Curso de Toxicologia

ANVISA - RENACIAT - OPAS – NUTES/UFRJ - ABRACIT

MÓDULO III Fundamentos de Toxicologia
Autores Conceição Aparecida Turini (CCI - Londrina) Tutor Sayonara Maria Lia Fook (CEATOX - Campina Grande)

Introdução
A intoxicação humana abrange uma ampla variedade de processos fisiopatológicos relacionados com a interação entre um agente de natureza química ou biológica e o organismo. A condição primária para que a intoxicação aconteça consiste na exposição ao agente tóxico o qual, deverá alcançar o sítio-alvo, após vencer as barreiras impostas pelo organismo. Portanto, a expressão da toxicidade de uma substância sobre um sistema biológico dependerá de inúmeros fatores que incluem as propriedades físicoquímicas do agente tóxico, as condições de exposição e, fundamentalmente, de uma série de eventos que ocorrem dentro do organismo, ou seja, de seu comportamento toxicocinético e toxicodinâmico. Este módulo tem por objetivo fornecer elementos teóricos para a compreensão da intoxicação como fenômeno biológico. Para isso, serão abordados os processos que se sucedem desde que o agente tóxico penetra no organismo, a partir da superfície de contato com o meio externo, até alcançar o sítio de ação, com discussão das variáveis que afetam a introdução e o transporte do toxicante, as modificações causadas no seu metabolismo e os mecanismos através dos quais ele exerce sua ação tóxica. Ao mesmo tempo, o enfoque clássico dos tópicos fundamentais de Toxicologia, adotado nesta apresentação, propiciará a normalização de termos e conceitos básicos empregados em Toxicologia.

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Áreas e conceitos básicos
A Toxicologia é a ciência que tem como objeto de estudo o efeito nocivo decorrente da interação entre um agente tóxico e um sistema biológico, com a finalidade principal de prevenir o aparecimento desse efeito, ou seja, estabelecer condições seguras de exposição a essas substâncias e assim, permitir que o homem se beneficie das conquistas tecnológicas da era atual. A toxicologia apóia-se, então, em três elementos básicos: 1. a existência de uma substância (agente tóxico) capaz de interagir com um sistema biológico e produzir uma resposta; 2. o sistema biológico com o qual o agente tóxico interage para produzir o efeito; 3. a resposta (efeito) que deverá ser considerada nociva ao sistema biológico com o qual interage. Áreas da Toxicologia A toxicologia é uma ciência multidisciplinar que compreende um vasto campo de conhecimentos básicos e aplicados, relacionando-se estritamente com diversas outras ciências. É desenvolvida por especialistas com diferentes formações profissionais que oferecem contribuições específicas em uma ou mais áreas de atividade permitindo assim, o aperfeiçoamento dos conhecimentos e o desenvolvimento de cinco áreas de atuação, de acordo com a natureza do agente tóxico ou a maneira pela qual este alcança o sistema biológico. Toxicologia de Alimentos: área relacionada ao estudo da toxicidade das substâncias veiculadas pelos alimentos, ou seja, é a área da toxicologia que estabelece índices de segurança para que os alimentos, de origem natural ou industrial, possam ser ingeridos sem causar danos à saúde, tanto no que se refere à sua obtenção quanto ao seu armazenamento. Toxicologia Ambiental e Ecotoxicologia: essa área do conhecimento toxicológico preocupa-se com o estudo das ações e dos efeitos nocivos de substâncias químicas, quase sempre de origem antropogênica, sobre os organismos vivos. Em geral, empregam-se os termos Toxicologia Ambiental para os estudos dos efeitos diretos causados pela interação desses agentes contaminantes do ambiente (ar, água, solo) com o organismo humano e, Ecotoxicologia, para os estudos dos efeitos tóxicos desses compostos sobre os ecossistemas e seus componentes não humanos. Como o homem se encontra no topo de muitas cadeias alimentares e existem poucos ecossistemas nos quais os seres humanos não participam, essa distinção é, portanto, bastante frágil. Toxicologia de Medicamentos e Cosméticos: nessa área estudam-se os efeitos nocivos produzidos pela interação dos medicamentos e cosméticos com o organismo, decorrentes do uso inadequado ou da suscetibilidade individual. Toxicologia Ocupacional: é a área que se ocupa do estudo das ações e efeitos nocivos de substâncias usadas no ambiente de trabalho sobre o organismo do indivíduo exposto. Nessa área, busca-se, principalmente, a obtenção de conhecimentos que permitam estabelecer critérios seguros de exposição ocupacional. Toxicologia Social: embora no mundo contemporâneo a Toxicologia seja uma ciência de caráter social em sua natureza, o termo Toxicologia Social é designado para a área

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que estuda os efeitos nocivos decorrentes do uso não médico de drogas ou fármacos, com prejuízos ao próprio usuário e à sociedade. Trata do estudo das chamadas “drogas de abuso”, lícitas ou não, cujo uso, sempre voluntário, visa modificar o estado de consciência ou evitar o desconforto ocasionado pela interrupção do uso da substância, mesmo que por um curto período de tempo. No âmbito de cada uma dessas áreas, podem ser abordadas questões relacionadas a aspectos analíticos, clínicos, médico-legais, regulatórios, entre outros. Como conseqüência da ampliação das áreas de aplicação da Toxicologia, imposta pela sua abrangência multidisciplinar e multiprofissional, essa ciência pode ser dividida, de acordo com os diferentes campos de trabalho, em três áreas ou ramos fundamentais. A Toxicologia Clínica ou Médica trata do atendimento do paciente exposto ao agente tóxico ou intoxicado, com a finalidade de prevenir, diagnosticar a intoxicação ou aplicar, se necessário, uma medida terapêutica específica. A Toxicologia Analítica ocupa-se da detecção do agente tóxico ou de algum parâmetro bioquímico relacionado com a exposição a ele em fluidos biológicos, alimentos, ar, água e solo, com o propósito de diagnosticar ou prevenir as intoxicações. No exercício dessa modalidade, é de fundamental importância o domínio de química analítica e de instrumentação, pois ela busca métodos com precisão, exatidão e sensibilidade adequadas para a identificação e/ou quantificação inequívocas do toxicante ou para a avaliação de alterações bioquímicas funcionais do organismo. As análises toxicológicas são empregadas com as mais variadas finalidades: no aspecto forense ou médicolegal, na monitorização terapêutica ou acompanhamento do paciente submetido a tratamento prolongado com medicamentos, na monitorização biológica da exposição ocupacional às substâncias químicas, no controle antidopagem em competições esportivas, no diagnóstico da intoxicação aguda ou crônica em emergências médicas, entre outras. E, por fim, a Toxicologia Experimental, que desenvolve estudos para elucidar os mecanismos de ação dos toxicantes sobre os sistemas biológicos e avaliar os efeitos decorrentes dessa ação. A avaliação de toxicidade das substâncias é feita através de estudos conduzidos em diferentes espécies animais, seguindo rigorosas normas preconizadas pelos órgãos reguladores nacionais e internacionais. Conceitos Básicos Considerando-se o caráter multidisciplinar e o fato de que muitas pessoas com diferentes formações acadêmicas se interessam em estudar e trabalhar com Toxicologia, torna-se necessária a observação do uso apropriado de termos empregados em toxicologia e apresentados a seguir. Agente tóxico, toxicante ou xenobiótico É uma substância química ou agente físico capaz de causar dano a um sistema biológico, alterando seriamente uma função ou levando-o à morte, sob certas condições de exposição. A maioria das substâncias consideradas como agente tóxico são exógenas, sem papel fisiológico conhecido e denominadas xenobióticos. Outros termos que merecem ser mencionados são apresentados abaixo.

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Toxina: refere–se à substância tóxica produzida por um organismo vivo (microrganismo, animal ou planta). Existe um campo de estudo específico, denominado Toxinologia, que estuda os efeitos nocivos dessas substâncias. Veneno: termo de uso popular que, embora em princípio, possa ser utilizado como sinônimo de agente tóxico, é reservado especificamente para designar substâncias de origem animal ou vegetal, utilizadas para autodefesa ou predação, como o caso dos venenos ofídicos, de abelhas, entre outros. Fármaco: toda substância de estrutura química definida, capaz de modificar ou explorar o sistema fisiológico ou estado patológico, em benefício do organismo receptor. Droga: toda substância capaz de modificar ou explorar o sistema fisiológico ou estado patológico, utilizada com ou sem intenção de benefício do organismo receptor. A palavra droga, tem aceitação popular para designar fármacos, medicamentos, matéria prima de medicamentos, alucinógenos e agentes tóxicos. Qualquer substância pode atuar como toxicante. Tanto os produtos exógenos como os próprios constituintes do organismo, quando se encontram em proporções excessivas, podem produzir efeitos nocivos. Os agentes tóxicos apresentam estruturas químicas variadas e podem ser classificados utilizando-se diferentes critérios, conforme a finalidade de seu estudo. Assim, o toxicante pode ser classificado segudo: 1. estruturas químicas gerais: aminas aromáticas, hidrocarbonetos alifáticos, hidrocarbonetos aromáticos, metais, etc. 2. estado físico: sólidos ou líquidos; 3. gases: são fluídos sem forma que permanecem no estado gasoso em condições normais de pressão e temperatura. Ex.: CO, NO e NO2, O3, etc. 4. vapores: são as formas gasosas de substâncias normalmente sólidas ou líquidas nas condições ambientais. Ex: vapores resultantes da volatilização de solventes orgânicos como benzeno, tolueno, xileno, entre outros; 5. partículas ou aerodispersóides: partículas de tamanho microscópico, em estado sólido ou líquido. Ex: poeiras e fumos; neblinas e névoas. 6. estabilidade ou reatividade química: explosivo, inflamável, oxidante, radioativo. 7. órgãos-alvo: rim, fígado, sistema nervoso central, sistema hematopoiético, outros. 8. ação tóxica: local ou sistêmica. 9. efeitos tóxicos: carcinogênicos, mutagênicos, neurotóxicos, nefrotóxicos, hepatotóxicos, . 10. usos: agrotóxicos, solventes, aditivos alimentares. 11. mecanismo de toxicidade: anticolinesterásico, metemoglobinizante, entre outros. 12. potencial de toxicidade: extremamente tóxicos, moderadamente tóxicos, levemente tóxicos, pouco tóxicos. Toxicidade É a capacidade inerente a uma substância de produzir danos aos organismos vivos, ou seja, é a medida relativa do potencial tóxico da substância sob certas condições controladas de exposição. Uma substância muito tóxica causará dano a um organismo se for administrada em quantidades muito pequenas, enquanto uma substância de baixa toxicidade somente produzirá efeito quando a quantidade administrada for muito grande. O conhecimento da toxicidade das substâncias químicas se obtém através de experimentos em laboratório utilizando animais. Os métodos são empregados com todo rigor científico com a finalidade de fornecer informações relativas aos efeitos

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tóxicos e, principalmente, para avaliar riscos que possam ser extrapolados para o homem. Risco e segurança O termo risco traduz a probabilidade estatística de que se produzam efeitos adversos ou danos por exposição a um agente tóxico, em virtude das propriedades inerentes ao mesmo, bem como das condições de exposição. Nem sempre a substância de maior toxicidade é a que oferece maior risco para o homem. Dependendo das condições de uso ou exposição, uma substância classificada como muito tóxica (elevada toxicidade intrínseca) pode ser menos apresentar menor risco do que uma pouco tóxica. Por exemplo, embora o tolueno seja um solvente carcinogênico, não oferece risco se estiver adequadamente armazenado. A existência de risco associado ao uso de uma substância química, torna necessário o estabelecimento de condições de segurança. Portanto, define-se como segurança, a certeza de que não haverá efeitos adversos para um indivíduo exposto a uma determinada substância, em quantidade e forma recomendada de uso. Ou seja, quando se fala em risco e segurança, significa a possibilidade ou não da ocorrência de uma situação adversa. No entanto, não é fácil estabelecer o que é um risco aceitável no uso de substância química. Esta decisão é bastante complexa e envolve o binômio risco-benefício. Na utilização das substâncias químicas para diversos fins, alguns fatores devem ser considerados na determinação de um risco aceitável: a necessidade do uso da substância; a disponibilidade e a adequação de outras substâncias alternativas para o uso correspondente; os efeitos sobre a qualidade do ambiente e conservação dos recursos naturais; as considerações sobre o trabalho (no caso de ser usada em ambiente de trabalho); a avaliação antecipada de seu uso público (ou seja, o que ela poderá causar sobre a população em geral) e considerações econômicas. Efeito tóxico, adverso ou deletério É uma alteração anormal, indesejável ou nociva decorrente da exposição a substâncias potencialmente tóxicas. Todo efeito tóxico é indesejável e nocivo, mas, nem todos os efeitos indesejáveis são tóxicos. A morte é o efeito adverso mais drástico que pode ocorrer. No caso de medicamentos, em particular, devem-se distinguir os efeitos colaterais e a toxicidade propriamente dita. Portanto, os efeitos colaterais de agentes terapêuticos são aqueles indesejáveis, mas, muitas vezes toleráveis, que aparecem durante a farmacoterapia, enquanto a toxicidade representa a manifestação de efeitos lesivos de maior gravidade, podendo levar até à morte. Alvo É o termo usado com freqüência para designar o sítio ou local do organismo que interage com o agente tóxico e apresenta a resposta biológica correspondente. Pode ser referido como uma molécula (DNA, proteína, etc.), um receptor ou um órgão (fígado, rim, cérebro, etc.). Destoxificação É o processo de transformação química que converte uma substância em formas mais facilmente excretáveis (menos tóxica), geralmente através de reações de biotransformação. Antídoto e antagonista

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O antídoto é a substância que se opõe ao efeito tóxico atuando sobre o toxicante. Por envenenamento. entendese o transtorno produzido por toxinas.ABRACIT São substâncias capazes de neutralizar ou reduzir os efeitos de uma substância potencialmente tóxica. Intoxicação É o conjunto de efeitos nocivos representados por manifestações clínicas (sinais e sintomas) ou laboratoriais que revelam o desequilíbrio orgânico produzido pela interação entre o agente tóxico com o sistema biológico.RENACIAT . 6 .Curso de Toxicologia ANVISA . enquanto o antagonista impede o toxicante de se ligar a seu alvo ou exerce ação oposta à do agente tóxico (agonista).OPAS – NUTES/UFRJ .

é necessário que o toxicante ou seus produtos de biotransformação (metabólitos) alcancem sítios específicos (alvo) no organismo e permaneçam em contato com os mesmos por um período de tempo suficiente para produzir a ação tóxica. É composta pelos processos de absorção.RENACIAT . Essas defesas consistem. biotransformação e excreção. Fase IV – Clínica: é caracterizada pelas manifestações clínicas e/ou laboratoriais resultantes da ação tóxica. Todos esses processos envolvem reações mútuas entre o agente tóxico e o organismo.Curso de Toxicologia ANVISA . em mecanismos que restringem a sua mobilidade e diminuem o período de exposição do tecido alvo. produzindo danos.ABRACIT Fases da intoxicação A intoxicação humana compreende uma ampla variedade de processos fisiopatológicos resultantes da interação de um agente tóxico com o organismo. chega ao local de ação na forma ativa. até alcançar os órgãos nos quais se armazena ou causa lesões. fundamentalmente. o organismo atua impondo barreiras à distribuição do toxicante para determinados tecidos. o toxicante ou o seu produto de biotransformação interage biologicamente causando alterações morfológicas e/ou funcionais. são muito complexos. conduzindo à disponibilidade biológica (biodisponibilidade).OPAS – NUTES/UFRJ . distribuição. Atingindo o alvo. ou seja. Representa a disponibilidade química das substâncias e passíveis de serem introduzidas no organismo. Os processos de transporte e as transformações que o agente tóxico sofre. diminuindo sua difusibilidade através das membranas celulares e/ou facilitando sua excreção. Porém. Por conveniência. desde a superfície epitelial de contato. a intoxicação pode ser desdobrada em quatro fases: Fase I – Exposição: corresponde ao contato do agente tóxico com o organismo. Fase II – Toxicocinética: consiste no movimento do agente tóxico dentro do organismo. para que o efeito tóxico ou adverso sobre o sistema biológico seja produzido. a intoxicação inicia-se com a exposição do organismo ao agente tóxico que. 7 . após vencer as defesas do organismo. Fase III – Toxicodinâmica: corresponde à ação do agente tóxico no organismo. Dessa forma. para facilitar o estudo dos complexos eventos envolvidos desde a exposição do organismo ao agente tóxico até o aparecimento de manifestações clínicas e/ou laboratoriais.

