Tetrahidro Isoquinoline Terpenoid Alkaloid Alkaloid ini ditemukan di dalam ipecacuanha, penggunaan rimpang kering dan akar dari

Cepahaelis ipencacuanha , akan memiliki cerita yang panjang dan tidak biasanya, jika

digunakan dalam mengerjakan dysenteric amoebic,contohnya pada struktur tetrahidro isoquinoline. Prinsip Alkaloid misalnya pada emetine dan cephaeline (gambar 6.67). Mempunyai rangka dengan dua sistem cincin tetra hidro isoquinoline, ditambah fragmen yang asli dalam sebuah molekul turunan terpenoid. Substrat terpenoid ini adalah secoiridoloid secologanin (lihat hal. 169). Sebuah senyawa yang juga terlihat dalam biosintesis senyawa kompleks indol

alkaloids (lihat hal. 324). Secolaganin adalah sebuah aldehid dan dapat terkondesasi dengan dopamine untuk memberikan tetrahidro isoquinoline.(gambar 6.67). Ipecoside sendiri ditemukan dalam ipencacuanha, yang sterokimianya bertolakbelakang pada C-1 intermediate biosintesis. Fragmen secolaganin terdiri sebuah fungsi acetal. Yang mana dapat ditemukan pada komponen aldehid dan fragmen alcohol dengan menghidrolisis ikatan glukosidik. Aldehid bebas dapat terikat dengan amin sekunder untuk memberikan 4 dasar Schiff. Intermediate ini di konversikan ke aldehid oleh rangkaian reaksi. Reduksi iminium, reduksi alkena, dan hidrolisis ester serta subrangkaian dekarboksilasi. Langkah dekarboksilasi adalah di fasilitasi oleh fungsi - aldehid , ditunjukkan sebagai sebuah feno dalam gambar 6.67.Kebanyakan reaksi mendapatkan tempat dalam turunan secolaganin, bagian dari struktur juga didiskusikan pada alkaloid terpenoid indol. (lihat hal 324). Sebagai hasil dari aldehid sekarang dapat dipartisipasikan dalam formasi kedua cincin tetra hydro isoquinolin sistem, melalui reaksi dengan molekul dopamine. Proses metilasi memberikan cephaeline dan emetine.

Ipencacuanha pencancuanha or ipecac adalah turunan dari rimpang kering dann akar dari cephalis ipencacuanha atau C. acuminate (Rubiaceae). Tumbuhan ini sedikit belukar, mempunyai

rimpang horizontal dengan akar berpunggung yg bagus. Hasil produksi Cephaelis ipencacuanha diistilahkan sebagai Rio atau Brazilian ipecac, dan diolah di brazil, antara lain C. acuminate yaitu Cartagena, Nicaragua atau Panama ipecac dan secara prinsip dari Columbia dan Nicaragua. Ipecac adalah sebuah pengolahan dengan mencampurkan dengan opium untuk memberikan bubuk powder (lihat hal 307). Dimana muatan ipecac berfungsi sebagai diaphoretic. Ipecac terdiri dari 2-2.5 % alkaloid, pada prinsipnya menjadi emetine dan cehhaeline (Gambar 6.67). Berdasarkan type, dalam C. ipecacuanha ratio ementine dengan cephaeline

sekitar 2:1. Dimana dalam C. acuminate batas ratio dari sekitar 1:2 ke 1:1. Karakteristik minor alkaloid termasuk pyshitrine dan O-metilpyscotrine (gambar 6.68) dimana varian dehidro pada cephaeline dan emetine diperhatikan.

Kedua emetine dan 2,3 dehydroemetine sintetik (gambar 6.68) telah sangat berguna sebagai antiamoebics, terutama dalam perlakuan disentry amoebic.Emetine dan cephaeline keduanya berpotensi sebagai inhibitor pada sintesis protein. Mereka menunjukkan antitumor dan antiviral sebagai akitivitas antiamoebic, tetapi mereka sangat beracun untuk digunakan sebagai terapi. Pada penelitian baru-baru ini, O-methylpsychotrine ditemukan sedikit sekali efek pada sintesis protein namun ada sedikit potensi kemampuan untuk mengendalikan replikasi viral kedalam inhibisi HIV transkriptse. Hal ini kemungkinan memberikan potensi dalam mengobati AIDS. TURUNAN ALKOLOIS DARI TRIPTOFAN L-triptofan merupakan sebuah asam amino aromatic yang terdiri sistem cincin indol.

