Informe especial

Os efeitos do chumbo sobre o organismo humano e seu significado para a sade

Ftima Ramos Moreira1 e Josino Costa Moreira1
Como citar
Moreira FR, Moreira JC. Os efeitos do chumbo sobre o organismo humano e seu significado para a sade. Rev Panam Salud Publica. 2004;15(2):11929.

RESUMO

Objetivo. Fazer um levantamento bibliogrfico acerca dos riscos associados exposio ao chumbo e seus compostos, especialmente nas populaes expostas ocupacionalmente e nas crianas. Fonte dos dados. Pesquisa do perodo de 1988 a 2002 nas bases de dados PubMed e Literatura Latino-Americana e do Caribe em Cincias da Sade (LILACS); pgina da agncia de controle de substncias txicas e doenas do governo dos Estados Unidos (Agency for Toxic Substances and Disease Registry) na Internet; acervo bibliogrfico do Laboratrio de Toxicologia do Centro de Estudos da Sade do Trabalhador e Ecologia Humana da Escola Nacional de Sade Pblica, Brasil. Concluses. Os estudos cientficos sobre a toxicologia do chumbo so desenvolvidos h mais de um sculo. Contudo, ainda so insuficientes as informaes sobre os mecanismos de ao que originam os efeitos txicos desse metal. Os resultados da exposio ao chumbo sobre os ossos, os sistemas nervoso central e cardiovascular, os rins e o fgado devem ser estudados com maior profundidade, bem como os efeitos sobre a reproduo masculina e feminina, o sistema endcrino e a formao do feto. Tambm essencial esclarecer se o chumbo tem efeitos teratognicos e carcinognicos em seres humanos.

Palavras-chave

Chumbo, metais pesados/toxicidade.

Os metais pesados podem danificar toda e qualquer atividade biolgica. Por isso h, teoricamente, tantos tipos de respostas biolgicas a esses metais quantos forem os tipos de atividade biolgica. Todavia, o acesso variado aos componentes biolgicos faz com que certos tipos de respostas predomi-

Fundao Oswaldo Cruz, Escola Nacional de Sade Pblica (ENSP), Centro de Estudos da Sade do Trabalhador e Ecologia Humana (CESTEH), Rio de Janeiro (RJ), Brasil. Correspondncia e pedidos de separatas devem ser enviados a Ftima Ramos Moreira no seguinte endereo: Rua Leopoldo Bulhes 1480, CEP 21041-210, Manguinhos, RJ, Brasil. Fone: +55-21-2598-2819/25982820; fax: +55-21-2270-3219; e-mail: fmoreira@ensp. fiocruz.br

nem. Por exemplo, todos os sistemas enzimticos so potencialmente suscetveis aos metais pesados. Por outro lado, nos organismos vivos, o acesso dos metais pesados pode ser limitado pelas estruturas anatmicas; alm disso, os stios ligantes inertes podem competir pelo on metlico. Por essas razes, freqentemente existem considerveis diferenas de sensibilidade entre diferentes rgos e tecidos, assim como na ao observada entre experimentos in vivo e in vitro, entre espcies e entre respostas tpicas de envenenamento clnico (1). A toxicidade do chumbo gera desde efeitos claros, ou clnicos, at efeitos sutis, ou bioqumicos. Estes ltimos

envolvem vrios sistemas de rgos e atividades bioqumicas. Nas crianas, os efeitos crticos atingem o sistema nervoso, enquanto que nos adultos com exposio ocupacional excessiva, ou mesmo acidental, os cuidados so com a neuropatia perifrica e a nefropatia crnica. Em situaes raras, os efeitos sobre a sntese da heme proporcionam indicadores de exposio ao chumbo na ausncia de conseqncias quimicamente perceptveis. Tambm os sistemas gastrintestinal e reprodutivo so alvo da intoxicao pelo chumbo (2). Nos ltimos anos, ateno especial tem sido dada aos estudos epidemiolgicos direcionados para os possveis

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efeitos neurotxicos do chumbo nas crianas, especialmente naquelas com desvios de comportamento. Na populao adulta, esforos considerveis tm sido dispensados no sentido de avaliar os efeitos cardiovasculares do chumbo e o seu envolvimento na hipertenso. Alm disso, diversos estudos tm contribudo para a compreenso dos efeitos bioqumicos desse metal, podendo facilitar o reconhecimento precoce de alteraes significativas e para a suavizao de conseqncias potencialmente adversas. Tais estudos indicam que os efeitos do chumbo so os mesmos para a populao em geral e para a populao exposta ocupacionalmente. Entretanto, importante distinguir entre adultos e crianas, devido diferena de suscetibilidade entre esses dois grupos (3). Em funo da ausncia de publicaes sobre o tpico em portugus, o objetivo deste artigo foi fazer um levantamento bibliogrfico acerca dos riscos para a sade humana associados com a exposio ao chumbo e seus compostos, especialmente nas populaes expostas ocupacionalmente e nas crianas. O foco principal foi a busca de informaes recentes sobre efeitos no confirmados atribudos ao chumbo.

partir das palavras-chave chumbo, efeitos e nome de cada um dos rgos ou sistemas sobre os quais esse metal possivelmente exerceria um efeito adverso.

vezes se sobrepem. Em geral, essas ligaes dos ons Pb com o material bioqumico so fortes, porm inespecficas com respeito aos efeitos do chumbo, e at agora no tm sido aplicadas no monitoramento biolgico (1, 46).

