Curso de Toxicologia

ANVISA - RENACIAT - OPAS – NUTES/UFRJ - ABRACIT

MÓDULO III Fundamentos de Toxicologia
Autores Conceição Aparecida Turini (CCI - Londrina) Tutor Sayonara Maria Lia Fook (CEATOX - Campina Grande)

Introdução
A intoxicação humana abrange uma ampla variedade de processos fisiopatológicos relacionados com a interação entre um agente de natureza química ou biológica e o organismo. A condição primária para que a intoxicação aconteça consiste na exposição ao agente tóxico o qual, deverá alcançar o sítio-alvo, após vencer as barreiras impostas pelo organismo. Portanto, a expressão da toxicidade de uma substância sobre um sistema biológico dependerá de inúmeros fatores que incluem as propriedades físicoquímicas do agente tóxico, as condições de exposição e, fundamentalmente, de uma série de eventos que ocorrem dentro do organismo, ou seja, de seu comportamento toxicocinético e toxicodinâmico. Este módulo tem por objetivo fornecer elementos teóricos para a compreensão da intoxicação como fenômeno biológico. Para isso, serão abordados os processos que se sucedem desde que o agente tóxico penetra no organismo, a partir da superfície de contato com o meio externo, até alcançar o sítio de ação, com discussão das variáveis que afetam a introdução e o transporte do toxicante, as modificações causadas no seu metabolismo e os mecanismos através dos quais ele exerce sua ação tóxica. Ao mesmo tempo, o enfoque clássico dos tópicos fundamentais de Toxicologia, adotado nesta apresentação, propiciará a normalização de termos e conceitos básicos empregados em Toxicologia.

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Áreas e conceitos básicos
A Toxicologia é a ciência que tem como objeto de estudo o efeito nocivo decorrente da interação entre um agente tóxico e um sistema biológico, com a finalidade principal de prevenir o aparecimento desse efeito, ou seja, estabelecer condições seguras de exposição a essas substâncias e assim, permitir que o homem se beneficie das conquistas tecnológicas da era atual. A toxicologia apóia-se, então, em três elementos básicos: 1. a existência de uma substância (agente tóxico) capaz de interagir com um sistema biológico e produzir uma resposta; 2. o sistema biológico com o qual o agente tóxico interage para produzir o efeito; 3. a resposta (efeito) que deverá ser considerada nociva ao sistema biológico com o qual interage. Áreas da Toxicologia A toxicologia é uma ciência multidisciplinar que compreende um vasto campo de conhecimentos básicos e aplicados, relacionando-se estritamente com diversas outras ciências. É desenvolvida por especialistas com diferentes formações profissionais que oferecem contribuições específicas em uma ou mais áreas de atividade permitindo assim, o aperfeiçoamento dos conhecimentos e o desenvolvimento de cinco áreas de atuação, de acordo com a natureza do agente tóxico ou a maneira pela qual este alcança o sistema biológico. Toxicologia de Alimentos: área relacionada ao estudo da toxicidade das substâncias veiculadas pelos alimentos, ou seja, é a área da toxicologia que estabelece índices de segurança para que os alimentos, de origem natural ou industrial, possam ser ingeridos sem causar danos à saúde, tanto no que se refere à sua obtenção quanto ao seu armazenamento. Toxicologia Ambiental e Ecotoxicologia: essa área do conhecimento toxicológico preocupa-se com o estudo das ações e dos efeitos nocivos de substâncias químicas, quase sempre de origem antropogênica, sobre os organismos vivos. Em geral, empregam-se os termos Toxicologia Ambiental para os estudos dos efeitos diretos causados pela interação desses agentes contaminantes do ambiente (ar, água, solo) com o organismo humano e, Ecotoxicologia, para os estudos dos efeitos tóxicos desses compostos sobre os ecossistemas e seus componentes não humanos. Como o homem se encontra no topo de muitas cadeias alimentares e existem poucos ecossistemas nos quais os seres humanos não participam, essa distinção é, portanto, bastante frágil. Toxicologia de Medicamentos e Cosméticos: nessa área estudam-se os efeitos nocivos produzidos pela interação dos medicamentos e cosméticos com o organismo, decorrentes do uso inadequado ou da suscetibilidade individual. Toxicologia Ocupacional: é a área que se ocupa do estudo das ações e efeitos nocivos de substâncias usadas no ambiente de trabalho sobre o organismo do indivíduo exposto. Nessa área, busca-se, principalmente, a obtenção de conhecimentos que permitam estabelecer critérios seguros de exposição ocupacional. Toxicologia Social: embora no mundo contemporâneo a Toxicologia seja uma ciência de caráter social em sua natureza, o termo Toxicologia Social é designado para a área

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que estuda os efeitos nocivos decorrentes do uso não médico de drogas ou fármacos, com prejuízos ao próprio usuário e à sociedade. Trata do estudo das chamadas “drogas de abuso”, lícitas ou não, cujo uso, sempre voluntário, visa modificar o estado de consciência ou evitar o desconforto ocasionado pela interrupção do uso da substância, mesmo que por um curto período de tempo. No âmbito de cada uma dessas áreas, podem ser abordadas questões relacionadas a aspectos analíticos, clínicos, médico-legais, regulatórios, entre outros. Como conseqüência da ampliação das áreas de aplicação da Toxicologia, imposta pela sua abrangência multidisciplinar e multiprofissional, essa ciência pode ser dividida, de acordo com os diferentes campos de trabalho, em três áreas ou ramos fundamentais. A Toxicologia Clínica ou Médica trata do atendimento do paciente exposto ao agente tóxico ou intoxicado, com a finalidade de prevenir, diagnosticar a intoxicação ou aplicar, se necessário, uma medida terapêutica específica. A Toxicologia Analítica ocupa-se da detecção do agente tóxico ou de algum parâmetro bioquímico relacionado com a exposição a ele em fluidos biológicos, alimentos, ar, água e solo, com o propósito de diagnosticar ou prevenir as intoxicações. No exercício dessa modalidade, é de fundamental importância o domínio de química analítica e de instrumentação, pois ela busca métodos com precisão, exatidão e sensibilidade adequadas para a identificação e/ou quantificação inequívocas do toxicante ou para a avaliação de alterações bioquímicas funcionais do organismo. As análises toxicológicas são empregadas com as mais variadas finalidades: no aspecto forense ou médicolegal, na monitorização terapêutica ou acompanhamento do paciente submetido a tratamento prolongado com medicamentos, na monitorização biológica da exposição ocupacional às substâncias químicas, no controle antidopagem em competições esportivas, no diagnóstico da intoxicação aguda ou crônica em emergências médicas, entre outras. E, por fim, a Toxicologia Experimental, que desenvolve estudos para elucidar os mecanismos de ação dos toxicantes sobre os sistemas biológicos e avaliar os efeitos decorrentes dessa ação. A avaliação de toxicidade das substâncias é feita através de estudos conduzidos em diferentes espécies animais, seguindo rigorosas normas preconizadas pelos órgãos reguladores nacionais e internacionais. Conceitos Básicos Considerando-se o caráter multidisciplinar e o fato de que muitas pessoas com diferentes formações acadêmicas se interessam em estudar e trabalhar com Toxicologia, torna-se necessária a observação do uso apropriado de termos empregados em toxicologia e apresentados a seguir. Agente tóxico, toxicante ou xenobiótico É uma substância química ou agente físico capaz de causar dano a um sistema biológico, alterando seriamente uma função ou levando-o à morte, sob certas condições de exposição. A maioria das substâncias consideradas como agente tóxico são exógenas, sem papel fisiológico conhecido e denominadas xenobióticos. Outros termos que merecem ser mencionados são apresentados abaixo.

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Toxina: refere–se à substância tóxica produzida por um organismo vivo (microrganismo, animal ou planta). Existe um campo de estudo específico, denominado Toxinologia, que estuda os efeitos nocivos dessas substâncias. Veneno: termo de uso popular que, embora em princípio, possa ser utilizado como sinônimo de agente tóxico, é reservado especificamente para designar substâncias de origem animal ou vegetal, utilizadas para autodefesa ou predação, como o caso dos venenos ofídicos, de abelhas, entre outros. Fármaco: toda substância de estrutura química definida, capaz de modificar ou explorar o sistema fisiológico ou estado patológico, em benefício do organismo receptor. Droga: toda substância capaz de modificar ou explorar o sistema fisiológico ou estado patológico, utilizada com ou sem intenção de benefício do organismo receptor. A palavra droga, tem aceitação popular para designar fármacos, medicamentos, matéria prima de medicamentos, alucinógenos e agentes tóxicos. Qualquer substância pode atuar como toxicante. Tanto os produtos exógenos como os próprios constituintes do organismo, quando se encontram em proporções excessivas, podem produzir efeitos nocivos. Os agentes tóxicos apresentam estruturas químicas variadas e podem ser classificados utilizando-se diferentes critérios, conforme a finalidade de seu estudo. Assim, o toxicante pode ser classificado segudo: 1. estruturas químicas gerais: aminas aromáticas, hidrocarbonetos alifáticos, hidrocarbonetos aromáticos, metais, etc. 2. estado físico: sólidos ou líquidos; 3. gases: são fluídos sem forma que permanecem no estado gasoso em condições normais de pressão e temperatura. Ex.: CO, NO e NO2, O3, etc. 4. vapores: são as formas gasosas de substâncias normalmente sólidas ou líquidas nas condições ambientais. Ex: vapores resultantes da volatilização de solventes orgânicos como benzeno, tolueno, xileno, entre outros; 5. partículas ou aerodispersóides: partículas de tamanho microscópico, em estado sólido ou líquido. Ex: poeiras e fumos; neblinas e névoas. 6. estabilidade ou reatividade química: explosivo, inflamável, oxidante, radioativo. 7. órgãos-alvo: rim, fígado, sistema nervoso central, sistema hematopoiético, outros. 8. ação tóxica: local ou sistêmica. 9. efeitos tóxicos: carcinogênicos, mutagênicos, neurotóxicos, nefrotóxicos, hepatotóxicos, . 10. usos: agrotóxicos, solventes, aditivos alimentares. 11. mecanismo de toxicidade: anticolinesterásico, metemoglobinizante, entre outros. 12. potencial de toxicidade: extremamente tóxicos, moderadamente tóxicos, levemente tóxicos, pouco tóxicos. Toxicidade É a capacidade inerente a uma substância de produzir danos aos organismos vivos, ou seja, é a medida relativa do potencial tóxico da substância sob certas condições controladas de exposição. Uma substância muito tóxica causará dano a um organismo se for administrada em quantidades muito pequenas, enquanto uma substância de baixa toxicidade somente produzirá efeito quando a quantidade administrada for muito grande. O conhecimento da toxicidade das substâncias químicas se obtém através de experimentos em laboratório utilizando animais. Os métodos são empregados com todo rigor científico com a finalidade de fornecer informações relativas aos efeitos

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tóxicos e, principalmente, para avaliar riscos que possam ser extrapolados para o homem. Risco e segurança O termo risco traduz a probabilidade estatística de que se produzam efeitos adversos ou danos por exposição a um agente tóxico, em virtude das propriedades inerentes ao mesmo, bem como das condições de exposição. Nem sempre a substância de maior toxicidade é a que oferece maior risco para o homem. Dependendo das condições de uso ou exposição, uma substância classificada como muito tóxica (elevada toxicidade intrínseca) pode ser menos apresentar menor risco do que uma pouco tóxica. Por exemplo, embora o tolueno seja um solvente carcinogênico, não oferece risco se estiver adequadamente armazenado. A existência de risco associado ao uso de uma substância química, torna necessário o estabelecimento de condições de segurança. Portanto, define-se como segurança, a certeza de que não haverá efeitos adversos para um indivíduo exposto a uma determinada substância, em quantidade e forma recomendada de uso. Ou seja, quando se fala em risco e segurança, significa a possibilidade ou não da ocorrência de uma situação adversa. No entanto, não é fácil estabelecer o que é um risco aceitável no uso de substância química. Esta decisão é bastante complexa e envolve o binômio risco-benefício. Na utilização das substâncias químicas para diversos fins, alguns fatores devem ser considerados na determinação de um risco aceitável: a necessidade do uso da substância; a disponibilidade e a adequação de outras substâncias alternativas para o uso correspondente; os efeitos sobre a qualidade do ambiente e conservação dos recursos naturais; as considerações sobre o trabalho (no caso de ser usada em ambiente de trabalho); a avaliação antecipada de seu uso público (ou seja, o que ela poderá causar sobre a população em geral) e considerações econômicas. Efeito tóxico, adverso ou deletério É uma alteração anormal, indesejável ou nociva decorrente da exposição a substâncias potencialmente tóxicas. Todo efeito tóxico é indesejável e nocivo, mas, nem todos os efeitos indesejáveis são tóxicos. A morte é o efeito adverso mais drástico que pode ocorrer. No caso de medicamentos, em particular, devem-se distinguir os efeitos colaterais e a toxicidade propriamente dita. Portanto, os efeitos colaterais de agentes terapêuticos são aqueles indesejáveis, mas, muitas vezes toleráveis, que aparecem durante a farmacoterapia, enquanto a toxicidade representa a manifestação de efeitos lesivos de maior gravidade, podendo levar até à morte. Alvo É o termo usado com freqüência para designar o sítio ou local do organismo que interage com o agente tóxico e apresenta a resposta biológica correspondente. Pode ser referido como uma molécula (DNA, proteína, etc.), um receptor ou um órgão (fígado, rim, cérebro, etc.). Destoxificação É o processo de transformação química que converte uma substância em formas mais facilmente excretáveis (menos tóxica), geralmente através de reações de biotransformação. Antídoto e antagonista

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Curso de Toxicologia ANVISA . entendese o transtorno produzido por toxinas. 6 . Intoxicação É o conjunto de efeitos nocivos representados por manifestações clínicas (sinais e sintomas) ou laboratoriais que revelam o desequilíbrio orgânico produzido pela interação entre o agente tóxico com o sistema biológico.ABRACIT São substâncias capazes de neutralizar ou reduzir os efeitos de uma substância potencialmente tóxica. O antídoto é a substância que se opõe ao efeito tóxico atuando sobre o toxicante. enquanto o antagonista impede o toxicante de se ligar a seu alvo ou exerce ação oposta à do agente tóxico (agonista).OPAS – NUTES/UFRJ . Por envenenamento.RENACIAT .

o toxicante ou o seu produto de biotransformação interage biologicamente causando alterações morfológicas e/ou funcionais. é necessário que o toxicante ou seus produtos de biotransformação (metabólitos) alcancem sítios específicos (alvo) no organismo e permaneçam em contato com os mesmos por um período de tempo suficiente para produzir a ação tóxica. Representa a disponibilidade química das substâncias e passíveis de serem introduzidas no organismo. diminuindo sua difusibilidade através das membranas celulares e/ou facilitando sua excreção. 7 . Todos esses processos envolvem reações mútuas entre o agente tóxico e o organismo. ou seja.RENACIAT . até alcançar os órgãos nos quais se armazena ou causa lesões. Por conveniência. É composta pelos processos de absorção. Fase IV – Clínica: é caracterizada pelas manifestações clínicas e/ou laboratoriais resultantes da ação tóxica. conduzindo à disponibilidade biológica (biodisponibilidade).Curso de Toxicologia ANVISA . Atingindo o alvo. Porém. o organismo atua impondo barreiras à distribuição do toxicante para determinados tecidos. fundamentalmente. produzindo danos. a intoxicação pode ser desdobrada em quatro fases: Fase I – Exposição: corresponde ao contato do agente tóxico com o organismo. são muito complexos.ABRACIT Fases da intoxicação A intoxicação humana compreende uma ampla variedade de processos fisiopatológicos resultantes da interação de um agente tóxico com o organismo. desde a superfície epitelial de contato. Fase III – Toxicodinâmica: corresponde à ação do agente tóxico no organismo. após vencer as defesas do organismo. distribuição. Fase II – Toxicocinética: consiste no movimento do agente tóxico dentro do organismo. biotransformação e excreção. para que o efeito tóxico ou adverso sobre o sistema biológico seja produzido. Essas defesas consistem. em mecanismos que restringem a sua mobilidade e diminuem o período de exposição do tecido alvo. chega ao local de ação na forma ativa. para facilitar o estudo dos complexos eventos envolvidos desde a exposição do organismo ao agente tóxico até o aparecimento de manifestações clínicas e/ou laboratoriais. Os processos de transporte e as transformações que o agente tóxico sofre. Dessa forma. a intoxicação inicia-se com a exposição do organismo ao agente tóxico que.OPAS – NUTES/UFRJ .

também pode ser por massa do meio (ex. se a exposição for ambiental. Tabela 1 . Para facilitar. solo. necessária para matar 50% dos organismos vivos de uma população de animais. é expressa usando-se unidades de massa por massa (ex. será usado somente o termo dose no resto desse módulo.ABRACIT Fase I – Exposição Esta fase é representada pelo período em que o ser humano fica exposto à substância tóxica. mas. Nessa etapa.OPAS – NUTES/UFRJ . ar). ou seja. qualitativas. geralmente. mg de agente tóxico / m3 de solo).Curso de Toxicologia ANVISA . a duração e a freqüência da exposição. g ou mL por Kg de peso corporal) que. mg de agente tóxico / litro de água. água. as vias de introdução e a suscetibilidade individual. Neste caso. o termo correto é concentração. A falha desta classificação está no fato dela se basear apenas na toxicidade intrínseca da substância 8 .RENACIAT . É o contato do toxicante com as superfícies externas ou internas do organismo. O termo concentração aplica-se à exposição do indivíduo a uma determinada concentração de um agente presente em um compartimento (ex. sob um conjunto de condições definidas. A concentração também é comumente expressa através das unidades ppm (partes por milhão) ou ppb (partes por bilhão). não se esqueçam de que. dose é a quantidade de um agente administrado para um indivíduo e.Classificação quanto ao grau de toxicidade Categoria de Toxicidade Extremamente tóxica Altamente tóxica Moderadamente tóxica Levemente tóxica Praticamente não tóxica DL50 oral para ratos < ou = 1mg/kg > 1 a 50 mg/kg > 50 a 500 mg/kg > 0. mg de agente tóxico / kg de peso corpóreo). mg de agente tóxico / g de solo). produz um determinado efeito na metade de um grupo de animais de certa espécie. Dose letal média (DL50) É a dose calculada estatisticamente. é de suma importância a disponibilidade química do agente tóxico. de acordo com os valores de DL50. a concentração da substância em condições de ser introduzida no organismo. Com relação à dose deve-se distinguir: Dose efetiva 50 (DE50) Trata-se da quantidade de substância (em mg. com finalidade de obter informações relativas à toxicidade intrínseca das substâncias. em condições bem determinadas. Por definição. não se sabe exatamente quanto do agente efetivamente penetrou no organismo. de um determinado agente químico ou físico. A concentração é expressa em unidades de massa por volume do meio (ex.5 a 5 g/kg > 5 g/kg Esta classificação é utilizada para consultas rápidas. mas. Os agentes químicos podem ser classificados. segundo cinco classes de toxicidade. deve-se considerar também. em mg/Kg. Dose ou concentração A dose ou concentração determina o tipo e a magnitude da resposta biológica. Além da magnitude. mg de agente tóxico / m3 de ar.