Mempunyai asal dari jalur sikimat melalui asam antralinic (Bab 4). Dia bertindak sebagai prekursor dari lebar jarak alkoloid. Tetapi juga ada bukti pasti bahwa reaksi penataan ulang dapat

dikonversikan pada sistem cincin ke dalam sebuah cincin quinolin. Hal ini meningkatkan kemampuan asam amino ini untuk berfungsi sebagai prekursor alkoloid. Alkaloid indole sederhana Triptamin dan N-metil, N-N dimetil (gambar 6.69) secara luas didistribusikan dalam tumbuhan. Sebagai turunan hidroksilat sederhana seperti 5 hidroksi triptamin (serotonin). Hal ini diformasikan (gambar 6.69) oleh dekarboksilasi, metilasi dan reaksi hidroksilasi. Meskipun rangkaian oleh reaksi ini ditemukan di berbagai produk dan atau organisme terlibat.Serotonin juga ditemukan dalam jaringan mamalia. Dimana bertindak sebagai neurotransmitter dalam sistem saraf pusat. Hal ini mestimulasi kontraksi ototo polos dan merupakan vasekontraksi yang sangat kuat. Ini dibentuk dari triptofan oleh hidroksilasi dan kemudian pararel dekarboksilasi tirosin jalur dopamin (lihat hal.2950 didalam formasi psicolin (gambar 6.69), dekarboksilasi mendahului N-metilasi dan menjadi hidroksilasi terakhir. Fosporilasi dari hidroksil dan psicolin memnberikan psilocibin. Dua senyawa ini bertanggungjawab untuk sifat halosigenik, sehingga disebut sebagai jamur ajaib yang termasuk dalam spesies psclocybe, panaelos.

Gambar 6.69

Gramin (gambar 6.70) adalah amin sederhana yang ditemukan dalam barley (hordeum vulgare; graminae) dan diturunkan dari triptofan oleh sebuah jalur biosintesis yang membelah dua atom karbon,secara tiba-tiba menahan atom nitrogen triptofan. Perkiraan, reaksi nitrogen dengan sebuah kofaktor, contohnya piridoksil posfat dan berikutnya ditransfer kembali ke grup indometil setelah penyusutan rantai.

Gambar 6.70 Psilocybe Para Psilocybe genus merupakan kelompok jamur kecil dengan distribusi mendunia. Mereka telah mencapai ketenaran karena pengalaman halusinasi yang dihasilkan setelah mengkonsumsi beberapa spesies, khususnya mereka yang berasal dari Meksiko, dan mengakibatkan deskripsi 'Sihir jamur'. Lebih dari 80 spesies Psilocybe telah ditemukan psikoaktif, sedangkan lebih dari 50 spesies tidak aktif. Lebih dari 30 spesies halusinogen telah diidentifikasi di Meksiko, tetapi spesies aktif dapat ditemukan di semua wilayah di dunia. Psilocybe mexicana telah digunakan oleh orang Indian Meksiko dalam upacara kuno selama bertahun-tahun, dan sejarahnya dapat ditelusuri kembali ke Aztec. Di daerah beriklim sedang, Psilocybe semilanceata, penutup kebebasan adalah spesies umum dengan aktivitas serupa. Semua psikoaktif anggota genus ini yang dikatakan noda biru ketika jaringan segar, khususnya yang dekat dasar tangkai, yang rusak walaupun kebalikannya tidak benar. Konsumsi jamur