TOXICOLOGIA GERAL EFEITOS BIOLGICOS

O chumbo um elemento txico no essencial que se acumula no organismo. Na sua interao com a matria viva, o chumbo apresenta tanto caractersticas comuns a outros metais pesados quanto algumas peculiaridades. Como esse metal afeta virtualmente todos os rgos e sistemas do organismo, os mecanismos de toxicidade propostos envolvem processos bioqumicos fundamentais, que incluem a habilidade do chumbo de inibir ou imitar a ao do clcio e de interagir com protenas. Em nveis de exposio moderada (ambiental e ocupacional), um importante aspecto dos efeitos txicos do chumbo a reversibilidade das mudanas bioqumicas e funcionais induzidas. A toxicidade do chumbo resulta, principalmente, de sua interferncia no funcionamento das membranas celulares e enzimas, formando complexos estveis com ligantes contendo enxofre, fsforo, nitrognio ou oxignio (grupamentos SH, H2PO3 , NH2 , OH), que funcionam como doadores de eltrons (1, 4). As interaes bioqumicas do chumbo com grupamentos SH so consideradas de grande significado toxicolgico, visto que, se tal interao ocorrer em uma enzima, sua atividade pode ser alterada e resultar em efeitos txicos. O chumbo tambm tem alta afinidade com as aminas e os aminocidos simples. A estabilidade dos complexos de chumbo aumenta com o nmero crescente de stios ligantes e com espaamentos timos, como no caso dos grupamentos sulfidrilas vicinais. A habilidade do chumbo de mimetizar o clcio na ativao da calmodulina envolve ligao com grupos carboxilas, enquanto que os grupos sulfidrilas esto relacionados com a ativao da protena quinase C. Portanto, os mecanismos de mimetismo do clcio e de ligao com protenas algumas Os efeitos biolgicos do chumbo so os mesmos qualquer que seja a rota de entrada (inalao ou ingesto), uma vez que h interferncia no funcionamento normal da clula e em inmeros processos fisiolgicos (4, 7). As maiores concentraes de chumbo so encontradas nos ossos, porm os primeiros efeitos adversos da exposio ao metal no so a observados; inclusive, so limitadas as informaes com respeito ao efeito e potenciais mecanismos de ao do chumbo sobre os ossos (4). Adachi et al. (8) encontraram maior contedo de chumbo no osso cortical de pacientes com doena de Paget, com osteoporose e sob dilise do que em controles. Entretanto, os nveis do metal no osso trabecular foram mais baixos nos pacientes com doena de Paget ou ostete fibrosa. Assim, os autores no puderam confirmar a existncia de uma associao entre o chumbo e a doena no osso. O sistema nervoso, a medula ssea e os rins so stios crticos na exposio ao chumbo, enquanto que os distrbios na funo do sistema nervoso e os desvios na sntese da heme so considerados como efeitos txicos crticos (9). Os efeitos sobre o sistema nervoso ocorrem sempre que os nveis de chumbo no sangue (Pb-S) forem da mesma ordem de grandeza daqueles que alteram a sntese da heme. Por isso, os distrbios na biossntese da heme servem como indicador metablico para a deteco precoce de exposio perigosa ao chumbo antes do aparecimento de sintomas clnicos (6).

FONTE DOS DADOS

Foram pesquisadas as bases de dados PubMed e Literatura LatinoAmericana e do Caribe em Cincias da Sade (LILACS) no perodo de 1988 a 2002. Tambm foi pesquisada a pgina da agncia de controle de substncias txicas e doenas do governo dos Estados Unidos (Agency for Toxic Substances and Disease Registry, ATSDR) na Internet. O acervo bibliogrfico do Laboratrio de Toxicologia do Centro de Estudos da Sade do Trabalhador e Ecologia Humana, pertencente Escola Nacional de Sade Pblica, unidade da Fundao Oswaldo Cruz, rgo do Ministrio da Sade do Brasil, tambm foi de grande valor nesta investigao. Estudos que descrevessem diretamente os efeitos do chumbo sobre rgos e sistemas foram selecionados a

Efeitos neurolgicos
O conjunto de rgos mais sensvel ao envenenamento por chumbo o sistema nervoso, sendo que a encefalo-

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patia um dos mais srios desvios txicos induzidos pelo chumbo em crianas e adultos. Alm da ausncia de um limite preciso, a toxicidade do chumbo na infncia pode ter efeitos permanentes, tais como menor quociente de inteligncia e deficincia cognitiva. Durante o desenvolvimento de uma criana, o sistema nervoso pode ser afetado adversamente por valores de Pb-S menores do que 10 g.L1, nveis antes considerados seguros (10, 11). Nos adultos, o sistema nervoso central tambm afetado por concentraes relativamente baixas (Pb-S em torno de 40 g.dL1). Os danos sobre o sistema nervoso perifrico, primeiramente motor, so observados principalmente nos adultos (1, 3, 5, 7). A encefalopatia causada pelo chumbo ocorre nas formas aguda e crnica. O curso clnico da encefalopatia aguda pelo chumbo varia, dependendo da idade e da condio geral do paciente, da quantidade absorvida, do tempo de exposio e de certos fatores concomitantes, como o alcoolismo crnico. A relao dose-resposta para as desordens do sistema nervoso central no bem conhecida. Encefalopatia aguda se desenvolve somente aps doses macias e rara quando os nveis de Pb-S esto abaixo de 100 g.dL1 (1, 3, 5). A encefalopatia crnica pode ser um estado residual aps a encefalopatia aguda originada por esse metal, mas tambm pode resultar de uma exposio prolongada ao chumbo (12). As crianas so mais suscetveis do que os adultos aos efeitos da encefalopatia sobre o sistema nervoso central. A exposio pode comear ainda no tero, caso a me tenha chumbo em seu organismo, e aumentar aps o nascimento, atravs de inmeras fontes (4). A intoxicao peditrica com chumbo tem efeitos comportamentais e psicolgicos que, juntamente com a disfuno da percepo sensrio-motora fina e com alteraes na eletroencefalografia, esto relacionados com uma dose recebida no passado (1, 6). De acordo com alguns estudos, tais efeitos podem tambm ser induzidos pela exposio prolongada, em nvel moderado, em idade precoce (13). Os meca-