RENACIAT . Os agentes químicos podem ser classificados. é de suma importância a disponibilidade química do agente tóxico. mg de agente tóxico / litro de água. Nessa etapa. mas. mg de agente tóxico / g de solo). mas. segundo cinco classes de toxicidade. mg de agente tóxico / kg de peso corpóreo). O termo concentração aplica-se à exposição do indivíduo a uma determinada concentração de um agente presente em um compartimento (ex. Para facilitar. com finalidade de obter informações relativas à toxicidade intrínseca das substâncias. não se sabe exatamente quanto do agente efetivamente penetrou no organismo. A concentração também é comumente expressa através das unidades ppm (partes por milhão) ou ppb (partes por bilhão). deve-se considerar também. Neste caso. em condições bem determinadas. A falha desta classificação está no fato dela se basear apenas na toxicidade intrínseca da substância 8 . água. g ou mL por Kg de peso corporal) que. sob um conjunto de condições definidas. mg de agente tóxico / m3 de ar.5 a 5 g/kg > 5 g/kg Esta classificação é utilizada para consultas rápidas. ar). é expressa usando-se unidades de massa por massa (ex. produz um determinado efeito na metade de um grupo de animais de certa espécie. Além da magnitude. as vias de introdução e a suscetibilidade individual. o termo correto é concentração. Com relação à dose deve-se distinguir: Dose efetiva 50 (DE50) Trata-se da quantidade de substância (em mg. de um determinado agente químico ou físico. geralmente. dose é a quantidade de um agente administrado para um indivíduo e. não se esqueçam de que. solo.Classificação quanto ao grau de toxicidade Categoria de Toxicidade Extremamente tóxica Altamente tóxica Moderadamente tóxica Levemente tóxica Praticamente não tóxica DL50 oral para ratos < ou = 1mg/kg > 1 a 50 mg/kg > 50 a 500 mg/kg > 0. Dose letal média (DL50) É a dose calculada estatisticamente. a duração e a freqüência da exposição.Curso de Toxicologia ANVISA . em mg/Kg. Dose ou concentração A dose ou concentração determina o tipo e a magnitude da resposta biológica. se a exposição for ambiental. ou seja. A concentração é expressa em unidades de massa por volume do meio (ex. necessária para matar 50% dos organismos vivos de uma população de animais.ABRACIT Fase I – Exposição Esta fase é representada pelo período em que o ser humano fica exposto à substância tóxica. mg de agente tóxico / m3 de solo). também pode ser por massa do meio (ex. Por definição.OPAS – NUTES/UFRJ . de acordo com os valores de DL50. Tabela 1 . será usado somente o termo dose no resto desse módulo. É o contato do toxicante com as superfícies externas ou internas do organismo. a concentração da substância em condições de ser introduzida no organismo. qualitativas.

as vias pulmonar e cutânea são as mais importantes na Toxicologia Ocupacional e Ambiental e a via gastrintestinal em Toxicologia de Alimentos e de Medicamentos e. oral e cutânea. intramuscular. subcutânea. A via de introdução pode influenciar na toxicidade da substância química. a intensidade do efeito tóxico e a rapidez da resposta em função da via de exposição apresentam-se na seguinte ordem decrescente de eficiência: endovenosa. Vias ou locais de exposição As principais vias de introdução dos toxicantes no organismo humano compreendem o trato gastrintestinal (ingestão). é conhecer e saber avaliar o risco tóxico de uma substância química. Duração e freqüência da exposição O tempo e a freqüência com que o organismo permanece em contato com o toxicante são importantes na determinação e intensidade do efeito tóxico. em seres humanos. ao organismo e à exposição. de acordo com a área da Toxicologia em estudo. devendo ser mencionada a duração da exposição do animal ao agente tóxico. a partir das vias de exposição. pressupõe-se que o agente é pronta e rapidamente absorvido por essas vias. considera-se sua concentração no ar e. espera-se que um agente que é destoxificado pelo fígado seja menos tóxico quando introduzido no organismo por via oral (passagem pela circulação porta) do que por inalação (circulação sistêmica). pois tão importante como conhecer a toxicidade dos agentes químicos.Curso de Toxicologia ANVISA . em velocidades diferentes dependendo de suas propriedades físico-químicas e das condições existentes na superfície de contato como.RENACIAT . dependendo da dose e das condições fisiológicas ou patológicas do indivíduo. portanto. fala-se em CE50 e CL50. relacionados principalmente ao agente químico. As vias parenterais têm importância na Toxicologia Social e de Medicamentos. As substâncias químicas penetram no organismo humano.OPAS – NUTES/UFRJ . Por outro lado. Assim. A comparação da dose letal de um toxicante por diferentes vias de exposição também fornece informações úteis relacionadas à sua absorção. Essas vias possuem maior ou menor destaque. também. Em situações práticas não se deve conhecer somente a toxicidade das substâncias. intraperitoneal. podem produzir efeitos adversos acentuados. significa que a pele constitui uma barreira efetiva à absorção do agente tóxico. representadas geralmente pela DL50. Por exemplo. essas condições de exposição não são claramente definidas como nos 9 . por exemplo. Nos casos em que as doses letais por via oral e dérmica são similares àquela administrada por via intravenosa. com lesões graves em diversos órgãos. Concentração efetiva 50 (CE50) e concentração letal 50 (CL50) Quando se estuda a toxicidade de uma substância introduzida no organismo por inalação. As vias parenterais (intramuscular e intravenosa) constituem meios normais de introdução de medicamentos que. quando a dose letal dérmica é muito maior que a dose letal oral. Entretanto.ABRACIT que é um parâmetro extremamente variável. respiratória. nas intoxicações intencionais (suicídios e homicídios). a área e permeabilidade da membrana e o fluxo sangüíneo no local de contato. intradérmica. os pulmões (inalação) e a pele (cutânea). Assim. sendo influenciado por uma série de fatores.

OPAS – NUTES/UFRJ . Por exemplo. Nenhuma pessoa é igual à outra e. Por exemplo. Nas exposições agudas. exposição a médio prazo – quando as exposições são freqüentes ou repetidas num período de um mês ou menos (sobreaguda) ou no período de um a três meses (subcrônica). exposição a longo prazo (crônica) – quando as exposições se repetem durante um longo período de tempo (meses. podem resultar em toxicidade para a medula óssea com aumento do risco para o desenvolvimento de leucemia. Por outro lado. uma simples exposição a um agente tóxico que produz um efeito drástico. o efeito tóxico causado pela substância for parcial ou totalmente revertido antes da exposição seguinte. a principal manifestação tóxica aguda do benzeno é a depressão do sistema nervoso central. é possível que apenas um deles desenvolva uma enfermidade determinada pela exposição aos toxicantes presentes no ambiente de trabalho. nota-se a ocorrência de efeitos retardados. Existem situações em que exposições iguais determinam respostas iguais e outras. similares ou não aos efeitos produzidos nas exposições a longo prazo. as substâncias químicas são rapidamente absorvidas e os efeitos produzidos geralmente são imediatos. Porém. Entretanto. os mesmos termos são usados para descrevêlas: • • • exposição a curto prazo (aguda) – quando o contato é de curta duração e a absorção do toxicante é rápida. observa-se que. enquanto exposições repetidas. o aumento da freqüência poderá resultar em efeitos crônicos. pode determinar manifestações de menor intensidade ou não produzir efeitos se a mesma dose ou concentração total for fracionada e o tempo de exposição não for aumentado.Curso de Toxicologia ANVISA . anos ou toda a vida). para dois trabalhadores que desempenham funções iguais durante 30 anos e. A dose administrada pode ser única ou múltipla num período de tempo não superior a 24 horas. as exposições crônicas a um agente tóxico podem produzir efeitos imediatos (agudos) após cada administração. É importante ressaltar que a redução do efeito provocado pelo aumento da freqüência (fracionamento da dose) somente acontecerá se: • • a velocidade de eliminação for maior do que a de absorção. de forma que os processos de biotransformação e/ou eliminação ocorram no intervalo entre duas exposições. os efeitos tóxicos observados nas exposições agudas são diferentes daqueles produzidos por exposições repetidas. nas quais se observam respostas diferentes. além dos efeitos produzidos a longo prazo (crônicos) em baixas concentrações do agente. Suscetibilidade individual A variabilidade da resposta biológica em função da suscetibilidade de cada indivíduo é um outro fator importante em Toxicologia. algumas vezes. Com relação à freqüência. portanto. 10 .ABRACIT estudos conduzidos em animais. Se não houver nenhumas dessas situações. as respostas tóxicas podem variar de um indivíduo para outro. expostos no mesmo ambiente e nas mesmas condições.RENACIAT . Para inúmeras substâncias. portanto.

Curso de Toxicologia ANVISA .OPAS – NUTES/UFRJ . 11 .RENACIAT . espera-se que ocorram diferenças importantes nas respostas entre indivíduos de espécies diferentes. a suscetibilidade do organismo está mais diretamente interligada às fases II e III da intoxicação. Portanto.ABRACIT Como são observadas respostas diferentes entre indivíduos de uma mesma espécie. ou seja. aos processos toxicocinéticos e toxicodinâmicos. Essas diferenças interindividuais e intraespecíficas devem-se a diferenças metabólicas que podem ser determinadas pelo estado fisiológico ou pela estrutura genética do organismo.

É de grande importância. e continua sendo o mais aceito até hoje. contendo em ambos os lados.ABRACIT Fase II . porque dela resulta a quantidade de toxicante disponível para interagir com o sítio alvo e. A toxicocinética é constituída pelos seguintes passos: Absorção Distribuição Biotransformação Excreção A movimentação do agente tóxico no organismo. consequentemente. em média e são constituídas por uma camada lipídica bimolecular. os quais podem ser agrupados em duas classes distintas. envolve a transposição de membranas celulares. é de suma importância o conhecimento dos fatores que influenciam no transporte das substâncias químicas pelas membranas. Considerando-se as características das membranas celulares. em 1972. exercer a ação tóxica.Toxicocinética Nessa fase tem-se a ação do organismo sobre o agente tóxico. Assim. sua permeabilidade. foi proposto por Singer e Nicolson. Fatores relacionados com a membrana As membranas celulares têm espessura de 7 a 9 nm. é determinado. as substâncias podem atravessá-las por diferentes mecanismos. em temperatura fisiológica eles têm características quase fluidas. principalmente.RENACIAT . pela estrutura e proporção relativa de ácidos graxos insaturados presentes na região. Os ácidos graxos presentes na camada lipídica não possuem uma estrutura cristalina rígida. Transporte passivo Esse mecanismo é dividido em dois subtipos: 12 . ao contrário.Curso de Toxicologia ANVISA . apresentados a seguir. portanto. Este modelo denominado de “mosaico fluido”. desde a sua entrada até a sua eliminação. moléculas de proteínas que penetram e às vezes transpõem esta camada. Assim.OPAS – NUTES/UFRJ . o caráter fluido das membranas e. procurando diminuir ou impedir a ação nociva da substância sobre ele.

São eles: transporte ativo . a substância também é transportada por um carregador. biotansformação e excreção. Esses sistemas são responsáveis pelo transporte de muitos nutrientes como açúcares. essas substâncias são rapidamente transportadas através das membranas.nesse processo. Entretanto. com uma tendência de equilíbrio das concentrações nos dois compartimentos do sistema. haver consumo de energia. Transportes especializados Existem inúmeros compostos.considerando-se o fluxo de água através dos poros da membrana. difusão facilitada . se os valores de A e d forem constantes. até que o processo de difusão se complete.OPAS – NUTES/UFRJ . do tamanho dos poros da membrana que são relativamente grandes nos glomérulos renais (cerca de 40 Å) e pequenos na maioria das células (8 Å).esse processo caracteriza-se pelo consumo de energia.Filtração . A proporção de um composto atravessar a membrana por difusão simples pode ser determinada pela lei de Fick. além da hidrossolubilidade da substância. portanto. foram propostos mecanismos de transportes especializados. não pode ser explicado por difusão simples nem por filtração. pelo gradiente de concentração na membrana e pelo pKa. mesmo contra gradientes de concentração. O movimento unidirecional do composto através da membrana ocorre porque o valor de C2 tende sempre a diminuir em função da sua distribuição. . Alguns são muito grandes para passar através dos poros ou muito insolúveis em lipídios para se difundirem na membrana lipídica. as quais apresentam seletividade pelas substâncias e se saturam em altas concentrações.Difusão simples . há uma diminuição dos valores de C1 e aumento conseqüente de C2.a maioria dos agentes tóxicos atravessa as membranas do organismo por difusão simples e o grau de penetração é determinado pelo coeficiente de partição lipídio/água. expressa pela seguinte equação: p = proporção do composto capaz de atravessar a membrana k = constante de difusão A = área disponível para a difusão d = espessura da membrana C1 = concentração do composto no compartimento extracelular do sistema C2 = concentração do composto no compartimento intracelular do sistema Desse modo. as substâncias polares de baixo peso molecular (até 600 daltons) passarão através dos poros aquosos. cujo movimento através das membranas. aminoácidos e ácidos nucléicos e também de xenobióticos.RENACIAT . o processo de difusão é bastante rápido porque a diferença entre C1– C2é significativamente alta.Curso de Toxicologia ANVISA . de tal forma que C1 será sempre maior que C2. movimento da substância contra gradiente de concentração e a existência de proteínas carregadoras de moléculas. O processo de filtração é dependente. Outra diferença com o 13 . a capacidade de difusão da substância pode ser determinada pela expressão k (C1 – C2). com a efetivação do processo. Para explicar esse fenômeno. No início.ABRACIT . Entretanto. sem contudo.

na fase orgânica. pelo processo de difusão passiva. é dado pela relação lipossolubilidade/hidrossolubilidade. amino (-NH2). e engloba partículas líquidas (pinocitose) ou sólidas (fagocitose).: coeficiente de partição n-octanol/água a 37o C e pH 7. Fatores relacionados com a substância química A passagem dos toxicantes através das membranas celulares.7 ácido acetil salicílico = 11.ABRACIT processo de transporte ativo é que na difusão facilitada a passagem acontece a favor de um gradiente de concentração. O grau de ionização das substâncias. sulfidrila (-SH) e carbonila (-C=O). concentram-se na fase aquosa e as apolares. hidrossolúvel e com pouca ou nenhuma capacidade de transpor membranas por difusão passiva pela fase lipídica.Curso de Toxicologia ANVISA . Entre elas destacam-se: Solubilidade Devido à constituição lipoprotéica das membranas biológicas. as substâncias químicas lipossolúveis. As substâncias polares. É importante relembrar que a forma ionizada é polar.79 Grau de ionização ou de dissociação A maioria dos agentes tóxicos comportam-se como ácidos ou bases fracas que possuem um ou mais grupos funcionais capazes de se ionizarem. Já as substâncias hidrossolúveis não atravessam essas membranas. para ácidos fracos e bases fracas. Esse tipo de transferência tem se mostrado útil na remoção de material particulado dos alvéolos pelos fagócitos e do sangue pelo reticulo endoplasmático do fígado e rim. A hidrossolubilidade é conferida à molécula por grupamentos que permitem a formação de pontes de hidrogênio com as moléculas de água em solução como. Este coeficiente é obtido ao se agitar um agente químico em uma mistura de solvente orgânico e água (em condições de pH e temperatura controladas). de natureza lipoprotéica. Quanto maior for a concentração da substância na fase orgânica. devido a variações na tensão superficial pela presença de macromoléculas no fluido extracelular. sofre um processo de invaginação.é um mecanismo especial no qual a membrana celular. ou seja. por exemplo. os grupos hidroxila (-OH). hidrossolúveis.OPAS – NUTES/UFRJ . fenílicos. endocitose . ou seja. 14 . através dos poros aquosos. terão capacidade de transpô-las facilmente. poderá ser obtido através da aplicação da equação de Henderson-Hasselbach. Ex. carboxila (-COOH). Coeficiente de partição óleo/água É o parâmetro que permite avaliar o grau de lipossolubilidade das substâncias químicas. a não ser que tenham pequeno tamanho molecular e possam ser filtradas. A lipossolubilidade é dada à molécula pela presença de grupos alquílicos. será grandemente determinada por suas propriedades físico-químicas. etc.7 paracetamol = 1. apolares.RENACIAT . maior será a sua lipossolubilidade. em diferentes pH. A extensão desta ionização dependerá do pH do meio no qual a substância se encontra e do seu próprio pKa (logaritimo negativo da constante de dissociação da substância).4 de algumas substâncias: clorpromazina = 79. naftílicos. lipossolúveis.

Da mesma maneira.Curso de Toxicologia ANVISA .ABRACIT Para ácidos fracos: Para bases fracas: [NI] = forma não ionizada [I] = forma ionizada Tomando-se como exemplo o ácido acetilsalicílico (um ácido fraco com pKa=3.4 .7.4). ou seja. com um valor de pH=1. já que os ácidos fracos possuem pKa elevado. O contrário acontecerá com uma base fraca. prevalece a forma não ionizada.4 . a metade deste estará na forma ionizada e a outra metade na forma não-ionizada. os ácidos fortes apresentam pKa baixo assim como as bases fracas. Importante ressaltar que o pKa sozinho não indica se um composto tem caráter ácido ou básico. o que resulta na absorção do ácido acetilsalicílico no estômago e conseqüente distribuição.RENACIAT . Os ânions passaam com maior facilidade. 15 . onde o valor pH é de 7. uma vez que os poros apresentam cargas positivas em razão da presença das proteínas e cálcio. uma relação de 100 moléculas não ionizadas para cada uma que se dissocia.1. mas as bases fortes também. a relação é de uma molécula não ionizada para cada 10 mil que se dissocia. não lipossolúvel e incapaz de transpor a fase lipídica da membrana. No plasma.4 tem-se: 3. Aquelas com tamanho superior não sofrem esse processo de filtração. Alguns cátions também têm sua passagem dificultada. Tamanho e carga da partícula (molécula ou íon) A existência de poros na membrana celular permitem a passagem de partículas hidrossolúveis menores que 8 Å . Portanto prevalece a forma molecular. lipossolúvel e capaz de vencer a membrana celular.4 = log NI/I 2 = log NI/I NI/I = 102.4 tem-se: 3. Portanto. Quando o pH do meio é igual ao pKa de um composto. Esses dados permitem evidenciar que a difusão no sentido sangue ? estômago praticamente não ocorre. qual será o seu comportamento no estômago e no plasma? No suco gástrico. enquanto as de natureza alcalina encontrão melhores chances em pH alcalino. as substâncias ácidas passam as membranas muito mais facilmente em pH ácido.4 = log NI/I -4 = log NI/I NI/I = 10-4 nesse caso.OPAS – NUTES/UFRJ . Portanto.

já que as substâncias não sofrerão a ação dos sucos gastrintestinais.Curso de Toxicologia ANVISA . Fatores que interferem na absorção pelo TGI Além das propriedades físico-químicas dos toxicantes. a atropina e vários opióides podem sofrer absorção na mucosa bucal. do coeficiente de partição óleo/água (quanto maior este coeficiente mais fácil a absorção) e resulta em níveis sangüíneos elevados. digestiva ou trato gastrintestinal (TGI) Uma vez no TGI. outros fatores poderão interferir na absorção: • estado de plenitude ou vacuidade gastrintestinal: a absorção será favorecida se o estômago estiver vazio.: o pH estomacal das crianças possui menor acidez que o dos adultos. Esta absorção é dependente. a estricnina. um agente tóxico poderá sofrer absorção desde a boca até o reto. Embora a grande maioria dos agentes tóxicos sofram absorção no TGI por difusão passiva. muitas substâncias serão absorvidas por processos especiais. Exemplo: o chumbo é absorvido por transporte ativo e utiliza o sistema que transporta o cálcio. Vias de absorção Distinguem-se como principais vias de introdução dos agentes tóxicos no organismo: Via oral. Alimentos com elevado teor gorduroso como o leite e o tipo de veículo utilizado na formulação podem facilitar a absorção de substâncias lipossolúveis. bactéria que reduz. alterando assim a velocidade de absorção. mo stram que a cocaína. o nitrato a nitrito. é importante a utilização da fórmula de Handerson-Hasselbach. principalmente. Não sendo absorvido na mucosa oral. seja por sua acidez iônica. devido ao maior contato do toxicante com a mucosa.ABRACIT Absorção A absorção pode ser definida como o processo por meio do qual o agente tóxico atravessa as membranas celulares para alcançar a circulação sangüínea. estes serão reduzidos a nitritos. Ex. geralmente pelo processo de difusão passiva. Isto implica em um desenvolvimento maior de microrganismos. que proporcionam grande área de superfície. É importante considerar a apresentação do produto (sólida ou líquida). • 16 . Para se conhecer a fração da substância não ionizada. principalmente a Escherichia coli. Como as crianças possuem dietas ricas em nitratos.RENACIAT . seja por ação enzimática. porque o tempo de contato é pequeno nesse local. ou aquela apta a sofrer absorção por difusão passiva. mais precisamente por transporte ativo. que são rapidamente absorvidos pela mucosa estomacal. concentração enzimática e acidez: estes sucos digestivos. Um dos fatores que favorecem a absorção intestinal de nutrientes e xenobióticos é a presença de microvilosidades. o tálio é transportado pelo sistema carregador responsável pela absorção de ferro. Estudos feitos experimentalmente. Poucas substâncias sofrem a absorção na mucosa oral. o que pode ocasionar metemoglobinemia. podem provocar mudanças na atividade ou na estrutura química do agente. etc. já discutidas. no estômago. o toxicante poderá sofrer absorção na porção do TGI onde existir a maior quantidade de sua forma não-ionizada (lipossolúvel). no entanto.OPAS – NUTES/UFRJ .