A comparação da dose letal de um toxicante por diferentes vias de exposição também fornece informações úteis relacionadas à sua absorção. considera-se sua concentração no ar e. Assim. As vias parenterais (intramuscular e intravenosa) constituem meios normais de introdução de medicamentos que. ao organismo e à exposição. Entretanto. devendo ser mencionada a duração da exposição do animal ao agente tóxico.Curso de Toxicologia ANVISA . de acordo com a área da Toxicologia em estudo. os pulmões (inalação) e a pele (cutânea). intraperitoneal. Por outro lado. também. intramuscular. significa que a pele constitui uma barreira efetiva à absorção do agente tóxico. Assim. espera-se que um agente que é destoxificado pelo fígado seja menos tóxico quando introduzido no organismo por via oral (passagem pela circulação porta) do que por inalação (circulação sistêmica). Essas vias possuem maior ou menor destaque. A via de introdução pode influenciar na toxicidade da substância química. Vias ou locais de exposição As principais vias de introdução dos toxicantes no organismo humano compreendem o trato gastrintestinal (ingestão). pois tão importante como conhecer a toxicidade dos agentes químicos. com lesões graves em diversos órgãos. em velocidades diferentes dependendo de suas propriedades físico-químicas e das condições existentes na superfície de contato como.OPAS – NUTES/UFRJ . intradérmica. é conhecer e saber avaliar o risco tóxico de uma substância química. Por exemplo. portanto. Nos casos em que as doses letais por via oral e dérmica são similares àquela administrada por via intravenosa. as vias pulmonar e cutânea são as mais importantes na Toxicologia Ocupacional e Ambiental e a via gastrintestinal em Toxicologia de Alimentos e de Medicamentos e. nas intoxicações intencionais (suicídios e homicídios). subcutânea. essas condições de exposição não são claramente definidas como nos 9 . a intensidade do efeito tóxico e a rapidez da resposta em função da via de exposição apresentam-se na seguinte ordem decrescente de eficiência: endovenosa. quando a dose letal dérmica é muito maior que a dose letal oral. podem produzir efeitos adversos acentuados. As substâncias químicas penetram no organismo humano.ABRACIT que é um parâmetro extremamente variável. respiratória. a área e permeabilidade da membrana e o fluxo sangüíneo no local de contato. a partir das vias de exposição. fala-se em CE50 e CL50. pressupõe-se que o agente é pronta e rapidamente absorvido por essas vias. dependendo da dose e das condições fisiológicas ou patológicas do indivíduo. As vias parenterais têm importância na Toxicologia Social e de Medicamentos. representadas geralmente pela DL50. em seres humanos. por exemplo. oral e cutânea. Em situações práticas não se deve conhecer somente a toxicidade das substâncias. Concentração efetiva 50 (CE50) e concentração letal 50 (CL50) Quando se estuda a toxicidade de uma substância introduzida no organismo por inalação.RENACIAT . Duração e freqüência da exposição O tempo e a freqüência com que o organismo permanece em contato com o toxicante são importantes na determinação e intensidade do efeito tóxico. relacionados principalmente ao agente químico. sendo influenciado por uma série de fatores.

nas quais se observam respostas diferentes. É importante ressaltar que a redução do efeito provocado pelo aumento da freqüência (fracionamento da dose) somente acontecerá se: • • a velocidade de eliminação for maior do que a de absorção.OPAS – NUTES/UFRJ . observa-se que. algumas vezes.ABRACIT estudos conduzidos em animais.RENACIAT . 10 . Se não houver nenhumas dessas situações. as exposições crônicas a um agente tóxico podem produzir efeitos imediatos (agudos) após cada administração. além dos efeitos produzidos a longo prazo (crônicos) em baixas concentrações do agente.Curso de Toxicologia ANVISA . Por exemplo. a principal manifestação tóxica aguda do benzeno é a depressão do sistema nervoso central. pode determinar manifestações de menor intensidade ou não produzir efeitos se a mesma dose ou concentração total for fracionada e o tempo de exposição não for aumentado. Por outro lado. nota-se a ocorrência de efeitos retardados. exposição a médio prazo – quando as exposições são freqüentes ou repetidas num período de um mês ou menos (sobreaguda) ou no período de um a três meses (subcrônica). é possível que apenas um deles desenvolva uma enfermidade determinada pela exposição aos toxicantes presentes no ambiente de trabalho. os mesmos termos são usados para descrevêlas: • • • exposição a curto prazo (aguda) – quando o contato é de curta duração e a absorção do toxicante é rápida. expostos no mesmo ambiente e nas mesmas condições. portanto. exposição a longo prazo (crônica) – quando as exposições se repetem durante um longo período de tempo (meses. Com relação à freqüência. Entretanto. A dose administrada pode ser única ou múltipla num período de tempo não superior a 24 horas. o efeito tóxico causado pela substância for parcial ou totalmente revertido antes da exposição seguinte. similares ou não aos efeitos produzidos nas exposições a longo prazo. Existem situações em que exposições iguais determinam respostas iguais e outras. o aumento da freqüência poderá resultar em efeitos crônicos. anos ou toda a vida). para dois trabalhadores que desempenham funções iguais durante 30 anos e. enquanto exposições repetidas. portanto. as respostas tóxicas podem variar de um indivíduo para outro. Por exemplo. as substâncias químicas são rapidamente absorvidas e os efeitos produzidos geralmente são imediatos. uma simples exposição a um agente tóxico que produz um efeito drástico. de forma que os processos de biotransformação e/ou eliminação ocorram no intervalo entre duas exposições. Nas exposições agudas. Suscetibilidade individual A variabilidade da resposta biológica em função da suscetibilidade de cada indivíduo é um outro fator importante em Toxicologia. podem resultar em toxicidade para a medula óssea com aumento do risco para o desenvolvimento de leucemia. Para inúmeras substâncias. Porém. os efeitos tóxicos observados nas exposições agudas são diferentes daqueles produzidos por exposições repetidas. Nenhuma pessoa é igual à outra e.

11 . a suscetibilidade do organismo está mais diretamente interligada às fases II e III da intoxicação. Portanto. Essas diferenças interindividuais e intraespecíficas devem-se a diferenças metabólicas que podem ser determinadas pelo estado fisiológico ou pela estrutura genética do organismo. espera-se que ocorram diferenças importantes nas respostas entre indivíduos de espécies diferentes. aos processos toxicocinéticos e toxicodinâmicos. ou seja.ABRACIT Como são observadas respostas diferentes entre indivíduos de uma mesma espécie.RENACIAT .OPAS – NUTES/UFRJ .Curso de Toxicologia ANVISA .

Assim. Transporte passivo Esse mecanismo é dividido em dois subtipos: 12 .OPAS – NUTES/UFRJ . Assim. É de grande importância. as substâncias podem atravessá-las por diferentes mecanismos. em 1972. ao contrário. é de suma importância o conhecimento dos fatores que influenciam no transporte das substâncias químicas pelas membranas. consequentemente. em média e são constituídas por uma camada lipídica bimolecular. Fatores relacionados com a membrana As membranas celulares têm espessura de 7 a 9 nm. é determinado. contendo em ambos os lados. Considerando-se as características das membranas celulares.Toxicocinética Nessa fase tem-se a ação do organismo sobre o agente tóxico. porque dela resulta a quantidade de toxicante disponível para interagir com o sítio alvo e.ABRACIT Fase II . sua permeabilidade. apresentados a seguir. portanto. procurando diminuir ou impedir a ação nociva da substância sobre ele. moléculas de proteínas que penetram e às vezes transpõem esta camada. desde a sua entrada até a sua eliminação. e continua sendo o mais aceito até hoje. os quais podem ser agrupados em duas classes distintas. o caráter fluido das membranas e. pela estrutura e proporção relativa de ácidos graxos insaturados presentes na região. A toxicocinética é constituída pelos seguintes passos: Absorção Distribuição Biotransformação Excreção A movimentação do agente tóxico no organismo. foi proposto por Singer e Nicolson.RENACIAT . exercer a ação tóxica. principalmente. Este modelo denominado de “mosaico fluido”. envolve a transposição de membranas celulares. Os ácidos graxos presentes na camada lipídica não possuem uma estrutura cristalina rígida.Curso de Toxicologia ANVISA . em temperatura fisiológica eles têm características quase fluidas.

movimento da substância contra gradiente de concentração e a existência de proteínas carregadoras de moléculas. biotansformação e excreção. as substâncias polares de baixo peso molecular (até 600 daltons) passarão através dos poros aquosos.Curso de Toxicologia ANVISA . Transportes especializados Existem inúmeros compostos. São eles: transporte ativo . difusão facilitada . O processo de filtração é dependente. expressa pela seguinte equação: p = proporção do composto capaz de atravessar a membrana k = constante de difusão A = área disponível para a difusão d = espessura da membrana C1 = concentração do composto no compartimento extracelular do sistema C2 = concentração do composto no compartimento intracelular do sistema Desse modo. o processo de difusão é bastante rápido porque a diferença entre C1– C2é significativamente alta.Filtração . com uma tendência de equilíbrio das concentrações nos dois compartimentos do sistema. se os valores de A e d forem constantes. Entretanto. do tamanho dos poros da membrana que são relativamente grandes nos glomérulos renais (cerca de 40 Å) e pequenos na maioria das células (8 Å). No início. foram propostos mecanismos de transportes especializados. haver consumo de energia. pelo gradiente de concentração na membrana e pelo pKa. Alguns são muito grandes para passar através dos poros ou muito insolúveis em lipídios para se difundirem na membrana lipídica. essas substâncias são rapidamente transportadas através das membranas.ABRACIT . mesmo contra gradientes de concentração. Entretanto. as quais apresentam seletividade pelas substâncias e se saturam em altas concentrações.Difusão simples . cujo movimento através das membranas.considerando-se o fluxo de água através dos poros da membrana. há uma diminuição dos valores de C1 e aumento conseqüente de C2. O movimento unidirecional do composto através da membrana ocorre porque o valor de C2 tende sempre a diminuir em função da sua distribuição. até que o processo de difusão se complete. de tal forma que C1 será sempre maior que C2.a maioria dos agentes tóxicos atravessa as membranas do organismo por difusão simples e o grau de penetração é determinado pelo coeficiente de partição lipídio/água. a substância também é transportada por um carregador. Outra diferença com o 13 . . não pode ser explicado por difusão simples nem por filtração. portanto.OPAS – NUTES/UFRJ . sem contudo.esse processo caracteriza-se pelo consumo de energia. além da hidrossolubilidade da substância.RENACIAT . a capacidade de difusão da substância pode ser determinada pela expressão k (C1 – C2). Para explicar esse fenômeno.nesse processo. com a efetivação do processo. aminoácidos e ácidos nucléicos e também de xenobióticos. A proporção de um composto atravessar a membrana por difusão simples pode ser determinada pela lei de Fick. Esses sistemas são responsáveis pelo transporte de muitos nutrientes como açúcares.

pelo processo de difusão passiva. em diferentes pH. Fatores relacionados com a substância química A passagem dos toxicantes através das membranas celulares. a não ser que tenham pequeno tamanho molecular e possam ser filtradas.: coeficiente de partição n-octanol/água a 37o C e pH 7.ABRACIT processo de transporte ativo é que na difusão facilitada a passagem acontece a favor de um gradiente de concentração.é um mecanismo especial no qual a membrana celular. hidrossolúvel e com pouca ou nenhuma capacidade de transpor membranas por difusão passiva pela fase lipídica. etc. Ex. sofre um processo de invaginação. naftílicos. por exemplo. terão capacidade de transpô-las facilmente. Esse tipo de transferência tem se mostrado útil na remoção de material particulado dos alvéolos pelos fagócitos e do sangue pelo reticulo endoplasmático do fígado e rim. poderá ser obtido através da aplicação da equação de Henderson-Hasselbach. os grupos hidroxila (-OH).RENACIAT . A extensão desta ionização dependerá do pH do meio no qual a substância se encontra e do seu próprio pKa (logaritimo negativo da constante de dissociação da substância).7 paracetamol = 1. fenílicos. ou seja. Este coeficiente é obtido ao se agitar um agente químico em uma mistura de solvente orgânico e água (em condições de pH e temperatura controladas).4 de algumas substâncias: clorpromazina = 79. A hidrossolubilidade é conferida à molécula por grupamentos que permitem a formação de pontes de hidrogênio com as moléculas de água em solução como. de natureza lipoprotéica. é dado pela relação lipossolubilidade/hidrossolubilidade. amino (-NH2). endocitose . O grau de ionização das substâncias. Já as substâncias hidrossolúveis não atravessam essas membranas. para ácidos fracos e bases fracas. Coeficiente de partição óleo/água É o parâmetro que permite avaliar o grau de lipossolubilidade das substâncias químicas. apolares. maior será a sua lipossolubilidade.7 ácido acetil salicílico = 11. Entre elas destacam-se: Solubilidade Devido à constituição lipoprotéica das membranas biológicas. É importante relembrar que a forma ionizada é polar. na fase orgânica. Quanto maior for a concentração da substância na fase orgânica. concentram-se na fase aquosa e as apolares. hidrossolúveis. sulfidrila (-SH) e carbonila (-C=O). será grandemente determinada por suas propriedades físico-químicas. lipossolúveis. As substâncias polares.OPAS – NUTES/UFRJ . as substâncias químicas lipossolúveis. e engloba partículas líquidas (pinocitose) ou sólidas (fagocitose). através dos poros aquosos.79 Grau de ionização ou de dissociação A maioria dos agentes tóxicos comportam-se como ácidos ou bases fracas que possuem um ou mais grupos funcionais capazes de se ionizarem.Curso de Toxicologia ANVISA . ou seja. 14 . devido a variações na tensão superficial pela presença de macromoléculas no fluido extracelular. A lipossolubilidade é dada à molécula pela presença de grupos alquílicos. carboxila (-COOH).

Alguns cátions também têm sua passagem dificultada.4 tem-se: 3.4). Portanto. uma vez que os poros apresentam cargas positivas em razão da presença das proteínas e cálcio. a metade deste estará na forma ionizada e a outra metade na forma não-ionizada. Portanto prevalece a forma molecular. Importante ressaltar que o pKa sozinho não indica se um composto tem caráter ácido ou básico.4 . onde o valor pH é de 7.RENACIAT . os ácidos fortes apresentam pKa baixo assim como as bases fracas. Portanto. já que os ácidos fracos possuem pKa elevado. 15 . a relação é de uma molécula não ionizada para cada 10 mil que se dissocia. uma relação de 100 moléculas não ionizadas para cada uma que se dissocia.Curso de Toxicologia ANVISA .OPAS – NUTES/UFRJ .4 tem-se: 3. qual será o seu comportamento no estômago e no plasma? No suco gástrico.4 = log NI/I 2 = log NI/I NI/I = 102.4 = log NI/I -4 = log NI/I NI/I = 10-4 nesse caso. lipossolúvel e capaz de vencer a membrana celular. as substâncias ácidas passam as membranas muito mais facilmente em pH ácido. prevalece a forma não ionizada. com um valor de pH=1. o que resulta na absorção do ácido acetilsalicílico no estômago e conseqüente distribuição. Esses dados permitem evidenciar que a difusão no sentido sangue ? estômago praticamente não ocorre. O contrário acontecerá com uma base fraca. Os ânions passaam com maior facilidade. ou seja. Da mesma maneira.ABRACIT Para ácidos fracos: Para bases fracas: [NI] = forma não ionizada [I] = forma ionizada Tomando-se como exemplo o ácido acetilsalicílico (um ácido fraco com pKa=3. No plasma. Aquelas com tamanho superior não sofrem esse processo de filtração. não lipossolúvel e incapaz de transpor a fase lipídica da membrana. Tamanho e carga da partícula (molécula ou íon) A existência de poros na membrana celular permitem a passagem de partículas hidrossolúveis menores que 8 Å . Quando o pH do meio é igual ao pKa de um composto.4 .1. mas as bases fortes também.7. enquanto as de natureza alcalina encontrão melhores chances em pH alcalino.

ou aquela apta a sofrer absorção por difusão passiva. Esta absorção é dependente. que são rapidamente absorvidos pela mucosa estomacal. concentração enzimática e acidez: estes sucos digestivos. geralmente pelo processo de difusão passiva. a estricnina. Estudos feitos experimentalmente. Ex. alterando assim a velocidade de absorção. outros fatores poderão interferir na absorção: • estado de plenitude ou vacuidade gastrintestinal: a absorção será favorecida se o estômago estiver vazio. no estômago. • 16 . no entanto. principalmente a Escherichia coli.: o pH estomacal das crianças possui menor acidez que o dos adultos. a atropina e vários opióides podem sofrer absorção na mucosa bucal. Isto implica em um desenvolvimento maior de microrganismos. Exemplo: o chumbo é absorvido por transporte ativo e utiliza o sistema que transporta o cálcio. um agente tóxico poderá sofrer absorção desde a boca até o reto. muitas substâncias serão absorvidas por processos especiais.Curso de Toxicologia ANVISA . já discutidas. porque o tempo de contato é pequeno nesse local. seja por ação enzimática. Vias de absorção Distinguem-se como principais vias de introdução dos agentes tóxicos no organismo: Via oral. mais precisamente por transporte ativo. o toxicante poderá sofrer absorção na porção do TGI onde existir a maior quantidade de sua forma não-ionizada (lipossolúvel). Poucas substâncias sofrem a absorção na mucosa oral. o que pode ocasionar metemoglobinemia. podem provocar mudanças na atividade ou na estrutura química do agente. o nitrato a nitrito. do coeficiente de partição óleo/água (quanto maior este coeficiente mais fácil a absorção) e resulta em níveis sangüíneos elevados. é importante a utilização da fórmula de Handerson-Hasselbach. Embora a grande maioria dos agentes tóxicos sofram absorção no TGI por difusão passiva. estes serão reduzidos a nitritos.OPAS – NUTES/UFRJ . digestiva ou trato gastrintestinal (TGI) Uma vez no TGI. etc. bactéria que reduz. Fatores que interferem na absorção pelo TGI Além das propriedades físico-químicas dos toxicantes. Não sendo absorvido na mucosa oral. já que as substâncias não sofrerão a ação dos sucos gastrintestinais. Como as crianças possuem dietas ricas em nitratos.ABRACIT Absorção A absorção pode ser definida como o processo por meio do qual o agente tóxico atravessa as membranas celulares para alcançar a circulação sangüínea. principalmente. É importante considerar a apresentação do produto (sólida ou líquida).RENACIAT . Um dos fatores que favorecem a absorção intestinal de nutrientes e xenobióticos é a presença de microvilosidades. Alimentos com elevado teor gorduroso como o leite e o tipo de veículo utilizado na formulação podem facilitar a absorção de substâncias lipossolúveis. devido ao maior contato do toxicante com a mucosa. o tálio é transportado pelo sistema carregador responsável pela absorção de ferro. seja por sua acidez iônica. que proporcionam grande área de superfície. mo stram que a cocaína. Para se conhecer a fração da substância não ionizada.