nismos dos efeitos neurotxicos do chumbo no so bem conhecidos, porm existem indicaes de distrbios no metabolismo do carboidrato, sntese anormal de nucleotdeos, inibio da respirao celular, bloqueio dos grupamentos SH neuronais e mudanas nos nveis de cido neuramnico e RNA (3). Em adultos, alguns estudos indicam que os efeitos claros da neurotoxicidade aparecem com nveis Pb-S de 40 a 60 g.dL1, concentrao na qual tambm se fazem presentes outros sinais e sintomas claros de intoxicao por chumbo, tais como as queixas gastrintestinais. Diversos testes neurocomportamentais tambm mostraram efeitos com concentraes de chumbo no sangue de aproximadamente 30 g.dL1 (4). No entanto, Osterberg et al. (14) estudaram 38 trabalhadores expostos ao chumbo e concluram que um Pb-S de 37,3 g.dL1 no estava associado a efeitos comportamentais adversos, e que uma exposio prolongada (13 anos, em mdia), com Pb-S em torno de 41,4 g.dL1, no estava associada disfuno permanente do crebro. Hanninen et al. (15) estudaram 54 trabalhadores de uma fbrica de baterias e concluram que as alteraes neuropsicolgicas encontradas nos sujeitos com exposies passadas altas e presentes baixas indicam que concentraes de Pb-S na faixa de 51,8 a 101,4 g.dL1 podem causar danos prolongados, ou mesmo permanentes, na funo do sistema nervoso central. J Schwartz et al. (16) relataram que a funo cognitiva pode diminuir progressivamente devido a exposies ocupacionais passadas ao chumbo, aps avaliao dos testes neurocomportamentais realizados em adultos com exposio passada ao metal. A avaliao psicolgica de trabalhadores de fbricas de baterias com nveis elevados de Pb-S mostrou que as deficincias funcionais do sistema nervoso central no estavam relacionadas com o tempo de exposio, e sim com o PbS (17). Nordberg et al. (18) no encontraram correlao entre a concentrao de Pb-S e a funo cognitiva em uma populao de idosos (idade mdia de 88,4 anos) no expostos.

A paralisia do sistema nervoso perifrico caracterizada pelo envolvimento seletivo dos nervos motores (19). Tambm afeta os msculos extensores unilateralmente, sendo tpica a queda do pulso do brao direito. A maioria dos dados sobre humanos sugere que a leso neurognica e perifrica, geralmente referida como neuropatia (7). No so conhecidos os nveis em que as primeiras anormalidades neurofisiolgicas aparecem, mas a experincia escandinava sugere que alteraes leves j podem aparecer em concentraes entre 40 e 70 g.dL1 (1). Os efeitos sobre o nervo tico e o sistema auditivo tambm tm sido atribudos exposio ao chumbo. Em crianas, um aumento de 6,2 para 18,6 g.dL1 no Pb-S corresponde a uma diminuio na audio de 2 dB em todas as freqncias. Efeitos leves sobre o sistema nervoso autnomo foram registrados num grupo de trabalhadores com mdia de Pb-S de 33,1 g.dL1 (5). Os experimentos de Murata et al. (20) confirmam as observaes de outros estudos, pois sugerem que o chumbo afeta no somente o nervo perifrico, mas tambm as funes nervosas central e autnoma em nvel subclnico. Tambm sugerem que o zinco pode antagonizar os efeitos neurotxicos do chumbo. Testes neurofisiolgicos foram realizados em 41 homens expostos ocupacionalmente, e os resultados indicaram que a exposio ao chumbo tem um maior efeito sobre a funo de conduo no sistema nervoso perifrico do que no central, nos percursos sensorial e auditivo, e inversamente no visual (21). J Murata et al. (22) observaram que a funo nervosa autnoma mais suscetvel ao chumbo do que as funes nervosas visuais e auditivas; o chumbo afeta mais fortemente a atividade simptica do que a parassimptica. Araki et al. (23) fizeram uma reviso das pesquisas voltadas aos efeitos neurofisiolgicos subclnicos do chumbo em trabalhadores ocupacionalmente expostos. Os dados disponveis sugeriram que tais efeitos ocorrem a uma concentrao de Pb-S na faixa de 30 a 50 g.dL1. A avaliao das funes neurofisiolgicas de trabalhadores com baixa exposio ao

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chumbo forneceu medidas sensveis dos efeitos desse metal em adultos expostos ocupacionalmente (24).

Efeitos hematolgicos
A anemia uma descoberta extraordinria no envenenamento por chumbo, no estando necessariamente associada com deficincia de ferro. Geralmente, de leve a moderada em adultos (os valores de hemoglobina variam de 8 a 12 g/100 mL1) e, algumas vezes, severa em crianas (1). Os desvios hematolgicos que levam anemia pelo chumbo so considerados como resultado de sua ao txica sobre as clulas vermelhas e eritropoiticas na medula ssea. Esses efeitos incluem inibio da sntese da hemoglobina (Hb) e diminuio do tempo de vida dos eritrcitos circulantes, resultando na estimulao da eritropoese. Entretanto, a anemia no uma manifestao precoce do envenenamento por chumbo, sendo rara sem outros efeitos detectveis, e s evidente quando o nvel de Pb-S significativamente elevado por perodos prolongados (3, 4, 7). Hu et al. (25) concluram que os nveis de chumbo encontrados na patela esto associados com nveis reduzidos de Hb e hematcrito, a despeito da presena de baixos nveis de Pb-S, podendo refletir um efeito subclnico dos estoques de Pb no osso sobre a hematopoese. Uma pesquisa com crianas de 5 a 14 anos concluiu que a morfologia e a funo dos eritrcitos poderiam ser parmetros sensveis da toxicidade do chumbo em doses baixas (26). Serwint et al. (27) estudaram os nveis de ferro em crianas de 11 a 33 meses e concluram que esse parmetro no diferia entre as crianas expostas ao chumbo (Pb-S de 20 a 44 g.dL1) e os controles (Pb-S < 10 g.dL1). Wright (28) relata que diversos estudos demonstraram que os animais deficientes em ferro tm a absoro do chumbo aumentada, porm o tratamento com suplementos de ferro diminui a excreo do chumbo, um fator que poderia exacerbar a toxicidade do chumbo enquanto suavizaria os efeitos da deficincia de ferro.