penetram através da superfície externa do filamento de queratina. devido ao elevado número de células epidérmicas existente.RENACIAT . Este efeito pode ser responsável pela menor biodisponibilidade de algumas substâncias.ABRACIT • • motilidade intestinal: a alteração do tempo de esvaziamento gástrico e da motilidade intestinal (pelo toxicante ou alimentos) poderá aumentar ou diminuir o tempo de contato do agente tóxico com a mucosa e. Algumas substâncias químicas podem penetrar pelos folículos pilosos. seja ela lipo ou hidrossolúvel. mais precisamente pelo extrato córneo contínuo. Estes três últimos elementos da derme permitem o contato direto com o meio externo. efeito de primeira passagem pelo fígado: as substâncias absorvidas no estômago e duodeno entram na circulação porta e passam pelo fígado. Geralmente eles são agrupados em quatro classes diferentes. quando estas são administradas por via oral. entre as gestantes e não gestantes. Alguns fatores que interferem na absorção pelo TGI podem variar de acordo com o sexo e. a capacidade da substância de provocar irritação e vômito. no extrato hidratado. A pele é formada por duas camadas. Já as substâncias polares.Curso de Toxicologia ANVISA . que é formada por tecido conjuntivo e onde se encontram vasos sangüíneos. a pele constitui uma barreira efetiva contra a penetração de substâncias químicas exógenas. uma vez que eles não necessitam cruzar a região córnea. através das células epidérmicas ou folículos pilosos. embora não seja uma penetração muito fácil para os toxicantes. podendo ser biotransformadas de maneira mais ou menos intensa. dependendo de fatores tais como a anatomia e as propriedades fisiológicas da pele e das propriedades físico-químicas dos agentes. a epiderme que é a camada mais externa da pele a derme. alguns xenobióticos podem sofrer absorção cutânea. ionizada ou não. ácida ou básica. a absorção nesse local. folículos pilosos. no feminino. É uma absorção também importante para alguns metais. consequentemente. 17 . sendo a velocidade desta absorção indiretamente proporcional à viscosidade e volatilidade do agente. nervos. Absorção transfolicular A absorção nessa região é menos significativa do que a transepidérmica. pode penetrar pelos folículos. É uma penetração fácil para os agentes químicos. gás ou vapor. alcançando rapidamente a derme. Absorção transepidérmica A absorção dos agentes químicos pela pele tem sua velocidade limitada pela região córnea da epiderme. As substâncias lipossolúveis penetram por difusão passiva através dos lipídios existentes entre os filamentos de queratina. No estado íntegro. Qualquer tipo de substância química. Este fato é importante na avaliação da intensidade de absorção de xenobióticos por essa via. Fatores que interferem na absorção cutânea Existem vários fatores que podem interferir na absorção através da pele.OPAS – NUTES/UFRJ . Via cutânea A pele é um órgão formado por múltiplas camadas de tecidos e contribui com cerca de 10% de peso corpóreo. As substâncias químicas podem ser absorvidas. Deve-se considerar ainda. A absorção transepidérmica é o tipo de absorção cutânea mais freqüente. principalmente. glândulas sebáceas e sudoríparas. de baixo peso molecular. No entanto.

com fluxo em torno de 120 mL/kg/min. mesmo quando presentes em pequenas concentrações. a penetração torna-se fácil. Isto possibilita maior absorção cutânea de xenobióticos. Estudos demonstram que. uma vez que. Eles provocam alteração na permeabilidade cutânea.RENACIAT . quando se compara mulheres grávidas e não grávidas.OPAS – NUTES/UFRJ .5 a 13 vezes maior do que nas regiões glabras. abrasão da pele: com a descontinuidade da pele. mas não promovem a penetração de substâncias que. Este fato deve ser considerado. queimaduras químicas e/ou térmicas: apenas as leves ou moderadas. agentes tensoativos: os sabões e detergentes são substâncias bastante nocivas para a pele. Isto faz com que a sua permeabilidade seja 10 vezes maior do que aquela do extrato totalmente seco. o que favorece a absorção cutânea. o que poderá influenciar a absorção cutânea de xenobióticos nas gestantes expostas. principalmente. em média.Curso de Toxicologia ANVISA .77 m2 no homem e de 1. normalmente. grau de ionização.ABRACIT 1. O contato prolongado com água pode aumentar a hidratação da pele em 3 a 5 vezes. Quando comparado à mulher. não seriam absorvidas pela pele íntegra. água: a pele tem normalmente 90 g de água por grama de tecido seco. Durante a gestação também ocorrem aumentos significativos no fluxo sangüíneo das mãos (em até 6 vezes) e pés (até 2 vezes). extra e intracelular.64 a 1. maior a hidratação da pele e consequentemente. maior o fluxo sangüíneo no local. já que as severas destroem totalmente o tecido. o homem possui maior volume aquoso total. As gestantes apresentam maior volume aquoso corpóreo e. a absorção cutânea pode ser 3. 5% do sangue bombeado pelo coração passa pela pele. tamanho molecular. também. fluxo sangüíneo através da pele: deve-se considerar a vascularização das áreas expostas. Alteram. Fatores ligados à presença de outras substâncias na pele • • • vasoconstritores: estes vão reduzir a absorção cutânea. devido à diminuição da circulação sangüínea. Inflamação ou fatores que levam à hiperemia aumentarão a absorção cutânea. quanto mais vascularizada a região.73 m2 na mulher). pilosidade: nas áreas em que existem pêlos. • • • • • 2. em conseqüência. a absorção cutânea. Fatores relacionados ao agente químico (já discutidos anteriormente) • • • volatilidade e viscosidade. 3. a • 18 . veículos: podem auxiliar na absorção. volume total de água corpórea: quanto maior o volume aquoso corpóreo.70 a 1. formando uma crosta de difícil penetração. Fatores relacionados ao organismo • superfície corpórea: a superfície corpórea total no homem é maior do que na mulher (média de 1. maior hidratação do extrato córneo. Este fato pode aumentar a absorção transepidérmica no homem (maior superfície de contato com o xenobiótico). o que resultará em um aumento na permeabilidade cutânea em até 3 vezes.

solventes orgânicos: estes aumentam a absorção cutânea para qualquer tipo de agente químico. A retenção parcial ou total dos agentes no trato respiratório superior. O fluxo sangüíneo contínuo exerce uma ação de dissolução muito boa e muitos agentes químicos podem ser absorvidos rapidamente a partir dos pulmões. Ex. Como já mencionado. muitas vezes. Quanto maior a sua solubilidade em água. pois removem lipídios e lipoproteínas presentes no extrato córneo. tanto para as vias aéreas superiores quanto para os alvéolos. No entanto.: tricloreto de fósforo + H2O HCl + CO2. para cada 10oC de aumento na temperatura.RENACIAT . a umidade constante das mucosas que revestem estas vias. dióxido de enxofre (SO2) + H2O ácido sulfúrico. o sexo e o estado gestacional podem alterar parâmetros fisiológicos importantes e. benzeno. Absorção de gases e vapores Pelas vias aéreas superiores (VAS) Em geral. inseticidas carbamatos (exceção feita ao aldicarbque é um carbamato com potente ação local). no entanto. sem causar danos no local de absorção: por exemplo. a substância pode ser absorvida na mucosa nasal. consequentemente.: o arsênio. devido às modificações que provocam na estrutura do filamento de queratina.4 a 3 vezes na velocidade de penetração cutânea de agentes químicos. tornando-o poroso e menos seletivo. Ex. 4. Os agentes passíveis de sofrerem absorção pulmonar são os gases e vapores e os aerodispersóides. Via respiratória. originando compostos nocivos. maior será a tendência de ser retido no local. Estas substâncias poderão ser absorvidas. efeito nocivo sistêmico. Visto sob este ângulo.ABRACIT • absorção de substâncias hidrossolúveis. temperatura do local de trabalho: pode haver um aumento de 1.: ácidos e bases fortes. efeito nocivo local e sistêmico. tanto nas vias aéreas superiores.OPAS – NUTES/UFRJ . não se dá muita atenção para a absorção desses compostos nas vias aéreas superiores. constitui um fator favorável. a possibilidade da ocorrência de hidrólise química. a superfície alveolar de 50 a 100 m2 e o total de área capilar é cerca de 140 m2. Fatores ligados às condições de trabalho (exposição ocupacional) • • tempo de exposição. Ex. quanto nos alvéolos. pulmonar ou inalatória A via respiratória é de suma importância para a Toxicologia Ocupacional. evitando sua penetração até os alvéolos. Muitas intoxicações ocupacionais são decorrentes da aspiração de substâncias contidas no ar. etc. está ligada à hidrossolubilidade da substância. a intensidade da absorção cutânea O contato dos agentes químicos na pele podem determinar: • • • efeito nocivo local sem ocorrer absorção cutânea. A superfície pulmonar total é de aproximadamente 90 m2. 19 . Há.Curso de Toxicologia ANVISA .

no sentido do local onde a pressão parcial é menor. A importância deste fator surge de maneira mais evidente. Sendo assim. Então um coeficiente baixo implica em uma boa solubilidade no sangue e isto conduz a uma concentração elevada do agente neste meio. deve-se considerar a constituição do sangue. deve-se considerar o agente químico como o soluto e o sangue como solvente. Diante de um gás ou de um vapor. não representando um obstáculo à absorção das substâncias químicas. para avaliar a solubilidade da substância. o K permite avaliar a concentração do agente no sangue conhecendo-se sua concentração no ar alveolar. Em relação ao solvente. É evidente. ao contrário. Em outras palavras. No entanto. nem sempre. Então. Este tecido orgânico apresenta tanto uma característica aquosa (3/4 do sangue é água) quanto orgânica (proteínas. lipídios. já que estes fatores alteram a pressão parcial de gases e vapores. os fenômenos inversos acontecem. Não foi considerada a presença das membranas alveolares e capilares interpostas entre o ar e o sangue. Assim. mais do que a lipo ou hidrossolubilidade de um agente tóxico. Pode-se observar que dois fatores foram destacados até aqui: a pressão parcial do gás ou vapor e sua solubilidade no sangue. se estabelece uma troca de moléculas entre o ar alveolar e o sangue. Alguns autores utilizam a correlação: concentração do toxicante no sangue por concentração do toxicante no ar alveolar. deve-se aqui. uma gasosa formada pelo ar alveolar e outra líquida representada pelo sangue. portanto. Esse coeficiente é expresso pela relação entre a concentração do agente tóxico no ar alveolar pela concentração do agente tóxico no sangue. Se o agente tóxico tem pequeno tamanho molecular e boa solubilidade no sangue. a saturação sangüínea será lenta. Dissolução do toxicante no sangue – neste caso. 20 . justamente devido a esta alta solubilidade. e outros componentes). o fator que interfere na absorção pulmonar é a sua concentração no ar alveolar (pressão parcial). Em relação ao soluto. Quando o coeficiente de distribuição é alto. a importância de fatores ambientais. além dos efeitos irritantes.RENACIAT . haverá excreção. Essas duas fases são separadas por uma barreira dupla: o epitélio alveolar e o endotélio capilar. Assim. Pelos alvéolos Nos alvéolos pulmonares duas fases estão em contato.ABRACIT Os produtos formados. favorecem também a absorção deles ou de outros agentes pela mucosa já lesada. a reação química. no momento em que se instala o equilíbrio. combinar-se quimicamente com elementos do sangue. o agente tóxico pode dissolver-se simplesmente por um processo físico ou. a retenção de gases e vapores nas vias aéreas superiores é sinônimo de proteção contra eventuais efeitos tóxicos. considerar a sua solubilidade no sangue. apenas suas solubilidades no sangue assegurarão uma boa absorção pulmonar. a retenção do agente neste local será mais longa e a transferência aos tecidos tardia. ocorrerá absorção e se for maior no sangue do que no ar alveolar. No primeiro caso tem-se a dissolução do toxicante no sangue e no segundo caso.Curso de Toxicologia ANVISA .OPAS – NUTES/UFRJ . Na verdade. quando se recorda que a duração do contato entre o ar alveolar e o sangue é de uma fração de segundo apenas. Uma maneira prática de se observar a solubilidade de uma substância no sangue é determinar o chamado coeficiente de distribuição (K). se a pressão parcial no ar alveolar for maior que no sangue. poderá ser absorvido pelos pulmões. tais como temperatura e pressão. Assim. para os gases e vapores que não estabelecem combinações químicas. ou como meio reativo. o sangue pode se comportar de duas maneiras diferentes: como um veículo inerte. Isto porque estas membranas possuem espessura muito pequena (cerca de 1?m) e superfície muito grande.

ou seja. elas se sedimentarão rapidamente no ambiente. as partículas hidrossolúveis tenderão a ficar retidas na parte superior do trato pulmonar. em conseqüência. consequentemente.ABRACIT É importante considerar também fatores fisiológicos. ficarão retidas nas regiões menos profundas do trato respiratório. ocorre aqui uma fixação entre o agente tóxico e o sangue que dependerá da afinidade química entre estes dois elementos. Geralmente. que é puramente física. No caso da combinação química. a absorção será favorecida pelo aumento na freqüência cardíaca. quando a “força” de inspiração é aumentada (por exemplo em trabalhos pesados). condensação: o tamanho das partículas no aparelho respiratório pode ser alterado pela aglomeração ou por adsorsão de água. a intensidade da absorção pulmonar. no caso do sexo feminino. temperatura: ela pode aumentar o movimento browniano (movimento natural e ao acaso de partículas coloidais pequenas). sem alcançar os alvéolos. o aumento da freqüência respiratória favorecerá a absorção. muito solúveis em água. o estado gestacional pode alterar esses parâmetros fisiológicos e. para substâncias com valores de K baixo. menor a penetração ao longo das vias aéreas superiores. a absorção.ao contrário da dissolução. A influência desses fatores difere de acordo com o tipo de substância analisada. • • • Mecanismos de retenção dos aerodispersóides As partículas que medem mais de 30µm não conseguem penetrar no trato pulmonar.OPAS – NUTES/UFRJ . somente as partículas com diâmetro menor ou igual a 1?m atingirão os alvéolos e poderão sofrer absorção. devido à força da gravidade. que podem aumentar ou diminuir a saturação sangüínea e. Assim. por exemplo. o que provocará maior colisão das partículas e. tais como a freqüência cardíaca e respiratória. não ocorrerá um equilíbrio entre agente químico presente no ar alveolar e no sangue. a carga da partícula. São várias as substâncias que se ligam quimicamente no sangue como. Já para as substâncias de K elevado (pouco solúvel no sangue). sua maior condensação e maior retenção. Deve-se ressaltar que. Assim. a de maior densidade terá o maior diâmetro aerodinâmico e penetrará menos ao longo das vias aéreas superiores (VAS). Quanto maior o diâmetro aerodinâmico. hidrossolubilidade: devido à umidade existente nas VAS. uma vez que. que ficam em suspensão no ar. etc. A penetração e retenção dos aerodispersóides no trato pulmonar depende de fatores como: • diâmetro da partícula: este nem sempre indica o seu comportamento no aparelho respiratório.RENACIAT . o chumbo e o mercúrio. Combinação química do agente químico com o sangue . o monóxido de carbono (CO). É importante considerar o diâmetro aerodinâmico que é função do tamanho (diâmetro físico) e da densidade da partícula. Influenciam a condensação.Curso de Toxicologia ANVISA . pode ocorrer a penetração dessas partículas. Absorção de material particulado ou aerodispersóides Aerodispersóides são partículas sólidas ou líquidas de pequeno tamanho molecular. Entretanto. o tempo de retenção no trato respiratório. As partículas que possuem diâmetro maior. se existem duas partículas com o mesmo diâmetro físico. consequentemente. Aquelas com 21 . por um período longo de tempo. as propriedades físico-químicas da substância. originando partículas maiores.

Região nasofaríngea: as partículas são removidas pelo muco. por sedimentação. as partículas com diâmetro aerodinâmico entre 30 e 5µm depositam-se pelo processo de impactação. Mecanismos de remoção dos aerodispersóides do trato pulmonar Nem todas partículas que se depositam no aparelho pulmonar serão retidas nele. realizada pelos macrófagos presentes em grande número na região. Esse muco se move em direção ao epitélio ciliado. as partículas ficam mais tempo no local e se sedimentam devido à força de gravidade. .RENACIAT .Curso de Toxicologia ANVISA . Região traqueobronquial: o processo de remoção é o mesmo anterior (movimento mucociliar). amônia e também a fumaça de cigarro diminuem a velocidade de remoção neste local. e a força da gravidade pouco influi (as partículas são muito pequenas). onde se depositam por um processo de difusão. Sabe-se que este mecanismo é capaz de remover as partículas em direção às vias aéreas superiores e que ele é estimulado pela presença das próprias partículas nos alvéolos. A velocidade do clearence no trato pulmonar pode variar também de acordo com a região. A fagocitose pode remover até 80% das partículas presentes nos alvéolos. É o chamado movimento mucociliar. Como a velocidade do ar é praticamente nula.ABRACIT diâmetro menor que 30µm. que vibram em direção à faringe. são capazes de penetrar no trato pulmonar. vão se chocando com as partículas dos gases presentes nos alvéolos (O2 e CO2) e assim difundem-se até às paredes. Região alveolar: apenas partículas com diâmetro menor de 1µm conseguem atingir esta região. ainda bastante discutido. as partículas se chocam com as paredes e ficam retidas. Na região 22 . Algumas substâncias tais como o SO2. associado ao movimento dos cílios. pode auxiliar nesta remoção. Como o ar não tem muita velocidade e nem há mudanças bruscas de direção nesta região.OPAS – NUTES/UFRJ . ocasionada pela presença de corpo estranho na região.até aos brônquios onde são eliminados pelo movimento mucociliar (que é o mais comum).até ao sistema linfático. O muco está presente devido à secreção das células epiteliais. através da penetração pelas paredes dos alvéolos. onde se depositam. Os mecanismos de remoção dependem do local de deposição. Como o diâmetro da partícula e a velocidade do ar inspirado são elevados e as vias dessa região têm uma mudança brusca de direção. Região traqueobronquial: partículas com diâmetro aerodinâmico entre 5 e 1µm se depositam nessa região. Região nasofaríngea: nessa região. Os fagócitos contendo as partículas podem migrar em duas direções: . Outro mecanismo de remoção é a fagocitose. devido ao movimento browniano. sendo que a tosse. entretanto. sendo que o mecanismo de retenção e remoção das mesmas varia de acordo com a região do trato pulmonar. os aerodispersóides. Região alveolar: os epitélios dos bronquíolos e dos alvéolos são desprovidos de cílios. através de um processo de migração.

