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FISIOLOGIA DOS CANAIS DE POTSSIO NAS CLULAS MUSCULARES LISAS

RESUMO

A activao de canais de potssio nas clulas musculares lisas vasculares pode causar vasodilatao e aumentar o fluxo sanguneo e causar diminuio da presso sangunea. A inibio destes canais causa vasoconstrio. Quatro tipos de canais de potssio foram identificados, (canais Kv, KCa, Kir e canais de K+ dependentes do ATP) como reguladores do potencial de membrana das clulas musculares lisas vasculares. Os canais Kv, regulam o potencial de membrana em resposta despolarizao da membrana; os canais KCa, respondem a alteraes dos nveis de Ca2+ intracelular para regularem o potencial de membrana. Os canais KCa, parecem ter um papel fundamental na regulao do tnus das artrias de maior resistncia. Estes canais auxiliam na regulao da resposta arterial presso e vasoconstritores. Os canais Kir, parecem mediar a vasodilatao induzida pelo K+ extracelular. Os canais de K+ dependentes do ATP constituem o alvo de numerosos estmulos vasodilatadores, incluindo a hipxia e adenosina. Numerosas drogas anti-hipertensoras como o sulfato de minoxidil actuam atravs da activao destes canais. Em condies patolgicas a alterao vascular da funo dos canais de potssio pode estar envolvida quer na patogenia quer no efeito da doena. Estudos publicados fornecem evidncias sobre o efeito de determinadas doenas cardiovasculares, em concreto a hipertenso crnica e diabetes.

FISIOLOGIA DOS CANAIS DE POTSSIO NAS CLULAS MUSCULARES LISAS VASCULARES

A actividade dos canais de potssio constitui um mecanismo essencial na regulao do potencial de membrana das clulas musculares vasculares, sendo um determinante importante do tnus vascular.5 A abertura de um canal de potssio presente na membrana das clulas musculares vasculares, provoca um aumento da sada de ies do meio intracelular para o meio extracelular por difuso passiva ([k+]i > [k+]e), o que causa hiperpolarizao da membrana celular.10 Este estado de hiperpolarizao conduz ao encerramento de canais de Ca2+ dependentes da voltagem e consequente diminuio da entrada de ies Ca2+ para o interior da clula, causando o relaxamento vascular (vasodilatao).5,10 De forma inversa, o encerramento de um canal de potssio causa um estado de despolarizao, abertura de canais de Ca2+ dependentes da voltagem, aumento da [Ca2+] intracelular e vasoconstrio. Pode-se deduzir que o potencial de membrana, juntamente com a [Ca2+] intracelular, regula e modula a entrada e sada de ies Ca2+ atravs de canais inicos assim como a sensibilidade da maquinaria contrctil ao Ca2+.

Figura 1: Ilustrao das cascatas de sinalizao nas clulas musculares lisas vasculares em resposta activao do canal de K+ e sua inibio. (Reproduzido de Sobey CG. Potassium Channel Function in Vascular Disease. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2001;21:28-38)

As clulas musculares vasculares expressam quatro diferentes tipos de canais de potssio: Canal de potssio dependente da voltagem (Kv) aumentam a sua actividade em estados de despolarizao da membrana e so importantes reguladores do potencial de membrana em resposta a estmulos despolarizantes; Canal de potssio dependente do Ca2+ (Kca) respondem a alteraes da concentrao de Ca2+ intracelular regulando o potencial de membrana e so importantes no controle do tnus miognico; Canais de potssio dependentes do ATP respondem a alteraes do metabolismo celular e constituem canais alvo de uma grande variedade de estmulos vasodilatadores; Canais de potssio (Kir- inward rectifier) regulam o potencial de membrana das clulas musculares vasculares de vrios tipos de artrias e operam quando aumentam as concentraes de K+, H+ e adenosina.

Alteraes da funo dos canais de potssio nas clulas musculares vasculares, podem estar envolvidas em algumas condies patolgicas do aparelho vascular como por exemplo o vasoespasmo, hipertenso, isquemia, etc.