Os dados encontrados por Osterode et al. (29) sugerem novos aspectos da anemia induzida pelo chumbo alm do perodo reduzido de vida dos eritrcitos e inibio da sntese da Hb, normalmente reconhecidos. Dois mecanismos adicionais devem ser considerados: a reduo das clulas progenitoras eritrocitrias (BFU-E) e a produo renal inapropriada de eritropoietina (EPO) na presena de exposio severa ao chumbo, que levaria a uma maturao inadequada das clulas BFU-E. Counter et al. (30) observaram uma correlao inversa significativa entre nveis de chumbo e Hb no sangue de 88 crianas expostas, e concluram que a anemia era provavelmente induzida pelo chumbo. Suplido e Ong (31) observaram que 90% dos trabalhadores de uma reformadora de baterias com Pb-S > 40 g.dL1 eram anmicos (Hb < 13 g.dL1 para homens e < 11,5 g.dL1 para mulheres). A regresso linear mostrou uma correlao entre o nvel de Hb e log (Pb-S), porm no houve uma relao significativa entre a anemia e o Pb-S em crianas que moravam nas redondezas da reformadora. O chumbo inibe a capacidade do organismo de produzir Hb, afetando vrias reaes enzimticas, crticas para a sntese da heme. As atividades de trs enzimas 5-aminolevulinato desidratase, coproporfirinognio oxidase e ferroquelatase so inibidas pelo chumbo. Isso enfraquece a sntese da heme e desencoraja a sntese da 5-aminolevulinato sintetase, enzima inicial e limitante da taxa da biossntese da heme, e da coproporfirinognio descarboxilase. Em conseqncia, h maior produo e excreo dos precursores 5-aminolevulinato sintetase e coproporfirina, com aumento na protoporfirina circulante, geralmente ligada ao zinco. Nas clulas vermelhas, a sntese diminuda de mono-oxigenases (citocromos P-450) compromete a oxidao de drogas e o chumbo se liga Hb. A ferroquelatase, que cataliza a insero de ferro na protoporfirina IX, completamente sensvel ao chumbo. Entretanto, a inibio desta enzima um fator limitante da taxa para a sntese da Hb, j que a protoporfirina IX

se acumula nos eritrcitos, constituindo cerca de 95% das porfirinas no ligadas ao ferro nas clulas vermelhas. Assim, uma diminuio na atividade da ferroquelatase resulta em aumento do substrato, protoporfirina eritrocitria, nas clulas vermelhas (1, 3, 4, 6). Vahter et al. (32) pesquisaram o sangue de crianas expostas (mediana PbS: 60,0 g.dL1) e os resultados mostraram um decrscimo significativo e um aumento marcante nas concentraes de Hb e protoporfirina, respectivamente, com elevao do nvel de Pb-S, indicando um efeito sobre a sntese da heme. No entanto, Froom et al. (33) examinaram a correlao entre os nveis de Hb, Pb-S e zinco protoporfirina em 961 amostras de sangue (nveis > 60 g.dL1 em 14% das amostras) de 94 trabalhadores expostos e as concentraes de Hb no se correlacionaram com o nvel de chumbo ou zinco protoporfirina no sangue. Assim, os autores concluram que a anemia encontrada em pessoas com nvel de Pb-S de at 80 g.dL1 deveria ser atribuda exclusivamente ao chumbo, aps todas as outras causas terem sido excludas. Os efeitos hematolgicos do chumbo so os nicos para os quais as relaes dose-resposta foram estabelecidas com acurcia e, por isso mesmo, pressupe-se que a concentrao de Pb-S represente a dose ao qual o indivduo foi exposto. Dessa forma, vrias das alteraes hematolgicas servem como testes para o diagnstico de absoro excessiva: os efeitos sobre a sntese da heme fornecem indicadores bioqumicos de exposio ao chumbo na ausncia de marcadores quimicamente detectveis (2, 7).

Efeitos endocrinolgicos
O chumbo parece interferir na converso da vitamina D em 1,25-dihidroxivitamina D. Nas crianas, as concentraes de 1,25-dihidroxivitamina D no soro so usadas como um indicador dos efeitos do chumbo sobre o sistema de enzimas que medeiam a hidroxilao inicial. Entretanto, outros fatores, tais como dieta, necessidades fisiolgicas de clcio e fsforo e nveis de hormnios

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calciotrpicos, tais como o paratireide, podem regular a produo e concentrao da 1,25-dihidroxivitamina D no organismo (3, 4). Vrios estudos mostram a existncia de uma correlao inversa forte entre os nveis de chumbo no sangue e de 1,25-dihidroxivitamina D no soro. Entretanto, os dados epidemiolgicos permitiram concluir que os efeitos do chumbo sobre o metabolismo da vitamina D, observados em alguns estudos, somente eram evidentes em crianas com deficincia nutricional crnica e nveis de chumbo em sangue elevados por longo tempo (4, 7). Koo et al. (34) estudaram, por at 33 meses, 105 crianas com conhecida exposio ao chumbo. Esses autores concluram que no havia alteraes significativas no metabolismo da vitamina D, homeostase de clcio e fsforo e contedo mineral sseo nas crianas com estado nutricional adequado e exposio de baixa a moderada ao chumbo. Diversos estudos concluram que a interferncia do chumbo na sntese da heme pode ser a base para os efeitos sobre o metabolismo da vitamina D. Alm disso, aparentemente, as alteraes iniciais causadas pelo chumbo sobre o metabolismo renal da vitamina D so semelhantes quelas causadas pela acumulao da protoporfirina eritrocitria (4). Como o conjunto vitamina D-glndulas endcrinas , em grande parte, responsvel pela manuteno da homeostase do clcio extra e intra-celular, razovel concluir que a interferncia do chumbo na produo renal de 1,25dihidroxivitamina D ter um impacto sobre processos fundamentais por todo o corpo, podendo provavelmente prejudicar o crescimento e a maturao da clula e o desenvolvimento de dentes e ossos, entre outros (4, 7). Em seres humanos, h indicaes de que a exposio ao chumbo cause prejuzos endcrinos aos eixos hipotlamo-pituitria-tireide/supra-renal. No entanto, os efeitos relatados no so consistentes e, em outros estudos, no so sequer encontrados. As observaes descritas podem indicar danos na funo da tireide pelo impedimento da entrada de iodo, prova-

velmente atravs da interferncia no eixo pituitria-supra-renal. Tambm as funes das glndulas supra-renal e pituitria podem ser afetadas. Porm, os resultados positivos encontrados devem ser vistos com cautela, uma vez que os estudos no citam se as variveis de confundimento foram controladas (1, 4, 5). Ao estudar 58 homens expostos ocupacionalmente ao chumbo por 156,9 122,7 meses, Singh et al. (35) concluram que nveis de Pb-S 50 g.dL1 podem acentuar a liberao de hormnio estimulante da tireide (TSH) da pituitria sem que haja qualquer alterao significativa nos nveis circulantes de T3 e T4. Erfurth et al. (36) tambm estudaram os efeitos do chumbo sobre o sistema endcrino de 77 trabalhadores de uma fundio de chumbo. Os resultados mostraram que uma exposio moderada ao chumbo estava associada somente com pequenas alteraes na funo endcrina masculina, afetando principalmente o eixo hipotlamo-pituitria.