As partículas presentes nos alvéolos. causando as chamadas pneumoconioses. 23 . podem ficar retidas na região. que não foram removidas ou absorvidas. podendo levar de dias até anos para ocorrer. E na região alveolar a velocidade de clearence é lenta. Ela vai depender do tipo de partícula e do mecanismo de remoção.ABRACIT nasofaríngea a velocidade é muito rápida. Em regiões mais profundas dos brônquios esta velocidade de remoção é moderada (cerca de horas).OPAS – NUTES/UFRJ . A remoção ocorre em minutos. Na região traquebronquial a velocidade é rápida e a remoção ocorre em minutos ou horas.Curso de Toxicologia ANVISA .RENACIAT .

também. mas sim que essa substância aparece nesses órgãos com uma concentração a. da permeabilidade da membrana e da afinidade do tecido pelo composto. a distribuição não é a ação de transportar o toxicante. concentrando-se em algumas partes do corpo.OPAS – NUTES/UFRJ . Fatores ligados à substância • lipossolubilidade e grau de ionização (já discutidos) • afinidade química do agente – durante a distribuição. mas. não se quer dizer como ela se deslocou da superfície de contato até esses órgãos. Após a entrada do agente tóxico na corrente sangüínea. se ligar a outros constituintes do organismo. os rins merecem destaque porque.ABRACIT Distribuição Entende-se por distribuição de um agente tóxico. ele estará disponível para ser transportado pelo organismo com diferentes destinos: • • • sítio de ação um ou vários sítios de armazenamento – locais onde o composto pode ser armazenado e que. os rins e baço. poderá. Nesse aspect. Por exemplo. Em alguns casos. quando a concentração sangüínea diminui. o agente alcançará o seu sítio alvo. quando se diz que uma substância se distribui nos órgãos A. uma vez que previne uma elevada concentração no sítio alvo. dependerá do fluxo sangüíneo.RENACIAT . 24 . b e c. que recebem cerca de ¾ do fluxo sangüíneo do organismo. que é o órgão ou tecido onde exercerá sua ação tóxica. Fatores ligados ao organismo: • fluxo sangüíneo – quanto maior a irrigação de um órgão. Portanto. Esses fatores são agrupados em duas categorias.Curso de Toxicologia ANVISA . funciona como uma proteção ao organismo. não corresponde ao seu sítio de ação diversos órgãos para sua biotransformação Fatores que afetam a distribuição Normalmente a distribuição ocorre rapidamente e a velocidade e extensão desta. a maioria dos toxicantes atingem seus maiores níveis em locais diferentes do sítio alvo (exemplo: Pb é armazenado nos ossos e atua nos tecidos moles). maior será o contato do toxicante com o mesmo. Este acúmulo do agente tóxico em outros locais que não o de ação. tanto o local de concentração quanto o de ação tóxica. B e C. Os agentes tóxicos nos locais de concentração estão em equilíbrio com sua forma livre no sangue e. tendem a acumular os agentes tóxicos. através da absorção ou por administração direta. o agente que está concentrado em outro tecido é liberado para a circulação e daí pode atingir o sítio de ação. para a maioria dos agentes tóxicos. estes locais de maior concentração são também os sítios de ação e disto resulta efeitos altamente prejudiciais. Felizmente para o homem. sua localização e concentração em diferentes tecidos do organismo. Dessa forma. órgãos como o fígado. É o caso do monóxido de carbono para o qual o sangue representa. respectivamente. da velocidade de difusão nas interfaces sangue-tecido a qual é dependente do coeficiente de partição e do grau de ionização.

danifica o néfron. um inseticida organoclorado.RENACIAT . Afinidade por diferentes tecidos Ligação às proteínas plasmáticas Várias proteínas do plasma podem se ligar a constituintes endógenos (ex. substâncias lipossolúveis como solventes orgânicos e compostos organomercuriais. por exemplo. sob o ponto de vista da ligação a xenobióticos. terão preferência por tecidos ricos em gordura como o SNC e. triptofano. O papel da ligação às proteínas plasmáticas na distribuição desigual dos xenobióticos é o fator mais estudado. se solubilizam na porção lipídica das lipoproteínas.Curso de Toxicologia ANVISA . o mercúrio inorgânico. compostos inorgânicos ionizáveis e solúveis em água fixam-se. A principal proteína. tem-se o caso do DDE (diclorodifenileteno). através do organismo ocorre de maneira não uniforme. algum equilíbrio pode ser esperado entre a concentração do agente no sangue (dose interna) e nos tecidos. especialmente àqueles de caráter básico. a concentração plasmática fornece melhor avaliação da ação tóxica do que a dose (a não ser quando a concentração plasmática é muito baixa em relação à concentração nos tecidos). Por outro lado. Como exemplo. O mercúrio inorgânico. o que dificulta sua eliminação e aumenta ainda mais sua deposição renal. inclusive no sítio de ação (dose efetiva). por exemplo. • conteúdo de água ou lipídio de órgãos e tecidos – os agentes tóxicos se fixarão em órgãos ou tecidos de acordo com sua afinidade por esses conteúdos. tem afinidade pelo tecido renal. Algumas globulinas também apresentam papel relevante na ligação aos agentes exógenos. produto de biotransformação do DDT (diclorodifeniletano). nos rins como. bilirrubinas. o que dificulta sua eliminação renal e facilita sua acumulação.OPAS – NUTES/UFRJ .) e também aos xenobióticos. hormônios. Além disto. O sangue tem grande importância no estudo da distribuição. Destaca-se aqui a α1 glicoproteína ácida. usualmente. • biotransformação do agente tóxico – o organismo tem capacidade de biotransformar a molécula de alguns agentes tóxicos transformando-as em derivados de maior lipossolubilidade. pela interação de grupos polares ou não polares dos 25 . Os principais locais de depósito são discutidos a seguir. porém. mas. Sítios de armazenamento no organismo A distribuição do toxicante. a ligação de fármacos às proteínas plasmáticas é feita. o que pode causar oligúria ou anúria. é a albumina. Com exceção das substâncias lipossolúveis de caráter neutro que. recebem de 20 a 25% do débito cardíaco. geralmente. não só porque é o principal fluido de distribuição dos agentes tóxicos. devido a uma série de fatores que podem ser reunidos em dois grupos: afinidade por diferentes tecidos e presença de membranas. Assim. nesse caso. preferencialmente. Por exemplo. como o sangue circula por todos os tecidos.ABRACIT embora representem menos de 1% do peso corporal. que lesa o parênquima desse órgão. • integridade do órgão – a lesão de um órgão pode determinar a acumulação do toxicante.: ácidos graxos. também por ser o único tecido que pode ser colhido repetidamente sem distúrbios fisiológicos ou traumas orgânicos. etc. os efeitos de suas ações tóxicas serão decorrentes dessa localização.

os toxicantes que se ligam essencialmente à albumina estarão mais livres e serão mais rapidamente distribuídos.: as crianças possuem quantidade de albumina menor do que o adulto. Conseqüentemente. Entre os fatores que afetam esta ligação destacam-se: competição entre toxicantes .ABRACIT toxicantes com o(s) grupamento(s) protéico(s). o ácido aspártico. O elevado peso molecular das proteínas plasmáticas impede que o complexo toxicante – proteína plasmática atravesse as membranas dos capilares restringindo-o ao espaço intravascular. o risco de intoxicação. Se a concentração deste anticonvulsivante for muito elevada no plasma a ligação protéica aumenta mais do que o esperado e a fração livre disponível para a distribuição e ação é pequena. Ex. causando hipoalbuminemia. idade . maior a ligação protéica.Curso de Toxicologia ANVISA . a fração ligada se dissocia das proteínas tornando-se apta para ser distribuída. causando efeitos tóxicos mais severos. o agente tóxico não estará disponível para a distribuição no espaço extravascular. ao nitrogênio do aminoácido terminal.as proteínas plasmáticas não possuem sítios específicos de ligação e duas ou mais substâncias que se ligam ao mesmo sítio protéico.o aumento das proteínas plasmáticas resulta em maior ligação dos xenobióticos.: fenitoína. possivelmente. portanto.RENACIAT . Ex.OPAS – NUTES/UFRJ . Deve-se observar.quanto maior a concentração do fármaco no plasma. Esta ligação atua. a varfarina (anticoagulante) é geralmente deslocado pelo AAS. concentração protéica . ainda.: os fármacos de caráter ácido. modificam a quantidade de proteínas plasmáticas. Assim. no entanto. Ex. consequentemente.para alguns toxicantes o pH do plasma altera a ligação às proteínas. que esta ligação é reversível (geralmente feita por pontes de hidrogênio. ligação iônica) e. Ex. 26 . portanto. ligamse em um único sítio de albumina.: sulfonamidas e bilirrubina competem pelo mesmo sítio da albumina. que é.algumas doenças alteram a conformação do sítio de ligação na proteína. a chegada ao sítio de ação. irão competir entre si por esta ligação. no homem. Ex. outras alteram o pH do plasma e podem provocar a ionização do complexo agente-proteína e outras. que permite a eliminação da albumina através da urina. mesmo com doses não muito grandes. enquanto ligado às proteínas plasmáticas. Efeitos tóxicos severos podem aparecer quando há um deslocamento anormal dos xenobióticos de seus sítios de ligação protéica. pH . Ex. Neste caso o efeito terapêutico pode não ser alcançado. Como conseqüência ocorrerá um aumento na concentração livre de uma das substâncias e. graduando a distribuição dos xenobióticos e. Ex. concentração do agente . Esta competição pode ocorrer entre dois ou mais xenobióticos ou entre xenobióticos e substratos endógenos. forças de van der Waals. à medida que o agente livre se difunde através da membrana capilar.a concentração de algumas proteínas plasmáticas é alterada com a idade. condições patológicas .: a teofilina terá uma maior ligação às proteínas plasmáticas quando o pH do sangue está aumentado.: a síndrome nefrótica.: aumento de lipoproteína implica em maior ligação da imipramina.

o fluoreto (F-) pode ser facilmente colocado no lugar da hidroxila (OH-) e o chumbo e estrôncio no lugar do cálcio. já que a fração destes ligada aos tecidos será inclusive maior do que a ligada às proteínas plasmáticas. tem sua concentração hepática 50 vezes maior do que a plasmática. Tecido adiposo Como a lipossolubilidade é uma característica fundamental para o transporte por membranas. tais como flúor. é lógico imaginar que os agentes tóxicos lipossolúveis. esta sendo formada pelos cristais de hidroxiapatita [3Ca3(PO4)2Ca(OH)2]. 27 . presente no citoplasma das células hepáticas. a proteína Y ou “ligandina”. A metalotineína. no qual as mudanças ocorrem entre a superfície óssea e o líquido que está em contato com ela. Sob o aspecto de ligação a xenobióticos. Os xenobióticos armazenam-se nesse local através da simples dissolução física nas gorduras neutras do tecido. Mais real.OPAS – NUTES/UFRJ . tem alta afinidade pela maioria dos ácidos orgânicos e parece ter importante papel na transferência de ânions orgânicos do plasma para o fígado. Tecido ósseo Um tecido relativamente inerte como o ósseo pode também servir como local de armazenamento de agentes químicos inorgânicos. o tecido hepático e o renal têm um papel especial. cobre e zinco. Após ser trazido até o cristal ósseo através do fluido extracelular. outra proteína tecidual. o toxicante poderá penetrar na superfície do cristal. chumbo e estrôncio.Curso de Toxicologia ANVISA . O líquido é o fluido extracelular e a superfície envolvida é a matriz inorgânica do osso. pode-se pensar que a toxicidade de uma agente químico será menor para a pessoa obesa como para uma pessoa magra. Recordando: a superfície óssea possui uma matriz orgânica e outra inorgânica. por exemplo. Os mecanismos através dos quais estes órgãos removem os agentes do sangue não estão bem estabelecidos. Assim. pode ser armazenado no tecido adiposo em grande extensão e isto diminuirá a sua biodisponibilidade (concentração disponível para atingir o sítio alvo). devido a uma rápida mobilização das gorduras. Esses órgãos possuem elevada capacidade de se ligarem aos agentes químicos e apresentam as maiores concentrações destes (e também de substâncias endógenas). é pensar na possibilidade de um aumento súbito da concentração do agente tóxico no sangue e no sítio de ação. no entanto. Assim. A rapidez com que o fígado se liga a xenobióticos pode ser exemplificada pelo chumbo que. de uma maneira geral. de acordo com o seu tamanho e sua carga molecular. Sendo o armazenamento um mecanismo de defesa. no entanto. um agente tóxico.RENACIAT . 30 minutos após a administração. tem sido encontrada no fígado e rins ligada ao cádmio. O fenômeno de captura dos xenobióticos pelos ossos pode ser considerado essencialmente um fenômeno químico. poderão se concentrar no tecido adiposo. Por exemplo. quando comparados com outros órgãos.ABRACIT Ligações celulares Embora menos estudado que a ligação às proteínas plasmáticas. O tecido adiposo constitui 50% do peso de um indivíduo obeso e 20% de um magro. A ligação de toxicantes a componentes teciduais poderá alterar significativamente a distribuição dos xenobióticos. a ligação a outros tecidos exerce um papel muito importante na distribuição desigual dos agentes pelo organismo. com elevado coeficiente de partição óleo/água. sabe-se que as proteínas intracelulares são componentes fundamentais na ligação dos agentes tóxicos ao tecido hepático e renal.

podem também ser excluídas de outros. se no lugar do cálcio o osso contiver um toxicante. Como este fluido é pobre em proteínas. Estes fatos juntos atuam como um mecanismo de proteção. independente do pH deste líquido. Leite materno A mulher que amamenta e se expõe a agentes tóxicos poderá passá-los para o leite com conseqüentes prejuízos para o lactente. Barreira Hematoencefálica A chamada barreira hematoencefálica. distribuem-se prontamente no leite e atingem concentrações similares à do plasma. para alcançar o fluido intersticial. como foi visto. O chumbo não é nocivo para os ossos.Curso de Toxicologia ANVISA . o agente tóxico não pode usar a ligação protéica para aumentar a distribuição dentro do SNC. mas também a membrana das células gliais. A eficiência da barreira hematoencefálica varia de uma área do cérebro para outra. o toxicante tem dificuldade em se mover entre os capilares. .RENACIAT . Assim. a concentração de substâncias ácidas no leite é menor que a do plasma. mas o flúor pode provocar fluorose óssea e o estrôncio radioativo. osteossarcoma e outras neoplasias. o que impõe uma película a mais a ser transposta. que diminui a distribuição e ação dos toxicantes no SNC.as células endoteliais dos capilares do SNC são muito finas e encontram-se intimamente unidas e não deixam poros aquosos entre elas. os compostos básicos podem se concentrar no leite. hormônio da paratireóide. que protege o cérebro da entrada de substâncias químicas.: o córtex. Não está claro se a maior permeabilidade destas áreas decorre de um suprimento maior sangüíneo ou de uma permeabilidade mais adequada da barreira ou dos dois fatores juntos. já que eles não entram no cérebro em quantidades significativas. Presença de membranas ou barreiras de exclusão As substâncias químicas. tendo que atravessar não somente o endotélio capilar. mas. somente a 28 . Os princípios que regem o transporte das substâncias através de membranas são também os que comandam a entrada de xenobióticos no cérebro. Esse armazenamento não é irreversível. por exemplo. Não eletrólitos como etanol. aumento da atividade osteolítica (destruição do tecido ósseo provocada por substâncias químicas. é um local menos permeável do que a maioria de outras áreas do corpo. o nucleopineal e o lóbulo posterior da hipófise são mais permeáveis do que outras áreas cerebrais.ABRACIT O armazenamento de xenobióticos no tecido ósseo poderá. Assim. este será deslocado para a corrente sangüínea. ou não.a concentração protéica no fluido intersticial do SNC é a mais baixa de todo o organismo. células do próprio tecido ósseo que têm tal função). Por ser mais ácido que o plasma.os capilares do SNC são circundados pelos astrócitos (tecido conectivo glial). podem se acumular em determinados sítios. em contraste com outros tecidos. etc) pela ação do paratormônio. que tem ação descalcificante óssea pois. Ao contrário. aumentando a sua concentração plasmática e por troca iônica. Isto impede a difusão de substâncias polares de baixo peso molecular.OPAS – NUTES/UFRJ . O agente tóxico pode ser liberado dos ossos por dissolução da hidroxiapatita pela atividade osteoclástica (destruição do tecido ósseo provocado pela ação dos osteoclastos. provocar efeitos tóxicos no local. enzimas. Ex. . A barreira do sistema nervoso central (SNC) possui três mecanismos de exclusão: .

Curso de Toxicologia ANVISA . dividindo-se a dose administrada pela concentração plasmática e expresso em litros. existem alguns mecanismos de biotransformação. o termo “barreira” placentária demonstrou o conceito que a principal função da placenta era proteger o feto contra a passagem de substâncias nocivas provenientes do organismo materno. a toxicidade do xenobiótico depende de seu VD. mas. que ela possui funções mais importantes. Sabe-se hoje. A lipossolubilidade é um fator preponderante na velocidade e quantidade de toxicante que entra no SNC.). Já a maioria dos xenobióticos que se difundem através da placenta o fazem por difusão passiva. fazendo com que sejam estimados volumes aparentes de distribuição muito grandes. ou seja. Esse material vital. etc. nem sempre o local que contém a maior fração do toxicante é o mais lesado. provavelmente. Embora não totalmente efetiva na proteção do feto contra a entrada de xenobióticos. esse sítio funciona como um simples depósito. como resultado da fixação protéica. apresentam-se em concentrações muito baixas no plasma. É calculado. tais como a troca de nutrientes (O2. três de origem materna e três de origem fetal. Entretanto. “Barreira” Placentária Durante anos.ABRACIT forma livre estará apta para entrar no cérebro. a maior fração permanece no plasma.OPAS – NUTES/UFRJ . necessário para o desenvolvimento do feto. Volume aparente de distribuição (VD) O volume aparente de distribuição (VD) é uma forma de relacionar a quantidade de agente tóxico presente no organismo com a sua concentração plasmática. O número de camadas varia com a espécie e com o período de gestação e isto. Entretanto. Na verdade. o que indica que o xenobiótico distribui-se a vários compartimentos do organismo e encontrase em baixa concentração no plasma. a relação entre o número de camadas e a permeabilidade placentária não está suficientemente estudada. provavelmente. Anatomicamente a placenta é o resultado de várias camadas celulares interpostas entre a circulação fetal e materna. para uma substância com VD relativamente pequeno. que podem prevenir a passagem placentária dessas substâncias. Poderia se pensar que as espécies que apresentam placenta com maior número de camadas são mais protegidas contra agentes tóxicos durante a gestação.RENACIAT . CO2. 100 litros ou mais. é um parâmetro toxicocinético que indica a extensão de sua distribuição. desde que seja lipossolúvel. VD = dose (mg) / concentração plasmática (mg/L) Os compostos que se ligam fortemente com as proteínas ou que são muito lipofílicos. ou seja. afeta a sua permeabilidade. Ao contrário. a placenta não representa uma barreira protetora efetiva contra a entrada de substâncias estranhas na circulação fetal. Assim. a velocidade de entrada no SNC é proporcional ao coeficiente de partição óleo/água da substância. com gasto de energia. Muitas vezes. A barreira hematoencefálica não está totalmente desenvolvida por ocasião do nascimento e esta seria uma das razões para a maior toxicidade de substâncias químicas em recém-nascidos. Redistribuição 29 . Na espécie humana ela possui ao todo seis camadas. a redução do VD pode determinar um aumento nas concentrações plasmáticas com risco de ocasionar intoxicação. é transportado por processo ativo.

cerca de um minuto após sua administração. pois ambos estão diretamente relacionados com a concentração da substância no cérebro. Como o fluxo sangüíneo cerebral é muito alto. o início da anestesia é rápido e o término também. Após o término da injeção. A concentração do fármaco no cérebro segue a do plasma. 30 . mas. porque há pouca ligação com componentes cerebrais. Se houver saturação do local de armazenamento com a dose inicial. ela ainda estará armazenada nestes locais na forma ativa e sua saída definitiva dependerá de biotransformação e excreção. uma dose subseqüente pode produzir efeito prolongado. a concentração plasmática do tiopental cai.OPAS – NUTES/UFRJ .RENACIAT . à medida que ele se difunde para outros tecidos como os músculos. Desse modo.Curso de Toxicologia ANVISA . Um exemplo clássico é o uso endovenoso do anestésico tiopental. Entretanto. um fármaco altamente lipossolúvel. também pode resultar da redistribuição da substância do seu sítio de ação para outros tecidos.ABRACIT O término do efeito tóxico de uma substância costuma ocorrer por biotransformação ou excreção. o fármaco alcança sua concetração máxima no cérebro.

