Curso de Toxicologia

ANVISA - RENACIAT - OPAS – NUTES/UFRJ - ABRACIT

MÓDULO III Fundamentos de Toxicologia
Autores Conceição Aparecida Turini (CCI - Londrina) Tutor Sayonara Maria Lia Fook (CEATOX - Campina Grande)

Introdução
A intoxicação humana abrange uma ampla variedade de processos fisiopatológicos relacionados com a interação entre um agente de natureza química ou biológica e o organismo. A condição primária para que a intoxicação aconteça consiste na exposição ao agente tóxico o qual, deverá alcançar o sítio-alvo, após vencer as barreiras impostas pelo organismo. Portanto, a expressão da toxicidade de uma substância sobre um sistema biológico dependerá de inúmeros fatores que incluem as propriedades físicoquímicas do agente tóxico, as condições de exposição e, fundamentalmente, de uma série de eventos que ocorrem dentro do organismo, ou seja, de seu comportamento toxicocinético e toxicodinâmico. Este módulo tem por objetivo fornecer elementos teóricos para a compreensão da intoxicação como fenômeno biológico. Para isso, serão abordados os processos que se sucedem desde que o agente tóxico penetra no organismo, a partir da superfície de contato com o meio externo, até alcançar o sítio de ação, com discussão das variáveis que afetam a introdução e o transporte do toxicante, as modificações causadas no seu metabolismo e os mecanismos através dos quais ele exerce sua ação tóxica. Ao mesmo tempo, o enfoque clássico dos tópicos fundamentais de Toxicologia, adotado nesta apresentação, propiciará a normalização de termos e conceitos básicos empregados em Toxicologia.

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Áreas e conceitos básicos
A Toxicologia é a ciência que tem como objeto de estudo o efeito nocivo decorrente da interação entre um agente tóxico e um sistema biológico, com a finalidade principal de prevenir o aparecimento desse efeito, ou seja, estabelecer condições seguras de exposição a essas substâncias e assim, permitir que o homem se beneficie das conquistas tecnológicas da era atual. A toxicologia apóia-se, então, em três elementos básicos: 1. a existência de uma substância (agente tóxico) capaz de interagir com um sistema biológico e produzir uma resposta; 2. o sistema biológico com o qual o agente tóxico interage para produzir o efeito; 3. a resposta (efeito) que deverá ser considerada nociva ao sistema biológico com o qual interage. Áreas da Toxicologia A toxicologia é uma ciência multidisciplinar que compreende um vasto campo de conhecimentos básicos e aplicados, relacionando-se estritamente com diversas outras ciências. É desenvolvida por especialistas com diferentes formações profissionais que oferecem contribuições específicas em uma ou mais áreas de atividade permitindo assim, o aperfeiçoamento dos conhecimentos e o desenvolvimento de cinco áreas de atuação, de acordo com a natureza do agente tóxico ou a maneira pela qual este alcança o sistema biológico. Toxicologia de Alimentos: área relacionada ao estudo da toxicidade das substâncias veiculadas pelos alimentos, ou seja, é a área da toxicologia que estabelece índices de segurança para que os alimentos, de origem natural ou industrial, possam ser ingeridos sem causar danos à saúde, tanto no que se refere à sua obtenção quanto ao seu armazenamento. Toxicologia Ambiental e Ecotoxicologia: essa área do conhecimento toxicológico preocupa-se com o estudo das ações e dos efeitos nocivos de substâncias químicas, quase sempre de origem antropogênica, sobre os organismos vivos. Em geral, empregam-se os termos Toxicologia Ambiental para os estudos dos efeitos diretos causados pela interação desses agentes contaminantes do ambiente (ar, água, solo) com o organismo humano e, Ecotoxicologia, para os estudos dos efeitos tóxicos desses compostos sobre os ecossistemas e seus componentes não humanos. Como o homem se encontra no topo de muitas cadeias alimentares e existem poucos ecossistemas nos quais os seres humanos não participam, essa distinção é, portanto, bastante frágil. Toxicologia de Medicamentos e Cosméticos: nessa área estudam-se os efeitos nocivos produzidos pela interação dos medicamentos e cosméticos com o organismo, decorrentes do uso inadequado ou da suscetibilidade individual. Toxicologia Ocupacional: é a área que se ocupa do estudo das ações e efeitos nocivos de substâncias usadas no ambiente de trabalho sobre o organismo do indivíduo exposto. Nessa área, busca-se, principalmente, a obtenção de conhecimentos que permitam estabelecer critérios seguros de exposição ocupacional. Toxicologia Social: embora no mundo contemporâneo a Toxicologia seja uma ciência de caráter social em sua natureza, o termo Toxicologia Social é designado para a área

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que estuda os efeitos nocivos decorrentes do uso não médico de drogas ou fármacos, com prejuízos ao próprio usuário e à sociedade. Trata do estudo das chamadas “drogas de abuso”, lícitas ou não, cujo uso, sempre voluntário, visa modificar o estado de consciência ou evitar o desconforto ocasionado pela interrupção do uso da substância, mesmo que por um curto período de tempo. No âmbito de cada uma dessas áreas, podem ser abordadas questões relacionadas a aspectos analíticos, clínicos, médico-legais, regulatórios, entre outros. Como conseqüência da ampliação das áreas de aplicação da Toxicologia, imposta pela sua abrangência multidisciplinar e multiprofissional, essa ciência pode ser dividida, de acordo com os diferentes campos de trabalho, em três áreas ou ramos fundamentais. A Toxicologia Clínica ou Médica trata do atendimento do paciente exposto ao agente tóxico ou intoxicado, com a finalidade de prevenir, diagnosticar a intoxicação ou aplicar, se necessário, uma medida terapêutica específica. A Toxicologia Analítica ocupa-se da detecção do agente tóxico ou de algum parâmetro bioquímico relacionado com a exposição a ele em fluidos biológicos, alimentos, ar, água e solo, com o propósito de diagnosticar ou prevenir as intoxicações. No exercício dessa modalidade, é de fundamental importância o domínio de química analítica e de instrumentação, pois ela busca métodos com precisão, exatidão e sensibilidade adequadas para a identificação e/ou quantificação inequívocas do toxicante ou para a avaliação de alterações bioquímicas funcionais do organismo. As análises toxicológicas são empregadas com as mais variadas finalidades: no aspecto forense ou médicolegal, na monitorização terapêutica ou acompanhamento do paciente submetido a tratamento prolongado com medicamentos, na monitorização biológica da exposição ocupacional às substâncias químicas, no controle antidopagem em competições esportivas, no diagnóstico da intoxicação aguda ou crônica em emergências médicas, entre outras. E, por fim, a Toxicologia Experimental, que desenvolve estudos para elucidar os mecanismos de ação dos toxicantes sobre os sistemas biológicos e avaliar os efeitos decorrentes dessa ação. A avaliação de toxicidade das substâncias é feita através de estudos conduzidos em diferentes espécies animais, seguindo rigorosas normas preconizadas pelos órgãos reguladores nacionais e internacionais. Conceitos Básicos Considerando-se o caráter multidisciplinar e o fato de que muitas pessoas com diferentes formações acadêmicas se interessam em estudar e trabalhar com Toxicologia, torna-se necessária a observação do uso apropriado de termos empregados em toxicologia e apresentados a seguir. Agente tóxico, toxicante ou xenobiótico É uma substância química ou agente físico capaz de causar dano a um sistema biológico, alterando seriamente uma função ou levando-o à morte, sob certas condições de exposição. A maioria das substâncias consideradas como agente tóxico são exógenas, sem papel fisiológico conhecido e denominadas xenobióticos. Outros termos que merecem ser mencionados são apresentados abaixo.

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Toxina: refere–se à substância tóxica produzida por um organismo vivo (microrganismo, animal ou planta). Existe um campo de estudo específico, denominado Toxinologia, que estuda os efeitos nocivos dessas substâncias. Veneno: termo de uso popular que, embora em princípio, possa ser utilizado como sinônimo de agente tóxico, é reservado especificamente para designar substâncias de origem animal ou vegetal, utilizadas para autodefesa ou predação, como o caso dos venenos ofídicos, de abelhas, entre outros. Fármaco: toda substância de estrutura química definida, capaz de modificar ou explorar o sistema fisiológico ou estado patológico, em benefício do organismo receptor. Droga: toda substância capaz de modificar ou explorar o sistema fisiológico ou estado patológico, utilizada com ou sem intenção de benefício do organismo receptor. A palavra droga, tem aceitação popular para designar fármacos, medicamentos, matéria prima de medicamentos, alucinógenos e agentes tóxicos. Qualquer substância pode atuar como toxicante. Tanto os produtos exógenos como os próprios constituintes do organismo, quando se encontram em proporções excessivas, podem produzir efeitos nocivos. Os agentes tóxicos apresentam estruturas químicas variadas e podem ser classificados utilizando-se diferentes critérios, conforme a finalidade de seu estudo. Assim, o toxicante pode ser classificado segudo: 1. estruturas químicas gerais: aminas aromáticas, hidrocarbonetos alifáticos, hidrocarbonetos aromáticos, metais, etc. 2. estado físico: sólidos ou líquidos; 3. gases: são fluídos sem forma que permanecem no estado gasoso em condições normais de pressão e temperatura. Ex.: CO, NO e NO2, O3, etc. 4. vapores: são as formas gasosas de substâncias normalmente sólidas ou líquidas nas condições ambientais. Ex: vapores resultantes da volatilização de solventes orgânicos como benzeno, tolueno, xileno, entre outros; 5. partículas ou aerodispersóides: partículas de tamanho microscópico, em estado sólido ou líquido. Ex: poeiras e fumos; neblinas e névoas. 6. estabilidade ou reatividade química: explosivo, inflamável, oxidante, radioativo. 7. órgãos-alvo: rim, fígado, sistema nervoso central, sistema hematopoiético, outros. 8. ação tóxica: local ou sistêmica. 9. efeitos tóxicos: carcinogênicos, mutagênicos, neurotóxicos, nefrotóxicos, hepatotóxicos, . 10. usos: agrotóxicos, solventes, aditivos alimentares. 11. mecanismo de toxicidade: anticolinesterásico, metemoglobinizante, entre outros. 12. potencial de toxicidade: extremamente tóxicos, moderadamente tóxicos, levemente tóxicos, pouco tóxicos. Toxicidade É a capacidade inerente a uma substância de produzir danos aos organismos vivos, ou seja, é a medida relativa do potencial tóxico da substância sob certas condições controladas de exposição. Uma substância muito tóxica causará dano a um organismo se for administrada em quantidades muito pequenas, enquanto uma substância de baixa toxicidade somente produzirá efeito quando a quantidade administrada for muito grande. O conhecimento da toxicidade das substâncias químicas se obtém através de experimentos em laboratório utilizando animais. Os métodos são empregados com todo rigor científico com a finalidade de fornecer informações relativas aos efeitos

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tóxicos e, principalmente, para avaliar riscos que possam ser extrapolados para o homem. Risco e segurança O termo risco traduz a probabilidade estatística de que se produzam efeitos adversos ou danos por exposição a um agente tóxico, em virtude das propriedades inerentes ao mesmo, bem como das condições de exposição. Nem sempre a substância de maior toxicidade é a que oferece maior risco para o homem. Dependendo das condições de uso ou exposição, uma substância classificada como muito tóxica (elevada toxicidade intrínseca) pode ser menos apresentar menor risco do que uma pouco tóxica. Por exemplo, embora o tolueno seja um solvente carcinogênico, não oferece risco se estiver adequadamente armazenado. A existência de risco associado ao uso de uma substância química, torna necessário o estabelecimento de condições de segurança. Portanto, define-se como segurança, a certeza de que não haverá efeitos adversos para um indivíduo exposto a uma determinada substância, em quantidade e forma recomendada de uso. Ou seja, quando se fala em risco e segurança, significa a possibilidade ou não da ocorrência de uma situação adversa. No entanto, não é fácil estabelecer o que é um risco aceitável no uso de substância química. Esta decisão é bastante complexa e envolve o binômio risco-benefício. Na utilização das substâncias químicas para diversos fins, alguns fatores devem ser considerados na determinação de um risco aceitável: a necessidade do uso da substância; a disponibilidade e a adequação de outras substâncias alternativas para o uso correspondente; os efeitos sobre a qualidade do ambiente e conservação dos recursos naturais; as considerações sobre o trabalho (no caso de ser usada em ambiente de trabalho); a avaliação antecipada de seu uso público (ou seja, o que ela poderá causar sobre a população em geral) e considerações econômicas. Efeito tóxico, adverso ou deletério É uma alteração anormal, indesejável ou nociva decorrente da exposição a substâncias potencialmente tóxicas. Todo efeito tóxico é indesejável e nocivo, mas, nem todos os efeitos indesejáveis são tóxicos. A morte é o efeito adverso mais drástico que pode ocorrer. No caso de medicamentos, em particular, devem-se distinguir os efeitos colaterais e a toxicidade propriamente dita. Portanto, os efeitos colaterais de agentes terapêuticos são aqueles indesejáveis, mas, muitas vezes toleráveis, que aparecem durante a farmacoterapia, enquanto a toxicidade representa a manifestação de efeitos lesivos de maior gravidade, podendo levar até à morte. Alvo É o termo usado com freqüência para designar o sítio ou local do organismo que interage com o agente tóxico e apresenta a resposta biológica correspondente. Pode ser referido como uma molécula (DNA, proteína, etc.), um receptor ou um órgão (fígado, rim, cérebro, etc.). Destoxificação É o processo de transformação química que converte uma substância em formas mais facilmente excretáveis (menos tóxica), geralmente através de reações de biotransformação. Antídoto e antagonista

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enquanto o antagonista impede o toxicante de se ligar a seu alvo ou exerce ação oposta à do agente tóxico (agonista).ABRACIT São substâncias capazes de neutralizar ou reduzir os efeitos de uma substância potencialmente tóxica. 6 .RENACIAT .OPAS – NUTES/UFRJ . entendese o transtorno produzido por toxinas. Intoxicação É o conjunto de efeitos nocivos representados por manifestações clínicas (sinais e sintomas) ou laboratoriais que revelam o desequilíbrio orgânico produzido pela interação entre o agente tóxico com o sistema biológico. Por envenenamento.Curso de Toxicologia ANVISA . O antídoto é a substância que se opõe ao efeito tóxico atuando sobre o toxicante.

