pentru substan ele exogene, caracteristic substan elor cu masa molecular cuprins ntre 400-500, liposolubile. Substan ele eliminate pe aceast cale pot fi nemodificate (ampicilin , digoxin , eritromicin , etc.) i metaboli i inactivi sau activi rezulta i n urma biotransform rii. Unele substan e (de exemplu, anticoagulantele) eliminate pe cale biliar , pot fi n mare parte reabsorbite la nivelul intestinului. Acest fenomen, numit ciclul enterohepatic, prelunge te net timpul de epurare, conducnd astfel la a a numitele intoxica ii autontre inute.

4.5.2. Eliminarea biliar (digestiv ) a substan elor exogene

4.5.3. Eliminarea pulmonar a substan elor exogene

Pulmonul este organul principal de eliminare pentru toxicele gazoase i cele volatile, care str bat membrana alveolo-capilar i sunt eliminate prin expira ie. Astfel, la acest nivel se elimin : oxidul de carbon, hidrogenul sulfurat, amoniacul, eterul etilic, cloroformul, alcoolul etilic, acetona, benzenul, benzina, etc.

Aceast cale de eliminare are importan la femelele lactante i este o cale de eliminare pentru substan ele liposolubile. Prin lapte se elimin att substan ele cu caracter bazic (chinin , eritromicin , efedrin ) ct i substan ele cu caracter acid (fenoli, barbiturice, sulfatiazol, salicila i). Substan ele bazice se concentreaz n lapte, astfel c o mare parte din aceste toxice (medicamente, pesticide, poluan i, etc.) se transmit de la mam la sugar. O alt consecin a acestui tip de eliminare este aceea c favorizeaz prezen a n lapte i n produsele lactate destinate consumului uman, a acestor toxice (pesticide organoclorurate, organofosforice, reziduuri ale metalelor grele, antibiotice, steroizi).

4.5.4. Eliminarea substan elor exogene prin lapte

5. MECANISMELE DE AC IUNE ALE TOXICELOR (TOXICODINAMIE)

Ansamblul fenomenelor biochimice i fizice care au loc n urma interac iunii toxic organism constituie ac iunea toxicodinamic . Ac iunea toxicilor asupra organismului se exercit local sau general, la diferite niveluri de organizare: molecular, celular, cu efect la nivelul marilor sisteme de integrare organo-func ional . Ac iunea local se realizeaz prin contactul dintre toxic i barierele fiziologice ale c ilor de p trundere n organism (piele, mucoase). Ac iunea general caracteristic celor mai multe toxice, se exercit dup ce toxicul a fost absorbit n mediul intern (a p truns n umori i celule). Unele toxice au o ac iune selectiv asupra unor anumite organe numite organe- int . Nu ntotdeauna organul- int este reprezentat de structurile n care concentra ia toxicului este cea mai mare. Ex: organocloruratele se acumuleaz n esutul adipos, iar ac iunea lor se exercit asupra SNC. Locul de ac iune al toxicelor nu reprezint ntotdeauna sediul de manifestare a efectelor toxice. Ex: stricnina ac ioneaz asupra SNC, dar efectul toxic se manifest la nivelul mu chilor. Mecanismele de ac iune ale toxicelor sunt strns legate de ceea ce se petrece la nivelul molecular, de leg turile ce se stabilesc ntre toxic i moleculele biologice: y leg turi covalente; y leg turi electrostatice; y leg turi de hidrogen; y leg turi coordinative; y leg turi Van der Waals; Aceste molecule biologice care interac ioneaz cu toxicul pot fi: enzime, receptori, proteine, codoni genetici, etc. Prin interac iunea toxic molecul receptiv se altereaz func ia n care aceasta este implicat , iar efectele acestei ac iuni depind de capacitatea de compensare a deficitului produs. Deci efectele ac iunii toxice pot fi func ionale sau lezionale, reversibile sau ireversibile. Cu ct ac iunea toxicului este mai specific , cu att efectele produse sunt mai specifice, iar toxicitatea este mai ridicat . Cuno tin ele privind reversibilitatea ac iunii toxicilor fundamenteaz metodologia terapeutic toxicologic . Reversibilitatea ac iunii toxice este dependent de disociabilitatea complexului toxic molecul receptor, care la rndul s u este determinat de tipul i num rul leg turilor care s-au produs. Disociabilitatea poate fi: y spontan (conform legii ac iunii maselor); y indus endogen (prin sisteme activatoare); y indus farmacologic: antidotic i antagonic . a. Disociabilitatea spontan se manifest pentru toxicele care posed leg turi slabe cu substratul afectat (barbiturice, stricnina, alcooli, etc.). b. Disociabilitatea indus endogen prin sisteme enzimatice de protec ie, ac ioneaz continuu asupra unor toxice cu care organismul se poate adapta func ional pn la un anumit nivel de acumulare (methemoglobinizante, alcool, etc.)

c. Disociabilitatea indus farmacologic y Disociabilitatea indus farmacologic, de tip antidotic se datoreaz unei substan e puternice reactive care elibereaz sau sustrage toxicul de pe substrat. Ex: reactivatorii de colinesteraz care desfac substan ele organofosforice de pe enzimele afectate. y Disociabilitatea indus farmacologic, de tip antagonic poate fi exemplificat prin antagonismul competitiv ntre acetil-colina acumulat n exces i curarele antidepolarizante, ca urmare a bloc rii reversibile a acetilcolinesterazelor pl cii neuromusculare prin neostigmin .

5.1. Ac iunea toxicelor la nivel molecular

Un mare num r de substan e toxice ac ioneaz prin inhibi ie enzimatic . Aceasta poate fi: a. Competitiv , cnd substan ele exogene, fiind analogi chimici ai substratului, intr n competi ie cu acesta pentru ocuparea centrilor activi ai enzimei, formnd complexul toxic-enzim ; b. Necompetitiv , cnd substan ele exogene nu au structur analog substratului, deci nu intr n competi ie cu acesta pentru centrii activi enzimatici. Exist dou tipuri de inhibi ie enzimatic necompetitiv : y reversibil ncetinirea reac iei enzimatice; y ireversibil inactivarea enzimei. Principalele mecanisme de interac iune toxic-enzim sunt: a. Denaturarea sau precipitarea apoenzimei acizi, baze tari, metale grele, formaldehid etc. b. Blocarea grup rilor reactive ale enzimelor (COOH, OH, SH, NH2). Ex: gruparea SH poate fi inactivat de arsen, metale grele (Pb, Hg), agen i alchilan i (brom acetat, iodamid , iodacetat). c. Competi ia cu substratul. y organofosforicele i carbama ii intr n competi ie cu acetilcolina pentru centrii activi ai colinesterazei. y oxidul de carbon intr n competi ie cu oxigenul pentru hemoglobin . d. Competi ie cu gruparea prostetic : ionul cian (CN-) completeaz Fe3+ din citocromoxidaz , f cnd imposibil utilizarea oxigenului. e. Blocarea substratului, sustragerea lui din lan ul metabolic normal. Ex: acidul arsenios reac ioneaz cu glicerolaldehida cu formarea de acid fosfo-arsen-gliceric i ntrerupe lan ul reac iilor glicolizei. f. Competi ia cu coenzima: acidul piridin-3-sulfonic i acetil-3-piridina ac ioneaz ca antimetaboli i ai nicotinamidei din compozi ia coenzimelor NAD i NADP. g. Blocarea activatorilor (complexarea metalului activator). Ex: fluorul complexeaz Mg din enolaz ; dicarbama ii complexeaz Cu din citocromoxidaz , aldehid dehidrogenaza, tirozinaza i Zn din alcool-dehidrogenaza i anhidrida carbonic .

5.1.1. Interac iunea toxic-enzim (inhibi ia enzimatic )

5.1.2. Interac iunea toxic-receptor

Acest mecanism de ac iune se ntlne te ndeosebi la medicamente. n organism medicamentele iau contact cu membrana celular , care are proprietatea de chemorecunoa tere. n acest proces de chemorecunoa tere un rol deosebit revine receptorilor. Majoritatea receptorilor

sunt por iuni integrante ale membranelor, dar n unele cazuri se pot g si n citoplasm sau n diferite subunit i enzimatice. Reprezint includerea unei substan e exogene ntr-un lan metabolic sau ntr-un metabolit normal cu formarea unui toxic. Ex: acidul fluoroacetic este acceptat n ciclul Krebs n locul acidului acetic, ceea ce duce la formarea acidului fluorocitric n loc de acid citric. Acidul fluorocitric este un inhibitor al aconitazei, ca urmare ciclul Krebs este blocat. Acidul fluoroacetic este folosit ca rodenticid.

5.1.3. Sinteza letal

5.1.4. Decuplarea fosforil rii oxidative

O serie de substan e toxice (dinitrofenolul, dinitrocrezolul, salicila ii) mpiedic stocarea energiei rezultat din procesele de oxidare biologic n compu i macroergici fosforici (ATP). Aceasta se pierde sub form de c ldur . Unii ioni interac ioneaz sinergic sau antagonic. y Cd antagonizeaz Zn, Cu i Fe y Mo antagonizeaz Cu y Fe i Zn antagonizeaz Cu Unele toxice ac ioneaz ca antimetaboli i pentru vitamine, hormoni, aminoacizi, etc. sulfonilamida pentru acidul paraaminobenzoic dicumarolii pentru vitamina K etionina pentru metionin tiaminazele pentru tiamin formarea de carboxihemoglobin de c tre CO; formarea methemoglobinei de c tre nitri i, nitroderiva i, etc. formarea sulfhemoglobinei de c tre sulfamide n prezen a methemoglobinizantelor; hemoliza intravascular deriva i de hidrazid , Cu;

5.1.5. Antagonismul dintre ioni

5.1.6. Alterarea metabolismului celular prin antimetaboli i

y y y y

5.1.7. Blocarea transportului oxigenului

y y y y

Unele anestezice (eter, halotan) i solven i organici nepolari se acumuleaz n lipidele membrane i mpiedic difuzarea oxigenului i glucozei n interiorul celulei.

5.1.8. mpiedicarea difuz rii oxigenului

5.1.9. Interferarea neurotransmisiei

Poate avea loc la diferite nivele i prin diferite mecanisme: y blocarea receptorilor colinergici sau adrenergici de c tre inhibitorii de colinesteraz i respectiv monoxidaz ; y blocarea sintezei i eliber rii mediatorilor chimici (ex. stricnina); y eliberarea mediatorilor chimici colinergici i adrenergici. alcaloizii din Veratrum au un efect de labilizare a membranelor prin l rgirea canalelor pentru Na+ i K+;

5.1.10. Interferarea cu fluxurile ionice

y

anestezicele locale modific permeabilitatea membranelor pentru Na+ i Ca++, ceea ce duce la inhibarea fenomenului de cuplare excita ie-contrac ie la nivelul mu chilor; Prin acest mecanism mai ac ioneaz unele organoclorurate (DDT, Lindan, Dieldrin), cocaina, tetradotoxina (o substan foarte toxic prezent la unele specii de pe ti exotici). y O parte din substan ele toxice au efect cancerigen: hidrocarburi policiclice, amine aromatice, micotoxine, unii alchilan i biologici citostatici, ptaquilozida. Altele schimb structura moleculei de ADN i prin aceasta i propriet ile genetice substan e mutagene (vezi 5.2.). Este fenomenul de accelerare a metaboliz rii unei substan e exogene sau endogene prin administrarea altei substan e. Ac iunea inductoare este n general nespecific i intensitatea capacit ii inductoare nu este corelat cu toxicitatea. Este cunoscut ac iunea inductoare a fenobarbitalului pentru unele organoclorurate. (vezi 4.3.4)

5.1.11. Perturbarea sintezei de ADN i ARN

5.1.12. Induc ia enzimatic

5.1.13. Hipersensibilizarea

Unele substan e exogene, mai ales medicamentele (antibiotice, sulfamide, analgezice, antipiretice) induc sensibilizare datorit propriet ii de a juca rol de hapten , i anume unindu-se cu macromolecule proteice, formeaz antigene. Reac ia alergic are ca organ int de cele mai multe ori pielea i tractul respirator.

5.2. Mutageneza i carcinogeneza chimioindus

Cre terea numeric i diversificare factorilor poluan i (fizici, chimici, biologici) au determinat o intensificare a efectelor toxice asupra materialului genetic. Aceasta explic progresul rapid din ultimii ani a toxicologiei genetice, domeniu tiin ific bine delimitat privind interac iunea unor agen i toxici cu materialul genetic. Termenii utiliza i n toxicologia genetic : genotoxicitatea (toxicitatea asupra genomului) reprezint un concept general i este estimat prin diferite efecte n func ie de mecanismele reparatorii declan ate de lezionarea ADN-ului. Astfel de efecte n estimarea genotoxicit ii sunt:  mutageneza: declan area unor muta ii persistente i ereditare n structura ADN, la unul sau mai multe locusuri, prin ignorarea i/sau tolerarea leziunilor ini iale, urmate de reparare infidel ;  clastogeneza: muta ii exprimate prin modific ri numerice sau structurale la nivel cromozomal;  cancerogeneza: declan area mecanismelor care induc apari ia cancerului prin activarea protooncogenelor. Agen ii toxici care provoac aceste efecte se numesc generic agen i genotoxici (genotoxine) i includ ca subclase agen ii mutageni i agen ii cancerigeni. Un agent mutagen poate fi n acela i timp cancerigen, ntruct este demonstrat c muta iile induc frecvent alter ri n structura i func iile protooncogenelor activndu-le. y

5.2.1. Clasificarea muta iilor

Exist diferite criterii de clasificare a muta iilor: y dup modul de apari ie  spontane  induse y dup sensul schimb rilor survenite  progresive  regresive y dup gradul de afectare a func iilor genelor  perceptibile  imperceptibile  letale y dup capacitatea adaptiv  avantajoase  neutre  dezavantajoase y dup modul de exprimare fenotipic  dominante  recesive y dup nivelul de afectare a materialului genetic  genice  cromozomiale  genomice Diversificarea produselor medicamentoase de sintez , utilizarea pe scar larg a pesticidelor n agricultur , a conservan ilor i coloran ilor sintetici n alimenta ie sau utilizarea

radia iilor X i a izotopilor n scop de diagnostic sau terapeutic pot furniza cre teri ale frecven ei muta iilor. Procesele muta ional cuprinde trei stadii majore: A. Stadiul fizico-chimic (10-15 secunde): const n lezionarea primar a ADN cu mutageni. B. Stadiul molecular (1-3 minute): propagarea erorii ini iale ce declan eaz procese reparatorii n ADN-ul purt tor de muta ii. C. Etapa biomolecular (ore, ani): exprimat prin fenotipul generat n succesiunea genera iilor. A. Interac iunea primar toxic mutagen - ADN Agen ii chimici mutageni (Tabel 5.2.) se clasific : a. dup modul lor de ac iune: y agen i de substitu ie (analogi) ai bazelor azotate care sunt incorpora i n ADN i produc erori de replicare: 5-bromouracil, bromdeoxiuridina, 2-aminopurina, 5-iodouracil. y agen i ce modific bazele, producnd erori de mperechere: agen i alchilan i, acid azotos. y agen i ce interac ioneaz cu ADN n structura secundar , favoriznd erori de replicare i recombinare: compu i organo-metalici, acridinici. b. dup tipul leziunii generate n ADN: y leziuni n zone necodificatoare, determinate de: agen i alchilan i, aflatoxina B1, benzopiren, 2-acetilamino-fluoren, etc. y discontinuit i n lan ul polinucleotidic, determinate de: bleomicin , neocarzinostatin, etc. y intercal ri n helix, determinate de: proflavin , acridinoranj, bromur de etidiu, cisplatin, etc. y leg turi transversale ntre catenele ADN, create de: mitomicina C, acid azotic, cisplatin, agen i bifunc ionali, etc. y incorporare de analogi ai bazelor: 5-bromouracil, 2-aminopurina y alchil ri cu efect nociv asupra codific rii, determinate de: alchilnitrozouree, alchilnitrozo-guanidine, etc. B. Mecanisme moleculare de declan are i reparare a muta iilor a. Copierea eronat a ADN n replicare poate avea importan n apari ia muta iilor spontane. Dac eroarea copierii implic o singur pereche nucleotidic , ea realizeaz o muta ie punctiform . Principalele muta ii punctiforme sunt: y Tranzi ia y Transversia y Inser ia y Dele ia y Inversiune b. Mecanismele de reparare a alter rii moleculare. Unele leziuni moleculare mpiedic replicarea ADN i deci au un efect antimitotic. Dac nu ar fi reparate, acestea, al turi de altele (ioniz ri, deamin ri, tautomeroz ri) ar fi letale. Principalele mecanisme reparatorii sunt: y Repararea prin restaurare (fotoreactivarea) y Repararea prin excizie y Repararea f r excizie (prin recombinare) y Repararea prin inducerea sistemului SOS

5.2.2. Stadiile procesului muta ional

C. Expresia genic a muta iilor Punctele terminus ale afect rii exprim rii genice sunt: a. Alter ri n secven a de aminoacizi: y substitu iile intercodonice y substitu ii nonsens y retromuta iile y muta ia supresoare y muta ii prin reparare gre it y muta iile polare b. Alter ri extinse ale sintezei proteinelor Muta iile cromozomale constau n alterarea structurii cromozomilor detectabile prin examinarea microscopic a celulelor aflate n metafaz . Ele rezult din rupturi i reuniuni ale filamentelor de cromatin pe durata de desf urare a ciclului celular i includ: A. Anomalii numerice: abateri de la num rul normal al cromozomilor din nucleul celulelor somatice sau gametice a. Aneuploidiile b. Poliploidiile B. Anomalii de structur : modific rile morfologiei cromozomilor nso ite de modific ri cantitative ale materialului genetic sau de modific ri ale pozi iilor genelor n cromozomi a. Anomalii neechilibrate b. Anomalii echilibrate a. Anomalii omogene b. Anomalii n mozaic a. Anomalii dobndite b. Anomalii constitutive nc din 1928 a fost formulat ipoteza muta iei somatice ca mecanism al cancerogenezei. Premisa acestei teorii este c mutagenitatea i cancerogenitatea sunt manifest ri ale aceluia i fenomen, modificarea structural a ADN (muta ia somatic ) ca loc i mod primordial de alterare a structurii genomice. De atunci interrela ia mutagenez -cancerogenez a fost demonstrat de multiple date experimentale. Rezultatele investiga iilor n cercetarea anticanceroas au permis cteva concluzii generale privind substan ele chimice cu efect transformant asupra celulelor i esuturilor animale. y Cancerigenii chimici sunt extrem de diversifica i ca structur , cuprinznd att produ i de origine natural ct i sintetic . y Unii cancerigeni chimici sunt reactan i direc i (direct reacting) i nu necesit nici o conversie metabolic pentru a induce transformarea neoplazic , n timp ce al ii sunt reactan i indirec i (indirect reacting), devenind activi numai dup o prealabil conversie metabolic . Ace tia sunt cunoscu i ca procancerigeni, iar produ ii finali sunt numi i cancerigeni ultimi (ultimate carcinogens). y To i cancerigenii chimici, att ca reactan i direc i ct i sub forma cancerigenilor ultimi sunt compu i puternic electrofili (con in atomi cu deficit de electroni) reac ionnd cu secven ele excedentare n electroni din macromoleculele de ADN, ARN sau proteine celulare.

5.2.3. Muta iile la nivel cromozomal

5.2.4. Rela ia mutagenez -cancerogenez chimioindus

Efectul cancerigen al unor compu i chimici este mult accentuat de o seam de agen i care prin ei n i i sunt pu in sau deloc transforman i, numi i i promotori. O mare parte din cancerigenii chimici pot ac iona n acela i sens cu al i determinan i cancerigeni pentru a induce transformarea malign a celulelor.

Ct prive te categoriile majore de factori implica i n cancerogeneza chimic (Tabel 5.1., 5.3., 5.4., 5.5.), ace tia pot fi structura i astfel: A. Cancerigeni cu ac iune direct a. Agen i alkilan i respectiv medicamente citostatice (ex:ciclofosfamida). b. Agen i acilan i Dimetilcarbamil-clorid. B. Cancerigeni cu ac iune indirect sau procancerigeni a. Hidrocarburi policiclice aromatice (HPA): benz(a)pirenul; 3-Metil colantracenul; b. Amine aromatice, amide, coloran i azoici: 2-Naftilamina (Beta-naftilamina); c. Toxine i produ i microbieni: aflatoxinele grupului B, G i M; ptachilozida; d. Alte categorii de cancerigeni chimici: clorur de vinil, nichel, arsen, azbest etc.; insecticide, fungicide. ntruct transformarea neoplazic a celulelor constituie rezultatul unor muta ii care afecteaz oncogenele sau genele oncosupresoare, nu gre im cu nimic afirmnd c marea majoritate a cancerigenilor chimici sunt poten ial mutageni. n sprijinul acestei aser iuni pledeaz numeroase date oferite de literatura de specialitate: y majoritatea cancerelor chimio-induse prezint anomalii cromozomiale, de i se dezvolt la indivizi al c ror cariotip celular este normal; y majoritatea cancerigenilor chimici studia i s-au dovedit a fi mutageni pentru bacterii, levuri sau fungi; y inciden a cancerului spontan i/sau experimental este propor ional cu intensitatea de ac iune a agentului cancerigen multiplicat cu durata expunerii; y n majoritatea cancerelor chimioinduse apar neoantigene, antigene de tip fetal sau tulbur ri metabolice, ca expresie fenotipic a afect rii genomului celular. S-a constatat c de i orice gen poate constitui inta ac iunii cancerigenilor chimici, muta iile genei Ras sunt, n mod particular asociate cu o multitudine de tipuri de cancer chimioindus la roz toare. Astfel, n cancerele mamare induse cu nitrosometil-ureea (NMU) la obolani, muta iile genei Ras au fost ntlnite cu o frecven de peste 87%. Numeroase modele experimentale au confirmat faptul c transformarea unei celule normale n celul malign necesit cel pu in dou etape distincte: y n prima etap se produc, (sub ac iunea unor mutageni) muta ii la nivelul macromoleculei de ADN, care cresc susceptibilitatea celulei la cancer. y n etapa a doua survine fie o muta ie, fie modific ri care afecteaz func ia ADN-ului celular, determinnd conversia mutantei susceptibile ntr-o celul transformat .

5.2.5. Mecanisme de ac iune ale cancerigenilor chimici

Agent cancerigen

Agent promotor

Efect genotoxic Cancerigen direct Procancerigen

Efect epigenetic

Celul

Fig.5.1. Modelul multifazic/multistadial al cancerogenezei (ini iere promo ie progresie) chimice (adaptat dup BERENBLUM & TRAINING,1979 cit. de Marcus, 2000).

n cazul cancerului chimioindus, acest proces este ilustrat de observa ia c eficacitatea unor cancerigeni chimici este mult crescut prin administrarea ulterioar a unor promotori (forboli esteri; hormoni; fenoli etc.) lipsi i n mod normal de propriet i cancerigene. Efectul promotor al acestor compu i chimici, confirm o mai veche constatare conform c reia stimularea prolifer rii celulare este o condi ie indispensabil etapei de promo ie i apoi de progresie tumoral . Astfel, unul din cei mai studia i promotori tumorali, TPA (12-0-tetradecanoil-phorbolacetat) ac ioneaz ca un puternic activator al protein-kinazei C, enzim care constituie un component critic al mai multor canale de transmisie a semnalelor intercelulare, controlate de factori de cre tere. La rndul s u, TPA stimuleaz secre ia de factori de cre tere de c tre anumite celule. Se pare c , n timp ce aplicarea unui ini iator poate determina activarea muta ional a unei oncogene (ex. Ras), contactul ulterior (repetat) ca un promotor stimuleaz expansiunea clonal a celulelor ini iate care treptat i reduc necesarul factorilor de cre tere i i pierd responsivitatea la semnalele de inhibare a cre terii primite din mediul extracelular. For at s prolifereze de c tre propriile sale resorturi interne, clona de celule ini iate sufer muta ii adi ionale, evolund progresiv spre constituirea esutului neoplazic. Trebuie totu i precizat c nu exist o rela ie liniar ntre leziunile ADN-ului celular i dezvoltarea cancerului, majoritatea acestor leziuni ap rute spontan i/sau accidental sub ac iunea unor factori fizici, chimici etc., sunt corectate de mecanisme enzimatice extrem de complexe n lipsa c rora cancerul ar evolua cu o inciden mult crescut fa de cea ntlnit n realitate.

1. 2-Antranina 2. 2-cloroetilnitrozouree 3. 2-cloremetil piridina 4. 2-Naftilamina 5. 3-cloro-2-metilpropena 6. 4,4-metilendianilina 7. 8-hidroxichinolina 8. Acrilonitril 9. Actinomicina 10. Aflatoxina B1 11. Aflatoxina G1 12. Amino-1,2,4-triazol 13. Aminodimetilpiridol(4,3b)indol 14. Azoximetan 15. Benz(a)antracen 16. Benzidina 17. Benzo(a)piren 18. Beta-propiolacton 19. Bis(2-cloretil)sulfura=Gaz mustard=yperit 20. Bis(clorometil)eter 21. Bleomicin 22. Bromur de etilen 23. Butadienepoxid 24. Cicasin 25. Ciclofosfamida 26. Cisplatin(cis-diamino-dicloroplatin ) 27. Clorur stanoas 28. Clorur de benzil 29. Clorur de dietilcarbamil 30. Clorur de vinil 31. Colchicina 32. Daunorubicina 33. Dibenz(a,h)acridina 34. Dibenz(a,h)antracen 35. Dibrometan 36. Dietilnitrozamina 37. Difenilamina 38. Diizocianat de toluen 39. Dimetilaminoazobenzen 40. Dimetilhidrazina 41. Dimetilnitrozamina 42. Dimetilsulfat 43. Dioxan 44. Etilenimina 45. Etionina

Tabel. 5.1. Compu i cu poten ial mutagen/cancerigen i a unor promotori/cocancerigeni (Carmen Socaciu, 1996)

46. Fluorenilaacetina 47. Formamida 48. Guanin-3-oxid 49. HC Blue 1 50. Hidroxixantina 51. Iodura de metil 52. Malaoxon 53. Metilcolantren 54. Metilmetacrilat 55. Metilnitrozouree 56. N-metil-N-acetil-N-nitrozouree 57. N-metil-N-natro-nitrozoguanidin 58. N-metilnitrozouretan 59. Nitroquinolin-N-oxid 60. Nitrozonor nicotina 61. Nitrozopiperidina 62. Orto-amino-azotoluen 63. Orto-anisidina 64. Orto-toluidina 65. Procarbazina (Natulan) 66. Quinolina 67. Safrol 68. Tetracloretan 69. Tetraclorura de carbon 70. Tioacetina 71. Tiouracil 72. Tiouree 73. Trimetilanilina 74. Uretan 75. Vinblastin 76. Vinilhomocisteina 77. Yellow 14 78. Zearalenon 79. Ziran Promotori i cocancerigeni 80. Acid deoxicolic 81. Catechol 82. Dietilstilbestrol 83. Estradiol 84. Fenobarbital 85. Fenol 86. Phorbolesteri 87. Piren 88. Zaharina

Tabel 5.2. Compu i chimici cu efect mutagen confirmat prin SOS Chromotest i testul AMES (Hofnug i Quillardet, 1993 cit de Carmen Socaciu, 1996)

1. N-Acetoxi-2-acetilaminofluoren 2. 2-Acetilaminofluoren (2-AAF) 3. 2-Acetil-7-metoxinaftofuran 4. Acridina 5. Acridinorange 6. Adriamicin 7. Aflatoxicol 8. Aflatoxina B1, B2, G1, M1 9. Alil-metansulfonat 10. 2-Aminoantracen 11. 2-Aminofluoren (2AF) 12. 2-Amino-5-nitrotiazol 13. Antantren 14. Azaserina 15. Ayiridino-2,4-dinitrobenzamide 16. Baldrinal 17. Benz-(a)-antracen 18. Benzo-(a)-piren (BP) 19. Bleomicin 20. 2-Bromoacrolein 21. Ter -butihidroperoxid 22. Captafol 23. Captan 24. Carboplatin 25. 2-Cloroacrolein 26. 2-Cloro-3,3-dimetilacrolein 27. 2-Cloroetil-metansulfonat 28. 3-Cloro-3-metil-acrolein 29. Oxid de crom 30. Ciprofloxacin 31. Cisplatin 32. Hidroperoxid de cumen 33. Ciclohexil-metansulfonat 34. Dacarbazine 35. Daunomicin 36. Dibenz-(a,c)-antracen (DBA) 37. Dibenz-(a,h)-antracen 38. Dibenzo-(a,h)-piren 39. Dibenzo-(a,i)-piren 40. 1,2-Dibromo-3-cloropropan 41. 1,3-Dicloropropen 42. 2,3-Dicloropropen 43. 1,2,3,4-Diepoxibutan 44. 1,2:5,6-Diepoxihexan 45. 1,2:7,8-Diepoxioctan 46. Dietil sulfat 47. 9-10-Dimetil-antracen 48. 7,12-Dimetilbenz-(a)-antracen (DMBA) 49. Dimetil sulfat (DMS) 50. 2,7-Dinitrofluoren 51. 2,7-Dinitro-9-fluorofenon 103. Gaz mustard 104. 2-Nitro-7-metoxinaftofuran

52. 2,7-Dinitrofenantrachinon 53. 1,3-Dinitropiren 54. 1,6-Dinitropiren 55. Enoxacin 56. Epibromohidrin 57. Epiclorohidrin 58. Epifluorohidrin 59. 1,2-Epoxi-3-buten 60. 2,3-Epoxi-1-propanol 61. N-(2,3-Epoxipropil)-ftalamid tricloropropan 62. 1,2-Epoxi-3,3,3-etilendibromid 63. Etilmetansulfonat (EMS) 64. N-Etil-N-nitro-N-nitozo-guanidin 65. Ferbam 66. Formaldehid 67. Furazolidon 68. Furilfuramid 69. Glioxal 70. Hidrazin 71. 4-Hidroxiamino-chinolin 72. Hidroxiuree 73. Indenol(1,2,3)-piren 74. 8-Metoxi-2-nitro-antrafuran 75. 2-Metilantracen (MA) 76. 9-Metilantracen 77. Metilazoximetanol-acetat 78. Metil-butil-metansulfonat 79. 3-Metilclorantren 80. 3-Metil-glioxal 81. Metilmetan sulfonat 82. Metil vinil ceton 83. Metronidazol 84. (Trans-trans)-muconaldehid 85. Acid nalidixic 86. Alfa-naftilamin 87. Beta-naftilamin 88. Neocarzinostatin 89. Nifuroxanid 90. 2-Nitrobenzofuran 91. o-Nitrocinamaldehid 92. p-Nitrocinamaldehid 93. Acid m-nitrocinamic 94. Acid p-nitrocinamic 95. 3-Nitrofluorantren 96. 2-Nitrofluoren 97. 3-Nitro-9-fluoren 98. 7-Nitro-9-fluoren -4-acid carboxilic 99. Nitrofurantion 100.Nitrofurazon 101. 5-Nitro-2-furfural 102. 5-Nitro-2-furilacrolein 124. 2-Feniletil-metansulfonat 125. 2-Fenil-propil-metansulfonat

105. 2-Nitrofenantrenchinon 106. 2-Nitronaftofuran 107. 4-Nitro-o-fenilen-diamin 108. 1-Nitropiren 109. 5-Nitrochinolin 110. N-Nitrozo-dibutilamin 111. N-Nitrozo-dietilamin 112. N-Nitrozo-dimetilamin 113. N-Nitrozo-dipropilamin 114. N-Nitrozo-etiluree 115. N-Nitrozometiluree 116. N-Nitrozo-morfolin 117. N-Nitrozo-piperidin 118. 2-Nitro-tetrahidronaftofuran 119. Ofloxacin 120. Olaquindox 121. 3-Pentil-metansulfonat 122. fenantren-1,2-diol-3,4-oxid 123. 1-Fenil-2-butil-metansulfonat