menyebabkan penglihatan dengan cepat berubah bentuk dan warna, dan persepsi yang berbeda ruang dan waktu, efek secara bertahap terjadi dan tidak menyebabkan kerusakan permanen atau kecanduan. Halusinogen aktif, hadir di sekitar 0,3%, merupakan turunan psilocybin tryptamine dan psilocin (Gambar 6.69), yang secara struktural terkait dengan neurotransmitter 5-HT, sehingga menjelaskan efek neurologis mereka. Psilocybin mungkin adalah bahan aktif utama, untuk menghasilkan dosis berhalusinasi beberapa mg 6-20 diperlukan. Selain spesies Psilocybe, senyawa ini dapat ditemukan dalam beberapa jamur dari genera yang lainnya, termasuk Conocybe, Panaeolus, dan Stropharia. Kesalahan identifikasi jamur dapat menyebabkan konsumen mengalami efek yang mungkin beracun yang tidak diinginkan, terutama gastro-intestinal gangguan, bukan yang psikedelik pandangan yang dikehendaki Alkaloid -carbolin sederhana Alkaloid berdasarkan sistem -carboline (Gambar 6.73) contoh pembentukan cincin heterosiklik menggunakan etilamin samping rantai tryptamine dalam proses analog dengan generasi tetrahydroisoquinoline alkaloid (lihat halaman 320). 2 posisi sistem indole adalah nukleofilik karena nitrogen yang berdekatan, dan dapat berpartisipasi dalam reaksi Mannich jenis / PictetSpengler, menyerang basis Schiff yang dihasilkan dari tryptamine dan aldehida (atau keto asam) (Gambar 6.73). aromatisitas dikembalikan dengan kehilangan berikutnya dari C-2 proton. (Perlu dicatat bahwa analog reaksi kimia sebenarnya melibatkan nukleofilik menyerang dari C-3, dan kemudian berikutnya penataan ulang terjadi untuk memberikan ikatan pada C-2; tidak ada bukti empiris namun untuk jenis proses dalam jalur biosintesis). Ekstra karbon dipasok oleh aldehyes atau asam keto, menurut dari kompleksitas substrat (bandingkan tetrahydroisoquinoline alkaloid,

halaman 321). Dengan demikian, kompleks -carbolines, mis dengan indol terpenoid alkaloid ajmalisin (lihat halaman 351), diproduksi oleh jalur menggunakan aldehida seperti secologanin. Struktur sederhana menggunakan asam keto, misalnya harmine (Gambar 6.74) menggabungkan dua tambahan karbon dari piruvat. Dalam kasus seperti itu, asam adalah dekarboksilasi menengah, dan oksidatif memberikan dihidro--carboline, dari mana reducedtetrahydro-carboline struktur, misalnya elaeagnine dari Elaeagnus angustifolia (Elaeagnaceae), atau sepenuhnya aromatik -carboline struktur, misalnya harman dan harmine dari Peganum Peganum (Zygophyllaceae) berasal (Gambar 6.74). Metoksi substitusi dalam sistem indol dari harmine ini yang diperkenalkan pada tahap tertentu pada jalur tersebut dengan berturut-turut hidroksilasi dan reaksi metilasi. Urutan dari 6-hidroksitriptamin juga layak. Para psikoaktif sifat dilaporkan dari tanaman Peganum Peganum dan Banisteriopsis caapi (Malpighiaceae) ini disebabkan oleh -carboline alkaloid seperti harmine, harmaline, dan tetrahydroharmine (Gambar 6.74).

Terpenoid Indol Alkaloid Lebih dari 3000 alkaloid indol terpenoid diakui, pembuatan salah satu kelompok utama alkaloid pada tumbuhan. Mereka ditemukan terutama di delapan keluarga tanaman, di antaranya Apocynaceae itu, dengan Loganiaceae, dan Rubiaceae memberikan terbaik sumber. Dalam hal kompleksitas struktural, banyak dari alkaloid yang cukup luar biasa, dan itu merupakan penghargaan untuk studi eksperimental telaten dari berbagai kelompok pekerja bahwa kita mampu untuk merasionalisasikan struktur dalam hal mereka biokimia asal usul. Dalam hampir semua struktur, sebuah bagian tryptamine dapat dikenali. Sisa fragmen biasanya adalah residu atau C9 C10, dan tiga jenis struktur utamanya terlihat. iniini disebut jenis Corynanthe, seperti dalam ajmalisin dan akuammicine, jenis Aspidosperma, seperti dalam tabersonine, dan jenis Iboga, dicontohkan oleh katarantin (Gambar 6.75). Fragmen C9 atau C10 terbukti asal terpenoid, dan dengan secologanin secoiridoid (lihat halaman 189) itu diidentifikasi sebagai turunan terpenoid, yang awalnya dikombinasikan dengan bagian tryptamine dari molekul. Selanjutnya, Corynanthe, Aspidosperma, dan kelompok Iboga alkaloid dapat dikaitkan dan dirasionalisasikan dalam hal penataan ulang yang terjadi di bagian terpenoid dari struktur (Gambar 6.75). Secologanin itu sendiri berisi sepuluh karbon khas dari Corynanthe kerangka kelompok. Para