através das células epidérmicas ou folículos pilosos.Curso de Toxicologia ANVISA . No estado íntegro. dependendo de fatores tais como a anatomia e as propriedades fisiológicas da pele e das propriedades físico-químicas dos agentes. É uma penetração fácil para os agentes químicos. No entanto. 17 . consequentemente. Absorção transfolicular A absorção nessa região é menos significativa do que a transepidérmica. embora não seja uma penetração muito fácil para os toxicantes.RENACIAT . gás ou vapor. de baixo peso molecular. no extrato hidratado. Fatores que interferem na absorção cutânea Existem vários fatores que podem interferir na absorção através da pele. ionizada ou não.OPAS – NUTES/UFRJ . Este fato é importante na avaliação da intensidade de absorção de xenobióticos por essa via. glândulas sebáceas e sudoríparas. Absorção transepidérmica A absorção dos agentes químicos pela pele tem sua velocidade limitada pela região córnea da epiderme. As substâncias lipossolúveis penetram por difusão passiva através dos lipídios existentes entre os filamentos de queratina.ABRACIT • • motilidade intestinal: a alteração do tempo de esvaziamento gástrico e da motilidade intestinal (pelo toxicante ou alimentos) poderá aumentar ou diminuir o tempo de contato do agente tóxico com a mucosa e. no feminino. devido ao elevado número de células epidérmicas existente. Estes três últimos elementos da derme permitem o contato direto com o meio externo. uma vez que eles não necessitam cruzar a região córnea. Qualquer tipo de substância química. alguns xenobióticos podem sofrer absorção cutânea. quando estas são administradas por via oral. a absorção nesse local. folículos pilosos. Geralmente eles são agrupados em quatro classes diferentes. Alguns fatores que interferem na absorção pelo TGI podem variar de acordo com o sexo e. alcançando rapidamente a derme. penetram através da superfície externa do filamento de queratina. entre as gestantes e não gestantes. que é formada por tecido conjuntivo e onde se encontram vasos sangüíneos. ácida ou básica. Algumas substâncias químicas podem penetrar pelos folículos pilosos. a pele constitui uma barreira efetiva contra a penetração de substâncias químicas exógenas. Via cutânea A pele é um órgão formado por múltiplas camadas de tecidos e contribui com cerca de 10% de peso corpóreo. mais precisamente pelo extrato córneo contínuo. nervos. efeito de primeira passagem pelo fígado: as substâncias absorvidas no estômago e duodeno entram na circulação porta e passam pelo fígado. principalmente. seja ela lipo ou hidrossolúvel. Deve-se considerar ainda. A absorção transepidérmica é o tipo de absorção cutânea mais freqüente. a epiderme que é a camada mais externa da pele a derme. A pele é formada por duas camadas. pode penetrar pelos folículos. Este efeito pode ser responsável pela menor biodisponibilidade de algumas substâncias. As substâncias químicas podem ser absorvidas. Já as substâncias polares. a capacidade da substância de provocar irritação e vômito. É uma absorção também importante para alguns metais. podendo ser biotransformadas de maneira mais ou menos intensa. sendo a velocidade desta absorção indiretamente proporcional à viscosidade e volatilidade do agente.

o homem possui maior volume aquoso total. Inflamação ou fatores que levam à hiperemia aumentarão a absorção cutânea. não seriam absorvidas pela pele íntegra. Fatores relacionados ao agente químico (já discutidos anteriormente) • • • volatilidade e viscosidade. Fatores ligados à presença de outras substâncias na pele • • • vasoconstritores: estes vão reduzir a absorção cutânea. Quando comparado à mulher. também. mas não promovem a penetração de substâncias que. formando uma crosta de difícil penetração. a absorção cutânea pode ser 3. pilosidade: nas áreas em que existem pêlos. em conseqüência. o que resultará em um aumento na permeabilidade cutânea em até 3 vezes. quando se compara mulheres grávidas e não grávidas. o que favorece a absorção cutânea. a • 18 . O contato prolongado com água pode aumentar a hidratação da pele em 3 a 5 vezes. Fatores relacionados ao organismo • superfície corpórea: a superfície corpórea total no homem é maior do que na mulher (média de 1.70 a 1. 5% do sangue bombeado pelo coração passa pela pele.RENACIAT . devido à diminuição da circulação sangüínea. volume total de água corpórea: quanto maior o volume aquoso corpóreo. queimaduras químicas e/ou térmicas: apenas as leves ou moderadas. Isto possibilita maior absorção cutânea de xenobióticos.OPAS – NUTES/UFRJ .64 a 1. extra e intracelular. com fluxo em torno de 120 mL/kg/min. água: a pele tem normalmente 90 g de água por grama de tecido seco. uma vez que. tamanho molecular.5 a 13 vezes maior do que nas regiões glabras. Alteram. Isto faz com que a sua permeabilidade seja 10 vezes maior do que aquela do extrato totalmente seco. Estudos demonstram que. • • • • • 2. em média. a penetração torna-se fácil. maior o fluxo sangüíneo no local. 3. Este fato deve ser considerado.77 m2 no homem e de 1. abrasão da pele: com a descontinuidade da pele. o que poderá influenciar a absorção cutânea de xenobióticos nas gestantes expostas. já que as severas destroem totalmente o tecido. grau de ionização. quanto mais vascularizada a região.Curso de Toxicologia ANVISA . maior a hidratação da pele e consequentemente. Eles provocam alteração na permeabilidade cutânea.73 m2 na mulher). veículos: podem auxiliar na absorção.ABRACIT 1. Este fato pode aumentar a absorção transepidérmica no homem (maior superfície de contato com o xenobiótico). agentes tensoativos: os sabões e detergentes são substâncias bastante nocivas para a pele. principalmente. a absorção cutânea. As gestantes apresentam maior volume aquoso corpóreo e. Durante a gestação também ocorrem aumentos significativos no fluxo sangüíneo das mãos (em até 6 vezes) e pés (até 2 vezes). fluxo sangüíneo através da pele: deve-se considerar a vascularização das áreas expostas. mesmo quando presentes em pequenas concentrações. maior hidratação do extrato córneo. normalmente.

a intensidade da absorção cutânea O contato dos agentes químicos na pele podem determinar: • • • efeito nocivo local sem ocorrer absorção cutânea. temperatura do local de trabalho: pode haver um aumento de 1.RENACIAT .ABRACIT • absorção de substâncias hidrossolúveis. Muitas intoxicações ocupacionais são decorrentes da aspiração de substâncias contidas no ar. muitas vezes. sem causar danos no local de absorção: por exemplo. 19 . originando compostos nocivos. Os agentes passíveis de sofrerem absorção pulmonar são os gases e vapores e os aerodispersóides. Fatores ligados às condições de trabalho (exposição ocupacional) • • tempo de exposição. a possibilidade da ocorrência de hidrólise química. tanto para as vias aéreas superiores quanto para os alvéolos. solventes orgânicos: estes aumentam a absorção cutânea para qualquer tipo de agente químico. pois removem lipídios e lipoproteínas presentes no extrato córneo. tornando-o poroso e menos seletivo. a substância pode ser absorvida na mucosa nasal. constitui um fator favorável. Visto sob este ângulo. dióxido de enxofre (SO2) + H2O ácido sulfúrico. Quanto maior a sua solubilidade em água. efeito nocivo local e sistêmico. devido às modificações que provocam na estrutura do filamento de queratina. O fluxo sangüíneo contínuo exerce uma ação de dissolução muito boa e muitos agentes químicos podem ser absorvidos rapidamente a partir dos pulmões. evitando sua penetração até os alvéolos. Via respiratória. para cada 10oC de aumento na temperatura. No entanto. maior será a tendência de ser retido no local. no entanto.OPAS – NUTES/UFRJ . pulmonar ou inalatória A via respiratória é de suma importância para a Toxicologia Ocupacional. Absorção de gases e vapores Pelas vias aéreas superiores (VAS) Em geral.: o arsênio. o sexo e o estado gestacional podem alterar parâmetros fisiológicos importantes e.Curso de Toxicologia ANVISA . Como já mencionado. está ligada à hidrossolubilidade da substância.4 a 3 vezes na velocidade de penetração cutânea de agentes químicos. A superfície pulmonar total é de aproximadamente 90 m2. Ex.: tricloreto de fósforo + H2O HCl + CO2. quanto nos alvéolos. Ex. inseticidas carbamatos (exceção feita ao aldicarbque é um carbamato com potente ação local). não se dá muita atenção para a absorção desses compostos nas vias aéreas superiores. a superfície alveolar de 50 a 100 m2 e o total de área capilar é cerca de 140 m2. Há. Estas substâncias poderão ser absorvidas. benzeno. etc. consequentemente. tanto nas vias aéreas superiores.: ácidos e bases fortes. A retenção parcial ou total dos agentes no trato respiratório superior. a umidade constante das mucosas que revestem estas vias. efeito nocivo sistêmico. 4. Ex.

Uma maneira prática de se observar a solubilidade de uma substância no sangue é determinar o chamado coeficiente de distribuição (K). ocorrerá absorção e se for maior no sangue do que no ar alveolar. mais do que a lipo ou hidrossolubilidade de um agente tóxico. o K permite avaliar a concentração do agente no sangue conhecendo-se sua concentração no ar alveolar. uma gasosa formada pelo ar alveolar e outra líquida representada pelo sangue. lipídios. A importância deste fator surge de maneira mais evidente. o agente tóxico pode dissolver-se simplesmente por um processo físico ou. Assim. deve-se considerar a constituição do sangue. Assim. já que estes fatores alteram a pressão parcial de gases e vapores. No primeiro caso tem-se a dissolução do toxicante no sangue e no segundo caso. a saturação sangüínea será lenta. Assim. o fator que interfere na absorção pulmonar é a sua concentração no ar alveolar (pressão parcial). justamente devido a esta alta solubilidade. 20 . Na verdade. quando se recorda que a duração do contato entre o ar alveolar e o sangue é de uma fração de segundo apenas. Pelos alvéolos Nos alvéolos pulmonares duas fases estão em contato. no momento em que se instala o equilíbrio. ao contrário. Isto porque estas membranas possuem espessura muito pequena (cerca de 1?m) e superfície muito grande. a retenção do agente neste local será mais longa e a transferência aos tecidos tardia. Alguns autores utilizam a correlação: concentração do toxicante no sangue por concentração do toxicante no ar alveolar. a reação química. ou como meio reativo.Curso de Toxicologia ANVISA .OPAS – NUTES/UFRJ . para avaliar a solubilidade da substância. Então um coeficiente baixo implica em uma boa solubilidade no sangue e isto conduz a uma concentração elevada do agente neste meio. Em relação ao soluto. se a pressão parcial no ar alveolar for maior que no sangue. Em outras palavras. Pode-se observar que dois fatores foram destacados até aqui: a pressão parcial do gás ou vapor e sua solubilidade no sangue. É evidente. Sendo assim. favorecem também a absorção deles ou de outros agentes pela mucosa já lesada. e outros componentes). para os gases e vapores que não estabelecem combinações químicas. a importância de fatores ambientais. deve-se aqui. Este tecido orgânico apresenta tanto uma característica aquosa (3/4 do sangue é água) quanto orgânica (proteínas. No entanto. tais como temperatura e pressão.ABRACIT Os produtos formados. nem sempre. poderá ser absorvido pelos pulmões. a retenção de gases e vapores nas vias aéreas superiores é sinônimo de proteção contra eventuais efeitos tóxicos. Dissolução do toxicante no sangue – neste caso. o sangue pode se comportar de duas maneiras diferentes: como um veículo inerte. não representando um obstáculo à absorção das substâncias químicas.RENACIAT . Diante de um gás ou de um vapor. Se o agente tóxico tem pequeno tamanho molecular e boa solubilidade no sangue. apenas suas solubilidades no sangue assegurarão uma boa absorção pulmonar. Não foi considerada a presença das membranas alveolares e capilares interpostas entre o ar e o sangue. portanto. Esse coeficiente é expresso pela relação entre a concentração do agente tóxico no ar alveolar pela concentração do agente tóxico no sangue. Essas duas fases são separadas por uma barreira dupla: o epitélio alveolar e o endotélio capilar. no sentido do local onde a pressão parcial é menor. Então. se estabelece uma troca de moléculas entre o ar alveolar e o sangue. haverá excreção. os fenômenos inversos acontecem. Quando o coeficiente de distribuição é alto. combinar-se quimicamente com elementos do sangue. deve-se considerar o agente químico como o soluto e o sangue como solvente. Em relação ao solvente. além dos efeitos irritantes. considerar a sua solubilidade no sangue.

consequentemente. etc. sua maior condensação e maior retenção. no caso do sexo feminino. Deve-se ressaltar que. se existem duas partículas com o mesmo diâmetro físico. as partículas hidrossolúveis tenderão a ficar retidas na parte superior do trato pulmonar. Quanto maior o diâmetro aerodinâmico.Curso de Toxicologia ANVISA . que podem aumentar ou diminuir a saturação sangüínea e. o monóxido de carbono (CO). o aumento da freqüência respiratória favorecerá a absorção. Combinação química do agente químico com o sangue . a intensidade da absorção pulmonar. No caso da combinação química. que ficam em suspensão no ar. tais como a freqüência cardíaca e respiratória. que é puramente física. Assim.ABRACIT É importante considerar também fatores fisiológicos. a absorção será favorecida pelo aumento na freqüência cardíaca. não ocorrerá um equilíbrio entre agente químico presente no ar alveolar e no sangue. originando partículas maiores. a carga da partícula. Entretanto. • • • Mecanismos de retenção dos aerodispersóides As partículas que medem mais de 30µm não conseguem penetrar no trato pulmonar. pode ocorrer a penetração dessas partículas. hidrossolubilidade: devido à umidade existente nas VAS. por um período longo de tempo.OPAS – NUTES/UFRJ . o chumbo e o mercúrio. menor a penetração ao longo das vias aéreas superiores. temperatura: ela pode aumentar o movimento browniano (movimento natural e ao acaso de partículas coloidais pequenas). elas se sedimentarão rapidamente no ambiente. o estado gestacional pode alterar esses parâmetros fisiológicos e. É importante considerar o diâmetro aerodinâmico que é função do tamanho (diâmetro físico) e da densidade da partícula. somente as partículas com diâmetro menor ou igual a 1?m atingirão os alvéolos e poderão sofrer absorção. As partículas que possuem diâmetro maior. a absorção. São várias as substâncias que se ligam quimicamente no sangue como. por exemplo. Aquelas com 21 . as propriedades físico-químicas da substância. sem alcançar os alvéolos. muito solúveis em água. Absorção de material particulado ou aerodispersóides Aerodispersóides são partículas sólidas ou líquidas de pequeno tamanho molecular. condensação: o tamanho das partículas no aparelho respiratório pode ser alterado pela aglomeração ou por adsorsão de água. ou seja. Influenciam a condensação. o que provocará maior colisão das partículas e. Já para as substâncias de K elevado (pouco solúvel no sangue). uma vez que. ocorre aqui uma fixação entre o agente tóxico e o sangue que dependerá da afinidade química entre estes dois elementos. devido à força da gravidade.RENACIAT . em conseqüência. A influência desses fatores difere de acordo com o tipo de substância analisada. para substâncias com valores de K baixo. A penetração e retenção dos aerodispersóides no trato pulmonar depende de fatores como: • diâmetro da partícula: este nem sempre indica o seu comportamento no aparelho respiratório. consequentemente. quando a “força” de inspiração é aumentada (por exemplo em trabalhos pesados). Assim. a de maior densidade terá o maior diâmetro aerodinâmico e penetrará menos ao longo das vias aéreas superiores (VAS).ao contrário da dissolução. Geralmente. ficarão retidas nas regiões menos profundas do trato respiratório. o tempo de retenção no trato respiratório.

e a força da gravidade pouco influi (as partículas são muito pequenas). são capazes de penetrar no trato pulmonar. Região alveolar: os epitélios dos bronquíolos e dos alvéolos são desprovidos de cílios. Como o diâmetro da partícula e a velocidade do ar inspirado são elevados e as vias dessa região têm uma mudança brusca de direção. Região traqueobronquial: partículas com diâmetro aerodinâmico entre 5 e 1µm se depositam nessa região. os aerodispersóides. Região nasofaríngea: as partículas são removidas pelo muco. Como a velocidade do ar é praticamente nula. ainda bastante discutido. É o chamado movimento mucociliar. Os mecanismos de remoção dependem do local de deposição. por sedimentação. sendo que o mecanismo de retenção e remoção das mesmas varia de acordo com a região do trato pulmonar. através de um processo de migração. Na região 22 . Como o ar não tem muita velocidade e nem há mudanças bruscas de direção nesta região. ocasionada pela presença de corpo estranho na região. . sendo que a tosse. através da penetração pelas paredes dos alvéolos. Outro mecanismo de remoção é a fagocitose. as partículas se chocam com as paredes e ficam retidas. as partículas ficam mais tempo no local e se sedimentam devido à força de gravidade. onde se depositam por um processo de difusão.Curso de Toxicologia ANVISA . que vibram em direção à faringe.ABRACIT diâmetro menor que 30µm.até ao sistema linfático. realizada pelos macrófagos presentes em grande número na região. amônia e também a fumaça de cigarro diminuem a velocidade de remoção neste local.RENACIAT . O muco está presente devido à secreção das células epiteliais. as partículas com diâmetro aerodinâmico entre 30 e 5µm depositam-se pelo processo de impactação. Esse muco se move em direção ao epitélio ciliado. devido ao movimento browniano. pode auxiliar nesta remoção. entretanto. Mecanismos de remoção dos aerodispersóides do trato pulmonar Nem todas partículas que se depositam no aparelho pulmonar serão retidas nele. A fagocitose pode remover até 80% das partículas presentes nos alvéolos. onde se depositam.OPAS – NUTES/UFRJ . A velocidade do clearence no trato pulmonar pode variar também de acordo com a região. Os fagócitos contendo as partículas podem migrar em duas direções: . Região nasofaríngea: nessa região. Algumas substâncias tais como o SO2.até aos brônquios onde são eliminados pelo movimento mucociliar (que é o mais comum). Sabe-se que este mecanismo é capaz de remover as partículas em direção às vias aéreas superiores e que ele é estimulado pela presença das próprias partículas nos alvéolos. Região traqueobronquial: o processo de remoção é o mesmo anterior (movimento mucociliar). associado ao movimento dos cílios. vão se chocando com as partículas dos gases presentes nos alvéolos (O2 e CO2) e assim difundem-se até às paredes. Região alveolar: apenas partículas com diâmetro menor de 1µm conseguem atingir esta região.