Regulao do tnus vascular pelo potencial de membrana

As clulas musculares das artrias e arteriolas apresentam um potencial de membrana entre os os 60mv quando sujeitas a nveis normais de presso intravascular.1

40mv e

O potencial de membrana das clulas musculares vasculares parece ter um papel fundamental na regulao do tnus vascular. Existe uma relao muito ntima entre o potencial de membrana do msculo liso vascular e o tnus vascular de tal forma que uma pequena variao do potencial (poucos milivoltes) causa alteraes significativas do dimetro vascular.1,6,10 O potencial de membrana das clulas musculares lisas regula primariamente a contractilidade muscular mediante alteraes da entrada de ies Ca2+ para o citosol atravs de canais de Ca2+ dependentes da voltagem.1,5 O potencial de membrana pode tambm regular a concentrao de Ca2+ citoslico atravs do trocador Na+/Ca2+ assim como atravs da libertao de Ca2+ intracelular resultante da produo de inositol trifosfato (IP3) dependente da voltagem (o IP3 fixa-se a canais especficos ligando-dependentes, no reticulo endoplasmtico promovendo deste modo a libertao de ies Ca2+ para o citosol aumentando desse modo a sua concentrao). 1 A relao existente entre o influxo de Ca2+ atravs de canais dependentes da voltagem e o potencial de membrana pode ser tal que variaes de 3mv (despolarizao ou hiperpolarizao) pode aumentar ou diminuir o influxo.1,5 Pode-se deste modo concluir que a hiperpolarizao da membrana atravs da abertura de canais inicos, como os de potssio constitui um mecanismo poderoso na diminuio da presso arterial, mediante vasodilatao provocada.

Regulao do potencial de membrana pelos canais de potssio

Quando diversos ies esto distribudos atravs de uma membrana e todos esto afastados do seu equilbrio electroqumico cada io tender a forar o potencial transmembrana do seu potencial de equilbrio como calculado a partir da equao de Nerst (ver frmula). Quanto mais permevel for a membrana a um determinado io, mais fora ter esse io para igualar o seu potencial de equilbrio. Em repouso o potssio o io com maior permeabilidade pelo que tem maior influncia sobre o potencial de membrana. O aumento do potssio extracelular vai despolarizar parcialmente as clulas, enquanto que a diminuio do potssio extracelular vai hiperpolarizar as clulas. Em condies fisiolgicas o potencial de equilbrio do potssio de aproximadamente -85mv e a sada de ies k+ faz-se por difuso passiva.1,5,9,10

Equao de Nerst- (Ea-Eb = - RT/zF In[X+]a/[X+]b = RT/zF In[X+]b/[X+]/a)

Figura 2: Canais de potssio e tnus vascular. Reproduzido de Jackson WF. Ion channels and vascular tone. Hypertension. 2000;35(pt 2):173178.

ESTRUTURA MOLECULAR DOS CANAIS DE POTSSIO 14

Os canais de potssio, exibem uma simetria qudrupla. Tm uma arquitectura global semelhante bem assim como mecanismos sensveis voltagem idnticos, ou seja, contm um sensor de voltagem S4.

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Os canais de potssio abertos deram um potencial de membrana equiparvel ao potencial de equilbrio do K+, que cerca de 85mv para o msculo de mamferos. Eles ajudam a restaurar o estado de repouso aps a despolarizao. Alm disso, eles diminuem a excitabilidade pela sua aco hiperpolarizante. Cada canal constitudo por 4 sub-unidades. Cada sub-unidade tem seis regies com aminocidos hidrofbicos que se pensa serem responsveis pelo canal transmembranar. Estas regies hidrofbicas encontram-se ligadas por sequncias de aminocidos de caractersticas hidroflicas, que esto expostos nos espaos intracelular e extracelular. Cada sub-unidade contm tambm um terminal amino- ou carboxilo citoplasmtico. A regio S4 encontra-se carregada electricamente em cada sub-unidade, contendo um aminocido bsico (lisina ou arginina) cada trs resduos. Esta regio S4 provavelmente a responsvel pela sensibilidade do canal voltagem. A via permevel formada em parte pela regio que faz a ligao entre as sequncias transmembranares S5 e S6 qual se d o nome de regio porosa ou H5 (na imagem representada pela letra P).

Figura 3 : Estrutura molecular dos canais de potssio. Adaptado de http://www.icb.ufmg.br/~lbcd/grupod/potassio.html

CANAIS DE POTSSIO DEPENDENTES DA VOLTAGEM ( Kv )

Os canais de potssio dependentes da voltagem (Kv), presentes na membrana celular do msculo liso vascular so activados pela despolarizao membranar quando esta atinge o potencial de membrana situado entre os -35mv e os -55mv, o que permite concluir que estes canais constituem um mecanismo essencial na regulao da despolarizao e consequente vasoconstrico.6,10 Estes tipos de canais so tambm essenciais na fase de repolarizao do potencial de membrana em muitas clulas excitveis.