Aspidosperma dan kelompok Iboga bias kemudian timbul berdasarkan penyusunan kembali dari Corynanthe kerangka seperti yang ditunjukkan. Ini diwakili oleh detasemen dari unit tiga karbon, yang kemudian bergabung kembali pada fragmen C7 tersisa di salah satu dari dua yang berbeda. Dimana C9 unit terpenoid diamati, alkaloid biasanya muncul sudah kehilangan karbon atom yang ditunjukkan dalam lingkaran. Hal ini terkait dengan fungsi karboksilat secologanin dan yang kerugian dengan hidrolisis / dekarboksilasi saat ini dipahami. Asal-usul loganin dan secologanin telah dibahas dalam Bab 5 (lihat halaman 189). Kondensasi secologanin dengan tryptamine dalam reaksi Mannich seperti menghasilkan tetrahydro -carboline sistem dan menghasilkan strictosidine (Gambar 6.76). Hidrolisis fungsi glikosida memungkinkan pembukaan hemiacetal, dan paparan dari kelompok aldehida, yang dapat bereaksi dengan fungsi sekunder amina memberi kuaterner Schiff dasar. Reaksi tersebut juga terlihat di jalan menuju alkaloid ipecac (lihat halaman 343). alilik

isomerisasi, bergerak ke ikatan rangkap vinil ke dalam konjugasi dengan iminium menghasilkan

dehydrogeissoschizine, dan siklisasi untuk cathenamine berikut. Cathenamine dikurangi menjadi ajmalisin pada keberadaan NADPH.

Carbocyclic varian terkait dengan ajmalisin seperti sebagai yohimbine kemungkinan besar timbul dari dehydrogeissoschizine dengan mekanisme yang tercantum dalam Gambar 6.77. Yohimbine ditemukan dalam kulit kayu Yohimbe (Pausinystalia yohimbe; Rubiaceae) dan Aspidosperma kulit (Aspidosperma spesies; Apocynaceae) dan telah digunakan dalam obat rakyat sebagai afrodisiak. Memang ada beberapa aktivitas farmakologis dan diketahui untuk melebarkan pembuluh darah. Yang lebih penting contoh yang berisi carbocyclic sistem cincin yang sama adalah alkaloid ditemukan dalam spesies * rauwolfia, terutama R. serpentina (Apocynaceae). Reserpin dan deserpidine (Gambar 6.78) adalah ester dari trimethoxybenzoyl yohimbine seperti alkaloid, sementara rescinnamine adalah ester trimethoxycinnamoyl. Kedua reserpin dan rescinnamine mengandung substituen methoxyl tambahan pada sistem indol pada posisi 11, hasil hidroksilasi dan metilasi pada akhir tahap dalam jalur tersebut. Tonggak keberhasilan ini alkaloid adalah bahwa mereka memiliki stereokimia yang berlawanan pada

posisi 3 untuk yohimbine dan strictosidine. Rauwolfia serpentina juga mengandung sejumlah besar dari ajmalisin (Gambar 6.76), menekankan struktural biosintesis dan hubungan antara dua jenis alkaloid.