7 . Essas defesas consistem. produzindo danos. distribuição. o organismo atua impondo barreiras à distribuição do toxicante para determinados tecidos. a intoxicação inicia-se com a exposição do organismo ao agente tóxico que. Fase IV – Clínica: é caracterizada pelas manifestações clínicas e/ou laboratoriais resultantes da ação tóxica. para que o efeito tóxico ou adverso sobre o sistema biológico seja produzido. Os processos de transporte e as transformações que o agente tóxico sofre. fundamentalmente. biotransformação e excreção. ou seja. após vencer as defesas do organismo. Por conveniência. É composta pelos processos de absorção. diminuindo sua difusibilidade através das membranas celulares e/ou facilitando sua excreção. em mecanismos que restringem a sua mobilidade e diminuem o período de exposição do tecido alvo. a intoxicação pode ser desdobrada em quatro fases: Fase I – Exposição: corresponde ao contato do agente tóxico com o organismo. Todos esses processos envolvem reações mútuas entre o agente tóxico e o organismo. Fase II – Toxicocinética: consiste no movimento do agente tóxico dentro do organismo. Fase III – Toxicodinâmica: corresponde à ação do agente tóxico no organismo. Porém.ABRACIT Fases da intoxicação A intoxicação humana compreende uma ampla variedade de processos fisiopatológicos resultantes da interação de um agente tóxico com o organismo. Representa a disponibilidade química das substâncias e passíveis de serem introduzidas no organismo. conduzindo à disponibilidade biológica (biodisponibilidade). até alcançar os órgãos nos quais se armazena ou causa lesões. Atingindo o alvo. o toxicante ou o seu produto de biotransformação interage biologicamente causando alterações morfológicas e/ou funcionais.OPAS – NUTES/UFRJ . são muito complexos. Dessa forma.Curso de Toxicologia ANVISA .RENACIAT . para facilitar o estudo dos complexos eventos envolvidos desde a exposição do organismo ao agente tóxico até o aparecimento de manifestações clínicas e/ou laboratoriais. chega ao local de ação na forma ativa. desde a superfície epitelial de contato. é necessário que o toxicante ou seus produtos de biotransformação (metabólitos) alcancem sítios específicos (alvo) no organismo e permaneçam em contato com os mesmos por um período de tempo suficiente para produzir a ação tóxica.

as vias de introdução e a suscetibilidade individual. mg de agente tóxico / m3 de solo). Além da magnitude. Neste caso. Por definição. deve-se considerar também. com finalidade de obter informações relativas à toxicidade intrínseca das substâncias. em mg/Kg. de acordo com os valores de DL50. de um determinado agente químico ou físico. Dose ou concentração A dose ou concentração determina o tipo e a magnitude da resposta biológica.5 a 5 g/kg > 5 g/kg Esta classificação é utilizada para consultas rápidas. ou seja. mg de agente tóxico / kg de peso corpóreo).RENACIAT .OPAS – NUTES/UFRJ . A concentração também é comumente expressa através das unidades ppm (partes por milhão) ou ppb (partes por bilhão).ABRACIT Fase I – Exposição Esta fase é representada pelo período em que o ser humano fica exposto à substância tóxica. produz um determinado efeito na metade de um grupo de animais de certa espécie. Para facilitar.Curso de Toxicologia ANVISA . Tabela 1 . mg de agente tóxico / g de solo). segundo cinco classes de toxicidade. Dose letal média (DL50) É a dose calculada estatisticamente. Os agentes químicos podem ser classificados. mas. não se esqueçam de que.Classificação quanto ao grau de toxicidade Categoria de Toxicidade Extremamente tóxica Altamente tóxica Moderadamente tóxica Levemente tóxica Praticamente não tóxica DL50 oral para ratos < ou = 1mg/kg > 1 a 50 mg/kg > 50 a 500 mg/kg > 0. será usado somente o termo dose no resto desse módulo. água. o termo correto é concentração. É o contato do toxicante com as superfícies externas ou internas do organismo. a concentração da substância em condições de ser introduzida no organismo. geralmente. mas. se a exposição for ambiental. a duração e a freqüência da exposição. Nessa etapa. g ou mL por Kg de peso corporal) que. necessária para matar 50% dos organismos vivos de uma população de animais. é de suma importância a disponibilidade química do agente tóxico. também pode ser por massa do meio (ex. ar). A concentração é expressa em unidades de massa por volume do meio (ex. mg de agente tóxico / litro de água. em condições bem determinadas. é expressa usando-se unidades de massa por massa (ex. não se sabe exatamente quanto do agente efetivamente penetrou no organismo. O termo concentração aplica-se à exposição do indivíduo a uma determinada concentração de um agente presente em um compartimento (ex. sob um conjunto de condições definidas. mg de agente tóxico / m3 de ar. solo. A falha desta classificação está no fato dela se basear apenas na toxicidade intrínseca da substância 8 . qualitativas. Com relação à dose deve-se distinguir: Dose efetiva 50 (DE50) Trata-se da quantidade de substância (em mg. dose é a quantidade de um agente administrado para um indivíduo e.

também. devendo ser mencionada a duração da exposição do animal ao agente tóxico. nas intoxicações intencionais (suicídios e homicídios). As vias parenterais (intramuscular e intravenosa) constituem meios normais de introdução de medicamentos que. Duração e freqüência da exposição O tempo e a freqüência com que o organismo permanece em contato com o toxicante são importantes na determinação e intensidade do efeito tóxico. Entretanto. intraperitoneal. Concentração efetiva 50 (CE50) e concentração letal 50 (CL50) Quando se estuda a toxicidade de uma substância introduzida no organismo por inalação. intramuscular. por exemplo. oral e cutânea. considera-se sua concentração no ar e.OPAS – NUTES/UFRJ . A comparação da dose letal de um toxicante por diferentes vias de exposição também fornece informações úteis relacionadas à sua absorção. pressupõe-se que o agente é pronta e rapidamente absorvido por essas vias. quando a dose letal dérmica é muito maior que a dose letal oral. significa que a pele constitui uma barreira efetiva à absorção do agente tóxico. a partir das vias de exposição. sendo influenciado por uma série de fatores. A via de introdução pode influenciar na toxicidade da substância química. representadas geralmente pela DL50. a área e permeabilidade da membrana e o fluxo sangüíneo no local de contato.Curso de Toxicologia ANVISA . Nos casos em que as doses letais por via oral e dérmica são similares àquela administrada por via intravenosa. ao organismo e à exposição. Assim. em seres humanos. dependendo da dose e das condições fisiológicas ou patológicas do indivíduo. Por outro lado. espera-se que um agente que é destoxificado pelo fígado seja menos tóxico quando introduzido no organismo por via oral (passagem pela circulação porta) do que por inalação (circulação sistêmica). com lesões graves em diversos órgãos. Essas vias possuem maior ou menor destaque. podem produzir efeitos adversos acentuados. de acordo com a área da Toxicologia em estudo. respiratória. portanto.RENACIAT . essas condições de exposição não são claramente definidas como nos 9 . os pulmões (inalação) e a pele (cutânea). pois tão importante como conhecer a toxicidade dos agentes químicos. Vias ou locais de exposição As principais vias de introdução dos toxicantes no organismo humano compreendem o trato gastrintestinal (ingestão). as vias pulmonar e cutânea são as mais importantes na Toxicologia Ocupacional e Ambiental e a via gastrintestinal em Toxicologia de Alimentos e de Medicamentos e. a intensidade do efeito tóxico e a rapidez da resposta em função da via de exposição apresentam-se na seguinte ordem decrescente de eficiência: endovenosa. subcutânea.ABRACIT que é um parâmetro extremamente variável. intradérmica. Por exemplo. As vias parenterais têm importância na Toxicologia Social e de Medicamentos. Assim. é conhecer e saber avaliar o risco tóxico de uma substância química. Em situações práticas não se deve conhecer somente a toxicidade das substâncias. As substâncias químicas penetram no organismo humano. fala-se em CE50 e CL50. relacionados principalmente ao agente químico. em velocidades diferentes dependendo de suas propriedades físico-químicas e das condições existentes na superfície de contato como.

É importante ressaltar que a redução do efeito provocado pelo aumento da freqüência (fracionamento da dose) somente acontecerá se: • • a velocidade de eliminação for maior do que a de absorção. as respostas tóxicas podem variar de um indivíduo para outro. pode determinar manifestações de menor intensidade ou não produzir efeitos se a mesma dose ou concentração total for fracionada e o tempo de exposição não for aumentado. similares ou não aos efeitos produzidos nas exposições a longo prazo. Suscetibilidade individual A variabilidade da resposta biológica em função da suscetibilidade de cada indivíduo é um outro fator importante em Toxicologia. nota-se a ocorrência de efeitos retardados. anos ou toda a vida). Nas exposições agudas. uma simples exposição a um agente tóxico que produz um efeito drástico. as substâncias químicas são rapidamente absorvidas e os efeitos produzidos geralmente são imediatos. algumas vezes. nas quais se observam respostas diferentes. o aumento da freqüência poderá resultar em efeitos crônicos. enquanto exposições repetidas. Com relação à freqüência. Se não houver nenhumas dessas situações. Existem situações em que exposições iguais determinam respostas iguais e outras. de forma que os processos de biotransformação e/ou eliminação ocorram no intervalo entre duas exposições.ABRACIT estudos conduzidos em animais. os efeitos tóxicos observados nas exposições agudas são diferentes daqueles produzidos por exposições repetidas. o efeito tóxico causado pela substância for parcial ou totalmente revertido antes da exposição seguinte. Porém.RENACIAT . observa-se que. 10 .Curso de Toxicologia ANVISA . A dose administrada pode ser única ou múltipla num período de tempo não superior a 24 horas. a principal manifestação tóxica aguda do benzeno é a depressão do sistema nervoso central. exposição a longo prazo (crônica) – quando as exposições se repetem durante um longo período de tempo (meses. Por exemplo. Entretanto. é possível que apenas um deles desenvolva uma enfermidade determinada pela exposição aos toxicantes presentes no ambiente de trabalho. além dos efeitos produzidos a longo prazo (crônicos) em baixas concentrações do agente.OPAS – NUTES/UFRJ . podem resultar em toxicidade para a medula óssea com aumento do risco para o desenvolvimento de leucemia. portanto. Nenhuma pessoa é igual à outra e. portanto. Por exemplo. as exposições crônicas a um agente tóxico podem produzir efeitos imediatos (agudos) após cada administração. exposição a médio prazo – quando as exposições são freqüentes ou repetidas num período de um mês ou menos (sobreaguda) ou no período de um a três meses (subcrônica). expostos no mesmo ambiente e nas mesmas condições. Para inúmeras substâncias. Por outro lado. os mesmos termos são usados para descrevêlas: • • • exposição a curto prazo (aguda) – quando o contato é de curta duração e a absorção do toxicante é rápida. para dois trabalhadores que desempenham funções iguais durante 30 anos e.

Essas diferenças interindividuais e intraespecíficas devem-se a diferenças metabólicas que podem ser determinadas pelo estado fisiológico ou pela estrutura genética do organismo.Curso de Toxicologia ANVISA . ou seja.ABRACIT Como são observadas respostas diferentes entre indivíduos de uma mesma espécie. espera-se que ocorram diferenças importantes nas respostas entre indivíduos de espécies diferentes.OPAS – NUTES/UFRJ . aos processos toxicocinéticos e toxicodinâmicos.RENACIAT . 11 . a suscetibilidade do organismo está mais diretamente interligada às fases II e III da intoxicação. Portanto.

ABRACIT Fase II . o caráter fluido das membranas e. envolve a transposição de membranas celulares. as substâncias podem atravessá-las por diferentes mecanismos. ao contrário. foi proposto por Singer e Nicolson. Os ácidos graxos presentes na camada lipídica não possuem uma estrutura cristalina rígida.RENACIAT . procurando diminuir ou impedir a ação nociva da substância sobre ele. moléculas de proteínas que penetram e às vezes transpõem esta camada. contendo em ambos os lados. os quais podem ser agrupados em duas classes distintas. desde a sua entrada até a sua eliminação. consequentemente. em 1972. em média e são constituídas por uma camada lipídica bimolecular. sua permeabilidade. Fatores relacionados com a membrana As membranas celulares têm espessura de 7 a 9 nm. A toxicocinética é constituída pelos seguintes passos: Absorção Distribuição Biotransformação Excreção A movimentação do agente tóxico no organismo.OPAS – NUTES/UFRJ . Este modelo denominado de “mosaico fluido”. portanto. Transporte passivo Esse mecanismo é dividido em dois subtipos: 12 . é de suma importância o conhecimento dos fatores que influenciam no transporte das substâncias químicas pelas membranas. Assim. Considerando-se as características das membranas celulares. Assim. é determinado.Curso de Toxicologia ANVISA . apresentados a seguir. pela estrutura e proporção relativa de ácidos graxos insaturados presentes na região. principalmente. porque dela resulta a quantidade de toxicante disponível para interagir com o sítio alvo e. em temperatura fisiológica eles têm características quase fluidas. exercer a ação tóxica. e continua sendo o mais aceito até hoje.Toxicocinética Nessa fase tem-se a ação do organismo sobre o agente tóxico. É de grande importância.

de tal forma que C1 será sempre maior que C2. do tamanho dos poros da membrana que são relativamente grandes nos glomérulos renais (cerca de 40 Å) e pequenos na maioria das células (8 Å). as quais apresentam seletividade pelas substâncias e se saturam em altas concentrações. mesmo contra gradientes de concentração.nesse processo. essas substâncias são rapidamente transportadas através das membranas. com uma tendência de equilíbrio das concentrações nos dois compartimentos do sistema. portanto. Entretanto. Esses sistemas são responsáveis pelo transporte de muitos nutrientes como açúcares.a maioria dos agentes tóxicos atravessa as membranas do organismo por difusão simples e o grau de penetração é determinado pelo coeficiente de partição lipídio/água. Para explicar esse fenômeno. o processo de difusão é bastante rápido porque a diferença entre C1– C2é significativamente alta. a capacidade de difusão da substância pode ser determinada pela expressão k (C1 – C2). até que o processo de difusão se complete. Outra diferença com o 13 . movimento da substância contra gradiente de concentração e a existência de proteínas carregadoras de moléculas. além da hidrossolubilidade da substância. .RENACIAT .esse processo caracteriza-se pelo consumo de energia. No início.Difusão simples . A proporção de um composto atravessar a membrana por difusão simples pode ser determinada pela lei de Fick. haver consumo de energia. pelo gradiente de concentração na membrana e pelo pKa.considerando-se o fluxo de água através dos poros da membrana. a substância também é transportada por um carregador.ABRACIT . aminoácidos e ácidos nucléicos e também de xenobióticos. há uma diminuição dos valores de C1 e aumento conseqüente de C2. difusão facilitada . não pode ser explicado por difusão simples nem por filtração. biotansformação e excreção.Curso de Toxicologia ANVISA . sem contudo. Entretanto. O processo de filtração é dependente. Transportes especializados Existem inúmeros compostos. foram propostos mecanismos de transportes especializados. as substâncias polares de baixo peso molecular (até 600 daltons) passarão através dos poros aquosos. cujo movimento através das membranas. se os valores de A e d forem constantes.Filtração . com a efetivação do processo. O movimento unidirecional do composto através da membrana ocorre porque o valor de C2 tende sempre a diminuir em função da sua distribuição. expressa pela seguinte equação: p = proporção do composto capaz de atravessar a membrana k = constante de difusão A = área disponível para a difusão d = espessura da membrana C1 = concentração do composto no compartimento extracelular do sistema C2 = concentração do composto no compartimento intracelular do sistema Desse modo.OPAS – NUTES/UFRJ . São eles: transporte ativo . Alguns são muito grandes para passar através dos poros ou muito insolúveis em lipídios para se difundirem na membrana lipídica.