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Contudo em muitas clulas musculares vasculares que respondem a estmulos atravs de potenciais de membrana gradativos, os canais Kv parecem ter essencialmente a funo de limitar a despolarizao da membrana.1

Importncia fisiolgica

1) Repolarizao do potencial de aco Sendo estes canais activados pela voltagem (despolarizao), pensa-se que podem deste modo estar envolvidos na fase de repolarizao em clulas musculares excitveis. Contudo e, como j foi referido, muitas clulas respondem aos estmulos com potenciais de membrana gradativos estando por isso envolvidos no na repolarizao, mas no limitar da despolarizao.1,5,10

2) Regulao do potencial de membrana A activao dos canais Kv pela despolarizao membranar em resposta a aumentos da presso intravascular ou vasoconstritores, pode limitar essa mesma despolarizao, regulando desta forma o potencial de membrana.1,5,10 Estudos de pequenas artrias e arteriolas in vitro e em clulas musculares vasculares isoladas de artrias e arteriolas, comprovam que estes canais participam na regulao do potencial de membrana.

Os canais Kv podem tambm participar no mecanismo de aco quer de vasodilatadores quer de vasoconstritores. Os vasodilatadores que agem via AMPc abrem estes canais enquanto os vasoconstritores encerram estes canais atravs de mecanismos que elevam a concentrao intracelular de Ca2+ e activao da protena cinase C.6

Os canais Kv podem ser inibidos de forma selectiva pela 4-aminopiridina que muitas vezes usada para distinguir estes canais dos canais de potssio dependentes do clcio (Kca) que tambm so activados pela despolarizao.1,2,6,9,10 Podem tambm ser inibidos pelos ies csio ou pela glibenclamida, uma droga derivada da sulfonilureia.1,5

Canais de potssio dependentes da voltagem na Hipertenso

Em contraste com os anteriores canais, os canais de potssio dependentes da voltagem tem a sua actividade diminuda na hipertenso. Parece surpreendente como a actividade destes canais est diminuda, visto que nesta patologia o potencial de membrana est mais positivo e a actividade dos Kv assim como dos Kca dependente da voltagem. A maior positividade do potencial de membrana em repouso e um aumento dos nveis de Ca2+ intracelular, parece representar um mecanismo de feed-back positivo que provoca uma diminuio da actividade dos canais Kv devido a dois mecanismos:15,16

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- o aumento do Ca2+ intracelular inibe a actividade dos canais Kv; - a entrada de ies Ca2+ via canais de clcio dependentes da voltagem aumenta devido ao efeito despolarizante associado inibio dos canais Kv. Um estudo recente sugere, que o factor hipertensivo da paratireoide, associado a alguns estados hipertensivos, inibe os canais Kv causando despolarizao.17 Este factor causa um aumento do influxo de ies clcio via canais de Ca2+ dependentes da voltagem, do tipo-L e consequente vasoconstrio devida provavelmente inibio dos canais Kv. O NO activa os canais Kv em algumas artrias.18 A diminuio da disponibilidade do NO derivado do endotlio na hipertenso crnica, pode levar despolarizao das clulas musculares vasculares e consequente contraco devido inibio ou encerramento dos canais Kv.

Canais de potssio dependentes da voltagem na diabetes

Na diabetes, assim como em outras doenas vasculares, existe um aumento da produo de radicais de oxignio nas paredes vasculares. Este aumento de radicais de oxignio promove uma diminuio da biodisponibilidade de NO (devido inactivao do NO pelo anio superxido) e consequente diminuio da actividade dos canais Kv pelo NO via GMPc.