Berubahnya tatanan yang terlibat dalam mengkonversi kerangka Corynanthe ketik ke orang-orang dari Aspidosperma dan kelompok Iboga cukup rumit, dan diringkas pada Gambar 6.79. awal intermediet adalah alkaloid seperti preakuammicine, yang meskipun jelas dari jenis Corynanthe, adalah kadang-kadang ditunjuk sebagai jenis Strychnos (bandingkan

strychnine, halaman 358). Hal ini karena Corynanthe terpenoid unit, awalnya melekat pada indol dengan -karbon, kini terikat pada karbon -, dan baru ikatan antara unit C3 rearrangeable dan C- di tempat. Stemmadenine timbul melalui fisi ikatan ke C-, dan kemudian fisi lebih lanjut menghasilkan hipotetis menengah, pentingnya yang adalah bahwa unit C3 rearrangeable telah

dibelah dari sisa karbon terpenoid. alkaloid dari jenis Aspidosperma, mis tabersonine dan vindoline, dan Iboga jenis, misalnya katarantin, maka timbul dari intermediate oleh ikatan berbeda mode (Gambar 6.79).

Banyak studi eksperimental yang telah menuntun untuk memahami terpenoid indol alkaloid biosintesis telah banyak dilakukan menggunakan tanaman dari Madagaskar periwinkle (Catharanthus roseus *, Vinca rosea sebelumnya; Apocynaceae). Perwakilan dari semua kelas utama dari alkaloid diproduksi, termasuk ajmalisin (Corynanthe), katarantin (Iboga), dan vindoline (Aspidosperma). Urutan pembentukan alkaloid telah didirikan awalnya dengan mencatat yang alkaloid menjadi dicap sebagai percobaan pemberian pakan berlangsung, dan baru-baru sesuai enzymic studi. Namun, penyelidikan yang luas dari Catharanthus roseus

alkaloid telah juga telah diminta oleh aktivitas antikanker yang terdeteksi dalam kelompok alkaloid bisindole. Dua tersebut vinblastine, dan vincristine (Gambar 6.80), telah diperkenalkan menjadi kanker kemoterapi dan fitur sebagai beberapa antikanker yang paling efektif tersedia di agen. Struktur ini terlihat mengandung unsur-unsur katarantin dan vindoline, dan, memang, mereka berasal dengan menggabungkannya dari kedua alkaloid. Jalur ini diyakini pertama melibatkan reaksi oksidatif pada katarantin, dikatalisis oleh suatu peroksidase, menghasilkan peroksida yang kehilangan peroksida sebagai meninggalkan kelompok, memecah ikatan karbonkarbon seperti yang ditunjukkan (Gambar 6.81). Hal ion elektrofilik antara adalah diserang oleh vindoline nukleofilik, C-5 dari indole inti yang sesuai diaktifkan oleh OMe yang pada C-6 dan juga oleh nitrogen indol. adisi yang kemudian dikurangi dalam cincin dihydropyridinium berdasarkan NADH-dependent Selain itu 1,4-, memberikan substrat untuk hidroksilasi. Akhirnya, pengurangan hasil panen vinblastine. Vincristine, dengan N-formil kelompoknya daripada N-metil pada fragmen vindoline, mungkin merupakan produk teroksidasi dari vinblastine. Selanjutnya pada varian alkaloid indol terpenoid kerangka (Gambar 6.82) ditemukan dalam ibogaine dari Tabernanthe iboga *, vincamine dari Vinca kecil, dan ajmaline dari rauwolfia serpentina. Ibogaine hanyalah sebuah C9 Iboga jenis alkaloid, tetapi sangat menarik sebagai obat percobaan untuk mengobati heroin kecanduan. Di sejumlah negara Eropa,

vincamine digunakan secara klinis sebagai vasodilator untuk meningkatkan aliran darah otak dalam kasus-kasus kepikunan, dan ajmaline untuk aritmia jantung. Ajmaline berisi C9 Corynanthe satuan jenis dan hubungannya dengan dehydrogeissoschizine ditunjukkan dalam Gambar 6.82. Vincamine masih memiliki ASPI-C10 Unit dosperma, dan itu berasal dari tabersonine oleh serangkaian reaksi yang melibatkan pembelahan obligasi ke posisi kedua dan