a exposio ao chumbo em 418 adolescentes e seus dados sugerem que, mesmo para baixa exposio ao chumbo, este metal pode afetar o crescimento em estatura (13) e os nveis de gonadotropinas. J os resultados encontrados por Hicks et al. (40) demonstram importantes efeitos reguladores do chumbo sobre os condrcitos em cultura de clulas, e sugerem um efeito inibidor sobre o processo de formao endocondrial do osso, sendo que a placa de crescimento pode ser um dos principais tecidos alvo a serem considerados em termos dos efeitos adversos da exposio crnica ao chumbo sobre o desenvolvimento dos ossos (41).

Efeitos renais
A exposio excessiva e prolongada ao chumbo pode causar doena renal progressiva e irreversvel. A nefropatia por chumbo caracterizada por uma reduo gradual da funo renal e freqentemente acompanhada por hipertenso (1, 3). Os efeitos txicos do chumbo sobre os rins ocorrem na presena de nveis relativamente altos de Pb-S e se dividem principalmente em disfuno tubular renal reversvel e nefropatia intersticial irreversvel. A disfuno reversvel ocorre, na maior parte, em crianas sob exposio aguda basicamente por via oral ao chumbo (e algumas vezes em trabalhadores expostos). Essa disfuno est geralmente associada a efeitos conhecidos sobre o sistema nervoso central. As caractersticas da nefropatia aguda incluem corpos de incluso nuclear, alteraes fisiolgicas na mitocndria e citomegalia das clulas epiteliais dos tbulos proximais. A nefropatia irreversvel, um efeito direto da exposio crnica sobre os rins, caracterizada por esclerose vascular, atrofia ou hiperplasia da clula tubular, fibrose intersticial progressiva, nenhum ou poucos corpos de incluso e esclerose glomerular. A forma crnica descrita principalmente em trabalhadores expostos, cuja exposio primria por inalao (42). Nos estgios iniciais dessa exposio excessiva

Efeitos sobre o crescimento

Diversas pesquisas tm sugerido que o crescimento fsico e a estatura das crianas podem ser reduzidos pela exposio ao chumbo. Nos Estados Unidos, um levantamento nacional realizado de 1976 a 1980 com 2 695 crianas com idade igual ou menor do que 7 anos forneceu evidncias de uma associao entre nveis crescentes de chumbo no sangue e reduo no peso, altura e circunferncia de trax, aps ajuste para idade, raa, sexo e fatores nutricionais (3, 4). Uma edio posterior do mesmo levantamento, com dados coletados de 1988 a 1994 entre 4 391 crianas de 1 e 7 anos, concluiu que as associaes negativas significativas entre a concentrao de Pb-S e a estatura e circunferncia da cabea eram semelhantes em grandeza quelas relatadas no levantamento anterior (37). A exposio ao chumbo tambm foi associada com baixa estatura em crianas nos estudos de Berglund et al. (38). Vivoli et al. (39) avaliaram a relao entre o crescimento somtico e

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aguda, as alteraes morfolgicas e funcionais nos rins esto limitadas aos tbulos renais e so mais pronunciadas nas clulas tubulares proximais, cujos danos se manifestam por reabsoro reduzida de aminocidos, glicose, fosfato e cido ctrico. Em casos severos, podem ocorrer hiperaminoacidria, glicosria e hipofosfatemia combinada com hiperfosfatria (sndrome parecida com a de Fanconi) (1, 35, 7). Loghman-Adham (43) afirma que a relao entre a disfuno renal detectada por testes sensveis, tais como creatinina no soro, excreo urinria de protenas de baixo peso molecular e enzimas lisossomais, e o desenvolvimento futuro de doena renal crnica permanece incerta para exposio a nveis baixos de chumbo. O diagnstico de funo alterada ou doena renal induzida por chumbo difcil, uma vez que no h indicadores especficos; os nveis de uria no sangue e de creatinina no soro se tornam elevados somente depois da perda de dois teros da funo renal. Esses efeitos sobre a taxa de filtrao glomerular e excreo de cido rico ocorrem em grupos de trabalhadores com mdia de Pb-S de mais de 52 a 72 g.dL1 (3, 5). Os estudos j realizados fornecem evidncias de que a nefropatia crnica est associada com nveis de Pb-S variando de 40 a mais de 100 g.dL1, enquanto que, em crianas, a nefropatia s ocorre com concentraes acima de 80 g.dL1 , geralmente excedendo 120 g.dL1 (4). H tambm evidncias de uma associao entre a exposio ao chumbo e a hipertenso (44), um efeito que pode ser mediado atravs dos mecanismos renais. O chumbo parece afetar o metabolismo da vitamina D nas clulas do tbulo renal, de modo que os nveis circulantes do hormnio da vitamina D so reduzidos (1, 2, 4, 45). A gota saturnnica uma conseqncia da funo tubular reduzida (46), pois o chumbo interfere na excreo dos sais de cido rico. Conseqentemente, embora suas taxas de formao sejam normais, o nvel do cido rico se torna elevado no sangue, e seus cristais so depositados nas

articulaes, como na gota comum. Assim, a gota pode se desenvolver como resultado da hiperuricemia induzida pelo chumbo, com a reduo seletiva da excreo fracionada do cido rico, antes de um declnio na depurao da creatinina (2, 5, 7). A gota saturnnica difere da comum, uma vez que ambos os sexos so igualmente afetados e a funo renal sempre danificada (1).