126. Fosmet 127. Beta-pinan oxid 128. Cromat de potasiu 129. Dicromat de potasiu 130. Proflavin sulfat 131. 1,3-Propansulfon 132. Beta-propiolacton 133. Propilenimin 134. Propil-metansulfonat 135. Pireno-furan 136. Quercetin 137. Quinoxalin-1-oxid 138. Nitrofuran 139. Sterigmatocistin 140. Stiren oxid 141. 2,4,5,7-Tetranitro-9-fluoren 142. 2,4,7-Trinitro-9-fluoren 143. 2,4,7-Trinitrofenatrenchinon 144. Vitamina K1

Tabel. 5.3. Clase de compu i chimici cu efect cancerigen (IARC, 1987 cit de Carmen Socaciu, 1996)

Aflatoxine Aminobifenoli Arsen i compu i cu arsen Auramina Benzen Compu i cu Cr6+ Ciclofosfamida Estrogeni de sintez Alcool izopropilic 8-Metoxipsoralen + UV Naftilamine Anticoncep ionale orale

Intermediari de la purificarea aluminiului Amestecuri analgezice cu fenacetin Azbest Azatioprine Benzidin C rbune de gazifiere Dietilbestrol (DES) Grund Melfalan Uleiuri minerale, netratate/semitratate Nichel i compu i nichela i Treosulfan

Tabel. 5.4. Substan e chimice cu efect prezumtiv cancerigen (IARC, 1987 cit de Carmen Socaciu, 1996)

Acrilonitril Steroizi androgenici Coloran i benzidinici Beriliu i compu i cu beriliu Cadmiu i compu i cu cadmiu Dibenzantracen Dimetil sulfat Bromur de etilen N-Etil-N-nitrozuree 5-Metoxipsoralen Gaz mustard Fenacetin Propilenoxid Oxid de stiren

Adriamicin Benz(a)antracene Benzo(a)antracene Biscloroetil nitrosouree 1-(2-Cloroetil)-3-Cisplatin Dietilsulfat Epiclorohidrin Etilenoxid Formaldehid N-Metil-N-nitrozouree N-Nitrozodietiletilamin Bifenoli policlorina i Silicagel cristalin

Tabel. 5.5. Compu i naturali (din plante i microorganisme) cu poten ial cancerigen (Weisburger i Williams, 1980, cit de Carmen Socaciu, 1996)

MICROORGANISME Actinomicina Adriamicina Aflatoxine Azserina Daunomicina Etionina Griseofulvina Luteoschirina Mitomicina C Nitrozonornicotina Sterigmatocistina Streptozotocina

PLANTE Tutun Cicazina Alcaloizi (derinva i de pirolizidin ) Toxine din ciuperci Safrol Beta-asarona (ulei de calamus) Tiouree Phorbolesteri

9. SINDROAME TOXICOLOGICE
9.1. Neurotoxicologie
A. Sistemul nervos a. Clasificare. Sistemul nervos poate fi mp r it n sistemul nervos central (SNC) i sistemul nervos periferic (SNP). y SNC este compus din encefal, cerebel i m duva spin rii, care este constituit, n principal din neuroni i celule de sus inere (astrocite i celule gliale). y SNP este alc tuit din nervi i ganglioni situa i n afara encefalului i m duvei spin rii. b. Func ie. Sistemul nervos este implicat n transferul de informa ii. Transferul stimulilor electrici de la axonul unui neuron la dendritele urm torului neuron este mediat de o varietate de substan e chimice cunoscute n mod generic sub denumirea de neurotransmi tori. y Informa ia care controleaz activit ile i func iile organismului este transmis de la nivelul neuronilor cerebrali prin axoni, care transfer stimulii electrici care ac ioneaz asupra neuronilor situa i n por iunea ventral a m duvei spin rii. y Neuronii spinali transfer stimulii electrici la organele efectoare sau la jonc iunile neuromusculare. c. Alc tuire func ional . y Neuronii reprezint celulele care controleaz sistemul nervos.  Corpul celular este sediul sintezei proteinelor.  Membrana celular , corpul celular, i dendritele sunt conduc toare de impulsuri sinaptice.  Axonii i axoplasma sunt canale de conducere pentru materialul sintetizat.  Axolema i nodurile Ranvier genereaz i propag poten ialele de ac iune.  Termina iile nervoase sinaptice i receptorii postsinaptici au rol n transmiterea chimic de la nerv la nerv sau de la nerv la mu chi. y Bariera hemato-encefalic . Bariera hemato-encefalic are rol n a preveni accesul substan elor exogene la SNC.  Jonc iunile strnse dintre celulele endoteliale formeaz bariere fizice care limiteaz pasajul toxicelor. - Moleculele trebuie s traverseze direct prin membrana celulelor endoteliale pentru a avea acces la sistemul nervos. - Compu ii neioniza i, nepolari, lipofili i de dimensiuni moleculare mici p trund cel mai u or la nivelul sistemului nervos.  Bariera hemato-encefalic a animalelor nou-n scute nu este pe deplin dezvoltat , astfel nct acestea sunt mai expuse la ac iunea toxicelor dect animalele adulte. B. Neurotoxinele ac ioneaz prin alterarea capacit ii SNC de a genera sau transfera informa ii spre SNP. a. Interferarea cu procesele metabolice ale neuronului afecteaz abilitatea celulei de a fi aprovizionat cu nutrien i necesari sintezei de neurotransmi tori si componente celulare. b. Modific rile de la nivelul membranei axonale sau a canalelor de ioni afecteaz generarea sau transmiterea poten ialului la nivelul axonului, necesar n stimularea eliber rii de neurotransmi tori. c. Alter rile n eliberarea, inactivarea, sau interpretarea neurotransmi torilor la nivel sinaptic poate afecta transferul informa iei la neuronii postsinaptici.

9.1.1. Introducere

9.1.2. Efectele toxicelor asupra func iilor sistemului nervos

A. Func iile corpului celulei neuronale. Neuronii sunt celule care nu regenereaz , astfel nct leziunile ireversibile ale celulei datorate anoxiei sau intoxica iilor produc pierderea permanent a func iei neuronale. a. Cerin ele metabolice ale neuronilor depind n mare m sur de oxidarea glucozei. Anoxia sau ischemia inhib rapid i sever func ia neuronal , astfel toxicii (cianurile, monoxidul de carbon), care cauzeaz anoxia sau ischemia sunt surse indirecte ale leziunilor neurologice.
FUNC IA
Tabel 9.1-1. Toxici ce afecteaz func ia sistemului nervos

Metabolism i sintez de proteine Generarea i transmiterea poten ialului de ac iune Transportul axonal Formarea mielinei Transmiterea sinaptic Formarea veziculelor sinaptice Formarea de neurotransmi tori Neurotransmi tori inhibitori Neurotransmi tori excitatori Activarea neurotransmi torilor Accesul receptor neurotransmi torilor la

TOXICUL Fluoroacetat (rar), cianuri, amoniac, nitrofurani, bromtalin, mercur DDT, piretrine, tetradotoxina

Tri-orto-cresil fosfat, disulfit de carbon, colchicina, plumbul, unele organofosforice Aditivi alimentari fenilarsonici, trietilin (fungicid), hexaclorofen, acid arsanilic, plante din genul Coyotillo, toxina difteric , plumbul (experimental) 4-aminopiridina, toxina botulinic , toxina p ianjenului V duva Neagr , cocaina Metaldehida, plumbul, ivermectina, raigrasul, stricnina, 4aminopiridina, toxina botulinic , atropina, curare Insecticidele organofosforice Curare, atropina Muscarinicele, nicotina

Imitatori de neurotransmi tori

Efecte ale anoxiei asupra neuronilor. Glucoza este catabolizat prin glicoliz i Ciclul Acizilor Tricarboxilici (CAT/TCA). Con inutul de glicogen al creierului ajunge doar pentru a sus ine metabolismul pentru un scurt timp. Efectele anoxiei includ:  Nivele sc zute de ATP i sintez redus de ATP.  Glicoliz sc zut i glicogen sc zut.  Pierderea pompei de sodiu, care este dependent de energie.  Edemul neuronal datorat re inerii de ap .  Cre terea concentra iei neuronale de lactat i acidoza celular .  Edemul i pierderea organitelor celulare. y Sensibilitatea relativ  Substan a cenu ie are un consum mai mare de oxigen dect substan a alb , datorat probabil numeroaselor sinapse care necesit energie metabolic .  Celulele SNC, clasificate n func ie de sensibilitatea la anoxie, sunt: neuronul, oligodendrocitul, astrocitul, microglia, i endoteliul capilar. b. Sinteza de proteine reprezint principala func ie de sintez a neuronilor. Agen ii toxici care ntrerup sinteza de proteine esen iale (ex. mercurul) deseori cauzeaz neurotoxicoze cu evolu ie lent deoarece proteinele esen iale sunt catabolizate f r a fi nlocuite. y Aproape toate organitele i membranele celulare i au originea n corpul celular neuronal i axonii i termina iile nervoase depind de corpul celulei pentru aportul continuu al acestor componente. y

Sinteza proteinelor ncepe n Reticulul Endoplasmatic rugos (REr/rER) dar se mut n Reticulul Endoplasmatic neted (REn/sER) pentru a facilita transportul axoplasmic. Proteinele pot fi formate de asemenea pe ribozomii liberi.

B. Generarea poten ialelor de ac iune i a impulsurilor nervoase y Poten ialul de ac iune, care este un transportor electric pentru comunicarea intercelular , este un impuls electric regenerativ condus rapid pe toat lungimea membranei axonale.  Impulsul are un prag distinct i este ini iat de schimb ri rapide n concentra iile intracelulare i extracelulare de sodiu i potasiu. Ionul de clor este implicat n men inerea poten ialului de repaus al membranei. Sodiul. Schimb rile n canalele de sodiu ini iaz influxul rapid al sodiului n axon, ini iind poten ialul de ac iune i producnd intruzia ionului de sodiu n celul . Potasiul. Extruzia ionului de potasiu din celul balanseaz intruzia ionului de sodiu, i reprezint poten ialul de ac iune.  Fiecare poten ial de ac iune este urmat de o perioad refractar cnd membrana nu este sensibil la stimuli.  Calciul influen eaz poten ialul de ac iune prin stabilizarea membranei. y Toxicii care afecteaz transportul de sodiu sau potasiu (ex. DDT, piretrinele) deseori cauzeaz semne clinice subite i dramatice caracterizate prin modific ri n activitatea electric a nervilor. C. Transportul axonal este o form specializat de curent citoplasmatic care se desf oar n axon i func ioneaz pentru distribuirea de proteine i alte materiale la i de la corpul neuronului. a. Clasificare. Transportul axonal este clasificat n func ie de viteza i direc ia de mi care. y Transportul anterograd rapid distribuie proteine ncapsulate n vezicule de la locurile de sintez din corpul celular la o vitez de 400mm/zi.  Proteinele specifice cum ar fi acetilcolinesteraza i dopamin -hidroxilaza sunt distribuite n acest mod.  Interferarea cu transportul anterograd rapid depreseaz transmisia sinaptic . y Transportul anterograd mediu distribuie substan e distal la o vitez de aproximativ 50 mm/zi i este asociat cu nlocuirea organitelor celulare din axon. y Transportul anterograd ncet se desf oar la o vitez de 1 mm/zi i este asociat cu componentele structurale cunoscute sub numele de microtuburi sau neurofilamente. Presiunea exercitat la nivelul axonului face ca aceste componente s se acumuleze i axonul s se edema ieze anterior constric iei. y Transportul retrograd poate transporta att substan e endogene ct i substan e exogene de la locuri situate distal la o vitez de aproximativ 100 mm/zi.  Transportul este asociat cu vezicule compuse din REs.  Transportul retrograd poate servi ca sistem semnal de la por iuni ndep rtate ale neuronului i pentru a recicla substan e endogene. b. Efectele toxicelor. Toxicele care intervin n transportul axonal cauzeaz axonopatii toxice. y Mecanismul. Por iunile distale a axonilor mari i lungi ai SNC i SNP sunt afecta i n prim instan . Neuropatia poate include edem, acumul ri de material tubulovesicular, sau ambele, proximal de degenerarea axonal . y Efectele clinice, care n general se exprim lent i pot fi ireversibile, includ parezie simetric ascendent lent , paralizie i pierderea sensibilit ii, mai nti la membrele posterioare i eventual n cele din urm i la cele anterioare; a adar, animalul

devine tetraplegic. Dac animalul i revine, ar putea r mne cu spasticitate rezidual i ataxie. D. Formarea mielinei a. Formare i compozi ie. Mielina este format de oligodendrocite i celulele Schwann din SNC. Este bogat n proteine i lipide specializate. b. Func ia. Mielina serve te ca izolator electric; a adar, nervii mieliniza i conduc impulsurile nervoase mai rapid dect nervii nemieliniza i. c. Efectele toxicelor. Demielinizarea ncetine te viteza de conducere a nervilor. Demielinizarea segmental reprezint pierderea sever de mielin la diferite intervale de-a lungul axonului. y Mecanismul. Demielinizarea poate rezulta prin separarea lamelei de mielin , numit i edem intramielinic, sau prin insuficien a de sintez sau ntre inere a mielinei de c tre celulele Schwann sau oligodendrocite. y Vindecarea. Remielinizarea nervilor aduce o mbun t ire marcant n conducerea impulsului nervos i apare mai ales n SNP dect n SNC. E. Transmiterea sinaptic a. Transmiterea sinaptic depinde de neurotransmi tori, substan ele chimice eliberate la nivelul sinapsei (jonc iunii) ntre dou celule nervoase ca rezultat al poten ialului de ac iune, primit de-a lungul axonului. y Mecanismul. Neurotransmi torul trece prin bre a sinaptic i interac ioneaz cu chemoreceptori specifici, care altereaz permeabilitatea membranei i ini iaz un poten ial de ac iune n neuronul postsinaptic.  Ini ierea. Neurotransmi torii sunt elibera i n cantit i discrete din vezicule individuale din termina iile nervoase. Eliberarea neurotransmi torilor depinde de prezen a calciului ionizat.  Stoparea. Ac iunea neurotransmi torilor poate nceta prin dou mecanisme: - Reciclarea prin bre a sinaptic , cu intrarea neurotransmi torului n terminalul presinaptic i formarea de vezicule de stocare. - Degradarea neurotransmi torului (ex. hidroliza enzimatic a acetil-colinei).

y Neurotransmi torii cei mai cunoscu i sunt norepinefrina, dopamina, 5-hidroxitriptamina

y y y

(5-HT), serotonina), acetilcolina, acidul gamma-amino-butiric (GABA), glicina, histamina, acidul L-aspartic, acidul L-glutamic, endorfine i encefaline, i substan a P. Unii neurotransmi tori sunt clasifica i n excitatori sau inhibitori ai neuronilor postsinaptici. R spunsul depinde de tipul canalelor ionice care se deschid pe membrana postsinaptic .  Neurotransmi torii excitatori includ norepinefrina, dopamina, acetilcolina, acidul L-aspartic i acidul L-glutamic.  Neurotransmi torii inhibitori includ acidul gamma-amino-butiric (GABA) i glicina; ace ti neurotransmi tori sunt afecta i de mul i toxici uzuali. b. Efectele toxicelor. Transmisia sinaptic devine anormal printr-o cre tere sau sc dere a: Biosintezei sau eliber rii neurotransmi torului. Degradarea metabolic a neurotransmi torului. Preluarea sau reutilizarea neurotransmi torului de c tre termina ia presinaptic . cu

9.1.3. Manifest rile clinice ale neurotoxicozelor

A. Convulsiile (Tabel 9.1-2.) rezult dintr-o activitate electric excesiv necontrolat originea de obicei n substan a cenu ie din encefalul anterior. a. Caracteristicile generale ale crizelor y Crizele se pot extinde de-a lungul sistemului nervos, afectnd o parte sau tot corpul.

y y

Crizele apar n trei faze:  Faza prodromal include modific ri subtile de comportament.  Criza, sau ictus, identificat de majoritatea proprietarilor de animale, implic activitate motorie dramatic i simetric .  Faza postictal este o revenire la starea ini ial . b. Crizele de origine toxic Identificarea toxicului. Mul i toxici cauzeaz crize, a adar asocierea corect a crizelor cu poten iale toxicoze necesit aten ie m rit asupra caracteristicilor specifice ale crizelor. Caracteristici generale. Crizele toxicologice sunt de obicei acute, generalizate, simetrice i severe (ex. status epilepticus);  Animalele pot fi lipsite de con tiin , dar cu ochii deschi i.  Rigiditatea extensorilor i opistotonusul sunt evidente.  Mi c rile masticatorii sunt prezente.  Pedal rile sunt continue sau intermitente.  Semnele autonome (ex. saliva ia, vomit rile, diareea) i hipertermia 40,7-41,8C poate acompania crizele toxicologice.  n stadiul postictal animalele sunt depresate i epuizate.

B. Depresia sau coma (Tabel 9.1-3.) rezultat n urma ac iunii toxice (ex. narcotice, depresoare) care interfereaz cu func iile sintetice sau neurotransmi toare ale encefalului i nervilor. Toxicele care induc acidoz sever pot de asemenea s cauzeze depresie sau com . C. Tetania sau miocloniile (Tabel 9.1-4.) pot avea originea n diverse zone ale SNC, SNP sau mu chilor. y Identificare. Deoarece proprietarii de animale clasific orice ac iune motorie violent ca fiind criz sau convulsie, tremur turile sau tetania trebuie diferen iate de crizele adev rate pentru a avea un diagnostic clinic corespunz tor. Anamneza i examenul clinic trebuie efectuate cu mult aten ie, sistematic, pentru ca diagnosticul clinic s nu fi e gre it. y Tremur turile i tetania care rezult n toxicoze sunt de obicei simetrice i generalizate, i pot fi secundare disfunc iilor metabolice sau electrolitice:  Hipocalcemia din intoxica ia cu oxala i  Encefalopatia hepatic i hiperamoniemia  Alcaloza, care provoac sc derea pragului pentru crizele cu alt etiologie  Uremia, rezultat n urma leziunilor tubulare renale  Hipoxia, rezultat din methemoglobinemie, anemie hemolitic , sau intoxica iei cu cianuri. y Mioclonia este contrac ia localizat sau tremur turile fibrelor sau grupurilor musculare. Nu este generalizat sau simetric , i nu este de obicei asociat cu toxicoze. D. Semnele autonome care se coreleaz cu sistemul nervos parasimpatic sunt indicatori ai toxicozelor prin toxine naturale sau sintetice (Tabel 9.1-5.). y Efectele parasimapticolitice sunt cauzate de agen i care blocheaz ac iunea acetilcolinei la nivelul termina iei nervului presinaptic. y Efectele parasimpaticomimetice pot fi cauzate de muscarin (agent ce mimeaz ac iunea acetilcolinei) sau anticolinesterazei (un agent care inhib terminarea ac iunii acetilcolinei). E. Pareza sau paralizia (Tabel 9.1-6.) poate rezulta prin lezionarea neuronilor motori inferiori sau prin lezarea axonal sau demielinizare. Poate s apar de asemenea, paraplegia sau tetraplegia.

F. Ataxia (Tabel 9.1-7.) poate rezulta dintr-o combina ie ntre sl biciune, pierderea controlului central (cerebral, cerebelos i vestibular) i leziuni ale nervilor periferici. y Semne cerebeloase sau vestibulare sunt vizibile, cum ar fi: nclin ri ale capului, mers n manej, nistagmus i incoordon ri n mers. y Relativ pu ine toxice produc semne cerebeloase sau vestibulare primare. Un grup important de toxice vestibulare n medicina veterinar sunt antibioticele aminoglicozidice. G. Modific ri de comportament (Tabel 9.1-8.) y Suma ia sau punctul final al integr rii func ionale n sistemul nervos include semne senzoriale, motorii sau cognitive. y Modific rile comportamentale induse de toxice sunt citate n medicina veterinar , dar nu au fost studiate n detaliu.

Ta bel 9.1 -2. To xic ii ind uc to ri de cri ze

CAR ACT ERIS TICI LE CRI ZEL OR

Cri zel e sun t aco mp ani ate, de obi cei, de agit a ie , tre mu r tu ri beli ger ant e, uri n ri i tim pan ism la bov ine; cel mai ade sea sun t afe

C ri ze le su nt ac o m p a ni at e d e st i m ul ar ea ce nt ru lu i re sp ir at or , c or te x ul ui ce re br al , si st e m ul ui ac ti v at or re ti c ul ar ; a

Cri zele sun t aco mp ani ate de hip ere xcit abil itat e, tre mur tur i, tahi car die, arit mie ; folo sit ca i avi cid

De pi nd e de do z ; do ze mi ci pr od uc de pr esi e, tre m ur t uri , sl bi ci un e po ste rio ar , ata xi e; do ze m ari po t ca uz a cri ze, tre

Ag ita ie i hi pe rre fle xie ; ac o m pa nia t de tah ica rdi e, ari tm ie car dia c i hi pe rte rm ie

S e m n el e S N C v ar ia z d e la a gi ta i e la d e pr es ie ; d es e or i n so it e d e v o m it r i,

C ri z e a c u te c o n v u ls i v e

Cri ze ge ner ali zat e i hip erp ne e ur ma te ini ial de sl bic iun e

A gi ta i e i h al u ci n a ii a c o m p a ni at e d e tr e m ur t ur i

Cr ize clo nic e ac o m pa nia te de dr o m o ma nie , l t r t uri , uri n ri, de fec ri ; ap are fo art e

Cr iz e ac o m pa ni at e de ag ita ie , tre m ur t ur i, hi pe r m etr ie; r sp un su l la do ze mi ci sa u ex pu ne ri cr on ic e in cl

Am oni acu l sau al i pro du i pe baz de azo t din sn ge pot sti mul a SN C; inhi b CA T i cau zea z defi cit ene rget ic cer ebr al

MEC ANIS MUL DE AC IUN E

In d u ce el ib er ar ea d e ca te c ol a m in e d e la ni v el ul S N C i al gl a n d el or su pr ar e n al e

Eli ber are a cres cut de acet ilco lin i inhi b rep olar izar ea de c tr e cur ent ul de pot asiu

De sfa ce fo sf ori lar ea ox id ati v la ni ve lul S N C, co nd uc n d la pi er de re a m eta bo lis m ul ui en er ge tic i la act ivi tat e sc z ut a po m pe i de so di u, ca uz n

In hi b In hi b rec ept ori i ad en ozi nic i i fos fo die ste raz a, cre sc n d pr od uc ia de A M Pc ; m rin d eli be rar ea i efe cte le cat ec ola mi nel or re fa ce re a re ze rv el or d e ca te c ol a m in e la ni v el ul te r m in a iil or n er v o as e, m r in d st i m ul ar ea si m p at

A n ta g o n is t al v it a m i n ei B
6

a f e ct e a z n p ri n ci p al S N C ; o c a zi o n al f o l o si t c a r o d e n

Inh ib cit ocr om oxi da za n sist em ul de tra ns por t de ele ctr oni co nd uc n d la def icit en erg eti c cer ebr al

A ci d ul di et il a m in oli se rg ic (a lc al oi zi d e ti p L S D )

In hi b ac on ithi dr ata za n C A T, ca uz n d de fic it cer eb ral de en er gie i ac u m ula rea cit rat ul ui i lac tat ul ui

D es fa ce fo sf or ila re a ox id ati v , co nd uc n d la ed e m ce re br al

TOX ICU L

Am oni acu l/ur eea

A m fe ta m in e

4ami nop irid ine

Br o mt ali n

Ca fei na

C o c ai n a

C ri m i d i n a

Ci an uri le

E r g ot ul

Fl uo ro ac et at ul

H ex ac lo ro fe n

CAR ACT ERIS TICI LE CRIZ ELO R

Sem nele nerv oase au un grad mar e de vari abili tate; ele incl ud trem ur t uri, exci tabil itate , ister ie(la cin i) aco mpa niat de anor exie , staz gast roint estin al , ane mie pu i n grav cu reac ie rege nera tiv

Cri ze con tinu e, incl uz nd tre mur tur i mus cula re evi den te i inc oor don ri, sali va i e, tahi car die; nu este ind us de sti mul i

A gi ta i e, tr e m ur t ur i, dr o m o m a ni e (b o vi n e)

Hip erse nzit ivit ate, agit ri mo der ate Pre do min Cri ze gra ve, aco mp ania te de ped al r i, mas tica ii, opis toto nus, faz inte rict al refr acta r , hip erte rmi e hip ere xcit abil itat e i tre mur tur ile; criz ele ade v r ate sun t rare

Criz e acut e, tre mur tur i faci ale, hipe rexc itab ilita te, ped al r i

Cri ze clo nic e ste reo tipi ce de la cra niu la coa d ; orb ire i enc efa lo ma lac ie pot ap rea co nse cut iv cri zel or acu te; est e de obi cei aso cia t cu pri var ea de ap

Hi pe res tez ie ac ut , hi pe rre fle xie , cri ze tet ani ce; rig idi tat e se ve r a ext en sor ilo r

C ri ze te ta ni ce vi ol e nt e ac ut e, n ti n d er i m us c ul ar e, ri gi di ta te a e xt e ns or il or

Sp as m e cl on ic e al e ca pu lui i g tul ui, pe da l r i, tre m ur t ur i ge ne ral iz at e; an im al el e nu su nt hi pe re st ez ic e; de se or i ap ar vo mi t r i, ac id oz

A M P c = a de n oz in m o n of os fa t ci cli c; S N C = si st e m ul ne rv os ce nt ra l; G A B A = ac id ul ga m m a a m in o b ut iri c; L S D = A ci d ul di et il a m in olis er gi c; C A

MEC ANIS MUL DE AC I UNE

Nu este bine desc ris ; inhi b o part e din enzi me; cauz eaz ede m cere bral i dege nera re neur onal ; inhi b neur otra nsm i to rul inhi bitor GA BA

Met abo liza t la acet alde hid ; toxi coz a este cor elat cu sc der ea la niv el cere bral a 5hidr oxit ript ami nei (5HT, sero toni nei) i GA BA

T o xi c di re ct al S N C ; m ec a ni s m ul n u es te cl ar ifi ca t n c

Inhi b fosf oril area oxi dati v i met abol ism ul ener geti c la nive lul enc efal ului ; vi e ii sunt foar te susc epti bili

Alif atic ele dife nil (ex. DD T, met oxi clor ul) sca d pra gul pot en i alul ui de ac i une i sti mul eaz acti vita tea ner voa s Inse ctic idel e cicl odi ene (ex. aldr ina, edri na, clor dan e, hep aclo r, tox aph ene ) inhi b lega rea

Infl ux prel ung it de sod iu i eflu x red us de pot asiu , m r ind pot en i alul de ac i une i pro mo vn d des c rc ri rep etat e

Int erv ine n gli col iza aer ob , red uc nd act ivit ate a po mp ei de sod iu rez ult n do acu mu lar e de ap leg at de sod iu, ede m cer ebr al i cri

In hi b ac iu ne a in hi bit or ul ui aci du l am in og lic ini c n S N C, pr ev eni nd ac iu ne a int er ne ur on ilo r in hi bit ori di n m

M ec a ni s m ul n u es te d es cr is

Fo sf ur a es te eli be rat n st o m ac i ab so rb it; m ec an is m el e le ga te de ef ec tel e la ni ve lul S N C su nt ne cl

TOXI CUL

Plu mb ul

Me tald ehi da

4m et il i m id az ol ul (4 M I)

Nit rof ura nii

Ins ecti cid e org ano clor ura te

Pir etri nel e

Int oxi ca iile cu ion ul de so diu

St ric ni na

C u c ut a (c ic ut a, ci c ut o xi n)

F os fu ra de zi nc

Ta be l 9. 13. To xi ci ca re pr ov oa c de pr es ie sa u co m

CA RA CTE RIS TIC ILE CRI ZEL OR

.. .

D o z e m i c i c r e s c a c t i v i t a t e a m o t o r i e ; d o z e l e t o x i c e i n d u c d e p r e s i a p

A c i d o z s e v e r c o n d u c e l a d e p r e s i e s a u c o m ; o c a z i o n a l a p a r c r i z e i t r e m D e p r e s i e s a u t r e m u r t u r i u o a r e a s o c i a t e c u d e p r e s i a s a u

N e u r o p a ti e p e ri f e ri c c u sl D ep re sia S N C, an est ez ie ge ne ral , br ad ip ne e, co m C r i z e , t r e m u r t u r i, d e p r e s i e b i c i u n e p o st e ri o a r p r o g r e si v , i

D ep in de de do z ; do ze m ici ca uz ea z de pr es ie, tr e m ur t ur i, sl b ici un e po st er io ar , at ax ie; do ze m ar i po t ca uz a

V ar ia z d e la d e pr es ie i s o m n ol e n la tr e m ur t ur i i d e pr

D e pr es ie se v er ... a S N C la pi si ci

La cab alin e, leuc oen cefa lom alac ie (tox icoz a fum oniz inic ) pro duc e sem ne sev ere de dep resi ea SN C, para lizia lim bii ia mu chil or fe e

M e c a ni s m ul n u e st e cl ar if ic at i e st e p o si bi l s fi e c o m pl e x; al c o ol ii p ot in te ra c io n a c u d u bl

D e p r e s e a z s e l e c t i v n e u r o n i i f o r m a i u n i i r e t i c u l a r e a s c e n d e n t e , s u p r P ri n c i p i u l ti a m i n a z e i i n d u c e d e fi c it d e F or m e a z D es fa ce fo sf or ila re a ox id ati v la ni ve lu l S N C, co nd uc n d la pi er de re a m et ab ol is m ul ui en er ge tic i di ti o c ar b a m a i c u pi ri d o xi n a i tr ip to fa n ul , re z ul t n d n in te rf er ar e a c u e n

ME CA NIS MU L DE AC IUN E

. . .

N e c u n o s c u t

A u ac iu ne as e m n t oa re G A B A re zu lt nd in hi ba re

N e c l a r

For mea z car box ihe mo glo bin a, con duc nd la ano xie sev er , care cau zea z deg ene rare

N ec u n os c ut ; p os ib il le g at d e i m p os ib ili ta te a m et a b ol iz r ii in gr e di e nt

Inhi b con vers ia enzi mat ic a sfin gam inei la sfin gozi n ; aces t mec anis m nu a fost

TO XIC UL

A lc o ol i*

A l f a c l o r a l o z a *

A s p i r i n a *

A v o c a d o ( P e r s e a ) *

B ar bi tu ri ce le

A c i d u l b o r i c

F e r i g a *

B ro m ta li n a

D is ul fi d ul d e c a r b o n

Mo nox idul de car bon *

U le iu ri ci tr ic e (e x. dL i m o n e n e)

Fu mo nizi na*

CAR ACT ERIS TICI LE CRIZ ELO R

Par ali zie res pir ato rie, de pre sie acu t a SN C, pie rde rea cu no tin ei

D ep re si e, at ax ie, or bi re, co m ; se m ne le la alt e ra se de c t C oll ie ap ar nu m ai la do ze ex ce si ve

P o at e fi d e p e n d e nt d e d o z ; d e pr es ie , c o m i or bi re , ca re a p ar in te r m it e nt c u a gi ta i e sa u cr iz e

A gi ta i e i h al u ci n a ii ac o m p a ni at e d e tr e m ur t ur i

D e p re si e s e v er , c o m , tr e m u r tu ri , hi p er te r m ie , p o zi i i a n o r m al e, o r bi re

E nc ef al op ati e he pa tic se cu nd ar le zi un ilo r he pa tic e; la an im al el e mi ci, se m ne le ini ia le su nt de pr es ia, de zo rie nt ar ea , tre m ur t ur i sl ab e

R sp un sul ini ia l la su pr ad oz inc lu de de pr esi a S N C, co m , de pr esi e res pir ato rie

De pre sie clin ic , leta rgi e; pot sc dea pra gul criz elo r i pot pot en a criz ele

V en in ul e rp il or cu cl o p o ei i al co br ei in d uc de pr es ie ra pi d , in co or d o n ri, tr e m ur t ur i, pa re ze

V ari az de la tre m ur t uri , at ax ie i ne ur op ati e pe rif eri c la pa re zi e i or bir e; fol os it n tre cu t ca ro de nti ci d

* A c e s t e s u b s t a n e i n d u c d e p r e s i e s a u c o m p ri n m e c a n i s m e a l e S N C , S N C = s i s t e m u l n

Tr em ur tur i u oar e la niv elu l fe ei i bu zel or; par ali zia lim bii la ca bal ine

St im ul ea z eli be ra re a pr es in ap tic de le g to ri ai G A B A, m ri nd ef ec tel e in hi bit oa re al e G A B A n S N C; af ec te az n pr in ci pa N u es te fo ar te ca ra ct er is ti c; in hi b u n el e e n zi m e; ca u ze az e d e m ce re br al i d .. .