 dari indole yang (Gambar 6.82). Alkaloid seperti preakuammicine (Gambar 6.79) dan akuammicine (Gambar 6.75) mengandung C10 dan C9 unit jenis terpenoid Corynanthe masingmasing. Mereka adalahNamun demikian, perwakilan darisubkelompok alkaloid Corynanthe disebut Strychnos jenis karena struktur mereka sama-ity ke banyak alkaloid yang ditemukan di Strychnosspecies (Loganiaceae), misalnya S. nux-nux perhatikan contoh layak menjadi sangat beracun strychnine (Gambar 6.83) dan brucine dimetoksi yang analog (Gambar 6.84). Nontryptamine sebagian dari senyawa ini berisi 11 karbon, dan dibangun dari unit iridoid yang diturunkan C9, ditambah dua karbon lebih lanjut dipasok dari asetat. Itu jalan menuju strychnine pada Gambar 6.83 melibatkan kehilangan satu karbon dari struktur preakuammicine-seperti melalui penambahan hidrolisis / dekarboksilasi dan kemudian dari dua karbon tambahan dengan kondensasi aldol dengan kelompok formil, dikomplekskan sebagai hemiacetal pada aldehida disebut Wieland-Gumlich. Itu pembentukan selanjutnya dari strychnine dari hemiacetal hanyalah pembangunan eter dan amida hubungan. Racun panah curare, ketika dihasilkan dari Chondrodendron spesies (Menispermaceae), con- Konverter juga memelihara prinsipnya bisbenzyltetrahydroisoquino- garis alkaloid tubocurarine (lihat halaman 324). Jenis dari Strychnos, terutama S. toxifera, bekerja dalam membuat curare loganiaceous, dan biologis aktif alkaloid yang diisolasi dari persiapan seperti telah diidentifikasi sebagai rangkaian toxiferines, misalnya C-toxiferine (Gambar 6.85). strukturmuncul sangat kompleks, tetapi mungkin envis- usia sebagai kombinasi dari dua Wieland-Gumlich aldehida seperti molekul (Gambar 6.85). Para presence dua nitrogen kuartener, dipisahkan oleh jarak yang tepat, bertanggung jawab untuk aktivitas curare seperti (bandingkan tubocurarine dan analog sintetik, halaman 326). Alcuronium (Gambar 6.85) adalah otot semi-sintetik rangkarelaksasi yang dihasilkan dari C-toxiferine (lihat curare, halaman 327). Ellipticine * (Gambar 6.86) berisi pyrido-akarbazol kerangka, yang juga

mungkindibentuk dari prekursor tryptamine terpenoid. Meskipun sedikit bukti yang tersedia, itu SuG-gested bahwa prekursor seperti stemmadenine mungkin mengalami transformasi yang efektif menghilangkan jembatan dua-karbon awalnya menghubungkan indol yang dan nitrogen dalam tryptamine (Gambar 6.86). itu tersisa C9 fragmen terpenoid sekarang berisi-ing nitrogen tryptamine kemudian dapat digunakanuntuk menghasilkan sisa kerangka. Ellipticine ditemukan dalam Ochrosia elliptica (Apocynaceae) dan terkait spesies dan memiliki berguna antikanker properti.