E na região alveolar a velocidade de clearence é lenta.ABRACIT nasofaríngea a velocidade é muito rápida. podem ficar retidas na região.RENACIAT . que não foram removidas ou absorvidas. As partículas presentes nos alvéolos. Em regiões mais profundas dos brônquios esta velocidade de remoção é moderada (cerca de horas). A remoção ocorre em minutos.OPAS – NUTES/UFRJ . podendo levar de dias até anos para ocorrer. causando as chamadas pneumoconioses. Na região traquebronquial a velocidade é rápida e a remoção ocorre em minutos ou horas. Ela vai depender do tipo de partícula e do mecanismo de remoção. 23 .Curso de Toxicologia ANVISA .

Curso de Toxicologia ANVISA . Portanto. estes locais de maior concentração são também os sítios de ação e disto resulta efeitos altamente prejudiciais. mas sim que essa substância aparece nesses órgãos com uma concentração a. Nesse aspect. maior será o contato do toxicante com o mesmo. não se quer dizer como ela se deslocou da superfície de contato até esses órgãos. ele estará disponível para ser transportado pelo organismo com diferentes destinos: • • • sítio de ação um ou vários sítios de armazenamento – locais onde o composto pode ser armazenado e que. órgãos como o fígado. respectivamente. Após a entrada do agente tóxico na corrente sangüínea. a distribuição não é a ação de transportar o toxicante. os rins e baço. Este acúmulo do agente tóxico em outros locais que não o de ação. da permeabilidade da membrana e da afinidade do tecido pelo composto. para a maioria dos agentes tóxicos. Felizmente para o homem.RENACIAT . através da absorção ou por administração direta. sua localização e concentração em diferentes tecidos do organismo. que recebem cerca de ¾ do fluxo sangüíneo do organismo. Fatores ligados à substância • lipossolubilidade e grau de ionização (já discutidos) • afinidade química do agente – durante a distribuição. b e c. Fatores ligados ao organismo: • fluxo sangüíneo – quanto maior a irrigação de um órgão.ABRACIT Distribuição Entende-se por distribuição de um agente tóxico. 24 . os rins merecem destaque porque. concentrando-se em algumas partes do corpo. que é o órgão ou tecido onde exercerá sua ação tóxica. se ligar a outros constituintes do organismo. tanto o local de concentração quanto o de ação tóxica. a maioria dos toxicantes atingem seus maiores níveis em locais diferentes do sítio alvo (exemplo: Pb é armazenado nos ossos e atua nos tecidos moles). Esses fatores são agrupados em duas categorias. Os agentes tóxicos nos locais de concentração estão em equilíbrio com sua forma livre no sangue e.OPAS – NUTES/UFRJ . quando se diz que uma substância se distribui nos órgãos A. da velocidade de difusão nas interfaces sangue-tecido a qual é dependente do coeficiente de partição e do grau de ionização. É o caso do monóxido de carbono para o qual o sangue representa. poderá. Em alguns casos. uma vez que previne uma elevada concentração no sítio alvo. dependerá do fluxo sangüíneo. B e C. o agente que está concentrado em outro tecido é liberado para a circulação e daí pode atingir o sítio de ação. mas. quando a concentração sangüínea diminui. também. o agente alcançará o seu sítio alvo. não corresponde ao seu sítio de ação diversos órgãos para sua biotransformação Fatores que afetam a distribuição Normalmente a distribuição ocorre rapidamente e a velocidade e extensão desta. Por exemplo. funciona como uma proteção ao organismo. tendem a acumular os agentes tóxicos. Dessa forma.

triptofano. Os principais locais de depósito são discutidos a seguir. usualmente. • conteúdo de água ou lipídio de órgãos e tecidos – os agentes tóxicos se fixarão em órgãos ou tecidos de acordo com sua afinidade por esses conteúdos.RENACIAT . o mercúrio inorgânico. • integridade do órgão – a lesão de um órgão pode determinar a acumulação do toxicante. é a albumina.: ácidos graxos. nesse caso. o que pode causar oligúria ou anúria. compostos inorgânicos ionizáveis e solúveis em água fixam-se. O mercúrio inorgânico. o que dificulta sua eliminação renal e facilita sua acumulação. hormônios.ABRACIT embora representem menos de 1% do peso corporal. tem afinidade pelo tecido renal. também por ser o único tecido que pode ser colhido repetidamente sem distúrbios fisiológicos ou traumas orgânicos. • biotransformação do agente tóxico – o organismo tem capacidade de biotransformar a molécula de alguns agentes tóxicos transformando-as em derivados de maior lipossolubilidade. terão preferência por tecidos ricos em gordura como o SNC e. a ligação de fármacos às proteínas plasmáticas é feita. os efeitos de suas ações tóxicas serão decorrentes dessa localização. um inseticida organoclorado. através do organismo ocorre de maneira não uniforme. não só porque é o principal fluido de distribuição dos agentes tóxicos. a concentração plasmática fornece melhor avaliação da ação tóxica do que a dose (a não ser quando a concentração plasmática é muito baixa em relação à concentração nos tecidos). Afinidade por diferentes tecidos Ligação às proteínas plasmáticas Várias proteínas do plasma podem se ligar a constituintes endógenos (ex. Algumas globulinas também apresentam papel relevante na ligação aos agentes exógenos. inclusive no sítio de ação (dose efetiva). por exemplo. Como exemplo. tem-se o caso do DDE (diclorodifenileteno). recebem de 20 a 25% do débito cardíaco. O papel da ligação às proteínas plasmáticas na distribuição desigual dos xenobióticos é o fator mais estudado. devido a uma série de fatores que podem ser reunidos em dois grupos: afinidade por diferentes tecidos e presença de membranas. substâncias lipossolúveis como solventes orgânicos e compostos organomercuriais. danifica o néfron. por exemplo. mas. que lesa o parênquima desse órgão. se solubilizam na porção lipídica das lipoproteínas. Destaca-se aqui a α1 glicoproteína ácida. o que dificulta sua eliminação e aumenta ainda mais sua deposição renal. especialmente àqueles de caráter básico. etc. pela interação de grupos polares ou não polares dos 25 . nos rins como. Por outro lado. O sangue tem grande importância no estudo da distribuição. como o sangue circula por todos os tecidos. Com exceção das substâncias lipossolúveis de caráter neutro que. preferencialmente.OPAS – NUTES/UFRJ .Curso de Toxicologia ANVISA . bilirrubinas. Além disto. Assim. A principal proteína. Sítios de armazenamento no organismo A distribuição do toxicante. sob o ponto de vista da ligação a xenobióticos. produto de biotransformação do DDT (diclorodifeniletano). Por exemplo. algum equilíbrio pode ser esperado entre a concentração do agente no sangue (dose interna) e nos tecidos. geralmente.) e também aos xenobióticos. porém.

Entre os fatores que afetam esta ligação destacam-se: competição entre toxicantes .: fenitoína.ABRACIT toxicantes com o(s) grupamento(s) protéico(s). idade .OPAS – NUTES/UFRJ . Deve-se observar. Se a concentração deste anticonvulsivante for muito elevada no plasma a ligação protéica aumenta mais do que o esperado e a fração livre disponível para a distribuição e ação é pequena.: a síndrome nefrótica. modificam a quantidade de proteínas plasmáticas. a varfarina (anticoagulante) é geralmente deslocado pelo AAS. no entanto.quanto maior a concentração do fármaco no plasma. Ex. Conseqüentemente. Ex. o agente tóxico não estará disponível para a distribuição no espaço extravascular. que permite a eliminação da albumina através da urina. Ex. concentração protéica . consequentemente. ligamse em um único sítio de albumina. no homem. portanto.: as crianças possuem quantidade de albumina menor do que o adulto. causando hipoalbuminemia. a chegada ao sítio de ação. Ex. enquanto ligado às proteínas plasmáticas.a concentração de algumas proteínas plasmáticas é alterada com a idade. Assim. que esta ligação é reversível (geralmente feita por pontes de hidrogênio. ainda. os toxicantes que se ligam essencialmente à albumina estarão mais livres e serão mais rapidamente distribuídos. a fração ligada se dissocia das proteínas tornando-se apta para ser distribuída. condições patológicas .: a teofilina terá uma maior ligação às proteínas plasmáticas quando o pH do sangue está aumentado.: os fármacos de caráter ácido. ligação iônica) e. Ex. ao nitrogênio do aminoácido terminal. concentração do agente . Ex.algumas doenças alteram a conformação do sítio de ligação na proteína. o ácido aspártico. possivelmente. outras alteram o pH do plasma e podem provocar a ionização do complexo agente-proteína e outras. à medida que o agente livre se difunde através da membrana capilar. irão competir entre si por esta ligação.: sulfonamidas e bilirrubina competem pelo mesmo sítio da albumina. maior a ligação protéica. Esta ligação atua.o aumento das proteínas plasmáticas resulta em maior ligação dos xenobióticos.: aumento de lipoproteína implica em maior ligação da imipramina.RENACIAT . forças de van der Waals. Esta competição pode ocorrer entre dois ou mais xenobióticos ou entre xenobióticos e substratos endógenos. graduando a distribuição dos xenobióticos e. Ex. o risco de intoxicação. Neste caso o efeito terapêutico pode não ser alcançado. Como conseqüência ocorrerá um aumento na concentração livre de uma das substâncias e. O elevado peso molecular das proteínas plasmáticas impede que o complexo toxicante – proteína plasmática atravesse as membranas dos capilares restringindo-o ao espaço intravascular. portanto. mesmo com doses não muito grandes. Efeitos tóxicos severos podem aparecer quando há um deslocamento anormal dos xenobióticos de seus sítios de ligação protéica. que é.as proteínas plasmáticas não possuem sítios específicos de ligação e duas ou mais substâncias que se ligam ao mesmo sítio protéico. causando efeitos tóxicos mais severos. 26 . pH .para alguns toxicantes o pH do plasma altera a ligação às proteínas.Curso de Toxicologia ANVISA .

A ligação de toxicantes a componentes teciduais poderá alterar significativamente a distribuição dos xenobióticos. de uma maneira geral. com elevado coeficiente de partição óleo/água. o fluoreto (F-) pode ser facilmente colocado no lugar da hidroxila (OH-) e o chumbo e estrôncio no lugar do cálcio. A rapidez com que o fígado se liga a xenobióticos pode ser exemplificada pelo chumbo que. O fenômeno de captura dos xenobióticos pelos ossos pode ser considerado essencialmente um fenômeno químico. 27 . o toxicante poderá penetrar na superfície do cristal. Sendo o armazenamento um mecanismo de defesa. Os xenobióticos armazenam-se nesse local através da simples dissolução física nas gorduras neutras do tecido.ABRACIT Ligações celulares Embora menos estudado que a ligação às proteínas plasmáticas. poderão se concentrar no tecido adiposo. Tecido ósseo Um tecido relativamente inerte como o ósseo pode também servir como local de armazenamento de agentes químicos inorgânicos. O tecido adiposo constitui 50% do peso de um indivíduo obeso e 20% de um magro. Esses órgãos possuem elevada capacidade de se ligarem aos agentes químicos e apresentam as maiores concentrações destes (e também de substâncias endógenas). Por exemplo.Curso de Toxicologia ANVISA . Tecido adiposo Como a lipossolubilidade é uma característica fundamental para o transporte por membranas. tais como flúor. pode ser armazenado no tecido adiposo em grande extensão e isto diminuirá a sua biodisponibilidade (concentração disponível para atingir o sítio alvo). sabe-se que as proteínas intracelulares são componentes fundamentais na ligação dos agentes tóxicos ao tecido hepático e renal.RENACIAT . presente no citoplasma das células hepáticas. Mais real. chumbo e estrôncio. cobre e zinco. O líquido é o fluido extracelular e a superfície envolvida é a matriz inorgânica do osso. a proteína Y ou “ligandina”. outra proteína tecidual. pode-se pensar que a toxicidade de uma agente químico será menor para a pessoa obesa como para uma pessoa magra. um agente tóxico. Os mecanismos através dos quais estes órgãos removem os agentes do sangue não estão bem estabelecidos. no qual as mudanças ocorrem entre a superfície óssea e o líquido que está em contato com ela. Sob o aspecto de ligação a xenobióticos. Assim. esta sendo formada pelos cristais de hidroxiapatita [3Ca3(PO4)2Ca(OH)2]. de acordo com o seu tamanho e sua carga molecular. no entanto. tem alta afinidade pela maioria dos ácidos orgânicos e parece ter importante papel na transferência de ânions orgânicos do plasma para o fígado. devido a uma rápida mobilização das gorduras. a ligação a outros tecidos exerce um papel muito importante na distribuição desigual dos agentes pelo organismo. A metalotineína. no entanto. é lógico imaginar que os agentes tóxicos lipossolúveis. tem sido encontrada no fígado e rins ligada ao cádmio. Assim. por exemplo. tem sua concentração hepática 50 vezes maior do que a plasmática. já que a fração destes ligada aos tecidos será inclusive maior do que a ligada às proteínas plasmáticas. o tecido hepático e o renal têm um papel especial. Após ser trazido até o cristal ósseo através do fluido extracelular. é pensar na possibilidade de um aumento súbito da concentração do agente tóxico no sangue e no sítio de ação. quando comparados com outros órgãos. Recordando: a superfície óssea possui uma matriz orgânica e outra inorgânica. 30 minutos após a administração.OPAS – NUTES/UFRJ .

como foi visto. independente do pH deste líquido. distribuem-se prontamente no leite e atingem concentrações similares à do plasma. o toxicante tem dificuldade em se mover entre os capilares. Isto impede a difusão de substâncias polares de baixo peso molecular. podem também ser excluídas de outros. o nucleopineal e o lóbulo posterior da hipófise são mais permeáveis do que outras áreas cerebrais. Não eletrólitos como etanol. Assim. Assim. o agente tóxico não pode usar a ligação protéica para aumentar a distribuição dentro do SNC. Presença de membranas ou barreiras de exclusão As substâncias químicas. aumentando a sua concentração plasmática e por troca iônica. enzimas. O agente tóxico pode ser liberado dos ossos por dissolução da hidroxiapatita pela atividade osteoclástica (destruição do tecido ósseo provocado pela ação dos osteoclastos. Ao contrário.as células endoteliais dos capilares do SNC são muito finas e encontram-se intimamente unidas e não deixam poros aquosos entre elas. que protege o cérebro da entrada de substâncias químicas. Leite materno A mulher que amamenta e se expõe a agentes tóxicos poderá passá-los para o leite com conseqüentes prejuízos para o lactente.os capilares do SNC são circundados pelos astrócitos (tecido conectivo glial). já que eles não entram no cérebro em quantidades significativas. é um local menos permeável do que a maioria de outras áreas do corpo.: o córtex. os compostos básicos podem se concentrar no leite. em contraste com outros tecidos.ABRACIT O armazenamento de xenobióticos no tecido ósseo poderá. se no lugar do cálcio o osso contiver um toxicante. O chumbo não é nocivo para os ossos.RENACIAT . para alcançar o fluido intersticial. . Não está claro se a maior permeabilidade destas áreas decorre de um suprimento maior sangüíneo ou de uma permeabilidade mais adequada da barreira ou dos dois fatores juntos. que diminui a distribuição e ação dos toxicantes no SNC.a concentração protéica no fluido intersticial do SNC é a mais baixa de todo o organismo. este será deslocado para a corrente sangüínea. ou não. mas o flúor pode provocar fluorose óssea e o estrôncio radioativo. A barreira do sistema nervoso central (SNC) possui três mecanismos de exclusão: . Como este fluido é pobre em proteínas. que tem ação descalcificante óssea pois. por exemplo. mas também a membrana das células gliais. . Esse armazenamento não é irreversível. o que impõe uma película a mais a ser transposta. Por ser mais ácido que o plasma.Curso de Toxicologia ANVISA . Os princípios que regem o transporte das substâncias através de membranas são também os que comandam a entrada de xenobióticos no cérebro. aumento da atividade osteolítica (destruição do tecido ósseo provocada por substâncias químicas. Estes fatos juntos atuam como um mecanismo de proteção. a concentração de substâncias ácidas no leite é menor que a do plasma. podem se acumular em determinados sítios. hormônio da paratireóide. Ex.OPAS – NUTES/UFRJ . mas. somente a 28 . A eficiência da barreira hematoencefálica varia de uma área do cérebro para outra. células do próprio tecido ósseo que têm tal função). Barreira Hematoencefálica A chamada barreira hematoencefálica. provocar efeitos tóxicos no local. osteossarcoma e outras neoplasias. tendo que atravessar não somente o endotélio capilar. etc) pela ação do paratormônio.

desde que seja lipossolúvel. tais como a troca de nutrientes (O2. O número de camadas varia com a espécie e com o período de gestação e isto. o que indica que o xenobiótico distribui-se a vários compartimentos do organismo e encontrase em baixa concentração no plasma. mas. Esse material vital. É calculado. a relação entre o número de camadas e a permeabilidade placentária não está suficientemente estudada. que podem prevenir a passagem placentária dessas substâncias. a maior fração permanece no plasma. a placenta não representa uma barreira protetora efetiva contra a entrada de substâncias estranhas na circulação fetal. o termo “barreira” placentária demonstrou o conceito que a principal função da placenta era proteger o feto contra a passagem de substâncias nocivas provenientes do organismo materno. que ela possui funções mais importantes. etc. Na verdade. A barreira hematoencefálica não está totalmente desenvolvida por ocasião do nascimento e esta seria uma das razões para a maior toxicidade de substâncias químicas em recém-nascidos. necessário para o desenvolvimento do feto. nem sempre o local que contém a maior fração do toxicante é o mais lesado. Poderia se pensar que as espécies que apresentam placenta com maior número de camadas são mais protegidas contra agentes tóxicos durante a gestação. com gasto de energia. é transportado por processo ativo. apresentam-se em concentrações muito baixas no plasma. A lipossolubilidade é um fator preponderante na velocidade e quantidade de toxicante que entra no SNC. a toxicidade do xenobiótico depende de seu VD. 100 litros ou mais. CO2. Embora não totalmente efetiva na proteção do feto contra a entrada de xenobióticos. a redução do VD pode determinar um aumento nas concentrações plasmáticas com risco de ocasionar intoxicação. Volume aparente de distribuição (VD) O volume aparente de distribuição (VD) é uma forma de relacionar a quantidade de agente tóxico presente no organismo com a sua concentração plasmática. provavelmente. afeta a sua permeabilidade. Ao contrário. “Barreira” Placentária Durante anos. para uma substância com VD relativamente pequeno. Anatomicamente a placenta é o resultado de várias camadas celulares interpostas entre a circulação fetal e materna.OPAS – NUTES/UFRJ . três de origem materna e três de origem fetal.RENACIAT . existem alguns mecanismos de biotransformação. dividindo-se a dose administrada pela concentração plasmática e expresso em litros. provavelmente. Assim. fazendo com que sejam estimados volumes aparentes de distribuição muito grandes. Muitas vezes. como resultado da fixação protéica. ou seja.). Redistribuição 29 . ou seja. Sabe-se hoje. Na espécie humana ela possui ao todo seis camadas. é um parâmetro toxicocinético que indica a extensão de sua distribuição. esse sítio funciona como um simples depósito.ABRACIT forma livre estará apta para entrar no cérebro. Entretanto. a velocidade de entrada no SNC é proporcional ao coeficiente de partição óleo/água da substância.Curso de Toxicologia ANVISA . Entretanto. Já a maioria dos xenobióticos que se difundem através da placenta o fazem por difusão passiva. VD = dose (mg) / concentração plasmática (mg/L) Os compostos que se ligam fortemente com as proteínas ou que são muito lipofílicos.

cerca de um minuto após sua administração. A concentração do fármaco no cérebro segue a do plasma. pois ambos estão diretamente relacionados com a concentração da substância no cérebro. Se houver saturação do local de armazenamento com a dose inicial.Curso de Toxicologia ANVISA . o fármaco alcança sua concetração máxima no cérebro.OPAS – NUTES/UFRJ . ela ainda estará armazenada nestes locais na forma ativa e sua saída definitiva dependerá de biotransformação e excreção.ABRACIT O término do efeito tóxico de uma substância costuma ocorrer por biotransformação ou excreção. uma dose subseqüente pode produzir efeito prolongado.RENACIAT . Após o término da injeção. 30 . mas. à medida que ele se difunde para outros tecidos como os músculos. Como o fluxo sangüíneo cerebral é muito alto. o início da anestesia é rápido e o término também. porque há pouca ligação com componentes cerebrais. um fármaco altamente lipossolúvel. Entretanto. Um exemplo clássico é o uso endovenoso do anestésico tiopental. Desse modo. a concentração plasmática do tiopental cai. também pode resultar da redistribuição da substância do seu sítio de ação para outros tecidos.