MEC ANIS MUL DE AC I UNE

Inh ib cit ocr om oxi daz ac i tra nsp ort ul de ele ctr oni ; afe cte az rap id cen

nt re r u p e si nt e z a p r ot ei n el o r d e c t re s ul f hi d ri le n zi m el o r n c o rt e x ul c er e b ra l, i p o si bi l n c er e

.. .

Int era ci on ea z dir ect cu o va rie tat e de rec ept ori n S N

...

.. .

A nt ag on ist al ni co tin a mi de i, re du c nd si nt ez a ni co tin ad en in

O tox in ne cu no scu t ca uz eaz en cef alo ma lac ia nig rop ali dal , cu po sib ila eli ber are a SN C de

TOX ICUL

Hi dr og en ul sul fur at*

Iv er m ec ti na *

Pl u m b ul *

A c. di et il a m in o li se r gi c ( L S D )

M e r c u r u l (f o r m a al c h il a t )

M eti on in

O pi oi de (e x. m or fin a, co de in a) *

Tr anc hili zan tele fen oti azi nic e

V e ni n ul e r pi lo r*

V ac or

Sc aie tel e gal be n ste lat (C ent au rea )

Tab el 9.14. Toxi ci care indu c trem ur t uri

R SP UNSU L CAR ACTE RISTI C

F r lez iu ni vi zi bil e; se m ne le in cl ud tre m ur t uri m ers n ep en it, ca re pe pa rc ur sul m ers ul ui se ag

Tre mur tur ile con tinu e car e se ate nue az n rep aus i se agr ave az n tim pul exe rci i ului sau exc it ri i; mer s nesi gur

Tre mur tur i, atax ie, defi cite pro prio cept ive

Fasci cula ii musc ulare i trem ur tu ri cond ucn d la paral izie la doze mari

Sim ilar cu Eup ator ium

Tremu r turi i ataxie (mers nesigur ), sl bici une muscul ar la bovine , ovine i cabalin e

Trem ur tur i musc ulare, ataxia , incoo rdon ri, sl bic iune; pot condu ce la moart e

Tre met on (nu mit tre met ol) i ana log ii lui dih idr o i hid rox i cau zea z ata xie, sl bici une i tre mu r t uri con tin ue, car e se pot agr ava cn d ani mal ul est e exp us la sti mu li sau la exe rci ii; bov inel e

* C ri z e, d e pr es ie sa u a m b el e s u nt m in i m e n a c es te to xi c o z e; S N C = si st e m ul n er v o s c e nt ra l; G A

MEC ANIS MUL DE AC I UNE

Pri nc ipi ul to xi c nu est e de scr is

Scl erot ia (adi c cre tere a de fun gi n ova rul ierb ii) pro duc e alca loiz i sim ilari aci dul ui lise rgic

Prin cipi ul toxi c este swa inso nina ; inhi b alfa man osid aza, rezu ltn d n vac uole ce con in man oz n neu roni i SN C, n spe cial n neu roni i din cere bel

Efect ele nicot inice acute ale inhib i iei colin ester azei perm it exce sul de aceti lcoli n la nivel neur onal

Nec uno scut

Un fung endofit ic din raigras care produc e toxina lolitre m B, care este asociat cu modifi c ri ale neurotr ansmi torulu i GABA

Penitr em A, produ s de mai multe specii de Penici llium, facilit eaz trans miter ea impul sului la pl cil e motor ii prin cre te rea poten ialulu i de repau s, poten ialul pl cil or i durata fazei de depol arizar e; pot fi inhiba i neuro trans mi t orii inhibi tori (ex. GAB A, glicin )

Ne cun osc ut

TOXI CUL

Iar ba de Be rm ud a

(C yn od on da cty lo n)

Iar ba Dal lis (Cl avi cep s pas pali )

Astr aga lus

Inse ctici de orga nofo sfori ce i carb ama i

Ha plo pap pus

Raigra ss (Loliu m perene )

Micot oxine trem ogeni ce

Eu pat ori um

TOXICUL

Tabel 9.1-5. Toxici care afecteaz sistemul nervos autonom

MECANISMUL DE AC IUNE

CARACTERISTICILE CRIZELOR

Parasimpaticolitice Amanita muscaria, A. Pantherina Atropina, plante ce con in compu i cu efecte similare cu atropina (ex. Datura, Hyoscyamus, Jessamine, Physalis) Glicopirolatul

Con in acid ibotenic i muscimol, care completeaz neurotransmi torul inhibitor GABA Antagonism competitiv al receptorilor acetilcolinei la nivelul termina iilor nervoase parasimpaticomimetice postganglionare Ac iune medicamentoas similar celei a atropinei dar nu trece bariera hemato-encefalic ; a adar nu exist semne la nivelul SNC Antagonism competitiv al receptorilor acetilcolinei la nivelul termina iilor nervoase parasimpaticomimetice postganglionare Alcaloid din Areca catechu

Crize opistotonus, semne anticolinergice similare celor ntlnite la atropin Tahicardie, atonie gastrointestinal , midriaz , hiposaliva ie, perturb ri de vedere, halucina ii

... Tahicardie, atonie gastrointestinal , midriaz , hiposaliva ie, perturb ri de vedere, halucina ii

Scopolamina

Parasimpaticomimetice Muscarinice Arecolina

Similar acetilcolinei Carbacol Stimuleaz receptorii muscarinici ai organelor efectoare parasimpatice postganglionare; genul ciupercilor (ex. Inocybe, Boletus, Clitocybe) con in muscarin sau alte toxine colinergice; nu p trund prin bariera hematoencefalic previne accesul la SNC

Ini ial afecteaz organele efectoare parasimpatice postganglionare (ex. cord, mu chii netezi, glandele salivare) Salivare, vomit ri, diaree, mioz , bradicardie Salivare, vomit ri, diaree, mioz , bradicardie

Muscarina

Inhibitorii colinesterazei

Compu i organofosforici Insecticide pe baz de carbama i* Alge verzi-albastre (anatoxina A)

Solanum

Nicotinice Alge verzi-albastre (anatoxina A) Inhibitorii colinesterazei

Nicotina

Plante ce con in compu i cu efecte similare cu nicotina

Aceste grupe de compu i stimuleaz ganglionii parasimpatici prei postganglionari prin interac iunea cu acetilcolinesteraza i previn degradarea enzimatic a acetilcolinei, permi nd ac iunea excesiv i de durat a stimul rii parasimpatice Inhibi ia prelungit a colinesterazei (mb trnirea) Leg tura colinesteraz -carbama i este scindat rapid cu reversia rapid a inhibi iei colinesterazei Spre deosebire de insecticidele inhibitoare de colinesteraz , anatoxina A nu traverseaz bariera hemato-encefalic Unele plante din familia Solanaceae sunt cunoscute c induc manifest ri de inhibare a activit ii colinesterazei Con ine neurotoxina alcaloid de depolarizare, factorul mor ii rapide Efectele nicotinice ale acetilolinei sunt stimularea jonc iunilor neuromusculare postganglionare Stimuleaz receptorii acetilcolici ai ganglionilor simpatici i parasimpatici i ai jonc iunilor neuromusculare

Salivare, epifor , motilitate gastrointestinal , bronhoconstric ie, bradicardie

Inhibarea colinesterazei nu este clar legat de otr vire cu aceste plante Instalare rapid a tremur turilor i rigiditate muscular urmat de paralizii Fascicula ii musculare urmate de sl biciune, paralizii Tremur turi, agita ie i unele semne parasimpatice pot apare la doze mici sau la debutul otr virii, progresnd rapid pn la paralizie complet Similar celor ale nicotinei; incluznd instalarea rapid a tremur turilor, agita ie i ataxie urmate de sl biciune, paralizie sau ambele; deseori cauzeaz moarte n cteva minute pn la cteva ore de la ingestie; semnele parasimpatice sunt prezente de asemenea

Lobelia Conium Gymnocladus Labumum Lupinus ... Con ine alcaloizii lobelina, lobelidina Principiul toxic este coniina i alcaloizii aferen i Con ine alcaloidul citisinquinolizidina Con ine citisina, similar Gymnocladus Con ine mai mul i alcaloizi din clasele quinolizidinei i

piperidinei *Leg tura colinesteraz -carbama i este rapid scindat cu reversia rapid a inhibi iei colinesterazei. SNC = sistemul nervos central GABA= acidul gamma amino butiric

At axi e cro nic i par ez

Tab el 9.16. Toxi ci care indu c sl b iciu ne mus cula r sau para lizie *

R SP UNSU L CARA CTER ISTIC

cu no sc ut su b nu me le de pi cio r de le mn ; se agr av ea z n ti mp ul ex erc i ii lor

Par ezi e flas c i par aliz ie, car e poa te incl ude mu ch ii fe e i i lim bii

Efec tele neur ologi ce inclu d disfa gia, pierd erea refle xelor tendi noas e, pare z , paral izia

Paral izia nond epola rizan t a mu c hilor schel etici

Ata xie, hipe rme trie, pare zie, para lizie ; simi lare sem nelo r toxi coz ei cu aditi vi alim enta ri feni lars enic i

Ne uro pati e asc end ent , sim etri c , bila tera l cu lezi uni de de mie lini zare seg me ntal i axo nop atie , sfr in d n fina l cu par aliz ie

Ini ial rigi dit ate mu scu lar , ur ma t de sl bic iun e, ata xie , par ali zie

De mie lini zare seg men tal (ini ial la nive lul ner vilo r peri feri ci) rezu ltn d atax ie, sl b iciu ne, hipe rme trie, inco ord on ri, pare ze i para lizii

Polim ielom alacia , n speci al n regiu nile cervi cale i toraci ce, cauz nd sl bic iune care progr eseaz pn la cvadr iplegi e irever sibil

MEC ANIS MUL DE AC I UNE

Nme tilfen ila mi na

Pre vin e elib erar ea de ace tilc olin din vez icul ele la niv elul ter min a iil or ner voa se

Veni nul con i ne latro toxin a, care stim ulea z elibe rarea i depl e ia de aceti lcoli n i nore pinef rin din sina psele simp atice post gang liona re

Agen ii ce bloca tori neur omus cular i care ac io neaz prin comp eti ia cu acetil colin a pentr u locur ile recep torilo r colin ergic i la nivel ul jonc iunil or neur omus cular e

Inhi b tiam ina i oxid area mon oam inel or n SN C; afec teaz nerv ii peri feri ci la suin e i p s ri

Pla nta con ine C15 poli fen ol, care este sus pec tat ca fiin d nu mai un age nt toxi c

Co ni ne am ino pro pio nitr il, car e afe cte az dir ect ner vii per ifer ici

Nec uno scut , dar poat e imp lica inte rfer area cu vita min ele com plex ului B

Atac neuro nii motor i din coarn ele ventr ale ale m du vei spin rii la suine

TOXI CUL

Ac aci a be rla nd ier i

To xin a bot uli nic (Cl ostr idi um bot uli nu m)

P ia njen ul v d uva neag r (Lat rode ctus)

Cura re

Fur azol ido na

Kar win ski a

Lat hyr us

Fen ilar seni ce

Selen ium

R SPUN SUL CARAC TERISTI C

Afect eaz cabali nele (sindr omul de ataxie ); ataxie , asteni e, parali zie poster ioar flasc i frecve nt cistit

Incoo rdona re poster ioar i parezi e ce progr eseaz ascen dent termi nndu -se prin cvadri plegie ; dispn ee i disfag ie; moart ea poate surve ni n urma parali ziei mu c hilor respir atori

Parez ascend ent flasc ; paraliz ie perma nent

Zoo toxi ne

Pareste zie acut , paraliz ie

Parali zie

Pareste zie rapid i de multe ori fatal urmat de paraliz ie

*Ac este toxic oze nu sunt legat e de mec anis me colin ergic e sau nicot inice , SNC = siste mul nerv os centr al

MECANI SMUL DE AC IUN E

Necu noscu t; postul at ca fiind o toxico z cronic provo cat de cianur i sau un efect latiro gen al betaciano alanin ei

O toxin necun oscut pare a inhiba depol arizar ea neuro nilor motor i, asocia t cu trans miter ea sinapt ic nceti nite i reduc erea viteze i de condu cere a impul sului nervo s

Inhib estera za neurot oxic i intervi ne n transp ortul axopla smic, reduc nd influe n ele nutri i onale i trofice n axon i condu cnd la axono patie

Prezen t la o serie de pe ti din recife (ex. ambeja ck, barrac uda, groupe r, pe tele papaga l, pe tele chirurg , pe tele mp ra t, red snappe r); toxina este lipofil i cre te permea bilitate a sodiulu i la nivelul membr anei nervilo r, cobor nd pragul poten i alului de ac iune Toxin a ciguat era

ntln it la o serie de scoici de pe Coast a de Vest a SUA; asocia te cu feno menul de mare e ro ie sau cre te rea excesi v a gen. Gony aulax; bloch eaz canal ele de sodiu la nivelu l nervil or i memb ranelo r musc ulare

Produs n unele organe (ex. ficat, ovare, intesti ne) ale pe telu i Fugu din Ocean ul Pacific ; mecani smele sunt similar e celor ale saxitox inei

TOXICU L

Sorgh um spp.

Paral izia c pu elor

Triari lfosfa i, unii fosfa i organ ici

Saxit oxina

Tetra dotoxi na

Tabel 9.1-7. Toxici care provo ac incoor don ri i efecte cereb eloase sau vestib ulare

R SPU NSUL CARAC TERIST IC

Ataxie, nistag mus, incoord on ri

Incoordo n ri, ataxie, tremur t uri, sl biciun emuscul ar (astenie) , paralizie

Trem ur tur i, mers nesig ur, ataxie

Semn ele legate de SNC sunt incoo rdona rea, hiper metri a, defici te propri ocepti ve i preze na plante i n arealu l respe ctiv; semn ele siste mice sunt legate de efecte le terato gene sau toxico za cu seleni um, sau ambel e

Semnel e cerebel oase pot fi proemin ente, dat de obicei sunt asociate cu alte modific ri ale SNC (vezi tabelul 9.1-3.)

Tremur turi severe i hiperm etria fac parte din sindro mul neurolo gic car mai poate include crize i saliva i e (vezi tabelul 9.1-2.)

SN C= sist emu l ner vos cent ral, GA BA = acid ul gam ma ami no buti ric

MECA NISMU L DE AC IU NE

Pot cauza blocad a recepto rului postsin aptic sau supresi a eliber r ii de acetilc olin la nivelul sinapse lor

Aesculin a, o toxin glicozidi c , este probabil implicat ; mecanis mul nu este nc clarificat

Alcal oizi isoqui nolon ici; meca nism necun oscut

Princi piul toxic este swain sonin a; inhib alfamano sidaza , rezult nd n vacuo le ce con in mano z n neuro nii SNC, n specia l n neuro nii din cereb el Astra galus

ntrerup e sinteza proteine lor de c tre sulfhidr ilenzim elor n cortexul cerebral , i posibil n cerebel; cauzeaz degener area fibrinoi d a mediei arterelo r cerebral e

Metabo lizat la acetald ehid ; toxicoz a este corelat cu sc dere a la nivel cerebra l a 5hidroxit riptami nei (5HT, seroton inei) i GABA

TOXIC UL

Antibi otice amino glicozi dice

Aesculu s

Dicen tra

Mercur ul

Metald ehida

Tabel 9.1-8. Toxici care afecte az compo rtamen tul

R SP UNSU L CARA CTER ISTIC

Dez orie ntar e, deli r, agit a ie, criz e oca zion ale

Ata xie, depr esie, dez orie ntar e i inco ordo n ri pot ap r ea inter mite nt cu agit a ia sau criz ele

Depr esie, mani e, isteri e sau alte forme de modif ic ri comp ortam entale la mai multe specii de anim ale dome stice (cin e, pisic , cal, vac ) ; toxic oz clinic siste mic

Haluc ina ii

Semnifi ca ia mecani smelor modific rilor compor tamenta le nu este pe deplin cunosc ut ; semnel e majore la animale sunt: midriaz a, ataxia, nistagm usul, tremur turile, agita ia

Agit a ie vari abil ... sau depr esie, ame eli, anxi etate

Pot ap r ea halu cina ii, dar posi bil nu ca rezu ltat al aces tui mec anis m

MEC ANIS MUL DE AC I UNE

Blo che az ac i une a acet ilco line i la nive lul rece ptor ilor post sina ptic i

Ac i one az fie ca anta goni ti ai rece ptor ilor adre nerg ici, dop ami nici sau sero toni ci; sem nele de com port ame nt pot fi lega te de acid ul liser gic care este un prin cipi u acti v din scoa ra ergo tului

Inhib efecte le 5hidro xitript amine i (5HT) la nivel neuro nal; modif ic ri ale seroto ninei intrac elular e Myr istic ina, o toxi n maj or , inhi b oxid area mon oam inel or

Meca nism ul nu este clar

Tetrahi drocana binolul i analogi lui pot afecta ac iune a princip alilor neurotr ansmi tori

Pri nci piul toxi c este ide ntic cu al LS D

Tox inel e sunt vinc risti na i vinb lasti na, care inhi b for mar ea micr otub ulilo r n timp ul mito zei i este asoc iat cu tran spor tul axo plas mati c ntre rupt n neur oni

TOXI CUL

Alc aloi zi bel ado nici

Alc aloi zi erg otici (Cla vice ps)

Plum bul

Acidu l liserg ic (LSD )

Mariju ana (Canna bis)

Co nvo lvul us

Myr istic a

Vin ca

9.2. Toxicologia renal

9.2.1. Introducere
A. Func ii. n formarea urinei pornind de la snge, nefronii cur plasma de unele substan e, re innd altele. Se asigur men inerea constan ei mediului intern al organismului cu ajutorul a 3 mecanisme: filtrare, secre ie i resorb ie. a. Filtrarea este primul pas n formarea urinei. 20% din plasma care ajunge n rinichi este filtrat de membrana permeabil selectiv a glomerulului. Fluidul rezultat trece n capsula Bowmann. y Filtrarea este influen at de presiunea hidrostatic glomerular i de presiunea oncotic a filtratului. y Filtrarea este restric ionat la greut i moleculare situate peste aproximativ 10.000 Da. Altfel, proteinele i medicamentele legate de proteine nu sunt filtrate de glomerulul s n tos. y Moleculele nc rcate electric, att anionii ct i cationii, nu trec u or prin membrana glomerular . b. Secre ia reprezint transportul substan elor dizolvate de la capilarele peritubulare n lumenul tubular. Este adi ia de substan e la filtrat. c. Reabsorb ia reprezint transportul de substan e din lumenul tubular n capilarele peritubulare. Este pierderea de substan e din filtrat. Reabsorb ia exercit un control semnificativ asupra volumului fluidului tubular i a concentra iei de substan e dizolvate. y Volumul fluidului tubular este redus la 99%, aproximativ 80% din reducere se desf oar n tubii proximali.  Reabsorb ia activ a apei este mediat de reabsorb ia sodiului, dependent energetic, n tubii proximali.  Acizii i bazele slabe se absorb mai bine dac nu sunt ionizate. y Concentra ia substan elor dizolvate din filtrat cre te. B. Expunerea la toxice. Func ia excretorie a rinichiului face ca acesta s fie expus ac iunii multor substan e toxice, n primul rnd celor care se elimin la nivel renal. a. Debitul cardiac i fluxul sangvin total. Rinichii primesc o bun parte din debitul cardiac i fluxul sangvin total, expunndu-i la toxici circulan i. Fluxul sanguin renal reprezint 25% din debitul cardiac. y Biotransformarea xenobioticelor n intermediari toxici poate avea loc i n epiteliul tubular renal. De i abilitatea rinichiului de a biotransforma unele medicamente sau substan e chimice este demonstrat experimental, contribu ia acestui efect la toxicologia clinic medical veterinar nu este pe deplin studiat . y Endocitoza sau pinocitoza faciliteaz preluarea de proteine mici n tubii proximali; a adar, aceste mecanisme pot concentra toxicele n celulele tubulare. De exemplu, cadmiu este legat de metalotionin n ficat i este epurat la nivel glomerular. Prin endocitoz , complexul cadmiu-metalotionin este concentrat n celulele tubular. Cnd complexul este metabolizat, cadmiu liber, toxic pentru celulele tubulare, este eliberat. b. Mecanismele de excre ie Transportul tubular (adic secre ia i reabsorb ia) faciliteaz concentrarea metaboli ilor endogeni normali, la fel ca i mul i toxici, n celulele tubilor proximali renali.

Filtratul glomerular este modificat prin procese active i pasive. - Transportul activ n tubii renali afecteaz eliminarea xenobioticelor provocnd excre ia compu ilor mult mai rapid i mult mai complet dect prin simpla filtrare, mai ales dac compu ii nu sunt filtra i corespunz tor. - Transportul activ poate perpetua leziunile provocate de toxici. De exemplu nitratul de uranil intr n celulele tubulare cu bicarbonatul, unde este concentrat, cauznd leziuni citotoxice. Clearence-ul renal este raportul dintre rata de excre ie renal a unei substan e la concentra ia ei din plasma sanguin , exprimat ca frac ie sau multiplu al ratei de filtrare glomerular (RFG/GFR) att secre ia ct i reabsor ia pot fi m surate individual folosind calcule de clearence (vezi III A 1) - Un raport de clearence egal cu 1 indic fie c substan a nu este reabsorbit , fie c nu este secretat (adic este numai filtrat ). - Un raport de clearence mai mic dect 1 indic , n principiu, c substan a este pu in reabsorbit . - Un raport de clearence mai mare dect 1 indic , n principiu, c substan a este pu in secretat .

Sistemul de transportat al ionilor organici. Exist dou sisteme de transport n tubii proximali.  Aceste sisteme, care func ioneaz ca s elimine compu ii endogeni sau exogeni care ar putea fi toxici, ac ioneaz asupra acizilor i bazelor organice, care sunt transportori la un pH fiziologic. - Un sistem se bazeaz pe anionii organici. Acidul paraaminohipuric (APAH/PAH) este folosit ca i model de studiu. - Cel lalt sistem se bazeaz pe cationi organici. Tetraetilamoniul este un model de studiu.  Aceste sisteme pot concentra toxici n celulele tubulare, crescnd accesul toxicilor n zone susceptibile din celule. Rezultatul este un efect toxic mai mare. De exemplu, acidul diclorodifenil acetic (ADD/DDA, un metabolit al DDT) i erbicidul 2,4 D acumulat n tubii renali la o concentra ie de 20-40 de ori mai mare dect concentra ia plasmatic . La concentra ii mari ace ti toxici decupleaz fosforilarea oxidativ , conducnd la o pierdere de energie, necesar pentru transportul tubular i viabilitatea celular .

C. Toxicii renali. Tabelul 9.2-1. detaliaz toxicii care afecteaz func ia renal . Nefrotoxicele pot induce insuficien tubular , sau cu ambele.

9.2.2. Mecanismele insuficien ei renale acute.

renal prin interferarea cu func ia glomerular sau

A. Insuficien a de filtrare a. Perfuzia renal diminuat y Vasoconstric ia. Nefrotoxicele pot induce vasoconstric ie renal , reducnd perfuzia renal i cauznd disfunc ie tubular secundar , ischemie i anoxie.  Perfuzia renal i GFR sunt reduse n multe tipuri de insuficien renal acut . - GFR este men inut n limite normale pn cnd perfuzia renal este diminuat pn la o treime din rata normal . Sistemul renin -angiotensin , responsabil de biofeed-backul pentru cre terea presiunii sngelui sistemic, este activat cnd GFR scade n timpul insuficien ei renale acute.

Oxigen venos renal este men inut n limite adecvate pentru a preveni leziuni structurale, numai dac perfuzia renal nu scade la mai pu in de o esime din rata normal .  Nefrotoxinele care produc necroz tubular pot induce indirect vasoconstric ie i pot reduce perfuzia renal . Aceste modific ri pot surveni ca o consecin a aportului deficitar de componen i la nefronul distal, afectnd ac iunea prostaglandinelor i a sistemului renin -angiotensin . Toxicozele care reduc presiunea sngelui sistemic i a perfuziei renale afecteaz GFR.

b. Obstruc ia tubular . GFR poate fi diminuat cnd se formeaz calculi, compu i din pigmen i hemoglobinici sau mioglobinici, celule tubulare necrozate i cristale, n tubii renali afecta i. y Calculii cresc presiunea intratubular care contracareaz presiunea hidrostatic din capilarele glomerulare, reducnd astfel GFR. y Att hemoglobina provenind din hemoliza sever acut ct i mioglobina provenit din necroza muscular masiv sau traume (sindromul de strivire) pot forma calculi intratubulari care afecteaz func ia nefronului. y Calculii pot fi rezulta i din reducerea GFR i leziunea tubular renal , mai degrab dect ca o cauz a leziunii renale. c. Cre terea impedan ei membranei sau sc derea presiunii hidraulice pot diminua ultrafiltrarea. Aceast ipotez nu a fost demonstrat . B. Afectarea celulelor tubulare. Distrugerea tubular interfereaz cu trecerea filtratului prin nefron. a. Scurgerea filtratului n circula ia sistemic poate ap rea de-a lungul tubilor leziona i. Tubii leziona i grav care nu func ioneaz corespunz tor sunt n general o por iune dintr-un nefron care nu formeaz filtrat; a adar aceast ipotez nu este acceptat de to i autorii. b. Efectele toxice directe. Nefrotoxinele pot face celulele tubulare incapabile de a reabsorbi componen i esen iali i ap .

9.2.3. Evaluarea lezion rii renale.

A. Func ia glomerular a. Calculele de clearence pot fi folosite pentru estimarea GFR. Nu este necesar anestezierea animalului pentru estimare clearence-ului y O substan test este injectat intra venos i apoi m surat cantitatea att n snge ct i n urin . y Este m surat rata de formare a urinei. y Clearence-ul este calculat astfel: Ux x V Cx= Px Cx= clearence-ul substan ei (ml/min) Ux= concentra ia substan ei n urin (mg/ml) Px= concentra ia substan ei n plasm (mg/ml) V = volumul de urin (ml/min)  Clearence-ul este exprimat n mililitri de plasm epura i complet pe unitatea de timp:

mg/ml x ml/min Cx= = ml/min mg/ml  GFR este estimat folosind marker care este filtrat liber de c tre glomeruli i nu este secretat sau reabsorbit de c tre tubi (ex. inulina, creatinina). - Inulina, care trebuie s fie de provenien exogen , nu se combin cu proteinele plasmatice. A adar este o metod de acurate e de m surare a GFR, deoarece clearence-ul este afectat atunci cnd substan a se combin cu proteinele plasmatice reducnd disponibilitatea substan ei pentru filtrarea glomerular . - Creatinina, care are o surs endogen , este folosit frecvent n testele clinice pentru estimarea GFR. M surarea clearence-ului creatininei endogenei are o acurate e mai mic dect metodele care folosesc substan e exogene. b. Nivelul azotului ureic sanguin (AU/BUN) este un indicator general al GFR; totu i este crescut numai dup ce mai mult din dou treimi din func ia renal este pierdut . Nivelul BUN de asemenea poate fi afectat de al i factori cum ar fi aportul alimentar de proteine, intervalul scurs de la hr nire, i cre terea catabolismului proteic. c. Nivelul creatininei serice are limit ri similare cu cele folosite ntlnite la BUN, iar creatinina seric este mai pu in afectat de factorii externi. d. PAH, care este filtrat i de glomeruli i secretat de tubi, este folosit pentru m surarea perfuziei renale. e. Semne clinice: y Insuficien a renal acut . Grea , vomit ri, hemoragie gastrointestinal , esofagit , gastrit , i colit nso it de azotemie sever , care induce sindromul clinic de uremie. y Insuficien a renal cronic  Edem i hipertensiune. GFR redus cauzat de o sc dere dramatic a perfuziei renale stimuleaz sistemul renin -angiotensin , stimulnd secre ia de aldosteron i conducnd la o reten ie de sodiu i ap .  Hipocalcemie, activitate parotidian compensatoare i osteodistrofie. Cnd GFR este mai mic de 25% din rata normal , nivelul fosfatului sanguin cre te, stimulnd depunerea de calciu n oase i hipocalcemie.  Sc derea num rului hematiilor. Lezionarea celulelor epiteliale ale tubilor contor i i ai celulelor juxtaglomerulare situate n jurul arteriolelor glomerulare interfereaz cu sinteza de eritropoietin , un hormon care stimuleaz produc ia de eritrocite de c tre m duva osoas . B. Func ia tubular . Reabsorb ia de constituen i plasmatici normali i de ap depinde de func ionarea tubilor proximali. a. Analiza urinei y Glucozuria poate ap rea cnd este lezat epiteliul tubular afectnd absorb ia glucozei. Glucozuria poate de asemenea s fie o cauz a hiperglicemiei n care cantitatea de glucoz n filtratul tubular dep e te capacitatea tubular de reabsorb ie. Glucozuria cauzat de hiperglicemie nu este un indicator al insuficien ei renale. y Concentra ia de sodiu n urin poate fi crescut . y Proteinurie y Cre te densitatea y Apar calculi proteici sau granulari

Enzimele renale din urin . Enzimele pot fi inactivate n proba de urin recoltat , acest lucru poate fi prevenit prin refrigerarea probelor. Filtrarea poate fi necesar naintea analizei enzimelor urinare.  Maltaza i fosfataza alcalin pot fi eliberate din zona grani ei periei renale, ca rezultat al leziunii renale.  Lactat dehidrogenaza i fosfataza alcalin pot fi eliberate din lizozomi n st ri de insuficien renal avansat sau sever . b. Evaluarea abilit ii de concentrare a urinei. Abilitatea de concentrare a urinei este determinat folosind testul depriv rii de ap sau a testului vasopresinei externe. c. Evaluarea activit ii secretoare. Activitatea secretorie a tubilor renali poate fi m surat prin determinarea excre iei unor compu i de markeri (ex. PAH) sau a unor coloran i (fenosulfoftaleina). Aceast abordare nu este de obicei folosit n evaluarea func iei renale. d. Semne clinice y Deshidratarea, care este caracterizat prin eliminarea de volume mari (poliurie) de urin diluat (hipostenurie) este cauzat de capacitatea sc zut de concentrare a urinei. y Acidoza metabolic rezultat din produc ia redus de amoniac, reduce intervalul de ac iune al ionilor de hidrogen n urin . Exist sc deri simultane ale nivelului seric de bicarbonat i de pH sangvin, i poate ap rea hiperventila ia compensatorie. y

9.2.4. Terapia i profilaxia

Insuficien a renal se desf oar n dou faze: faza de oligurie/anurie i faza de diurez . A. Faza de oligurie/anurie. Ini ierea rapid este necesar pentru a preveni modific ri acute letale ale nivelelor electroli ilor. a. Filtrarea glomerular i formarea urinei trebuie sprijinit . Un animal care nu r spunde la diuretice i la terapia vasoactiv are un prognostic grav. Alte posibilit i terapeutice includ dializa peritoneal i hemodializa. y Cateterizarea. Animalul trebuie cateterizat pentru a-i goli vezica urinar i pentru a-i monitoriza excre ia de urin . Cateterizarea cre te riscul de infec ii al tractusului urinar. y Diureza. Excre ia de urin , care ar trebui s nceap n decurs de 15 minute de la ini ierea tratamentului, trebuie monitorizat prin cateterizare continu .  Solu ii de electroli i echilibrate sunt folosite pentru a ini ia diureza. Deoarece administrarea de fluide ar putea cauza suprahidratarea, pentru a preveni edemul pulmonar ar trebui monitorizat presiunea venoas central a animalului.  Manitolul (0,5-1,0 g/kg n solu ie de 20%) este administrat intravenos pentru a inhiba reabsorb ia de ap i de a men ine o excre ie adecvat de urin diluat . Doza nu ar trebui s dep easc 1,5 g/kg dect dup ce ncepe diureza. y Terapia vasoactiv . Dopamina (1-3g/kg/min diluat n solu ie de dextroz 5%) administrat intravenos m re te vasodilatarea capilarelor renale i mbun t e te GFR. b. Corectarea dezechilibrul acido-bazic. Acidoza (adic reten ia de ioni de hidrogen) este cea mai ntlnit dintre modific rile raportului acido-bazic asociat cu faza de oligurie/anurie. Pentru a corecta acidoza, bicarbonatul trebuie s fie calculat, i abia apoi administrat. c. Tratarea hiperkalemiei, n cazul apari iei: y Solu ia de dextroz 20% administrat 1ml/kg intravenos ajut la intruzia potasiului intracelular. Efectul este poten at prin administrarea de insulin cu dextroz . y Insuficien a cardiac hiperkalemic , este caracterizat de bradicardie, modific ri electrocardiografice (EKG) (adic reducerea amplitudinii undei P, prelungirea intervalului P-R, i al QRS), depresie, i poate fi fatal .  Gluconatul de calciu (0,5-1,0 ml/kg solu ie 10%) ar trebui administrat ncet intravenos la un animal cu insuficien cardiac hipekalemic .