Hoje. distribuição.RENACIAT . destoxificação significa diminuição de toxicidade e nem todas as reações de 31 . geralmente. será muito mais facilmente excretada pela urina. A posterior sulfatação do fenol produz um composto que possui uma solubilidade em água de 1g em 3 mL.quando o produto resultante é menos tóxico que o precursor. são facilmente excretados pelos rins. a destoxificação não é sinônimo de biotransformação. o que facilita sua excreção urinária. visto que os produtos da biotransformação de xenobióticos são conhecidos metabólitos. O mesmo ocorre com o inseticida paration que é biotransformado em paraoxon. A propriedade física que facilita a absorção de muitos xenobióticos através da pele. tem-se uma redução na velocidade de difusão e um aumento da solubilidade em água.ABRACIT Biotransformação Para reduzir a possibilidade de uma substância desencadear uma resposta tóxica. a destoxificação do benzeno. Esse termo é comumente usado para se referir à biotransformação o que é compreensível. Conseqüentemente. os termos metabolização e destoxificação como sinônimos de biotransformação. com o objetivo de formar derivados mais polares e mais hidrossolúveis. que apresenta uma solubilidade de 1g em 1. é necessário diminuir a difusibilidade do toxicante e aumentar a velocidade de sua excreção.Curso de Toxicologia ANVISA . separadamente. É comum encontrar-se na literatura científica. se uma substância lipofílica. ocasionadas por processos enzimáticos. consiste em sua oxidação a fenol. compreendida como um conjunto de alterações químicas (ou estruturais) que as substâncias sofrem no organismo. depende de sua conversão para compostos hidrossolúveis através de um processo conhecido como biotransformação.OPAS – NUTES/UFRJ . que chega de forma ativa ao tecido alvo assim como.que produz metabólitos com atividade igual ou maior do que o precursor. for transformada em um composto mais polar. no entanto. o qual é catalisado por enzimas presentes no fígado e em outros tecidos. portanto. o organismo apresenta mecanismos de defesa que buscam diminuir a quantidade da mesma.constitui um obstáculo à sua eliminação. composto responsável pela ação tóxica do praguicida. porque as substâncias lipofílicas podem ser reabsorvidas e tendem a se acumular no organismo. Para isso. o que inclui absorção. pulmões e trato gastrintestinal – denominada lipofilicidade . Como resultado dessas duas reações. apresentam absorção mais precária. freqüentemente. Entretanto. A biotransformação pode ser. diminuir o tempo de permanência desta em seu sítio de ação. esse passo da toxicocinética será abordado. por sua vez. aqui. obtém-se uma substância que é 500 vezes mais hidrossolúvel do que o xenobiótico original (benzeno) e que. Mecanismos de biotransformação A biotransformação pode ocorrer através de dois mecanismos: a) mecanismo de ativação ou bioativação .500 mL de água. b) mecanismo de desativação . a eliminação de um xenobiótico.: a piridina é biotransformada no íon N-metil piridínico que tem toxicidade cinco vezes maior que o precursor. Embora existam autores que consideram a biotransformação como um dos processos de eliminação. que é 100 vezes mais hidrossolúvel. Isto porque. biotransformação e eliminação. Os compostos hidrofílicos. Assim. então. Ex. Por exemplo. porém. utiliza-se o termo metabolismo para descrever o comportamento geral das substâncias (endógenas e exógenas) no organismo. que se difunde rapidamente.

sulfonação (mais conhecida como sulfatação). destacandose entre elas.Curso de Toxicologia ANVISA . metilação. placenta. também pela seqüência normal com que elas ocorrem. Assim. Essas reações catalizadas pelas enzimas biotransformadoras de xenobióticos são classificadas em reações de fase I (ou pré-sintéticas) e reações de fase II (sintéticas ou de conjugação). por exemplo. produzirão metabólitos menos tóxicos ou ativos que o seu precursor. As reações de biotransformação de fase II. redução. Portanto. redução e hidrólise que preparam os toxicantes para as reações da fase II. Por ser o sítio primário para a biotransformação.). A fase I compreende um conjunto de reações de oxidação. principalmente. as transformações de xenobióticos e nutrientes. tem-se sempre as reações pré-sintéticas como condição para posterior conjugação. freqüentemente. O fígado é o maior órgão do corpo humano com diversas e vitais funções. a grande maioria das substâncias. Na maioria das reações de conjugação formam-se compostos altamente polarizados e hidrossolúveis que são prontamente excretados pelos rins. 32 . ele é inicialmente biotransformado em fenol pela introdução de um grupo hidroxila (-OH) durante a fase I (oxidação) e. etc. como citado acima. acetilação. A biotransformação é efetuada. No entanto. Essas reações. de acordo com as localizações subcelulares das enzimas envolvidas. o que resulta em um pequeno aumento de hidrofilicidade.RENACIAT . testículos. etc. as reações de biotransformação são referidas. o fenol formado. Um bom exemplo é o fenol que é excretado após conjugação direta. ou seja. Entretanto. a velocidade de excreção do agente tóxico está relacionada com sua estrutura química. ou -COOH). -NH2. núcleos e lisossomas possuem menor capacidade de biotransformação. com formação de produtos facilmente excretáveis. Sítios de biotransformação A biotransformação pode ocorrer em qualquer órgão ou tecido orgânico como. pulmões. geralmente. é então conjugado por uma reação de fase II (sulfatação) em fenil sulfato. como microssômicas ou citosólicas. Fases da biotransformação As reações de biotransformação são categorizadas. As substâncias que possuem grupos funcionais hidrofílicos sofrem conjugação direta.OPAS – NUTES/UFRJ . aquelas existentes nos chamados microssomas hepáticos (pequenas vesículas presentes no retículo endoplasmático) e na fração solúvel do citoplasma (citosol). pouco polares. o fígado é potencialmente vulnerável à ação tóxica de um xenobiótico que sofre bioativação. pele. também chamadas de reações de conjugação. no intestino. As mitocôndrias. sejam elas endógenas ou exógenas são biotransformadas no fígado. modificam a estrutura química da substância mediante adição de um grupo funcional (-OH. -SH. incluem glicuronidação. mas. rins.ABRACIT biotransformação. para os compostos lipossolúveis. enquanto a biotransformação do benzeno requer ambas as reações. conjugação com glutationa e conjugação com aminoácidos. não somente pela natureza da reação envolvida (oxidação. Os substratos endógenos dessas reações interagem com grupos funcionais presentes na molécula do xenobiótico ou que foram introduzidos ou expostos durante a fase I. geralmente por enzimas.

nos microssomos hepáticos. e tem um pico de absorbância no comprimento de onda de 450nm. envolvendo enzimas microssômicas ou não. as reações de redução. desalogenação redutora. se reduz e se liga ao oxigênio e ao toxicante. A hidrólise de ésteres (R-COOR) é feita pelas enzimas denominadas esterases. Como exemplo de reações por adição de oxigênio destacam-se a hidroxilação.ABRACIT Reações de fase I • Oxidação A oxidação é uma reação química na qual o substrato perde elétrons. A mais simples delas é a desidrogenação que consiste na remoção de hidrogênio da molécula. que está localizado fora das membranas do retículo endoplasmático. os compostos amino formados são oxidados e formam metabólitos tóxicos. • Hidrólise É uma reação na qual a adição de uma molécula de água separa o toxicante em dois fragmentos ou moléculas menores. Nesses casos. tanto nas mitocôndrias destas células. promovendo de fato a oxidação do composto. desalquilação. é responsável pela redução de uma série de produtos. embora menos conhecidas e importantes que o Cit P450 podem também biotransformar xenobióticos. Outras enzimas estão presentes nos microssomos hepáticos e. onde catalisam reações de oxidação de numerosas substâncias. O Cit P450 parece estar localizado nas camadas profundas na membrana do retículo endotelial liso. mais especificamente. freqüentemente resultam na ativação do xenobiótico em vez de destoxificação. entre outras. São catalisadas por redutases microssômicas e citosólicas e pelas bactérias intestinais. Por exemplo: desidrogenação alcoólica. no aparelho digestivo. • Redução Essa é uma reação química através da qual o substrato ganha elétrons. A redução pode ser efetuada enzimaticamente. A maioria dessas reações são evidenciadas pelo nome da reação ou enzima envolvida. 1 O citocromo P450 é um sistema de enzimas microsomiais da família das hemoproteínas. nitrilas e hidrazidas. desaminação. Esta enzima é uma hemoproteína. que podem ser de origem microssômica ou não. do citocromo b5. O principal sistema enzimático responsável pela oxidação de xenobióticos é o Citocromo P4501. graças à sua capacidade de transferência de elétrons. redução de carbonila entre outras.Curso de Toxicologia ANVISA . Entretanto. compostas de uma parte protéica (apoproteína) e um grupo hemoprostético. Certos xenobióticos são lisados antes de sofrerem outras reações de biotransformação. como no retículo endoplasmático liso encarregado da síntese de esteróides. recebeu essa denominação. 33 . A mais comum destas reações é a hidrólise de ésteres. dessulfuração. A reação por adição de oxigênio foi a primeira a ser descoberta e.RENACIAT . epoxidação e sulfoxidação. É o caso. Localizam-se nas membranas do retículo endoplasmático dos hepatócitos. por essa razão. azoredução. As reações de redução podem ocorrer através da formação de duplas ligações nitrogênio-nitrogênio (azo-redução) em grupos nitro (NO2). O grupo hidroxila (-OH) é incorporado em um fragmento e o hidrogênio no outro. com o átomo de ferro em seu núcleo. localizada fora da membrana do REL. A enzima Cit P450 redutase. por exemplo. O citocromo P450 2D6 ou CYP2D6 é uma das enzimas hepáticas mais importantes desse sistema complexo. em sua forma reduzida está ligado ao monóxido de carbono.OPAS – NUTES/UFRJ . embora amidas. hidroxilação aromática. chamado de P450 porque. como por exemplo. e nas supra-renais. também possam ser hidrolizadas. Assim. É também encontrado nas glândulas. A natureza dessas reações também é evidenciada pela sua denominação. NADPH dependente. nos testículos. Esta enzima é a oxidase terminal do sistema de oxidases mistas que recebe os elétrons provenientes de outras fases da reação. muitas reações de oxidação não envolvem oxigênio.

conseqüentemente. por sua vez. ligado a uma coenzima da qual é transferido para o xenobiótico. Exemplo: Os aminoácidos são ácidos orgânicos que encerram um ou mais grupamentos amina (-NH2) em sua molécula. Os conjugados glicurônicos ou glicuronídios são muito polares e. mais rapidamente ele será excretado pelos rins. isoleucina. depende do chamado momento dipolo (ou grau de polaridade). os xenobióticos. provenientes ou não da fase pré-sintética. ácido glutâmico. o ácido uridino difosfato glicurônico (UDPGA) é formado enzimaticamente na fração solúvel do fígado. uma ionização mais difícil. As conjugações mais freqüentes são aquelas feitas com ácido glicurônico e com o sulfato. moléculas onde as cargas positivas e negativas estão distantes) terão uma menor simetria e. tirosina. conseqüentemente. da distância entre o centro geométrico de todas as cargas positivas e de todas as cargas negativas. tais como a glicina e cisteína Carboidratos e seus derivados. amidas e outros derivados da anilina. formam parte de enzimas e anticorpos e transportam oxigênio. portanto. A ionização. Esta forma ativa doa o ácido glicurônico para se conjugar com o xenobiótico e esta reação é catalisada pela transglicuronilase ou glicuroniltransferase. quanto mais ionizado estiver um ácido orgânico no pH do meio. ou seja. onde está ligado o acetato ou outros ácidos graxos de cadeia curta.ABRACIT Geralmente essas esterases não possuem uma boa especificidade. Já moléculas com grandes dipolos (ou seja. ou seja. além de hidrolisar ésteres. metionina e etionina e a Uridina difosfato (UDP) onde se liga o ácido glicurônico e a glicose. e parece que os rins dos vertebrados é constituído de maneira e excretar eletrólitos mais facilmente que não eletrólitos. Ou seja. Os principais compostos endógenos envolvidos nas reações de conjugação são: • • • Aminoácidos2 e seus derivados. na conjugação observa-se: aumento do tamanho → maior polaridade → maior ionização → maior excreção → menor toxicidade. são poucas aquelas capazes de sofrerem conjugação glicurônica. portanto. Sua forma forma ativa. glicina. dos quais dez são essenciais (sublinhados): ácido aspártico. uma esterase pode. alanina.o ácido glicurônico é um derivado 6-carboxil da glicose. prolina. Nas reações de conjugação. facilmente excretados do organismo. sulfato e acetato O composto endógeno envolvido na conjugação está. lisina. metionina. triptofano e valina. Eles constituem as estruturas fundamentais das proteínas e dos ácidos nucléicos.RENACIAT . na sua forma “ativa”. formado durante o metabolismo desse açúcar. cisteína.Curso de Toxicologia ANVISA . provocar a quebra de acetanilidas. presente na fração microssômica hepática. ou seja. ligam-se a substratos endógenos do organismo formando metabólitos com tamanho molecular elevado e. especialmente o ácido glicurônico Conjugação com compostos simples como. treonina. serina. Vinte tipos de aminoácidos existem no corpo humano.OPAS – NUTES/UFRJ . por exemplo. leucina. 2 34 . Conjugação com ácido glicurônico . fenilalanina. arginina. geralmente. maior ionização. Em relação às substâncias endógenas. histidina. As enzimas envolvidas incluem a coenzima A. a adenosina ou fosfoadenosina fosfato (PAP) onde está ligado o sulfato. Reações de fase II Um fator importante na toxicidade de um xenobiótico é a sua capacidade de ser excretado. É claro que moléculas com momento dipolo baixo (carga positiva perto da carga negativa) terão uma simetria maior e. mais excretáveis e menos tóxicos. glutamina. Assim. asparagina.

Metilação – tem papel de menor importância na biotransformação de xenobióticos. presente na fração microssômica hepática e que sob ação da sulfoquinase cede o sulfato ao xenobiótico. que é a forma ativa do sulfato. em pH fisiológico são totalmente ionizados e rapidamente excretados pelos rins. amina ou sulfidrila. mas baixa capacidade para biotransformar 35 . geralmente. estado nutricional. formando o conjugado. e o grupo carbonila do xenobiótico. Fatores que modificam a biotransformação A eficiência dos processos de biotransformação depende de vários fatores que incluem dose e freqüência de exposição.OPAS – NUTES/UFRJ . É como se o organismo tivesse “guardado” este tipo de conjugação para a biotransformação de xenobióticos. Esta ativação envolve o uso de ATP e é feita pelas enzimas ATP-sulfato-adenil-transferase e ATP-adenil-sulfato-3fosfotransferase. Conjugação com sulfato . Conjugação com glutationa – nessa reação. espécie. Os compostos inorgânicos do arsênico transformam-se em metabólitos mono e dimetilados. a metilação os mascara. exceto na destoxificação do arsênico.a dose geralmente altera a via de biotransformação. Os compostos formados são excretado na urina porque o sistema de transporte do rim reconhece o aminoácido. portanto. que. une-se a um carbono eletrofílico do toxicante.Curso de Toxicologia ANVISA . impedindo que participem das reações de fase II e. Certas enzimas possuem elevada afinidade. Os íons sulfatos presentes no organismo também terão que ser ativados para se conjugarem com os xenobióticos. A reação é catalisada pela enzima glutationa-S-transferase que tem como cofator o própio glutation. o PAPS (3-fosfoadenosina-5-fosfossulfato). Enquanto as reações de fase I ativam grupos funcionais. é indispensável que o toxicante possua um grupo carboxila. que se acetila para produzir um conjugado do ácido mercaptúrico que é excretado pela urina. Dose e freqüência da exposição . A metilação é uma reação importante na transformação de compostos endógenos e participa da biossíntese de vários aminoácidos e esteróides. Conjugação com aminoácidos – a reação consiste na formação de uma ligação peptídica entre o grupo amino de um aminoácido. catalisada pelas metiltransferases e o composto doador de grupos metila é a SAM (S-adenosil-metionina). Se essa reação diminui significativamente os níveis celulares de glutationa. Essa reação é importante na destoxificação de epóxidos e peróxidos. idade.RENACIAT . Forma-se. que são menos tóxicos. o organismo pode sofrer danos consideráveis devido à peroxidação lipídica ou por outros tipos de agressão química. O conjugado formado se rompe nos rins produzindo o Cis-derivado. gênero. A reação consiste na transferência de um grupo metila (-CH3) a um grupo funcional hidroxila. A glutationa é um tripeptídio (ácido glutâmico-glicina-cisteína). através de seu grupo sulfidrila (nucleofílico). assim com na metilação do DNA. se o xenobiótico é metilado. então. a glutationa (GSH). variabilidade genética. Os produtos da conjugação com sulfatos são sais de sulfatos ácidos (SO3) ou de sulfamatos (NHSO3). A glutationa-S-transferase encontra-se em células de muitos tecidos do organismo. a glicina. Para que essa reação ocorra.ABRACIT tiroxina e bilirrubina. sua taxa de eliminação diminui.este tipo de conjugação é quase tão comum quanto a anterior. estado patológico e a exposição a outros agentes que podem inibir ou induzir as enzimas biotransformadoras de xenobióticos.