500 mL de água.quando o produto resultante é menos tóxico que o precursor.RENACIAT . o que facilita sua excreção urinária. Os compostos hidrofílicos. Assim. o que inclui absorção.constitui um obstáculo à sua eliminação. obtém-se uma substância que é 500 vezes mais hidrossolúvel do que o xenobiótico original (benzeno) e que. Esse termo é comumente usado para se referir à biotransformação o que é compreensível.: a piridina é biotransformada no íon N-metil piridínico que tem toxicidade cinco vezes maior que o precursor. Isto porque. destoxificação significa diminuição de toxicidade e nem todas as reações de 31 . o qual é catalisado por enzimas presentes no fígado e em outros tecidos. portanto. freqüentemente. É comum encontrar-se na literatura científica. Para isso. consiste em sua oxidação a fenol. utiliza-se o termo metabolismo para descrever o comportamento geral das substâncias (endógenas e exógenas) no organismo. apresentam absorção mais precária. porém. por sua vez. composto responsável pela ação tóxica do praguicida. depende de sua conversão para compostos hidrossolúveis através de um processo conhecido como biotransformação. ocasionadas por processos enzimáticos. Entretanto. com o objetivo de formar derivados mais polares e mais hidrossolúveis. pulmões e trato gastrintestinal – denominada lipofilicidade .que produz metabólitos com atividade igual ou maior do que o precursor. separadamente.ABRACIT Biotransformação Para reduzir a possibilidade de uma substância desencadear uma resposta tóxica. Ex. diminuir o tempo de permanência desta em seu sítio de ação. esse passo da toxicocinética será abordado. no entanto. tem-se uma redução na velocidade de difusão e um aumento da solubilidade em água. visto que os produtos da biotransformação de xenobióticos são conhecidos metabólitos. então. Hoje. distribuição. que é 100 vezes mais hidrossolúvel. Como resultado dessas duas reações. Conseqüentemente. compreendida como um conjunto de alterações químicas (ou estruturais) que as substâncias sofrem no organismo. A posterior sulfatação do fenol produz um composto que possui uma solubilidade em água de 1g em 3 mL. b) mecanismo de desativação . porque as substâncias lipofílicas podem ser reabsorvidas e tendem a se acumular no organismo. for transformada em um composto mais polar. Mecanismos de biotransformação A biotransformação pode ocorrer através de dois mecanismos: a) mecanismo de ativação ou bioativação . O mesmo ocorre com o inseticida paration que é biotransformado em paraoxon. a eliminação de um xenobiótico. a destoxificação não é sinônimo de biotransformação. é necessário diminuir a difusibilidade do toxicante e aumentar a velocidade de sua excreção.OPAS – NUTES/UFRJ . que se difunde rapidamente. será muito mais facilmente excretada pela urina. A biotransformação pode ser. a destoxificação do benzeno. que apresenta uma solubilidade de 1g em 1. os termos metabolização e destoxificação como sinônimos de biotransformação. aqui. A propriedade física que facilita a absorção de muitos xenobióticos através da pele. Embora existam autores que consideram a biotransformação como um dos processos de eliminação. geralmente.Curso de Toxicologia ANVISA . se uma substância lipofílica. são facilmente excretados pelos rins. que chega de forma ativa ao tecido alvo assim como. biotransformação e eliminação. o organismo apresenta mecanismos de defesa que buscam diminuir a quantidade da mesma. Por exemplo.

Entretanto.RENACIAT .Curso de Toxicologia ANVISA . etc. conjugação com glutationa e conjugação com aminoácidos. as reações de biotransformação são referidas. destacandose entre elas. redução e hidrólise que preparam os toxicantes para as reações da fase II. Os substratos endógenos dessas reações interagem com grupos funcionais presentes na molécula do xenobiótico ou que foram introduzidos ou expostos durante a fase I. a grande maioria das substâncias. 32 . Essas reações catalizadas pelas enzimas biotransformadoras de xenobióticos são classificadas em reações de fase I (ou pré-sintéticas) e reações de fase II (sintéticas ou de conjugação). redução. placenta. sejam elas endógenas ou exógenas são biotransformadas no fígado. não somente pela natureza da reação envolvida (oxidação. enquanto a biotransformação do benzeno requer ambas as reações. A biotransformação é efetuada. No entanto. Sítios de biotransformação A biotransformação pode ocorrer em qualquer órgão ou tecido orgânico como. no intestino. As mitocôndrias. A fase I compreende um conjunto de reações de oxidação. principalmente. pouco polares. pele. Por ser o sítio primário para a biotransformação. geralmente. etc. pulmões. tem-se sempre as reações pré-sintéticas como condição para posterior conjugação. ele é inicialmente biotransformado em fenol pela introdução de um grupo hidroxila (-OH) durante a fase I (oxidação) e. Portanto. Assim. rins. núcleos e lisossomas possuem menor capacidade de biotransformação. testículos. por exemplo. Na maioria das reações de conjugação formam-se compostos altamente polarizados e hidrossolúveis que são prontamente excretados pelos rins. incluem glicuronidação. aquelas existentes nos chamados microssomas hepáticos (pequenas vesículas presentes no retículo endoplasmático) e na fração solúvel do citoplasma (citosol). -SH. Um bom exemplo é o fenol que é excretado após conjugação direta. ou -COOH). para os compostos lipossolúveis. Essas reações. o que resulta em um pequeno aumento de hidrofilicidade. -NH2. a velocidade de excreção do agente tóxico está relacionada com sua estrutura química. As substâncias que possuem grupos funcionais hidrofílicos sofrem conjugação direta. freqüentemente. O fígado é o maior órgão do corpo humano com diversas e vitais funções. com formação de produtos facilmente excretáveis. modificam a estrutura química da substância mediante adição de um grupo funcional (-OH. o fígado é potencialmente vulnerável à ação tóxica de um xenobiótico que sofre bioativação.ABRACIT biotransformação.). de acordo com as localizações subcelulares das enzimas envolvidas. as transformações de xenobióticos e nutrientes. geralmente por enzimas. o fenol formado.OPAS – NUTES/UFRJ . metilação. produzirão metabólitos menos tóxicos ou ativos que o seu precursor. Fases da biotransformação As reações de biotransformação são categorizadas. mas. As reações de biotransformação de fase II. como microssômicas ou citosólicas. também chamadas de reações de conjugação. acetilação. sulfonação (mais conhecida como sulfatação). ou seja. é então conjugado por uma reação de fase II (sulfatação) em fenil sulfato. também pela seqüência normal com que elas ocorrem. como citado acima.

e tem um pico de absorbância no comprimento de onda de 450nm. promovendo de fato a oxidação do composto. freqüentemente resultam na ativação do xenobiótico em vez de destoxificação. localizada fora da membrana do REL. com o átomo de ferro em seu núcleo. mais especificamente. A redução pode ser efetuada enzimaticamente. O grupo hidroxila (-OH) é incorporado em um fragmento e o hidrogênio no outro.Curso de Toxicologia ANVISA . por exemplo. tanto nas mitocôndrias destas células. Outras enzimas estão presentes nos microssomos hepáticos e. como por exemplo. desaminação. os compostos amino formados são oxidados e formam metabólitos tóxicos.OPAS – NUTES/UFRJ . É o caso. por essa razão. graças à sua capacidade de transferência de elétrons. Nesses casos. embora menos conhecidas e importantes que o Cit P450 podem também biotransformar xenobióticos. A mais simples delas é a desidrogenação que consiste na remoção de hidrogênio da molécula. NADPH dependente. recebeu essa denominação. onde catalisam reações de oxidação de numerosas substâncias. nos microssomos hepáticos.RENACIAT . • Hidrólise É uma reação na qual a adição de uma molécula de água separa o toxicante em dois fragmentos ou moléculas menores. São catalisadas por redutases microssômicas e citosólicas e pelas bactérias intestinais. 33 . • Redução Essa é uma reação química através da qual o substrato ganha elétrons. azoredução. A hidrólise de ésteres (R-COOR) é feita pelas enzimas denominadas esterases. que podem ser de origem microssômica ou não. nos testículos. Por exemplo: desidrogenação alcoólica. em sua forma reduzida está ligado ao monóxido de carbono. como no retículo endoplasmático liso encarregado da síntese de esteróides.ABRACIT Reações de fase I • Oxidação A oxidação é uma reação química na qual o substrato perde elétrons. As reações de redução podem ocorrer através da formação de duplas ligações nitrogênio-nitrogênio (azo-redução) em grupos nitro (NO2). muitas reações de oxidação não envolvem oxigênio. envolvendo enzimas microssômicas ou não. do citocromo b5. redução de carbonila entre outras. Esta enzima é uma hemoproteína. O principal sistema enzimático responsável pela oxidação de xenobióticos é o Citocromo P4501. também possam ser hidrolizadas. A natureza dessas reações também é evidenciada pela sua denominação. Localizam-se nas membranas do retículo endoplasmático dos hepatócitos. O citocromo P450 2D6 ou CYP2D6 é uma das enzimas hepáticas mais importantes desse sistema complexo. Certos xenobióticos são lisados antes de sofrerem outras reações de biotransformação. epoxidação e sulfoxidação. desalquilação. A maioria dessas reações são evidenciadas pelo nome da reação ou enzima envolvida. desalogenação redutora. compostas de uma parte protéica (apoproteína) e um grupo hemoprostético. Como exemplo de reações por adição de oxigênio destacam-se a hidroxilação. chamado de P450 porque. e nas supra-renais. dessulfuração. hidroxilação aromática. O Cit P450 parece estar localizado nas camadas profundas na membrana do retículo endotelial liso. as reações de redução. é responsável pela redução de uma série de produtos. entre outras. Assim. Esta enzima é a oxidase terminal do sistema de oxidases mistas que recebe os elétrons provenientes de outras fases da reação. embora amidas. nitrilas e hidrazidas. A mais comum destas reações é a hidrólise de ésteres. É também encontrado nas glândulas. que está localizado fora das membranas do retículo endoplasmático. se reduz e se liga ao oxigênio e ao toxicante. A enzima Cit P450 redutase. Entretanto. no aparelho digestivo. A reação por adição de oxigênio foi a primeira a ser descoberta e. 1 O citocromo P450 é um sistema de enzimas microsomiais da família das hemoproteínas.

cisteína. tirosina.ABRACIT Geralmente essas esterases não possuem uma boa especificidade. conseqüentemente. por sua vez. geralmente. Os principais compostos endógenos envolvidos nas reações de conjugação são: • • • Aminoácidos2 e seus derivados. uma ionização mais difícil. Já moléculas com grandes dipolos (ou seja. fenilalanina.RENACIAT . os xenobióticos. ou seja. histidina. glutamina. As conjugações mais freqüentes são aquelas feitas com ácido glicurônico e com o sulfato. ácido glutâmico. moléculas onde as cargas positivas e negativas estão distantes) terão uma menor simetria e. ou seja. amidas e outros derivados da anilina. facilmente excretados do organismo. treonina. sulfato e acetato O composto endógeno envolvido na conjugação está. na conjugação observa-se: aumento do tamanho → maior polaridade → maior ionização → maior excreção → menor toxicidade. Vinte tipos de aminoácidos existem no corpo humano. maior ionização. presente na fração microssômica hepática. leucina. quanto mais ionizado estiver um ácido orgânico no pH do meio. depende do chamado momento dipolo (ou grau de polaridade). Nas reações de conjugação. A ionização. formam parte de enzimas e anticorpos e transportam oxigênio. Reações de fase II Um fator importante na toxicidade de um xenobiótico é a sua capacidade de ser excretado. Conjugação com ácido glicurônico . conseqüentemente. lisina. isoleucina. portanto. prolina. Esta forma ativa doa o ácido glicurônico para se conjugar com o xenobiótico e esta reação é catalisada pela transglicuronilase ou glicuroniltransferase. glicina. formado durante o metabolismo desse açúcar. metionina. Os conjugados glicurônicos ou glicuronídios são muito polares e. Sua forma forma ativa. Em relação às substâncias endógenas. e parece que os rins dos vertebrados é constituído de maneira e excretar eletrólitos mais facilmente que não eletrólitos. o ácido uridino difosfato glicurônico (UDPGA) é formado enzimaticamente na fração solúvel do fígado. triptofano e valina. alanina. Eles constituem as estruturas fundamentais das proteínas e dos ácidos nucléicos. Assim.Curso de Toxicologia ANVISA . são poucas aquelas capazes de sofrerem conjugação glicurônica. Exemplo: Os aminoácidos são ácidos orgânicos que encerram um ou mais grupamentos amina (-NH2) em sua molécula. ou seja.OPAS – NUTES/UFRJ .o ácido glicurônico é um derivado 6-carboxil da glicose. 2 34 . Ou seja. provocar a quebra de acetanilidas. mais excretáveis e menos tóxicos. É claro que moléculas com momento dipolo baixo (carga positiva perto da carga negativa) terão uma simetria maior e. serina. mais rapidamente ele será excretado pelos rins. metionina e etionina e a Uridina difosfato (UDP) onde se liga o ácido glicurônico e a glicose. uma esterase pode. provenientes ou não da fase pré-sintética. na sua forma “ativa”. tais como a glicina e cisteína Carboidratos e seus derivados. onde está ligado o acetato ou outros ácidos graxos de cadeia curta. a adenosina ou fosfoadenosina fosfato (PAP) onde está ligado o sulfato. dos quais dez são essenciais (sublinhados): ácido aspártico. ligam-se a substratos endógenos do organismo formando metabólitos com tamanho molecular elevado e. além de hidrolisar ésteres. As enzimas envolvidas incluem a coenzima A. asparagina. portanto. arginina. da distância entre o centro geométrico de todas as cargas positivas e de todas as cargas negativas. por exemplo. ligado a uma coenzima da qual é transferido para o xenobiótico. especialmente o ácido glicurônico Conjugação com compostos simples como.

Metilação – tem papel de menor importância na biotransformação de xenobióticos. Forma-se.Curso de Toxicologia ANVISA .este tipo de conjugação é quase tão comum quanto a anterior. A reação consiste na transferência de um grupo metila (-CH3) a um grupo funcional hidroxila. formando o conjugado. sua taxa de eliminação diminui. A metilação é uma reação importante na transformação de compostos endógenos e participa da biossíntese de vários aminoácidos e esteróides. O conjugado formado se rompe nos rins produzindo o Cis-derivado. Enquanto as reações de fase I ativam grupos funcionais. a glicina. Conjugação com sulfato . o PAPS (3-fosfoadenosina-5-fosfossulfato). o organismo pode sofrer danos consideráveis devido à peroxidação lipídica ou por outros tipos de agressão química. portanto. variabilidade genética. que se acetila para produzir um conjugado do ácido mercaptúrico que é excretado pela urina. Os compostos inorgânicos do arsênico transformam-se em metabólitos mono e dimetilados. em pH fisiológico são totalmente ionizados e rapidamente excretados pelos rins. Se essa reação diminui significativamente os níveis celulares de glutationa. presente na fração microssômica hepática e que sob ação da sulfoquinase cede o sulfato ao xenobiótico. é indispensável que o toxicante possua um grupo carboxila. que. estado nutricional. gênero. se o xenobiótico é metilado. Certas enzimas possuem elevada afinidade. estado patológico e a exposição a outros agentes que podem inibir ou induzir as enzimas biotransformadoras de xenobióticos. Os produtos da conjugação com sulfatos são sais de sulfatos ácidos (SO3) ou de sulfamatos (NHSO3). exceto na destoxificação do arsênico.RENACIAT . É como se o organismo tivesse “guardado” este tipo de conjugação para a biotransformação de xenobióticos. Os compostos formados são excretado na urina porque o sistema de transporte do rim reconhece o aminoácido. Dose e freqüência da exposição . A glutationa é um tripeptídio (ácido glutâmico-glicina-cisteína). espécie. Conjugação com glutationa – nessa reação.ABRACIT tiroxina e bilirrubina. A reação é catalisada pela enzima glutationa-S-transferase que tem como cofator o própio glutation. mas baixa capacidade para biotransformar 35 . catalisada pelas metiltransferases e o composto doador de grupos metila é a SAM (S-adenosil-metionina). Os íons sulfatos presentes no organismo também terão que ser ativados para se conjugarem com os xenobióticos.OPAS – NUTES/UFRJ . então. e o grupo carbonila do xenobiótico. através de seu grupo sulfidrila (nucleofílico). amina ou sulfidrila. A glutationa-S-transferase encontra-se em células de muitos tecidos do organismo. impedindo que participem das reações de fase II e.a dose geralmente altera a via de biotransformação. Conjugação com aminoácidos – a reação consiste na formação de uma ligação peptídica entre o grupo amino de um aminoácido. que é a forma ativa do sulfato. Essa reação é importante na destoxificação de epóxidos e peróxidos. Para que essa reação ocorra. geralmente. Fatores que modificam a biotransformação A eficiência dos processos de biotransformação depende de vários fatores que incluem dose e freqüência de exposição. idade. Esta ativação envolve o uso de ATP e é feita pelas enzimas ATP-sulfato-adenil-transferase e ATP-adenil-sulfato-3fosfotransferase. une-se a um carbono eletrofílico do toxicante. que são menos tóxicos. a glutationa (GSH). assim com na metilação do DNA. a metilação os mascara.

