INTRODUCCIN

SNDROME DEL X FRGIL En el ao 1991 se descubri el gen responsable del SXF en el locus FRAXA, al que se le llamo FMR1. Se observo que la principal mutacin que produce dicho sndrome es la expansin anmala de un triplete CGG, en el 5 del primer exn. La trasmisin es compleja, ya que la expansin se desarrolla en dos etapas: una primera en la que el nmero de repeticiones del triplete CGG no excede de 200 y que se denomina premutacin en la que tanto mujeres como hombres son trasmisores con inteligencia normal y un segundo estado denominado de mutacin compleja, con ms de 200 repeticiones, en el que el gen se inactiva al metilarse y origina que todos los varones presenten el fenotipo clnico del sndrome con RM e incluso las mujeres cerca de un 59%. As inicialmente considerada como recesiva ligada al cromosoma X (varones afectados y mujeres transmisoras), hoy da se considera una enfermedad dominante con penetrancia incompleta. La protena del gen FMR1 (FMRP) es ubicuitaria . Inicialmente se crey que los premutados no tenan ningn tipo de afectacin, estudios posteriores han comprobado que una gran proporcin de mujeres premutadas presentan un fallo ovrico prematuro y/o menopausia precoz. Adems, tambin se han descrito en portadoras problemas conductuales. Tambin en los varones premutados se ha hallado recientemente que a partir de la 5 o 6 dcada de vida pueden presentar ataxia, temblores y una generalizada atrofia cerebral como consecuencia de inclusiones intranucleares en neuronas y astrocitos. Numerosos trabajos realizados en el campo de los modelos experimentales de ratn para el SXF que sirven para averiguar, por ejemplo, el mecanismo de interaccin del FMR1 con otros genes as como para diseccionar las diferentes caractersticas clnicas y relacionarlas con el tipo de mutacin y con la actividad de la protena FMRP. RETRASO MENTAL. El retraso mental (RM) es la discapacidad ms frecuente y se pone en evidencia desde la infancia. Se habla de RM cuando el coeficiente de inteligencia (CI) es inferior a 70. Afecta aproximadamente al 3% de la poblacin. Entre las causas que originan el RM, un 30% parece ser de origen gentico (cromosmico, monognico y multifactorial) y un 15% de origen ambiental (como la asfixia neonatal y las infecciones). El resto de casos (ms del 50%) presenta una etiologa desconocida. Ya desde los primeros estudios realizados en personas con RM, se observ que haba un exceso de varones, lo que haca pensar en genes ligados al cromosoma X responsables de esta entidad. RETRASO MENTAL DE ORIGEN GENTICO.

Causas cromosmicas que originan el retraso mental. Entre una 2.9 y un 11,6% de todo el RM (media de 3,7%), tendra un origen citogentico. Aqu se incluye el Sndrome de Down o Trisoma 21, que es la causa ms frecuente. Retraso mental ligado al cromosoma X. Aproximadamente un 2,6% de los casos con RM tienen el SXF (Sndrome del X frgil). sta es la discapacidad mental ms frecuente en varones despus del sndrome de Down y nos introduce un grupo de enfermedades con RM ligado al cromosoma X (XLMR), que contribuyen al RM de causa gentica en una proporcin que oscila entre el 25 y 50% del total y se subdivide en: S-XLMR que incluye sndromes como el SXF. Se han descrito 140 trastornos de sta naturaleza, de los cuales se han clonado 66 genes y se ha efectuado la localizacin cromosmica de 50 familias. NS-XLMR en donde la nica caracterstica comn es el retraso mental

que sirven para averiguar, por ejemplo, el mecanismo de interaccin del FMR1 con otros genes as como para diseccionar las diferentes caractersticas clnicas y relacionarlas con el tipo de mutacin y con la actividad de la protena FMRP. HERENCIA RECESIVA? La herencia paterna no era recesiva ligada al cromosoma X como anteriormente se pensaba. El conflicto comenz cuando se vio la existencia de hombres portadores no afectados y mujeres portadoras afectadas. El 20% de los hombres portadores no estn afectados y el 30% de las mujeres portadoras mostraban algn tipo de retraso mental. En 1991 se identific el gen responsable del sndrome, un nuevo mecanismo de mutacin : la expansin de la repeticin de un trinucletido. Se vio que la repeticin de secuencias especficas en algunos genes eran inestables y podan producir mutaciones al transmitirse. LA MUTACIN DEL X FRGIL. La existencia del sitio frgil Xq27.3 asociado con el sndrome fue un apoyo para los estudios moleculares. Despus de llevar a cabo estos estudios moleculares se descubri un gen en el cerebro con una repeticin en tndem del trinucletido CGG en su regin 5, que se encontraba expandido en individuos afectados y coincida con el sitio frgil. El gen fue llamado Fragile X Mental Retardation 1 (FMR1), que fue el primero de muchos genes asociados al sitio FX, y este gen es el responsable del sndrome.