As substâncias polares. Fatores relacionados com a substância química A passagem dos toxicantes através das membranas celulares.79 Grau de ionização ou de dissociação A maioria dos agentes tóxicos comportam-se como ácidos ou bases fracas que possuem um ou mais grupos funcionais capazes de se ionizarem. através dos poros aquosos. Quanto maior for a concentração da substância na fase orgânica. hidrossolúvel e com pouca ou nenhuma capacidade de transpor membranas por difusão passiva pela fase lipídica. terão capacidade de transpô-las facilmente. devido a variações na tensão superficial pela presença de macromoléculas no fluido extracelular. endocitose . Entre elas destacam-se: Solubilidade Devido à constituição lipoprotéica das membranas biológicas. ou seja. Coeficiente de partição óleo/água É o parâmetro que permite avaliar o grau de lipossolubilidade das substâncias químicas. amino (-NH2).4 de algumas substâncias: clorpromazina = 79. Este coeficiente é obtido ao se agitar um agente químico em uma mistura de solvente orgânico e água (em condições de pH e temperatura controladas).é um mecanismo especial no qual a membrana celular. sofre um processo de invaginação. poderá ser obtido através da aplicação da equação de Henderson-Hasselbach. a não ser que tenham pequeno tamanho molecular e possam ser filtradas.7 ácido acetil salicílico = 11. em diferentes pH. de natureza lipoprotéica. naftílicos. na fase orgânica. É importante relembrar que a forma ionizada é polar. apolares. fenílicos. Ex. A hidrossolubilidade é conferida à molécula por grupamentos que permitem a formação de pontes de hidrogênio com as moléculas de água em solução como. sulfidrila (-SH) e carbonila (-C=O). maior será a sua lipossolubilidade. e engloba partículas líquidas (pinocitose) ou sólidas (fagocitose). por exemplo. lipossolúveis. as substâncias químicas lipossolúveis. Esse tipo de transferência tem se mostrado útil na remoção de material particulado dos alvéolos pelos fagócitos e do sangue pelo reticulo endoplasmático do fígado e rim. 14 . concentram-se na fase aquosa e as apolares.ABRACIT processo de transporte ativo é que na difusão facilitada a passagem acontece a favor de um gradiente de concentração. hidrossolúveis.OPAS – NUTES/UFRJ . A lipossolubilidade é dada à molécula pela presença de grupos alquílicos. carboxila (-COOH). é dado pela relação lipossolubilidade/hidrossolubilidade.: coeficiente de partição n-octanol/água a 37o C e pH 7.7 paracetamol = 1.Curso de Toxicologia ANVISA . O grau de ionização das substâncias. etc. ou seja. para ácidos fracos e bases fracas.RENACIAT . A extensão desta ionização dependerá do pH do meio no qual a substância se encontra e do seu próprio pKa (logaritimo negativo da constante de dissociação da substância). os grupos hidroxila (-OH). Já as substâncias hidrossolúveis não atravessam essas membranas. pelo processo de difusão passiva. será grandemente determinada por suas propriedades físico-químicas.

lipossolúvel e capaz de vencer a membrana celular.7. qual será o seu comportamento no estômago e no plasma? No suco gástrico.ABRACIT Para ácidos fracos: Para bases fracas: [NI] = forma não ionizada [I] = forma ionizada Tomando-se como exemplo o ácido acetilsalicílico (um ácido fraco com pKa=3.4 = log NI/I 2 = log NI/I NI/I = 102.4 tem-se: 3. uma vez que os poros apresentam cargas positivas em razão da presença das proteínas e cálcio. Portanto prevalece a forma molecular. Portanto. 15 . Os ânions passaam com maior facilidade. Aquelas com tamanho superior não sofrem esse processo de filtração. ou seja. a metade deste estará na forma ionizada e a outra metade na forma não-ionizada. enquanto as de natureza alcalina encontrão melhores chances em pH alcalino. Importante ressaltar que o pKa sozinho não indica se um composto tem caráter ácido ou básico.4 tem-se: 3. os ácidos fortes apresentam pKa baixo assim como as bases fracas. Da mesma maneira.1.Curso de Toxicologia ANVISA .OPAS – NUTES/UFRJ . O contrário acontecerá com uma base fraca.4 . com um valor de pH=1. prevalece a forma não ionizada. mas as bases fortes também.4 = log NI/I -4 = log NI/I NI/I = 10-4 nesse caso. Tamanho e carga da partícula (molécula ou íon) A existência de poros na membrana celular permitem a passagem de partículas hidrossolúveis menores que 8 Å . não lipossolúvel e incapaz de transpor a fase lipídica da membrana. Portanto. as substâncias ácidas passam as membranas muito mais facilmente em pH ácido. já que os ácidos fracos possuem pKa elevado.4 . Esses dados permitem evidenciar que a difusão no sentido sangue ? estômago praticamente não ocorre. a relação é de uma molécula não ionizada para cada 10 mil que se dissocia. Quando o pH do meio é igual ao pKa de um composto.RENACIAT . No plasma. o que resulta na absorção do ácido acetilsalicílico no estômago e conseqüente distribuição.4). onde o valor pH é de 7. uma relação de 100 moléculas não ionizadas para cada uma que se dissocia. Alguns cátions também têm sua passagem dificultada.

seja por sua acidez iônica. o que pode ocasionar metemoglobinemia. um agente tóxico poderá sofrer absorção desde a boca até o reto. o toxicante poderá sofrer absorção na porção do TGI onde existir a maior quantidade de sua forma não-ionizada (lipossolúvel). principalmente a Escherichia coli. Alimentos com elevado teor gorduroso como o leite e o tipo de veículo utilizado na formulação podem facilitar a absorção de substâncias lipossolúveis. no entanto. já discutidas. mo stram que a cocaína. muitas substâncias serão absorvidas por processos especiais. principalmente. já que as substâncias não sofrerão a ação dos sucos gastrintestinais. Fatores que interferem na absorção pelo TGI Além das propriedades físico-químicas dos toxicantes. Estudos feitos experimentalmente. que proporcionam grande área de superfície. porque o tempo de contato é pequeno nesse local.: o pH estomacal das crianças possui menor acidez que o dos adultos. devido ao maior contato do toxicante com a mucosa.Curso de Toxicologia ANVISA . • 16 . ou aquela apta a sofrer absorção por difusão passiva. estes serão reduzidos a nitritos. a atropina e vários opióides podem sofrer absorção na mucosa bucal. Isto implica em um desenvolvimento maior de microrganismos. é importante a utilização da fórmula de Handerson-Hasselbach. geralmente pelo processo de difusão passiva. seja por ação enzimática. Não sendo absorvido na mucosa oral. Ex. É importante considerar a apresentação do produto (sólida ou líquida). Vias de absorção Distinguem-se como principais vias de introdução dos agentes tóxicos no organismo: Via oral. etc. Como as crianças possuem dietas ricas em nitratos.OPAS – NUTES/UFRJ . que são rapidamente absorvidos pela mucosa estomacal. Um dos fatores que favorecem a absorção intestinal de nutrientes e xenobióticos é a presença de microvilosidades. concentração enzimática e acidez: estes sucos digestivos. podem provocar mudanças na atividade ou na estrutura química do agente. do coeficiente de partição óleo/água (quanto maior este coeficiente mais fácil a absorção) e resulta em níveis sangüíneos elevados.RENACIAT . Para se conhecer a fração da substância não ionizada. Esta absorção é dependente. Poucas substâncias sofrem a absorção na mucosa oral. o tálio é transportado pelo sistema carregador responsável pela absorção de ferro. Embora a grande maioria dos agentes tóxicos sofram absorção no TGI por difusão passiva. outros fatores poderão interferir na absorção: • estado de plenitude ou vacuidade gastrintestinal: a absorção será favorecida se o estômago estiver vazio. digestiva ou trato gastrintestinal (TGI) Uma vez no TGI. o nitrato a nitrito. alterando assim a velocidade de absorção. mais precisamente por transporte ativo. bactéria que reduz. a estricnina. no estômago. Exemplo: o chumbo é absorvido por transporte ativo e utiliza o sistema que transporta o cálcio.ABRACIT Absorção A absorção pode ser definida como o processo por meio do qual o agente tóxico atravessa as membranas celulares para alcançar a circulação sangüínea.

podendo ser biotransformadas de maneira mais ou menos intensa. quando estas são administradas por via oral. a epiderme que é a camada mais externa da pele a derme. Deve-se considerar ainda. a capacidade da substância de provocar irritação e vômito. Geralmente eles são agrupados em quatro classes diferentes. que é formada por tecido conjuntivo e onde se encontram vasos sangüíneos. dependendo de fatores tais como a anatomia e as propriedades fisiológicas da pele e das propriedades físico-químicas dos agentes. no feminino. ionizada ou não. Estes três últimos elementos da derme permitem o contato direto com o meio externo. Este fato é importante na avaliação da intensidade de absorção de xenobióticos por essa via. No entanto. É uma penetração fácil para os agentes químicos. Absorção transfolicular A absorção nessa região é menos significativa do que a transepidérmica. a absorção nesse local. glândulas sebáceas e sudoríparas. consequentemente. No estado íntegro. principalmente. folículos pilosos. embora não seja uma penetração muito fácil para os toxicantes. a pele constitui uma barreira efetiva contra a penetração de substâncias químicas exógenas. mais precisamente pelo extrato córneo contínuo.OPAS – NUTES/UFRJ . penetram através da superfície externa do filamento de queratina. Fatores que interferem na absorção cutânea Existem vários fatores que podem interferir na absorção através da pele. Via cutânea A pele é um órgão formado por múltiplas camadas de tecidos e contribui com cerca de 10% de peso corpóreo.Curso de Toxicologia ANVISA . 17 . As substâncias químicas podem ser absorvidas. A pele é formada por duas camadas. no extrato hidratado. entre as gestantes e não gestantes. Absorção transepidérmica A absorção dos agentes químicos pela pele tem sua velocidade limitada pela região córnea da epiderme. A absorção transepidérmica é o tipo de absorção cutânea mais freqüente. alguns xenobióticos podem sofrer absorção cutânea. pode penetrar pelos folículos. através das células epidérmicas ou folículos pilosos. Este efeito pode ser responsável pela menor biodisponibilidade de algumas substâncias. Já as substâncias polares. devido ao elevado número de células epidérmicas existente.ABRACIT • • motilidade intestinal: a alteração do tempo de esvaziamento gástrico e da motilidade intestinal (pelo toxicante ou alimentos) poderá aumentar ou diminuir o tempo de contato do agente tóxico com a mucosa e. de baixo peso molecular. Alguns fatores que interferem na absorção pelo TGI podem variar de acordo com o sexo e. Algumas substâncias químicas podem penetrar pelos folículos pilosos. É uma absorção também importante para alguns metais. gás ou vapor.RENACIAT . efeito de primeira passagem pelo fígado: as substâncias absorvidas no estômago e duodeno entram na circulação porta e passam pelo fígado. sendo a velocidade desta absorção indiretamente proporcional à viscosidade e volatilidade do agente. Qualquer tipo de substância química. seja ela lipo ou hidrossolúvel. alcançando rapidamente a derme. nervos. ácida ou básica. As substâncias lipossolúveis penetram por difusão passiva através dos lipídios existentes entre os filamentos de queratina. uma vez que eles não necessitam cruzar a região córnea.

70 a 1.ABRACIT 1. não seriam absorvidas pela pele íntegra. também. a absorção cutânea pode ser 3. maior o fluxo sangüíneo no local. abrasão da pele: com a descontinuidade da pele. tamanho molecular. Eles provocam alteração na permeabilidade cutânea. quando se compara mulheres grávidas e não grávidas. Este fato deve ser considerado. mas não promovem a penetração de substâncias que. água: a pele tem normalmente 90 g de água por grama de tecido seco.77 m2 no homem e de 1. com fluxo em torno de 120 mL/kg/min. o que favorece a absorção cutânea. em conseqüência. volume total de água corpórea: quanto maior o volume aquoso corpóreo. o que resultará em um aumento na permeabilidade cutânea em até 3 vezes. já que as severas destroem totalmente o tecido. Quando comparado à mulher. Fatores relacionados ao organismo • superfície corpórea: a superfície corpórea total no homem é maior do que na mulher (média de 1. Fatores relacionados ao agente químico (já discutidos anteriormente) • • • volatilidade e viscosidade. agentes tensoativos: os sabões e detergentes são substâncias bastante nocivas para a pele. Fatores ligados à presença de outras substâncias na pele • • • vasoconstritores: estes vão reduzir a absorção cutânea. em média. queimaduras químicas e/ou térmicas: apenas as leves ou moderadas. maior hidratação do extrato córneo. o que poderá influenciar a absorção cutânea de xenobióticos nas gestantes expostas.Curso de Toxicologia ANVISA . Alteram. Inflamação ou fatores que levam à hiperemia aumentarão a absorção cutânea. formando uma crosta de difícil penetração. pilosidade: nas áreas em que existem pêlos. Isto possibilita maior absorção cutânea de xenobióticos. Este fato pode aumentar a absorção transepidérmica no homem (maior superfície de contato com o xenobiótico). extra e intracelular. mesmo quando presentes em pequenas concentrações. a absorção cutânea. grau de ionização. • • • • • 2.5 a 13 vezes maior do que nas regiões glabras. Estudos demonstram que. 5% do sangue bombeado pelo coração passa pela pele. Durante a gestação também ocorrem aumentos significativos no fluxo sangüíneo das mãos (em até 6 vezes) e pés (até 2 vezes). principalmente. maior a hidratação da pele e consequentemente. o homem possui maior volume aquoso total. O contato prolongado com água pode aumentar a hidratação da pele em 3 a 5 vezes. fluxo sangüíneo através da pele: deve-se considerar a vascularização das áreas expostas. a • 18 . Isto faz com que a sua permeabilidade seja 10 vezes maior do que aquela do extrato totalmente seco. veículos: podem auxiliar na absorção. As gestantes apresentam maior volume aquoso corpóreo e.RENACIAT .64 a 1. devido à diminuição da circulação sangüínea.OPAS – NUTES/UFRJ . a penetração torna-se fácil. uma vez que. quanto mais vascularizada a região. normalmente.73 m2 na mulher). 3.