Idade . são mais suscetíveis aos seus efeitos tóxicos. serão rapidamente saturadas quando doses elevadas do agente tóxico são administradas e outras vias secundárias passam a ter um papel mais importante. o fazem lentamente.). As deficiências em vitaminas. passando a ser significativa as excreções como glicuronídio e ácido mercaptúrico (conjugação com glutationa).OPAS – NUTES/UFRJ . entre elas o homem. tornando-as mais suscetíveis à ação da maioria dos agentes tóxicos. apresentam menor capacidade de biotransformar xenobióticos e. Acredita-se que as diferenças entre os gêneros sejam causadas pelos hormônios sexuais. Variabilidade genética – a capacidade biotransformadora varia amplamente de um indivíduo para outro em função de diferenças genéticas. é biotransformado através da conjugação com sulfato.o estado nutricional é bastante importante para a biotransformação pois pode alterar a atividade do Cit P450 (oxidase ou redutase). apenas 43% será excretado como tal. utilizada para o desenvolvimento dos testes de segurança de medicamentos realizados em animais. E e do complexo B. Por isso. conseqüentemente.Curso de Toxicologia ANVISA . o Cit P450 dos recém-nascidos tem apenas 20% a 50% da atividade observada em adultos. ao se administrar testosterona às fêmeas. Estudos realizados em ratos demonstraram que as fêmeas são mais suscetíveis a uma dose de hexobarbital do que os machos (elas dormem por um tempo maior). a C. suas deficiências podem alterar a energia e o estado 36 . outras espécies. não só a atividade diminuída do Cit P450. tendo em vista que. Dieta e estado nutricional . Em relação aos idosos. existem diferenças entre as respostas tóxicas em animais machos e fêmeas. A menor atividade hepática em fêmeas. tanto os animais jovens. a base da toxicidade seletiva. originando o fosgênio. especialmente. Além disso. ocorre aumento na capacidade de biotransformação e com a castração de machos há uma diminuição dessa capacidade. Embora essas diferenças sejam mais pronunciadas em ratos.: animais machos são mais suscetíveis à ação tóxica do clorofórmio.para algumas substâncias.com relação à idade. enquanto outras. esta pode levar a uma sensibilização ou indução de receptores enzimáticos. Por exemplo. Ex. Elas estão direta ou indiretamente envolvidas na regulação do Cit P450. Esse fato é explicado pela menor capacidade do fígado das fêmeas de biotransformar xenobióticos. por biotransformar mais rapidamente este solvente. aumentando a biotransformação. contribuem para a menor biotransformação dos xenobióticos. etc. quanto os velhos. nos rins. a reação de acetilação da isoniazida em humanos é particularmente influenciada por fatores genéticos.RENACIAT . tais como menor fluxo sangüíneo e menor eficiência no sistema da excreção renal e biliar. heparina.: nicotina. também apresentam estas modificações (ex. reduzem a velocidade de biotransformação. Em doses elevadas (300 mg/kg).ABRACIT substâncias exógenas. por exemplo. ácido acetilsalicílico. Exemplo: cerca de 90% do acetaminofeno (paracetamol). A influência do sexo sobre a biotransformação também pode ser observada em processos que ocorrem em outros órgãos como. normalmente. Em relação à freqüência. provavelmente. metabólito intermediário ativo.: o tetracloreto de carbono e halotano). Gênero . diminuirá a ação de substâncias que são biotransformadas pelo mecanismo de bioativação (ex. Geralmente. no entanto. Espécie – as diferenças interespecíficas na capacidade de biotransformação de substâncias químicas são bem conhecidas e constituem. mas também outros fatores. em doses baixas (15 mg/Kg). Algumas pessoas conseguem acetilar essa substância rapidamente.

que acarretam diminuição do fluxo sangüíneo. Por exemplo. Dietas pobres em proteínas diminuem a síntese enzimática e. 37 . desde a inibição da síntese protéica até a competição entre os substratos pelos centros ativos comuns das enzimas.OPAS – NUTES/UFRJ . o fenobarbital e o álcool são exemplos de indutores enzimáticos. devido à diminuição excessiva de glicose no sangue. alterando a biotransformação de determinados compostos. diminuindo a produção de cofatores necessários para a fase de conjugação. a fenilbutazona (antiinflamatório e antireumático) e o cloranfenicol podem inibir a biotransformação enzimática da tolbutamida. que aumentam a concentração do Cit P450 e. dessa forma. em particular. a biotransformação e. A inibição enzimática envolve mecanismos diversos. conseqüentemente.Curso de Toxicologia ANVISA . uma dose terapêutica desse medicamento poderá causar graves crises de hipoglicemia. devido a uma redução drástica das atividades enzimáticas do fígado. as doenças hepáticas como cirrose. Inibição e indução enzimática . podem aumentar a toxicidade de substâncias ativas. conseqüentemente. o que pode resultar em tolerância farmacocinética. mas. Com isto. carcinomas e hepatite. icterícia obstrutiva. medicamento hipoglicemiante.RENACIAT . modificam igualmente a biotransformação e a depuração dos agentes tóxicos. Distúrbios cardiovasculares. podem também reduzir o potencial tóxico daqueles agentes que necessitam de biotransformação prévia para se tornarem ativos.o sistema enzimático Cit P450 é influenciado por uma série de substâncias. que podem induzir ou inibir a sua atividade.ABRACIT redox das células. Ao contrário. Estado patológico – muitas patologias podem alterar a capacidade individual de biotransformação de xenobióticos. a biotransformação de várias substâncias e a sua própria.

Basicamente existem três classes de excreção: • • • eliminação através das secreções. posteriormente. que estejam presentes nos capilares que circundam os túbulos renais. podem atravessar a membrana por difusão passiva e caírem no lúmem tubular.000 daltons3. eliminação através das excreções. em sua maior parte. Os glomérulos renais filtram cerca de 20% do fluxo cardíaco (os rins recebem 25% deste fluxo) e apresentam poros bastantes largos (cerca de 40 Å enquanto o de outros tecidos medem cerca de 4 Å). A excreção pode ser vista como um processo inverso ao da absorção. desde que tenham peso molecular menor do que 60. uma vez que os fatores que interferem na entrada do xenobiótico no organismo. ácidas ou básicas. suor e outras secreções.5 e 11. tornando este método pouco utilizado. lacrimal. Isto dependerá de alguns fatores. Isto porque nestas condições. tais como o coeficiente de partição óleo/água. ou então. sudorípara. excretados através da urina. O processo mais importante para a Toxicologia é a excreção urinária.ABRACIT Excreção Os xenobióticos que penetram no organismo são. 4 Ele corresponde ao pH onde um determinado fármaco encontra-se 50% em sua forma ionizada e 50% em sua forma não ionizada. ou não. os glomérulos filtram substâncias lipossolúveis ou hidrossolúveis. A maioria das drogas tem seu pKa entre 2. voltado para a excreção de substâncias químicas. A filtração glomerular é um dos principais processos de eliminação renal e está intimamente ligado a um outro processo que é a reabsorção tubular. tais como a biliar. podem sofrer reabsorção passiva através da membrana tubular. podem dificultar a sua saída. o pKa4 da substância e o pH do meio. leite. denominado "Eliminação". as substâncias se ionizarão. láctea. sob forma inalterada ou modificada quimicamente. Assim. serem excretadas ou reabsorvidas. elas podem. as substâncias de caráter alcalino são eliminadas na urina ácida e as substâncias ácidas na urina alcalina. gástrica. para drogas básicas quanto maior o pKa e menor o pH. Para drogas básicas. Substâncias lipossolúveis. e os rins possuem um elevado desenvolvimento anatômico.66 × 10−24 gramas. ácidas ou básicas. salivar. fezes e catarro. Este processo é. Dependendo do seu pKa e do pH do meio. As substâncias. a acidificação da urina representa um risco de alcalose metabólica difícil de controlar. Outro processo de excreção renal é a difusão tubular passiva.OPAS – NUTES/UFRJ . ar expirado. O dalton é uma unidade de massa que corresponde a 1/12 da massa do isótopo 12 do carbono (12C). formada de água. tais como urina. quanto menor o pKa e maior o pH. se ionizarem e. De modo geral. podem permanecer no lúmem do túbulo e serem eliminadas. muitas vezes. embora pelo conceito atual a eliminação envolve o processo de biotransformação.Curso de Toxicologia ANVISA . eliminação pelo ar expirado. conseqüentemente. mais moléculas estão ionizadas e mais facilmente elas serão eliminadas. bile.RENACIAT . mais moléculas estão ionizadas. 3 38 . Excreção urinária A capacidade de um órgão realizar uma determinada função está intimamente relacionada com a sua anatomia. utilizado para medir a massa atômica e molecular e representado pela letra grega µ: 1 dalton ou 1µ = 1. após serem filtradas pelos glomérulos. tornando-se hidrossolúveis e a urina é. Para drogas ácidas. fezes.

no túbulo proximal. Existem dois processos de secreção tubular renal.RENACIAT . O uso de Probenecid (fármaco excretado pelo mesmo sistema) evita que este antibiótico seja secretado muito rapidamente do organismo. O glicoronídio que não for lisado será excretado pelas fezes. e a morfina é um exemplo típico de xenobiótico que apresenta esse ciclo. para permitir uma maior eficácia na eliminação dos xenobióticos. Estes sistemas estão localizados. a morfina é liberada e reabsorvida. e somente depois entra na circulação sistêmica. exige um carregador químico. As partículas que penetram pelo trato pulmonar podem ser eliminadas pela expectoração no trato gastrintestinal e. através da circulação porta. é um mecanismo competitivo e pode ocorrer contra um gradiente de concentração. No fígado parte do xenobiótico pode ser biotransformado e os metabólitos ou mesmo o produto inalterado podem ser secretados pela bile no intestino.ABRACIT O terceiro processo de excreção renal é a secreção tubular ativa. ou seja. A Penicilina é um exemplo de xenobiótico secretado ativamente pelos túbulos. 39 . É importante observa que os agentes tóxicos que apresentam recirculação entero-hepática. provavelmente. Uma vez secretado no intestino. daquelas absorvidas pelo trato gastrintestinal. o que ocorre no organismo é uma combinação dos três processos de excreção renal. Neste local. também. básicas e neutras. Não se conhece o mecanismo que determina se a excreção será urinária ou biliar. pode interferir com a eliminação de substratos endógenos. um para substâncias ácidas e outro para as básicas. Ela é conjugada com ácido glicurônico no fígado e o glicuronídio de morfina é secretado pela bile no intestino. A secreção tubular tem as características do transporte ativo. O fígado tem uma posição vantajosa na remoção de substâncias exógenas do sangue. gasta energia. tais como o ácido úrico. É quase certa a existência de um outro sistema para os metais. Os toxicantes encontrados nas fezes correspondem à fração ingerida e não absorvida ou então ao agente tóxico que sofreu secreção salivar. Geralmente. Esquematicamente tem-se: É o chamado ciclo entero-hepático. Algumas substâncias endógenas. os xenobióticos podem sofrer reabsorção ou excreção pelas fezes. pela ação da enzima ±βglicuronidase. serão. o sangue proveniente do trato gastrintestinal. principalmente.OPAS – NUTES/UFRJ . se não forem reabsorvidas. a mais significativa para a excreção de xenobióticos é a biliar.Curso de Toxicologia ANVISA . passa inicialmente pelo fígado. Existem três sistemas de transporte ativo para a secreção de substâncias orgânicas na bile: para substâncias ácidas. excretadas pelas fezes. Excreção pela bile Dentre as secreções orgânicas. Isto porque. Excreção pelas fezes e catarro Não são processos muito importantes para a Toxicologia. podem ter sua ação prolongada. biliar ou gástrica. são excretadas por este mecanismo e a presença de xenobióticos excretados ativamente.

assim. os líquidos mais voláteis serão. gases e vapores com coeficiente de distribuição K5 elevado (pouco solúveis no sangue) são rapidamente eliminados. 40 . Alguns autores utilizam a correlação: concentração do agente tóxico no sangue/concentração do agente tóxico no ar alveolar. em velocidade proporcional ao seu peso molecular. Desde 1911 sabe-se que substâncias tais como iodo. 5 O coeficiente de distribuição (K) é expresso pela relação entre a concentração do agente tóxico no ar alveolar/sua concentração no sangue. ácido benzóico.. O processo parece ser o de difusão passiva e pode ocorrer dermatites em indivíduos suscetíveis. excretados pelo ar expirado. etc. para avaliar a solubilidade da substância. quase exclusivamente. são excretadas pelo suor. ácido salicílico.RENACIAT . bromo. especialmente quando se promove a sudorese para aumentar a excreção pela pele. Excreção por outras vias A eliminação através da secreção sudorípara já é conhecida há alguns anos. chumbo.ABRACIT Excreção pelo ar expirado Gases e vapores inalados ou produzidos no organismo são parcialmente eliminados pelo ar expirado. O processo envolvido é a difusão pelas membranas que. no momento em que se instala o equilíbrio. Estes xenobióticos são eliminados em velocidade inversamente proporcional à retenção no sangue. através de filtração. Em relação à pressão de vapor. dependerá da solubilidade no sangue e da pressão de vapor. A secreção salivar é significativa para alguns xenobióticos.OPAS – NUTES/UFRJ . para substâncias que não se ligam quimicamente ao sangue. A freqüência cardíaca e respiratória afetam a excreção destes agentes: a primeira nos de K alto e a segunda nos de K baixo.Curso de Toxicologia ANVISA . Os lipossolúveis podem atingir a saliva por difusão passiva e os não lipossolúveis podem ser eliminados na saliva. álcool. arsênio. enquanto os de K baixo (muito solúvel no sangue) são lentamente excretados pelo ar expirado.

Facilidade de ser biotransformada: com o aumento da polaridade a secreção urinária está facilitada.RENACIAT . uma vez que. Freqüência respiratória: em se tratando de excreção pulmonar. sabidamente.5) do que o sangue.Curso de Toxicologia ANVISA . na excreção. PCB (bifenil policlorados). pois este acaba sendo ingerido por recém-nascidos. também. eliminadas pelo leite: DDT. Fatores que interferem na velocidade e via de excreção • • • • • Via de introdução: a via de introdução interfere na velocidade de absorção. 41 . chumbo.ABRACIT Geralmente as substâncias secretadas com a saliva sofrem reabsorção no trato gastrintestinal. de biotransformação e. aumentando-se a freqüência respiratória. arsênio. as trocas gasosas ocorrerão mais rapidamente. os compostos básicos tendem a se concentrarem nesse líquido. Afinidade por elementos do sangue e outros tecidos: geralmente o agente tóxico na sua forma livre está disponível à eliminação. Várias substâncias são. Já os compostos ácidos apresentam concentração láctea menor que a sangüínea.OPAS – NUTES/UFRJ . Geralmente as substâncias apolares sofrem difusão passiva do sangue para o leite e como esta secreção é mais ácida (pH = 6. mercúrio. morfina. entre outros. qualquer disfunção destes órgãos interferirá na velocidade e proporção de excreção. Existe interesse em relação à secreção de xenobióticos no leite. álcool. Função renal: sendo a via renal a principal via de excreção dos xenobióticos.

não é só a presença da molécula-alvo entre os diferentes tecidos que confere seletividade de ação aos agentes tóxicos. ácidos nucléicos. fazendo destes órgãos alvos freqüentes. esses se tornam os alvos. Devido à essa afinidade. os agentes tóxicos podem ser: • • Inespecíficos: ex. antes. quanto menor for a distribuição da molécula-alvo pelo organismo.RENACIAT . gera • • 42 . ele desencadeará alterações bioquímicas e fisiológicas que serão responsáveis pelo seu efeito deletério. Essas moléculas-alvo exercem importantes funções no organismo e podem ser enzimas. ligação a compostos intracelulares: como exemplo. mais seletiva será a ação do agente tóxico. os desencadeadores do efeito tóxico podem ser: • • • • Agente tóxico original: ex. A bioativação envolve a biotransformação da molécula original levando à formação de um metabólito tóxico. Quanto ao modo de ação. mas como ele se distribui em maior concentração para determinados tecidos. no pneumócito existe um carreador de membrana que captura o herbicida paraquate e. sem lesar outros. Metabólito do agente tóxico: ex. canais iônicos.OPAS – NUTES/UFRJ . Específicos: são mais seletivos e causam injúrias em determinado(s) tecido(s). Logicamente. assim.ABRACIT Fase III – Toxicodinâmica Uma vez que o agente tóxico alcança o seu alvo em concentração adequada.6-tetrahidropiridina) ao pigmento melanina presente em grande quantidade na substância negra encefálica. transporte de membrana especializado: por exemplo. tetrodotoxina. podemos citar a ligação da neurotoxina MPTP (1-metil-4-fenil-1. cianeto. Algumas substâncias precisam. bilirrubina deslocada da albumina pela sulfonamida. a concentração deste herbicida no pneumócito pode ser até 50 vezes maior do que nas outras células. Essa distribuição seletiva pode ser devido a: • porosidade do endotélio capilar: células endoteliais dos sinusóides hepáticos e capilares peritubulares renais têm fenestras maiores que as de outras células.2. fluorocitrato (metabólito do fluoroacetato). A suscetibilidade de determinado(s) tecido(s) deve-se à presença de moléculas nas quais o agente tóxico se liga. proteínas reguladoras. moléculas transportadoras.3.Curso de Toxicologia ANVISA . ácido oxálico (metabólito do etilenoglicol). a MPTP acumula-se nesta estrutura e. passar pela bioativação para então desencadearem os efeitos tóxicos. presente nos astrócitos. chumbo. etc. causando irritação e corrosão nos tecidos de contato. Isto faz do pneumócito o principal alvo da intoxicação com paraquate. ácidos ou bases que atuam indistintamente sobre qualquer tecido. Isto favorece acúmulo de agentes tóxicos nos rins e fígado. Compostos endógenos: ex. Entretanto. Às vezes. um agente pode ser potencialmente tóxico para vários tecidos. quando metabolizada pela enzima monoaminooxidase-B. Assim sendo. Espécies reativas de oxigênio ou de nitrogênio: formação do radical hidroxila desencadeada pelo herbicida paraquate.