Efeitos sobre a reproduo e o desenvolvimento

geralmente aceita a noo de que o chumbo causa efeitos adversos sobre o sistema reprodutor masculino e feminino; porm, as evidncias so principalmente qualitativas, e no foram estabelecidas relaes de dose-resposta. Uma maior freqncia de abortos e partos de natimortos entre mulheres que trabalham com o chumbo foi relatada no incio do sculo XX. Embora os dados sobre os nveis de exposio sejam incompletos, esses efeitos provavelmente resultaram de uma exposio maior ao chumbo do que aquela normalmente encontrada em indstrias de chumbo (7). A associao entre a exposio ocupacional severa ao chumbo e os abortos espontneos levou excluso de mulheres das ocupaes com alta exposio. No entanto, os estudos iniciais sofriam de deficincias metodolgicas (4). Da mesma forma, so escassos os dados confiveis sobre a relao de doseefeito na reproduo feminina (3). Um estudo investigou o contedo de chumbo no fluido ovariano folicular de 23 mulheres. Alm disso, o efeito direto do chumbo sobre a morfologia e produo de progesterona por cultura de clulas granulosas de seis mulheres foi investigado num experimento in vitro. O grupo concluiu que os nveis de chumbo no fluido ovariano folicular pareciam no representar risco com respeito secreo de progesterona pelo ovrio (46). Os efeitos do chumbo sobre o sistema reprodutor masculino em humanos no foram bem caracterizados. Os dados disponveis apiam uma con-

cluso experimental de que os efeitos sobre os testculos, incluindo contagem reduzida de esperma e motilidade diminuda, podem resultar de exposio crnica com nveis de Pb-S de 40 a 50 g.dL1 (4, 7). Bonde et al. concluram que so improvveis os efeitos adversos do chumbo sobre a funo testicular em concentraes abaixo de 45 g.dL1 (47). De acordo com Marchlewicz, o chumbo encontrado somente no citoplasma dos macrfagos no tecido intersticial, e atravessa a barreira hemato-epiddima (48). A eficcia teraputica de uma combinao do cido meso-2,3-dimercaptosuccnico (DMSA) com edetato de clcio dissdico (EDTA) foi investigada em ratos, para a proteo das desordens testiculares na intoxicao por chumbo. Os resultados indicaram que a aplicao da terapia combinada durante dois perodos de 5 dias produziam uma recuperao mais efetiva nas desordens bioqumicas e histopatolgicas induzidas pelo chumbo do que a terapia convencional de 5 dias apenas (49). Gandley et al. (50) estudaram o efeito da exposio a nveis relativamente baixos de acetato de chumbo (25 e 250 ppm) sobre a fertilidade e viabilidade de descendncia em ratos machos. Esses autores concluram que a fertilidade foi reduzida com nveis de Pb-S na faixa de 27 a 60 g.dL1 e que a expresso genmica inicial foi afetada nos embries cujos pais apresentavam concentraes de Pb-S entre 15 e 23 g.dL1. Apesar de o polimorfismo gentico do cido deltaaminolevulnico desidratase parecer modificar a associao entre o Pb-S e zinco protoporfirina, no foram encontradas alteraes para coproporfirina urinria e contagem ou concentrao de esperma em empregados de uma fundio de zinco-chumbo (51). H evidncias qualitativas suficientes para apoiar a concluso de que nveis elevados de exposio ao chumbo causam efeitos adversos significativos sobre a reproduo humana. Entretanto, os dados no permitem estimar que nveis de Pb-S causariam danos em mulheres; em homens, essa definio apenas especulativa (4, 52). O chumbo tambm atravessa a barreira placentria e pode causar danos

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Moreira e Moreira Os efeitos do chumbo sobre o organismo humano e seu significado para a sade

fetais (1, 2). Os dados encontrados por Nashashibi et al. sugerem uma correlao estatisticamente significativa entre a concentrao de Pb-S materna e a concentrao de chumbo no cordo umbilical ou no leite, mostrando que h transferncia do metal para o feto ou recm-nascido, respectivamente (53). H fortes evidncias de que o chumbo afeta no somente a viabilidade do feto, mas tambm seu desenvolvimento. As conseqncias da exposio pr-natal a baixos nveis de chumbo incluem peso reduzido ao nascer e nascimento prematuro (35, 7). Os experimentos com ratos demonstraram que um aumento de clcio na dieta durante a gravidez pode reduzir a acumulao de chumbo fetal, mas no pode prevenir as redues de peso e altura induzidas pelo Pb (54). Os estudos de Odland et al. (55) mostraram que o nvel de chumbo no sangue materno um fator preditivo de baixo peso de nascimento. Numa reviso da literatura epidemiolgica, Andrews et al. (56) concluram que o chumbo parece aumentar o risco de nascimento prematuro. Entretanto, os estudos de Snchez et al. (57) sugerem que a exposio intrauterina ao chumbo pode estar associada com nascimento prematuro na primeira gravidez, mas no nas subseqentes. O chumbo teratognico em animais; entretanto, a maioria dos estudos em humanos no conseguiu mostrar uma relao entre os nveis de chumbo e as malformaes congnitas (35, 7).

dos Unidos, uma lista das 20 substncias mais perigosas para 2001 mostra o chumbo em segundo lugar, atrs somente do arsnio (58). Os relatos de casos implicam o chumbo como potencial carcinognico renal em humanos, mas a associao permanece incerta. Os sais solveis, tais como o acetato e o fosfato de chumbo, tm sido apontados como causa de tumores em rins de ratos (1, 7). Dados recentes indicam que o chumbo pode substituir o zinco em vrias protenas que funcionam como reguladoras da transcrio, incluindo as protaminas. Alm disso, o chumbo reduz a ligao dessas protenas com os elementos de identificao no DNA genmico. Isso sugere um envolvimento epigentico do chumbo na expresso do gene alterado. Esses eventos podem ser de particular relevncia nas exposies transplacentrias e no cncer (59).

