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Gaz. md.

Bahia 2006;76:Suplemento 1:S43-S45

Encefalopatia Heptica

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Teraputica Encefalopatia Heptica Atualizao Teraputica Hepatic Encephalopathy Therapeutic Update


Edna Strauss Faculdade de Medicina da Universidade de So Paulo; So Paulo, SP, Brasil. E-mail: ednastrauss@gmail.com

A encefalopatia heptica (EH) potencialmente reversvel. Os principais fatores precipitantes so hemorragia digestiva e infeces bacterianas. O tratamento dos fatores precipitantes pode reverter o quadro. Antibiticos visam reduzir a absoro da amnia e aumentar sua eliminao. A lactulose, lactitol e outros dissacardeos no degradveis produzem acidificao dos colons, diminuindo produo e absoro de amnia. Sua eficcia vem sendo questionada em estudos bem conduzidos. Antagonistas bensodiazepnicos e soluo enriquecida com aminocidos ramificados so tentativas teraputicas de eficcia pouco evidente. Novas alternativas teraputicas visam melhorar a metabolizao da amnia em nvel heptico. Palavras-chave: hepatopatia crnica, encefalopatia heptica, coma heptico, amonia, tratamento, cirrose. Hepatic encephalopathy (HE) may totally revert. The main precipitating factors are digestive bleeding and bacterial infections. Antiniotics aims at reducing the absorption of ammonia and enhance its elimination. Lactulose, lactitol and other non-absorbable disaccharides produce colon acidification, lowering the production and absorption of ammonia. Benzodiazepine antagonists, as well as enriched branched-chain amino acid solutions are therapeutic possibilities with no proven efficacy. New therapeutic alternatives aim at improving liver metabolization of ammonia. Key words: chronic liver disease, hepatic encephalopathy, hepatic coma, ammonia, treatment, cirrhosis.

A encefalopatia heptica (EH) uma sndrome com sintomas neurolgicos e mentais, se apresentado em diferentes graus de gravidade, sempre secundria enfermidade heptica e freqentemente associada com hipertenso portal. Por ser um transtorno metablico a EH potencialmente reversvel, desde que diagnosticada precocemente e corretamente tratada. Atualmente aceita-se a classificao da Encefalopatia Heptica em 3 tipos, com sub-divises no tipo C, o mais freqente. Tipo A: encefalopatia associada com Falncia Heptica Aguda; Tipo B: encefalopatia associada com Bypass porto-sistmico e Tipo C: Encefalopatia associada com Cirrose e Hipertenso Portal. A encefalopatia associada Cirrose (tipo C) pode apresentar-se em diferentes formas clnicas: EH espordica (precipitada, espontnea e recorrrente); EH persistente: (leve, grave, tratamento-dependente) e EH Mnima. O termo

encefalopatia mnima compreende manifestaes prclnicas, que exigem mtodos especiais de diagnstico, devendo substituir terminologia anteriormente utilizada como encefalopatia latente ou sub-clnica(3). A intoxicao cerebral com encefalopatia resultante da no metabolizao heptica de sustncias nitrogenadas procedentes geralmente dos intestinos. Isto pode ser devido tanto ao desvio do sangue portal, pela circulao colateral intra ou extra-heptica ou simplismente pela ausncia de capacidade metablica causada por insuficincia hepatocelular. Embora ainda seja polmica a fisiopatologia da encefalopatia heptica, a amnia considerada o principal agente da intoxicao cerebral, cujas alteraes metablicas em nvel cerebral levam ao aumento de volume dos astrocitos, nico marcador morfolgico da encefalopatia heptica. A amnia produzida principalmente nos intestinos, mas tambm nos rins,