constitui um fator favorável. dióxido de enxofre (SO2) + H2O ácido sulfúrico. pois removem lipídios e lipoproteínas presentes no extrato córneo. tanto nas vias aéreas superiores. benzeno. evitando sua penetração até os alvéolos. efeito nocivo sistêmico. Fatores ligados às condições de trabalho (exposição ocupacional) • • tempo de exposição.RENACIAT . temperatura do local de trabalho: pode haver um aumento de 1. Estas substâncias poderão ser absorvidas. a substância pode ser absorvida na mucosa nasal. Há. 19 . o sexo e o estado gestacional podem alterar parâmetros fisiológicos importantes e.Curso de Toxicologia ANVISA . a possibilidade da ocorrência de hidrólise química. pulmonar ou inalatória A via respiratória é de suma importância para a Toxicologia Ocupacional. Via respiratória. quanto nos alvéolos. O fluxo sangüíneo contínuo exerce uma ação de dissolução muito boa e muitos agentes químicos podem ser absorvidos rapidamente a partir dos pulmões.ABRACIT • absorção de substâncias hidrossolúveis.: o arsênio. Como já mencionado. devido às modificações que provocam na estrutura do filamento de queratina. Quanto maior a sua solubilidade em água.4 a 3 vezes na velocidade de penetração cutânea de agentes químicos. tanto para as vias aéreas superiores quanto para os alvéolos. no entanto. está ligada à hidrossolubilidade da substância.: ácidos e bases fortes. efeito nocivo local e sistêmico. a umidade constante das mucosas que revestem estas vias. A retenção parcial ou total dos agentes no trato respiratório superior. No entanto. não se dá muita atenção para a absorção desses compostos nas vias aéreas superiores. maior será a tendência de ser retido no local.: tricloreto de fósforo + H2O HCl + CO2. sem causar danos no local de absorção: por exemplo. a superfície alveolar de 50 a 100 m2 e o total de área capilar é cerca de 140 m2. a intensidade da absorção cutânea O contato dos agentes químicos na pele podem determinar: • • • efeito nocivo local sem ocorrer absorção cutânea.OPAS – NUTES/UFRJ . Os agentes passíveis de sofrerem absorção pulmonar são os gases e vapores e os aerodispersóides. etc. tornando-o poroso e menos seletivo. solventes orgânicos: estes aumentam a absorção cutânea para qualquer tipo de agente químico. originando compostos nocivos. consequentemente. inseticidas carbamatos (exceção feita ao aldicarbque é um carbamato com potente ação local). muitas vezes. Muitas intoxicações ocupacionais são decorrentes da aspiração de substâncias contidas no ar. Ex. A superfície pulmonar total é de aproximadamente 90 m2. Ex. 4. Absorção de gases e vapores Pelas vias aéreas superiores (VAS) Em geral. para cada 10oC de aumento na temperatura. Visto sob este ângulo. Ex.

Este tecido orgânico apresenta tanto uma característica aquosa (3/4 do sangue é água) quanto orgânica (proteínas. considerar a sua solubilidade no sangue. Sendo assim. lipídios. além dos efeitos irritantes. Esse coeficiente é expresso pela relação entre a concentração do agente tóxico no ar alveolar pela concentração do agente tóxico no sangue. Assim. 20 . o K permite avaliar a concentração do agente no sangue conhecendo-se sua concentração no ar alveolar. uma gasosa formada pelo ar alveolar e outra líquida representada pelo sangue. Na verdade. haverá excreção. Em relação ao solvente. No primeiro caso tem-se a dissolução do toxicante no sangue e no segundo caso. Pelos alvéolos Nos alvéolos pulmonares duas fases estão em contato. o sangue pode se comportar de duas maneiras diferentes: como um veículo inerte. Pode-se observar que dois fatores foram destacados até aqui: a pressão parcial do gás ou vapor e sua solubilidade no sangue. o fator que interfere na absorção pulmonar é a sua concentração no ar alveolar (pressão parcial). No entanto.RENACIAT . deve-se considerar o agente químico como o soluto e o sangue como solvente. não representando um obstáculo à absorção das substâncias químicas. Essas duas fases são separadas por uma barreira dupla: o epitélio alveolar e o endotélio capilar. Alguns autores utilizam a correlação: concentração do toxicante no sangue por concentração do toxicante no ar alveolar. Dissolução do toxicante no sangue – neste caso. se a pressão parcial no ar alveolar for maior que no sangue. Se o agente tóxico tem pequeno tamanho molecular e boa solubilidade no sangue. ocorrerá absorção e se for maior no sangue do que no ar alveolar. ou como meio reativo. combinar-se quimicamente com elementos do sangue. no sentido do local onde a pressão parcial é menor. A importância deste fator surge de maneira mais evidente. Uma maneira prática de se observar a solubilidade de uma substância no sangue é determinar o chamado coeficiente de distribuição (K). favorecem também a absorção deles ou de outros agentes pela mucosa já lesada. mais do que a lipo ou hidrossolubilidade de um agente tóxico. os fenômenos inversos acontecem. e outros componentes). Em outras palavras. a reação química. tais como temperatura e pressão. apenas suas solubilidades no sangue assegurarão uma boa absorção pulmonar. a importância de fatores ambientais. Quando o coeficiente de distribuição é alto. Então um coeficiente baixo implica em uma boa solubilidade no sangue e isto conduz a uma concentração elevada do agente neste meio. Diante de um gás ou de um vapor. Então. deve-se aqui. para os gases e vapores que não estabelecem combinações químicas. Assim. já que estes fatores alteram a pressão parcial de gases e vapores. a saturação sangüínea será lenta. Assim.OPAS – NUTES/UFRJ . se estabelece uma troca de moléculas entre o ar alveolar e o sangue. Não foi considerada a presença das membranas alveolares e capilares interpostas entre o ar e o sangue. Isto porque estas membranas possuem espessura muito pequena (cerca de 1?m) e superfície muito grande. deve-se considerar a constituição do sangue. ao contrário. a retenção de gases e vapores nas vias aéreas superiores é sinônimo de proteção contra eventuais efeitos tóxicos. no momento em que se instala o equilíbrio. a retenção do agente neste local será mais longa e a transferência aos tecidos tardia. para avaliar a solubilidade da substância. quando se recorda que a duração do contato entre o ar alveolar e o sangue é de uma fração de segundo apenas. É evidente. portanto.Curso de Toxicologia ANVISA . justamente devido a esta alta solubilidade. nem sempre. o agente tóxico pode dissolver-se simplesmente por um processo físico ou. poderá ser absorvido pelos pulmões.ABRACIT Os produtos formados. Em relação ao soluto.

É importante considerar o diâmetro aerodinâmico que é função do tamanho (diâmetro físico) e da densidade da partícula. muito solúveis em água. A influência desses fatores difere de acordo com o tipo de substância analisada. consequentemente. por um período longo de tempo. Geralmente. Assim. • • • Mecanismos de retenção dos aerodispersóides As partículas que medem mais de 30µm não conseguem penetrar no trato pulmonar. as partículas hidrossolúveis tenderão a ficar retidas na parte superior do trato pulmonar. ou seja. por exemplo. Deve-se ressaltar que. as propriedades físico-químicas da substância. ficarão retidas nas regiões menos profundas do trato respiratório. Aquelas com 21 . o que provocará maior colisão das partículas e. consequentemente. que ficam em suspensão no ar. hidrossolubilidade: devido à umidade existente nas VAS. o chumbo e o mercúrio. devido à força da gravidade. Entretanto. que é puramente física. que podem aumentar ou diminuir a saturação sangüínea e. A penetração e retenção dos aerodispersóides no trato pulmonar depende de fatores como: • diâmetro da partícula: este nem sempre indica o seu comportamento no aparelho respiratório. o aumento da freqüência respiratória favorecerá a absorção. ocorre aqui uma fixação entre o agente tóxico e o sangue que dependerá da afinidade química entre estes dois elementos. condensação: o tamanho das partículas no aparelho respiratório pode ser alterado pela aglomeração ou por adsorsão de água. o monóxido de carbono (CO). Influenciam a condensação. Já para as substâncias de K elevado (pouco solúvel no sangue). para substâncias com valores de K baixo.RENACIAT . sem alcançar os alvéolos. originando partículas maiores. etc. o estado gestacional pode alterar esses parâmetros fisiológicos e.ao contrário da dissolução. no caso do sexo feminino. Absorção de material particulado ou aerodispersóides Aerodispersóides são partículas sólidas ou líquidas de pequeno tamanho molecular. No caso da combinação química. As partículas que possuem diâmetro maior. Quanto maior o diâmetro aerodinâmico. somente as partículas com diâmetro menor ou igual a 1?m atingirão os alvéolos e poderão sofrer absorção. a absorção. não ocorrerá um equilíbrio entre agente químico presente no ar alveolar e no sangue. menor a penetração ao longo das vias aéreas superiores. uma vez que. pode ocorrer a penetração dessas partículas. temperatura: ela pode aumentar o movimento browniano (movimento natural e ao acaso de partículas coloidais pequenas). o tempo de retenção no trato respiratório. Assim. quando a “força” de inspiração é aumentada (por exemplo em trabalhos pesados).Curso de Toxicologia ANVISA . a absorção será favorecida pelo aumento na freqüência cardíaca. a de maior densidade terá o maior diâmetro aerodinâmico e penetrará menos ao longo das vias aéreas superiores (VAS). sua maior condensação e maior retenção.ABRACIT É importante considerar também fatores fisiológicos. a carga da partícula. se existem duas partículas com o mesmo diâmetro físico. elas se sedimentarão rapidamente no ambiente. em conseqüência.OPAS – NUTES/UFRJ . tais como a freqüência cardíaca e respiratória. Combinação química do agente químico com o sangue . São várias as substâncias que se ligam quimicamente no sangue como. a intensidade da absorção pulmonar.

até ao sistema linfático. são capazes de penetrar no trato pulmonar. sendo que o mecanismo de retenção e remoção das mesmas varia de acordo com a região do trato pulmonar. Os fagócitos contendo as partículas podem migrar em duas direções: . entretanto. associado ao movimento dos cílios. Como a velocidade do ar é praticamente nula. Algumas substâncias tais como o SO2.Curso de Toxicologia ANVISA . Como o ar não tem muita velocidade e nem há mudanças bruscas de direção nesta região. . Região alveolar: os epitélios dos bronquíolos e dos alvéolos são desprovidos de cílios. Região traqueobronquial: partículas com diâmetro aerodinâmico entre 5 e 1µm se depositam nessa região. Região nasofaríngea: as partículas são removidas pelo muco. Sabe-se que este mecanismo é capaz de remover as partículas em direção às vias aéreas superiores e que ele é estimulado pela presença das próprias partículas nos alvéolos. Região traqueobronquial: o processo de remoção é o mesmo anterior (movimento mucociliar). ocasionada pela presença de corpo estranho na região. A fagocitose pode remover até 80% das partículas presentes nos alvéolos. Os mecanismos de remoção dependem do local de deposição. as partículas com diâmetro aerodinâmico entre 30 e 5µm depositam-se pelo processo de impactação. Região alveolar: apenas partículas com diâmetro menor de 1µm conseguem atingir esta região. pode auxiliar nesta remoção. Mecanismos de remoção dos aerodispersóides do trato pulmonar Nem todas partículas que se depositam no aparelho pulmonar serão retidas nele. Outro mecanismo de remoção é a fagocitose. Esse muco se move em direção ao epitélio ciliado. realizada pelos macrófagos presentes em grande número na região. O muco está presente devido à secreção das células epiteliais. Como o diâmetro da partícula e a velocidade do ar inspirado são elevados e as vias dessa região têm uma mudança brusca de direção. os aerodispersóides. e a força da gravidade pouco influi (as partículas são muito pequenas). Região nasofaríngea: nessa região.ABRACIT diâmetro menor que 30µm. através da penetração pelas paredes dos alvéolos. devido ao movimento browniano. A velocidade do clearence no trato pulmonar pode variar também de acordo com a região. É o chamado movimento mucociliar. ainda bastante discutido. Na região 22 . sendo que a tosse. através de um processo de migração. que vibram em direção à faringe. amônia e também a fumaça de cigarro diminuem a velocidade de remoção neste local. onde se depositam. por sedimentação. onde se depositam por um processo de difusão. vão se chocando com as partículas dos gases presentes nos alvéolos (O2 e CO2) e assim difundem-se até às paredes. as partículas ficam mais tempo no local e se sedimentam devido à força de gravidade.OPAS – NUTES/UFRJ .até aos brônquios onde são eliminados pelo movimento mucociliar (que é o mais comum). as partículas se chocam com as paredes e ficam retidas.RENACIAT .

RENACIAT . E na região alveolar a velocidade de clearence é lenta. 23 .OPAS – NUTES/UFRJ . que não foram removidas ou absorvidas.Curso de Toxicologia ANVISA . causando as chamadas pneumoconioses. As partículas presentes nos alvéolos.ABRACIT nasofaríngea a velocidade é muito rápida. podem ficar retidas na região. Em regiões mais profundas dos brônquios esta velocidade de remoção é moderada (cerca de horas). Ela vai depender do tipo de partícula e do mecanismo de remoção. Na região traquebronquial a velocidade é rápida e a remoção ocorre em minutos ou horas. podendo levar de dias até anos para ocorrer. A remoção ocorre em minutos.

mas sim que essa substância aparece nesses órgãos com uma concentração a. Portanto. É o caso do monóxido de carbono para o qual o sangue representa. funciona como uma proteção ao organismo. tanto o local de concentração quanto o de ação tóxica. Fatores ligados à substância • lipossolubilidade e grau de ionização (já discutidos) • afinidade química do agente – durante a distribuição.Curso de Toxicologia ANVISA . a distribuição não é a ação de transportar o toxicante. B e C. poderá. os rins e baço. Após a entrada do agente tóxico na corrente sangüínea. concentrando-se em algumas partes do corpo. órgãos como o fígado. não corresponde ao seu sítio de ação diversos órgãos para sua biotransformação Fatores que afetam a distribuição Normalmente a distribuição ocorre rapidamente e a velocidade e extensão desta.RENACIAT . b e c. da velocidade de difusão nas interfaces sangue-tecido a qual é dependente do coeficiente de partição e do grau de ionização. Os agentes tóxicos nos locais de concentração estão em equilíbrio com sua forma livre no sangue e. se ligar a outros constituintes do organismo. Por exemplo. Nesse aspect. a maioria dos toxicantes atingem seus maiores níveis em locais diferentes do sítio alvo (exemplo: Pb é armazenado nos ossos e atua nos tecidos moles). maior será o contato do toxicante com o mesmo. quando se diz que uma substância se distribui nos órgãos A. Em alguns casos. estes locais de maior concentração são também os sítios de ação e disto resulta efeitos altamente prejudiciais. da permeabilidade da membrana e da afinidade do tecido pelo composto. ele estará disponível para ser transportado pelo organismo com diferentes destinos: • • • sítio de ação um ou vários sítios de armazenamento – locais onde o composto pode ser armazenado e que. não se quer dizer como ela se deslocou da superfície de contato até esses órgãos. uma vez que previne uma elevada concentração no sítio alvo. dependerá do fluxo sangüíneo.OPAS – NUTES/UFRJ . o agente alcançará o seu sítio alvo. também. quando a concentração sangüínea diminui. para a maioria dos agentes tóxicos. que é o órgão ou tecido onde exercerá sua ação tóxica. Fatores ligados ao organismo: • fluxo sangüíneo – quanto maior a irrigação de um órgão.ABRACIT Distribuição Entende-se por distribuição de um agente tóxico. 24 . Felizmente para o homem. sua localização e concentração em diferentes tecidos do organismo. Dessa forma. através da absorção ou por administração direta. que recebem cerca de ¾ do fluxo sangüíneo do organismo. respectivamente. tendem a acumular os agentes tóxicos. o agente que está concentrado em outro tecido é liberado para a circulação e daí pode atingir o sítio de ação. Este acúmulo do agente tóxico em outros locais que não o de ação. Esses fatores são agrupados em duas categorias. os rins merecem destaque porque. mas.