Func ia cardiac trebuie monitorizat pe parcursul acestui proces.

B. Faza de diurez . Epiteliul tubular n stadiul de vindecare i regenerare nu poate fi apt pentru a concentra urina i a controla pierderile de electroli i. a. Balan a hidric y Deshidratarea, volumul celulei deshidratate, osmolaritatea serului i densitatea urinei trebuie monitorizate. y Hidratarea trebuie men inut cu solu ie de 5% de dextroz sau cu o solu ie echilibrat de electroli i, sau cu ambele. b. Modific rile electroli ilor Hipokalemia poate fi tratat cu potasiu, administrat oral sau intravenos, n func ie de severitatea deple iei de potasiu. y Hipernatremia poate fi controlat prin administrarea alternativ de 5% de dextroz i a unei solu ii echilibrate de electroli i. y c. Nivelele de sodiu, potasiu, BUN, monitorizate. i creatinin , i statusul acido-bazic trebuie

EFECTU L TOXICU LUI

Tabel 9.2-1. Toxici care induc disfunc tiuni renale *

Rinichi ul men in e reziduu ri pentru perioad e mari de timp; mai toxice la animal ele n vrst , deshidr atate, sau care au alte afec iu ni renale; cinii par s fie cei mai suscept ibili la nefroto xicoza indus de tetracic line

Leziun ile renale reversi bile apar la dozele recoma ndate, a adar folosir ea lor trebuie limitat sau intermi tent

Unii cini reac ione az la terapia antiangiostro ngilian cu vomituri i i i insuficien hepatic i renal

Doze mari cauzeaz oligurie , azoturie i hiperkal emie, efectele adi iona le sunt nefrita intersti ial i re inere a de sodiu i ap

Iritarea tractusul ui gastroint estinal i urinar

Exist 3 faze: (1) ataxie i mers ebrios; (2) acidoz sever , oc i com ; (3) nefroz indus de oxala i i insufici en renal

MECAN ISMUL DE AC IUN E

Preluarea activ de c tre celulele tubulare, cu posibilitat ea inhibi iei sintezei proteinelo r ia activit ii N+-K+ATP-azei sau leziunii membrane i lizozomal e i necroza celular . Efectele antianabol ice pot duce la azotemie. Depresia GFR i degenerar e tubular . Cristalurie . Antibioti ce Aminogli cozide (gentamic ina, neomicin a) Oxitetraci clina Polimixin ele Sulfamide le

Interac iunea sterolil or cu membr anele tubular e conduc e la elibera rea de cloruri, reduc nd perfuzi a renal i sc zn d GFR.

Vezi la metale

Inhib activitat ea cicloxig enazei necesar pentru sinteza proteine lor, conduc nd la necroza medular ei renale

Neclar; poate fi n corela ie cu ocul i reducere a perfuzie i renale

Acidoz acut , cu reducer ea perfuzi ei i formare a de cristale de oxalat de calciu n lumenu l tubular

Agen i antifungi ci Amfoteric ina B Antihelm intice

AGENT UL SAU CLASA DE TOXICE

Analgezic ele Acetamin ofen Aspirina Ibuprof en i alte antiinflama toare nesteroi de

Cantari dina

Etileng licolul

EFECTUL TOXICULUI

Degener r ile renal i hepatic sunt de la slabe la moderate i nespecific e

Vomit ri i diaree; miotonia sau sl biciune a pot ap rea; leziunea renal nu poate cauza semene relevante sau moarte

Majoritatea metalelor (ex. Pb, Hg) cauzeaz perturb ri grave n multe organe i sisteme conducnd la vomit ri, diaree, leziuni hepatice, hemoliz i semne nervoase; leziunile renale pot conduce la osteoporoz secundar .

Nivelele crescute pot cauza insuficien renal acut , dar expunerea la 3-10 ppm este asociat cu poliuropolidipsie i nefroz cronic

Hipocalce mia acut i acidoza pot precede alter rile hepatice, dup o perioad de laten , cnd oxala ii de calciu precipit i se formeaz n rinichi

MECANISM UL DE AC IUNE

Necunosc ut.

Neclar; leziunea renal este limitat la balonarea i vacuoliza rea celulelor tubulare

Interfereaz cu ac iunea sulfhidrilenzim elor n metabolismul energetic, cauznd necroze n tubii proximali dependen i de energie; majoritatea metalelor sunt concentrate n celulele tubulare n cursul filtr rii renale i a reabsorb iei

Interfereaz cu incorporar ea de aminoacizi n proteine; inta principal fiind celula tubilor proximali

Oxala ii solubili formeaz s ruri de calciu care precipit ca i oxala i de calciu n tubii renali

Oxala ii Beta Fungicid e Carbama i Erbicidel e Fenoxyerbicidele Triclopirerbicidele Metale / Acid boric Arsen Cadmiu Crom Plumb Mercur (anorganic) Micotoxin ele Citrinina Ochratoxi na Chenopodi um Halogeton Kochia Rheum Rumex Sarcobatus

AGENTUL SAU CLASA DE TOXICE

EFECTUL TOXICULUI

Necroza tubular renal este primul efect toxic al tuturor plantelor cu excep ia cocklebur , pentru care leziunea hepatic este cea mai evident ; insuficien a renal acut oliguric ; pisicile par a fi n special sensibile la crinul de prim var (Easter lily) Necunosc ut; ace ti agen i cauzeaz necroza de coagulare a tubilor proximali cu formarea de calculi i insuficien renal acut

Poate fi acut sau cronic , depinznd de dozaj; semne adi ionale vizibile sunt depresia SNC, ataxie i insuficien hepatic

Semnele timpurii sunt nespecific e i pot s nu sugereze afec iuni renale; semnele progreseaz n decursul a 1-3 zile, hipocalce mia indicnd un prognostic grav.

R spunsul caracteristic este depresia, colica, febra i nivele ridicate ala BUN i creatininei ppm = p r i per milion, GFR = rata filtr rii glomerula re.

MECANISM UL DE AC IUNE

Formarea pe cale metabolic de intermediari activi i radicali liberi care leag macromolec ule i ini iaz peroxidarea lipidelor din membranelo r celulelor tubulare

Leziunile tubulare directe i degenerare a glomerular printr-un mecanism necunoscu t, n plus apare calcificare a membrane lor bazale tubulare.

Nu este pe deplin elucidat la cabaline; poate fi corelat cu o combinare a autooxid rii ia hemoglobinu riei la unele specii

Plante (monoxala i ) AGENTUL SAU CLASA DE TOXICE Amaranthus Lolium Philodendro n Quercus Xanthium

Solven i Tetraclorura de carbon Cloroformul i alte hidrocarburi halogenate

Vitamine Vitamina D3 Cestrum Solanum malacoxylon Rodenticide pe baz de colecalciferol i

Vitamina K3 (menadion) la cabaline

9.3. Toxicologia ficatului i a sistemului biliar

9.3.1. Introducere

Rolul major pe care ficatul l are n biotransformarea xenobioticelor l expune la concentra ii mari de toxice i metaboli i ai toxicelor. Toxicele ingerate ajung n ficat direct prin circula ia portal , expunnd celulele hepatice la concentra ii mari de toxice nemetabolizate. Modific rile metabolice ale toxicelor se petrec la nivel hepatic. Aceste modific ri pot cre te sau descre te efectul agentului toxic. Oxidazele cu func ii mixte (OFM/MFO ex. Citocromoxidaza P-450) oxideaz toxicul i l preg te te pentru conjugare i excre ie; n decursul procesului OMF pot produce produ i intermediari toxici. A. Anatomia ficatului. a. Modelul hexagonal. Descrierile mai vechi ale ficatului mp r eau organul n lobuli hexagonali de 1-2 mm diametru, orienta i n jurul venei centrale, i m rgini i de triada portal (adic o arter hepatic , o ven portal i un canalicul biliar). n acest model circuitul sanguin este de la triada portal spre vena central . b. Modelul acinar. Studii recente sugereaz c noul model acinar este mai apropiat de realitate din considera ii toxicologice. Acinul este divizat n 3 zone: 1, 2 i 3. y Zona 1 este cea mai apropiat de triada portal i este expus la cea mai mare concentra ie de toxic din snge. y Zona 2 y Zona 3 este cea mai ndep rtat de triada portal . Aceast zon are cea mai sc zut concentra ie de oxigen i con ine cea mai mare concentra ie de OMF microzomal, care poate s reduc toxicitatea xenobioticelor. Implica ii: a. Susceptibilitatea ficatului fa de toxice. Diferite regiuni ale ficatului au un aport sangvin variabil, n func ie de intensitatea activit ilor metabolice care ntre in func iile organismului ct i a celor de detoxifiere. b. R spunsul (diferen ial) zonal. Prezen a diferitelor regiuni anatomice i biochimice ajut la explicarea r spunsului zonal, sau diferen ial, al toxicelor asupra diferitelor p r i ale ficatului. B. Gradul de leziune al ficatului. Leziunile hepatice includ o gam larg de modific ri, de la banala colestaz la fulminanta necroz hepatic acut . Diferitele abera ii biochimice pot produce semne clinice similare, deoarece manifest rile clinice ale leziunilor hepatice sunt limitate doar la cteva modific ri caracteristice. a. Expunerea. Leziunile determinate de afectarea hepatic depind de agen ii chimici i de durata de expunere. Rela iile doz -efect nu sunt ntotdeauna vizibile. y Expunerea acut poate cauza acumularea lipidelor intracelular (distrofie gras ), necroza hepatocitelor sau disfunc ie hepatobiliar (colestaz ). y Expunerea cronic poate cauza fibroz , care se poate transfera ntr-o fibroz progresiv , care mai este numit i ciroz . y Expunerea prelungit sau sever cu distrugerea acizilor nucleici poate conduce la noduli neoplazici sau carcinom hepatic. b. Severitatea. Unele forme de leziuni sunt reversibile; altele pot cauza leziuni ireversibile.

Rata mortalit ii datorat toxicozelor hepatice este variabil . 20% din parenchimul hepatic poate suporta func ia de detoxifiere si de sintez pentru ca organismul s supravie uiasc . Dac animalul supravie uie te, hepatocitele sunt deja regenerate i i vor relua func ia normal .

Este o leziune hepatic caracterizat prin suprimarea excre iei de bil nso it de leziuni deschise pu ine sau inexistente. Aceasta este ntlnit relativ rar la animale. A. Clasificare: Diferi i agen i induc diferite forme de colestaz . y Colestaza hepatocelular este cauzat de defecte excretorii intrahepatice care sunt asociate cu afec iuni hepatice difuze sau toxicoze. y Colestaza propriu-zis este un defect al excre iei de bil care nu afecteaz hepatocitul. B. Anatomia sistemului excretor al bilei a. Direc ia de curgere a bilei. n canaliculul biliar, bila curge de la vena centrolobular la triada portal ; curentul sanguin sinusoidal are sensul de curgere de la vena portal la vena centrolobular . b. Membrana canalicului biliar, care este orientat opus sinusoidului, acoper aproximativ 13% din suprafa a hepatocitului. n colestaza indus medicamentos, citoscheletul (re eaua de microfilamente) membranei canaliculare sufer modific ri de permeabilitate. Pierderea se refer la tonus, func ia pulsatoare, sau ambele. C. Mecanismul form rii bilei a. Acizii biliari y Acizii biliari primari (ex. acidul colic (trihidroxi) i acidul chenodeoxicholic (dihidroxi) sunt sintetiza i n ficat avnd ca precursor colesterolul. y Acizii biliari secundari (ex. acidul litocolic) sunt produ i din acizii biliari primari prin reducere bacterian la nivel intestinal. b. Circula ia enterohepatic face posibil ca organismul s returneze acizii biliari din intestin n ficat, unde sunt resecreta i. y Dup ce acizii biliari sunt returna i n ficat, ei sunt conjuga i cu taurina, ornitina, glicina sau alte substan e pentru a forma s rurile biliare. y Acidul litocolic este reabsorbit dup recircularea enterohepatic , detoxifiat prin sulfonoconjugare, i excretat prin fecale. Excesul de acid litocolic lezioneaz membrana canalicular . y Dup lezionarea canalului biliar, resorb ia de s ruri biliare este crescut i acompaniat de formarea intracanalicular de precipitate numite calculi biliari. c. S rurile biliare sunt secretate de hepatocite n canaliculele biliare. y Excre ia dependent de s ruri biliare. Acumularea de s ruri biliare n hepatocite creeaz o presiune osmotic , care cre te for a de excre ie a s rurilor biliare din hepatocit i ajut la excre ia bilei. y Excre ia independent de s ruri biliare este slab reprezentat . O pomp sodiu-potasiuATP-az poate produce energia necesar producerii gradientului osmotic necesar excre ia bilei. D. Agen ii implica i n colestaz

9.3.2. Colestaza

a. Clorpromazina este un tranchilizant care cauzeaz icter la 1% din oamenii trata i. Scade activitatea pompelor sodiu-potasiu-ATP-az i calciu-magneziu-ATP-az , reducnd polimerizarea actinei i permeabilitatea membranei. b. Citochalasina B (toxin fungic ) i faloidina (micotoxin ) distrug sistemul microfibrilar, cauznd paralizie canalicular i dilatare. c. Sporidesmina, toxina fungic a lui Phithomyces chartarum, cauzeaz eczem facial la oi. Sporidesmina reac ioneaz cu grup rile sulfidrice de la nivelul membranei producnd deformarea canaliculelor membranare. Ca efect, oile nu pot excreta metaboli ii fotodinamici ai clororfilei. Astfel, fotosensibilizarea, cunoscut ca i fotosensibilizare hepatic , se dezvolt deoarece ficatul nu poate excreta produ ii de degradare din pigmen ii obi nui i ai plantelor. d. Steroizii anabolici C-17 sunt o cauz obi nuit a colestazei i a disfunc iei hepatice. E. Diagnosticul colestazei a. Modific ri morfologice y Calculii biliari apar ca o pigmentare galben-maronie in canaliculele i vasele biliare. y Canaliculele biliare sunt dilatate ca rezultat al nc rc rii cu calculi sau o pierderii tonusului pulsatil. y Microvilii sunt mai putini n canaliculele biliare. b. Semne clinice. Excre ia de bil este sc zut , apare icterul i bilirubinuria. c. Examenele de laborator. y Reten ia de bromsulfonftalein este crescut . Acest test folose te un diluant pentru a testa o cale similar acelei a secre iei de bil . y Bilirubina plasmatic conjugat i acizii biliari serici sunt crescu i. y Enzimele plasmatice specifice au valori mari, n special fosfataza alcalin (PA), 5nucleotidaza (5N), gamma-glutamil transpeptidaza (GGT), i leucin-amino peptidaza (LAP)  PA i GGT sunt cele mai folosite n medicina veterinar . Ambele au o perioad de njum t ire estimat la 48-72 de ore la cine.  Modific rile enzimatice n colestaz i citotoxicitatea hepatic sunt prezentate comparativ n tabelul 9.3-1.
TIPUL INTOXICA IEI Colestaza Citotoxicitate
Tabel 9.3-1. Modific rile enzimatice n colestaz

ALT 1+ 4+

ARGINAZA 1+ 3+

SDH 1+ 2+

i citotoxicitatea hepatic .

FA 2+ 1+

GGT 3+ 0

BILIRUBINA 3+ 0

ALT= alanil-amino transferaza; FA = fosfataza alcalin ; GGT = gamma-glutamil transpeptidaza; SDH = sorbitol dehidrogenaza

9.3.3. Citotoxicitatea

A. Clasificare: a. Tipul I (intrinsec, previzibil) de hepatotoxicoze y Caracteristici  Se produce o leziune distinct , i leziuni similare apar la diferite specii expuse aceluia i toxic.  Severitatea r spunsului este dependent de doz .  Exist o perioad de laten scurt i previzibil ca durat naintea apari iei semnelor clinice.  Reac ia organismului la aceste toxice hepatice poate fi reprodus experimental. y Hepatotoxice de tip I:

Hepato-toxice cu ac iune direct afecteaz de obicei o gam larg de esuturi inclusiv cel hepatic. Ele pot afecta numeroase organite celulare sau membrane i pot ac iona dup o perioad scurt . Hepato-toxice cu ac iune indirect afecteaz o cale metabolic specific . Ele altereaz organizarea metabolic a celulei i cauzeaz leziuni producnd o deficien a unei enzime cheie sau a unui cofactor. R spunsul la ac iunea hepatotoxinelor cu ac iune indirect este mai subtil i mai precis dect cel al hepatotoxinelor cu ac iune direct .
pentru medicina

Tabel 9.3-2. Medicamente, substan e chimice, i plante hepatotoxice de importan veterinar .

SURSA

TOXICUL

NTREBUIN ARE

SPECII DE ANIMALE FRECVENT AFECTATE

Cini, pisici (rar) Ovine, suine Suine Cini Cini Cini, pisici Cini, pisici Rar, la toate speciile Bovine Suine, bovine Rar, la toate speciile Pisici, suine Cini Suine, p s ri, cini Cabaline, suine Rar, la toate speciile Ovine Rar, la toate speciile Cini Cini, bovine Suine, bovine Bovine, suine Suine, vi ei Bovine, ovine Bovine, ovine Bovine, ovine Cabaline, bovine Ovine, bovine Ovine, bovine Suine, bovine Ovine Bovine, ovine Bovine, ovine, cabaline Cabaline, bovine, ovine Ovine Suine, bovine Ovine, bovine

Medicamente

Substan e chimice

Micotoxine

Plante (hepatotoxice)

Plante (care determin producerea de anticorpi hepatici)

Acetaminofen Analgezic Cuprul Supliment Fier dextran Supliment Mebendazol Antihelmintic Tiacetarsamide Filaricid Toluen Antihelmintic Vitamina A Supliment Tetraclorura de carbon Solvent Sulfura de carbon Fumigant C rbune Nitrozamine Poluant Fenoli Dezinfectan i Fosfor Rodenticide Aflatoxine Fumonisine Rubratoxina Sporidesmina Sterigmatocistina Ciuperci din gen. Amanita Alge verzi-albastre Xanthium spp. Cycas spp. Gosipol Helenium spp. Hymenoxys spp. Lantana camara Alcaloizi pirolizidinici (Amsinckia, Crotalaria, Cynoglossum, Heliotropium, Senecio, Trichoderma) Trifolium spp. Agave lechiguilla Alge verzi-albastre Tetrdymia spp. Kochia scoparia Lantana camara Alcaloizi pirolizidinici Tribulus spp. Brassica spp. Nolina texana

b. Hepatotoxicozele de tip II (idiosincratice, imprevizibile, datorate medicamentelor) au urm toarele caracteristici: y Leziunile sunt mult mai variabile dect cele induse de tipul I de hepatotoxicitate i pot fi nso ite de o reac ie alergic . y Efectele nu sunt dependente de doz . y Nu exist o perioad latent distinct ntre expunere i r spuns. y Numai o mic parte din popula ia expus este susceptibil , i sindromul nu poate fi reprodus experimental. Aceast imposibilitate de a putea reproduce experimental sindromul poate fi cauzat de mecanisme imune: n mod alternativ, unele animale pot fi n mod normal sensibile, sau pot sa nu aib o enzim cheie de detoxifiere. B. Mecanismele alter rilor toxicologice a. Alter rile biochimice y Peroxidarea lipidelor membranelor i organitelor celulare este primul efect toxic al multor hepatotoxine.  Formarea de radicali liberi (orice molecul cu un num r de electroni suplimentari sau lips ) induce alterarea peroxidativ a acizilor gra i nesatura i polienici din membranele organitelor celulare i ini iaz o reac ie n lan de peroxidare a lipidelor care cauzeaz pierderea structurii i func iei membranei.  Rezultatul peroxid rii lipidelor i a alter rii membranei poate conduce la pierderea homeostazei celulare i eventual, la necroz . y Acumularea de lipide n hepatocite (steatoza hepatic , lipidoza hepatic ). De i acumularea de lipide nu este ntotdeauna d un toare ficatului, este un indicator al faptului c mecanismele importante ale sintezei de proteine au fost afectate.  Lipidele celulare se acumuleaz atunci cnd excre ia de trigliceride hepatice n plasma este blocat .  Acumularea de lipide n ficat poate surveni cnd acceptorii de lipoproteine sunt redu i datorit sintezei sc zute de matrice proteic . - n celulele s n toase, proteina acceptoare de lipide este sintetizat n REr i asamblat n REs. - Substan ele chimice care scad nivelul de lipoproteine sunt: tetraclorura de carbon, etionina, fosforul galben, puromicina. y Alterarea sintezei de proteine. Unele toxice (ex. tetraclorura de carbon) induc leziuni ireversibile asupra sintezei de proteine; altele (etionina) cauzeaz leziuni reversibile. Mecanismele includ:  Degranularea REr  Alterarea monomerilor ribozomali  Reducerea incorpor rii de aminoacizi n lipoproteine, ca i n cazul tetraclorurei de carbon.  Interferarea cu ac iunea aminoacizilor (ex. etionina inhib sinteza proteinelor prin interferarea cu ac iunea metioninei).  Sinteza sc zut de acid ribonucleic (ARN), ca i aceea cauzat de galactozamin , care scade UTP disponibil.  Legarea covalent a intermediarilor toxici de acizii nucleici i de proteine (ex. ca i n cazul aflatoxinei i alcaloizilor pirolizidinici). b. Bioactivarea xenobioticelor n ficat. Xenobioticele stabile din punct de vedere chimic activeaz intermediarii reactivi n timpul biotransform rii. y De multe ori intermediari toxici au o existen scurt i nu pot fi izola i.

Formarea de intermediari toxici este de obicei sugerat de abilitatea ficatului de a alchila sau acrila macromolecule endogene (ex. acizi nucleici i proteine).  Alchilarea sau arilarea formeaz o leg tur covalent ntre intermediarii electrofilici i locusurile nucleofilice de pe macromoleculele endogene.  Cre teri ale leg turilor covalente se coreleaz cu severitatea leziunilor hepatice, dar numai c iva intermediari reactivi sunt destina i probabil leg rii covalente.  Bioactivarea este apreciat prin formarea de metaboli i specifici sau de prezen a de modific ri structurale. - Metaboli ii peroxidativi reduc cantitatea de glutation celular i induc lipoperoxidarea, producnd cantit i crescute de diene i etan. - Greutatea ficatului i nivelele de protein microzomal hepatic cresc atunci cnd are loc bioactivarea. - Bioactivarea este nso it de proliferarea REs.

C. Evaluarea leziunilor a. Semnele clinice sunt similare unei game largi de hepatotoxine i al i agen i. y Insuficien a hepatic acut cauzeaz : depresie, anorexie, colic i vomit ri.  Icterul i hepatomegalia pot ap rea dac faza acut devine mai sever sau avansat .  Poate apare coagulopatia dac sinteza factorilor de coagulare este inhibat .  Stupoarea sau coma poate ap rea dac faza acut devine mai sever sau avansat .  De asemenea poate ap rea encefalopatia hepatic . - Encefalopatia hepatic este asociat cu hiperamoniemia, care apare atunci cnd ficatul nu metabolizeaz corespunz tor produ ii de metabolism ai azotului sau amoniacul generat de bacteriile de la nivelul intestinului gros i al colonului. - Concentra iile de amoniac nu sunt corelate direct cu semnele clinice, deoarece i al i metaboli i toxici (ex. mercaptani, metionina, i acizii gra i cu lan scurt) pot de asemenea contribui la hiperamoniemie. - Toxicitatea amoniacului este m rit atunci cnd apare alcaloza sistemic , permi nd amoniacului reionizat s treac bariera hematoencefalic . y Insuficien a hepatic subacut este o extensie a insuficien ei hepatice acute. De obicei apare cnd expunerea la toxice este minim sau cnd animalele supravie uiesc fazei acute. Semnele clinice includ:  Vomit ri, anorexie, i sl bire.  Depresie  Icter; posibil modific ri n culoarea fecalelor  P r mat  Coagulopatie Insuficien a hepatic cronic poate ap rea dup refacerea organismului dup insuficien a hepatic acut sau subacut . Expunerea prelungit la toxice n doze mici poate cauza de asemenea insuficien a hepatic cronic .  Sl bire, anorexie i sc derea produc iei de lapte sunt semnele clinice des ntlnite.  Vomit ri, grea i decolorarea materiilor fecale apar intermitent.  Icterul apare la unele animale.  Ficatul nu este de obicei m rit n volum sau palpabil, i poate deveni mai mic i fibrotic. Ciroza propriu-zis (adic distrugerea arhitecturii normale a ficatului prin septe fibrotice care nconjoar nodulii regenerativi ai hepatocitelor) este rar la animalele domestice ca i consecin a hepatotoxicozelor. Cele mai multe insuficien e

 

hepatice provenite din toxicoze acute sau cronice, la animale, sunt caracterizate prin fibroz marcant , dar nu afecteaz nodulii regenerativi. Animalele care p uneaz pot dezvolta fotosensibilizare secundar deoarece nu pot excreta metaboli ii clorofili Animalele cu afec iuni hepatice pot fi susceptibile la o gam larg de medicamente i toxice.

b. Examenele paraclinice y Activitatea enzimelor serice. Eliberarea unei enzime printr-o membran plasmatic dezintegrat face ca nivelul acelei enzime n circula ia sistemic s creasc  Modific rile activit ii enzimelor serice sunt cele mai folosite pentru detectarea insuficien ei hepatice acute, dar nu pentru detectarea celei cronice sau steatozei hepatice.  Cre terea activit ii enzimelor serice este corelat cu cre terea leziunilor hepatocitelor.  Sensibilitatea i durata cre terii variaz pentru fiecare enzim hepatic n parte.  Modific rile n activitatea majorit ii enzimelor hepatice indic diferite tipuri de leziuni hepatice. - Cre terea nivelului grupului I de enzime reflect colestaz . - Cre terea nivelului grupului II de enzime reflect leziuni citotoxice nespecifice. Enzimele din acest grup includ aspartat-aminotransferaza (ASAT), lactat dehidrogenaza (LDH), i malat dehidrogenaza (MDH). Grupul II B de enzime este concentrat n ficat la majoritatea animalelor i include alanilaminotransferaza (ALAT/GPT) i izocitrat dehidrogenaza (ICD). ALAT are timpul de njum t ire de aproximativ 60 de ore. Nivele sanguine pot fi crescute 1-3 s pt mni dup apari ia hepatotoxicozei. Grupul II C de enzime este hepatospecific. Ele includ ornitin-carbamil-transferaza (OCT), sorbitol dehidrogenaza (SDH) i izoenzime ale LDH. SDH este sensibil la hepatotoxicoze, dar are un timp de njum t ire scurt. Nivelele de SDH revin la normal n 1-2 zile dup apari ia hepatotoxicozei.  Activitatea unor enzime (ex. a colinesterazei) este sc zut n cazul unor afec iuni hepatice. y Examenul excre iei hepatice. Func ia excretorie a ficatului poate fi evaluat prin m surarea dispari iei compu ilor care sunt secreta i activ din plasm n bil .  Se realizeaz prin administrarea unei substan e colorate (marker), se preleveaz snge la intervale bine stabilite i este analizat dispari ia substan ei din snge. - Bromsulfonftaleina, verde-indocianina i roz bengalul sunt cei mai folosi i markeri. - Doza adecvat depinde de specie i de substan a marker.  Excre ia markerului este limitat de perfuzia hepatic . Astfel, excre ia nu m soar func ia hepatocelular , ci indic func ionalitatea total a ficatului. y Acizii biliari serici sunt folosi i pentru a evalua func ia hepatobiliar . Dup administrarea unei cantit i mici de hran , animalului i sunt determina i acizii biliari serici. Eliberarea postprandial crescut de acizi biliari n snge indic afectarea func iei hepatobiliare. y Biopsia sau necropsia poate ajuta la evaluarea modific rilor constituen ilor hepatici.  Trigliceridele hepatice sunt crescute datorit agen ilor ce altereaz sinteza de proteine  Activitatea glucozo-6-fosfatazei este n general un indicator al lezion rii reticulului endoplasmatic (RE).  Sinteza proteinelor microzomale poate fi crescut sau sc zut .

y  

   y   y  

Metabolismul medicamentelor. Sc derea capacit ii de metabolizare a medicamentelor este o caracteristic a func iei hepatice. Activitatea produ ilor citocromului P-450 (ex. metaboli i ai unor medicamente specifice) este sc zut cnd RE este afectat. Produ ii peroxid rii lipidelor (ex. malondialdehida, pentanul, etanul, i substan e reactive la acidul tiobarbituric) sunt unelte folosite n cercetare n aprecierea leziunilor peroxidative. Legarea covalent se coreleaz de obicei cu leziunea hepatic n toxicozele induse experimental. Nivelele glutationului relev susceptibilitatea la stres oxidativ i poate fi m surat n laboratorul clinic. Efectele farmacologice modificate ale medicamentelor indic capacitatea animalului de a metaboliza sau excreta medicamentele. Componentele extrahepatice pot indica alterarea capacit ii de sintez a ficatului n toxicoza acut sau cronic . Ficatul sintetizeaz : Factorii coagul rii sngelui Proteinele plasmatice (ex. albumine, complement) Microscopic se poate confirma natura i gradul leziunilor hepatice la animalele care au murit datorit hepatotoxicozelor. Morfologia descriptiv se coreleaz de obicei cu modific rile func ionale Descrierea leziunilor este de importan limitat n determinarea cauzei intoxica iei deoarece multe substan e chimice pot cauza modific ri biochimice i morfologice similare. Examinarea histopatologic ajut n estimarea extinderii leziunii.