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devendo ser metabolizada para ureia ou glutamina, no fgado ou ainda crebro e msculos. Vrias outras substncias foram descritas e diferentes teorias tm sido aventadas para explicar as alteraes metablicas da encefalopatia heptica, mas aceita-se atualmente que a amonia em excesso, particularmente em nvel cerebral, a principal causadora da sndrome(3). O diagnstico clnico de EH relativamente fcil, porm subjetivo, dependente da experincia do observador para caracterizar as diferentes fases, desde o grau I com desorientao, passando para letargia, semi-estupor at o coma heptico. Dentre os prinicpais fatores precipitantes da encefalopatia heptica esto a hemorragia digestiva e as infeces bacterianas, que se destacam como os mais graves. Deteco e adequada conduta teraputica, varivel segundo o fator precipitante, so de fundamental importncia para a recuperao do paciente. Fatores precipitantes usuais em cirrticos podem ser a obstipao intestinal e a desidratao ou desiquilbrio hidro-eletroltico causado pelo uso de diurticos. A remoo desses fatores, em ambiente hospitalar, pode reverter o quadro de Encefalopatia, sem qualquer medicao especfica(7). Teraputicas Gerais e Especficas As medidas gerais a serem tomadas em graus de l a 4 da encefalopatia vo desde cuidados com a dieta, restrio proteica, dando preferncia a proteinas vegetais ou aminocidos de cadeia ramificada e lavagem intestinal, concomitante ao diagnstico e tratamento de eventuais fatores precipitantes. Nos casos de prcoma ou coma os pacientes merecem cuidados intensivos em unidades especializadas, com ateno para a profilaxia das infeces, cuidados com vias areas e preveno do edema cerebral. Para o tratamento especfico da encefalopatia heptica propriamente dita interessante observar que houve, ao longo do tempo, abordagens dirigidas especificamente a determinados rgos. A partir da metade do sculo passado surgiram medicamentos para impedir que o excesso de amonia e/ou substncias nitrogenadas produzidas nos intestinos chegasse ao crebro. A seguir, algumas condutas passaram a visar

o metabolismo cerebral propriamente dito e mais recentemente surgem condutas ou medicamentos dirigidos ao fgado. Os objetivos dos medicamentos dirigidos aos intestinos so de reduzir o substrato amoniognico intestinal, inibindo a produo de amonia e/ou reduzindo sua absoro e aumentando sua eliminao. O sulfato de neomicina e posteriormente outros antibiticos orais pouco absorvveis passaram a ser utilizados na prtica clnica, com a inteno de esterilizar os colons impedindo a formao de amonia e/ou produtos nitrogenados, tendo sido o tratamento padro da HE por mais de 40 anos. Cpsulas com sulfato de neomicina (500mg) podem ser encontradas em farmcias de manipulao. A dose indicada de 4 a 6 g/dia, ou seja 1g V.O. a cada 4 ou 6 horas, durante o episdio de encefalopatia. Assim que o paciente melhora a dose deve ser diminuida gradativamente, 2 gramas a cada dois dias at sua completa retirada. Em casos crnicos, que necessitem de tratamentos prolongados no se indica o uso de neomicina devido efeitos colaterais importantes, como nefrotoxicidade e/ou ototoxicidade. A associao de neomicina com lactulose no aumenta a eficcia do tratamento. A falta de sinergismo deve-se ao fato de a neomicina necessitar de pH alcalino (pH > 8) e a lactulose acidificar o colon para pH < 6. Existem apenas dois estudos na literatura comparando neomicina com placebo, no sendo encontradas diferenas significativas (7). Mais recentemente, a rifaximina antibitico sinttico relacionado rifamicina com baixa absoro sistmica e ampla atividade anti-microbiana tem sido indicada por sua eficcia, superior ao uso de dissacardeos, como o lactitol(5). Com a introduo da lactulose, nos anos 70, os dissacardeos no degradveis pelas enzimas digestivas como tambm o lactitol e a prpria lactose em indivduos lactase-deficientes, passaram a ser indicados no tratamento da encefalopatia heptica, tanto por via oral como em enemas. Promoviam acidificao dos colons - teoricamente com menor produo/absoro de amonia. A lactulose um xarope de sabor adocicado, estando indicado utilizar 15ml duas a quatro vezes ao dia, verificando seu efeito sobre a funo