Catharanthus

Madagaskar periwinkle Catharanthus roseus (Vinca rosea =) (Apocynaceae) adalah sejenis ramuan atau semak yang berasal dari Madagaskar, tetapi sekarang umum di temukan didaerah tropis dan banyak dibudidayakan sebagai tanaman hias untuk daun hijau tua yang mengilap.Bahan obat ini sekarang dibudidayakan di banyak bagian dunia, termasuk Amerika Serikat, Eropa, India, Australia, dan Amerika Selatan. Berdasarkan cerita rakyat bahwa teh dapat digunakan sebagai obat penderita diabetes, tanaman ini awalnya diselidiki untuk potensial aktivitas hipoglikemik. Meskipun ekstrak tumbuh tumbuhan tidak memiliki efek pada gula darah tingkat pada kelinci, hewan uji aktif terhadap infeksi bakteri karena tingkat sel darah putih (leukopenia). Tindakan selektif disarankan potensi antikanker untuk tanaman, dan studi menyeluruh dari konstituen dapat dimulai. Kegiatan ini ditemukan dalam fraksi alkaloid, dan lebih dari 150 alkaloid telah dikarakterisasikan pada tanaman. Prinsip alkaloid indol terpenoid, banyak yang dikenal di lain tanaman, terutama dari keluarga yang sama. Aktivitas antitumor Berguna telah ditunjukkan di sejumlah alkaloid dimer struktur indol (lebih tepatnya bis-indol alkaloid), termasuk vincaleukoblastine, leurosine, leurosidine, dan leurocristine. senyawa ini dikenal sebagai vinblastine, vinleurosine, vinrosidine, dan vincristine masing-masing, vin-prefix menjadi sebuah akibat rosea botani sebelumnya Vinca tata nama, yang yang umum digunakan pada saat itu. Para vinblastine dan vincristine alkaloid (Gambar 6.80) diperkenalkan ke dalam kemoterapi kanker dan telah terbukti sangat bermanfaat sebagai obat-obatan. Terdapat perbedaan kecil dalam struktur antara vinblastine dan vincristine, signifikan perbedaan ada di spektrum kanker pada manusia yang merespon terhadap obat. Vinblastine (Gambar 6.80) digunakan terutama dalam pengobatan penyakit Hodgkin, kanker yang mempengaruhi kelenjar getah bening, limpa, dan hati. Vincristine (Gambar 6.80) memiliki

antitumor unggul aktivitas dibandingkan dengan vinblastine tetapi lebih neurotoksik. Hal ini secara klinis lebih penting dari vinblastine, dan sangat berguna dalam pengobatan leukimia, memberikan tingkat tinggi remisi. Beberapa kondisi kanker lainnya, termasuk limfoma, sel kecil kanker paru-paru, dan kanker serviks dan payudara, juga merespon positif. Alkaloid harus disuntikkan, dan keduanya umumnya merupakan bagian dari rejimen kombinasi dengan antikanker obat. Vindesine (Gambar 6.80) merupakan turunan semi-sintetik dari vinblastin, yang telah diperkenalkan untuk pengobatan leukemia limfoid akut pada anak. Vinorelbine (Gambar 6.80), turunan anhydro dari 8 -norvinblastine, adalah lebih baru semi-sintetik modifikasi diperoleh dari anhydrovinblastine (Gambar 6.80), dimana indole.C2Nbridgein unit katarantin yang diturunkan telah disingkat dengan satu karbon. Hal ini secara lisan aktif dan memiliki aktivitas antikanker yang lebih luas namun dengan rendah neurotoksik efek samping dari vinblastine baik atau vincristine. Senyawa ini semua menghambat mitosis selyang bertindak dengan mengikat protein tubulin pada gelendong mitosis, mencegah polimerisasi ke dalam mikrotubulus, modus tindakan bersama dengan agen alam lainnya, misalnya colchicine (lihat halaman 343) dan podophyllotoxin (lihat halaman 136). Masalah utama yang terkait dengan penggunaan klinis dari vinblastine dan vincristine adalah hanya jumlah yang sangat kecil dari alkaloid yang diinginkan hadir di pabrik. Meskipun total isi alkaloid daun bisa mencapai 1% atau lebih, lebih dari 500 kg Catharanthus diperlukan untuk menghasilkan 1 g vincristine. Ini hasil (0,0002%) adalah yang terendah dari setiap alkaloid medicinally penting terisolasi secara komersial. Ekstraksi bersifat mahal dan panjang, memerlukan sejumlah besar bahan baku dan ekstensif menggunakan fractionations kromatografi. Semakin pentingnya relatif vincristine untuk vinblastin sebagai obat tidak tergambarkan di