• integridade do órgão – a lesão de um órgão pode determinar a acumulação do toxicante. bilirrubinas. Os principais locais de depósito são discutidos a seguir. • conteúdo de água ou lipídio de órgãos e tecidos – os agentes tóxicos se fixarão em órgãos ou tecidos de acordo com sua afinidade por esses conteúdos. como o sangue circula por todos os tecidos. Por outro lado. a concentração plasmática fornece melhor avaliação da ação tóxica do que a dose (a não ser quando a concentração plasmática é muito baixa em relação à concentração nos tecidos). é a albumina. Como exemplo. a ligação de fármacos às proteínas plasmáticas é feita. usualmente. Sítios de armazenamento no organismo A distribuição do toxicante. produto de biotransformação do DDT (diclorodifeniletano). Além disto. Afinidade por diferentes tecidos Ligação às proteínas plasmáticas Várias proteínas do plasma podem se ligar a constituintes endógenos (ex. mas. terão preferência por tecidos ricos em gordura como o SNC e. preferencialmente. nos rins como. por exemplo. especialmente àqueles de caráter básico. inclusive no sítio de ação (dose efetiva). pela interação de grupos polares ou não polares dos 25 . o que pode causar oligúria ou anúria. Destaca-se aqui a α1 glicoproteína ácida. Com exceção das substâncias lipossolúveis de caráter neutro que.Curso de Toxicologia ANVISA . danifica o néfron. não só porque é o principal fluido de distribuição dos agentes tóxicos. o que dificulta sua eliminação renal e facilita sua acumulação. o que dificulta sua eliminação e aumenta ainda mais sua deposição renal.) e também aos xenobióticos. geralmente. substâncias lipossolúveis como solventes orgânicos e compostos organomercuriais. nesse caso. o mercúrio inorgânico. Assim. que lesa o parênquima desse órgão. devido a uma série de fatores que podem ser reunidos em dois grupos: afinidade por diferentes tecidos e presença de membranas. um inseticida organoclorado. recebem de 20 a 25% do débito cardíaco. sob o ponto de vista da ligação a xenobióticos. • biotransformação do agente tóxico – o organismo tem capacidade de biotransformar a molécula de alguns agentes tóxicos transformando-as em derivados de maior lipossolubilidade. A principal proteína. tem-se o caso do DDE (diclorodifenileteno). triptofano. Algumas globulinas também apresentam papel relevante na ligação aos agentes exógenos. por exemplo. se solubilizam na porção lipídica das lipoproteínas. hormônios.RENACIAT . algum equilíbrio pode ser esperado entre a concentração do agente no sangue (dose interna) e nos tecidos. compostos inorgânicos ionizáveis e solúveis em água fixam-se. etc.ABRACIT embora representem menos de 1% do peso corporal. porém. através do organismo ocorre de maneira não uniforme.OPAS – NUTES/UFRJ . Por exemplo. O sangue tem grande importância no estudo da distribuição. os efeitos de suas ações tóxicas serão decorrentes dessa localização. também por ser o único tecido que pode ser colhido repetidamente sem distúrbios fisiológicos ou traumas orgânicos. O papel da ligação às proteínas plasmáticas na distribuição desigual dos xenobióticos é o fator mais estudado.: ácidos graxos. tem afinidade pelo tecido renal. O mercúrio inorgânico.

: os fármacos de caráter ácido. no homem. que esta ligação é reversível (geralmente feita por pontes de hidrogênio. maior a ligação protéica. pH .: aumento de lipoproteína implica em maior ligação da imipramina. Esta ligação atua. Ex.: fenitoína. ainda. à medida que o agente livre se difunde através da membrana capilar.o aumento das proteínas plasmáticas resulta em maior ligação dos xenobióticos. Neste caso o efeito terapêutico pode não ser alcançado. modificam a quantidade de proteínas plasmáticas. outras alteram o pH do plasma e podem provocar a ionização do complexo agente-proteína e outras. Ex. consequentemente. a varfarina (anticoagulante) é geralmente deslocado pelo AAS. a fração ligada se dissocia das proteínas tornando-se apta para ser distribuída. o agente tóxico não estará disponível para a distribuição no espaço extravascular. ligação iônica) e. Assim. Ex.OPAS – NUTES/UFRJ . enquanto ligado às proteínas plasmáticas. o risco de intoxicação. causando hipoalbuminemia. Se a concentração deste anticonvulsivante for muito elevada no plasma a ligação protéica aumenta mais do que o esperado e a fração livre disponível para a distribuição e ação é pequena.: a teofilina terá uma maior ligação às proteínas plasmáticas quando o pH do sangue está aumentado.a concentração de algumas proteínas plasmáticas é alterada com a idade.ABRACIT toxicantes com o(s) grupamento(s) protéico(s). portanto. forças de van der Waals. Ex. possivelmente. ligamse em um único sítio de albumina. Efeitos tóxicos severos podem aparecer quando há um deslocamento anormal dos xenobióticos de seus sítios de ligação protéica. Ex. causando efeitos tóxicos mais severos. irão competir entre si por esta ligação. a chegada ao sítio de ação. Entre os fatores que afetam esta ligação destacam-se: competição entre toxicantes .: a síndrome nefrótica.Curso de Toxicologia ANVISA .quanto maior a concentração do fármaco no plasma. mesmo com doses não muito grandes. Esta competição pode ocorrer entre dois ou mais xenobióticos ou entre xenobióticos e substratos endógenos. 26 . o ácido aspártico. ao nitrogênio do aminoácido terminal. portanto. Deve-se observar. concentração protéica .algumas doenças alteram a conformação do sítio de ligação na proteína. graduando a distribuição dos xenobióticos e. condições patológicas . Ex. Como conseqüência ocorrerá um aumento na concentração livre de uma das substâncias e. concentração do agente . Conseqüentemente. os toxicantes que se ligam essencialmente à albumina estarão mais livres e serão mais rapidamente distribuídos. O elevado peso molecular das proteínas plasmáticas impede que o complexo toxicante – proteína plasmática atravesse as membranas dos capilares restringindo-o ao espaço intravascular.: sulfonamidas e bilirrubina competem pelo mesmo sítio da albumina. que permite a eliminação da albumina através da urina.: as crianças possuem quantidade de albumina menor do que o adulto. idade . que é. no entanto.RENACIAT .as proteínas plasmáticas não possuem sítios específicos de ligação e duas ou mais substâncias que se ligam ao mesmo sítio protéico. Ex.para alguns toxicantes o pH do plasma altera a ligação às proteínas.

O líquido é o fluido extracelular e a superfície envolvida é a matriz inorgânica do osso.ABRACIT Ligações celulares Embora menos estudado que a ligação às proteínas plasmáticas. de acordo com o seu tamanho e sua carga molecular. Assim. Mais real. cobre e zinco. Esses órgãos possuem elevada capacidade de se ligarem aos agentes químicos e apresentam as maiores concentrações destes (e também de substâncias endógenas). o fluoreto (F-) pode ser facilmente colocado no lugar da hidroxila (OH-) e o chumbo e estrôncio no lugar do cálcio. Sendo o armazenamento um mecanismo de defesa. tem sido encontrada no fígado e rins ligada ao cádmio. um agente tóxico. pode ser armazenado no tecido adiposo em grande extensão e isto diminuirá a sua biodisponibilidade (concentração disponível para atingir o sítio alvo). Por exemplo. pode-se pensar que a toxicidade de uma agente químico será menor para a pessoa obesa como para uma pessoa magra. no entanto. chumbo e estrôncio. tem sua concentração hepática 50 vezes maior do que a plasmática. outra proteína tecidual. Tecido ósseo Um tecido relativamente inerte como o ósseo pode também servir como local de armazenamento de agentes químicos inorgânicos.OPAS – NUTES/UFRJ . a ligação a outros tecidos exerce um papel muito importante na distribuição desigual dos agentes pelo organismo. no entanto. quando comparados com outros órgãos. tais como flúor.RENACIAT . Após ser trazido até o cristal ósseo através do fluido extracelular.Curso de Toxicologia ANVISA . Os mecanismos através dos quais estes órgãos removem os agentes do sangue não estão bem estabelecidos. a proteína Y ou “ligandina”. tem alta afinidade pela maioria dos ácidos orgânicos e parece ter importante papel na transferência de ânions orgânicos do plasma para o fígado. presente no citoplasma das células hepáticas. é lógico imaginar que os agentes tóxicos lipossolúveis. 30 minutos após a administração. 27 . poderão se concentrar no tecido adiposo. o toxicante poderá penetrar na superfície do cristal. de uma maneira geral. o tecido hepático e o renal têm um papel especial. A metalotineína. é pensar na possibilidade de um aumento súbito da concentração do agente tóxico no sangue e no sítio de ação. A rapidez com que o fígado se liga a xenobióticos pode ser exemplificada pelo chumbo que. devido a uma rápida mobilização das gorduras. O fenômeno de captura dos xenobióticos pelos ossos pode ser considerado essencialmente um fenômeno químico. Assim. Recordando: a superfície óssea possui uma matriz orgânica e outra inorgânica. no qual as mudanças ocorrem entre a superfície óssea e o líquido que está em contato com ela. esta sendo formada pelos cristais de hidroxiapatita [3Ca3(PO4)2Ca(OH)2]. Sob o aspecto de ligação a xenobióticos. Tecido adiposo Como a lipossolubilidade é uma característica fundamental para o transporte por membranas. por exemplo. com elevado coeficiente de partição óleo/água. A ligação de toxicantes a componentes teciduais poderá alterar significativamente a distribuição dos xenobióticos. Os xenobióticos armazenam-se nesse local através da simples dissolução física nas gorduras neutras do tecido. já que a fração destes ligada aos tecidos será inclusive maior do que a ligada às proteínas plasmáticas. sabe-se que as proteínas intracelulares são componentes fundamentais na ligação dos agentes tóxicos ao tecido hepático e renal. O tecido adiposo constitui 50% do peso de um indivíduo obeso e 20% de um magro.

OPAS – NUTES/UFRJ . . podem também ser excluídas de outros. ou não. para alcançar o fluido intersticial. que protege o cérebro da entrada de substâncias químicas.Curso de Toxicologia ANVISA . provocar efeitos tóxicos no local. o toxicante tem dificuldade em se mover entre os capilares. Os princípios que regem o transporte das substâncias através de membranas são também os que comandam a entrada de xenobióticos no cérebro.ABRACIT O armazenamento de xenobióticos no tecido ósseo poderá. aumento da atividade osteolítica (destruição do tecido ósseo provocada por substâncias químicas. O agente tóxico pode ser liberado dos ossos por dissolução da hidroxiapatita pela atividade osteoclástica (destruição do tecido ósseo provocado pela ação dos osteoclastos. Assim. hormônio da paratireóide. os compostos básicos podem se concentrar no leite. células do próprio tecido ósseo que têm tal função). o agente tóxico não pode usar a ligação protéica para aumentar a distribuição dentro do SNC. Leite materno A mulher que amamenta e se expõe a agentes tóxicos poderá passá-los para o leite com conseqüentes prejuízos para o lactente. Ao contrário. que tem ação descalcificante óssea pois. aumentando a sua concentração plasmática e por troca iônica. é um local menos permeável do que a maioria de outras áreas do corpo. por exemplo. o nucleopineal e o lóbulo posterior da hipófise são mais permeáveis do que outras áreas cerebrais. podem se acumular em determinados sítios. Não eletrólitos como etanol. tendo que atravessar não somente o endotélio capilar. a concentração de substâncias ácidas no leite é menor que a do plasma. Presença de membranas ou barreiras de exclusão As substâncias químicas. o que impõe uma película a mais a ser transposta. este será deslocado para a corrente sangüínea. O chumbo não é nocivo para os ossos. Estes fatos juntos atuam como um mecanismo de proteção. Barreira Hematoencefálica A chamada barreira hematoencefálica.: o córtex. mas o flúor pode provocar fluorose óssea e o estrôncio radioativo.a concentração protéica no fluido intersticial do SNC é a mais baixa de todo o organismo. . distribuem-se prontamente no leite e atingem concentrações similares à do plasma.RENACIAT .os capilares do SNC são circundados pelos astrócitos (tecido conectivo glial). osteossarcoma e outras neoplasias. etc) pela ação do paratormônio. mas. Esse armazenamento não é irreversível. como foi visto. somente a 28 . Não está claro se a maior permeabilidade destas áreas decorre de um suprimento maior sangüíneo ou de uma permeabilidade mais adequada da barreira ou dos dois fatores juntos. enzimas. Assim. Isto impede a difusão de substâncias polares de baixo peso molecular. já que eles não entram no cérebro em quantidades significativas. em contraste com outros tecidos. Por ser mais ácido que o plasma. mas também a membrana das células gliais.as células endoteliais dos capilares do SNC são muito finas e encontram-se intimamente unidas e não deixam poros aquosos entre elas. Ex. A barreira do sistema nervoso central (SNC) possui três mecanismos de exclusão: . Como este fluido é pobre em proteínas. independente do pH deste líquido. se no lugar do cálcio o osso contiver um toxicante. que diminui a distribuição e ação dos toxicantes no SNC. A eficiência da barreira hematoencefálica varia de uma área do cérebro para outra.