CANAIS DE POTSSIO DEPENDENTES DO CLCIO (Kca)

Estes canais foram assim definidos tendo por base a sua activao pelo aumento da concentrao intracelular de Ca2+.1,4,6,10 Os canais Kca tambm aumentam a sua actividade com a despolarizao da membrana e podem ser afectados por outros estmulos vasodilatadores.1,4,6,10

Importncia fisiolgica

1) Regulao do tnus miognico A elevao da presso intravascular provoca despolarizao das clulas musculares lisas vasculares e consequente vasoconstrio. Este tnus vascular ( tnus miognico) contribui de forma significativa para a resistencia vascular perifrica. Os canais Kca tm um papel fundamental no controle deste tnus vascular. Foi proposto que um aumento induzido da presso e consequente despolarizao, assim como o aumento intracelular da concentrao de Ca2+ activa os canais Kca. A activao destes canais aumenta o influxo de ies K+ o que contraria a despolarizao e consequentemente a vasoconstrio causada pelo aumento da presso intravascular e aco de alguns vasoconstritores.1 Nelson e colegas concluram que os canais Kca desempenham um papel importante na regulao do tnus vascular por aumentarem a concentrao de Ca2+

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na regio subsarcolema provocado pelo aumento da libertao de ies Ca2+ atravs dos receptores rianodinicos presentes no retculo sarcoplasmtico.6,10,12

2) Regulao dos canais Kca por substncias endgenas vasoactivas Vrios vasoconstritores como por exemplo a noradrenalina, angiotensina II, endotelina e serotonina provocam despolarizao das clulas musculares lisas vasculares.1,6,12 A activao dos canais Kca causa hiperpolarizao da membrana provocando relaxamento do msculo liso vascular. A estimulao 2adrenrgica activa os canais Kca do msculo liso vascular e brnquico, presente nas vias respiratrias provocando vasodilatao.1 Esta activao nas vias respiratrias assim como no msculo liso das artrias coronrias feita atravs de protenas cinases A dependentes do AMPc, assim como directamente via protena G.1,6 A activao dos canais Kca no msculo liso das artrias cerebrais e coronrias, pode ser levada a cabo por protenas cinases dependentes do GMPc.1,6 O NO (xido nitrico), atravs da activao da enzima guanil ciclase, causa um aumento do GMPc, activao da protena cinase G e activao dos canais Kca.1,10 O NO pode no msculo liso da artria aorta activar directamente os canais Kca.1

Canais de potssio dependentes do clcio na hipertenso

Nesta patologia existe um aumento da actividade dos canais de potssio dependentes do clcio em consequncia do aumento da presso sangunea. Esta situao pode ser revertida pela administrao de teraputica anti-hipertensiva. O aumento da actividade destes canais nas clulas musculares lisas vasculares pode funcionar como mecanismo compensatrio para um aumento progressivo da presso sangunea, podendo deste modo proporcionar um mecanismo de feed-back negativo auxiliando na restrio do aumento da presso e tnus vascular. Em suma este mecanismo preserva o fluxo sanguneo local, limitando a vasoconstrio associada ao aumento da presso. Estudos electrofisiolgicos em micitos arteriais isolados de animais hipertensos mostram que as correntes de K+ atravs dos canais de potssio dependentes do clcio esto aumentadas em comparao com os micitos normotensos.

Canais de potssio dependentes do clcio na diabetes

Assim como acontecia com os canais Kv na diabetes, os canais Kca apresentam uma diminuio da sua actividade devido menor disponibilidade de NO resultante da inactivao deste pelo anio superperxido.

CANAIS DE POTSSIO (Kir- inward rectifier)

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Os canais Kir esto presentes numa grande variedade de clulas excitveis e no excitveis, incluindo clulas musculares vasculares lisas.1,3,4,6,11 Este tipo de canais de potssio caracterizam-se por apresentarem sempre um influxo de ies K+ superior sada para qualquer valor de voltagem.1,6,10,11 A importncia destes canais depende do seu grau de rectificao, significando esta uma alterao da condutncia do canal com a voltagem.1,6,11 Os canais Kir so activados pela hiperpolarizao da membrana celular, ao contrrio dos canais Kv e Kca que so activados pela despolarizao da membrana.1,13 Embora a corrente de ies K+ para fora da clula pelos canais Kir seja pequena, em condies fisiolgicas o potencial de membrana da clula positivo em relao ao potencial de equilbrio electroqumico do K+ o que gera um gradiente electroqumico levando o potssio a sair da clula por difuso passiva.1,11 Nos leitos vasculares, cerebral, coronrio e muscular esqueltico, o aumento da concentrao extracelular de ies potssio, como ocorre por aumento da actividade nervosa ou vascular, causa vasodilatao que est associada a hiperpolarizao da membrana.5,6 Dados recentes sugerem que os canais Kir medeiam esta vasodilatao induzida pelo potssio nas artrias cerebrais e coronrias.5,6 O papel dos canais Kir nas arteriolas do msculo esqueltico permanece por esclarecer.1,6,11