pabrik, yang menghasilkanjauh lebih tinggi proporsi vinblastine. Untungnya, untuk mengkonversi vinblastine ke vincristine oleh oksidasi asam kromat terkontrol atau melalui mikrobiologi N-demethylation menggunakan albogriseolus Streptomyces. Upaya yang cukup besar telah dikeluarkan pada semisintesis alkaloid 'dimer' dari 'monomer' seperti katarantin dan vindoline, yang diproduksi di C. roseus dalam jumlah jauh lebih besar. Efisien kopling, stereospesifik akhirnya telah tercapai, dan sekarang mungkin untuk mengkonversi katarantin dan vindoline vinblastine ke dalam sekitar 40% hasil. Proses yang digunakan adalah satu biomimetik, hampir identik untuk proses biosintesis disarankan, dan juga termasuk dalam Gambar 6.81. katarantin- N-oksida digunakan sebagai pengganti peroksida peroksidase yang dihasilkan, dan ini pasangan mudah di anhidrida trifluoroasetat dengan vindoline dalam hasil hampir kuantitatif. Setelah pengurangan, oksidasi, dan reduksi langkah kemudian memberikan vinblastine melalui intermediet sama 'biosintesis. Sangat menarik bahwa mengurangi agen yang paling efektif untuk transformasi dari senyawa dihydropyridinium ke tetrahydropyridine itu 1,4 tersubstitusi-N dihydronicotinamides, analog sederhana dari NADH, agen mengurangi alam. sangat baik hasil dari anhydrovinblastine (bahan awal untuk produksi vinorelbine) (Gambar 6.80) dapat juga diperoleh dengan oksidasi elektrokimia katarantin / vindoline. ini sintesis harus meningkatkan pasokan produk-alkaloid dan turunannya, dan juga memungkinkan lebih rinci studi tentang struktur-aktivitas hubungan yang akan dilakukan. Kelompok senyawa masih dari bunga yang sangat tinggi, program pembangunan dan untuk analog melanjutkan. Ajmalisin (lihat rauwolfia, halaman 353) hadir dalam akar Catharanthus roseus pada tingkat sekitar 0,4%, dan tanaman ini digunakan sebagai sumber komersial selain rauwolfia serpentina.

Iboga Kelompok Iboga alkaloid indol terpenoid mengambil nama dari Tabernanthe iboga (Apocynaceae), semak dari Kongo dan bagian lain dari Afrika ekuatorial. ekstrak dari kulit akar tumbuhan ini telah lama digunakan oleh penduduk asli di upacara, untuk memerangi kelelahan, dan sebagai afrodisiak. Kulit akar mengandung alkaloid indol hingga 6%, komponen utama yang ibogaine (Gambar 6.82). Ibogaine adalah stimulan SSP, dan juga psikoaktif. Dalam dosis besar, dapat menyebabkan kelumpuhan dan pernapasan. Ibogaine adalah kepentingan sebagai obat yang potensial untuk menghilangkan keinginan heroin pada pecandu narkoba. Mereka yang menggunakan obat dari pengalaman halusinasi ibogaine, tetapi diklaim mereka muncul dari keadaan ini dengan keinginan opiat secara signifikan berkurang. Sejumlah kematian yang dihasilkan dari penggunaan tanpa pengawasan dari ibogaine telah menyebabkan sedang yang dilarang di beberapa negara.

Alkaloid Quinolin Beberapa contoh yang paling luar biasa dari alkaloid terpenoid indol modifikasi dapat ditemukan dalam genus Cinchona * (Rubiaceae), dalam kina alkaloid, quinidine, sinkonidin, dan sinkonin (Gambar 6.88), panjang berharga untuk sifat antimalaria mereka. Struktur ini luar biasa dalam bahwa inti indol tidak lagi hadir, setelah disusun ulang menjadi sistem quinoline (Gambar 6.89). Hubungan ini diduga cukup awal, namun, karena indol yang cinchonamine derivatif (Gambar 6.90) telah diketahui terjadi dengan quinoline alkaloid. Garis besar jalur dari indole Corynanthejenis alkaloid untuk sinkonidin ditunjukkan pada Gambar 6.90. Konversi ini tergantung pada proses reversibel dimana amina ditambah aldehida atau keton, imina (Schiff basa), dan produk pengurangan mereka yang terkait di alam. Modifikasi sesuai strictosidine mengarah ke aldehida (bandingkan awal reaksi dalam jalur ajmalisin (Gambar 6.76).