43 . com exceção das substâncias mutagênicas. morte.OPAS – NUTES/UFRJ ." Ela correlaciona a exposição e a intensidade dos efeitos tóxicos produzidos. existem dois tipos de relações possíveis: • Quantitativa: para variáveis que podem ser mensuradas em intensidade. que pode ser avaliada em um indivíduo. maior e mais intensos (quanti e/ou qualitativamente) serão os efeitos e que deve existir uma condição de exposição que seja segura para a saúde humana.ABRACIT o metabólito MPP+ (1-metil-4-fenilpiridina) que lesará seletivamente os neurônios dopaminérgicos da substância negra. bem como observação clínica ou epidemiológica de humanos. como por exemplo. Quantal: para variáveis do tipo tudo ou nada. bem como reparar eventuais injúrias que tenham sido causadas. Alguns toxicologistas chamam a relação quantitativa de relação dose-efeito. quanto maior a dose. quanto maior a dose do agente. quanto maior a dose. Nesse caso. Sempre será expressa em porcentagem de indivíduos que respondem a determinado efeito e só pode ser avaliada quando uma população de indivíduos é estudada. Neste caso. convulsão. Relação dose-resposta ou concentração-resposta Um conceito fundamental na Toxicologia é o da relação dose-resposta proposta por Paracelsus: “Somente a dose correta diferencia o veneno do remédio. O ponto no qual a toxicidade começa a se manifestar é conhecido como limite de segurança (“threshold”). maior o número de indivíduos que apresentam tal efeito.Curso de Toxicologia ANVISA . As curvas dose-resposta são construídas a partir de observações feitas em estudos experimentais com animais ou células isoladas. mais intenso o efeito. Dependendo da variável que estiver sendo avaliada. • Existem dois tipos de curvas dose-resposta: 1. Para efeitos que apresentam limiar de segurança (“threshold”): a curva geralmente tem a forma de uma curva sigmóide e baixas doses não são tóxicas.RENACIAT . ao contrário da quantitativa. Acredita-se que. Ex: hipertrofia hepática. já que o organismo tem capacidade para biotransformar o agente tóxico.

6. No processo de transcrição.Curso de Toxicologia ANVISA . 44 .ABRACIT 2. Alteração da expressão gênica O DNA6 é composto por genes que codificam a síntese de proteínas estruturais e regulatórias. o RNA7 mensageiro levará à síntese de proteínas. Alteração da expressão gênica. uma das fitas do DNA é lida. 7 RNA é a sigla que designa o ácido ribonucléico.RENACIAT . • ARN transportador (ARNt): encaminha os aminoácidos dispersos no citoplasma ao local onde ocorrerá a síntese das proteínas. Os segmentos de DNA que carregam a informação genética são denominados genes. Mecanismos de toxicidade Os mecanismos pelos quais os diferentes agentes tóxicos específicos produzem seus efeitos deletérios podem ser agrupados em: 1. Ele se estrutura. molécula orgânica que contém a "informação" que instrui o desenvolvimento e funcionamento de todos os organismos vivos. geralmente em cadeia simples. Indução de estresse oxidativo.OPAS – NUTES/UFRJ . determina as seqüências dos aminoácidos na construção das proteínas. ou seja. Alteração do funcionamento de células excitáveis. 5. Prejuízo da síntese de ATP. Esse tipo de curva é usada para agentes mutagênicos. processo chamado de transdução. em uma dupla hélice. formado por moléculas de dimensões muito inferiores às do DNA. Alteração química de proteínas específicas. geralmente. pois se assume que qualquer dose produzirá um efeito deletério. composto por um polímero de nucleótidos. 2. 6 DNA é a abreviatura de ácido desoxirribonucléico. 4. e forma os cromossomos. Ele pode ser de quatro tipos: • ARN Mensageiro (ARNm): transporta as informações do código genético do ADN para o citoplasma. Para efeitos que não apresentam limiar de segurança (“threshold”): a curva é linear. gerando o RNA mensageiro. Aumento de cálcio intracelular. 3. O restante da seqüência tem importância estrutural ou está envolvido na regulação do uso da informação genética. Uma vez formado. O RNA forma-se no núcleo por transcrição (cópia complementar) das seqüências definidas no DNA e migra para o citoplasma.

fosforilação protéica ou alterações do potencial de membrana (potencial de repouso). Isso estimulará a divisão celular na tireóide levando à neoplasia tireoideana. O herbicida amitrole.O ARN. A ligação dos neurotransmissores aos receptores levará à manifestação do efeito biológico por aumento dos níveis de cálcio intracelular. Abaixo estão dois exemplos de agentes tóxicos que desencadeiam seus efeitos por alterar a expressão gênica: Herbicida amitrole: hormônios da hipófise anterior exercem efeitos mitogênicos sobre glândulas periféricas agindo em receptores na membrana plasmática. Os praguicidas organofosforados inibem a função da enzima acetilcolinesterase. Arsenito: este composto promove uma ativação sustentada do fator de crescimento epidérmico. ao ser sintetizado pelo ADN. Alteração da disponibilidade do neurotransmissor Para alterar a disponibilidade do neurotransmissor. A produção dos hormônios pela hipófise é controlada por retroalimentação negativa dos hormônios produzidos pelas glândulas periféricas. Alteração na expressão gênica pode levar a efeitos tóxicos como carcinogênese. complexam-se com o grupamento sulfidrila de proteínas e inibem a função das mesmas. Alteração química de proteínas específicas Alguns agentes tóxicos são capazes de se complexar com proteínas específicas. ativando ou inibindo-as. etc. que é um corpo denso que fabrica os ribossomos. São exemplos: • a toxina botulínica. porque se ligam e fosforilam tal enzima. Alteração do funcionamento de células excitáveis O funcionamento das células excitáveis (neurônios. liga-se a proteínas e em seguida forma o nucléolo. Metais. Lembrem-se de que expressão gênica inadequada pode levar a alteração do número ou da estrutura da proteína que está sendo sintetizada. músculo cardíaco. um agente tóxico pode alterar a síntese. Sugere-se que esse seja o mecanismo envolvido na formação de neoplasias de pele pelo arsenito.ABRACIT Muitos são os mecanismos pelos quais um agente tóxico pode influenciar a expressão gênica. promovendo mitose. responsável pela degradação do neurotransmissor acetilcolina. a liberação. músculo liso e músculo esquelético) é regulado por moléculas sinalizadoras (neurotransmissores) que agem em receptores de membrana. a recaptura ou a metabolização do mesmo. ao inibir a produção de hormônios tireoideanos estimula a secreção do hormônio tireo-estimulante (TSH) pela hipófise. conseqüentemente. impedindo a • ARN ribossômico (ARNr): faz parte da estrutura dos ribossomos (organelas citoplasmáticas) onde a síntese de proteínas ocorre. 45 .RENACIAT . que promove paralisia flácida por clivar os microfilamentos que ancoram as vesículas de armazenamento da acetilcolina. ARN polimerase: enzima que catalisa a síntese de seqüências genéticas a partir de moldes. teratogênese. aumentando a transcrição do DNA e.Curso de Toxicologia ANVISA . A seguir estão relacionados os principais estágios que podem ser alterados e exemplos de agentes tóxicos que atuam nos mesmos. Os agentes tóxicos podem alterar o funcionamento de células excitáveis agindo em diferentes estágios da neurotransmissão.OPAS – NUTES/UFRJ .

uma toxina presente em algumas espécies de peixe comuns no Japão (no Brasil. Interação com o receptor Os agentes tóxicos podem se ligar a receptores e ativá-los ou não. O efeito do antagonista decorrerá da prevenção da ligação do neurotransmissor ao seu receptor. Como exemplos.OPAS – NUTES/UFRJ . 8 46 . A adenosina difosfato (ADP) se compõe de uma molécula de adenosina ligada a dois grupamentos de fosfato. ele será chamado de agonista e. pode-se citar: • • o alucinógeno ácido lisérgico (LSD) é agonista do receptor 5-HT2A da serotonina. Tem função de coenzima e constitui um dos compostos mais importantes do metabolismo dos organismos vivos. Alguns exemplos: • • • • a tetrodotoxina. presente nas fibras musculares esqueléticas e responsável pela contração muscular. uma toxina encontrada na pele de algumas espécies sulamericanas de sapo. os praguicidas piretróides bloqueiam canais de cloro no sistema nervoso central levando à hiperexcitabilidade neuronal. envolvido no controle da percepção e humor. dopamina e serotonina aumentando a concentração dessas monoaminas na fenda sináptica e. conseqüentemente. a síntese de ATP8 ocorre em três estágios: • produção de acetil-coenzima A (acetil CoA) a partir de aminoácidos. Alteração da fluidez das membranas Acredita-se que compostos muito lipofílicos. Os agentes tóxicos podem tanto bloquear quanto abrir canais iônicos. o relaxante muscular curare é antagonista do receptor nicotínico da acetilcolina. A liberação dessa energia se faz durante a liberação dos grupamentos de fosfato. como os solventes orgânicos. e os praguicidas organoclorados prolongam o tempo de abertura do canal de sódio promovendo hiperexcitabilidade celular.ABRACIT • exocitose do neurotransmissor decorrente do desencadeamento de um potencial de ação. a cocaína. a batracotoxina. bloqueia canais de sódio do músculo esquelético induzindo paralisia flácida. pois representa a grande reserva de energia celular.RENACIAT . os efeitos mediados pelas mesmas. de antagonista. conseqüentemente. se não ativá-lo. Prejuízo da síntese de ATP Em condições aeróbias. ácidos graxos ou piruvato (produzido na glicólise). a probabilidade de um potencial de ação ser deflagrado e estimular a célula. Se o agente ativar o receptor. é encontrada no baiacu). Interação com canais iônicos A ação em canais iônicos influenciará diretamente o potencial de membrana e. e tem que ser convertida em adenosina trifosfato para armazenar energia. os antidepressivos tricíclicos bloqueiam canais de sódio na musculatura cardíaca promovendo arritmias.Curso de Toxicologia ANVISA . que bloqueia a bomba de recaptura de noradrenalina. A adenosina trifosfato (ATP) é formada por uma molécula de adenosina difosfato à qual se fixou um grupamento de fosfato suplementar. possam se intercalar na fase lipídica da membrana plasmática desestruturando-a e prejudicando seu funcionamento.

na membrana. Os elétrons são conduzidos ao longo da cadeia respiratória (proteínas integrais da membrana capazes de aceitar ou doar elétrons) até uma molécula de oxigênio (O2).OPAS – NUTES/UFRJ . A transferência de elétrons é acompanhada pelo bombeamento de prótons para fora da membrana mitocondrial interna. o arsenito que inibe a piruvato desidrogenase. desfazendo-se de prótons (H+) e elétrons.Curso de Toxicologia ANVISA . a energia eletroquímica impulsiona a ATP-sintase a catalisar a incorporação de um fosfato ao ADP formando um ATP.RENACIAT . os transportadores são oxidados.ABRACIT • • ciclo do ácido cítrico (Krebs ): acetil CoA é oxidada enzimaticamente na matriz mitocondrial até CO2 e a energia liberada é conservada nos transportadores de elétrons reduzidos. chamada de força próton-motora. Esse processo é chamado de fosforilação oxidativa e notem que a fosforilação do ADP é acoplada à transferência de elétrons e uma etapa não ocorre sem a outra. o que leva a uma diferença transmembrana na concentração de prótons. temos o etanol que reduz a formação de coenzima A. fosforilação oxidativa: nas cristas mitocondriais. À medida que os prótons fluem passivamente de volta para a matriz através dos poros formados por esta enzima. existem transportadores para os prótons representados pela enzima ATP-sintase. Os agentes tóxicos podem interferir com a formação de ATP: • inibindo a formação de acetil-CoA: como exemplo. Entretanto. 47 . o qual eles reduzem para formar água. Essa diferença de concentração de prótons gera energia eletroquímica. já que a membrana interna é impermeável aos mesmos.

CO). inibindo o transporte de elétrons: pode-se ter tanto compostos que funcionam como aceptores de elétrons (tetracloreto de carbono. como por exemplo. Os agentes que danificam podem ser ionóforos (clordecona. metilmercúrio). contração muscular. glutamato) ou dano à membrana plasmática. inibindo a fosforilação do ADP tem-se dois grupos: os inibidores da ATP-sintase. como o transportador presente na mitocôndria tem menor afinidade para o cálcio do que o transportador presente no retículo endoplasmático. • Diminuição do efluxo (saída): ocorre quando o funcionamento dos transportadores responsáveis pela saída do cálcio da célula ou pela captura do mesmo pelo retículo endoplasmático ou mitocôndria é prejudicado. as bombas de cálcio e de cálcio-sódio (responsáveis pela extrusão de cálcio da célula). clordecona e os agentes chamados desacopladores da fosforilação oxidativa. o fluoracetato que inibe a aconitase. seqüestro de cálcio no retículo endoplasmático e na mitocôndria. o etanol que inibe a α-cetoglutarato. agentes convulsivantes). ativação de algumas enzimas. Aumento de cálcio intracelular O cálcio é essencial para várias funções celulares. Assim. etc. formam poros na membrana levando à dissipação do gradiente eletroquímico. DDT. a depleção de ATP. já que tais transportadores são ATP-dependentes. pois interferirá com a integridade da membrana. Se for intensa. vários herbicidas e a amiodarona. a diclorovinilcisteína que inibe a succinato desidrogenase.ABRACIT • • • • inibindo o ciclo do ácido cítrico: como exemplo. Logicamente.RENACIAT .Curso de Toxicologia ANVISA . doxorrubicina) quanto compostos que inibam as proteínas da cadeia respiratória (rotenona. Estes agentes prejudicam a formação da força próton-motora por serem ionóforos. terá conseqüências importantes na célula. Como exemplos. É interessante notar que. agentes que causam isquemia (alcalóides do ergot. paracetamol. clorofórmio. por qualquer um dos mecanismos citados acima. cocaína). enzimas hidrolíticas (fosfolipases ofídicas). tetracloreto de carbono. inibindo a chegada de oxigênio à cadeia transportadora: agentes que causam paralisia respiratória (depressores do sistema nervoso central. agentes que inibem o transporte de oxigênio pela hemoglobina (monóxido de carbono. todos os processos ATPdependentes. funcionamento de bombas iônicas. ele é citotóxico. como exocitose. a célula dispõe de vários mecanismos para manter os níveis intracelulares de cálcio dentro de uma faixa adequada de concentração. Entretanto. síntese protéica. o seqüestro pela mitocôndria é importante em elevadas concentrações citoplasmáticas de cálcio. em excesso. • Mobilização de reservatórios intracelulares: pode ocorrer com agentes que lesem a membrana mitocondrial ou do retículo endoplasmático ou que sejam agonistas do receptor para inositol trifosfato (IP3). Os agentes tóxicos podem aumentar o cálcio intracelular através dos seguintes mecanismos: • Aumento do influxo (entrada) de cálcio: pode ocorrer por abertura de canais iônicos de cálcio operados por ligante (ex. representados pela oligomicina. Isso pode ocorrer quando os agentes se ligam ao carreador prejudicando sua função (ex. levará à perda das funções celulares e morte celular. enfim. ou seja. o qual está acoplado a canais de cálcio na membrana do retículo endoplasmático e cujo estímulo promove 48 . indutores de peroxidação lipídica (tetracloreto de carbono). DDT) ou por diminuição dos níveis de ATP.OPAS – NUTES/UFRJ . agentes metahemoglobinizantes). destaca-se o fungicida pentaclorofenol. cianeto.

lipídios. glutationa). ocorre uma diminuição da síntese do ATP. Eles também iniciam reações autocatalíticas. bem como aumento do seu consumo.ABRACIT abertura desses canais com conseqüente saída do cálcio. Esse sistema é composto por enzimas (superóxido dismutase. A ativação sustentada dessas enzimas levará à citotoxicidade. • Geração de espécies reativas de oxigênio e nitrogênio: o cálcio ativa enzimas envolvidas na geração de espécies reativas. paraquate. catalase. • Dissociação dos microfilamentos: filamentos de actina mantêm a morfologia celular por ancoramento a proteínas presentes na membrana plasmática. ou seja. DNAses e RNAses cálcio-dependentes. ocorrendo lesão em cadeia. A diminuição da síntese ocorre tanto porque a captura do cálcio pela mitocôndria dissipa a força próton-motora da membrana quanto porque o cálcio ativa enzimas oxidativas que produzem espécies reativas lesivas à membrana. Indução de estresse oxidativo Radicais livres são átomos. fosfolipases. glutationa peroxidase) e pequenas moléculas sem atividade enzimática (ácido ascórbico. 49 . Caracterizam-se por uma grande instabilidade e. as moléculas com as quais eles reagem são convertidas em radicais livres. conseqüentemente. xantina oxidase. íons ou moléculas que têm um elétron não pareado no orbital externo. existe um equilíbrio entre a formação e a remoção de radicais livres no organismo e agentes tóxicos podem desequilibrar esse sistema aumentando a formação de radicais livres (ex. Nesta situação de desequilíbrio. temos o chamado estresse oxidativo. tocoferol. como conseqüências: • Depleção das reservas de ATP: com a elevação dos níveis citoplasmáticos de cálcio. mercúrio). portanto. que pode resultar em dano extenso à membrana plasmática. O aumento de cálcio intracelular pode trazer. O praguicida lindano possui tal atividade. • Ativação de enzimas hidrolíticas: existem proteases. O aumento do cálcio citoplasmático dissocia a actina dessas proteínas levando à formação de bolhas na membrana (“blebbing”) e predispondo-a a rupturas.RENACIAT . Isso leva à formação de peróxidos que também são instáveis e reativos e uma reação autocatalítica em cadeia é iniciada (propagação). Várias reações do metabolismo celular levam à formação de radicais livres e. paracetamol. cromo) e/ou diminuindo a função do sistema de defesa antioxidante (chumbo. Em condições normais.Curso de Toxicologia ANVISA . como proteínas. Três reações são importantes para a injúria celular decorrente de estresse oxidativo: • Peroxidação lipídica das membranas: o dano oxidativo começa quando a ligação dupla de ácidos graxos insaturados é atacada por radicais livres. carboidratos. como desidrogenases. Já o aumento do consumo é provocado pelo aumento do trabalho dos transportadores de cálcio na tentativa de reduzir seus níveis citosólicos. nosso organismo possui um sistema de defesa antioxidante para remover radicais livres conforme eles vão sendo formados. etc. elevada reatividade por tenderem a acoplar o elétron não pareado a um outro presente em estruturas próximas à sua formação (pois têm meia-vida curta). especialmente radical hidroxila. tetracloreto de carbono.OPAS – NUTES/UFRJ . que pode levar a injúria celular.

secundariamente. Já a toxicidade do herbicida paraquate inicia-se com a geração de radical livre no pneumócito o que lesa a membrana e leva. formam ligação cruzada entre proteínas e alteram a estrutura protéica. na sua intoxicação. paralisia flácida. metais. etc. Com isso. Como exemplo de agente mais seletivo temos o curare que é um antagonista do receptor nicotínico da acetilcolina e produz. produtos formados durante a cloração. hipertensão por induzir estresse oxidativo e alterar os níveis de cálcio. do aumento de tônus vascular promovido pelo aumento de cálcio na musculatura lisa.ABRACIT • • Peroxidação protéica: radicais livres oxidam resíduos de aminoácidos de cadeias laterais. Existem três mecanismos de interações: 50 . modificando bases e produzindo mutações. ao aumento de cálcio intracelular. tanto os aumentando quanto os diminuindo. Logicamente. da inibição da enzima oxido nítrico-sintase que produz o óxido nítrico. Apesar da comunidade científica reconhecer a existência e a importância deste fenômeno.Curso de Toxicologia ANVISA . muitos são os mecanismos de toxicidade. Esta interferência é chamada de interação. O chumbo altera proteínas específicas. Alguns efeitos tóxicos resultam de múltiplos mecanismos. da liberação de renina provocada pelo aumento de cálcio nas células justaglomerulares.OPAS – NUTES/UFRJ .RENACIAT . Considerações finais Como pôde-se observar. Por exemplo. Já o chumbo leva a: efeitos hematológicos por inibir enzimas com grupamento sulfidrila. na água de beber podemos encontrar pequenas quantidades de praguicidas. efeitos neurotóxicos por alterar a neurotransmissão. solventes. É importante reconhecer: Mais de um mecanismo pode ser responsável pela toxicidade de um agente e eles podem ocorrer concomitantemente ou seqüencialmente. Lesões ao DNA: radicais livres podem interagir com o DNA. a hipertensão induzida pelo chumbo origina-se da geração de espécies reativas de oxigênio que são vasoconstrictoras. a compreensão da toxicologia de misturas ainda está longe de ser atingida devido à dificuldade de se prever quali e quantitativamente as combinações possíveis. Assim. estamos expostos a uma mistura de substâncias químicas e não a uma substância química isolada. Interações Geralmente. O objetivo desta seção foi familiarizar os leitores com os principais mecanismos existentes. importante vasodilatador endógeno. Alguns agentes tóxicos têm mecanismos mais seletivos enquanto outros têm múltiplos mecanismos e induzem múltiplos efeitos. essas diferentes substâncias químicas podem interferir nos efeitos umas das outras. mobiliza cálcio e gera estresse oxidativo ao mesmo tempo. podem levar à fragmentação da proteína e/ou perda de função.