Las secuencias microsatlites, como la responsable del sndrome, son muy frecuentes en el genoma humano y representan aproximadamente 90MB de ste. La mayora presentan un elevado polimorfismo, pero son estables al transmitirse. Sin embargo, las repeticiones de trinucleotidos pueden mostrar una gran inestabilidad, en particular cuando el alelo que se transmite pasa el umbral de cierta longitud, transmite un alelo con una longitud mayor , lo cual es responsable de una expansin que puede llevar a desordenes genticos, a lo que se le llama mutacin dinmica. El FXS fue el primer desorden localizado asociado a la expansin de la repeticin de un trinucletido. FENOTIPO DE LOS PORTADORES DEL X FRGIL. Al principio se pensaba que el sndrome del X frgil solo era responsable del retraso mental, pero una vez que las condiciones necesarias para detectar en gen fueron establecidas, se localizaron varias familias afectadas y el fenotipo asociado, emergi. El retraso mental es el fenotipo ms caracterstico, donde el CI est normalmente entre 20 y 70. La disfuncin cognitiva normalmente produce falta de atencin, afecta a la memoria para la informacin compleja, afecta tambin al habla. La tardanza en el habla es comn, y normalmente es el sntoma que hace que los padres lleven a los hijos a atencin mdica. Algunos pacientes muestran hiperatividad e hipersensibilidad a los estmulos sensoriales, y un dficit en la atencin, entre el 15-50% de los individuos afectados muestran comportamientos autistas como el contacto visual limitado, comportamientos repetitivos e hipexcitabilidad. Los individuos afectados con el FXS presentan sutiles, pero caractersticos, morfologas faciales de macrocefalia con una cara larga y estrecha y un a frente prominente y orejas prominentes y antevertidas

El macrooquidismo (testculos grandes), es visto en pacientes varones. Otros problemas fsicos son los pies planos, mandbula inferior prominente, estrabismo, prolpso en la vlvula mitral (en el 80% de los adultos). Muchos investigadores han descubierto una disfuncin neuroendocrina en el FXS. Los rasgos psicolgicos de la gente con FXS son los siguientes: rabietas comunes en la niez temprana, los comportamientos violentos o de agresin en la adolescencia, ansiedad social, problemas en la escuela. Los rasgos en autistas son la timidez, aversin a ser tocado o abrazado, morderse las manos.

ESTUDIOS NEURONALES El numero de neuronas es normal, pero los anlisis del Golgi de las dentridas en las secciones del cortex parieto-occipital muestran espinas dendrticas anormales, las protrusiones postsinpticas de las dentritas es donde ocurren la mayora de las sinapsis excitatorias. Las espinas son sensibles al medio y cambia su densidad y morfologa a un gran nmero de estmulos, y las anormalidades en las espinas han sido asociadas con el retraso mental de etiologa no conocida. En estudios en las secciones del cortex visual y temporal, Irwin et al. Encontraron que 3 adultos con FXS tenan las espinas inmaduras significativamente que las maduras, las cuales son ms cortas. La densidad de las espinas en estos pacientes era abundante, pero el nmero de pacientes estudiados es muy pequeo y las espinas son muy mutables por lo que se necesitaran ms estudios para cerciorarse.

GEN FMR1
El gen FMR1 se encuentra en la banda Xq27.3 y su funcin es el procesado de mRNA y su exportacin del ncleo.

Este gen tiene 17 exones y codifica una protena de unin a cido ribonucleico.

El gen FMR1, consta de 38 kb, el mRNA de 4.4 kb codifica para una protena denominada Fragile X Mental Retardation Protein (FMRP) de un mximo de 632 aminocidos. La transcripcin comienza 69 pares de bases (pb) despus de la regin repetitiva. La repeticin comienza en la regin UTR junto al primer exn. Adems el gen muestra una isla CpG localizada 250 pb, aguas arriba de la repeticin. El triplete CGG se repite entre 6-54 veces en individuos no afectados. Las mujeres y NTMs presentan una repeticin de 55-200.

Cuando la repeticin es de 200 veces es considerada una mutacin total del gen. Como resultado de la expansin, tanto la repeticin como la isla CpG y la siguiente secuencia son hipermetiladas y por tanto el gen es silenciado. Como consecuencia de la metilacin del gen FMR1 se inhibe la unin de los factores transcripcionales y se produce la condensacin de la cromatina .