Cauzele mor ii datorit insuficien ei hepatice acute includ toxemia datorat detoxifierii reduse a produ ilor metabolici normali, hipoglicemiei, coagulopatiei, ocului i coagul rii intravasculare diseminate (CID). y Expunerea la agentul toxic responsabil trebuie ntrerupt . y Tratarea emezei i deshidrat rii sunt m suri importante. y Considera ii nutri ionale. Dieta trebuie s fie bogat n carbohidra i, s rac n gr simi, i suplimentat cu cantit i limitate de proteine de calitate superioar pentru a reduce necesitatea risipei metabolismului azotului. Folosirea de medicamente sau suplimente, care necesit metabolism la nivel hepatic, trebuie evitate. y Ar trebui administrate antibiotice pe cale oral pentru a controla formarea de amoniac de c tre bacteriile de la nivel intestinal. Medicul veterinar trebuie s monitorizeze animalul pentru semne de coagulopatie sau leziuni cronice care ar putea influen a pe viitor s n tatea animalului.

9.3.4. Terapia i profilaxia

9.4. Toxicologia sistemului cardiovascular

9.4.1. Introducere A. Func ia cardiac normal
a. Surse de energie y Metabolismul aerob. Ciclul acidului tricarboxilic (ATC) genereaz adenozin-trifosfat (ATP), care reprezint energia necesar contrac iei fibrei miocardice.  Acizii gra i liberi sunt cataliza i de coenzima A la acil coenzima A , care sufer oxidare i formeaz acetilcoenzima A. Acetilcoenzima A este utilizat n ciclul TCA.  Alternativ, mu chiul cardiac poate utiliza lactatul, piruvatul i glucoza n ciclul TCA. y Glicogenoliza i lipoliza. Stilmularea -adrenergic activeaz ciclic adenozin monofosfatul (cAMP), ducnd la glicogenoliz i lipoliz . Ulilizarea glicogenului i trigliceridelor pentru energie este mai pu in eficient dect metabolismul aerob. y Energia este stocat ca energie nalt n fosfa i ATP i creatinin fosfat.  Creatinin fosfatul este convertit in ATP prin reac ia cu adenozin fosfatul ( ADP).  Aceast reac ie este catalizat de c tre creatinin fosfochinaz , g sit din abunden in celule musculare cardiace. B. Contrac ia a. Eliberarea calciului y n timpul poten ialului de ac iune, cre terea calciului citoplasmatic se combin cu troponina, proteina modulatoare a miocardului. Troponina sufer o transformare conforma ional i permite proteinelor contractile ale miocardului, actina i miozina s formeze o ncruci are y Calciul stimuleaz activitatea miozin-adenozin trifosfatazei (ATP-az ). b. Ciclul ncruci rii. Proteinele contractile activate folosesc energia ob inut n urma hidrolizei ATP-ului pentru a se scurta i a genera tensiune. C. Formarea i conducerea impulsului a. Formarea impulsului normal i are originea n depolarizarea spontan a nodului sinoatrial. y Poten ialul de ac iune este ini ial generat de influxul celular de sodiu (curentul rapid), urmat de o faz secundar ce const n depolarizare mediat de influxul de calciu (curent lent). y Influen ele neurogenice pot altera rata depolariz rii. - Stimularea parasimpatic (vagal ) poate ncetini sau bloca activitatea sinoatrial . - Stimularea simpatic cre te activitatea sinoatrial . b. Conducerea impulsurilor de la atrii la ventricule are loc la nivelul nodulului atrioventricular, care este sediul cel mai vizat al pertub rilor conducerii impulsurilor. B. Func ia cardiac poate fi direct afectat de c tre o varietate de mecanisme toxicologice (Tabelul 9.4-1.)

nalta energie solicitat de mu chiul cardiac, l face susceptibil la toxice ce interfereaz cu disponibilitatea oxigenului, a metabolismului hidra ilor de carbon sau a fosforil rii oxidative. A. Fluoroacetatul interfereaz cu ciclul TCA. B. Dinitrofenolul i pentaclorofenolul decupleaz fosforilarea oxidativ . C. Toxicele care induc anoxie, anemie sau ischemie (ex. nitritul) compromit indirect func ia cardiac limitnd disponibilitatea oxigenului necesar metabolismului aerob.

9.4.2. Toxice care afecteaz mecanismul aerob.

Acestea duc la aritmii. A. Toxicele care produc acidoz i hiperkalemie (ex. etilenglicolul) intensific activitatea curentului lent, crescnd automatismul cardiac i ini iind aritmii. B. Ionii divalen i cardiotoxici ( ex. bariu, stron iu) nlocuiesc calciul din canalele curentului lent si altereaz afluxul potasiului din celulele miocardice, rezultnd hipokalemie si aritmii urmate de bloc cardiac. C. Hidrocarburile halogenate (ex. cloroformul, fluorocarbonii) inhib nodulul sinoatrial i sensibilizeaz miocardul la efectele aminelor simpaticomimetice ce produc aritmii (catecolaminele) a. Jonc iunea atrioventricular devine o regiune peacemaker. b. Intensificarea propag rilor b t ilor premature rezult atunci cnd perioada refractar a fibrelor Purkinje descre te. D. Glicozide digitalice a. Glicozidele digitalice inhibitoare ale mecanismului de schimb sodiu-potasiu,descresc nivelele intracelulare de potasiu i le cresc pe cele intracelulare de sodiu. Cnd nivelul potasiul intracelular este sc zut, gligozidele digitalice cresc sensibilitatea miocardului la catecolamine. b. Glicozidele digitalice cresc perioada refractar a nodulului atrioventricular.

9.4.3. Toxice care altereaz formarea i conducerea impulsului

9.4.4. Toxice care altereaz func ia membranei celulare

A. Toxicele care altereaz controlul circula iei ionilor prin membrana celular afecteaz rata i for a de contra ie cardiac . a. Toxicele pot altera activitatea enzimatic a membranei bazale. y Toxicele care afecteaz pompa sodiu-potasiu-ATPaz , afecteaz i gradientul transmembranar normal al sodiului i potasiului necesar ini ierii poten ialului de ac iune. y Toxicele care afecteaz pompa calciu+magneziu-ATPaz , localizat n reticulul sarcoplasmatic, altereaz contrarctilitatea cardiac afectnd nivelele intracelulare de calciu. b. Ionoforii chimici ( ex. monesinul) facilitez pasajul sodiului, potasiului sau calciului i interfereaz cu balan a ionic normal transmembranar y Monesinul modific transportul calciului i al sodiului, ducnd la cre terea nivelelor de calciu intracelular i modificnd contractibilitatea miocardului. y Acumularea exesiv de calciu inhib fosforilarea oxidativ mitocondrial ducnd la necroza miocardului.

B. Toxicele care leag fosfolipidele membranei celulare (ex. gosipolul) afecteaz transportul potasiului. Rezultatul const in hiperkalemie care produce aritmii vizibile pe electrocardiogram (ECG) ca i o cre tere a amplitudinii undei T i a scurt rii segmentului S-T.

Efectele toxice directe asupra miocitelor cardiace modific eficien a de pompare a inimii prin reducerea num rului de miocite active. A. Mecanisme de ac iune. Miocitele sunt susceptibile la o seam de noxe, la fel ca i alte celule ale organismului. a. Stresul oxidativ i peroxidarea lipidic a celulei i a organitelor celulare duc la hipertrofie celular , modificarea homeostaziei calciului i la alter ri miocitare ireversibile. b. Interac iunea xenobioticelor cu enzime sau macromolecule structurale poate caza degenerare i necroz celular . B. R spuns clinic c. Primele semne includ eozinofilia, pierderea stria iunilor, granularea citoplasmei, edemul intersti ial i acumulare de celule inflamatorii (limfocite, neutrofile i depunere de colagen); d. Modific rile ulterioare includ miocitoliz , depozite de calciu, proliferare fibroblastic i depozite de colagen C. Celulele musculare cardiace nu se regenereaz . De aceea animalele cu leziuni necrotice cardiotoxice, pot prezenta permanent insuficien cardiac sau intoleran la efort. Moartea poate surveni n orice moment, brusc.

9.4.5. Toxice care provoac leziuni directe ale celulelor miocardice.

(Tabel 9.4-2.) A. Modific rile asupra rezisten ei vasculariza iei periferice altereaz sngele i suplimentarea cu oxigen a inimii i pot influen a abilitatea sa de a face o perfuzie eficient a esuturilor. a. Toxicele care stimuleaz receptorii -adrenergici (ex: amfetaminele) cresc vasoconstric ia i rezisten a vascular periferic ; b. Toxicele care stimuleaz receptorii -adrenergici cauzeaz vasodilata ie, ducnd la diminuarea rezisten ei periferice i apoi la hipotensiune i tahicardie; c. Toxicele care induc vom i diaree (ex: arsenicalele) pot cauza pierderi de lichide corporale, tahicardie i hipotensiune ca efect secundar al leziunilor produse la nivelul tractului gastro-intestinal. B. Modific rile structurale i morfologice ale vasculariza iei periferice a. Toxicele care modific re eaua vaselor arteriale n esuturi (ex: penicilinamina-D, aminopropionitrilul) pot produce anevrisme; b. Toxicele care determin vasoconstric ie pot provoca tromboze sau embolii; c. Toxicele care determin prelungirea vasoconstric iei (ex: ergopeptidele alcaloide) pot duce la proliferarea musculaturii netede n micile artere; d. Toxicele care pot irita direct vasele (unele medicamente administrate intravenos) pot cauza flebite sau alter ri endoteliale, ducnd la tromboze locale; e. Toxicele ce cauzeaz alter ri endoteliale (ex: la unele specii endotoxinele) pot da extravaz ri ale fluidelor, genernd edeme perivasculare sau intersti iale.

9.4.6. Toxice care induc modific ri vasculare

Tabel 9.4-1. Substan e toxice care afecteaz cordul

AGENTUL TOXIC Glicozizi Digitalis species Apocynum species Asclepias species Bufo species Convallaria species Andromedotoxine Kalmia species Rhododendron species Pieris species Alcaloizi cardiotoxici Aconitum species

MECANISMUL DE AC IUNE

SEMNE CLINICE Ini ial semne de gastroenterit (vom i diaree); Aritmii cardiace, bloc atrioventricular, extrasistole, modific ri ale segmentului S-T i ritm bigeminat Vom , diaree, incoordon ri, paralizii i com Vom , diaree, estomparea b t ilor cardiace, parezie, colaps i moarte Vom , hiperexcitabilitate, tahicardie, extrasistole ventriculare i hipertensiune Moarte subit , bradicardie, bloc cardiac diastolic, hipotensiune, Anorexie, diaree; Deregl ri cardiace (mic orarea intervalului S-T, tahicardie supraventricular , fibrila ie atrial , extrasistole ventriculare, necroze i fibroze cardiace) Cardiomiopatie (Boala cordului rotund la curcan) Hipertensiune, tahicardie, aritmii similare cu cele cauzate de metilxantin Tahicardie, hipertensiune urmat de aritmie i hipotensiune Tahicardie, hipotensiune, aritmii cu prelungirea segmentelor QRS, P-R i Q-T; frecvent tahiaritmii ventriculare Tahicardie, alterarea complexului QRS, deplasarea segmentului ST, hipervoltajul undelor T La cal: tahicardie, puls jugular, extrasistole ventriculare, cre terea intervalului S-T

Interferaz cu Na/K-ATP-aza, scade K intracelular, bloc cardiac i vagotonie Ac iune asupra canalelor de Na (similar cu ac iunea digitalicelor) Aconitina produce hipotensiune, tahicardie i depresia miocardului Stimuleaz eliberarea de catecolamine i cre te reten ia de Ca n reticulul sarcoplasmatic Inhibarea conductibilit ii asociat cu depolarizare la nivelul cordului Faciliteaz transportul transmebranar al Na cu modific ri ale raportului Na/Ca

Metilxantinele (cofeina, teobromina) Taxus species Aditivi furajeri Ionofori (monensin, lasalocid)

Furazolidona Medicamente Amfetamine

Inhibarea enzimelor metabolismului intermediar Stimuleaz eliberarea catecolaminelor i termina iile nervoase simpatice Blocarea recapt rii neurotransmi torilor de c tre termina iile presinaptice

Cocaina Antidepresoare triciclice

Toxice diverse Cassia species

Blocarea transportului electronilor, hiperkalemie, degenerescen a miocardului Formarea de cetone toxice (tremetol); mecanism necunoscut

Eupatorium species

Gossypium species

Se leag de grup rile amino libere ale lizinei; leag de asemenea fosfolipidele membranei celulare afectnd nivelul celular al potasiului Mecanism necunoscut Efect parasimpatic

Hipervoltajul undelor T, scurtarea segmentului S-T, similar cu insuficien a cardiac hiperkalemic La p s rile de colivie, hidropericard, congestie i edem Aritmie ventricular , l rgirea complexului QRS i prelungirea segmentului Q-T

Persea americana (avocado)

Alcaloizi beladonici

Tabel 9.4-2. Toxici vasculari cu importan

n medicina veterinar

AGENTUL TOXIC Endotoxine Alcaloizi ergotaminici din Claviceps species i Festuca species Lathyrus species Metale (plumb, mercur) Alcaloizi pirolizidinici (Crotalaria species) Vitamina D Rodenticide cu colecalciferol Solanum malacoxylon Cestrum diurnum

EFECTE FIZIOLOGICE I CLINICE Activarea acidului arahidonic urmate de leziuni vasculare Vasoconstric ie, proliferarea mediei arterelor; gangrena uscat a extremit ilor (coad , urechi) Inhibarea form rii de leg turi dintre lan urile colagene i cele de elastin cu anevrism angiolatirismul Necroza mediei arteriale Hipertrofia mediei arteriolelor i hipertensiune arterelor pulmonare Calcific ri ale mediei arteriale

9.5. Toxicologia sngelui i a m duvei osoase

9.5.1. Introducere
A. Expunerea la toxici. Sngele reprezint un mediu de transport pentru majoritatea toxicilor. a. Susceptibilitate la intoxica ie. Toxicii pot afecta: y producerea i maturarea celulelor sangvine (hematopoieza); y sinteza de hemoglobin i capacitatea acesteia de a transporta oxigen; y longevitatea eritrocitelor; y coagularea (hemostaza). b. Indicatori ai expunerii. Expunerea la toxici poate conduce la: y hemoconcentra ie; y alterarea morfologic a eritrocitelor i leucocitelor; y alterarea activit ii colinesterazei eritrocitare [n expunerea la insecticide organofosforice (anticolinesterazice)]; y nivele ridicate ale enzimelor plasmatice, eliberate din celulele, organele sau esuturile afectate. B. Tipuri de celule a. Eritrocitele (celulele ro ii ale sngelui) transport oxigen; b. Trombocitele (plachetele sangvine) reprezint baza pentru un trombus hemostatic stabil (coagulare): y plachetele reduc pierderea de snge adernd aproape instantaneu la suprafe ele subendoteliale expuse traumei; y aderarea plachetelor este urmat de eliberarea factorilor plasmatici cum ar fi adenozindifosfatul (ADP). Ace ti factori ai coagul rii stimuleaz aderarea unor noi plachete, intensificnd formarea coagului; y trombocitele sunt, de asemenea, importante pentru sinierez (retrac ia coagului sangvin). Acest fenomen ajut la formarea unui coagul stabil. ntr-o eprubet deficien a plachetar poate fi observat prin incapacitatea eritrocitelor de a se contracta i de a se separa de ser n sngele coagulat. c. Leucocitele (celulele albe ale sngelui) ap r organismul de agresiunile externe, fie prin fagocitoz i distrugere, fie prin mecanisme imunologice. Leucocitele sunt de dou tipuri: granulocite i agranulocite. y granulocitele cuprind neutrofilele, eozinofilele i bazofilele; y agranulocitele cuprind limfocitele i monocitele.

9.5.2. Tulbur ri de hematopoiez

A. Introducere. a. Fondul de celule stem pluripotente din m duva osoas d na tere limfocitelor i precursorilor mieloizi care se diferen iaz n eritrocite, trombocite i cteva tipuri de granulocite. y hematopoieza prenatal are loc n sacul vitelin, ficat i splin ; y hematopoieza postnatal are loc n principal n m duva osoas , cu cteva insule mici de hematopoiez n ficat. Necesarul crescut de oxigen (sau o capacitate redus a m duvei osoase) pot stimula postnatal acest proces n ficat i splin ; n orice caz, singure aceste zone nu sunt suficiente pentru a men ine nivelul hematopoiezei necesar vie ii.

b. Eritropoieza y Eritropoieza prenatal  eritrocitele care con in hemoglobin embrionar ( 2 2) sunt nlocuite de eritrocite ce con in hemoglobin fetal ( 2 2);  hemoglobina fetal imprim sngelui fetal o afinitate mai mare pentru oxigen dect sngele de la adult. y Eritropoieza postnatal  n cazul oamenilor, hemoglobina fetal este nlocuit cu hemoglobina de adult ( 2 2) la vrsta de 4-6 luni;  o concentra ie sc zut de oxigen n snge serve te ca stimul pentru eritropoiez . Schimb rile sunt detectate de rinichi, care r spunde elibernd eritropoietina, un hormon ce stimuleaz producerea de eritrocite. y Maturarea eritrocitelor  celulele sangvine ro ii imature con in un nucleu i un reticul endoplasmatic rugos (REr); - nucleul i REr se pierd n primele 24-36 ore n circula ie. - un num r crescut de eritrocite nucleate i eritrocite cu REr (reticulocite) fac dovada eliber rii de eritrocite imature n circula ie - acest r spuns al sngelui se nume te reticulocitoz i este recunoscut printr-o tehnic de colorare numit colora ie bazofil . Colorarea bazofil este un semn caracteristic n intoxica ia cu plumb, care tulbur sinteza hemului - reticulocitoza indic de obicei un r spuns proliferativ la un stres anemiat (ex: hemoliza intramuscular cauzat de cloruri, arsen, cupru, zinc sau albastru de metilen).  masa de eritrocite este men inut prin regl ri ale ratei de transformare a celulelor stem n celule sangvine ro ii nucleate. A. Anemii rezultate n urma defectelor de maturare a. Anemia microcitar (hipocrom ) rezult adesea din deficien a de fier b. Anemia macrocitar (megaloblastic ) este cauzat de erori n sinteza acidului deoxiribonucleic (ADN). Aceste deficien e sunt adesea rezultatul fie caren ei de acid folic, fie de vitamin B12; de aceea, medicamente care interfereaz cu sinteza de acid folic (ex. Metotrexat) pot provoca anemie macrocitar . B. Anemia aplastic este cauzat de sc derea num rului de celule stem multipotente i a func iei lor a. Efectele includ reducerea volumului m duvei osoase i, eventual, pancitopenie. M duva osoas r mas se localizeaz n insule mici, cu activitate intens , ntr-o m duv cu aspect gras (n general) b. Caracteristici: y anemia aplastic este de obicei macrocitar y reticulocitele sunt pu ine la num r, dar relativ imature. Prezen a reticulocitelor este caracteristic pentru o activitate intensificat a m duvei y att fierul plasmatic ct i nivelul eritropoietinei sunt crescute, indicnd o utilizare sc zut de c tre m duva osoas diminuat y produc ia de hemoglobin fetal este adesea crescut , n special la copii y anemia aplastic avansat este, de asemenea, nso it de granulocitopenie i trombocitopenie

c. Cauze. Numeroase medicamente i toxine sunt asociate cu anemia aplastic . Tabelul urm tor relev cteva din cauzele frecvente ale apari iei acesteia:
Tabel. 9.5-1. Substan e care pot cauza anemie aplastic

Acetazolamida Agen i alchila i (ex. ciclofosfamida) Arsenicale Aspirina Benzenul Cloramfenicolul Clorpromazina Clortiazina Colchicina

Estrogenii Penicilina Fenilbutazona Fentoinul Quinacrina Sulfatiazolul Micotoxina T2 Toluenul Tricloretilena

Cloramfenicolul. Utilizarea acestui agent antiinfec ios este restric ionat din cauza inciden ei mari (1:10.000-20.000 de cazuri) a anemiei aplastice  Efecte. Majoritatea animalelor tratate cu cloramfenicol au nregistrat o u oar sc dere a activit ii m duvei osoase, reversibil , manifestat printr-un num r redus de reticulocite, nivel crescut al fierului seric i vacuolizarea celulelor eritroide n m duva osoas  Mecanismul toxicit ii. Mecanismul toxicit ii nu este nc pe deplin cunoscut. Animalele tratate ncep s prezinte semne ale sc derii activit ii m duvei osoase la s pt mni sau luni dup expunerea la cantit i reduse de medicament - n mod normal, cloramfenicolul suprim sinteza ribozomal de protein la bacterii, nu la mamifere - s-a sugerat c aceast substan ar cauza inhibarea sintezei mitocondriale de protein . Susceptibilitatea la intoxica ia cu cloramfenicol poate fi un defect genetic sau o hipersensibilitate c tigat Agen i chimioterapici alchilan i (ex. ciclofosfamida, clorambutilul). Mielosupresia este un efect colateral frecvent, deoarece celulele cu proliferare rapid sunt n principal afectate de ace ti agen i.  agen ii alchilan i ntrerup ciclul celular la stadiul G2 (premitotic)  celulele care se formeaz n urma bloc rii stadiului G2 au o cantitate dubl de ADN, indicnd faptul c maturarea celulelor precursoare a fost ntrerupt  mitoza nceteaz la 6-8 ore de la prima expunere, ducnd la dezintegrarea elementelor formate n m duva osoas .

C. Granulocitopenia este un r spuns grav la agen ii toxici care pot duce la schimb ri ireversibile n m duva osoas . Adesea aceea i agen i care cauzeaz anemia, produc i granulocitopenie. D. Sindromul radiomimetic este caracterizat de anemie, trombocitopenie i granulocitopenie. Acest sindrom poate fi indus de o varietate de toxici, incluznd benzenul, micotoxina T2, feriga imperial (la bovine), alcool, fenilbutazona i medicamente antitumorale.

9.5.3. Tulbur ri ce afecteaz hemoglobina

a. Sintez . Sinteza hemoglobinei are loc numai n eritroblaste i n reticulocite, pentru 1248 ore dup pierderea nucleului. b. Structur . Hemoglobina la adult este un polipeptid tetrameric, cu 4 lan uri de globin ( 2 2), fiecare asociat cu o grupare hemic . y fiecare grupare hemic porfiric este alc tuit dintr-un atom de fier central legat de 4 atomi de azot, ntr-o structur ciclic ; y hemul este prins n structura compact a fiec rui lan de for e hidrofobe care leag lan urile laterale de propionil ale hemului de resturile lizil ale globinei; y n stadiul bivalent (feros, Fe2+) fierul grup rii hemice se poate combina reversibil cu oxigenul ntr-o reac ie de oxido-reducere. n urma acestei reac ii fierul trece n stare trivalent (Fe3+), formnd methemoglobina, care nu este capabil de oxigenare reversibil . Curba de disociere hemoglobin -O2 a. prin cooperare (adic interac iunile dintre cele 4 subunit i care altereaz conforma ia hemoglobinei, influen nd oxigenarea) schimb forma sigmoid caracteristic a curbei de disociere hemoglobin -O2; y pierderea primei molecule de oxigen din cele 4 ale tetramerului hemoglobinei necesit o sc dere a presiunii de oxigen de aproximativ 60mm Hg; y din cauza cooper rii pierderea celei de-a doua molecul de oxigen necesit numai o sc dere de 15mm Hg a presiunii de oxigen; y pierderea fiec rei molecule de oxigen urm toare are loc la constante de disociere din ce n ce mai mari. b. Factori ce afecteaz curba de disociere hemoglobin -O2 y Concentra ia ionilor de hidrogen. Pe m sur ce concentra ia ionilor de hidrogen cre te, efectul Bohr scade afinitatea oxigenului pentru hemoglobin deoarece deoxihemoglobina este un acid mai slab dect hemoglobina; y 2,3-difosfogliceratul (2,3-DPG). Dup ce eritrocitul a cedat oxigenul, 2,3-DPG se leag de centrul hemoglobinei, reducndu-i afinitatea pentru oxigen; y Monoxidul de carbon m re te afinitatea hemoglobinei pentru oxigen, carboxihemoglobina m rind afinitatea deoxihemoglobinei r mase pentru oxigen; y Methemoglobina reduce presiunea oxigenului, alternd eliberarea de oxigen prin cooperare. A. Porfiria reprezint un blocaj (mo tenit sau c tigat) al etapelor enzimatice care controleaz sinteza hemului, constnd n superproduc ia de precursori hemici naintea blocajului. a. Efecte y anemia hemolitic cu r spuns eritrocitar proliferativ; y con inut crescut de porfirin deoarece aceasta se acumuleaz n cazul unei produc ii reduse de hem. Pe m sur ce con inutul n aceasta se m re te, scade durata de supravie uire a eritrocitelor; y stabilitate redus a glutationului, care cre te susceptibilitatea la distrugeri oxidative; y timp de maturare al reticulocitelor crescut. Sinteza hemului controleaz rata matur rii reticulocitelor, de aceea n cazul unei reduse sinteze a hemului, timpul de maturare cre te de la 3-10 ore la 50 ore. b. Caracteristici

y y

Porfiria ereditar este caracterizat de o cre tere a excre iei de uroporfirine sau precursori ai lor prin urin i fecale; Porfiria c tigat (dobndit )  Porfiria indus de plumb este caracterizat de: - niveluri crescute de acid aminolevulinic (ALA) n urin , protoporfirin eritrocitar i coproporfirin III; - eritrocite hipocrome i punctate; - lipsa fotosensibiliz rii, deoarece protoporfirina este legat de zinc i hemoglobina nu iese din eritrocite. De aceea, nu poate trece n piele, unde pot apare fotoactivarea i fotosensibilizarea.  Porfiria indus de hexaclorbenzen este caracterizat de: - niveluri urinare crescute de uroporfirin I i III i coproporfirin I i III, care nu sunt legate de zinc; - niveluri sc zute de uroporfirinogen-decarboxilaz ; - urin ro iatic rezultat prin prezen a porfirinelor oxidate; - fotosensibilitate; - niveluri crescute de fier n ficat i ser.

B. Carboxihemoglobinemia. Hemoglobina nu are nici un mecanism intrinsec pentru a distinge oxigenul de monoxidul de carbon. a. Mecanism de toxicitate. Monoxidul de carbon intr n competi ie reversibil cu oxigenul pentru a se lega la nivelul fierului feros (Fe2+) din hem. Carboxihemoglobina afecteaz afinitatea pentru oxigen a oxihemoglobinei r mase, ducnd la anoxie. y Afinitate. n cazul oamenilor afinitatea monoxidului de carbon pentru hemoglobin este mai mare de 240 de ori dect a oxigenului. La canari, afinitatea este de numai 110:1. y Satura ia. Sngele este pe jum tate saturat la o concentra ie ambiental de: 21 vol% O2 = 0,1 vol% CO 24 unde O2 = oxigen i CO = monoxid de carbon. Timp de njum t ire. Timpul de njum t ire al carboxihemoglobinei din snge este de 4 ore cnd se respir aer la 1 atm, dar respirnd oxigen pur la 1 atm acesta scade la 0,7 ore.

b. Semne clinice. culoarea caracteristic ro u-cirea a pielii i mucoaselor n intoxica ia cu monoxid de carbon rezult din culoarea carboxihemoglobinei i nu a oxihemoglobinei. y oile i scroafele gestante ntre inute n ad posturi cu nc lzire pe combustibili fosili f r aerisire pot acumula niveluri de carboxihemoglobin suficiente pentru a cauza anoxie fetal , ducnd la avorturi aproape de termen i mortalit i fetale. y C. Methemoglobinemia apare cnd oxidan ii (ex. nitra ii, la rumeg toare, nitri ii, cuprul, clorurile, acetaminofenul, la pisic , etc.) schimb hemoglobina feroas n hemoglobin feric , interfernd cu abilitatea hemului de a accepta oxigen. a. Mecanism de toxicitate. Methemoglobina scade cantitatea de oxigen a sngelui. b. Semne clinice: y Methemoglobina face ca sngele s ia o tent de maron nchis (ciocolatiu, sepia);

y y

Sunt frecvente cianoza i dispneea; Astenia i decubitul sunt frecvent ntlnite. c. Reducerea methemoglobinei y Methemoglobin-reductaza este o enzim ntlnit n eritrocite, care poate s reduc spontan i u or fierul din methemoglobin la stadiul de fier feros, utiliznd ca i cofactor nicotinamid adenin dinucleotidul redus (NADPH).  unele animale se nasc cu o deficien de methemoglobin-reductaz i pot fi methemoglobinemice cronic. Aceste animale sunt, de asemenea, foarte sensibile la substan e chimice formatoare de methemoglobin ;  exist diferen e n func ie de specie n ceea ce prive te activitatea methemoglobinreductazei oarecii, iepurii, porcii de Guineea i obolanii au activitate crescut a acestei enzime; - oamenii, cinii, pisicile, caii, porcii i vacile au o activitate redus a methemoglobin-reductazei. y Albastrul de metilen este utilizat pentru a reduce methemoglobina pe cale nonenzimatic , dup ce albastrul de metilen nsu i este redus ntr-o reac ie catalizat enzimatic, NADPH-dependent .

9.5.4. Tulbur ri ce implic distrugerea eritrocitelor

A. Introducere a. Metabolismul eritrocitelor y Mecanism. Metabolismul eritrocitelor se desf oar , n principal, prin glicoliz anaerob (65%) i pe calea pentozo-fosfa ilor.  eritrocitele nu au nucleu, ribozomi i un sistem de citocromi. De aceea nu este posibil un metabolism pe calea ciclului acizilor tricarboxilici (TCA), o sintez de proteine i o fosforilare oxidativ ;  nu este necesar insulina pentru p trunderea glucozei n celule. y Roluri:  sinteza ctorva compu i simpli (de ex. ATP, NAD, GSH);  men inerea membranei celulare i a capacit ii de deformare;  men inerea concentra iilor critice de ioni pe calea pompei sodiu-potasiu-ATP-az ;  men inerea activ a unui poten ial redus pe calea NADPH pentru a proteja hemoglobina i proteinele enzimatice de o denaturare oxidativ . b. Factori ce influen eaz susceptibilitatea la hemoliz : y Vrsta globulelor i activitatea hexokinazei  fosforilarea hexozei (catalizat de hexokinaz ) este etapa limit n glicoliza eritrocitar . Aceast etap este inhibat de glutationul oxidat (GSSG) i de 2,3-DPG. n plus, activitatea hexokinazei se reduce pe m sur ce vrsta eritrocitelor avanseaz ;  celulele mb trnite, cu o activitate limitat a hexokinazei i pierd abilitatea, de a genera NADPH. Acesta este necesar pentru a transforma GSSG n GSH, care protejeaz membrana fa de distrugerile oxidative. y Expunerea ini ial . Dup o hemoliz acut indus medicamentos, popula ia de celule tinere ce au supravie uit este mai pu in susceptibil la daune oxidative ulterioare; y Glucozo-6-fosfat dehidrogenaza (G6PD). Oile i caprele au o activitate sc zut a G6PD; de aceea sunt foarte sensibile la hemoliza indus de cupru.