entre elas o homem. Ex. são mais suscetíveis aos seus efeitos tóxicos. Em relação à freqüência. provavelmente.: nicotina. existem diferenças entre as respostas tóxicas em animais machos e fêmeas. ácido acetilsalicílico.: o tetracloreto de carbono e halotano). Algumas pessoas conseguem acetilar essa substância rapidamente. também apresentam estas modificações (ex. normalmente. mas também outros fatores. a base da toxicidade seletiva. a reação de acetilação da isoniazida em humanos é particularmente influenciada por fatores genéticos. apenas 43% será excretado como tal. tendo em vista que. enquanto outras. ao se administrar testosterona às fêmeas. tais como menor fluxo sangüíneo e menor eficiência no sistema da excreção renal e biliar. Gênero .para algumas substâncias. Embora essas diferenças sejam mais pronunciadas em ratos. é biotransformado através da conjugação com sulfato. aumentando a biotransformação.ABRACIT substâncias exógenas. por exemplo.o estado nutricional é bastante importante para a biotransformação pois pode alterar a atividade do Cit P450 (oxidase ou redutase). especialmente. contribuem para a menor biotransformação dos xenobióticos. metabólito intermediário ativo. Estudos realizados em ratos demonstraram que as fêmeas são mais suscetíveis a uma dose de hexobarbital do que os machos (elas dormem por um tempo maior). tanto os animais jovens. Acredita-se que as diferenças entre os gêneros sejam causadas pelos hormônios sexuais. conseqüentemente. no entanto. serão rapidamente saturadas quando doses elevadas do agente tóxico são administradas e outras vias secundárias passam a ter um papel mais importante. nos rins. Além disso. Elas estão direta ou indiretamente envolvidas na regulação do Cit P450. A menor atividade hepática em fêmeas. apresentam menor capacidade de biotransformar xenobióticos e. originando o fosgênio. utilizada para o desenvolvimento dos testes de segurança de medicamentos realizados em animais. suas deficiências podem alterar a energia e o estado 36 . quanto os velhos.com relação à idade. Por exemplo. Por isso. a C. o fazem lentamente. outras espécies. As deficiências em vitaminas. diminuirá a ação de substâncias que são biotransformadas pelo mecanismo de bioativação (ex. Em doses elevadas (300 mg/kg). esta pode levar a uma sensibilização ou indução de receptores enzimáticos.Curso de Toxicologia ANVISA .RENACIAT . Exemplo: cerca de 90% do acetaminofeno (paracetamol). ocorre aumento na capacidade de biotransformação e com a castração de machos há uma diminuição dessa capacidade. não só a atividade diminuída do Cit P450. Variabilidade genética – a capacidade biotransformadora varia amplamente de um indivíduo para outro em função de diferenças genéticas. Geralmente. A influência do sexo sobre a biotransformação também pode ser observada em processos que ocorrem em outros órgãos como. em doses baixas (15 mg/Kg). passando a ser significativa as excreções como glicuronídio e ácido mercaptúrico (conjugação com glutationa).: animais machos são mais suscetíveis à ação tóxica do clorofórmio. Espécie – as diferenças interespecíficas na capacidade de biotransformação de substâncias químicas são bem conhecidas e constituem. tornando-as mais suscetíveis à ação da maioria dos agentes tóxicos.OPAS – NUTES/UFRJ . o Cit P450 dos recém-nascidos tem apenas 20% a 50% da atividade observada em adultos. por biotransformar mais rapidamente este solvente. etc. heparina. Idade . reduzem a velocidade de biotransformação. Esse fato é explicado pela menor capacidade do fígado das fêmeas de biotransformar xenobióticos. Dieta e estado nutricional . E e do complexo B. Em relação aos idosos.).

37 . conseqüentemente. em particular. Dietas pobres em proteínas diminuem a síntese enzimática e.RENACIAT . carcinomas e hepatite. Estado patológico – muitas patologias podem alterar a capacidade individual de biotransformação de xenobióticos. Ao contrário. desde a inibição da síntese protéica até a competição entre os substratos pelos centros ativos comuns das enzimas. conseqüentemente. Distúrbios cardiovasculares. modificam igualmente a biotransformação e a depuração dos agentes tóxicos. que aumentam a concentração do Cit P450 e. a biotransformação e. uma dose terapêutica desse medicamento poderá causar graves crises de hipoglicemia.Curso de Toxicologia ANVISA . devido a uma redução drástica das atividades enzimáticas do fígado. podem também reduzir o potencial tóxico daqueles agentes que necessitam de biotransformação prévia para se tornarem ativos. mas. diminuindo a produção de cofatores necessários para a fase de conjugação.o sistema enzimático Cit P450 é influenciado por uma série de substâncias. A inibição enzimática envolve mecanismos diversos. que acarretam diminuição do fluxo sangüíneo. Inibição e indução enzimática . podem aumentar a toxicidade de substâncias ativas. dessa forma. alterando a biotransformação de determinados compostos. icterícia obstrutiva.OPAS – NUTES/UFRJ . a biotransformação de várias substâncias e a sua própria. a fenilbutazona (antiinflamatório e antireumático) e o cloranfenicol podem inibir a biotransformação enzimática da tolbutamida. que podem induzir ou inibir a sua atividade. o fenobarbital e o álcool são exemplos de indutores enzimáticos. Com isto. Por exemplo. as doenças hepáticas como cirrose. devido à diminuição excessiva de glicose no sangue. medicamento hipoglicemiante.ABRACIT redox das células. o que pode resultar em tolerância farmacocinética.

mais moléculas estão ionizadas e mais facilmente elas serão eliminadas. ou então. A excreção pode ser vista como um processo inverso ao da absorção. Outro processo de excreção renal é a difusão tubular passiva. sob forma inalterada ou modificada quimicamente. Os glomérulos renais filtram cerca de 20% do fluxo cardíaco (os rins recebem 25% deste fluxo) e apresentam poros bastantes largos (cerca de 40 Å enquanto o de outros tecidos medem cerca de 4 Å). sudorípara. embora pelo conceito atual a eliminação envolve o processo de biotransformação. ou não. eliminação pelo ar expirado. A maioria das drogas tem seu pKa entre 2. uma vez que os fatores que interferem na entrada do xenobiótico no organismo. Isto porque nestas condições. utilizado para medir a massa atômica e molecular e representado pela letra grega µ: 1 dalton ou 1µ = 1. O processo mais importante para a Toxicologia é a excreção urinária. excretados através da urina. Para drogas básicas.5 e 11. em sua maior parte. formada de água. salivar. fezes. ácidas ou básicas. gástrica. 3 38 . leite. tornando-se hidrossolúveis e a urina é. ácidas ou básicas. fezes e catarro. bile. podem atravessar a membrana por difusão passiva e caírem no lúmem tubular. tornando este método pouco utilizado.66 × 10−24 gramas. tais como urina. láctea. mais moléculas estão ionizadas. podem sofrer reabsorção passiva através da membrana tubular. denominado "Eliminação". muitas vezes. conseqüentemente. ar expirado. e os rins possuem um elevado desenvolvimento anatômico. a acidificação da urina representa um risco de alcalose metabólica difícil de controlar. após serem filtradas pelos glomérulos. Basicamente existem três classes de excreção: • • • eliminação através das secreções. que estejam presentes nos capilares que circundam os túbulos renais. lacrimal. Para drogas ácidas. O dalton é uma unidade de massa que corresponde a 1/12 da massa do isótopo 12 do carbono (12C). voltado para a excreção de substâncias químicas. eliminação através das excreções. Assim. Isto dependerá de alguns fatores. A filtração glomerular é um dos principais processos de eliminação renal e está intimamente ligado a um outro processo que é a reabsorção tubular. serem excretadas ou reabsorvidas. se ionizarem e.000 daltons3. podem dificultar a sua saída. elas podem. desde que tenham peso molecular menor do que 60. As substâncias. tais como a biliar. as substâncias de caráter alcalino são eliminadas na urina ácida e as substâncias ácidas na urina alcalina. 4 Ele corresponde ao pH onde um determinado fármaco encontra-se 50% em sua forma ionizada e 50% em sua forma não ionizada.OPAS – NUTES/UFRJ . De modo geral.Curso de Toxicologia ANVISA . podem permanecer no lúmem do túbulo e serem eliminadas. Dependendo do seu pKa e do pH do meio. posteriormente. os glomérulos filtram substâncias lipossolúveis ou hidrossolúveis. suor e outras secreções. tais como o coeficiente de partição óleo/água. para drogas básicas quanto maior o pKa e menor o pH. Este processo é.RENACIAT . Excreção urinária A capacidade de um órgão realizar uma determinada função está intimamente relacionada com a sua anatomia.ABRACIT Excreção Os xenobióticos que penetram no organismo são. quanto menor o pKa e maior o pH. o pKa4 da substância e o pH do meio. Substâncias lipossolúveis. as substâncias se ionizarão.

no túbulo proximal. 39 . Estes sistemas estão localizados. básicas e neutras. Existem dois processos de secreção tubular renal. Uma vez secretado no intestino. pode interferir com a eliminação de substratos endógenos. Algumas substâncias endógenas. pela ação da enzima ±βglicuronidase. para permitir uma maior eficácia na eliminação dos xenobióticos. A secreção tubular tem as características do transporte ativo. A Penicilina é um exemplo de xenobiótico secretado ativamente pelos túbulos. o sangue proveniente do trato gastrintestinal.ABRACIT O terceiro processo de excreção renal é a secreção tubular ativa.OPAS – NUTES/UFRJ . passa inicialmente pelo fígado. serão. Ela é conjugada com ácido glicurônico no fígado e o glicuronídio de morfina é secretado pela bile no intestino. exige um carregador químico. Excreção pela bile Dentre as secreções orgânicas. é um mecanismo competitivo e pode ocorrer contra um gradiente de concentração. As partículas que penetram pelo trato pulmonar podem ser eliminadas pela expectoração no trato gastrintestinal e. e a morfina é um exemplo típico de xenobiótico que apresenta esse ciclo. também.Curso de Toxicologia ANVISA . É quase certa a existência de um outro sistema para os metais. Não se conhece o mecanismo que determina se a excreção será urinária ou biliar. ou seja. Geralmente. provavelmente. o que ocorre no organismo é uma combinação dos três processos de excreção renal. a mais significativa para a excreção de xenobióticos é a biliar. tais como o ácido úrico. os xenobióticos podem sofrer reabsorção ou excreção pelas fezes. O uso de Probenecid (fármaco excretado pelo mesmo sistema) evita que este antibiótico seja secretado muito rapidamente do organismo. É importante observa que os agentes tóxicos que apresentam recirculação entero-hepática. gasta energia. são excretadas por este mecanismo e a presença de xenobióticos excretados ativamente. Os toxicantes encontrados nas fezes correspondem à fração ingerida e não absorvida ou então ao agente tóxico que sofreu secreção salivar. O fígado tem uma posição vantajosa na remoção de substâncias exógenas do sangue. Esquematicamente tem-se: É o chamado ciclo entero-hepático. Neste local. O glicoronídio que não for lisado será excretado pelas fezes.RENACIAT . biliar ou gástrica. Existem três sistemas de transporte ativo para a secreção de substâncias orgânicas na bile: para substâncias ácidas. daquelas absorvidas pelo trato gastrintestinal. principalmente. Excreção pelas fezes e catarro Não são processos muito importantes para a Toxicologia. No fígado parte do xenobiótico pode ser biotransformado e os metabólitos ou mesmo o produto inalterado podem ser secretados pela bile no intestino. Isto porque. excretadas pelas fezes. através da circulação porta. se não forem reabsorvidas. a morfina é liberada e reabsorvida. um para substâncias ácidas e outro para as básicas. podem ter sua ação prolongada. e somente depois entra na circulação sistêmica.

ABRACIT Excreção pelo ar expirado Gases e vapores inalados ou produzidos no organismo são parcialmente eliminados pelo ar expirado. arsênio. para avaliar a solubilidade da substância. enquanto os de K baixo (muito solúvel no sangue) são lentamente excretados pelo ar expirado. bromo. assim. Os lipossolúveis podem atingir a saliva por difusão passiva e os não lipossolúveis podem ser eliminados na saliva. especialmente quando se promove a sudorese para aumentar a excreção pela pele. álcool. gases e vapores com coeficiente de distribuição K5 elevado (pouco solúveis no sangue) são rapidamente eliminados. ácido benzóico. no momento em que se instala o equilíbrio. O processo parece ser o de difusão passiva e pode ocorrer dermatites em indivíduos suscetíveis. Desde 1911 sabe-se que substâncias tais como iodo.RENACIAT . para substâncias que não se ligam quimicamente ao sangue. chumbo. 5 O coeficiente de distribuição (K) é expresso pela relação entre a concentração do agente tóxico no ar alveolar/sua concentração no sangue. Estes xenobióticos são eliminados em velocidade inversamente proporcional à retenção no sangue. dependerá da solubilidade no sangue e da pressão de vapor.OPAS – NUTES/UFRJ . etc. os líquidos mais voláteis serão. Em relação à pressão de vapor. são excretadas pelo suor. através de filtração. Excreção por outras vias A eliminação através da secreção sudorípara já é conhecida há alguns anos. A secreção salivar é significativa para alguns xenobióticos. 40 . O processo envolvido é a difusão pelas membranas que. Alguns autores utilizam a correlação: concentração do agente tóxico no sangue/concentração do agente tóxico no ar alveolar. excretados pelo ar expirado. em velocidade proporcional ao seu peso molecular.. quase exclusivamente. A freqüência cardíaca e respiratória afetam a excreção destes agentes: a primeira nos de K alto e a segunda nos de K baixo. ácido salicílico.Curso de Toxicologia ANVISA .

RENACIAT . aumentando-se a freqüência respiratória.ABRACIT Geralmente as substâncias secretadas com a saliva sofrem reabsorção no trato gastrintestinal. Fatores que interferem na velocidade e via de excreção • • • • • Via de introdução: a via de introdução interfere na velocidade de absorção. Afinidade por elementos do sangue e outros tecidos: geralmente o agente tóxico na sua forma livre está disponível à eliminação. 41 .OPAS – NUTES/UFRJ . qualquer disfunção destes órgãos interferirá na velocidade e proporção de excreção. álcool. na excreção. sabidamente. Várias substâncias são. Freqüência respiratória: em se tratando de excreção pulmonar. morfina. os compostos básicos tendem a se concentrarem nesse líquido.5) do que o sangue. entre outros. também. Facilidade de ser biotransformada: com o aumento da polaridade a secreção urinária está facilitada. uma vez que. arsênio. pois este acaba sendo ingerido por recém-nascidos. Geralmente as substâncias apolares sofrem difusão passiva do sangue para o leite e como esta secreção é mais ácida (pH = 6. de biotransformação e. as trocas gasosas ocorrerão mais rapidamente. PCB (bifenil policlorados). mercúrio. Já os compostos ácidos apresentam concentração láctea menor que a sangüínea. Existe interesse em relação à secreção de xenobióticos no leite. Função renal: sendo a via renal a principal via de excreção dos xenobióticos. chumbo.Curso de Toxicologia ANVISA . eliminadas pelo leite: DDT.

sem lesar outros. A suscetibilidade de determinado(s) tecido(s) deve-se à presença de moléculas nas quais o agente tóxico se liga. bilirrubina deslocada da albumina pela sulfonamida. causando irritação e corrosão nos tecidos de contato. os desencadeadores do efeito tóxico podem ser: • • • • Agente tóxico original: ex. Às vezes. não é só a presença da molécula-alvo entre os diferentes tecidos que confere seletividade de ação aos agentes tóxicos. fazendo destes órgãos alvos freqüentes. ele desencadeará alterações bioquímicas e fisiológicas que serão responsáveis pelo seu efeito deletério. chumbo. presente nos astrócitos. Metabólito do agente tóxico: ex. no pneumócito existe um carreador de membrana que captura o herbicida paraquate e. Isto favorece acúmulo de agentes tóxicos nos rins e fígado. tetrodotoxina. Assim sendo. assim. Algumas substâncias precisam. Compostos endógenos: ex. mas como ele se distribui em maior concentração para determinados tecidos. podemos citar a ligação da neurotoxina MPTP (1-metil-4-fenil-1.RENACIAT .6-tetrahidropiridina) ao pigmento melanina presente em grande quantidade na substância negra encefálica. proteínas reguladoras. ligação a compostos intracelulares: como exemplo. ácidos ou bases que atuam indistintamente sobre qualquer tecido. mais seletiva será a ação do agente tóxico. Devido à essa afinidade. esses se tornam os alvos. moléculas transportadoras. transporte de membrana especializado: por exemplo. cianeto. Essas moléculas-alvo exercem importantes funções no organismo e podem ser enzimas. passar pela bioativação para então desencadearem os efeitos tóxicos. Logicamente.ABRACIT Fase III – Toxicodinâmica Uma vez que o agente tóxico alcança o seu alvo em concentração adequada. quanto menor for a distribuição da molécula-alvo pelo organismo. gera • • 42 . antes.Curso de Toxicologia ANVISA . Específicos: são mais seletivos e causam injúrias em determinado(s) tecido(s). fluorocitrato (metabólito do fluoroacetato). canais iônicos.3. um agente pode ser potencialmente tóxico para vários tecidos. etc.2. Entretanto. Espécies reativas de oxigênio ou de nitrogênio: formação do radical hidroxila desencadeada pelo herbicida paraquate. Isto faz do pneumócito o principal alvo da intoxicação com paraquate. A bioativação envolve a biotransformação da molécula original levando à formação de um metabólito tóxico. ácidos nucléicos. a concentração deste herbicida no pneumócito pode ser até 50 vezes maior do que nas outras células. quando metabolizada pela enzima monoaminooxidase-B. a MPTP acumula-se nesta estrutura e. ácido oxálico (metabólito do etilenoglicol). Quanto ao modo de ação. os agentes tóxicos podem ser: • • Inespecíficos: ex.OPAS – NUTES/UFRJ . Essa distribuição seletiva pode ser devido a: • porosidade do endotélio capilar: células endoteliais dos sinusóides hepáticos e capilares peritubulares renais têm fenestras maiores que as de outras células.