Canais Kir no msculo liso vascular

Canais Kir foram identificados em arteriolas mesentricas e artrias coronrias e cerebrais.1,5 Estes canais, tais como em outras clulas, no msculo liso vascular permitem o influxo de ies K+ medida que a membrana da clula hiperpolariza e por sada de ies K+ quando o potencial de membrana aumenta.1 A actividade destes canais depende da hiperpolarizao, da despolarizao e tambm da concentrao extracelular de K+.1,6,11 medida que a concentrao extracelular de ies K+ varia, o canal permite o influxo de ies K+ durante a hiperpolarizao. O controlo da actividade dos canais Kir constitui uma caracterstica intrnseca destes canais que contrasta com os canais Kca e Kv onde uma variao da concentrao extracelular de K+ provoca repolarizao, mas no altera o valor de voltagem para a qual os canais esto activos.11

Importncia fisiolgica

1) Regulao do Potencial de repouso da Membrana Quanto mais negativo for o potencial de membrana, mais activos esto os canais Kir sendo por isso importantes reguladores do potencial de membrana das clulas musculares vasculares lisas na ausncia de factores extrnsecos que despolarizam a membrana como por exemplo um aumento da presso arterial ou aco de vasoconstritores.1

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A utilizao de uma concentrao de 100mol/l de ies brio (Ba2+) pode bloquear selectivamente os canais Kir causando despolarizao e vasoconstrio, concluindo-se deste modo que em condies basais os canais Kir esto activos, contribuindo para a regulao do potencial de repouso da membrana.5,6,10 Factores como o potencial de membrana, vasoconstrio, vasodilatadores assim como possveis diferenas na densidade e distribuio dos canais, podem influenciar o contributo destes para o potencial de membrana.

2) Vasodilatao induzida pelo potssio O fluxo sanguneo, de vrios rgos, relaciona-se com as exigncias metablicas. Este facto deve-se em parte libertao de metabolitos vasodilatadores dos tecidos vizinhos. Vrios vasodilatadores tm sido descritos, incluindo-se o io H+, adenosina e io K+. A aco de um determinado metabolito depende do leito vascular. Na circulao cerebral um aumento da concentrao extracelular de K+ causa dilatao das pequenas artrias.1 O io K+ libertado em consequncia da actividade nervosa e pode ser um dos factores que aumenta o fluxo sanguneo cerebral local quando a actividade cerebral aumenta.1 O K+ extracelular provoca dilatao das artrias pelo menos por dois mecanismos:1,3,6 activao da bomba Na+/K+; activao dos canais Kir;

A funo da activao dos canais Kir na vasodilatao induzida pelo K+ foi de resto, inicialmente proposto na circulao cerebral.1,3,6

Canais Kir na hipertenso

Evidncias indirectas dizem-nos que a funo dos canais Kir das clulas musculares lisas vasculares est alterada na hipertenso crnica. possvel que a hipertenso crnica condicione uma diminuio da expresso e/ou da funo dos canais Kir das clulas musculares vasculares.

CANAIS DE POTSSIO DEPENDENTES DO ATP

Os canais de K+ dependentes da ATP foram descritos no msculo liso vascular de vrios territrios inclusive nas veias cerebrais.1,4,5,6,10 Estes canais so definidos tendo por base a sua sensibilidade para o ATP intracelular que inibe a sua actividade. A dissociao da ATP causa a sua ocluso e consequente hiperpolarizao da membrana. Em contraste com o ATP intracelular, outros factores como a reduo da PaO2 ou pH abrem o canal e produzem vasodilatao. Estas propriedades apoiam a ideia de que a actividade destes canais reflecte em parte o estado metablico da clula.5,10 Na maioria das clulas excitveis os canais de K+ dependentes do ATP esto encerrados em condies fisiolgicas e abertos quando a razo [ATP]/[ADP] est diminuda. Esta ltima situao promove o efluxo de