O exemplo clássico deste tipo de interação é a que ocorre entre metais e agentes quelantes (dimercaprol. liga-se a eles. 51 . Esses tipos de interação são discutidos a seguir. uma vez que uma interação tenha ocorrido.Curso de Toxicologia ANVISA . portanto. Os benzodiazepínicos também são drogas depressoras do sistema nervoso central que atuam aumentando a ligação do GABA no receptor GABAA. Um outro exemplo de interação toxicodinâmica é a que ocorre entre opióides (morfina. na presença dela há um aumento da fração livre da varfarina. quando uma pessoa intoxicada com metais é tratada com um quelante. Toxicodinâmica Ocorre quando um agente modifica o efeito do outro por ligação aos seus receptores ou estruturas-alvo. que complexa com vários íons. pois o complexo metal-quelante é desprovido de atividade tóxica.OPAS – NUTES/UFRJ . Como visto. Como exemplo de uma interação toxicocinética que resulta em aumento de efeito. Como a fenilbutazona também se liga à albumina. etc). 98%. heroína) e a naloxona (Narcan®). o efeito resultante poderá ser maior ou menor. Assim. A taxa de ligação da varfarina à albumina é de. Devido à grande afinidade que os metais têm por alguns grupos funcionais dos quelantes. distribuição. 9 O ácido etileno-diamino-tetracético é um poderoso reagente. A naloxona é um antagonista destes receptores. Químico Envolve uma interação química direta entre os dois agentes tóxicos. biotransformação ou a excreção) do outro. aumenta a taxa de eliminação do mesmo. Neste exemplo temos uma interação toxicodinâmica que resulta em diminuição do efeito do agente tóxico. heroína) de se ligarem. enquanto o antagnismo resulta em diminuição de efeito. o que pode causar hemorragia fatal. As interações do tipo adição. podemos citar a alcalinização da urina com bicarbonato feita em pacientes intoxicados agudamente com barbituratos. Como o barbiturato é um ácido fraco. podemos citar a interação entre o anticoagulante varfarina e o antiinflamatório fenilbutazona. sinergismo e potenciação resultam em aumento de efeito. aproximadamente. o que significa que somente 2% fica na forma livre (farmacologicamente ativa). O álcool produz depressão do sistema nervoso central por aumentar a ligação do neurotransmissor inibitório acido gama-aminobutírico (GABA) no receptor GABAA e por diminuir a ligação do neurotransmissor excitatório glutamato no receptor NMDA. Os opióides produzem seus efeitos ligando-se a receptores opioidérgicos presentes no organismo.RENACIAT . Como exemplo de uma interação toxicocinética que resulta em diminuição de efeito. EDTA9. não os estimula. dizemos que a interação entre álcool e benzodiazepínicos é toxicodinâmica e resulta em um aumento do efeito dos dois compostos. mas impede os agonistas (morfina. ou seja.ABRACIT Toxicocinética Ocorre quando um agente tóxico modifica a toxicocinética (absorção. a elevação do pH urinário pelo bicarbonato aumenta a fração do barbiturato na forma iônica (polar) e. o metal liga-se ao agente quelante e deixa de produzir seus efeitos tóxicos. formando estruturas estáveis. incluindo metais pesados e alcalino-terrosos.

Como exemplo. Potenciação . Não competitivo: o antagonista liga-se no receptor ou em um sítio fora do receptor do agonista alterando estruturalmente o receptor. o antagonismo é irreversível pois não adianta aumentar a quantidade de agonista na biofase. cita-se o antagonismo entre naloxona e opióides. este efeito é sempre desejado.OPAS – NUTES/UFRJ . Como exemplos. podemos citar a interação entre cigarro e exposição a asbesto. o antagonismo é reversível. Os diferentes livros de Farmacologia apresentam diferentes classificações dos tipos de antagonismo. Quando administradas individualmente. encontrado na chacrona. optou-se pela mais simplificada para facilitar a compreensão. de uma maneira geral. quando administradas em conjunto. é igual à soma dos efeitos de cada agente em separado. atropina e acetilcolina. Liga-se ao receptor aquele composto que estiver em maior concentração na biofase e.ABRACIT Adição – é um tipo bastante comum de interação caracterizada quando o efeito induzido por dois ou mais compostos juntos. Entretanto. a toxicidade dos mesmos deve ser reavaliada considerando suas propriedades sinergísticas. curare e acetilcolina. Existem dois tipos de antagonismo farmacológico: Competitivo: o antagonista combina-se com o mesmo sítio do receptor que o agonista mas não induz nenhuma resposta. pois o sinergismo pode ter sérios efeitos sobre a saúde. Embora o isopropanol não seja hepatotóxico. observa-se alucinação e isso ocorre porque o mariri impede o metabolismo de primeira passagem do princípio ativo alucinógeno dimetiltriptamina. 52 . O antagonista compete com o agonista pelo sítio de ligação do receptor. Sinergismo . uma vez que não haverá receptor para ele se ligar.“mariri”) e folhas de (Psychotria Viridis “chacrona”). Um outro exemplo é o que ocorre entre os componentes do chá de Santo Daime. observa-se um prejuízo da condução nervosa igual ao que se observaria se fossem somados o efeito de cada um deles separadamente. ele aumenta a hepatotoxicidade desencadeada pelo tetracloreto de carbono. Antagonismo . etc. quando dois praguicidas organofosforados estão presentes. usado em seitas religiosas. Assim. Na Toxicologia. Quando os agentes são sinérgicos. já que resulta em uma diminuição da toxicidade e é o modo de ação de muitos antídotos usados no tratamento de diferentes intoxicações. Um exemplo é a interação entre o tetracloreto de carbono e isopropanol.no antagonismo. portanto. Assim sendo.este tipo de interação ocorre quando um agente desprovido de atividade tóxica aumenta a toxicidade de um agente tóxico. nenhuma das duas plantas produz alucinação. existem três tipos principais de antagonismo: Antagonismo farmacológico: é aquele no qual um agente diminui a ação do outro evitando sua ligação no receptor.é o tipo de interação na qual o efeito induzido por dois ou mais compostos juntos é maior do que a soma dos efeitos de cada agente em separado. um agente leva à diminuição do efeito de um outro agente. Como exemplo.Curso de Toxicologia ANVISA . Nesta seção. Sabe-se que a exposição a esses dois compostos produz um risco de desenvolvimento de câncer de pulmão muito maior do que a soma dos riscos de cada composto em separado. Assim. Este chá é feito com um cipó (Banisteriopsis caapi .RENACIAT .

retirado do site do NIH (National Institutes of Health). simulando os diferentes tipos de exposição. já que os inseticidas são estimulantes e os solventes. 53 . Os benzodiazepínicos promovem hiperpolarização da membrana por aumentarem a ação do neurotransmissor inibitório GABA. deixando a membrana parcialmente despolarizada. Por isso. Antagonismo químico: já descrito acima na interação medicamentosa do tipo química. inseticidas clorados e solventes halogenados (presentes nas formulações). Assim. Por exemplo. Tipo de interação Adição Sinergismo Potenciação Antagonismo Efeito tóxico agente A 20% 5% 0% 20% do Efeito tóxico agente B 30% 10% 20% 30% do Efeito combinado de A+B 50% 100% 50% 5% É interessante notar que diferentes tipos de interações podem ocorrer em diferentes sistemas com a mesma combinação de agentes. indiretamente. podemos citar a interação entre DDT e benzodiazepínicos. uma pessoa intoxicada com DDT que apresenta convulsão é tratada com benzodiazepínico. cada um deles irá anular ou reduzir o efeito do outro. Antagonismo funcional: é aquele no qual dois agentes tóxicos atuam em receptores diferentes produzindo efeitos opostos. bem como a uma combinação dos dois. que abre canais de cloreto.RENACIAT . depressores do sistema nervoso central.OPAS – NUTES/UFRJ .Curso de Toxicologia ANVISA . O DDT promove hiperexcitabilidade neuronal por lentificar o fechamento dos canais de sódio. Como exemplo. podem produzir uma interação do tipo adição quanto à hepatotoxicidade e uma interação do tipo antagonismo funcional no sistema nervoso central. ilustra qualitativamente a porcentagem da população afetada pela exposição aos agentes A e B em separado.ABRACIT pode-se citar a fenoxibenzamina que forma ligações covalentes com adrenoceptores. O quadro abaixo.

crônico e retardado • efeitos imediatos ou agudos . efeitos retardados . no local de contato. Os xenobióticos que possuem ação irritante direta sobre os tecidos. efeitos cáusticos 54 .são aqueles resultantes de uma exposição crônica. ao longo da exposição o toxicante vai sendo somado no organismo. com componentes destes tecidos. vai sendo aumentado a cada exposição. ou seja. então. destaca-se o saturnismo (intoxicação crônica pelo chumbo).RENACIAT . No diagnóstico das intoxicações. ou seja. lesão persistente no SNC. os sinais clínicos podem advir de dois mecanismos: o somatória ou acúmulo do agente tóxico no organismo: a velocidade de eliminação é menor que a de absorção.são aqueles que aparecem imediatamente após uma exposição aguda. no máximo. efeitos crefeitos crônicos . ou a uma recuperação total ou parcial com seqüelas ou lesões persistentes. assim. quando o dano é reversível. Dependendo da intensidade da ação pode ocorrer irritação. no entanto. durante vários meses ou anos. até alcançar um nível tóxico. Efeito local ou sistêmico O efeito local refere-se àquele que ocorre onde acontece o primeiro contato entre o agente tóxico e o organismo. Nas intoxicações crônicas.são aqueles que só ocorrem após um período de latência. Como exemplo. como nas exposições agudas ao tálio. Exemplo: efeitos carcinogênicos que têm uma latência de 20-30 anos. o aparecimento de sinais e sintomas da intoxicação ou alterações laboratoriais causadas pela substância química. As alterações bioquímicas ou fisiológicas se acentuam após cada exposição ao agente até o surgimento dos sintomas clínicos.ABRACIT Fase IV – Clínica Essa fase é caracterizada pela exteriorização dos efeitos do agente tóxico. Em certos casos. em 24 horas. a exposição a uma única dose de triortocresilfosfato (TOCP) pode produzir. distinguemse: Efeito imediato. deve-se lembrar que um mesmo órgão pode ser afetado por uma grande variedade de toxicantes e que uma única substância química pode atingir vários órgãos ou produzir diferentes efeitos relacionados a um mesmo órgão. mesmo quando já não mais existe a exposição. no homem. reagem quimicamente. a intoxicação se manifesta no decorrer de alguns dias (efeito sobreagudo). As intoxicações por exposições repetidas podem conduzir o indivíduo a estados progressivos de deficiência biológica que impedem a sua recuperação e tornam sua reabilitação deficiente. Em geral são efeitos intensamente graves e a evolução pode levar o paciente à morte. portanto. Por exemplo. ou seja. ou seja. uma exposição a curto prazo (aguda) pode determinar um efeito crônico. fazer distinção entre exposição a curto prazo (aguda) ou a longo prazo (crônica) e os efeitos agudos e crônicos. mas o tempo entre cada exposição é insuficiente para que o organismo se recupere totalmente. exposição única ou que ocorre. paraquate e derivados cumarínicos. o somatória de efeitos: ocorre quando o dano causado é irreversível e. esse tipo de efeito é exemplificado pela exposição crônica ao dissulfeto de carbono (CS2). exposição a pequenas doses. até atingir um nível detectável ou. • • Deve-se. Quando o efeito apresenta um quadro intermediário é classificado como sobreagudo.Curso de Toxicologia ANVISA .OPAS – NUTES/UFRJ . Nesse amplo espectro de efeitos tóxicos.

na NADHmetemoglobina redutase. gás mostarda.OPAS – NUTES/UFRJ . O efeito sistêmico. lesam a pele e facilitam a penetração subseqüente de outras substâncias químicas. As reações alérgicas ou alergia química. de modo a atingir o sítio de ação. NO2. Os principais tipos de reações de hipersensibilidade são: • alergia química . Existem substâncias que apresentam os dois tipos de efeitos. Os sistemas mais afetados são pele e mucosas do nariz.: benzeno. conseqüentemente. Este complexo se liga às células teciduais ou basófilos circulantes. devido à deficiência. A manifestação de um ou outro efeito depende.). entre outros. enquanto as lesões no SNC são. Quando ocorre uma segunda exposição do organismo ao mesmo xenobiótico. Os xenobióticos que apresentam esta ação tóxica (substâncias vesicantes como as mostardas nitrogenadas ou agentes queratolíticos como o fenol). portanto.ABRACIT ou necrosantes. São exemplos de efeitos irreversíveis os carcinomas. bromo. contendo histamina. ocorre. cloro) e lacrimogênicos (acroleína. onde se encontra o receptor biológico. exige uma absorção e distribuição da substância. uma vez que as células nervosas são pouco renovadas. provocados por alterações genéticas. Assim. as mutações e cirrose hepática. Essa sintomatolgia é bastante semelhante. enquanto o irreversível persiste mesmo após o término da exposição. chumbo tetraetila. geralmente. cloro). etc. de ocorrência mais comum. independente do tipo de xenobiótico que a desencadeou. Efeito reversível ou irreversível O efeito reversível desaparece quando cessa a exposição. desenvolvendo grânulos internos. também conhecidas como de hipersensibilidade ou sensibilização. é produzido em local distante do sítio de penetração do toxicante. principalmente. (ex.Curso de Toxicologia ANVISA . de origem genética. a ação dos gases irritantes (fosgênio. sensibilizando-as. da capacidade do tecido lesado em se recuperar. bradicinina. são reações adversas que ocorrem somente após uma prévia 55 . o desenvolvimento de anticorpos e do complexo antígeno/anticorpo. olhos. já que este tecido tem grande capacidade de regeneração. que são os responsáveis pela sintomatologia alérgica. irreversíveis. os anticorpos previamente desenvolvidos promovem a alteração da superfície celular com conseqüente degranulização celular.esse tipo de ação tóxica só é desenvolvida após absorção do xenobiótico pelo organismo e ligação com a proteína formando o antígeno (o agente tóxico funciona como hapteno). lesões hepáticas são geralmente reversíveis. Com a formação do antígeno. Reações de hipersensibilidade ou sensibilização Corresponde ao aumento na suscetibilidade do organismo. ou seja.RENACIAT . Destacam-se nesse grupo. O indivíduo pode ter uma resposta adversa com doses baixas (não-tóxicas) ou então ter uma resposta extremamente intensa com doses mais elevadas. Exemplo: sensibilidade anormal aos nitritos e outros agentes metemoglobinizantes. Estes grânulos secretam na corrente sangüínea histamina e bradicinina. garganta e trato pulmonar. Outra ação irritante de tecidos é a dermatite química. Os órgãos mais afetados são pulmões e pele. Reações idiossincrásicas As reações idiossincrásicas correspondem às respostas anormais a certos agentes tóxicos. boca. Aparece após exposição única ou após meses/anos de exposição.

Essas mudanças geralmente são detectadas antes ou em exposições a baixas doses quando comparadas às alterações morfológicas. como a alergia química é um efeito indesejável e adverso ao organismo. significa que os efeitos manifestam-se sem modificações morfológicas aparentes. por exemplo. pode ser reconhecido como efeito tóxico. ou a um produto quimicamente semelhante. funcionais e bioquímicos • • • Efeitos morfológicos . a inibição da acetilcolinesterase decorrente da exposição a inseticidas organofosforados ou carbamatos.os efeitos morfológicos referem-se às mudanças micro e macroscópicas na morfologias dos tecidos afetados. quando em contato com a luz solar. haverá o aparecimento dos sintomas alérgicos. já que elas não obedecem ou apresentam uma relação dose-resposta (elas não são dose-dependente). Muitos desses efeitos são irreversíveis como. furocumarinas): esses xenobióticos. representam mudanças reversíveis nas funções dos órgãos-alvo. desodorante. formam radicais altamente reativos que produzem lesões na pele. É importante ressaltar que a fotoalergia só aparece após repetidas exposições. muito semelhante às queimaduras de sol. Efeitos somáticos ou germinativos Os efeitos somáticos são aqueles que afetam uma ou mais funções vegetativas e os efeitos germinais correspondem às perturbações determinadas nas funções de reprodução. fotoarlegia (prometazina. Alguns autores não concordam que as alergias químicas sejam efeitos tóxicos. na fotoalergia. Efeitos bioquímicos – apesar de todos os efeitos tóxicos estarem associados a alterações bioquímicas.OPAS – NUTES/UFRJ . Essa reação pode aparecer logo na primeira exposição. Efeitos morfológicos. As lesões resultantes da fotossensibilização podem persistir sempre que houver contato com o sol. 56 . fotossensiblização (agentes branqueadores. na presença do xenobiótico. mesmo sem nova exposição ao agente químico. quando se faz referência a efeitos bioquímicos. A diferença primordial entre as duas é que. hexaclorofeno): as características deste tipo de ação tóxica são bastante semelhantes às da alergia química. sobre a integridade dos descendentes e desenvolvimento de tumores. Entretanto. Efeitos funcionais . sabões.RENACIAT . Por exemplo. sempre que houver exposição ao sol. a necrose e a neoplasia. para formar um produto que funciona como hapteno.em geral. o xenobiótico necessita reagir com a luz solar (reação fotoquímica).Curso de Toxicologia ANVISA .ABRACIT • • • sensibilização do organismo ao agente tóxico. Após a sensibilização.

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