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intestinal. Deve-se aumentar ou diminuir a dose para alcanar a meta de duas evacuaes ao dia. A lactulose pode dar efeitos colaterais como averso ao sabor, anorexia, vmitos e dores abdominais ou ainda diarreia e ardncia retal. Ela deve ser evitada em pacientes com diabetes mellitus Em metanlise recente, do grupo Cocrhane, sobre a eficcia da lactulose, esta no ficou comprovada, por estudos bem controlados (1). Entre as substncias com ao no metabolismo cerebral, utilizada com sucesso em casos especificos, esto os antagonistas bensodiazepnicos, especificamente o flumazenil. Nas intoxicaes medicamentosas por benzodizepnicos ou em casos mais graves de encefalopatia grau IV, sua ao permite a recuperao da conscincia em 30 a 50% dos casos, mas este efeito pode ser transitrio. Se Aceita que a ao de produtos endgenos, com caractersticas de atividade benzodiazepnica, inibida pelo medicamento, justificando eventual efeito benfico em pacientes que no ingeriram derivados benzodiazepnicos. A falta de equilbrio entre aminocidos essenciais, com excesso dos aromticos e carncia daqueles de cadeia ramificada produz, em nvel cerebral, a formao de falsos neurotransmissores. Este fato induziu, no final dos anos 70, a adoo de nova teraputica para encefalopatia heptica com uma soluo enriquecida com aminocidos de cadeia ramificada. Os estudos randomizados comparativos no confirmaram sucesso teraputico, embora em nosso trabalho a remisso completa da HE foi atingida mais rapidamente no grupo que recebeu aminocidos de cadeia ramificada(6). Atualmente, a suplementao da dieta com esse tipo de aminoacidos longo prazo tem se monstrado eficaz em diminuir as complicaes da cirrose e melhorar o estado nutricional(2). Na busca de novas alternativas teraputicas, chegamos a substncias que procuram melhorar a metabolizao da amonia em nvel heptico quer pela suplementao de nveis baixos de zinco ou pela administrao de 2 aminocidos, a L-Ornitina e L Aspartato (LOLA). Enquanto o primeiro aminocido substrato em nvel de hepatocitos periportais na metabolizao de amonia em ureia no ciclo de Krebs,

tanto L-Ornitina como L Aspartato atuam ainda em hepatocitos perivenulares transformando amonia em glutamina(4). Em alguns estudos clnicos controlados, alm da diminuio dos nveis sricos de amnia, houve melhora significativa no grupo tratado em relao ao placebo. Aguardamos pesquisa nacional em andamento para confirmar eficcia deste novo medicamento. Finalmente, o transplante heptico certamente o tratamento definitivo no apenas para a encefalopatia, mas fundamentalmente para a doena de base, geralmente cirrose. Assim, todos os pacientes que se recuperam de encefalopatia heptica devem ser avaliados para entrar em lista de transplante heptico. Referncias Bibliogrficas
1. Als-Nielsen B, Gluud LL, Gluud C. Non-absorbable disaccharides for hepatic encephalopathy: systematic review of randomised trials. Bmj 2004; 328:1046. 2. Charlton M. Branched-chain amino acid enriched supplements as therapy for liver disease. J Nutr 2006; 136:295S8S. 3. Ferenci P, Lockwood A, Mullen K, Tarter R, Weissenborn K, Blei AT. Hepatic encephalopathydefinition, nomenclature, diagnosis, and quantification: final report of the working party at the 11th World Congresses of Gastroenterology, Vienna, 1998. Hepatology 2002; 35:716-21. 4. Kircheis G, Wettstein M, Dahl S, Haussinger D. Clinical efficacy of L-ornithine-L-aspartate in the management of hepatic encephalopathy. Metab Brain Dis 2002; 17:453462. 5. Mas A. Hepatic encephalopathy: from pathophysiology to treatment. Digestion 2006; 73:86-93. 6. Strauss E, Santos WR, Silva EC, Lacet CM, Capacci MLL, Bernardini P. Treatment of hepatic encephalopathy: a randomized clinical trial comparing a branched chain amino acid solution to oral neomycin. Nutritional Support Services 1986; 6:18-21. 7. Strauss E, Tramote R, Silva EP, Caly WR, Honain NZ, Maffei RA, de Sa MF. Double-blind randomized clinical trial comparing neomycin and placebo in the treatment of exogenous hepatic encephalopathy. Hepatogastroenterology 1992; 39:542-545.