Sindrome del X frgil sin la expansin de la repeticin CGG Aparte de la mutacin por repeticin del triplete CGG se han descrito 15 deleciones que afectan a parte o a todo el gen, y adems, se ha descubierto la existencia de la produccin de una protena no funcional. Por ltimo, hay mutaciones de etiologa no conocida

Fragile X Metal Retardation Protein (FMRP) La protena FMRP codificada por el gen FRM1 se expresa particularmente en los testculos y en el cerebro. De ah que las principales caractersticas del sndrome sean el retraso mental y el macroorquidismo. El gen FMR1 puede codificar al menos 12 protenas diferentes de 67-80 kDa y se encuentran principalmente en el citoplasma, aunque contiene una seal de localizacin nuclear (NLS) en los exones 1y 5 que indica una conexin del proceso entre el citoplasma y el ncleo. La FMRP tiene motivos secuenciales caractersticos de protenas de unin al RNA y puede asociarse adems a polirribosomas va partculas de ribonucleoprotenas mensajeras (mRNP)

MATERIALES Y METODOS
Hemos podido abordar el estudio sistemtico del retraso mental de etiologa no conocida en dos asociaciones de discapacitados mentales: GORABIDE en Bizkaia y ULIAZPI en Guipzcoa. Bsicamente, nuestro protocolo de trabajo consta de tres partes o etapas con diferentes indicaciones:

La 1 tcnica o de screening es una PCR que se utiliza slo en varones y cuyo producto amplificado lo visualizamos directamente en un transiluminador. Tiene la caracterstica de que slo amplifica bien en los individuos que no tienen la expansin del SXF. En una palabra, descartamos rpidamente el SXF debido a la expansin anmala del

triplete CGG. Sus indicaciones son por lo tanto: a) nios con RM de etiologa no conocida (nios con CI<70) y b) varones adultos que adems tengan el fenotipo del Sndrome asociado.

La 2 tcnica, tambin por PCR, la llamamos de cuantificacin, porque con ella obtenemos informacin sobre el nmero exacto de repeticiones de un individuo. Es algo ms compleja que la anterior porque se hace correr el producto amplificado en un gel de poliacrilamida, pero es la tcnica de eleccin en el diagnstico de mujeres porque discrimina bien los dos cromosomas X (salvo en el caso de homocigosis). Adems, tiene una gran importancia para el consejo gentico de las portadoras premutadas, ya que existe una relacin directa entre el nmero de repeticiones y la probabilidad de que se produzca el paso de premutacin a mutacin completa en la siguiente generacin y por lo tanto la probabilidad de tener hijos afectos. Pero es importante remarcar tambin, que debido a su laboriosidad y a la menor incidencia de nias con el SXF, no se puede ofrecer indiscriminadamente a cualquier nia con RM de etiologa no conocida, sino que se necesita siempre la sospecha clnica del SXF. La 3 tcnica es finalmente la del Southern, que se aplica directamente a las Familias transmisoras del SXF, en el Diagnstico Prenatal y a todos los casos dudosos de las dos tcnicas anteriores.

Mtodo Estadstico: Los resultados fueron analizados mediante el sistema SPSS versin 17.0 en frecuencia y porcentajes.

RESULTADOS
AOS 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 TOTAL N de C.I. sin expansin 4 14 54 90 84 79 58 46 48 73 105 655 N de C.I. con SXF (Familias) 11 4 9 9 11 3

6 4 8 5 2 72 N TOTAL DE C.I. estudiados 15 18 63 99 95 82 64 50 56 78 107 727 % de SXF sobre el TOTAL 73.3 22.2 14.2 9 11.5 3.6 9.3 8 14.2 6.4 1.86 9.9 TABLA 1: Distribucin por aos del nmero de casos ndices estudiados y del nmero de Familias X Frgil encontradas. TABLA 2: Clasificacin de los 570 individuos estudiados de las 72 familias transmisoras del SXF en funcin de la expansin del triplete CGG. FM PM

Total portadores Familiares Normales TOTAL Varones 86 15 101 119 220 Mujeres 74 115 189 136 325 TOTAL 160 130 290 255 545

GRAFICO 1: Representacin del numero de individuos afectados por retraso mental frente al numero de repeticiones del triplete CGG.

DISCUSIN
A pesar de que en varones la incidencia es de 1 de cada 1.200, mientras que en mujeres es de 1 de cada 2.500, estando esta diferencia entre sexos estrechamente relacionada con la causa gentica del sndrome, en nuestros resultados son mas las mujeres afectadas que varones. Aunque esto sea asi en los resultados se observa que estas mujeres padecen en la mayora de los

casos de premutaciones, en cambio los hombres son afectados por mutaciones completas. Con respecto al retraso mental, hemos visto que contra mas repeticiones de triplete CGG se observen mayor es la probabilidad de presentar retraso mental. Sin embargo, no se sabe a ciencia cierta cual es la relacin exacta entre el sndrome del x frgil y el retraso mental. En las distintas familias estudiadas se ha observado como aumenta la penetrancia y la expresividad a medida que transcurren las generaciones.

CONCLUSIN
El sndrome X frgil se puede detectar por el anlisis directo de la mutacin y sus estados de metilacin al nivel de DNA que facilita el diagnstico prenatal y posnatal de la enfermedad y la identificacin de portadores en familias en riesgo y proponer un consejo gentico adecuado. Sin embargo, no podemos asegurar nada respecto al retraso mental ya que la causa sigue sin estar completamente clara, aunque la relacin con el sndrome X fragil si lo este.

BIBLIOGRAFA