Curso de Toxicologia ANVISA . Embora não totalmente efetiva na proteção do feto contra a entrada de xenobióticos. para uma substância com VD relativamente pequeno. fazendo com que sejam estimados volumes aparentes de distribuição muito grandes. a relação entre o número de camadas e a permeabilidade placentária não está suficientemente estudada. dividindo-se a dose administrada pela concentração plasmática e expresso em litros. que podem prevenir a passagem placentária dessas substâncias. Na verdade.). Muitas vezes. necessário para o desenvolvimento do feto. o termo “barreira” placentária demonstrou o conceito que a principal função da placenta era proteger o feto contra a passagem de substâncias nocivas provenientes do organismo materno. a toxicidade do xenobiótico depende de seu VD. Poderia se pensar que as espécies que apresentam placenta com maior número de camadas são mais protegidas contra agentes tóxicos durante a gestação. apresentam-se em concentrações muito baixas no plasma. Anatomicamente a placenta é o resultado de várias camadas celulares interpostas entre a circulação fetal e materna. Assim. O número de camadas varia com a espécie e com o período de gestação e isto. três de origem materna e três de origem fetal. Esse material vital.RENACIAT . Na espécie humana ela possui ao todo seis camadas. Já a maioria dos xenobióticos que se difundem através da placenta o fazem por difusão passiva.ABRACIT forma livre estará apta para entrar no cérebro. ou seja. é um parâmetro toxicocinético que indica a extensão de sua distribuição. VD = dose (mg) / concentração plasmática (mg/L) Os compostos que se ligam fortemente com as proteínas ou que são muito lipofílicos. a maior fração permanece no plasma. é transportado por processo ativo. 100 litros ou mais. Redistribuição 29 . com gasto de energia. Ao contrário.OPAS – NUTES/UFRJ . a placenta não representa uma barreira protetora efetiva contra a entrada de substâncias estranhas na circulação fetal. A barreira hematoencefálica não está totalmente desenvolvida por ocasião do nascimento e esta seria uma das razões para a maior toxicidade de substâncias químicas em recém-nascidos. Sabe-se hoje. CO2. esse sítio funciona como um simples depósito. etc. o que indica que o xenobiótico distribui-se a vários compartimentos do organismo e encontrase em baixa concentração no plasma. tais como a troca de nutrientes (O2. Entretanto. desde que seja lipossolúvel. a velocidade de entrada no SNC é proporcional ao coeficiente de partição óleo/água da substância. Volume aparente de distribuição (VD) O volume aparente de distribuição (VD) é uma forma de relacionar a quantidade de agente tóxico presente no organismo com a sua concentração plasmática. como resultado da fixação protéica. “Barreira” Placentária Durante anos. provavelmente. A lipossolubilidade é um fator preponderante na velocidade e quantidade de toxicante que entra no SNC. Entretanto. É calculado. ou seja. afeta a sua permeabilidade. mas. a redução do VD pode determinar um aumento nas concentrações plasmáticas com risco de ocasionar intoxicação. que ela possui funções mais importantes. existem alguns mecanismos de biotransformação. provavelmente. nem sempre o local que contém a maior fração do toxicante é o mais lesado.

à medida que ele se difunde para outros tecidos como os músculos.Curso de Toxicologia ANVISA . mas. Um exemplo clássico é o uso endovenoso do anestésico tiopental. Desse modo.ABRACIT O término do efeito tóxico de uma substância costuma ocorrer por biotransformação ou excreção. o início da anestesia é rápido e o término também. Após o término da injeção. Se houver saturação do local de armazenamento com a dose inicial. também pode resultar da redistribuição da substância do seu sítio de ação para outros tecidos. Entretanto. porque há pouca ligação com componentes cerebrais. o fármaco alcança sua concetração máxima no cérebro. A concentração do fármaco no cérebro segue a do plasma. 30 . cerca de um minuto após sua administração. a concentração plasmática do tiopental cai. ela ainda estará armazenada nestes locais na forma ativa e sua saída definitiva dependerá de biotransformação e excreção.OPAS – NUTES/UFRJ . pois ambos estão diretamente relacionados com a concentração da substância no cérebro. Como o fluxo sangüíneo cerebral é muito alto. uma dose subseqüente pode produzir efeito prolongado.RENACIAT . um fármaco altamente lipossolúvel.

são facilmente excretados pelos rins. É comum encontrar-se na literatura científica. o que inclui absorção. Mecanismos de biotransformação A biotransformação pode ocorrer através de dois mecanismos: a) mecanismo de ativação ou bioativação .ABRACIT Biotransformação Para reduzir a possibilidade de uma substância desencadear uma resposta tóxica. porque as substâncias lipofílicas podem ser reabsorvidas e tendem a se acumular no organismo. obtém-se uma substância que é 500 vezes mais hidrossolúvel do que o xenobiótico original (benzeno) e que. se uma substância lipofílica.quando o produto resultante é menos tóxico que o precursor. Embora existam autores que consideram a biotransformação como um dos processos de eliminação. Isto porque. Conseqüentemente. então.OPAS – NUTES/UFRJ . que se difunde rapidamente. pulmões e trato gastrintestinal – denominada lipofilicidade . Esse termo é comumente usado para se referir à biotransformação o que é compreensível. a destoxificação do benzeno. é necessário diminuir a difusibilidade do toxicante e aumentar a velocidade de sua excreção.: a piridina é biotransformada no íon N-metil piridínico que tem toxicidade cinco vezes maior que o precursor. geralmente. for transformada em um composto mais polar. freqüentemente. Por exemplo. que é 100 vezes mais hidrossolúvel. Para isso. Assim. porém. composto responsável pela ação tóxica do praguicida.Curso de Toxicologia ANVISA . A propriedade física que facilita a absorção de muitos xenobióticos através da pele.RENACIAT . o organismo apresenta mecanismos de defesa que buscam diminuir a quantidade da mesma. por sua vez.500 mL de água. que apresenta uma solubilidade de 1g em 1. a destoxificação não é sinônimo de biotransformação. Ex.que produz metabólitos com atividade igual ou maior do que o precursor. A posterior sulfatação do fenol produz um composto que possui uma solubilidade em água de 1g em 3 mL. com o objetivo de formar derivados mais polares e mais hidrossolúveis. visto que os produtos da biotransformação de xenobióticos são conhecidos metabólitos. o que facilita sua excreção urinária. A biotransformação pode ser. tem-se uma redução na velocidade de difusão e um aumento da solubilidade em água. a eliminação de um xenobiótico. b) mecanismo de desativação . O mesmo ocorre com o inseticida paration que é biotransformado em paraoxon. compreendida como um conjunto de alterações químicas (ou estruturais) que as substâncias sofrem no organismo. biotransformação e eliminação. distribuição. o qual é catalisado por enzimas presentes no fígado e em outros tecidos. destoxificação significa diminuição de toxicidade e nem todas as reações de 31 . Os compostos hidrofílicos. ocasionadas por processos enzimáticos. será muito mais facilmente excretada pela urina. no entanto. que chega de forma ativa ao tecido alvo assim como. Hoje. portanto. diminuir o tempo de permanência desta em seu sítio de ação. esse passo da toxicocinética será abordado. utiliza-se o termo metabolismo para descrever o comportamento geral das substâncias (endógenas e exógenas) no organismo. apresentam absorção mais precária. aqui. depende de sua conversão para compostos hidrossolúveis através de um processo conhecido como biotransformação. separadamente. Como resultado dessas duas reações. Entretanto.constitui um obstáculo à sua eliminação. consiste em sua oxidação a fenol. os termos metabolização e destoxificação como sinônimos de biotransformação.

enquanto a biotransformação do benzeno requer ambas as reações. núcleos e lisossomas possuem menor capacidade de biotransformação. com formação de produtos facilmente excretáveis. sejam elas endógenas ou exógenas são biotransformadas no fígado.RENACIAT . A biotransformação é efetuada. freqüentemente. Essas reações. redução. Fases da biotransformação As reações de biotransformação são categorizadas. ele é inicialmente biotransformado em fenol pela introdução de um grupo hidroxila (-OH) durante a fase I (oxidação) e. ou -COOH). Por ser o sítio primário para a biotransformação. Entretanto. como microssômicas ou citosólicas. a grande maioria das substâncias. Os substratos endógenos dessas reações interagem com grupos funcionais presentes na molécula do xenobiótico ou que foram introduzidos ou expostos durante a fase I. tem-se sempre as reações pré-sintéticas como condição para posterior conjugação. etc. não somente pela natureza da reação envolvida (oxidação. Um bom exemplo é o fenol que é excretado após conjugação direta. incluem glicuronidação. geralmente por enzimas. destacandose entre elas. -SH. também chamadas de reações de conjugação. de acordo com as localizações subcelulares das enzimas envolvidas. modificam a estrutura química da substância mediante adição de um grupo funcional (-OH. No entanto. a velocidade de excreção do agente tóxico está relacionada com sua estrutura química. testículos. as reações de biotransformação são referidas. pouco polares. As mitocôndrias. Na maioria das reações de conjugação formam-se compostos altamente polarizados e hidrossolúveis que são prontamente excretados pelos rins. As substâncias que possuem grupos funcionais hidrofílicos sofrem conjugação direta. metilação. aquelas existentes nos chamados microssomas hepáticos (pequenas vesículas presentes no retículo endoplasmático) e na fração solúvel do citoplasma (citosol). sulfonação (mais conhecida como sulfatação).Curso de Toxicologia ANVISA . acetilação. etc. pulmões. como citado acima. redução e hidrólise que preparam os toxicantes para as reações da fase II. conjugação com glutationa e conjugação com aminoácidos.ABRACIT biotransformação. A fase I compreende um conjunto de reações de oxidação. o fenol formado. no intestino.OPAS – NUTES/UFRJ . é então conjugado por uma reação de fase II (sulfatação) em fenil sulfato. mas. 32 . Sítios de biotransformação A biotransformação pode ocorrer em qualquer órgão ou tecido orgânico como. principalmente. para os compostos lipossolúveis. ou seja. as transformações de xenobióticos e nutrientes. o fígado é potencialmente vulnerável à ação tóxica de um xenobiótico que sofre bioativação. pele. produzirão metabólitos menos tóxicos ou ativos que o seu precursor. rins. placenta.). Portanto. Essas reações catalizadas pelas enzimas biotransformadoras de xenobióticos são classificadas em reações de fase I (ou pré-sintéticas) e reações de fase II (sintéticas ou de conjugação). Assim. por exemplo. -NH2. geralmente. O fígado é o maior órgão do corpo humano com diversas e vitais funções. também pela seqüência normal com que elas ocorrem. As reações de biotransformação de fase II. o que resulta em um pequeno aumento de hidrofilicidade.

os compostos amino formados são oxidados e formam metabólitos tóxicos. É também encontrado nas glândulas. A redução pode ser efetuada enzimaticamente. Outras enzimas estão presentes nos microssomos hepáticos e. nos microssomos hepáticos. redução de carbonila entre outras. Por exemplo: desidrogenação alcoólica. é responsável pela redução de uma série de produtos. que está localizado fora das membranas do retículo endoplasmático. desalogenação redutora. com o átomo de ferro em seu núcleo. tanto nas mitocôndrias destas células. É o caso. promovendo de fato a oxidação do composto. desaminação. compostas de uma parte protéica (apoproteína) e um grupo hemoprostético. O principal sistema enzimático responsável pela oxidação de xenobióticos é o Citocromo P4501. A mais comum destas reações é a hidrólise de ésteres. localizada fora da membrana do REL. por essa razão. e tem um pico de absorbância no comprimento de onda de 450nm. envolvendo enzimas microssômicas ou não. por exemplo. azoredução. onde catalisam reações de oxidação de numerosas substâncias. nos testículos. freqüentemente resultam na ativação do xenobiótico em vez de destoxificação. São catalisadas por redutases microssômicas e citosólicas e pelas bactérias intestinais. do citocromo b5. em sua forma reduzida está ligado ao monóxido de carbono. Como exemplo de reações por adição de oxigênio destacam-se a hidroxilação. A enzima Cit P450 redutase.ABRACIT Reações de fase I • Oxidação A oxidação é uma reação química na qual o substrato perde elétrons. muitas reações de oxidação não envolvem oxigênio. 33 . que podem ser de origem microssômica ou não. Assim. Nesses casos. nitrilas e hidrazidas. embora amidas.RENACIAT . também possam ser hidrolizadas. desalquilação. Entretanto. A reação por adição de oxigênio foi a primeira a ser descoberta e. entre outras. dessulfuração.OPAS – NUTES/UFRJ . NADPH dependente. como no retículo endoplasmático liso encarregado da síntese de esteróides. • Hidrólise É uma reação na qual a adição de uma molécula de água separa o toxicante em dois fragmentos ou moléculas menores. Esta enzima é uma hemoproteína. epoxidação e sulfoxidação. embora menos conhecidas e importantes que o Cit P450 podem também biotransformar xenobióticos. O Cit P450 parece estar localizado nas camadas profundas na membrana do retículo endotelial liso. chamado de P450 porque. 1 O citocromo P450 é um sistema de enzimas microsomiais da família das hemoproteínas. As reações de redução podem ocorrer através da formação de duplas ligações nitrogênio-nitrogênio (azo-redução) em grupos nitro (NO2). O citocromo P450 2D6 ou CYP2D6 é uma das enzimas hepáticas mais importantes desse sistema complexo. A maioria dessas reações são evidenciadas pelo nome da reação ou enzima envolvida. e nas supra-renais. Localizam-se nas membranas do retículo endoplasmático dos hepatócitos. como por exemplo. A natureza dessas reações também é evidenciada pela sua denominação. A mais simples delas é a desidrogenação que consiste na remoção de hidrogênio da molécula. Certos xenobióticos são lisados antes de sofrerem outras reações de biotransformação. mais especificamente. se reduz e se liga ao oxigênio e ao toxicante. no aparelho digestivo. Esta enzima é a oxidase terminal do sistema de oxidases mistas que recebe os elétrons provenientes de outras fases da reação. recebeu essa denominação.Curso de Toxicologia ANVISA . as reações de redução. A hidrólise de ésteres (R-COOR) é feita pelas enzimas denominadas esterases. graças à sua capacidade de transferência de elétrons. • Redução Essa é uma reação química através da qual o substrato ganha elétrons. hidroxilação aromática. O grupo hidroxila (-OH) é incorporado em um fragmento e o hidrogênio no outro.