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ies K+ e consequente hiperpolarizao da clula, prevenindo a abertura dos canais de Ca2+ dependentes da voltagem.13 Embora outros canais, como os canais Kir, no msculo liso vascular, respondam libertao de ies K+ pelas clulas adjacentes, os canais de K+ dependentes do ATP respondem a alteraes do estado metablico da clula assim como a uma variedade de vasodilatadores endgenos. Estes canais, nos diferentes tecidos, exibem considerveis variaes das suas propriedades assim como na sensibilidade s drogas que provocam a sua abertura e aco inibitria de drogas derivadas da Sulfonilureia como a Glibenclamida.1,2,5,6,10,11,13 Relativamente sua estrutura, ligeiramente diferente das anteriores, parece pertencer famlia dos canais Kir. Os canais de K+ dependentes do ATP so formados por um complexo tetramrico das sub-unidades dos canais Kir que forma o poro, estando cada sub-unidade associada a uma protena reguladora pertencente a receptores da Sulfonilureia (SUR1, SUR2a ou SUR2b). Estas protenas SUR parecem ser responsveis pela sensibilidade do canal ao ATP e ADP.1,5,13

Canais de potssio dependentes do ATP no msculo liso vascular

Existem considerveis variaes na condutncia do canal KATP no msculo liso para as mesmas condies, dividindo-se estes canais em 2 grupos:1 canais de pequena ou imediata condutncia: foram identificados nas clulas musculares lisas da veia porta, artrias coronrias e na bexiga; canais de alta condutncia: foram identificados nas clulas musculares lisas vasculares das artrias mesentricas e aorta canina; O significado da heterogeneidade na condutncia do canal continua por esclarecer. Possveis explicaes foram apresentadas: 1 existncia de mltiplas isoformas do canal ; um nico tipo de canal pode exibir diferentes condutncias por influncia das condies experimentais; Relativamente densidade destes canais, esta parece ser baixa, na ordem dos 300-500 canais/clula.1 Os canais de K+ dependentes do ATP no msculo liso vascular no so dependentes da voltagem.1 O ATP inibe e o ADP aumenta a actividade do canal. A probabilidade destes canais, presentes nas clulas musculares lisas vasculares, estarem abertos presumivelmente baixa na ausncia de activadores do canal ou na presena de concentraes de ATP intracelular dentro dos limites fisiolgicos.1Estes canais podem ser bloqueados farmacolgicamente por drogas derivadas da Sulfonilureia como a Glibenclamida e pelo io brio (Ba2+). Farmacolgicamente podem ser abertos por drogas anti-hipertensivas como o sulfato de minoxidil, cromakalina, etc. a vasodilatao destas ltimas drogas pode ser bloqueada pela Glibenclamida.1

12 Importncia fisiolgica
Os canais de K+ dependentes do ATP tm vrias funes. A sua activao por vasodilatadores, associados hiperpolarizao da membrana responsvel em muitos casos pela vasodilatao resultante. Estes canais podem ser inibidos por vasoconstritores da resultando despolarizao e constrio. Esto envolvidos na regulao metablica do fluxo sanguneo; so activados em condies em que h necessidade de aumento do fluxo sanguneo como por exemplo a hipxia, vasodilatadores libertados pelos tecidos vizinhos, ou ainda como resultado da hipxia das clulas musculares lisas vasculares.5,6,10,13 Finalmente os canais de K+ dependentes do ATP parecem estar activos no estado de repouso devido ao facto da inibio destes canais levar ao aumento das resistncias vasculares.1

1) Regulao metablica do fluxo sanguneo A hipxia pode activar os canais de K+ dependentes do ATP das clulas musculares lisas das artrias coronrias atravs da reduo da concentrao de ATP intracelular. Contudo, estes tambm podem ser activados, pela elevao da concentrao de ADP intracelular e pela acidificao intracelular que pode acompanhar o estado de hipxia. Este estado de hipxia causa a libertao de adenosina pelos micitos cardacos, sendo esta um potente dilatador das artrias coronrias. A adenosina activa os canais de K+ dependentes do ATP nas clulas musculares lisas vasculares via receptores A1. A activao dos canais de K+ dependentes do ATP est tambm envolvida na vasodilatao secundria a um estado de hipxia na circulao cerebral, renal e muscular esqueltica. A activao dos canais nestes leitos vasculares pode ser uma consequncia directa da hipxia de sensores de O2 presentes no msculo liso vascular, um efeito da hipxia no metabolismo do clula muscular lisa vascular ou um efeito da libertao de metabolitos vasodilatadores dos tecidos vizinhos.1,5,6,10