B. Distruc ii oxidative. Formarea sulfhemoglobinei, a corpusculilor Heinz i hemoliza constituie o triad de efecte ale distruc iilor oxidative. a. Sulfhemoglobina este mai degrab un amestec de hemoglobin par ial denaturat i oxidat . Semnifica ia toxicologic a sulfhemoglobinei nu este clar , cu excep ia faptului c pare a fi o etap timpurie n evolu ia de la distruc ie oxidativ la hemoliz ; b. Corpusculii Heinz par a fi hemoglobin denaturat , legat de interiorul membranei eritrocitare. y Efect. Corpusculii Heinz reduc flexibilitatea i capacitatea de deformare a membranei eritrocitare i intensific fagocitoza globulelor ro ii afectate de c tre sistemul reticuloendotelial; y Cauze:  substan e chimice puternic oxidante (ex. cloruri, nitri i, cupru, naftalene, N-propil disulfit ntlnite la speciile de Allium) i supradoze de albastru de metilen genereaz corpusculi Heinz n eritrocitele normale;  unii agen i (primaquine, aspirin ) produc corpusculi Heinz n celulele G6PDdeficitare. Inciden a acestei deficien e la animale nu este bine cunoscut .  la pisici hemoglobina este foarte sensibil la autooxidare i formarea de corpusculi Heinz. Aceast sensibilitate este probabil cauzat de diferite tipuri de aminoacizi sau con inutul n sulfhidril al hemoglobinei. c. Anemia hemolitic poate fi indus la animalele domestice de c tre cupru, zinc, fenotiazin , ceap , Acer rubrum etc., plante ce con in saponine i veninul de arpe cu clopo ei, de viper . C. Tratament Urm toarele substan e pot fi folosite pentru a opri degenerarea eritrocitelor i hemoliza, mpiedicnd distruc iile oxidative ale membranelor eritrocitare. a. Glutation-peroxidaza catalizeaz reducerea lipidelor peroxidate (oxidan i); b. Superoxiddismutaza catalizeaz transformarea oxigenului activ n peroxid de hidrogen; c. Catalaza faciliteaz transformarea peroxidului de hidrogen n ap ; d. Vitamina E ac ioneaz ca un distrug tor al radicalilor liberi; e. G6PD intensific calea pentozo-fosfa ilor; f. NADPH confer o capacitate redus de a transforma glutationul oxidat n glutation redus.

9.5.5. Tulbur ri ale coagul rii (hemostazei)

A. Introducere a. Cascada reac iilor de coagulare reprezint activarea n serie a unui set de factori de coagulare care duce la activarea fibrinogenului i la formarea unui coagul stabil de fibrin . y Etape. Cascada coagul rii poate fi declan at i continuat att pe cale intrinsec , ct i pe cale extrinsec . Cele dou c i converg i succesiunea final a evenimentelor, calea comun , este aceea i n ambele sisteme.  n calea comun , protrombina este transformat n trombin , aceasta modificnd fibrinogenul ntr-un monomer de fibrin ;  monomerul de fibrin polimerizeaz cu calciu i factorul XIII pentru a forma un coagul de fibrin stabil i insolubil. y Deoarece cascada este o serie de etape activate secven ial, ntreruperea uneia sau mai multor etape afecteaz ntreaga expresie a procesului de formare a coagului. b. Sistemul fibrinolitic este format dintr-un grup de enzime i zimogeni. Acest sistem favorizeaz ndep rtarea coagului pe m sur ce refacerea vasului avanseaz .

B. Coagulopatia dat de toxici a. Mecanism de toxicitate. Deriva ii cumarinici activi administra i oral interfereaz cu sinteza hepatic a factorilor II, VII, IX, X, dependent de vitamina K. n tabelul 9.5-2 sunt prezenta i timpii de njum t ire ai factorilor de coagulare afecta i de anticoagulantele orale, la cini:
Tabel 9.5-2. Timpul de njum t ire al factorilor de coagulare

FACTOR II VII IX X

TIMP DE NJUM T (ORE) 60 6 24 40

IRE

precursorii factorilor de coagulare trec printr-o etap final de activare pentru a forma factorii de coagulare activi; y etapa sensibil la vitamina K este o carboxilare postribozomal a 10 sau mai multor resturi de acid glutamic la gruparea amino terminal a proteinei precursoare pentru a forma un singur aminoacid ( -carboxiglutamat)  Anticoagulantele orale ntrerup activitatea enzimei epoxid-reductaza. Aceast enzim este necesar pentru refacerea formei reduse (active) de vitamina K care este utilizat n carboxilarea final a factorilor de coagulare;  Formarea epoxid-reductazei este tulburat la obolanii cu rezisten genetic la warfarin , de aceea ace ti obolani au nevoie de cantit i mai mari de vitamina K dect obolanii normali. b. Expunerea. Cteva rodenticide folosite frecvent se bazeaz pe anticoagulante (ex. warfarina, cumarina etc.) pentru a i exercita efectele. y anticoagulantele orale au efecte doar in vivo; y timpul de a teptare dintre ingestie i apari ia tulbur rilor de coagulare este dat de persisten a factorilor de coagulare existen i, timpul lor de njum t ire fiind eviden iat n tabelul anterior; y dozele mari gr besc instalarea efectelor numai ntr-o m sur limitat . O doz mare prelunge te timpul pentru care concentra ia plasmatic r mne la niveluri sc zute; y timpul de njum t ire n organismul animal reprezint o diferen major n capacitatea anticoagulantelor de a produce i a men ine hipoprotrombinemia. Anticoagulantele cu un timp de njum t ire prelungit includ: diphacinone, brodifacoum i bromadiolone. y

9.6. Toxicologia sistemului respirator

9.6.1. Introducere
Structura i func ia unic a sistemului respirator justific susceptibilitatea la ac iunea nociv a agen ilor toxici (Figura 9.6-1.)

A. Structura Suprafa a alveolar poate ajunge la 1m2/kg mc. Reprezint cea mai mare suprafa a corpului expus mediului extern, asigurnd o zon substan ial pentru contactul i absorb ia toxicului. Bariera aer-snge (membrana alveolo-capilar ). C ile respiratorii i epiteliul alveolar sunt n contact direct cu toxicii afla i n aerul din mediul extern. Mai mult, la nivelul pulmonului, numai epiteliul alveolar i endoteliul capilar separ sngele de aerul contaminat din mediul extern. Tipurile de celule. Exist cinci tipuri celulare importante pentru toxicologia sistemului respirator. a. Tipul I de celule alveolare sunt pneumocitele scvamoase sau membranoase, care sunt prinse ntre ele de jonc iuni strnse cunoscute ca zonula occludens. Ele sunt asem n toare endoteliului capilar. y Func ia: Tipul I de celule alveolare, care delimiteaz spa iile alveolare, reprezint singura barier ntre aerul ambiental i endoteliul capilar; y Structura: Tipul I de celule alveolare au foarte pu in citoplasm i pu ine organite celulare. Suprafa a mare i raportul mare membran : citoplasm le fac vulnerabile la lezarea direct a membranei. b. Tipul II de celule alveolare (cunoscute sub numele de pneumocite granulare) au un RER, multe aparate Golgi i incluzii multilamelare cunoscute sub numele de citozomi. y Func ii:  Tipul II de celule alveolare sintetizeaz surfactant, care reduce tensiunea superficial , stabilizeaz alveolele i permite cre terea alveolelor mici la presiuni crescute ale aerului pulmonar.  Tipul II de celule alveolare ac ioneaz ca celule Stem pentru epiteliul format din celulele alveolare de tip I. Cnd celulele de tip I sunt distruse, celulele tip II, care sunt cele mai rezistente, prolifereaz pentru a nlocui celulele de tip I cu cele de tip II. Celulele tip II imature sunt cuboidale i transfer oxigenul mai lent dect celulele de tip I.  Tipul II de celule alveolare formeaz n alveol o parte din bariera aer-snge. y Structura. Tipul II de celule alveolare au dimensiuni mici. De i ele constituie 60% din celulele alveolare, acoper mai pu in de 10% din suprafa a alveolar . c. Macrofagele alveolare pulmonare sunt celule fagocitare ce se g sesc n alveol Func ie. Cea mai important func ie a macrofagelor este de fagocitare a particulelor. Cnd se suprancarc , aceste celule mor elibernd hidrolaze acide i fosfolipaze, care stimuleaz fibroblastele i duc la o fibroz pulmonar . d. Celulele Clara sunt celule bronhiolare neciliate localizate la terminarea bronhiolelor mici. y Func ii:

y y

  

Secre ia, de i aceast func ie nu este demonstrat Metabolismul xenobioticelor prin citocromul P-450, care se g se te n concentra ii mari n celulele Clara. Celulele Clara sunt adesea o int a toxicilor pulmonari.

e. Celulele endoteliale formeaz capilarele pulmonare. Func iile sunt: y Formarea unei bariere de difuzie aer-snge. y ntre inerea sistemelor active de transport. y Preluarea i metabolizarea pesticidelor (exemplu: paraquat) i altor xenobiotice. y Conversia angiotensinei I n angiotensin II (un vasoconstrictor puternic) prin intermediul enzimelor. y Sinteza i metabolismul prostaglandinelor. B. Func ii: a. Schimbul de gaze. Respira ia presupune transportul de gaze la i de la celule. y Circula ia. Pulmonii primesc ntreaga cantitate de snge expulzat de la inim , prin artera pulmonar ; ntr-un minut, pl mnii primesc de 1-5 ori volumul de snge circulant. y Excre ia. Deoarece pulmonul func ioneaz ca i un organ excretor, toxicii volatili din snge intr n alveol . Pulmonul elimin rapid compu ii neioniza i, n special cei volatili i lipofili (exemplu: hidrocarburi cum ar fi benzina) b. Mi carea particulelor este intensificat de celule i de secre ia tractului respirator. Cilii din regiunea traheobron ic asigur transportul fizic al particulelor napoi spre regiunea nasofaringian . y Secre iile mucoase ale celulelor n cup din trahee sau nasofarinx asigur un mediu fluid pentru transportul particulelor. y Macrofagele fagociteaz i imobilizeaz particulele, inndu-le departe de epiteliul respirator. y C ile limfatice conduc particulele din pl mn n circula ia sistemic . y c. Func iile reglatoare ale pl mnului pot fi afectate de leziunile pulmonare. Leziunile pulmonare care altereaz nivelele angiotensinei, aminelor biogene i ale prostaglandinelor pot produce inflama ie i modific presiunea sangvin la nivel pulmonar, conducnd la anormalit i de ventila ie-perfuzie i la pierderea homeostaziei hemodinamice i electrolitice. C. Considera ii importante n toxicologia sistemului respirator. a. Tipul i cantitatea de agent toxic. R spunsul pulmonar depinde de tipul i cantitatea de agent toxic. b. Forma n care se prezint toxicul. Consecin ele expunerii sunt diferite comparativ ntre vaporii toxici i particule. Termenii de gaz i vapori sunt deseori folosi i ca sinonime. Vaporii exist n mod normal n stare de agregare lichid sau solid la 20C i presiune atmosferic normal , n compara ie cu gazele care nu pot exista n stare lichid la 20C. A adar, n condi ii normale, gazele sunt substan e de obicei aflate n stare gazoas , iar vaporii sunt starea gazoasa a unui material care de obicei se afl n stare lichid sau solid .

9.6.2. Expunerea sistemului respirator la gaze i vapori toxici

A. Sistemul respirator superior (nasofarinxul, laringele, traheea i bronhiile) a. Expunerea. Celulele n cup , care sintetizeaz i secret mucus, i celulele ciliate, care particip la mi carea mucusului nspre laringe, sunt ntlnite la nivelul epiteliilor traheale, bronhiale i bronhiolare. De i ambele tipuri celulare sunt afectate de expunerea la toxicii proveni i din aerul c ilor respiratorii superioare, celulele ciliate sunt de obicei mai sensibile dect celulele n cup . y Celulele ciliate. Dac activitatea ciliar este compromis se reduce abilitatea sistemului respirator de a elimina bacterii i fagocite de la nivelul pl mnului i poate conduce la infec ii secundare.  Unele gaze inhib ac iunea cililor f r a avea o ac iune citotoxic (exemplu: fumul de igar ).  Ac iunea cililor poate fi testat prin m surarea clearence-ul bacteriilor nefagocitate sau a particulelor de fier de la nivelul pl mnilor i de la nivelul pasajelor traheobronhiale. y Celulele n cup . Secre ia de mucus poate fi influen at de factori extracelulari; de exemplu: vitamina A afecteaz activitatea mucoasei epiteliului i stimularea colinergic cre te produc ia de mucus. b. Consecin ele clinice. Tractul respirator superior este n principal afectat de iritan i solubili n ap . y Bronhoconstric ia este des ntlnit , i reprezint r spunsul imediat al mu chilor netezi bronhiali la ac iunea gazelor iritante (exemplu: dioxidul de sulf, amoniacul). De asemenea poate apare ca r spuns alergic.  Reducerea diametrului c ii respiratorii duce la cre terea rezisten ei pentru coloana de aer.  Atropina poate fi folosit pentru a corecta par ial bronhoconstric ia. y Epifora, inflama ia c ilor respiratorii superioare, laringospasmul, str nutul i tusea pot apare n urma ac iunii toxicilor respiratori. B. Sistemul respirator inferior (bronhiolele i alveolele) a. Implica ii locale. Iritan i relativ insolubili ajung n pl mn i induc inflama ia, necroza sau ambele, la nivelul bronhiolelor sau alveolelor. y Expunerea. Pe lng inhalarea de toxici, excre ia de compu i volatili pe la nivel pulmonar, poate fi o cale de expunere a pl mnului la agen i toxici.  Solven ii volatili (exemplu: benzen, tetraclorura de carbon) sunt excreta i pe la nivel pulmonar, pe baza diferen ei de presiune par ial dintre capilarul sanguin i aerul alveolar.  Intermediarii toxici. Pulmonul, la fel ca i ficatul, poate metaboliza compu i la intermediari mult mai activi (adic mult mai toxici) prin intermediul citocromului P-450 i a altor oxidaze cu func ii mixte (MFOs). Intermediarii toxici se leag de macromoleculele pulmonare, rezultnd lezarea sau necroza membranei. De exemplu erbicidul paraquat se leag de esutul pulmonar i genereaz radicali activi ai oxigenului. y Consecin e clinice  C ile respiratorii distale. Zona de tranzi ie dintre bronhiole i alveole este n mod particular cea mai sensibil la oxidan i (exemplu: ozon, dioxid de azot).  Parenchimul. Iritarea direct a c ilor respiratorii duce la inflama ia acut , care fie involueaz fie progreseaz la o inflama ie cronic , cu proliferarea macrofagelor i fibroz . Lezarea sever a epiteliului respirator poate avea ca rezultat necroza epiteliului, cre terea permeabilit ii i edem intralumenal.

Necroza i nlocuirea celulelor alveolare de tip I cu pneumocite de tip II, care sunt mai groase i mai pu in eficiente pentru schimbul de gaze, este rezultatul leziunilor celulelor epiteliului alveolar. Emfizemul (pierderea diviziunilor alveolare) rezult n urma distrugerii elastinei din pere ii alveolari. Neutrofilele posed activitate elastazic , atacnd pere ii alveolari i rezultnd astfel ruptura alveolelor i decompartamentalizarea (adic pierderea diviz rii alveolare) Fibroza reprezint producerea de esut conjunctiv, apare ca r spuns la o inflama ie cronic . Fibroza duce la constric ie cronic a c ilor respiratorii i la pierderea complian ei n parenchimul pulmonar. Edemul poate rezulta din lezarea endoteliului capilar cu scurgerea lichidului n intersti iul pulmonar. Totu i, cel mai frecvent, edemul apare ca rezultat al expunerii sistemice la un toxic al endoteliilor.

b. Implica ii sistemice. y Expunerea. Difuzia este mecanismul dominant al internaliz rii de gaze toxice de c tre mediul intern (snge). Concentra iile gazului n aerul inspirat reprezint for a principal a difuziei.  Legea lui Henry descrie transferul unei substan e dizolvate dintr-o faz gazoas : Atunci cnd un lichid i un gaz r mn n contact, greutatea gazului ce se dizolv ntr-o cantitate dat de lichid, este propor ional cu presiunea gazului de deasupra lichidului.  Permeabilitatea. Membranele celulelor epiteliale i endoteliale i prezen a mucusului i a surfactantului afecteaz permeabilitatea membranei alveolo-capilare la gaze i toxici. Dac toxicul nu lezeaz ini ial membrana alveolo-capilar , este de obicei absorbit i transportat prin intermediul sngelui a alte loca ii din organism.  Solubilitatea gazului n ap este de obicei un factor dominant n producerea intoxica iilor. - Cationii i anionii organici sunt absorbi i n primul rnd pe la nivelul canalelor apoase (adic prin pori) prin difuzie simpl - Difuzia componentelor neutre solubile n ap depinde de m rimea molecular a compu ilor i de m rimea porilor afla i pe suprafa a membranei de absorb ie.  Absorb ia compu ilor lipofili este influen at de solubilitatea lipidic a toxicului. - Agen ii moderat liposolubili ajung mai rapid n snge. - Materialele foarte solubile pot s se dizolve n membrana lipidic a celulelor i pot r mne n pulmon. y Consecin e clinice. Substan ele asfixiante depriveaz esuturile de oxigen.  Substan ele asfixiante simple sunt fiziologic inerte, dar nlocuiesc oxigenul. La o concentra ie a toxicului de 20-30% n aerul ambiental efectele clinice sunt grave. - Substan ele asfixiante simple mai des ntlnite sunt : azotul, hidrogenul, metanul, dioxidul de carbon i heliul. - Simptomele clinice sunt: hiperpneea, cianoza i agita ia, urmate de depresie i moarte.  Substan ele chimice asfixiante interfereaz cu transportul sau utilizarea oxigenului. - Mecanismele i leziunile nu sunt la nivel respirator, dar calea de expunere este respiratorie. - Semnele clinice sunt observate n primul rnd la nivelul SNC i la nivelul sistemului cardiovascular. - Cele mai ntlnite substan e chimice asfixiante sunt: monoxidul de carbon, cianurile, dioxidul de azot i hidrogenul sulfurat.

C. Estimarea expunerii la gaze toxice. Calcularea expunerii animalului la agen i volatili poate fi folosit pentru a estima doza primit . a. Date necesare Presiunea vaporilor agentului (adic o m sur ce exprim tendin a materialului de a se volatiliza; exprimat de obicei n mmHg). Presiunea atmosferic (760 mmHg la nivelul m rii). Greutatea molecular a agentului (GM). Volumul molecular al agentului, ce reprezint volumul de aer ce con ine un mol al unui compus la o anumit temperatur (de exemplu: la 0C 22,4 l sau la 25C -24,5 l). Raportul molar reprezint raportul dintre presiunea vaporilor i presiunea atmosferic , nmul it cu greutatea molecular : Presiunea vaporilor Raportul molar = GM x Presiunea atmosferic b. Miligramele de agent toxic / l de aer (mg/l) sunt egale cu: mg/l = Raportul molar (gm) 103 mg x Volumul molar (l) gm

y y y y y

c. Mg/l trebuie convertite n mg/m3, care este o exprimare mai des folosit a concentra iei de gaze toxice: mg/m3 = mg/l x 103l/m3 d. Pentru a determina expunerea, volumul legat de flux i rata respiratorie pentru speciile de interes sunt folosite pentru a calcula doza poten ial zilnic recep ionat de un animal dintr-un compus volatil la o concentra ie dat . y Pentru o vac de 1.200 lb (544 kg) volumul legat de flux este de 3,5 l iar rata respiratorie este de 20 de respira ii / minut. A adar, volumul respirator / 24 h este de 100.800 l sau 100,8 m3 (3,5 l x 20 resp/ min x 60 min/h x 24 h/zi). y Dac concentra ia toxicului n aer este de 1,0 mg/m3, atunci 1,0 mg/m3 x 100,8 m3 = 100,8 mg/vac /zi. Doza este egal cu 100,8 mg/zi mp r it la greutatea vacii (544 kg), adic 0,185 mg/kg/zi. e. Conversia concentra iilor de gaze. n unele cazuri, datele analitice sunt date ntr-un set de terminologie i datele toxicologice sunt date n alt set. Pentru a compara cele dou seturi , se face conversia n unit i de m sur mai des folosite. Pentru a ob ine mg/l (p r i per milion ppm) din miligrame per metru cub (mg/m3), se folose te ecua ia:
mg/m3 x volumul molar al gazului ppm = greutatea molecular a gazului ppm x greutatea molecular a gazului mg/m3 = volumul molar al gazului

sau

9.6.3. Expunerea sistemului respirator la particule

A. Tipuri de particule. Materialele formate din particule sunt complexe i pot fi mixturi heterogene. a. Aerosolii sunt suspensii relativ stabile de particule solide sau de pic turi lichide ntr-un mediu gazos. Gazele sau vaporii pot fi absorbite pe suprafa a pic turilor de aerosoli. y Praful reprezint particule formate prin zdrobire, m cinare sau mpr tiere. Particulele de praf sunt identice n compozi ie cu materialul din care provin y Aburii se formeaz prin combustie, sublimare sau condensare i adesea are o compozi ie chimic diferit de cea a materialului din care provine.  Deseori aburii sunt oxizi metalici sau hidroxizi, iar efectele lor toxice pot fi diferite de cele ale materialului din care provin.  Particulele au dimensiuni reduse, ntre 10 i 0,1 m  Cu timpul, aburii au tendin a de agregare pentru a produce particule mai mari. y Fumul este produs de combustia materialelor organice. Particulele de fum au , de obicei, mai pu in de 0,5 m, ca dimensiune i nu se depun u or. y Cea a este un aerosol lichid, de obicei asociat cu nuclee de particule din aer. b. Smogul este un amestec complex de particule i gaze n atmosfer , format prin iradierea gazelor de e apament i a altor produse de combustie, inclusiv oxidan i fotochimici (de exemplu oxizi de azot, ozon) B. Depunerea particulelor n tractul respirator depinde de morfologia i densitatea acestora, dar i de tipurile de curen i de aer. a. M rimea particulelor y Dimensiunea particulelor dintr-o popula ie de particule este de obicei reprezentat de diametrul median i de devia ia standard a acesteia. y Dimensiunea particulelor este foarte important n determinarea depunerii regionale de particule n tractul respirator. Particulele inhalate n condi ii naturale clinice i de mediu sunt heterogene ca m rime i se ntlnesc ntr-o distribu ie aproape normal . y Particulele care m soar ntre 5-30 m n diametru se depoziteaz n nasofarinx prin intermediul intercep iei i aglutin rii.  Intercep ia are loc atunci cnd traiectoria particulei permite marginii particulei s ating suprafa a. Fibre cum este azbestul sunt depozitate prin intercep ie.  Aglutinarea rezult din iner ia unor particule mari ntr-un flux de aer. Aceste particule se deplaseaz aproape n linie dreapt pn ntlnesc o bifurca ie sau un alt impediment. y Particulele care m soar ntre 1-5 m n diametru se depoziteaz n trahee i bronhii prin sedimentare. Sedimentarea are loc n primul rnd n bronhii, bronhiole i alveole cnd gravitatea nvinge plutirea i rezisten a aerului i cnd viteza este redus n c ile respiratorii inferioare. y Particulele care m soar mai pu in de 1 m n diametru ajung la nivelul alveolelor i pot fi absorbite prin difuzie urmnd contactul cu celulele alveolare. b. Morfologie. Particulele nonsferice sunt afectate de rezisten a aerodinamic i se depoziteaz diferit n diverse locuri ale tractului respirator. c. Tipuri de curen i de aer. Direc ia i viteza curen ilor de aer n tractul respirator influen eaz depunerea particulelor. y Respira ia nezgomotoas n general reduce depunerea.

y y

Mi carea fizic i viteza mare de mi care a aerului care rezult aglutinarea i sedimentarea Apneea spore te sedimentarea i difuzia.

din aceasta cresc

C. Clearence-ul particulelor are loc prin mecanisme fizice i celulare. a. Transportul mucociliar, forma cea mai important de clearence al particulelor n c ile respiratorii superioare, mi c particulele la o rat de 7 mm/min n nas i trahee i la 1 mm/min n arborele pulmonar superior. y Clearence-ul mucociliar retrograd din bronhiole (adic din tractul pulmonar inferior) are loc la o rat de 0,5 mm/min y Materialele deplasate n nasofarinx sunt fie nghi ite, fie expectorate, prin urmare expunerea la toxici respiratori poate avea ca i consecin expunerea digestiv . b. Fagocitoza particulelor de c tre macrofage are loc n bronhii i alveole. y Macrofagele migreaz din alveole n bronhii; dup fagocitarea particulelor str ine, acestea sunt eliminate prin transport mucociliar. y n alveole macrofagele fagociteaz particule. Clearence-ul are loc prin sistemul limfatic. c. Dizolvarea particulelor i nl turarea prin snge sau limf are loc n pl mni. d. Sechestrarea particulelor implic celule alveolare septale. D. Consecin e clinice a. Pneumoconioza este r spunsul patologic al pl mnilor la particule. Leziunea const n acumul ri focale de macrofage i n cazuri grave de fibroz . y Macrofagele activate se presupune c elibereaz citokine (de exemplu IL-1) i al i factori de cre tere care atrag fibroblastele ducnd la fibroplazie. y Fibroza poate ap rea cnd macrofagele, care au fagocitat particule, mor, elibernd hidrolaze acide i fosfolipide care lezeaz membranele celulare. b. Carcinogeneza se crede a fi un r spuns la leg turi covalente cronice i leziuni ale ADNului n pl mni

9.6.4. Bazele metabolice ale leziunilor pulmonilor

Asemeni unor celule din ficat, anumite celule pulmonare prezint oxidaze microzomale cu func ii mixte (MFOs) care pot activa xenobioticele la toxici intermediari. A. Boyd a descris trei modele de bioactivare: a. O toxin este activat n ficat, apoi purtat , prin snge, la pl mni. De exemplu alcaloizii pirolizidinici sunt metaboliza i n metaboli i pirolici reactivi n ficat, apoi se ata eaz i de celulele din ficat i de cele din pl mni. b. Reducerea i oxidarea ciclic a componentelor are loc, determinnd o mare rat de consum a cofactorilor celulari (de exemplu NADH, NADPH) deple ia echivalen ilor redu i (exemplu glutation) i generarea de radicali superoxid foarte reactivi. Efectele toxice ale erbicidului paraquat se produc n acest fel. c. Cel mai activ metabolit poate fi generat chiar n pulmon i atunci are loc leg tura covalent cu proteinele microzomale din pulmon. Toxina 4-ipomeanol, produs de Fusarium solani care creste n cartofii muceg i i, este un exemplu de toxin care opereaz astfel. B. Loca ia. Cel mai adesea, bioactivarea de la nivel pulmonar are loc la nivelul celulelor Clara i al unor celule alveolare de tip II.

C. Consecin e clinice. Toxicii chimici produc leziuni peroxidative ale membranei pulmonare. Efectele principale sunt: edem pulmonar acut, proliferarea epiteliului alveolar de tip II i fibroza pulmonar .

9.6.5. Exemple de toxici pulmonari acu i

-

Perilla ketone produs de menta ro ie (Perilla frutescens) Fumonizina B1, o micotoxin produs de Fusarium moniliforme sau Fusarium proliferatum, care produc edem pulmonar acut la suine. ANTU (alfa-naftil-tio-uree) un rodenticid mai vechi. Endotoxina, la unele specii, inclusiv la suine, rumeg toare i cabaline.

9.7. Sindroame toxice digestive

9.7.1. Introducere
Tractusul gastrointestinal este principala cale de p trundere a toxicelor n organism; peste 85% din intoxica ii la animale se produc prin ingerarea toxicului. La acest nivel, n celulele epiteliale ale mucoasei intestinale, unele toxice pot s sufere biotransform ri. a. Semnele clinice digestive pot fi primare (care apar n afec iuni proprii ale tubului digestiv) Tabelul 9.7-1- con ine o list de substan e toxice care determin manifest ri clinice primare gastrointestinale la animale. b. Exist i toxicoze care de i afecteaz alte organe i sisteme, pot induce n mod secundar semne clinice digestive. De exemplu: y hepatopatiile i nefropatiile toxice care induc insuficien a hepatic i respectiv renal ( cu uremie, sindrom hepatoencefalic), pot fi nso ite de vom i diaree. y neurotoxicozele care interfereaz coordonarea nervoas vegetativ a tubului digestiv (intoxica iile cu organofosforice i carbama i) pot produce de asemenea vom i diaree. Severitatea semnelor gastrointestinale nu este ntotdeauna corelat cu prognosticul, mai ales n toxicozele acute.
Tabel 9.7-1. Substan e toxice care produc manifest ri clinice primare

SUBSTAN E ANORGANICE Amoniu-s ruri Antimoniu Arsen Bismut-s ruri Clorura de calciu Cupru-sulfat Glicozizi cardiaci Fluoroacetat Fier-s ruri Fosfor Nitra i Mercur-s ruri Seleniu Taliu Uleiuri minerale

SUBSTAN E ORGANICE Amonita species Anemone species Araceae species Aspergillus species Brassico species Clostridium species Calchicum species Ephorbia species Fusonum species Iris species Ranunculus species Rhododendrom species Ricinus species Saponaria species Solanum species

Cele mai comune semne clinice asociate toxicozelor gastro-intetinale (voma, diaree) sunt n general tentative de a elimina sau de a reduce contactul cu toxicele.