sulfato e acetato O composto endógeno envolvido na conjugação está. glicina. 2 34 . Vinte tipos de aminoácidos existem no corpo humano. Nas reações de conjugação. uma esterase pode. treonina. ácido glutâmico. por sua vez. ligado a uma coenzima da qual é transferido para o xenobiótico. na sua forma “ativa”. facilmente excretados do organismo. Os principais compostos endógenos envolvidos nas reações de conjugação são: • • • Aminoácidos2 e seus derivados. ou seja. formado durante o metabolismo desse açúcar. metionina e etionina e a Uridina difosfato (UDP) onde se liga o ácido glicurônico e a glicose. Em relação às substâncias endógenas. mais rapidamente ele será excretado pelos rins.OPAS – NUTES/UFRJ . ou seja. provenientes ou não da fase pré-sintética. cisteína. Reações de fase II Um fator importante na toxicidade de um xenobiótico é a sua capacidade de ser excretado. arginina. Já moléculas com grandes dipolos (ou seja. conseqüentemente. prolina. Esta forma ativa doa o ácido glicurônico para se conjugar com o xenobiótico e esta reação é catalisada pela transglicuronilase ou glicuroniltransferase. geralmente. mais excretáveis e menos tóxicos. isoleucina. Exemplo: Os aminoácidos são ácidos orgânicos que encerram um ou mais grupamentos amina (-NH2) em sua molécula. a adenosina ou fosfoadenosina fosfato (PAP) onde está ligado o sulfato. É claro que moléculas com momento dipolo baixo (carga positiva perto da carga negativa) terão uma simetria maior e. maior ionização. além de hidrolisar ésteres. A ionização. dos quais dez são essenciais (sublinhados): ácido aspártico. quanto mais ionizado estiver um ácido orgânico no pH do meio. Conjugação com ácido glicurônico . serina. amidas e outros derivados da anilina. As conjugações mais freqüentes são aquelas feitas com ácido glicurônico e com o sulfato. os xenobióticos. Assim. tais como a glicina e cisteína Carboidratos e seus derivados. moléculas onde as cargas positivas e negativas estão distantes) terão uma menor simetria e. leucina. depende do chamado momento dipolo (ou grau de polaridade).ABRACIT Geralmente essas esterases não possuem uma boa especificidade. tirosina. ou seja. fenilalanina. presente na fração microssômica hepática. As enzimas envolvidas incluem a coenzima A. asparagina. alanina. especialmente o ácido glicurônico Conjugação com compostos simples como. o ácido uridino difosfato glicurônico (UDPGA) é formado enzimaticamente na fração solúvel do fígado. Sua forma forma ativa.o ácido glicurônico é um derivado 6-carboxil da glicose. lisina. portanto. conseqüentemente.Curso de Toxicologia ANVISA . Os conjugados glicurônicos ou glicuronídios são muito polares e. uma ionização mais difícil. provocar a quebra de acetanilidas. Eles constituem as estruturas fundamentais das proteínas e dos ácidos nucléicos. glutamina. triptofano e valina. formam parte de enzimas e anticorpos e transportam oxigênio. Ou seja. histidina. ligam-se a substratos endógenos do organismo formando metabólitos com tamanho molecular elevado e. portanto. e parece que os rins dos vertebrados é constituído de maneira e excretar eletrólitos mais facilmente que não eletrólitos.RENACIAT . onde está ligado o acetato ou outros ácidos graxos de cadeia curta. na conjugação observa-se: aumento do tamanho → maior polaridade → maior ionização → maior excreção → menor toxicidade. por exemplo. são poucas aquelas capazes de sofrerem conjugação glicurônica. metionina. da distância entre o centro geométrico de todas as cargas positivas e de todas as cargas negativas.

presente na fração microssômica hepática e que sob ação da sulfoquinase cede o sulfato ao xenobiótico.ABRACIT tiroxina e bilirrubina.RENACIAT . estado nutricional. gênero. O conjugado formado se rompe nos rins produzindo o Cis-derivado. formando o conjugado. Os produtos da conjugação com sulfatos são sais de sulfatos ácidos (SO3) ou de sulfamatos (NHSO3). a glicina. Os compostos formados são excretado na urina porque o sistema de transporte do rim reconhece o aminoácido. A glutationa-S-transferase encontra-se em células de muitos tecidos do organismo. se o xenobiótico é metilado. que se acetila para produzir um conjugado do ácido mercaptúrico que é excretado pela urina. Esta ativação envolve o uso de ATP e é feita pelas enzimas ATP-sulfato-adenil-transferase e ATP-adenil-sulfato-3fosfotransferase. Forma-se. impedindo que participem das reações de fase II e. o PAPS (3-fosfoadenosina-5-fosfossulfato). Os compostos inorgânicos do arsênico transformam-se em metabólitos mono e dimetilados. em pH fisiológico são totalmente ionizados e rapidamente excretados pelos rins. mas baixa capacidade para biotransformar 35 . espécie. sua taxa de eliminação diminui. idade. A glutationa é um tripeptídio (ácido glutâmico-glicina-cisteína). Conjugação com sulfato . Fatores que modificam a biotransformação A eficiência dos processos de biotransformação depende de vários fatores que incluem dose e freqüência de exposição. é indispensável que o toxicante possua um grupo carboxila. portanto. A reação é catalisada pela enzima glutationa-S-transferase que tem como cofator o própio glutation. Enquanto as reações de fase I ativam grupos funcionais. assim com na metilação do DNA. Dose e freqüência da exposição . que é a forma ativa do sulfato. catalisada pelas metiltransferases e o composto doador de grupos metila é a SAM (S-adenosil-metionina). Essa reação é importante na destoxificação de epóxidos e peróxidos. que. através de seu grupo sulfidrila (nucleofílico). A metilação é uma reação importante na transformação de compostos endógenos e participa da biossíntese de vários aminoácidos e esteróides. Metilação – tem papel de menor importância na biotransformação de xenobióticos. que são menos tóxicos. Conjugação com glutationa – nessa reação. Certas enzimas possuem elevada afinidade.OPAS – NUTES/UFRJ .a dose geralmente altera a via de biotransformação. variabilidade genética. estado patológico e a exposição a outros agentes que podem inibir ou induzir as enzimas biotransformadoras de xenobióticos.este tipo de conjugação é quase tão comum quanto a anterior. geralmente. É como se o organismo tivesse “guardado” este tipo de conjugação para a biotransformação de xenobióticos.Curso de Toxicologia ANVISA . e o grupo carbonila do xenobiótico. exceto na destoxificação do arsênico. A reação consiste na transferência de um grupo metila (-CH3) a um grupo funcional hidroxila. o organismo pode sofrer danos consideráveis devido à peroxidação lipídica ou por outros tipos de agressão química. a glutationa (GSH). Para que essa reação ocorra. então. Se essa reação diminui significativamente os níveis celulares de glutationa. Os íons sulfatos presentes no organismo também terão que ser ativados para se conjugarem com os xenobióticos. une-se a um carbono eletrofílico do toxicante. Conjugação com aminoácidos – a reação consiste na formação de uma ligação peptídica entre o grupo amino de um aminoácido. a metilação os mascara. amina ou sulfidrila.

Estudos realizados em ratos demonstraram que as fêmeas são mais suscetíveis a uma dose de hexobarbital do que os machos (elas dormem por um tempo maior). tais como menor fluxo sangüíneo e menor eficiência no sistema da excreção renal e biliar.: animais machos são mais suscetíveis à ação tóxica do clorofórmio. por exemplo. diminuirá a ação de substâncias que são biotransformadas pelo mecanismo de bioativação (ex. Espécie – as diferenças interespecíficas na capacidade de biotransformação de substâncias químicas são bem conhecidas e constituem. Exemplo: cerca de 90% do acetaminofeno (paracetamol). entre elas o homem. o Cit P450 dos recém-nascidos tem apenas 20% a 50% da atividade observada em adultos. são mais suscetíveis aos seus efeitos tóxicos. Ex. conseqüentemente. ao se administrar testosterona às fêmeas. existem diferenças entre as respostas tóxicas em animais machos e fêmeas. Além disso. serão rapidamente saturadas quando doses elevadas do agente tóxico são administradas e outras vias secundárias passam a ter um papel mais importante. no entanto. Dieta e estado nutricional . apenas 43% será excretado como tal. ocorre aumento na capacidade de biotransformação e com a castração de machos há uma diminuição dessa capacidade.RENACIAT .).OPAS – NUTES/UFRJ . Em relação à freqüência. quanto os velhos.ABRACIT substâncias exógenas. apresentam menor capacidade de biotransformar xenobióticos e. ácido acetilsalicílico.o estado nutricional é bastante importante para a biotransformação pois pode alterar a atividade do Cit P450 (oxidase ou redutase). em doses baixas (15 mg/Kg). o fazem lentamente. provavelmente. originando o fosgênio. heparina.: o tetracloreto de carbono e halotano). Algumas pessoas conseguem acetilar essa substância rapidamente.com relação à idade. normalmente. Por isso. Idade . também apresentam estas modificações (ex. outras espécies. tanto os animais jovens. tendo em vista que. a base da toxicidade seletiva. a C. Em doses elevadas (300 mg/kg).para algumas substâncias. a reação de acetilação da isoniazida em humanos é particularmente influenciada por fatores genéticos. suas deficiências podem alterar a energia e o estado 36 . nos rins. especialmente. A influência do sexo sobre a biotransformação também pode ser observada em processos que ocorrem em outros órgãos como. Geralmente. Variabilidade genética – a capacidade biotransformadora varia amplamente de um indivíduo para outro em função de diferenças genéticas. contribuem para a menor biotransformação dos xenobióticos. enquanto outras. reduzem a velocidade de biotransformação. Em relação aos idosos. tornando-as mais suscetíveis à ação da maioria dos agentes tóxicos. Acredita-se que as diferenças entre os gêneros sejam causadas pelos hormônios sexuais. esta pode levar a uma sensibilização ou indução de receptores enzimáticos. Embora essas diferenças sejam mais pronunciadas em ratos. etc. mas também outros fatores. passando a ser significativa as excreções como glicuronídio e ácido mercaptúrico (conjugação com glutationa). A menor atividade hepática em fêmeas. aumentando a biotransformação.Curso de Toxicologia ANVISA . As deficiências em vitaminas. metabólito intermediário ativo. Por exemplo. Esse fato é explicado pela menor capacidade do fígado das fêmeas de biotransformar xenobióticos. por biotransformar mais rapidamente este solvente. Gênero . é biotransformado através da conjugação com sulfato. Elas estão direta ou indiretamente envolvidas na regulação do Cit P450.: nicotina. não só a atividade diminuída do Cit P450. utilizada para o desenvolvimento dos testes de segurança de medicamentos realizados em animais. E e do complexo B.

uma dose terapêutica desse medicamento poderá causar graves crises de hipoglicemia. carcinomas e hepatite. A inibição enzimática envolve mecanismos diversos. as doenças hepáticas como cirrose.Curso de Toxicologia ANVISA . a biotransformação e. dessa forma. Ao contrário. Inibição e indução enzimática . podem aumentar a toxicidade de substâncias ativas. icterícia obstrutiva. em particular. alterando a biotransformação de determinados compostos. o fenobarbital e o álcool são exemplos de indutores enzimáticos. conseqüentemente. Dietas pobres em proteínas diminuem a síntese enzimática e. desde a inibição da síntese protéica até a competição entre os substratos pelos centros ativos comuns das enzimas. devido à diminuição excessiva de glicose no sangue. que aumentam a concentração do Cit P450 e. conseqüentemente. a fenilbutazona (antiinflamatório e antireumático) e o cloranfenicol podem inibir a biotransformação enzimática da tolbutamida. que acarretam diminuição do fluxo sangüíneo. mas. Estado patológico – muitas patologias podem alterar a capacidade individual de biotransformação de xenobióticos. a biotransformação de várias substâncias e a sua própria.OPAS – NUTES/UFRJ . modificam igualmente a biotransformação e a depuração dos agentes tóxicos. Com isto. que podem induzir ou inibir a sua atividade.ABRACIT redox das células. medicamento hipoglicemiante. Por exemplo.RENACIAT . podem também reduzir o potencial tóxico daqueles agentes que necessitam de biotransformação prévia para se tornarem ativos. Distúrbios cardiovasculares. diminuindo a produção de cofatores necessários para a fase de conjugação. devido a uma redução drástica das atividades enzimáticas do fígado.o sistema enzimático Cit P450 é influenciado por uma série de substâncias. o que pode resultar em tolerância farmacocinética. 37 .

voltado para a excreção de substâncias químicas. os glomérulos filtram substâncias lipossolúveis ou hidrossolúveis. mais moléculas estão ionizadas e mais facilmente elas serão eliminadas. eliminação através das excreções. ou então.000 daltons3. salivar. ar expirado. embora pelo conceito atual a eliminação envolve o processo de biotransformação. mais moléculas estão ionizadas. para drogas básicas quanto maior o pKa e menor o pH. Para drogas básicas. fezes. A excreção pode ser vista como um processo inverso ao da absorção. a acidificação da urina representa um risco de alcalose metabólica difícil de controlar. leite. Assim. quanto menor o pKa e maior o pH. em sua maior parte. Isto porque nestas condições. conseqüentemente. Excreção urinária A capacidade de um órgão realizar uma determinada função está intimamente relacionada com a sua anatomia. podem dificultar a sua saída. Este processo é. excretados através da urina. denominado "Eliminação". formada de água. Para drogas ácidas. as substâncias se ionizarão. Substâncias lipossolúveis. tais como urina.Curso de Toxicologia ANVISA . lacrimal.OPAS – NUTES/UFRJ . serem excretadas ou reabsorvidas. Outro processo de excreção renal é a difusão tubular passiva. muitas vezes. sob forma inalterada ou modificada quimicamente. sudorípara. uma vez que os fatores que interferem na entrada do xenobiótico no organismo. Dependendo do seu pKa e do pH do meio. suor e outras secreções. O processo mais importante para a Toxicologia é a excreção urinária. podem sofrer reabsorção passiva através da membrana tubular. tornando-se hidrossolúveis e a urina é. bile. desde que tenham peso molecular menor do que 60. A maioria das drogas tem seu pKa entre 2.ABRACIT Excreção Os xenobióticos que penetram no organismo são. fezes e catarro. De modo geral. Os glomérulos renais filtram cerca de 20% do fluxo cardíaco (os rins recebem 25% deste fluxo) e apresentam poros bastantes largos (cerca de 40 Å enquanto o de outros tecidos medem cerca de 4 Å). se ionizarem e. gástrica.5 e 11. tais como a biliar. podem atravessar a membrana por difusão passiva e caírem no lúmem tubular. elas podem. após serem filtradas pelos glomérulos. podem permanecer no lúmem do túbulo e serem eliminadas. que estejam presentes nos capilares que circundam os túbulos renais. Basicamente existem três classes de excreção: • • • eliminação através das secreções. tais como o coeficiente de partição óleo/água. láctea. A filtração glomerular é um dos principais processos de eliminação renal e está intimamente ligado a um outro processo que é a reabsorção tubular.66 × 10−24 gramas.RENACIAT . ácidas ou básicas. e os rins possuem um elevado desenvolvimento anatômico. Isto dependerá de alguns fatores. eliminação pelo ar expirado. ou não. O dalton é uma unidade de massa que corresponde a 1/12 da massa do isótopo 12 do carbono (12C). utilizado para medir a massa atômica e molecular e representado pela letra grega µ: 1 dalton ou 1µ = 1. 3 38 . As substâncias. as substâncias de caráter alcalino são eliminadas na urina ácida e as substâncias ácidas na urina alcalina. tornando este método pouco utilizado. o pKa4 da substância e o pH do meio. 4 Ele corresponde ao pH onde um determinado fármaco encontra-se 50% em sua forma ionizada e 50% em sua forma não ionizada. posteriormente. ácidas ou básicas.