2) Regulao do tnus basal Aparentemente estes canais tm um papel fundamental na regulao do potencial de repouso da membrana e consequentemente na manuteno do tnus em determinados leitos vasculares como por exemplo o coronrio.1,5,6,10 Activao dos canais de potssio dependentes do ATP por estimulao da protena cinase A A maioria dos vasodilatadores aumenta os nveis de AMPc nas clulas musculares lisas atravs da activao da enzima adenil ciclase, causando hiperpolarizao da membrana celular. O aumento dos nveis de AMPc causa estimulao da protena cinase A que activa os canais de K+ dependentes do ATP. A adenosina, que tambm um vasodilatador, parece activar estes canais directamente atravs da protena G.1,6 Inibio dos canais de potssio dependentes do ATP por vasoconstritores

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A angiotensina II, vasopressina e endotelina inibem estes canais enquanto a activao dos receptores muscarinicos, atravs da estimulao da protena cinase C, os abre. Serotonina, fenilenefrina e histamina tambm inibem os canais K+ dependentes do ATP nas clulas musculares lisas vasculares pelo mesmo mecanismo.1

Figura 4 : Representao do papel dos canais de K+ dependentes do ATP. Reproduzido de Fozard JR. and Manley PW. Potassium Channel Openers. Prog Respir Res. Basel, Karger. 2001; vol 31. 77-80.

Canais de potssio dependents do ATP na hipertenso

Existe at ao momento muito pouca informao disponvel sobre o efeito da hipertenso crnica na funo dos canais de K+ dependentes do ATP presentes nas clulas musculares vasculares. Os canais de K+ dependentes do ATP esto inactivos na maioria das condies basais deduzindo-se deste modo que o aumento do tnus vascular na hipertenso crnica no seja devido a alteraes da funo dos canais de K+ dependentes do ATP.19 A resposta vasodilatadora associada auto-regulao do fluxo sanguneo cerebral durante a hipotenso sistmica, regulada pela activao dos canais de K+.20 Na hipertenso crnica esta regulao esta comprometida.21 Apesar da pouca informao disponvel, sabe-se que os efeitos da Angiotensina II e da protena cinase C em alguns tipos de hipertenso crnica esto aumentados e que estes mediadores inibem os canais de K+ dependentes do ATP nas clulas musculares vasculares.22,23

Canais de potssio dependents do ATP na diabetes

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A maior parte da informao disponvel sobre a funo dos canais de K+ nas clulas musculares vasculares na diabetes diz respeito aos canais de K+ dependentes do ATP. O perodo de hiperglicemia um determinante importante para a observao do efeito da diabetes na funo dos canais de K+ dependentes do ATP vasculares, porque parece haver um aumento da resposta vascular activao destes canais em estadios precoces da doena.10 A glibenclamida induz vasoconstrio marcada das arteriolas aferentes renais. O aumento da expresso e activao dos canais de K+ dependentes do ATP em estadios precoces da diabetes,24 pode contribuir para o aumento da taxa de filtrao glomerular e fluxo sanguneo renal com consequente hiperfiltrao.25 Um aumento da actividade dos canais de K+ dependentes do ATP num estadio precoce reflecte um estado metablico muito elevado (i.e. nveis baixos de ATP) das clulas musculares lisas vasculares que ocorre logo aps a hiperglicemia inicial. O aumento da actividade dos canais de K+ dependentes do ATP nas clulas musculares vasculares durante o stress metablico, como por exemplo durante a isquemia, pode ser benfico para a manuteno da perfuso tecidular.

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CONCLUSO
Neste trabalho podemos concluir que os canais de K+ desempenham um papel importante na regulao do tnus vascular assim como na regulao do potencial de membrana das clulas musculares lisas vasculares. Assim podemos dizer que: a regulao do potencial de membrana do msculo liso vascular atravs da activao ou inibio dos canais de K+ constitui um mecanismo importante na vasodilatao ou vasoconstrio; os canais Kv, Kca, Kir e KATP tm uma funo nica na regulao do potencial de membrana das clulas musculares lisas vasculares; os canais de potssio integram uma enorme variedade de sinais para dilatarem ou contrarem as artrias atravs da regulao do potencial de membrana. Podemos tambm dizer que muito dos aspectos relacionados com a importncia da actividade destes canais em determinadas patologias, nomeadamente patologias cardiovasculares permanece por explorar.

16 REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS

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