9.7.2. Toxicozele tractului digestiv superior

A. Expunere: y Tractul alimentar superior (cavitatea bucal , faringele i esofagul) este expus n mod direct la agen ii toxici. y Toxicele lichide au o ac iune mai drastic dect cele solide, deoarece absorb ia lor se face mai rapid. y La acest nivel, o ac iune direct o exercit substan ele caustice i corozive ingerate accidental, cum ar fi acizii i bazele, dar i unele s ruri (Tabel 9.7-2). y Efectele lezionale produse prin ingestia substan elor puternic alcaline au un prognostic mai grav dect acele produse ce con in substan e acide, deoarece ac ioneaz diferit. a. Acizii tari (ac. acetic, ac. azotic, ac. clorhidric, ac. sulfuric) ac ioneaz prin intermediul ionului hidrogen (H+), care produce coagularea, precipitarea i deshidratarea proteinelor (necroza de coagulare) y mediul intern are o mai mare capacitate de tamponare a radicalilor acizi, dect a celor alcalini y necroza de coagulare protejeaz fa de progresia n timp a leziunilor, de aceea stenozele post caustice dup ingestie de acizi au o inciden mai mic . y reflexele spontane de spasm esofagian i piloric sunt mai puternice n cazul acizilor, de aceea, rar substan ele corozive ajung n stomac. b. Bazele tari (hidroxidul de sodiu, hidroxidul de potasiu, hidroxidul de amoniu) ac ioneaz prin intermediul grup rii chimice OH-, care produce o necroz de lichefiere a esuturilor; y Bazele puternice penetreaz progresiv esuturile; y Chiar dac leziunile bucofaringiene sunt uneori mai modeste, cele descendente sunt de regul mai grave i las cel mai frecvent stenoze postcaustice. c. n afar de baze i acizi tari, exist o serie de s ruri care n concentra ii mari pot produce leziuni caustice grave (clorura de zinc, oxidul de zinc, sulfat de cupru, s ruri de fier, mercur). Leziunile provocate de agen i caustici sunt de diferite grade: y leziuni superficiale, care apar imediat i dureaz 48 ore i const n edemul i hiperemia mucoasei y leziuni de profunzime medie, care duc la distrugerea mucoasei; submucoasei (ulcera ii, necroze) cu evolu ie spre stenoza cicatricial y leziuni profunde, reprezentate de necroza transmural care poate cauza perfora ia esofagului B. Semne clinice: y sialoree y disfagie (chiar pentru lichide) n cei trei timpi ai degluti iei y vom y dispnee (cauzat de reac ia faringelui i laringelui) y la examenul local se eviden iaz leziunile de diferite grade la nivelul buzelor, mucoasei buco-faringiene i al limbii. y n cazurile grave cu necroze ntinse i perfora ie, starea general se nr ut e te, febra este prezent i uneori apare hemoragia digestiv superioar . C. Tratamentul

a. Diluarea ct mai rapid a substan elor ingerate cu ap sau lapte. Diluan ii trebuie administra i cu precau ie (10-100 ml la animalele mici, n func ie de talie), pentru a preveni voma, care poate agrava leziunile. b. Calmarea durerilor - Algocalmin c. Reducerea spasmului esofagian i al sialoreei Papaverin , Scobutil+Papaverin d. Regim dietetic:-alimente lichide i semilichide -hidratare i nutri ie parenteral -antibioterapie (pentru prevenirea infec iilor) -corticoterapie (se reduce gradul de stenoz ) Contraindica ii: y Lavajul gastric sau provocarea vomei y Administrarea agen ilor neutralizan i (acizi, baze) care pot da complica ii n urma reac iilor exoterme
Tabel 9.7-2. Toxice cu ac iune direct asupra tractului digestiv superior

ACIZI (SUBSTAN E COROSIVE) Acid acetic Acid acrilic Acid azotic Acid fluorhidric Acid fosforic Acid lactic Acid oxalic Acid sulfuric SUBSTAN E DIVERSE Amoniac Argint Brom Cetone Crom Cupru Fenoli Fluor Formaldehida Fosfor Hipoclorit Iod

ALCALI (SUBSTAN E CAUSTICE) Hidroxid de amoniu Hidroxid de sodiu Hidroxid de potasiu

S RURI Biclorura de mercur Carbonat de sodiu Carbonat de potasiu Clorura feric Clorura mercuric Clorura de zinc Nitratul de argint

9.7.3. Gastritele toxice

A. Func iile principale ale stomacului: a. depozitarea hranei b. ini ierea digestiei prin macerare i ac iunea HCl i a pepsinei din sucul gastric c. secre ia prostaglandinelor E (metaboli i ai acidului arahidonic) pentru protec ia mucoasei gastrice y inhibitorii prostaglandinelor (aspirina, ibuprofen, etc.) reduc secre ia de mucus protector y inhibi ia activit ii ciclo-oxigenazelor, permit ac iunea lipidelor peroxidate cu ac iune vasoconstrictoare, ceea ce duce la ischemia mucoasei gastrice i intestinale d. secre ia de mucus i bicarbonat pentru protec ia mucoasei

e. secre ia i depozitarea de serotonin , histamin , glucagon i gastrin ca r spuns la stimulii autonomi i intralumenali B. Tabloul clinic a. Voma, precedat de hipersaliva ie i contrac ii ale musculaturii abdominale. Aspectul i caracterul vomei poate oferi date suplimentare: y voma biliar indic refluxul intestinal y voma cu strii de snge indic leziuni superioare y hematemeza (culoarea cafenie) demonstreaz provenien a gastric a sngelui b. Anorexia c. Colica, ce se manifest prin ntinderi, anxietate, lovituri n abdomen d. Distensia abdomenului C. Tratament a. Administrarea de antivomitive y Indica ii: Antiemeticele trebuie administrate, doar dac este absolut necesar, deoarece blocheaz eliminarea toxicului i ngreuneaz monitorizarea semnelor clinice. Ca atare, combaterea vomei se face n urm toarele situa ii:  voma incoercibil (prelungit i sever ), care poate duce la administrarea, pierderea de electroli i (mai ales clor i sodiu) sau la acidoza metabolic  inciden a aspir rii con inutului gastric (bronho-pneumonie ab ingestis) cnd animalul este n com sau reflexul faringian este absent  leziuni grave ale stomacului, care pot produce perforarea peretelui gastric  cnd au fost ingera i toxici caustici, corozivi sau foarte volatili  cnd animalul apar ine unei specii care nu poate s vomite, f r riscul unor efecte adverse (ex. la cal voma poate produce ruptur gastric ). y Substan ele antiemetice au o aplica ie clinic limitat n medicin veterinar :  Metoclopramidul este un antagonist al Dopaminei , utilizat n prevenirea vomei n cursul chimioterapiei. Dozele uzuale la animale (cine) sunt de 0,2-0,4mg/kg mc, i.m. sau s.c. la 8 ore interval  Tranchilizantele fenotiazinice (ex. Clorpromazina), blocheaz att chemoreceptorii, ct i centrul medular al emezei; totu i fiind un blocat alfa-adrenergic, poate duce la deshidratare ca rezultat al vasodilata iei. Doza recomandat de Clorpromazina este 0,5mg/kg m.c. i.m. sau s.c. la interval de 8 ore  Antihistaminice H1. Doza uzual la carnivore pentru difenilhidramin este de 2-4 mg/kg m.c. oral, la 8 ore interval b. Reechilibrarea hidroelectrolitic solu ia Ringer lactat suplimentat cu clorura de potasiu este cea mai utilizat . Pentru a preveni efectul cardiotoxic al potasiului, acesta un trebuie s dep easc 0,5 Eg/kg m.c/or y n cazurile de deshidratare grav se vor monitoriza: greutatea corporal , timp de reumplere capilar , turgorul pielii, zgomotele toracice, To corporal i hematocritul. c. Reechilibrarea acido-bazic (corectarea acidozei metabolice) cu solu ie de bicarbonat de sodiu d. Terapia gastroragiei:- mergnd pn la transfuzii de snge. y

9.7.4. Enteropatiile toxice

A. Func ii. Chimul intestinal este supus ac iunii bilei, a enzimelor secretate de pancreas i glandele intestinale. n intestin are loc absorb ia nutrien ilor, a electroli ilor i a apei. a. Secre iile intestinale joac un rol semnificativ n digestie i men inerea nivelului ph-ului i a echilibrului acido-bazic. Ele constituie un r spuns neurogen ini iat n mucoasa intestinal sau n alte zone. b. Motilitatea (contrac ia musculaturii peretelui intestinal) se declan eaz ca r spuns la p trunderea con inutului alimentar ntr-un anumit segment al intestinului i ajut la propulsarea acestuia n tractul intestinal. B. Mecanisme patogenetice a. Leziuni ale epiteliului intestinal: n mod normal, epiteliul mucoasei intestinale constituie o barier mpotriva microorganismului n timp ce permite absorb ia nutrien ilor i controlul fluidelor i a electroli ilor. y Necroza mucoasei intestinale distruge aceast bariera (cnd rata celulelor afectate este mai mare dect rata de refacere celular ).  ac iune direct exercitat de unii toxici asupra epiteliului mucoasei intestinale  ischemia produs de unii toxici (arsen), poate induce necroza ischemic y Suprimarea activit ii mitotice. Sunt toxice care suprim activitatea mitotic a celulelor din criptele intestinale, reducnd rata de refacere a epiteliului intestinal.  Radia iile i chimioterapia citostatic sunt puternici inhibitori ai regener rii epiteliale.  Sindromul radiomimetic este un r spuns chimic al activit ii antimitotice, i include: anemia; granulocitopenie; trombocitopenie; diaree i hemoragiile intestinale. b. Interferen e cu secre ie: y Coordonarea nervoas : Substan ele parasimpaticomimetice (organofosforice, carbona i, neostigmine, etc.) produc hipersecre ie i hipermotilitate cu diaree grav . y Substan ele parasimpaticolitice (atropina, alcaloizi de beladona) produc hiposecre ie i hipomotilitate cu constipa ie. y Dereglarea osmozei: Unele toxice au un puternic efect osmotic i pot ini ia diarea, deoarece apa intr n intestin ca r spuns la s rurile hipertone sau coloizii hidrofili, concentra ii mari de sodiu, de sulfa i sau hidra ii de carbon inasorbabili ac ioneaz ca i purgativele osmotice. y Substan ele endogene pot induce diarea cnd sunt stimulate de toxice sau cnd toxicele au structur asem n toare compu ilor naturali.  Prostaglandinele cresc secre ia de mucus i stimuleaz transferul apei i al electroli ilor n lumenul intestinal.  Histamina este un stimulator puternic al secre iei gastrice i al sucurilor pancreatice. y Activarea adenilciclazelor de c tre unele toxice stimuleaz secre ia unor mari cantit i de fluide n intestin. Capacitatea de absorb ie a intestinului gros este dep it , ceea ce poate duce la diaree fatal . c. Interferen e cu motilitatea y Stimularea motilit ii intestinale poate fi indus de:  Substan e colinergice (carbamicolina, pilocarpina) stimuleaz motilitatea intestinal

    y 

Inhibitorii de colinesteraza (organofosforice, carbama i) care duc la acumulare de acetil colin Iritantele directe (aloe, uleiuri de ricin, histamina, saponina, glicoizi cardiaci) stimuleaz musculatura neted din peretele intestinal. Purgativele osmotice, prin acumularea de fluide stimuleaz motilitatea ac ionnd asupra baroreceptorilor. Hipersecre ia induce cre terea motilit ii prin acelea i mecanisme. Inhibarea motilit ii intestinale Substan ele parasimpaticolitice pot reduce sau stopa motilitatea intestinal

d. Interferen e cu absorb ia nutrien ilor y Toxicele care interfereaz secre ia digestiv reduc absorb ia nutrien ilor.  Afec iunile hepatobiliare reduc secre ia de bil i pot interfera cu absorb ia lipidelor i a vitaminelor hidrosolubile.  Toxicele care afecteaz ac iunea lipazei pancreatice (aflatoxinele) produc malabsorb ia lipidelor. y Enteritele cronice cu hiperplazia epiteliului intestinal sau reac ii granulomatoase, induc de asemenea malabsorb ie i diaree e. Efectul asupra microorganismelor din intestinul gros y Multe substan e exogene, chiar medicamente, pot afecta microbismul intestinal de la nivelul cecumului i al colonului. Speciile care au cecumul mai dezvoltat (calul, iepurele, porcul de guineea) sunt mai susceptibile. y Antibioticele pot afecta sinteza bacterian a unor vitamina esen iale, cum ar fi vit. K. y Ac iunea supresiv a antibioticelor poate induce proliferarea altor microorganisme cu poten ial toxigen. De exemplu la cal, iepure i cobai, terapia cu lincomicin i tetraciclina permit proliferarea clostridiilor cu apari ia colitei toxice acute manifestat prin diaree grav , colica violent , deshidratare i oc. C. Tabloul clinic al enteritelor toxice a. colica b. defec ri frecvente cu fecale semiformate c. diaree apoas d. flatulen a excesiv , cu sau f r distensie abdominal e. melena, hematochezie f. timpanism intestinal g. deshidratare D. Terapia a. Regimul dietetic y dieta neagr 24-48h y alimenta ie parenteral b. Reechilibrarea hidroelectrolitic c. Reechilibrarea acido-bazic d. Medica ie anti cataral e. Antibioterapie pe cale general

9.7.5. Ac iunea toxicelor asupra prestomacelor

A. Generalit i a. Prestomacele rumeg toarelor sunt ni te diverticule naturale pregastrice ce provin dintro modificare a esofagului. b. Ele constituie organe unice, sunt un exemplu natural de simbioz ntre macroorganism i o serie de microorganisme (bacterii i infuzori). c. Micropopula ia prestomacelor are proprietatea de a utiliza surse nutritive inferioare (celuloz , azotul neproteic) i de a le transforma ntr-un substrat disponibil pentru organism. d. Toate tulbur rile prestomacelor au ntotdeauna repercursiuni nsemnate asupra capacit ii productive i a s n t ii animalelor. e. Dimensiunile mari ale rumenului modific r spunsul la toxicul ingerat prin diluarea toxicului i mic orarea ratei de absorb ie. f. Neutralizarea i eliminarea toxicelor de la nivelul rumenului se face mult mai dificil dect n cazul monogastricelor. g. Prelevarea de probe biologice din con inutul rumenal trebuie s in cont de eterogenitatea con inutului i de distribu ia toxicului n rumen. B. Patogeneza (mecanisme). n toxicologa rumenului, o importan mare o au att toxicele care sunt influen ate de activitatea microorganismelor, ct i cele care interfereaz aceast activitate. a. La nivelul rumenului, unele toxice i pot atenua toxicitatea y Rumeg toarele tolereaz nivele mari de micotoxine n hran dect monogastricele. y Oxala ii din plante prezint toxicitate mai mic pentru rumeg toare. y La ovine detoxifierea rumenal a alcaloizilor pirolizidimici este mai eficient dect la cabaline i bovine. y Compu ii fenolici (gossipolul) sunt mai bine tolera i de poligastrice b. Microorganismele rumenale pot genera substan e toxice din compu ii relativ netoxici. y nitra ii sunt redu i n nitri i, mult mai toxici y glicozizii cianogeni sunt transforma i n cianuri y hidra ii de carbon, afla i n cantit i excesive n hran produc acid lactic y ureea este hidrolizat n amoniac i dioxid de carbon y triptofanul din furaje este metabolizat n 3-metil-indol, care poate produce emfizemul i edemul pulmonar acut la bovine (fog fever, boala de otav ).

9.8. Toxicologia sistemului reproduc tor

Infertilitatea reprezint pentru medicina veterinar o problem major . Animalele sunt de regul eliminate din efectiv datorit performan elor reproductive sc zute. Cauze care induc infertilitatea sunt: bolile infec ioase, nutri ia dezechilibrat , condi iile meteorologice sau de microclimat defavorabile, dezechilibrele hormonale, stresul, i expunerea la agen ii toxici. Rela iile complexe dintre ace ti factori complic diagnosticul clinic i cercetarea n domeniul toxicologiei reproduc iei.

9.8.1. Introducere

9.8.2. Toxicologia sistemului reproduc tor la mascul

A. Func ii: a. Spermatogeneza are loc in testicule. y Spermatocitogeneza este procesul prin care spermatogonia se transform n spermatocite i apoi n spermatide. Pe parcursul spermacitogenezei trec prin meioz , o divizare celular special care produce spermatide, care con in o mostr randomizat de cromozomi ce reprezint o jum tate din num rul normal de cromozomi al unei celule somatice. y Spermiogeneza reprezint dezvoltarea spermatidelor n spermatozoizi.  Este ad ugat o coad pentru a facilita mi carea n tractusul genital femel.  Este ad ugat acrozomul, un organit celular specializat pentru penetrarea n ovocit.  Mitocondriile se dezvolt n spermatozoid pentru a produce energia necesar supravie uirii i fertiliz rii complete.

b. Fertilizarea. Pe parcursul fertiliz rii cromozomii spermatozoidului se combin cu cei ai ovocitului pentru a produce un set complet de cromozomi. c. Sinteza. y Hormonii androgeni. Sistemul reproduc tor al masculului produce androgeni care produc masculinizarea. Testosteronul este produs de celulele Leydig, care sunt celule epiteliale dispuse n grupuri n intersti iul testicular. y Proteinele. Celulele Sertoli, dispuse de-a lungul tubilor seminiferi, sintetizeaz numeroase proteine (exemplu: proteine ce se leag de androgeni i altele pentru care nu e cunoscut func ia). y Substan e trofice. Celulele Sertoli produc, de asemenea, o cantitate mare de lacta i, piruva i i -cetoacizi, care sunt folosi i de c tre spermatocite. B. Expunerea la agen i toxici a. Biotransformarea agen ilor toxici poate afecta att spermatogeneza ct i producerea de hormoni steroizi. Totu i, citocromul P-450, oxidazele cu func ii mixte (MFOS) i enzimele ce degradeaz epoxizi sunt prezente, n nivele sc zute, la nivelul tubilor seminiferi. b. Bariera hemato-testicular . Aceast barier , format din celule mioide i jonc iuni strnse ntre celulele Sertoli, previne accesul liber al medicamentelor i agen ilor toxici la nivelul tubilor seminiferi. y Bariera este mai pu in dezvoltat la animalele imature. y Celulele Leydig nu reprezint o parte a barierei i sunt expuse la ac iunea agen ilor toxici.

C. Mecanismele intoxica iilor. Agen ii toxici care interfereaz cu spermatogeneza sau cu transportul fizic al spermatozoizilor la ovocit pot afecta func ia de reproduc ie. (Tabelul 9.8-1) a. Inhibarea diviziunii sau diferen ierii celulare y Agen ii toxici pot afecta celulele Stem sau spermatogoniile n cre tere y Rezultatul acestor ac iuni este moartea celular sau muta iile celulare b. Inhibarea metabolismului intermediar. Deoarece spermatozoizii sunt mobili ei au cerin e energetice crescute, aceasta f cndu-i susceptibili la inhibitorii metabolismului intermediar. c. Interferarea producerii de hormoni androgeni. Un nivel sc zut de testosteron afecteaz func ia celulelor Sertoli, care duce la o nutri ie i dezvoltare deficitar a spermatocitelor aflate n cre tere. y Reducerea secre iei de testosteron afecteaz caracterele sexuale secundare i libidoul y A. Func ii a. Ovogeneza (adic formarea unui ovocit cu un num r haploid de cromozomi) are loc la nivelul ovarelor. Foliculii ovarieni con in ovocite n diferite stadii de dezvoltare nconjurate de epiteliu folicular. Unul sau mai mul i astfel de foliculi sufer modific ri care duc la ovula ie. b. Nida ia, formarea placentei i gesta ia. Func ia endocrin ciclic men ine un mediu receptiv pentru fertilizare i implantare, i promoveaz dezvoltarea placentei pentru a asigura nutrien ii i oxigenul necesar dezvolt rii fetusului. c. Parturi ia i suportul perinatal pn la n rcare. Are loc preg tirea hormonal pentru parturi ie i lacta ie (exemplu: eliberarea de relaxin i respectiv prolactin ) are loc. B. Efectele agen ilor toxici asupra fertilit ii (Tabelul 9.8-1). a. Interferarea cu func ia ovarian normal . y Afectarea secre iei de gonadotropine ntrerupe influen ele trofice i ciclice asupra func iei ovariene normale.  Deficitul de hran sau nfometarea, care reduce nivelele energetice, inhib secre ia de gonadotropine (exemplu: LH i FSH).  Stresul, care duce la secre ia de epinefrine, stimuleaz secre ia de corticosteroizi, conducnd la secre ia sc zut de LH.  Hormonii estrogeni sau agen ii toxici estrogenici afecteaz eliberarea de gonadotropine i inhib activitatea ovarian . - n plus fa de supresarea ovula iei, estrogenii stimuleaz activitatea uterului i vaginului. Efectele estrogenice includ hipertrofia i edemul, hiperplazia endometrului, activitate intensificat a miometrului, metaplazie scvamoas vaginal i cheratinizare epitelial vaginal . - DDT i metaboli ii lui produc sub ierea nvelitorilor ovocitului, aceasta fiind asociat cu estrus ntrziat i producerea de mai pu ine ovocite. y Afectarea dezvolt rii foliculare apare cnd agen ii toxici afecteaz ovocitul sau interfereaz cu abilitatea celulelor foliculare (granuloasa) de a prolifera. b. Interferarea cu nida ia. Agen ii toxici ce altereaz secre iile uterine pot interfera cu nida ia ovulei fertilizate. y Zearalenona (micotoxin ) i al i estrogeni pot ntrerupe r spunsurile secretorii necesare, care se desf oar n mod normal n tubii lui Fallope i n uter, cu pu in naintea implant rii.

9.8.3. Toxicologia sistemului reproduc tor al femelei

Ra iile bogate n proteine ale vacilor de lapte au fost asociate cu viabilitate redus a embrionilor fertiliza i, aparent ca i rezultat al nivelului crescut de amoniac la nivel sanguin i la nivelul secre iilor uterine. c. Mortinatalitatea. Toxicii care au ca rezultat mortinatalitatea (adic moartea produsului de concep ie nainte de expulzare, de i la nceputul f t rii acesta era nc n via ) sunt rari. Moartea apare deseori, n timpul parturi iei, ca rezultat al ischemiei fetale sau al anoxiei. y d. Prelungirea intervalului postpartum. Incapacitatea de a reveni la estrus dup ce produ ii sunt n rca i este o form de infertilitate care reduce capacitatea reproductiv pe parcursul vie ii animalului. Cauze des ntlnite ce se soldeaz cu prelungirea intervalului postpartum: y Avortul n asociere cu infec ia uterin . y Lacta ia prelungit . y Nutri ia necorespunz toare n timpul lacta iei. y Ingestia de plante toxice, incluznd aici Veratum californicum la ovine i Lupinus spp. la bovine. y Zearalenona i al i estrogeni la suine. y Somatotropina bovin recombinat (rBST) care a fost asociat cu perioada postpartum n care animalele (vaci de lapte cu produc ii mari) r mn negestante (days open). Cre terea perioadei days open poate fi cauzat de produc ia crescut de lapte stimulat de rBST. y Implanturile hormonale, plantele estrogenice i agen ii sincronizan i ai estrului (exemplu: folosirea tireoproteinei ca aditiv furajer n timpul zilelor toride poate cauza infertilitate). C. Efectele agen ilor toxici asupra dezvolt rii embrionului i fetusului a. Expunerea. Agen ii toxici ce trec bariera placentar afecteaz cre terea sau supravie uirea fetusului. Accesul toxicului la esuturi n curs de formare depinde de natura chimic a acestuia sau de tipul de placent . Placentele complexe (exemplu: cele ale animalelor mari multistratificate) fac accesul xenobioticelor la fetus mult mai dificil. y n afar de radia ii, expunerea matern la substan e chimice permite accesul la fetus pe c i normale (exemplu: agen ii toxici ingera i trec din snge n ficat (metabolism), apoi n snge, placent i la fetus). y Bariera placentar .  Substan ele chimice sunt absorbite prin intermediul celulelor, membranelor i jonc iunilor intercelulare ale placentei conform principiilor fizice i chimice normale ale absorb iei (exemplu: m rimea moleculei, natura lipofil , polaritate, ionizare).  Metabolismul xenobiotic poate apare n placent prin mecanisme similare celor hepatice, dar dimensiunea activit ii metabolice este, de obicei, mai mic n placent .  Absen a efectelor toxice la mam nu mpiedic acumularea toxicului n fetus. De exemplu, expunerea mamei la mercur nu produce semne clinice severe la aceasta, dar mercurul se poate acumula n fetus, provocnd anomalii n dezvoltare, deoarece fetusul necesit nivele crescute de sintez proteic . b. Consecin e y Reducerea cre terii fetusului poate apare datorit nutri iei fetale nesatisf c toare, sau datorit expunerii la agen i toxici n decursul trimestrului II sau III al gesta iei. y Teratogeneza reprezint dezvoltarea de defecte structurale i func ionale neletale la fetus. Curba tipic doz - efect pentru agen ii teratogeni este foarte abrupt , probabil

datorit faptului c fetusul are mai pu in mecanisme de detoxifiere i mai pu ine rezerve func ionale dect adultul.  Modific rile morfologice: - Pe parcursul etapelor de clivare (formarea blastocistului) i a gastrula iei probabilitatea producerii de modific ri morfologice este mic . Agen ii toxici, de obicei, n acest stadiu, determin moartea. - Susceptibilitatea la modific ri morfologice cre te odat cu nceperea diferen ierii straturilor germinative. - Este mai probabil ca modific rile morfologice s apar pe parcursul organogenezei timpurii (adic la sfr itul primului trimestru) dect atunci cnd organele sunt pe deplin diferen iate. Fiecare organ are o perioad critic pe parcursul c reia acesta este cel mai susceptibil la teratogeni specifici. Modific rile func ionale afecteaz procesele metabolice sau homeostatice (de exemplu: formarea i activarea enzimelor specifice) i apar dup ce organogeneza s-a definitivat. Modific rile func ionale pot apare f r ca s existe modific ri morfologice detectabile. - Func ia organului nu e definitivat , de obicei, dect dup ce histogeneza (adic diferen ierea celular specific ) este complet . - n SNC mielinizarea i proliferarea celulelor gliale continu dup na tere de la cteva s pt mni pn la cteva luni, n func ie de specie. - Competen a imunologic nu este complet la f tare. Nou-n scutul este dependent n mare m sur de anticorpii maternali proveni i din colostru. Expunerea la substan e chimice imunosupresive n gesta ia trzie poate reduce imunocompeten a la nou-n scut. - Metabolismul xenobioticelor nu este definitivat la f tare, dar exist o oarecare capabilitate n gesta ia trzie.

Moartea fetal  Primul trimestru. Moartea fetal timpurie cauzeaz ntrzierea estrului i resorb ie fetal .  Al doilea trimestru. Moartea unor fetu i mai mari poate rezulta n mumificarea unora sau a tuturor fetu ilor. - Mumificarea apare dup nceputul calcific rii scheletului. - Sunt cunoscute pu ine toxice care cauzeaz mumificarea, dar micotoxine cum ar fi zearalenona, ochratoxinele i trichotecenele produc mumificare cu inciden crescut la suine.  Al treilea trimestru. Moartea trzie a fetusului cauzeaz avort (adic expulzarea unui fetus diferen iat). Cauza este deseori necunoscut . Cauze toxice ale avortului. Cercetarea cauzelor toxice ale avortului a condus la c iva agen i bine determina i, n principal metale grele i plante. Cauzele cunoscute ale avortului sunt n tabelul 9.8-1.  Descoperirea cauzei avortului este complicat de diver i factori, cum ar fi: - Evenimentele ce conduc la avort se petrec deseori cu s pt mni sau luni nainte de expulzarea fetusului, iar agentul poate s nu fie prezent sau detectabil n produsul de concep ie la momentul expulz rii. De exemplu avortul produs de nitri i se datoreaz anoxiei secundare methemoglobinemiei. Pn cnd fetusul este expulzat din uter hemoglobina s-a rentors la normal.

Moartea fetal deseori precede expulzarea cu cteva zile i autoliza interfereaz cu leziuni sau cu revenirea agen ilor cauzali. Membranele fetale nu sunt deseori disponibile pentru examinare. Pu ine metode de diagnostic sunt disponibile pentru confirmarea cauzelor avortului.

A. Muta iile genelor sunt modific ri ale secven elor de ADN dintr-o gen . n medicina veterinar muta iile genelor ce rezult ca urmare a expunerii la substan e chimice sunt rare. a. Modific rile sunt deseori asociate unor agen i electrofilici, care se leag covalent cu ADN-ul. b. Agen ii toxici specifici pot fi localiza i n loca ii specifice pe ADN. Tipul muta iei este determinat de loca ia leg turii la ADN, la fel ca i de alter rile ADN-ului. c. Muta iile genelor ce apar n celulele germinale pot fi ereditare (adic pot fi transmise la genera ia urm toare). y Muta iile dominante, cel mai probabil, se exprim la genera ia urm toare. y Muta iile dominante, care sunt exprimate mai temperat sau mai trziu n via este mai pu in probabil s se exprime la genera ia urm toare. B. Abera iile cromozomiale sunt alter ri majore ale structurii cromozomilor. C. Num rul de cromozomi a. Aneuploidia este o devia ie de la un multiplu exact al num rului haploid de cromozomi. De exemplu, dac num rul diploid normal de cromozomi este 46 (haploid=23), atunci 47 de cromozomi ar fi o aneuploidie. b. Poliploidia este o cre tere a setului de cromozomi (exemplu: o modificare de la un num r diploid de cromozomi la un num r triploid).

9.8.4. Muta ia

FUNC IA AFECTAT Fertilitatea la mascul Spermatogeneza

Tabel 9.8-1. Toxici care afecteaz func ia de reproduc ie la animale

TOXICUL

Degenerescen testicular Caracterele sexuale secundare Fertilitatea la femele Supresia ovogenezei i a ciclului estral

Medicamente antineoplazice (agen i alkilan i) Naftaline clorinate Gossypolul Astragalus species Cadmiu Estrogeni (estradiol, zearalenona) Androgeni (testosteron) Astragalus species Estrogeni (estradiol, zearalenon , coumesterol) Medicamente utilizate pentru sincronizarea estrului Progesteronul Amoniacul Astragalus species Estrogeni (scroaf ) Plumb Veratrum californicum Astragalus species Corticosteroizi Dicumarol Fumonizine Gutierrezia species Iva augustifolia Lupinus species Monoxid de carbon Nitra i / nitri i Pinus ponderosa Seleniu Veratrum californicum Acremonium coenophialum Veratrum californicum Acremonium coenophialum Claviceps species Acremonium coenophialum Astragalus species Conium maculatum Dioxine Mercur Nicotiana species Pinus ponderosa Seleniu Veratrum californicum

Mortalitate embrionar

i tulbur ri de nida iei

Avort

Gesta ie prelungit

Agalaxia Efect teratogen

9.9. Toxicologia sistemului musculo-scheletal

9.9.1. Toxicologia mu chiul scheletic
Mu chiul scheletic este un sinci iu format n urma fuziunii embrionare a mai multor miobla ti individuali. a. Tipuri de fibre musculare: Tipul 1 de fibre (contrac ie lent ) sunt cele ntunecate datorit con inutului ridicat n mioglobin ; ele folosesc fosforilarea oxidativ mai degrab dect glicoliza, ca surs de energie. Sunt rezistente la solicit ri, f cndu-le adecvate sus inerii activit ii musculare; Tipul 2a de fibre (rezistente la solicit ri dese) au de asemenea con inut mare de mioglobin ; ele depind de glicoliz ca surs de energie. Aceste fibre r spund repede la contrac iile rapide; Tipul 2b de fibre (contrac ie rapid ) sunt palide datorit con inutului sc zut n mioglobin ; ele depind de glicoliz ca surs de energie i obosesc repede. Ele genereaz mari for e de contrac ie i sunt capabile s induc r spunsuri rapide. b. Contrac ia Pasajul intracelular i extracelular al calciului reprezint un factor major n ini ierea i controlul contrac iei musculare. Fibrele colinergice inerveaz mu chiul scheletic; contrac ia este de obicei voluntar . Stimularea excesiv de acetil colin (de exemplu prin insecticide organofosforice, heroin , amfetamine) cauzeaz contrac ii musculare i sus inute i poate provoca necroz muscular .

y y

A. Mecanismele alter rii de ordin toxicologic

a. Neuropatia motorie periferic rezultat al ac iunii toxicelor, duce la impoten muscular secundar . n medicina veterinar , triortocrezil fosfatul, unele forme ale toxicelor organofosforice, toxicele acide arsenicale i toxicele pe baz de seleniu (la porc) dau denerva ie periferic avnd ca rezultat atrofia muscular . b. Solicitarea r spunsului imun acest mecanism nu este foarte bine studiat n medicina veterinar . Penicilamina-D, folosit uneori ca antidot pentru metale grele la animale, a fost asociat cu o miopatie inflamatorie considerat a fi rezultatul unui mecanism autoimun. c. Irita ie direct agen ii caustici sau corozivi, solven ii hidrocarbona i, fenolii, alcoolul, oxitetraciclina injectabil i unele preparate injectabile pe baz de fier sunt exemple de agen i ce produc perturb ri la nivel muscular. d. Interferen a cu func ia membranei celulare ionoforii (ex: monensinul) perturb transportul sodiului, potasiului sau calciului, ducnd la supranc rcarea cu calciu a mitocondriilor, inhibarea fosforil rii oxidative i necroza celular ; y erbicidul fenoxic 2,4-D inhib activitatea glucozo-6-fosfat dehidrogenazei (G6PD) i modific activitatea electric membranar , ducnd la miotonie, la cine; y al i agen i care interfereaz cu func ia membranei celulare i include pe acei ce perturb activitatea Na-K-adenozin trifosfatazei (ATP-az ) i radicalii liberi. e. Perturb rile organitelor i structurilor subcelulare y

Reticulul sarcoplasmatic:  agen i ca doxorubicin (antimitotic) sunt asocia i cu vacuoliz ri citoplasmatice i dilatarea reticulului sarcoplasmatic;  halotanul sau succinilcolina pot interfera cu abilitatea reticulului sarcoplasmatic de a coopta calciul, ducnd la hipertermie malign la porcii sussceptibili (sindromul de stres porcin); - un defect n mecanismul de captare al calciului de c tre reticulul sarcoplasmatic duce la pierderea homeostaziei calciului, crescnd contrac ia muscular i deple ia rezervelor de adezintrifosfat (ATP); - porcii afecta i prezint o musculatur rigid , acidoz i hiperkalemie care poate da insuficien cardiac . Microtubii i miofilamentele  vincristinul i colchicina pot altera microtubii, genernd necroza fibrei musculare;  emetina, un alcaloid constituient din ipeca, cauzeaz alter ri miofilamentale asociate cu pierderea activit ii enzimelor oxidative; unul din efectele nivelurilor toxice ale emetinei este pierderea stria iunilor ncruci ate ale mu chiului. Lizozomii. Agen ii care afecteaz lizozomii (cloroquinone) formeaz complexe stabile cu lipidele. Aceste complexe se acumuleaz n lizozomi i inhib enzimele lizozomale responsabile de degradarea fosfolipidelor. Compu ii care cauzeaz alter ri lizozomilor celulei musculare nu sunt ntlni i frecvent n medicina veterinar ;

f. Interferen e cu sinteza proteinelor utilizarea ndelungat a steroizilor fluorina i poate reduce sinteza proteinelor n tipul 2 de fibre musculare.