43 . Relação dose-resposta ou concentração-resposta Um conceito fundamental na Toxicologia é o da relação dose-resposta proposta por Paracelsus: “Somente a dose correta diferencia o veneno do remédio." Ela correlaciona a exposição e a intensidade dos efeitos tóxicos produzidos. bem como reparar eventuais injúrias que tenham sido causadas. O ponto no qual a toxicidade começa a se manifestar é conhecido como limite de segurança (“threshold”). quanto maior a dose. que pode ser avaliada em um indivíduo. mais intenso o efeito. Acredita-se que. Alguns toxicologistas chamam a relação quantitativa de relação dose-efeito. existem dois tipos de relações possíveis: • Quantitativa: para variáveis que podem ser mensuradas em intensidade.ABRACIT o metabólito MPP+ (1-metil-4-fenilpiridina) que lesará seletivamente os neurônios dopaminérgicos da substância negra. Ex: hipertrofia hepática. morte. ao contrário da quantitativa. já que o organismo tem capacidade para biotransformar o agente tóxico. • Existem dois tipos de curvas dose-resposta: 1.Curso de Toxicologia ANVISA . Nesse caso. As curvas dose-resposta são construídas a partir de observações feitas em estudos experimentais com animais ou células isoladas. Sempre será expressa em porcentagem de indivíduos que respondem a determinado efeito e só pode ser avaliada quando uma população de indivíduos é estudada. maior e mais intensos (quanti e/ou qualitativamente) serão os efeitos e que deve existir uma condição de exposição que seja segura para a saúde humana.OPAS – NUTES/UFRJ . como por exemplo. quanto maior a dose do agente. Neste caso. convulsão. Quantal: para variáveis do tipo tudo ou nada. quanto maior a dose.RENACIAT . Para efeitos que apresentam limiar de segurança (“threshold”): a curva geralmente tem a forma de uma curva sigmóide e baixas doses não são tóxicas. maior o número de indivíduos que apresentam tal efeito. Dependendo da variável que estiver sendo avaliada. bem como observação clínica ou epidemiológica de humanos. com exceção das substâncias mutagênicas.

Curso de Toxicologia ANVISA . 3. 6. Ele se estrutura. 6 DNA é a abreviatura de ácido desoxirribonucléico. molécula orgânica que contém a "informação" que instrui o desenvolvimento e funcionamento de todos os organismos vivos. Ele pode ser de quatro tipos: • ARN Mensageiro (ARNm): transporta as informações do código genético do ADN para o citoplasma. processo chamado de transdução. o RNA7 mensageiro levará à síntese de proteínas. Indução de estresse oxidativo. Alteração do funcionamento de células excitáveis. pois se assume que qualquer dose produzirá um efeito deletério. gerando o RNA mensageiro. 44 . ou seja. Esse tipo de curva é usada para agentes mutagênicos. No processo de transcrição. O RNA forma-se no núcleo por transcrição (cópia complementar) das seqüências definidas no DNA e migra para o citoplasma. O restante da seqüência tem importância estrutural ou está envolvido na regulação do uso da informação genética. formado por moléculas de dimensões muito inferiores às do DNA. Alteração da expressão gênica O DNA6 é composto por genes que codificam a síntese de proteínas estruturais e regulatórias. determina as seqüências dos aminoácidos na construção das proteínas. geralmente. • ARN transportador (ARNt): encaminha os aminoácidos dispersos no citoplasma ao local onde ocorrerá a síntese das proteínas. Aumento de cálcio intracelular. Prejuízo da síntese de ATP. Para efeitos que não apresentam limiar de segurança (“threshold”): a curva é linear. 4. uma das fitas do DNA é lida. geralmente em cadeia simples. Mecanismos de toxicidade Os mecanismos pelos quais os diferentes agentes tóxicos específicos produzem seus efeitos deletérios podem ser agrupados em: 1. 5. em uma dupla hélice. Alteração da expressão gênica. Os segmentos de DNA que carregam a informação genética são denominados genes.RENACIAT .OPAS – NUTES/UFRJ . 2. Uma vez formado. Alteração química de proteínas específicas. e forma os cromossomos.ABRACIT 2. composto por um polímero de nucleótidos. 7 RNA é a sigla que designa o ácido ribonucléico.

aumentando a transcrição do DNA e. 45 . O herbicida amitrole. a liberação.OPAS – NUTES/UFRJ . fosforilação protéica ou alterações do potencial de membrana (potencial de repouso). ao ser sintetizado pelo ADN.O ARN. complexam-se com o grupamento sulfidrila de proteínas e inibem a função das mesmas. músculo cardíaco. Isso estimulará a divisão celular na tireóide levando à neoplasia tireoideana.ABRACIT Muitos são os mecanismos pelos quais um agente tóxico pode influenciar a expressão gênica. que promove paralisia flácida por clivar os microfilamentos que ancoram as vesículas de armazenamento da acetilcolina. ARN polimerase: enzima que catalisa a síntese de seqüências genéticas a partir de moldes. etc. Abaixo estão dois exemplos de agentes tóxicos que desencadeiam seus efeitos por alterar a expressão gênica: Herbicida amitrole: hormônios da hipófise anterior exercem efeitos mitogênicos sobre glândulas periféricas agindo em receptores na membrana plasmática. porque se ligam e fosforilam tal enzima. São exemplos: • a toxina botulínica. Alteração na expressão gênica pode levar a efeitos tóxicos como carcinogênese. Os agentes tóxicos podem alterar o funcionamento de células excitáveis agindo em diferentes estágios da neurotransmissão. Os praguicidas organofosforados inibem a função da enzima acetilcolinesterase. que é um corpo denso que fabrica os ribossomos. Arsenito: este composto promove uma ativação sustentada do fator de crescimento epidérmico. um agente tóxico pode alterar a síntese. impedindo a • ARN ribossômico (ARNr): faz parte da estrutura dos ribossomos (organelas citoplasmáticas) onde a síntese de proteínas ocorre. Sugere-se que esse seja o mecanismo envolvido na formação de neoplasias de pele pelo arsenito. promovendo mitose. Alteração do funcionamento de células excitáveis O funcionamento das células excitáveis (neurônios. ao inibir a produção de hormônios tireoideanos estimula a secreção do hormônio tireo-estimulante (TSH) pela hipófise. Metais.Curso de Toxicologia ANVISA . a recaptura ou a metabolização do mesmo.RENACIAT . A ligação dos neurotransmissores aos receptores levará à manifestação do efeito biológico por aumento dos níveis de cálcio intracelular. teratogênese. conseqüentemente. liga-se a proteínas e em seguida forma o nucléolo. músculo liso e músculo esquelético) é regulado por moléculas sinalizadoras (neurotransmissores) que agem em receptores de membrana. responsável pela degradação do neurotransmissor acetilcolina. Alteração química de proteínas específicas Alguns agentes tóxicos são capazes de se complexar com proteínas específicas. A produção dos hormônios pela hipófise é controlada por retroalimentação negativa dos hormônios produzidos pelas glândulas periféricas. A seguir estão relacionados os principais estágios que podem ser alterados e exemplos de agentes tóxicos que atuam nos mesmos. Lembrem-se de que expressão gênica inadequada pode levar a alteração do número ou da estrutura da proteína que está sendo sintetizada. Alteração da disponibilidade do neurotransmissor Para alterar a disponibilidade do neurotransmissor. ativando ou inibindo-as.

ele será chamado de agonista e. bloqueia canais de sódio do músculo esquelético induzindo paralisia flácida. e os praguicidas organoclorados prolongam o tempo de abertura do canal de sódio promovendo hiperexcitabilidade celular. os praguicidas piretróides bloqueiam canais de cloro no sistema nervoso central levando à hiperexcitabilidade neuronal. de antagonista. uma toxina presente em algumas espécies de peixe comuns no Japão (no Brasil. Interação com canais iônicos A ação em canais iônicos influenciará diretamente o potencial de membrana e. A adenosina trifosfato (ATP) é formada por uma molécula de adenosina difosfato à qual se fixou um grupamento de fosfato suplementar. Interação com o receptor Os agentes tóxicos podem se ligar a receptores e ativá-los ou não. Os agentes tóxicos podem tanto bloquear quanto abrir canais iônicos. Tem função de coenzima e constitui um dos compostos mais importantes do metabolismo dos organismos vivos. possam se intercalar na fase lipídica da membrana plasmática desestruturando-a e prejudicando seu funcionamento. A liberação dessa energia se faz durante a liberação dos grupamentos de fosfato.OPAS – NUTES/UFRJ . os antidepressivos tricíclicos bloqueiam canais de sódio na musculatura cardíaca promovendo arritmias. O efeito do antagonista decorrerá da prevenção da ligação do neurotransmissor ao seu receptor. conseqüentemente. ácidos graxos ou piruvato (produzido na glicólise). a cocaína. envolvido no controle da percepção e humor. presente nas fibras musculares esqueléticas e responsável pela contração muscular.RENACIAT . Como exemplos. é encontrada no baiacu). que bloqueia a bomba de recaptura de noradrenalina. a síntese de ATP8 ocorre em três estágios: • produção de acetil-coenzima A (acetil CoA) a partir de aminoácidos. Alteração da fluidez das membranas Acredita-se que compostos muito lipofílicos. pode-se citar: • • o alucinógeno ácido lisérgico (LSD) é agonista do receptor 5-HT2A da serotonina. e tem que ser convertida em adenosina trifosfato para armazenar energia. a probabilidade de um potencial de ação ser deflagrado e estimular a célula. se não ativá-lo.ABRACIT • exocitose do neurotransmissor decorrente do desencadeamento de um potencial de ação. pois representa a grande reserva de energia celular. Se o agente ativar o receptor. uma toxina encontrada na pele de algumas espécies sulamericanas de sapo. os efeitos mediados pelas mesmas. conseqüentemente. A adenosina difosfato (ADP) se compõe de uma molécula de adenosina ligada a dois grupamentos de fosfato. como os solventes orgânicos. o relaxante muscular curare é antagonista do receptor nicotínico da acetilcolina. 8 46 . dopamina e serotonina aumentando a concentração dessas monoaminas na fenda sináptica e. Alguns exemplos: • • • • a tetrodotoxina. Prejuízo da síntese de ATP Em condições aeróbias. a batracotoxina.Curso de Toxicologia ANVISA .

o que leva a uma diferença transmembrana na concentração de prótons. na membrana. Os agentes tóxicos podem interferir com a formação de ATP: • inibindo a formação de acetil-CoA: como exemplo.Curso de Toxicologia ANVISA . desfazendo-se de prótons (H+) e elétrons. os transportadores são oxidados.ABRACIT • • ciclo do ácido cítrico (Krebs ): acetil CoA é oxidada enzimaticamente na matriz mitocondrial até CO2 e a energia liberada é conservada nos transportadores de elétrons reduzidos. Esse processo é chamado de fosforilação oxidativa e notem que a fosforilação do ADP é acoplada à transferência de elétrons e uma etapa não ocorre sem a outra. a energia eletroquímica impulsiona a ATP-sintase a catalisar a incorporação de um fosfato ao ADP formando um ATP.RENACIAT . fosforilação oxidativa: nas cristas mitocondriais. temos o etanol que reduz a formação de coenzima A. o arsenito que inibe a piruvato desidrogenase.OPAS – NUTES/UFRJ . 47 . Os elétrons são conduzidos ao longo da cadeia respiratória (proteínas integrais da membrana capazes de aceitar ou doar elétrons) até uma molécula de oxigênio (O2). já que a membrana interna é impermeável aos mesmos. existem transportadores para os prótons representados pela enzima ATP-sintase. Essa diferença de concentração de prótons gera energia eletroquímica. Entretanto. À medida que os prótons fluem passivamente de volta para a matriz através dos poros formados por esta enzima. A transferência de elétrons é acompanhada pelo bombeamento de prótons para fora da membrana mitocondrial interna. chamada de força próton-motora. o qual eles reduzem para formar água.

etc. funcionamento de bombas iônicas. agentes que inibem o transporte de oxigênio pela hemoglobina (monóxido de carbono. agentes metahemoglobinizantes). síntese protéica. o etanol que inibe a α-cetoglutarato. pois interferirá com a integridade da membrana. agentes convulsivantes). É interessante notar que. inibindo a chegada de oxigênio à cadeia transportadora: agentes que causam paralisia respiratória (depressores do sistema nervoso central. Se for intensa. doxorrubicina) quanto compostos que inibam as proteínas da cadeia respiratória (rotenona. enzimas hidrolíticas (fosfolipases ofídicas). Entretanto. clordecona e os agentes chamados desacopladores da fosforilação oxidativa. Aumento de cálcio intracelular O cálcio é essencial para várias funções celulares. tetracloreto de carbono.ABRACIT • • • • inibindo o ciclo do ácido cítrico: como exemplo. ele é citotóxico. CO). vários herbicidas e a amiodarona. a célula dispõe de vários mecanismos para manter os níveis intracelulares de cálcio dentro de uma faixa adequada de concentração.RENACIAT . DDT. cocaína). enfim. já que tais transportadores são ATP-dependentes. Assim. ativação de algumas enzimas. Estes agentes prejudicam a formação da força próton-motora por serem ionóforos. por qualquer um dos mecanismos citados acima. a diclorovinilcisteína que inibe a succinato desidrogenase. indutores de peroxidação lipídica (tetracloreto de carbono). • Diminuição do efluxo (saída): ocorre quando o funcionamento dos transportadores responsáveis pela saída do cálcio da célula ou pela captura do mesmo pelo retículo endoplasmático ou mitocôndria é prejudicado. as bombas de cálcio e de cálcio-sódio (responsáveis pela extrusão de cálcio da célula). glutamato) ou dano à membrana plasmática.OPAS – NUTES/UFRJ . o seqüestro pela mitocôndria é importante em elevadas concentrações citoplasmáticas de cálcio. o fluoracetato que inibe a aconitase. como o transportador presente na mitocôndria tem menor afinidade para o cálcio do que o transportador presente no retículo endoplasmático. levará à perda das funções celulares e morte celular. o qual está acoplado a canais de cálcio na membrana do retículo endoplasmático e cujo estímulo promove 48 . clorofórmio. Isso pode ocorrer quando os agentes se ligam ao carreador prejudicando sua função (ex. inibindo o transporte de elétrons: pode-se ter tanto compostos que funcionam como aceptores de elétrons (tetracloreto de carbono. paracetamol. representados pela oligomicina. Como exemplos. seqüestro de cálcio no retículo endoplasmático e na mitocôndria. contração muscular. metilmercúrio). a depleção de ATP. Os agentes tóxicos podem aumentar o cálcio intracelular através dos seguintes mecanismos: • Aumento do influxo (entrada) de cálcio: pode ocorrer por abertura de canais iônicos de cálcio operados por ligante (ex. cianeto. como por exemplo. como exocitose. • Mobilização de reservatórios intracelulares: pode ocorrer com agentes que lesem a membrana mitocondrial ou do retículo endoplasmático ou que sejam agonistas do receptor para inositol trifosfato (IP3). Os agentes que danificam podem ser ionóforos (clordecona. inibindo a fosforilação do ADP tem-se dois grupos: os inibidores da ATP-sintase.Curso de Toxicologia ANVISA . todos os processos ATPdependentes. ou seja. Logicamente. destaca-se o fungicida pentaclorofenol. em excesso. agentes que causam isquemia (alcalóides do ergot. formam poros na membrana levando à dissipação do gradiente eletroquímico. terá conseqüências importantes na célula. DDT) ou por diminuição dos níveis de ATP.

O aumento do cálcio citoplasmático dissocia a actina dessas proteínas levando à formação de bolhas na membrana (“blebbing”) e predispondo-a a rupturas. lipídios. O aumento de cálcio intracelular pode trazer.Curso de Toxicologia ANVISA . Eles também iniciam reações autocatalíticas. glutationa). Já o aumento do consumo é provocado pelo aumento do trabalho dos transportadores de cálcio na tentativa de reduzir seus níveis citosólicos. carboidratos. Várias reações do metabolismo celular levam à formação de radicais livres e. cromo) e/ou diminuindo a função do sistema de defesa antioxidante (chumbo. Isso leva à formação de peróxidos que também são instáveis e reativos e uma reação autocatalítica em cadeia é iniciada (propagação). Em condições normais. glutationa peroxidase) e pequenas moléculas sem atividade enzimática (ácido ascórbico. A ativação sustentada dessas enzimas levará à citotoxicidade. tetracloreto de carbono. Três reações são importantes para a injúria celular decorrente de estresse oxidativo: • Peroxidação lipídica das membranas: o dano oxidativo começa quando a ligação dupla de ácidos graxos insaturados é atacada por radicais livres. íons ou moléculas que têm um elétron não pareado no orbital externo. conseqüentemente. DNAses e RNAses cálcio-dependentes. fosfolipases. portanto. ocorre uma diminuição da síntese do ATP. como desidrogenases. 49 . nosso organismo possui um sistema de defesa antioxidante para remover radicais livres conforme eles vão sendo formados. paracetamol. • Geração de espécies reativas de oxigênio e nitrogênio: o cálcio ativa enzimas envolvidas na geração de espécies reativas. ou seja. O praguicida lindano possui tal atividade. A diminuição da síntese ocorre tanto porque a captura do cálcio pela mitocôndria dissipa a força próton-motora da membrana quanto porque o cálcio ativa enzimas oxidativas que produzem espécies reativas lesivas à membrana. Esse sistema é composto por enzimas (superóxido dismutase. que pode levar a injúria celular.OPAS – NUTES/UFRJ . existe um equilíbrio entre a formação e a remoção de radicais livres no organismo e agentes tóxicos podem desequilibrar esse sistema aumentando a formação de radicais livres (ex.ABRACIT abertura desses canais com conseqüente saída do cálcio. etc. como proteínas. que pode resultar em dano extenso à membrana plasmática. as moléculas com as quais eles reagem são convertidas em radicais livres. • Dissociação dos microfilamentos: filamentos de actina mantêm a morfologia celular por ancoramento a proteínas presentes na membrana plasmática.RENACIAT . xantina oxidase. ocorrendo lesão em cadeia. • Ativação de enzimas hidrolíticas: existem proteases. tocoferol. temos o chamado estresse oxidativo. Nesta situação de desequilíbrio. elevada reatividade por tenderem a acoplar o elétron não pareado a um outro presente em estruturas próximas à sua formação (pois têm meia-vida curta). catalase. bem como aumento do seu consumo. especialmente radical hidroxila. mercúrio). como conseqüências: • Depleção das reservas de ATP: com a elevação dos níveis citoplasmáticos de cálcio. Caracterizam-se por uma grande instabilidade e. Indução de estresse oxidativo Radicais livres são átomos. paraquate.