Efeitos cardiovasculares
Nas intoxicaes agudas por chumbo, particularmente se o paciente tem clica, a presso sangnea freqentemente elevada, podendo ocorrer tambm hipotonia e danos ao miocrdio. Os efeitos cardiovasculares crnicos do chumbo tm sido estudados, mas com resultados divergentes. Considerando os estudos j realizados, parece que a exposio controlada ao chumbo no ambiente de trabalho no causa arteriosclerose, hipertenso, infarto do miocrdio ou doena cerebrovascular. As evidncias de estudos clnicos, ocupacionais e com a populao em geral sugerem que o chumbo afeta o sistema cardiovascular em humanos, produzindo leses cardacas, anormalidades eletrocardiogrficas e aumentos na presso sangnea em nveis excessivos de exposio. Porm, a contribuio do chumbo, comparada com outros fatores que afetam a presso do sangue, parece ser relativamente pequena, em torno de 1 a 2% da variao. Os dados animais demonstram claramente que o chumbo aumenta a presso sangnea sob condies experimentais controladas, e

Efeitos carcinognicos
A Agncia Internacional de Pesquisa sobre o Cncer (International Agency for Research on Cancer, IARC) concluiu que as evidncias relativas carcinogenicidade do chumbo e seus compostos em seres humanos eram inadequadas. Entretanto, as provas dos efeitos carcinognicos em animais eram suficientes. Assim, de acordo com a IARC, o chumbo inorgnico e os compostos de chumbo foram classificados como possivelmente carcinognicos para humanos (grupo 2B) (35). Nos Esta-

vrios mecanismos tm sido propostos para explicar essas observaes (1, 35). Diversos estudos com grande nmero de trabalhadores expostos ao chumbo e na populao em geral encontraram associao entre o metal e algum tipo de efeito sobre o sistema cardiovascular. Entretanto, todas as correlaes positivas foram fracas e, tambm, uma relao causal no foi solidamente estabelecida. Os fatores de confundimento, tais como idade, sexo, lcool, fumo e exposio a mltiplos poluentes, entre outros, no foram controlados na maioria das avaliaes (5). Os dados sobre a relao entre o Pb-S e a presso sangnea em estudos a epidemiolgicos da populao em geral permanecem controversos (60). Dolenc et al. (61) pesquisaram a possvel influncia de baixos nveis de exposio ao chumbo sobre a presso sangnea em 827 homens e 821 mulheres e concluram que a exposio ao chumbo no est associada com o aumento da presso sangnea na populao em geral. Nordberg et al. (18) chegaram a uma concluso idntica ao estudarem uma populao de 804 idosos (mdia de idade = 88,4 anos). No entanto, uma pesquisa realizada na Inglaterra com 4 326 homens e mulheres acima de 16 anos encontrou uma associao positiva entre o chumbo no sangue e a presso diastlica em homens (62). Uma pesquisa com 798 trabalhadores ocupacionalmente expostos ao chumbo e 135 controles concluiu que o gentipo do receptor da vitamina D, assim como o chumbo no sangue, na tbia e no chumbo quelado ao DMSA, estava associado com a presso sistlica, sendo que o chumbo na tbia era o nico biomarcador significativo do estado de hipertenso. Ao contrrio do receptor da vitamina D, o gentipo do cido delta-aminolevulnico desidratase no estava associado presso e no modificou as associaes das medidas de dose do chumbo com quaisquer das medidas de presso do sangue (45). Apesar dos esforos intensos para definir uma relao entre o contedo corpreo de chumbo e a presso do sangue ou outros efeitos sobre o sistema car-

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diovascular, nenhuma relao causal foi demonstrada em humanos (3).

Efeitos gastrintestinais
A clica um efeito inicial no quadro de intoxicao por chumbo em sujeitos ocupacionalmente expostos ou em indivduos com exposio aguda a nveis elevados de chumbo, sendo tambm um sintoma de envenenamento por chumbo em crianas. Embora ocorra tipicamente em nveis de Pb-S de 100 a 200 g.dL1, tambm tem sido notada, algumas vezes, em trabalhadores com nveis mais baixos, tais como 40 a 60 g.dL1 (1, 35, 63, 64). Uma outra manifestao bem conhecida da exposio ao chumbo a linha azulada nas gengivas (63). Entretanto, essa to conhecida linha do chumbo no diz sequer se o paciente est intoxicado por chumbo. formada por precipitado de sulfeto de chumbo e somente indica que o paciente tem estado exposto a esse metal e que, alm disso, sua higiene dental pobre (1, 5). Embora os sintomas gastrintestinais sejam, h muito tempo, considerados caractersticos de envenenamento por chumbo, pouca ateno tem sido dada para a definio das relaes de doseefeito. Esses sintomas ocorrem em trabalhadores expostos ao chumbo cuja exposio original por inalao, e em crianas quando a exposio pela via oral (4).

Hsiao et al. (65) avaliaram a relao entre os nveis de Pb-S e indicadores hematolgicos, hepticos e renais em trabalhadores expostos ocupacionalmente e concluram que a exposio por longo perodo ao chumbo estimula, contraditoriamente, a produo de clulas vermelhas e hematcrito, porm seu efeito sobre as funes heptica e renal no foi elucidado.

CONCLUSES
O chumbo afeta adversamente vrios rgos e sistemas, sendo que as alteraes subcelulares e os efeitos neurolgicos sobre o desenvolvimento parecem ser os mais crticos. Esse metal produz efeitos sobre muitos processos bioqumicos; em particular, afeta a sntese da heme, o sistema hematopotico e a homeostase do clcio, interferindo em outros processos celulares. Embora os ossos sejam os maiores depsitos de chumbo do organismo, os dados disponveis sobre seu efeito e mecanismo de ao nesses depsitos so poucos e inconclusivos. As crianas so mais vulnerveis aos efeitos do chumbo por razes neurolgicas, metablicas e comportamentais. A encefalopatia um dos mais srios desvios txicos induzidos pelo chumbo em adultos e crianas, levando a disfunes psicolgicas e neurocomportamentais. Os danos sobre o sistema nervoso perifrico so encontrados principalmente em adultos. O efeito do chumbo sobre o corao indireto, ocorrendo por meio do sistema nervoso autnomo, sem efeito direto sobre o miocrdio. Apesar dos esforos para definir ligaes entre o chumbo e os efeitos sobre o sistema cardiovascular, nenhuma relao causal tem sido demonstrada em humanos. O chumbo causa nefropatia com disfuno tubular renal reversvel, que ocorre, na maioria das vezes, em crianas sob exposio aguda, e nefropatia intersticial irreversvel, efeito direto da exposio crnica sobre os rins, encontrada principalmente em trabalhadores expostos. A gota saturnnica o resultado da funo tubular reduzida, pois o chumbo