B. Efecte clinice
Efectele toxicelor asupra musculaturii scheletice sunt minime i adesea generalizate. a. Necroza y Agen ii care o cauzeaz sunt descri i n tabelul 9.9-1.
Tabel 9.9-1. Agen ii care pot cauza necroza musculaturii scheletice

TOXICUL Corticosteroizi Gossypol Halotan Ionofori (monensin, lasalocid, narasin) Fier (injectabil) Seleniu Veninul de arpe Plante toxice Cassia species Eupatorium rugosum Karwinskia humboldtiana

EFECTUL Reduc sinteza proteinelor Necroza miocardului cu insuficien cardiac Hipertermie malign Acumularea de calciu n celule (necroz celular ) Irita ie local Supradozele induc necroza mu chilor scheletici, mai pu in a miocardului Edem, hemoragie, necroz local Sl biciune muscular , ataxie, tremor, decubit, hemoglobinurie Mers greoi, rigiditate, ataxie, necroza miocardului Astenie, tremor, ataxie, decubit

SPECIILE AFECTATE Cine. iepure Suine, galinacee, rumeg toare (tineret) Suine Majoritatea animalelor (caii sunt cei mai sensibili) Suine Miei Toate speciile

Erbivore

Diagnostic  Semne clinice animalele afectate prezint un mers eap n, rigid; ele pot fi n colaps sau n incapacitatea de a se ridica.

Diagnosticul de laborator nivelul seric al creatinkinazei poate fi de cinci pn la zece ori mai mare dect nivelul normal; - mu chiul necrozat este caracterizat de stria iuni longitudinale palide ce dau aspect de mu chi fiert; - modific rile microscopice includ de obicei degenerare hialin ; resturile sarcoplasmatice sunt preluate de c tre macrofage. Prognostic esutul muscular afectat se poate regenera; celulele satelit prezente la nivelul membranei sarcolemei servesc ca celule stem pentru regenerarea miocitului.  regenerarea este mai eficient cnd toxicul implicat este mai moderat i ac ioneaz timp scurt;  necroza extins cu alterarea endomisiului duce la fibroz muscular .  -

b. Blocada neuromuscular y Agen ii care o cauzeaz i includ pe cei ce exercit o ac iune presinaptic local tip anestezie, cu blocarea receptorilor postsinaptici, interferarea cu eliberarea de acetilcolin sau inhibarea conductan ei membranei musculare. De exemplu, antibioticele aminoglicozidice pot genera blocad neuromuscular mpiedicnd eliberarea presinaptic a acetilcolinei i sc znd receptivitatea receptorilor postsinaptici. y Diagnostic func ia neuromuscular este inhibat , dar leziuni musculare nu se produc. Semnele pot merge de la tremur turi i sl biciune muscular pn la complica ii cu colaps i paralizie flasc . c. Miotonia poate avea loc cnd contrac ia muscular nu este urmat de relaxare total . Dozele toxice de 2,4-D fenoxi erbicid cauzeaz miotonie la cine.

9.9.2. Condro-osteopatii de natur toxic

a. Cartilajul. Condrocitele, celulele cartilajului, sunt nconjurate de condromatrice i ocup lacunele; y condrocitele provin din condroblaste; y condromatricea cuprinde fibre (cele mai multe fiind de colagen) i fibrile ncrustate ntr-o substan grunjoas amorf bogat n glicozaminoglicani i proteoglicani. b. Osatura y Formarea osului. Osteoblastele sintetizeaz osteoid (matrice organic compus din substan grunjoas i colagen) i ini iaz mineralizarea; cnd osteoblastele sunt nconjurate i ele de matrice, devin osteocite, care men in matricea osului;  Calciul este esen ial pentru mineralizare; secre ia parathormonului (PTH) cre te, iar concentra ia calciului plasmatic scade; - PTH-ul cre te reabsorb ia tubular renal i excre ia renal a fosforului; - PTH stimuleaz activitatea osteolitic n osteocite, f cnd rapid mi carea calciului din os spre compartimentul extracelular.  Vitamina D (calciferol, 1,25-dihidroxi vitamina D3) este esen ial pentru absorb ia calciului. Sinteza calciferolului depinde de hidroxilarea n ficat a vitaminei D3, urmat de o hidroxilare ulterioar n epiteliul tubular renal pentru a forma metabolitul dihidroxi.  Vitamina C este esen ial pentru sinteza colagenului; y Resorb ia. Osteoclastele, care secret enzime ce desfac matricea osoas , mediaz resorb ia osului n vederea men inerii nivelelor serice de calciu.

 

osteoclastele ajut la men inerea grosimii osului n timpul cre terii i permite acestuia s r spund mecanismelor de stres prin schimb ri de form ; activitatea osteoclastelor este stimulat sinergic sub influen a parathormonului i calciferolului.

A. Mecanismele alter rii de ordin toxicologic

Primar se produc: a. Interferen a cu formarea osului i a cartilajului y vitamina A n exces cauzeaz instabilitate lizozomal i inhibare enzimatic care reduce matricea cartilajului i duce la condromalacie; y cadmiul inhib sinteza condroitin sulfatului, care afecteaz sinteza colagenului i verigile de leg tur ; y excesul de zinc, cupru, molibden sau -amino-propionatul (mai ales din speciile de Lathyrus) inhib activitatea lizil oxidazei, enzim ce particip integral la formarea colagenului; y glucocorticoizii reduc sinteza proteinelor i sunt asocia i cu sc derea procesului de formare a matricei osoase; y excesul de fosfor n diet stimuleaz parathormonul i cauzeaz osteodistrofie fibroas ; y plumbul se acumuleaz la nivelul metafizelor oaselor n cre tere, dnd scleroza metafizar i sc znd rata de cre tere liniar a osului. b. Interferen a cu homeostazia calciului i mineralizarea osoas y calciferolul n exces (din rodenticide, plante Solanum malacoxylon, Cestrum diurnum sau diet ) ini iaz o absorb ie excesiv de calciu i determin o mineralizare lent a esuturilor; y excesul de fluoruri, prostaglandin E2 sau calcitriol poate produce formarea osului n exces, acompaniat de inhibarea form rii osteoidului i o reducere a mineraliz rii; y diete cu exces de oxala i, fosfa i sau zinc diminueaz absorb ia calciului, ducnd la osteomalacie. c. Efecte teratogene y Veratrum californicum care con ine doi alcaloizi, determin malforma ii craniofaciale la oi; y speciile de lupin con in anagirin , un alcaloid quinolizidinic ce determin artrogripoz , torticolis i dezlipirea palatului la bovine; y alcaloizii piperidinici ce se g sesc n Conium maculatum i specii de Nicotiana (tutunul) determin artrogripoz scheletic . Secundar pot apare: a. Disfunc ie renal y toxicozele renale duc la cre terea fosforului seric i la nivele sc zute ale calciului seric stimulnd secre ia de PTH i conducnd la osteodistrofie fibroas ; y alter rile tubilor renali pot duce la pierderea controlului elimin rii renale al fosforului i calciului, perturbnd homeostazia calciului i reducnd controlul asupra form rii sau resorb iei osoase; y toxicoza dat de excesul de cadmiu i late st ri ce altereaz epiteliul tubular pot inhiba sinteza calciferolului, ducnd la osteomalacie secundar .

b. Modific ri ale fluxului sanguin i ale presiunii oxigenului excesul de prostaglandin E2 sau stimularea vagului poate duce la cre terea presiunii sngelui n membre, rezultnd edeme periostale i o nou formare a osului.

B. Factori ce influen eaz buna activitate osoas

a. y y y Calcitonina, un hormon secretat de glanda tiroid ca r spuns la hipercalcemie, particip la homeostazia calciului prin: inhibarea activit ii osteoclastelor, ceea ce limiteaz mobilizarea calciului din os; sc derea absorb iei intestinale a calciului i fosforului; cre terea excre iei renale a calciului. Insulina regleaz cre terea osoas . Hormonul de cre tere este implicat n modific rile i producerea factorului de cre tere insulino-dependent, care este stimulator al cre terii osoase. Estrogenii i androgenii particip la maturarea scheletului i reduc pierderile osoase. Citochinele pot stimula osteoclastele n vederea mbun t irii resorb iei osoase.

b. c. d. e.

9.10. Toxicologia oftalmologic

i cutanat

Att ochii ct i pielea sunt expuse ac iunii toxicilor fie prin contactul direct (cnd ace tia se g sesc sub form de poluan i atmosferici) fie cnd substan ele respective sunt utilizate n anumite scopuri (pesticide, antiparazitare, colire, unguente, etc.). Efectele agen ilor toxici care afecteaz ochii sau pielea sunt de cele mai multe ori efecte locale, dar ace ti agen i pot afecta i ntregul organism.

A. Structura ochiului Protec ia i nutri ia ochiului: La cele mai multe mamifere, ochiul este nchis de o orbit osoas ce l protejeaz de ac iunile fizice. a. Musculatura ocular se inser pe scler , aceasta fiind o forma iune transparent la partea anterioar a globului ocular, permi nd intrarea luminii. b. Corneea este implicat n capacit ile optice ale ochiului i este direct expus ac iunii mediului. Este compus din 5 straturi: y Epiteliul corneal este turtit la suprafa a corneei, devenind cubic pe m sur ce merge spre profunzime. Este principalul strat protector al corneei.  Este extrem de impermeabil pentru substan ele hidrosolubile.  Micile molecule lipofilice ce se mi c prin spa iile intracelulare se pot de multe ori absorbi prin epiteliul corneal. y Membrana Bowman este un strat acelular, format din colagen i substan grunjoas ce se interpune ntre epiteliu i strom . y Stroma con ine material colagenic bogat n ap .  Stroma reprezint aproximativ 90% din grosimea corneei.  Edemul corneei se instaleaz la nivelul stromei i produce opacifierea corneean . y Membrana Descemet este un esut acelular elastic care ac ioneaz ca o membran bazal a endoteliului cornean. y Endoteliul corneal este reprezentat de c tre un singur strat celular ce con ine mult adenozin-trifosfataz (ATP-aze). Ea r spunde de transportul activ i de pompa de sodiu ce asigur hidratarea adecvat a corneei. c. Conjunctiva este o membran ce se ntinde de la nivelul corneei pn la partea intern a pleoapelor. y Conjunctiva este un epiteliu nekeratinizat scvamos cu numeroase celule ce produc mucus pentru lubrifierea pleoapelor i a corneei. y Glandele lacrimale din conjunctiv formeaz un film de lacrimi ce acoper epiteliul de suprafa corneean.  Lacrimile ndep rteaz resturile celulare i corpii str ini de la nivelul ochiului i reprezint un mediu nutritiv i antibacterian pentru suprafa a cornean .  Lacrimile mbun t esc uniformitatea corneei din punct de vedere optic. y Glandele Meibonius sunt glande specializate ce secret o substan sebacee. V zul a. Corneea, are o structur transparent refractiv . Acuitatea vizual depinde de un flux optim de lacrimi, de hidratare i de snge din abunden . y Alter rile epiteliale sau endoteliale, modific rile presiunii oculare sau interferen a cu pompa de sodiu-potasiu pot cauza edemul corneal.

9.10.1. Toxicologia oftalmologic

Modific rile convexit ii corneei i ale gr simii acesteia pot duce la modificarea propriet ilor optice ale corneei. b. Irisul este por iunea specializat , pigmentat i foarte vascularizat a corneei, por iunea interpus ntre corneea transparent i cristalin. y Umoarea apoas nconjoar irisul. Aceasta se secret activ n camera posterioar i ajunge n camera anterioar prin pupil . Presiunea ocular din umoarea apoas este modulat de drenajul ei prin canalul Schlemm. Cre terea presiunii intraoculare (cunoscut sub numele de glaucom) poate duce la leziuni de tip ischemic ale nervului optic i apoi la orbire. y Pupila este deschis variabil de c tre iris, controlnd astfel cantitatea de lumin ce ajunge la cristalin i la retin . Diametrul pupilar este controlat de c tre mu chii ciliari. y Afec iunile irisului se manifest prin hiperemie, edem, opacifieri punctiforme sau leziuni ntinse. c. Corpul ciliar i mu chii ciliari ac ioneaz opus unul altuia pentru a permite acomodarea cristalinului. y Agen ii parasimpaticomimetici scad tensiunea corpului ciliar ceea ce permite cristalinului s devin mai ovoid, aceasta crescndu-i capacitatea de acomodare. y Agen ii parasimpaticolitici inhib ac iunea mu chilor ciliari i permit corpului ciliar s aplatizeze cristalinul, lucru ce i scade capacitatea de acomodare. d. Cristalinul reprezint un corp avascular transparent, multilamelar. y Este alc tuit ini ial din ap i protein con inute de o capsul elastic colagenic ce i permite modific ri de form . y Organitele celulare i transportul activ men in un echilibru nalt ntre potasiu i sodiu e. Umoarea vitroas reprezint un material transparent, gelatinos, ce umple por iunea posterioar a ochiului, dup cristalin. y Corpul vitros contribuie la men inerea formei i tensiunea ochiului. y Electroli ii i metaboli ii (de exemplu azotul ureic) intervin n alc tuirea propor iilor serului din umoarea vitroas , de aceea modific rile chimice ale serului pot fi reflectate prin umoarea vitroas . f. Retina reprezint un strat complex de celule specializate (ex: celule cu conuri i bastona e) ce con in pigmen i fotosensibili. y Sinapsele celulelor receptoare cu ganglionul celular se g sesc adnc n retin . y Ganglionul celular este alc tuit din corpul celular al neuronilor. Axonii ganglionului celular formeaz nervul optic. y Retina i nervul optic sunt afecta i diferit de o varietate de agen i chimici. De exemplu, partea central a retinei i partea papilomaculat sunt rezistente la unii toxici ce afecteaz fibrele periferice ale nervului optic. y B. R spunsul la ac iunea toxicelor a. Irita ia, necroza i opacifierea corneei. Iritan ii direc i afecteaz mai nti conjunctiva i corneea. Ace ti agen i includ acizi, substan e alcaline, solven i organici, detergen i, agen i lacrimogeni i fumul. y Acizii. Abilitatea acizilor de a afecta esutul corneal depinde de pH-ul lor i de capacitatea ionilor de a se combina cu esutul corneal. De exemplu, acidul sulfuric este mult mai periculos dect acidul clorhidric, la acela i pH.  Efecte: Expunerea prelungit (mai mult de cteva minute) stimuleaz vasculariza ia i cicatrizarea tisular , lucru ce poate interfera cu vederea. Disconfortul ocular ncepe de la un pH de aproximativ 4,5. Epiteliul corneal este fizic afectat la un pH de 3,5 sau chiar mai mic.

 y

Terapie: irigarea abundent cu ap a ochiului la expunere de sub 15 minute;

Agen ii alcalini. Cauzeaz adesea arsuri ce dau efecte i leziuni mult mai grave dect leziunile incipiente. Ionul amoniu penetreaz esutul corneal mult mai repede i mai profund dect al i agen i alcalini.  Efectele ntrziate includ prelungirea repar rii tisulare, cre terea presiunii intraoculare i a producerii colagenului din neutrofile.  Terapie: irigarea, debrid rile u oare i chelat rile cu acid etilen diamino-tetraacetic pot duce la tratarea pl cilor. Ascorbitul i citratul se pot folosi pentru tratarea arsurilor produse de agen i alcalini i n ulcerele corneene. Solven ii organici sunt lipofilici i penetreaz esutul corneal, cauznd durere i modific ri diverse ale corneei. Sechelele date de irita iile la solven i organici sunt de obicei mai pu in severe i cu durat mai scurt dect cele date de acizi i baze. Detergen ii pot da imediat durere urmat de efecte de durat cu vasculariza ie i prurit permanent. Substan ele cationice sunt mult mai d un toare dect cele anionice, care la rndul lor sunt mult mai d un toare dect substan ele neutre. Fotosensibilitatea dat de unele plante i droguri. Acestea pot afecta corneea i duc la fotofobie i opacifierea corneal din care va rezulta orbirea.

b. Cataracta. Rezult n urma modific rilor metabolismului lenticular sau modific rilor morfologice care perturb extrem de organizata structur a cristalinului. Modific rile indicelui de refrac ie la diferitele celule din straturi poate duce la opacifieri n interiorul cristalinului. y Agen ii chimici care perturb metabolismul lenticular i pot duce la formarea cataractei includ:  2,4-dinitrofenolul cauzeaz cataract la oameni, iepuri i g ini; oricum, acest efect nu este neap rat relatat pentru capacitatea sa de a decupla fosforilarea oxidativ ;  corticosteroizii (ex: cortizolul, prednisolonul, dexametazona) induc cataract la oameni i iepuri, posibil ca rezultat al modific rilor transportului sodiului i potasiului sau sintezei proteice n cristalin;  inhibitorii de colinesteraz (ex: organofosforicele i carbama ii); inhibarea de lung durat a activ rii colinesterazei produce cataract la oameni i maimu e.  ia iepure naftalina este metabolizat n 1,2-naftochinon , care este cataractogenic ; y Cataractele induse xenobiotic inciden a acestora n medicina clinic veterinar nu este raportat . c. Diminuarea r spunsului pupilar y Unele droguri (ex: morfina) contract pupila prin cre terea reflexului central la lumin al pupilei. y Perturb rile vizuale date de intoxica ia cu organofosforice i carbama i rezult n urma asocierii contrac iei pupilare cu lipsa acomod rii cristalinului. d. L crimarea (Epifora). Rezult n urma stimul rii nervilor senzitivi de la nivelul corneei. y Agen ii toxici ce produc epifor provoac r spuns imediat dup expunere iar semnele regreseaz rapid cnd expunerea la agentul lacrimal nceteaz . y Smogul con ine agen i ce pot determina epifor . Ace ti toxici (ex: nitratul de peroxiacetil) sunt forma i n urma ac iunii razelor UV asupra unei mixturi din oxigen i oxid de azot i se asociaz cu aerul poluat rezultat de la automobile.

e. Retinopatiile. Retinopatiile induse chimic sunt rare n medicina veterinar . Agen ii ce pot da retinopatii la oameni sau experimental la animale includ: y Clorochina un agent antimalarie care se acumuleaz n por iunea pigmentat a coroidei i inhib metabolismul proteic n epiteliul pigmentat retinian; y Tranchilizantele fenotiazinice duc la sc derea adaptabilit ii la ntuneric i reduc vederea n culori printr-un mecanism neelucidat; y Oxigenul la concentra ii mari afecteaz celulele cu bastona e din retina central la iepuri i este toxic asupra vasculariza iei retiniene la copii; y Metanolul este metabolizat la compu i ce duc la edem retinian i atrofia retinei la oameni, primate i posibil la porci. f. Orbirea de ordin neurologic. Nervul optic i sistemul nervos central (SNC) controleaz transmiterea , procesarea i interpretarea informa iilor de la nivelul ochiului. y Toxicele sistemice care afecteaz structura i func ia sistemului nervos pot duce la orbire f r leziuni oculare detectabile (ex: amauroza). y Cele mai ntlnite substan e care pot duce la orbire de ordin neurologic n medicina veterinar :  Hexaclorfenolul decupleaz fosforilarea oxidativ , ducnd la demielinizare i secundar la degenerarea axonului. Pupilele sunt dilatate iar reflexul pupilar la lumin este absent;  Ivermectina cre te activitatea receptorilor acidului -aminobutiric (GABA), sc znd r spunsul la noxe i cauznd orbire reversibil cu p strarea reflexului pupilar. Toxicoza dat de ivermectin afecteaz n principal rasele de cini Collie, Bordercollie i Shetland;  Intoxica ia cu plumb cel mai adesea cauzeaz orbire la vaci i cai, iar uneori i la cini. Mecanismul de ac iune nu este pe deplin elucidat, dar plumbul interfereaz cu neurotransmi torii SNC i pot da degenerare i necroz cortical . Leziunile oculare sunt rare i sunt reprezentate de cre terea discului optic i iridociclite;  Mercurul interfereaz cu sinteza proteinelor n SNC. Orbirea este asociat cu necroza neuronal .  Compu ii fenil-arsenici sunt aditivi organici pentavalen i arsenicali din hran care cauzeaz demielinizarea i secundar degenerarea axonilor nervului optic i a altor nervi periferici.

9.10.2. Toxicologia cutanat

A. Structura. Pielea reprezint un esut hidro-rezistent alc tuit din mai multe straturi celulare. Este divizat n dou componente majore: epidermul i dermul. a. Epidermul are patru straturi distincte: y stratul cornos (la suprafa ) este foarte cornificat, un strat hidro-rezistent de celule f r activitate metabolic . Aceste celule sunt mereu ref cute; y stratul granular se g se te imediat sub cel cornos i este alc tuit din celule viabile diferen iate; y stratul spinos este un strat distinct de celule localizat imediat sub stratul granular; y stratul bazal (germinal) este reprezentat de un strat de celule metabolic active i cu rat de diviziune rapid ce serve te ca surs de celule pentru celelalte straturi epidermice. Melanocitele sunt celule nervoase specializate ce se g sesc n stratul bazal. Aceste celule produc pigmentul melanin , pigment ce protejeaz animalele mpotriva radia iilor UV i ac ioneaz ca un ecran. b. Dermul, interpus ntre epiderm i esutul muscular i adipos, are origine mezodermic . y Dermul este sus inut de o re ea ntins de esut slab de leg tur ce con ine reticulin , colagen i elastin . y Dermul este bogat n vase de snge care se g sesc sub control activ neurogenic. c. Alte componente ale pielii includ foliculii pilo i, glandele sebacee i sudoripare; aceste structuri prezint mari varia ii n func ie de specie.

B. Func iile pielii:

a. pielea formeaz o barier mpotriva noxelor din mediul extern; b. moduleaz modific rile de temperatur i umiditate prin varia ia fluxului de snge i a controlului piloerec iei; c. ofer protec ie fizic mpotriva microorganismelor patogene; d. ofer protec ie mpotriva radia iilor UV prin stimularea melanocitelor i prin cre terea pigmenta iei dermului; e. stratul cornos foarte cheratinizat precum i vasculariza ia sa variat moduleaz expunerea animalelor la substan ele chimice toxice. C. Expunerea la toxice. Pielea i n special stratul cornos al epidermului, este relativ impermeabil pentru substan ele hidrosolubile; oricum toxicele lipofile nonpolare cu molecule mici, penetreaz epidermul i sunt absorbite prin vasculariza ia dermului. a. Absorb ia este intensificat n func ie de: y Regiunea anatomic : pielea din regiunile axilar , inghinal , mamar i scrotal este foarte permeabil comparativ cu pielea din regiunile dorsale sau laterale ale corpului, la majoritatea mamiferelor. P s rile absorb u or toxice prin pielea de la nivelul membrelor inferioare. y Hiperemia dermal : cre terea temperaturii mediului ambiant poate intensifica absorb ia substan elor chimice. De exemplu, n climatul tropical, hiperemia dermului poate cre te toxicitatea insecticidelor organofosforice la bovine. y Substan ele foarte lipofilice sau substan ele care con in surfactan i ori detergen i. b. Biotransformarea xenobioticelor. y Straturile profunde ale epidermului au o semnificativ capacitate de a mobiliza compu ii str ini, dermul nu are activitate semnificativ privind metabolizarea xenobioticelor.

Compu ii care nu sunt biodegrada i n alte organe sunt elimina i prin piele, unde ei exercit efecte toxice sau fotosensibilizante ce afecteaz pielea.

D. R spunsul la ac iunea toxicelor c. Irita ie, degenerare i necroz (Tabel 9.10-1) irita ia direct a pielii de c tre substan e chimice corozive, caustice sau necrotice (ex: acizi, baze, unele s ruri ale metalelor) duc la r spuns inflamator. n general, substan ele cu pH sub 2 sau peste 12 sunt iritan i puternici; y agen ii ce afecteaz membranele celulare dau irita ie urmat de semnele cardinale ale inflama iei (ex: eritem, hipertrofie, c ldur local i durere), leucocitoz i cre terea permeabilit ii vasculare; y formarea de escare, ulcera iile i necrozele pot constitui sechele. d. y y y Dermatita alergic de contact (Tabel 9.10-2) unele substan e chimice ac ioneaz ca antigeni prin asocierea cu proteine de transport, exercitnd un r spuns din partea componentelor celulare ale r spunsului imun; celulele Langerhans sau macrofagele prelucreaz antigenii i duc la acumularea i sensibilizarea limfocitelor T; limfocitele T sensibilizate reac ioneaz mai trziu la expunerea la antigeni producnd o gam variat de citokine; acestea ini iaz o serie de modific ri ce caracterizeaz r spunsul alergic (ex: eritem, edem, prurit).
Tabel 9.10-1. Substan e chimice asociate cu irita ia, degenerarea i necroza dermic

Acizi Alcooli Substan e alcaline Arsenicul Detergen ii Formaldehida

Solven ii hidrocarbona i (terebentina, kerosenul) S ruri mercurice Fenoli Thaliu Ioduri

Apium graveolens elina (rar la animale) Pastinaca sativa p strnac (raportat la suine) Rhus toxicodendron stejarul otr vitor Toxicodendron radicans iedera otr vitoare (rar la animale) Urtica urens, U. dioica urzica

Tabel 9.10-2. Plante asociate cu dermatita alergic de contact

Fotosensibilizarea reprezint o cre tere a susceptibilit ii la lumina ultraviolet . Radicalii liberi produ i de reac iile fotodinamice pot afecta membranele celulare i lizozomale. Condi ii ce duc la fotosensibilizare: y fotosensibilizarea depinde de absorb ia luminii ultraviolete cu lungime de und specific (280-790 nm) i prezen a unui agent fotodinamic n piele (Tabel 9.10-3);  agen ii fotodinamici formeaz molecule cu energie nalt instabile cnd sunt expu i la lumina ultraviolet ;  cnd agen ii fotosensibilizan i revin la starea lor ini ial , energia eliberat formeaz molecule fluorescente; aceast energie modific membranele celulelor epidermului i

e.

formeaz radicali liberi care pot ini ia reac ii n lan cu grave repercursiuni asupra membranei celulare; fotosensibilizarea se ntlne te mai frecvent n regiunile n care protec ia corpului mpotriva luminii solare este mai pu in eficient ;  regiunile dorsale i laterale ale corpului;  pielea sub ire sau depigmentat (ex: sclera, ugerul i mamela, botul). fotosensibilizarea este cel mai frecvent ntlnit n climatul tropical i n timpul prim verii i verii cnd lumina solar este mai intens i durata zilei este mai lung .

Manifest rile clinice ale fotosensibiliz rii y primele semne sunt eritemul i edemul; y urmeaz pruritul, fotofobia i hiperestezia; y semne importante se instaleaz mai trziu, pe m sura evolu iei bolii i includ exsuda ie, formarea de vezicule, ulcere, exfolieri i afec iuni ale epidermei, posibil i orbire;  la oi, edemul sever al urechilor i modific rile fe ei, duc n condi iile date la ceea ce se nume te big head (cap mare);  formele moderate sau grave sunt adesea nso ite de sc derea apetitului i lacta iei, precum i ncetarea cre terii. Tipuri de fotosensibilizare y Fotosensibilizarea primar apare atunci cnd un agent fotosensibilizant este ingerat direct, absorbit prin piele sau injectat sau atunci cnd o substan chimic este biotransformat ntr-un metabolit fotosensibilizant;  efectele majore ale fotosensibiliz rii primare se g sesc la nivelul pielii; i alte organe sunt adesea implicate;  ncetarea brusc a inger rii sau administr rii agentului fotosensibilizant precum i un tratament adecvat duce adesea la recuperarea animalului, cu mici sechele. y Fotosensibilizarea secundar (hepatic ) apare ca rezultat al compromiterii func iei hepatice, care reduce excre ia metaboli ilor (pigmen ii plantelor) din organism. Cteva toxice care produc frecvent fotosensibilizare sunt prezentate n tabelul 9.10-3.  n mod normal, clorofila este metabolizat n filoeritrin de c tre bacteriile intestinale i ale colonului. Filoeritrina reabsorbit din intestin este conjugat n ficat i excretat n bil .  incapacitatea ficatului de a conjuga sau excreta filoeritrina i permite acesteia s se acumuleze n vasele dermului, unde este activat ntr-un agent fotosensibilizant de c tre lumina UV;  manifest rile clinice sunt nso ite de alte simptome date de disfunc ia hepatic a sau a altor organe. y Porfiriile care pot da fotosensibilizare, reprezint prezen a unor nivele ridicate de porfirine n snge ca urmare a unei sinteze anormale a hemului.  porfiriile congenitale sunt caracteristice bovinelor; ele trebuie diferen iate de cauzele toxice ce duc la fotosensibilizare;  ca urmare a fotosensibiliz rii, animalele cu porfirie au dantura de culoare maronie i urina fluorescent .
Tabel 9.10-3. Agen ii implica i n fotosensibilizare

Agen i primari Amni majus Cymopteris watsoni Fagopyrum esculentum

Agen i secundari Brassica species Kochia scoparia Microcystis species

Hypericum perforatum Antihelmintice fenotiazinice Sulfonamide Tetracicline

Panicum species Pithomices chartarum Senecio species Trifolium hibridum

Tabel 9.10-4. Plante ce cauzeaz modific ri fizice la nivelul pielii

Cenchurus species Setaria species Stipa robusta Xanthium strumarium

Traume pot surveni n urma ac iunii unor obiecte sau unor plante grosiere la nivelul pielii; n tabelul 9.10-4. sunt prezentate unele plante ce pot produce leziuni la nivelul botului, ochilor sau pielii. g. Hiperkeratoza este o proliferare anormal sau keratinizarea stratului superficial al epidermului. Toxicele includ naftaline clorinate foarte puternic i Vicia villosa (m z richea p roas ). h. Alopecia (c derea p rului) este urmarea toxicozei dat de thaliu, arseniu i seleniu, urmarea chimioterapiei cu citostatice i consumul unor plante la bovine (ex: Leucaena leucocephala) i. Carcinogeneza pielii este o problem ntlnit la animalele mici i la unele animale mari. Cancerul de piele la animale nu este de obicei asociat cu expunerea la unele substan e chimice.

f.

Report Content

Easiest Website Builder ever!

Report Problem Ad Web Hosting Blog Guestbooks Message Forums Mailing Lists Build your own toolbar Free Talking Character Email Marketing
powered by bravenet.com