Já a toxicidade do herbicida paraquate inicia-se com a geração de radical livre no pneumócito o que lesa a membrana e leva. muitos são os mecanismos de toxicidade. Como exemplo de agente mais seletivo temos o curare que é um antagonista do receptor nicotínico da acetilcolina e produz. Com isso. da liberação de renina provocada pelo aumento de cálcio nas células justaglomerulares. Alguns agentes tóxicos têm mecanismos mais seletivos enquanto outros têm múltiplos mecanismos e induzem múltiplos efeitos. do aumento de tônus vascular promovido pelo aumento de cálcio na musculatura lisa. modificando bases e produzindo mutações. Alguns efeitos tóxicos resultam de múltiplos mecanismos. formam ligação cruzada entre proteínas e alteram a estrutura protéica. ao aumento de cálcio intracelular. Interações Geralmente. essas diferentes substâncias químicas podem interferir nos efeitos umas das outras. secundariamente. Existem três mecanismos de interações: 50 . na sua intoxicação. Considerações finais Como pôde-se observar. solventes. efeitos neurotóxicos por alterar a neurotransmissão. metais. mobiliza cálcio e gera estresse oxidativo ao mesmo tempo. estamos expostos a uma mistura de substâncias químicas e não a uma substância química isolada. tanto os aumentando quanto os diminuindo. podem levar à fragmentação da proteína e/ou perda de função. Apesar da comunidade científica reconhecer a existência e a importância deste fenômeno. O chumbo altera proteínas específicas. Já o chumbo leva a: efeitos hematológicos por inibir enzimas com grupamento sulfidrila. produtos formados durante a cloração.ABRACIT • • Peroxidação protéica: radicais livres oxidam resíduos de aminoácidos de cadeias laterais. importante vasodilatador endógeno. hipertensão por induzir estresse oxidativo e alterar os níveis de cálcio. Lesões ao DNA: radicais livres podem interagir com o DNA. a compreensão da toxicologia de misturas ainda está longe de ser atingida devido à dificuldade de se prever quali e quantitativamente as combinações possíveis.OPAS – NUTES/UFRJ . Assim. É importante reconhecer: Mais de um mecanismo pode ser responsável pela toxicidade de um agente e eles podem ocorrer concomitantemente ou seqüencialmente. a hipertensão induzida pelo chumbo origina-se da geração de espécies reativas de oxigênio que são vasoconstrictoras.Curso de Toxicologia ANVISA . paralisia flácida. Esta interferência é chamada de interação. da inibição da enzima oxido nítrico-sintase que produz o óxido nítrico. na água de beber podemos encontrar pequenas quantidades de praguicidas. O objetivo desta seção foi familiarizar os leitores com os principais mecanismos existentes. etc. Logicamente. Por exemplo.RENACIAT .

enquanto o antagnismo resulta em diminuição de efeito. O exemplo clássico deste tipo de interação é a que ocorre entre metais e agentes quelantes (dimercaprol. portanto. aumenta a taxa de eliminação do mesmo. Os opióides produzem seus efeitos ligando-se a receptores opioidérgicos presentes no organismo. mas impede os agonistas (morfina. uma vez que uma interação tenha ocorrido. a elevação do pH urinário pelo bicarbonato aumenta a fração do barbiturato na forma iônica (polar) e. 98%. o efeito resultante poderá ser maior ou menor. A naloxona é um antagonista destes receptores. etc). biotransformação ou a excreção) do outro. EDTA9. dizemos que a interação entre álcool e benzodiazepínicos é toxicodinâmica e resulta em um aumento do efeito dos dois compostos.OPAS – NUTES/UFRJ . podemos citar a alcalinização da urina com bicarbonato feita em pacientes intoxicados agudamente com barbituratos. o que pode causar hemorragia fatal. 9 O ácido etileno-diamino-tetracético é um poderoso reagente. sinergismo e potenciação resultam em aumento de efeito. quando uma pessoa intoxicada com metais é tratada com um quelante. As interações do tipo adição. O álcool produz depressão do sistema nervoso central por aumentar a ligação do neurotransmissor inibitório acido gama-aminobutírico (GABA) no receptor GABAA e por diminuir a ligação do neurotransmissor excitatório glutamato no receptor NMDA. formando estruturas estáveis. heroína) de se ligarem. o que significa que somente 2% fica na forma livre (farmacologicamente ativa). liga-se a eles. Os benzodiazepínicos também são drogas depressoras do sistema nervoso central que atuam aumentando a ligação do GABA no receptor GABAA. Como a fenilbutazona também se liga à albumina. aproximadamente.RENACIAT . podemos citar a interação entre o anticoagulante varfarina e o antiinflamatório fenilbutazona. Esses tipos de interação são discutidos a seguir. pois o complexo metal-quelante é desprovido de atividade tóxica. Químico Envolve uma interação química direta entre os dois agentes tóxicos. distribuição. que complexa com vários íons. 51 . incluindo metais pesados e alcalino-terrosos. na presença dela há um aumento da fração livre da varfarina. Assim. ou seja. não os estimula. Como o barbiturato é um ácido fraco.Curso de Toxicologia ANVISA .ABRACIT Toxicocinética Ocorre quando um agente tóxico modifica a toxicocinética (absorção. A taxa de ligação da varfarina à albumina é de. heroína) e a naloxona (Narcan®). Toxicodinâmica Ocorre quando um agente modifica o efeito do outro por ligação aos seus receptores ou estruturas-alvo. Devido à grande afinidade que os metais têm por alguns grupos funcionais dos quelantes. Como exemplo de uma interação toxicocinética que resulta em aumento de efeito. Um outro exemplo de interação toxicodinâmica é a que ocorre entre opióides (morfina. Como exemplo de uma interação toxicocinética que resulta em diminuição de efeito. o metal liga-se ao agente quelante e deixa de produzir seus efeitos tóxicos. Como visto. Neste exemplo temos uma interação toxicodinâmica que resulta em diminuição do efeito do agente tóxico.

atropina e acetilcolina. o antagonismo é irreversível pois não adianta aumentar a quantidade de agonista na biofase. Este chá é feito com um cipó (Banisteriopsis caapi . encontrado na chacrona. observa-se um prejuízo da condução nervosa igual ao que se observaria se fossem somados o efeito de cada um deles separadamente. Embora o isopropanol não seja hepatotóxico. optou-se pela mais simplificada para facilitar a compreensão. Antagonismo . uma vez que não haverá receptor para ele se ligar. já que resulta em uma diminuição da toxicidade e é o modo de ação de muitos antídotos usados no tratamento de diferentes intoxicações. Como exemplo. podemos citar a interação entre cigarro e exposição a asbesto.é o tipo de interação na qual o efeito induzido por dois ou mais compostos juntos é maior do que a soma dos efeitos de cada agente em separado. Potenciação . Sabe-se que a exposição a esses dois compostos produz um risco de desenvolvimento de câncer de pulmão muito maior do que a soma dos riscos de cada composto em separado.“mariri”) e folhas de (Psychotria Viridis “chacrona”). Na Toxicologia. O antagonista compete com o agonista pelo sítio de ligação do receptor. Existem dois tipos de antagonismo farmacológico: Competitivo: o antagonista combina-se com o mesmo sítio do receptor que o agonista mas não induz nenhuma resposta. Um outro exemplo é o que ocorre entre os componentes do chá de Santo Daime.Curso de Toxicologia ANVISA . é igual à soma dos efeitos de cada agente em separado. curare e acetilcolina. Assim.RENACIAT . Quando os agentes são sinérgicos. um agente leva à diminuição do efeito de um outro agente. existem três tipos principais de antagonismo: Antagonismo farmacológico: é aquele no qual um agente diminui a ação do outro evitando sua ligação no receptor.no antagonismo. Sinergismo . etc. quando dois praguicidas organofosforados estão presentes. Assim sendo. usado em seitas religiosas. Liga-se ao receptor aquele composto que estiver em maior concentração na biofase e. Quando administradas individualmente. quando administradas em conjunto. Assim. Não competitivo: o antagonista liga-se no receptor ou em um sítio fora do receptor do agonista alterando estruturalmente o receptor. Como exemplos. Como exemplo.este tipo de interação ocorre quando um agente desprovido de atividade tóxica aumenta a toxicidade de um agente tóxico. pois o sinergismo pode ter sérios efeitos sobre a saúde. observa-se alucinação e isso ocorre porque o mariri impede o metabolismo de primeira passagem do princípio ativo alucinógeno dimetiltriptamina.OPAS – NUTES/UFRJ . Entretanto. cita-se o antagonismo entre naloxona e opióides. Um exemplo é a interação entre o tetracloreto de carbono e isopropanol. o antagonismo é reversível. nenhuma das duas plantas produz alucinação. Os diferentes livros de Farmacologia apresentam diferentes classificações dos tipos de antagonismo. de uma maneira geral. Nesta seção. este efeito é sempre desejado.ABRACIT Adição – é um tipo bastante comum de interação caracterizada quando o efeito induzido por dois ou mais compostos juntos. ele aumenta a hepatotoxicidade desencadeada pelo tetracloreto de carbono. a toxicidade dos mesmos deve ser reavaliada considerando suas propriedades sinergísticas. 52 . portanto.

53 . indiretamente. Por isso. uma pessoa intoxicada com DDT que apresenta convulsão é tratada com benzodiazepínico. cada um deles irá anular ou reduzir o efeito do outro. podem produzir uma interação do tipo adição quanto à hepatotoxicidade e uma interação do tipo antagonismo funcional no sistema nervoso central. inseticidas clorados e solventes halogenados (presentes nas formulações). que abre canais de cloreto. ilustra qualitativamente a porcentagem da população afetada pela exposição aos agentes A e B em separado. Como exemplo. Por exemplo. Assim. O quadro abaixo.Curso de Toxicologia ANVISA . depressores do sistema nervoso central. Tipo de interação Adição Sinergismo Potenciação Antagonismo Efeito tóxico agente A 20% 5% 0% 20% do Efeito tóxico agente B 30% 10% 20% 30% do Efeito combinado de A+B 50% 100% 50% 5% É interessante notar que diferentes tipos de interações podem ocorrer em diferentes sistemas com a mesma combinação de agentes. já que os inseticidas são estimulantes e os solventes. Os benzodiazepínicos promovem hiperpolarização da membrana por aumentarem a ação do neurotransmissor inibitório GABA. O DDT promove hiperexcitabilidade neuronal por lentificar o fechamento dos canais de sódio. Antagonismo químico: já descrito acima na interação medicamentosa do tipo química.OPAS – NUTES/UFRJ . simulando os diferentes tipos de exposição. podemos citar a interação entre DDT e benzodiazepínicos. retirado do site do NIH (National Institutes of Health). deixando a membrana parcialmente despolarizada. Antagonismo funcional: é aquele no qual dois agentes tóxicos atuam em receptores diferentes produzindo efeitos opostos. bem como a uma combinação dos dois.ABRACIT pode-se citar a fenoxibenzamina que forma ligações covalentes com adrenoceptores.RENACIAT .

Como exemplo. em 24 horas. efeitos crefeitos crônicos . Nesse amplo espectro de efeitos tóxicos. mas o tempo entre cada exposição é insuficiente para que o organismo se recupere totalmente. deve-se lembrar que um mesmo órgão pode ser afetado por uma grande variedade de toxicantes e que uma única substância química pode atingir vários órgãos ou produzir diferentes efeitos relacionados a um mesmo órgão.são aqueles resultantes de uma exposição crônica. no entanto. então.são aqueles que aparecem imediatamente após uma exposição aguda. • • Deve-se.são aqueles que só ocorrem após um período de latência. crônico e retardado • efeitos imediatos ou agudos . exposição única ou que ocorre. ou seja. como nas exposições agudas ao tálio. distinguemse: Efeito imediato. paraquate e derivados cumarínicos. durante vários meses ou anos.ABRACIT Fase IV – Clínica Essa fase é caracterizada pela exteriorização dos efeitos do agente tóxico. ou a uma recuperação total ou parcial com seqüelas ou lesões persistentes. Exemplo: efeitos carcinogênicos que têm uma latência de 20-30 anos.OPAS – NUTES/UFRJ . reagem quimicamente. no local de contato. portanto. com componentes destes tecidos. efeitos retardados . Quando o efeito apresenta um quadro intermediário é classificado como sobreagudo. esse tipo de efeito é exemplificado pela exposição crônica ao dissulfeto de carbono (CS2).RENACIAT . exposição a pequenas doses. Em geral são efeitos intensamente graves e a evolução pode levar o paciente à morte. a exposição a uma única dose de triortocresilfosfato (TOCP) pode produzir. destaca-se o saturnismo (intoxicação crônica pelo chumbo). uma exposição a curto prazo (aguda) pode determinar um efeito crônico. Dependendo da intensidade da ação pode ocorrer irritação. assim. No diagnóstico das intoxicações. lesão persistente no SNC. ao longo da exposição o toxicante vai sendo somado no organismo. no máximo. efeitos cáusticos 54 . os sinais clínicos podem advir de dois mecanismos: o somatória ou acúmulo do agente tóxico no organismo: a velocidade de eliminação é menor que a de absorção. As alterações bioquímicas ou fisiológicas se acentuam após cada exposição ao agente até o surgimento dos sintomas clínicos. no homem. Em certos casos. As intoxicações por exposições repetidas podem conduzir o indivíduo a estados progressivos de deficiência biológica que impedem a sua recuperação e tornam sua reabilitação deficiente. Efeito local ou sistêmico O efeito local refere-se àquele que ocorre onde acontece o primeiro contato entre o agente tóxico e o organismo. a intoxicação se manifesta no decorrer de alguns dias (efeito sobreagudo). quando o dano é reversível. até atingir um nível detectável ou. fazer distinção entre exposição a curto prazo (aguda) ou a longo prazo (crônica) e os efeitos agudos e crônicos. Nas intoxicações crônicas. até alcançar um nível tóxico. ou seja. Por exemplo. vai sendo aumentado a cada exposição.Curso de Toxicologia ANVISA . mesmo quando já não mais existe a exposição. ou seja. o aparecimento de sinais e sintomas da intoxicação ou alterações laboratoriais causadas pela substância química. Os xenobióticos que possuem ação irritante direta sobre os tecidos. ou seja. o somatória de efeitos: ocorre quando o dano causado é irreversível e.

principalmente. já que este tecido tem grande capacidade de regeneração. também conhecidas como de hipersensibilidade ou sensibilização. Reações idiossincrásicas As reações idiossincrásicas correspondem às respostas anormais a certos agentes tóxicos. enquanto o irreversível persiste mesmo após o término da exposição. sensibilizando-as. O indivíduo pode ter uma resposta adversa com doses baixas (não-tóxicas) ou então ter uma resposta extremamente intensa com doses mais elevadas. São exemplos de efeitos irreversíveis os carcinomas. Os xenobióticos que apresentam esta ação tóxica (substâncias vesicantes como as mostardas nitrogenadas ou agentes queratolíticos como o fenol). que são os responsáveis pela sintomatologia alérgica. são reações adversas que ocorrem somente após uma prévia 55 . cloro). Com a formação do antígeno. da capacidade do tecido lesado em se recuperar. NO2. Quando ocorre uma segunda exposição do organismo ao mesmo xenobiótico. de modo a atingir o sítio de ação. Essa sintomatolgia é bastante semelhante.ABRACIT ou necrosantes. conseqüentemente. cloro) e lacrimogênicos (acroleína. na NADHmetemoglobina redutase. uma vez que as células nervosas são pouco renovadas. contendo histamina.). Reações de hipersensibilidade ou sensibilização Corresponde ao aumento na suscetibilidade do organismo.RENACIAT . ou seja. os anticorpos previamente desenvolvidos promovem a alteração da superfície celular com conseqüente degranulização celular. entre outros. bradicinina. lesam a pele e facilitam a penetração subseqüente de outras substâncias químicas. Existem substâncias que apresentam os dois tipos de efeitos. Aparece após exposição única ou após meses/anos de exposição.: benzeno. as mutações e cirrose hepática. lesões hepáticas são geralmente reversíveis. Efeito reversível ou irreversível O efeito reversível desaparece quando cessa a exposição. enquanto as lesões no SNC são. Assim.esse tipo de ação tóxica só é desenvolvida após absorção do xenobiótico pelo organismo e ligação com a proteína formando o antígeno (o agente tóxico funciona como hapteno). garganta e trato pulmonar. olhos. devido à deficiência. portanto. A manifestação de um ou outro efeito depende. As reações alérgicas ou alergia química.OPAS – NUTES/UFRJ . geralmente. Este complexo se liga às células teciduais ou basófilos circulantes. independente do tipo de xenobiótico que a desencadeou. irreversíveis. etc. chumbo tetraetila. Os principais tipos de reações de hipersensibilidade são: • alergia química . ocorre. Exemplo: sensibilidade anormal aos nitritos e outros agentes metemoglobinizantes. o desenvolvimento de anticorpos e do complexo antígeno/anticorpo. gás mostarda. boca. Os sistemas mais afetados são pele e mucosas do nariz. Outra ação irritante de tecidos é a dermatite química. de ocorrência mais comum. a ação dos gases irritantes (fosgênio. provocados por alterações genéticas. Estes grânulos secretam na corrente sangüínea histamina e bradicinina. bromo. de origem genética. é produzido em local distante do sítio de penetração do toxicante. desenvolvendo grânulos internos. exige uma absorção e distribuição da substância. Destacam-se nesse grupo. O efeito sistêmico.Curso de Toxicologia ANVISA . Os órgãos mais afetados são pulmões e pele. onde se encontra o receptor biológico. (ex.

Efeitos morfológicos.RENACIAT . Essa reação pode aparecer logo na primeira exposição. haverá o aparecimento dos sintomas alérgicos.OPAS – NUTES/UFRJ . Por exemplo. funcionais e bioquímicos • • • Efeitos morfológicos . já que elas não obedecem ou apresentam uma relação dose-resposta (elas não são dose-dependente). Efeitos funcionais . sempre que houver exposição ao sol. como a alergia química é um efeito indesejável e adverso ao organismo. fotoarlegia (prometazina. desodorante.os efeitos morfológicos referem-se às mudanças micro e macroscópicas na morfologias dos tecidos afetados. sabões. formam radicais altamente reativos que produzem lesões na pele. o xenobiótico necessita reagir com a luz solar (reação fotoquímica). na presença do xenobiótico. As lesões resultantes da fotossensibilização podem persistir sempre que houver contato com o sol. quando se faz referência a efeitos bioquímicos. hexaclorofeno): as características deste tipo de ação tóxica são bastante semelhantes às da alergia química. A diferença primordial entre as duas é que.ABRACIT • • • sensibilização do organismo ao agente tóxico. mesmo sem nova exposição ao agente químico. para formar um produto que funciona como hapteno. furocumarinas): esses xenobióticos. Muitos desses efeitos são irreversíveis como. a inibição da acetilcolinesterase decorrente da exposição a inseticidas organofosforados ou carbamatos. Entretanto. fotossensiblização (agentes branqueadores. É importante ressaltar que a fotoalergia só aparece após repetidas exposições. significa que os efeitos manifestam-se sem modificações morfológicas aparentes. ou a um produto quimicamente semelhante. por exemplo. Efeitos somáticos ou germinativos Os efeitos somáticos são aqueles que afetam uma ou mais funções vegetativas e os efeitos germinais correspondem às perturbações determinadas nas funções de reprodução. Efeitos bioquímicos – apesar de todos os efeitos tóxicos estarem associados a alterações bioquímicas. representam mudanças reversíveis nas funções dos órgãos-alvo. 56 . Essas mudanças geralmente são detectadas antes ou em exposições a baixas doses quando comparadas às alterações morfológicas. muito semelhante às queimaduras de sol. Alguns autores não concordam que as alergias químicas sejam efeitos tóxicos. pode ser reconhecido como efeito tóxico. sobre a integridade dos descendentes e desenvolvimento de tumores. quando em contato com a luz solar.em geral. na fotoalergia. Após a sensibilização.Curso de Toxicologia ANVISA . a necrose e a neoplasia.

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