Efeitos hepticos
Parece que no h novas evidncias relacionando o contedo corpreo de chumbo aos efeitos no fgado. Porm, h sugestes de que os efeitos do chumbo sobre a sntese da heme podem reduzir a capacidade funcional do citocromo P-450 do sistema heptico para metabolizar drogas, conforme demonstrado em trabalhadores ocupacionalmente expostos. Esses distrbios no citocromo P-450 so mnimos no caso de intoxicao crnica pelo chumbo em adultos, mas significativos em crianas com envenenamento agudo (3, 5).

interfere na excreo dos sais de cido rico. Os efeitos reprodutivos do chumbo nos homens esto limitados morfologia do esperma e contagem. Nas mulheres, algumas conseqncias adversas na gravidez tm sido atribudas ao chumbo. Como o chumbo atravessa a barreira placentria, pode causar danos fetais e, por isso, existem fortes evidncias de que esse metal afeta no somente a viabilidade do feto, mas tambm seu desenvolvimento. Assim, o chumbo parece aumentar o risco de nascimento prematuro e parece reduzir o peso e altura ao nascer. Diversos estudos recentes sugerem que o crescimento em estatura pode ser afetado mesmo por exposio a nveis baixos de chumbo. Quanto teratogenicidade e carcinogenicidade, os dados so inadequados para demonstrar uma associao entre o chumbo e tais efeitos em humanos. Os efeitos gastrintestinais ocorrem basicamente em sujeitos ocupacionalmente expostos ou em indivduos com exposio aguda a nveis elevados de chumbo, porm so poucas as pesquisas sobre esse assunto. A clica um efeito precoce consistente de intoxicao por chumbo, enquanto que a anemia, apesar de ser uma descoberta extraordinria no envenenamento por chumbo, no uma manifestao precoce, sendo rara sem outros efeitos detectveis, e s evidente se os nveis de Pb-S forem elevados por perodos prolongados. Parece no haver evidncias que relacionem o chumbo com efeitos no fgado, porm h sugestes de que os efeitos desse metal sobre a sntese da heme podem alterar a capacidade funcional do sistema citocromo P-450 heptico para metabolizar drogas. Por outro lado, diversos estudos concluram que a interferncia do chumbo sobre a sntese da heme pode ser tambm a base dos efeitos sobre o metabolismo da vitamina D. Entretanto, as indicaes de danos endcrinos sobre os eixos hipotlamo-pituitria-tireide/ supra-renal pela exposio ao chumbo em humanos devem ser vistas com cautela.

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Moreira e Moreira Os efeitos do chumbo sobre o organismo humano e seu significado para a sade

Apesar de os estudos cientficos sobre a toxicologia do chumbo virem sendo desenvolvidos h mais de um sculo, h muitas questes ainda sem soluo. So insuficientes as informaes sobre os mecanismos de ao que originam os efeitos txicos do

chumbo. Logo, as pesquisas continuam sendo necessrias para o completo entendimento e, conseqentemente, a preveno desses efeitos. Os resultados da exposio ao chumbo sobre os ossos, os sistemas nervoso central e cardiovascular, os rins e o

fgado devem ser estudados com maior profundidade, bem como os efeitos sobre a reproduo masculina e feminina, o sistema endcrino e a formao do feto. Tambm essencial esclarecer se o chumbo tem efeitos teratognicos e carcinognicos em seres humanos.

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Manuscrito recebido em 24 de outubro de 2002. Aceito em verso revisada el 1 de outubro de 2003.

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Moreira e Moreira Os efeitos do chumbo sobre o organismo humano e seu significado para a sade

ABSTRACT

Effects of lead exposure on the human body and health implications

Objective. To review the literature concerning the risks associated with exposure to lead and lead compounds, especially in children and in populations that are occupationally exposed. Data sources. Using chumbo [lead] and efeitos [effects] as search terms, two large databases, namely PubMed (United States National Library of Medicine) and LILACS (Literatura Latino-Americana e do Caribe em Cincias da Sade [Latin American and Caribbean Literature in the Health Sciences]), were searched for studies on lead toxicity from 1988 to 2002. Other sources used to conduct the search include the web page of the United States Agency for Toxic Substances and Disease Registry, in Atlanta, Georgia, and the library of the Toxicology Laboratory of the Center for Workers Health and Human Ecology at the National School of Public Health [Centro de Estudos da Sade de Trabalhador e Ecologia Humana, Escola Nacional de Sade Pblica], Fundao Oswaldo Cruz, Rio de Janeiro, Brazil. Conclusions. The toxic effects of lead and lead compounds have been extensively studied for over a century. In recent years, epidemiologic studies have focused primarily on the neurotoxic effects of lead on children, particularly in terms of impaired intellectual ability and behavioral problems. However, there is still insufficient information on the mechanisms of action that account for such toxicity. More in-depth studies are also needed on the effects of lead exposure on bone, the central nervous system, the cardiovascular system, the kidneys, the liver, the male and female reproductive systems, and the endocrine system. The potential teratogenicity and carcinogenicity of lead, as well as its effect on pregnancy outcomes and neonatal growth and development, also require further study.

Epidemiologa del cncer: principios y mtodos

Esta obra, que ya est disponible por medio de la OPS, se dirige principalmente a estudiantes de medicina y salud pblica, mdicos, profesionales de la salud y cualquiera interesado en entender los principios y mtodos aplicados para estudiar la epidemiologa del cncer. La obra est diseada para proporcionar --mediante ejemplos ilustrativos y, con frecuencia, datos derivados de investigaciones-- informacin fcilmente comprensible sobre los conceptos bsicos y mtodos de investigacin en el campo de la epidemiologa. Dado que algunos conocimientos de estadstica son indispensables para realizar, analizar e interpretar los estudios epidemiolgicos, tambin se presentan frmulas y conceptos estadsticos, aunque se hace mayor hincapi en la interpretacin de los datos que en los clculos en s.
Usted tambin puede enviar su pedido y pago en dlares estadounidenses a: http://publications.paho.org Fax: (301) 206-9789 E-mail: paho@pmds.com Oficina de la OPS/OMS en su pas

1999, 471p, ISBN 92 832 0407 7 Cdigo: OT 113 Precios: US$ 40.00/ US$ 32.00 en Amrica Latina y el Caribe

Rev Panam Salud Publica/Pan Am J Public Health 15(2), 2004

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