Curso de Toxicologia ANVISA . e somente depois entra na circulação sistêmica. A Penicilina é um exemplo de xenobiótico secretado ativamente pelos túbulos.RENACIAT . daquelas absorvidas pelo trato gastrintestinal. um para substâncias ácidas e outro para as básicas. É importante observa que os agentes tóxicos que apresentam recirculação entero-hepática. podem ter sua ação prolongada. também. Algumas substâncias endógenas. tais como o ácido úrico. pode interferir com a eliminação de substratos endógenos.ABRACIT O terceiro processo de excreção renal é a secreção tubular ativa. passa inicialmente pelo fígado. provavelmente. são excretadas por este mecanismo e a presença de xenobióticos excretados ativamente. Esquematicamente tem-se: É o chamado ciclo entero-hepático. para permitir uma maior eficácia na eliminação dos xenobióticos. pela ação da enzima ±βglicuronidase. gasta energia. Existem dois processos de secreção tubular renal. a mais significativa para a excreção de xenobióticos é a biliar. Neste local. excretadas pelas fezes. 39 .OPAS – NUTES/UFRJ . Excreção pela bile Dentre as secreções orgânicas. é um mecanismo competitivo e pode ocorrer contra um gradiente de concentração. O glicoronídio que não for lisado será excretado pelas fezes. A secreção tubular tem as características do transporte ativo. a morfina é liberada e reabsorvida. através da circulação porta. Excreção pelas fezes e catarro Não são processos muito importantes para a Toxicologia. Não se conhece o mecanismo que determina se a excreção será urinária ou biliar. se não forem reabsorvidas. O uso de Probenecid (fármaco excretado pelo mesmo sistema) evita que este antibiótico seja secretado muito rapidamente do organismo. Isto porque. Estes sistemas estão localizados. o sangue proveniente do trato gastrintestinal. É quase certa a existência de um outro sistema para os metais. principalmente. No fígado parte do xenobiótico pode ser biotransformado e os metabólitos ou mesmo o produto inalterado podem ser secretados pela bile no intestino. Existem três sistemas de transporte ativo para a secreção de substâncias orgânicas na bile: para substâncias ácidas. os xenobióticos podem sofrer reabsorção ou excreção pelas fezes. básicas e neutras. Ela é conjugada com ácido glicurônico no fígado e o glicuronídio de morfina é secretado pela bile no intestino. Uma vez secretado no intestino. As partículas que penetram pelo trato pulmonar podem ser eliminadas pela expectoração no trato gastrintestinal e. ou seja. Os toxicantes encontrados nas fezes correspondem à fração ingerida e não absorvida ou então ao agente tóxico que sofreu secreção salivar. exige um carregador químico. Geralmente. biliar ou gástrica. no túbulo proximal. O fígado tem uma posição vantajosa na remoção de substâncias exógenas do sangue. serão. e a morfina é um exemplo típico de xenobiótico que apresenta esse ciclo. o que ocorre no organismo é uma combinação dos três processos de excreção renal.

. Alguns autores utilizam a correlação: concentração do agente tóxico no sangue/concentração do agente tóxico no ar alveolar. excretados pelo ar expirado. Em relação à pressão de vapor. dependerá da solubilidade no sangue e da pressão de vapor. ácido salicílico. O processo parece ser o de difusão passiva e pode ocorrer dermatites em indivíduos suscetíveis. no momento em que se instala o equilíbrio. assim. 40 . A secreção salivar é significativa para alguns xenobióticos.OPAS – NUTES/UFRJ . etc. para avaliar a solubilidade da substância. Os lipossolúveis podem atingir a saliva por difusão passiva e os não lipossolúveis podem ser eliminados na saliva. os líquidos mais voláteis serão. em velocidade proporcional ao seu peso molecular. ácido benzóico.ABRACIT Excreção pelo ar expirado Gases e vapores inalados ou produzidos no organismo são parcialmente eliminados pelo ar expirado. para substâncias que não se ligam quimicamente ao sangue. O processo envolvido é a difusão pelas membranas que. especialmente quando se promove a sudorese para aumentar a excreção pela pele. arsênio. álcool.Curso de Toxicologia ANVISA . Desde 1911 sabe-se que substâncias tais como iodo. 5 O coeficiente de distribuição (K) é expresso pela relação entre a concentração do agente tóxico no ar alveolar/sua concentração no sangue.RENACIAT . quase exclusivamente. bromo. Estes xenobióticos são eliminados em velocidade inversamente proporcional à retenção no sangue. A freqüência cardíaca e respiratória afetam a excreção destes agentes: a primeira nos de K alto e a segunda nos de K baixo. Excreção por outras vias A eliminação através da secreção sudorípara já é conhecida há alguns anos. gases e vapores com coeficiente de distribuição K5 elevado (pouco solúveis no sangue) são rapidamente eliminados. são excretadas pelo suor. enquanto os de K baixo (muito solúvel no sangue) são lentamente excretados pelo ar expirado. chumbo. através de filtração.

41 .ABRACIT Geralmente as substâncias secretadas com a saliva sofrem reabsorção no trato gastrintestinal. qualquer disfunção destes órgãos interferirá na velocidade e proporção de excreção. uma vez que. eliminadas pelo leite: DDT. chumbo. Função renal: sendo a via renal a principal via de excreção dos xenobióticos. na excreção. aumentando-se a freqüência respiratória. álcool. pois este acaba sendo ingerido por recém-nascidos. morfina. também. mercúrio. sabidamente. as trocas gasosas ocorrerão mais rapidamente.5) do que o sangue. Fatores que interferem na velocidade e via de excreção • • • • • Via de introdução: a via de introdução interfere na velocidade de absorção. de biotransformação e. os compostos básicos tendem a se concentrarem nesse líquido. Freqüência respiratória: em se tratando de excreção pulmonar. Geralmente as substâncias apolares sofrem difusão passiva do sangue para o leite e como esta secreção é mais ácida (pH = 6.OPAS – NUTES/UFRJ . entre outros. Várias substâncias são. Facilidade de ser biotransformada: com o aumento da polaridade a secreção urinária está facilitada. Afinidade por elementos do sangue e outros tecidos: geralmente o agente tóxico na sua forma livre está disponível à eliminação. Já os compostos ácidos apresentam concentração láctea menor que a sangüínea.Curso de Toxicologia ANVISA . Existe interesse em relação à secreção de xenobióticos no leite. arsênio.RENACIAT . PCB (bifenil policlorados).

Metabólito do agente tóxico: ex.2. ácido oxálico (metabólito do etilenoglicol). sem lesar outros.OPAS – NUTES/UFRJ . mais seletiva será a ação do agente tóxico.Curso de Toxicologia ANVISA . Quanto ao modo de ação. fazendo destes órgãos alvos freqüentes. presente nos astrócitos. quando metabolizada pela enzima monoaminooxidase-B. bilirrubina deslocada da albumina pela sulfonamida. moléculas transportadoras.6-tetrahidropiridina) ao pigmento melanina presente em grande quantidade na substância negra encefálica. Espécies reativas de oxigênio ou de nitrogênio: formação do radical hidroxila desencadeada pelo herbicida paraquate. ácidos ou bases que atuam indistintamente sobre qualquer tecido. um agente pode ser potencialmente tóxico para vários tecidos. a concentração deste herbicida no pneumócito pode ser até 50 vezes maior do que nas outras células. Logicamente.RENACIAT . tetrodotoxina. ligação a compostos intracelulares: como exemplo. causando irritação e corrosão nos tecidos de contato. Algumas substâncias precisam. fluorocitrato (metabólito do fluoroacetato). Assim sendo. etc. Essa distribuição seletiva pode ser devido a: • porosidade do endotélio capilar: células endoteliais dos sinusóides hepáticos e capilares peritubulares renais têm fenestras maiores que as de outras células.3. transporte de membrana especializado: por exemplo. a MPTP acumula-se nesta estrutura e.ABRACIT Fase III – Toxicodinâmica Uma vez que o agente tóxico alcança o seu alvo em concentração adequada. Entretanto. Isto favorece acúmulo de agentes tóxicos nos rins e fígado. Essas moléculas-alvo exercem importantes funções no organismo e podem ser enzimas. ele desencadeará alterações bioquímicas e fisiológicas que serão responsáveis pelo seu efeito deletério. antes. gera • • 42 . quanto menor for a distribuição da molécula-alvo pelo organismo. Específicos: são mais seletivos e causam injúrias em determinado(s) tecido(s). Devido à essa afinidade. Compostos endógenos: ex. não é só a presença da molécula-alvo entre os diferentes tecidos que confere seletividade de ação aos agentes tóxicos. os agentes tóxicos podem ser: • • Inespecíficos: ex. ácidos nucléicos. no pneumócito existe um carreador de membrana que captura o herbicida paraquate e. mas como ele se distribui em maior concentração para determinados tecidos. esses se tornam os alvos. Isto faz do pneumócito o principal alvo da intoxicação com paraquate. Às vezes. chumbo. assim. podemos citar a ligação da neurotoxina MPTP (1-metil-4-fenil-1. A bioativação envolve a biotransformação da molécula original levando à formação de um metabólito tóxico. cianeto. proteínas reguladoras. A suscetibilidade de determinado(s) tecido(s) deve-se à presença de moléculas nas quais o agente tóxico se liga. canais iônicos. passar pela bioativação para então desencadearem os efeitos tóxicos. os desencadeadores do efeito tóxico podem ser: • • • • Agente tóxico original: ex.

As curvas dose-resposta são construídas a partir de observações feitas em estudos experimentais com animais ou células isoladas." Ela correlaciona a exposição e a intensidade dos efeitos tóxicos produzidos. 43 . quanto maior a dose. Sempre será expressa em porcentagem de indivíduos que respondem a determinado efeito e só pode ser avaliada quando uma população de indivíduos é estudada. quanto maior a dose do agente. maior e mais intensos (quanti e/ou qualitativamente) serão os efeitos e que deve existir uma condição de exposição que seja segura para a saúde humana. O ponto no qual a toxicidade começa a se manifestar é conhecido como limite de segurança (“threshold”). Relação dose-resposta ou concentração-resposta Um conceito fundamental na Toxicologia é o da relação dose-resposta proposta por Paracelsus: “Somente a dose correta diferencia o veneno do remédio. bem como reparar eventuais injúrias que tenham sido causadas. Para efeitos que apresentam limiar de segurança (“threshold”): a curva geralmente tem a forma de uma curva sigmóide e baixas doses não são tóxicas. Neste caso. Ex: hipertrofia hepática. como por exemplo. mais intenso o efeito. com exceção das substâncias mutagênicas.RENACIAT . Alguns toxicologistas chamam a relação quantitativa de relação dose-efeito.ABRACIT o metabólito MPP+ (1-metil-4-fenilpiridina) que lesará seletivamente os neurônios dopaminérgicos da substância negra. maior o número de indivíduos que apresentam tal efeito.OPAS – NUTES/UFRJ . bem como observação clínica ou epidemiológica de humanos. existem dois tipos de relações possíveis: • Quantitativa: para variáveis que podem ser mensuradas em intensidade. Quantal: para variáveis do tipo tudo ou nada. quanto maior a dose. Nesse caso. Acredita-se que. Dependendo da variável que estiver sendo avaliada. • Existem dois tipos de curvas dose-resposta: 1.Curso de Toxicologia ANVISA . já que o organismo tem capacidade para biotransformar o agente tóxico. ao contrário da quantitativa. convulsão. morte. que pode ser avaliada em um indivíduo.

Alteração da expressão gênica. Alteração química de proteínas específicas. o RNA7 mensageiro levará à síntese de proteínas. processo chamado de transdução. pois se assume que qualquer dose produzirá um efeito deletério. e forma os cromossomos. O restante da seqüência tem importância estrutural ou está envolvido na regulação do uso da informação genética. • ARN transportador (ARNt): encaminha os aminoácidos dispersos no citoplasma ao local onde ocorrerá a síntese das proteínas. ou seja. 44 . O RNA forma-se no núcleo por transcrição (cópia complementar) das seqüências definidas no DNA e migra para o citoplasma. em uma dupla hélice. Para efeitos que não apresentam limiar de segurança (“threshold”): a curva é linear. Ele se estrutura.OPAS – NUTES/UFRJ . Ele pode ser de quatro tipos: • ARN Mensageiro (ARNm): transporta as informações do código genético do ADN para o citoplasma. geralmente em cadeia simples. uma das fitas do DNA é lida. gerando o RNA mensageiro. formado por moléculas de dimensões muito inferiores às do DNA. Indução de estresse oxidativo. 7 RNA é a sigla que designa o ácido ribonucléico. Uma vez formado. Alteração da expressão gênica O DNA6 é composto por genes que codificam a síntese de proteínas estruturais e regulatórias.ABRACIT 2. No processo de transcrição. 6. 4. Esse tipo de curva é usada para agentes mutagênicos. Prejuízo da síntese de ATP. Alteração do funcionamento de células excitáveis. 5. composto por um polímero de nucleótidos. Mecanismos de toxicidade Os mecanismos pelos quais os diferentes agentes tóxicos específicos produzem seus efeitos deletérios podem ser agrupados em: 1. 6 DNA é a abreviatura de ácido desoxirribonucléico. 3. geralmente. 2. molécula orgânica que contém a "informação" que instrui o desenvolvimento e funcionamento de todos os organismos vivos.RENACIAT . Os segmentos de DNA que carregam a informação genética são denominados genes.Curso de Toxicologia ANVISA . Aumento de cálcio intracelular. determina as seqüências dos aminoácidos na construção das proteínas.

45 . teratogênese.ABRACIT Muitos são os mecanismos pelos quais um agente tóxico pode influenciar a expressão gênica. A produção dos hormônios pela hipófise é controlada por retroalimentação negativa dos hormônios produzidos pelas glândulas periféricas. ARN polimerase: enzima que catalisa a síntese de seqüências genéticas a partir de moldes. Os praguicidas organofosforados inibem a função da enzima acetilcolinesterase. a recaptura ou a metabolização do mesmo. Arsenito: este composto promove uma ativação sustentada do fator de crescimento epidérmico. etc. porque se ligam e fosforilam tal enzima. que é um corpo denso que fabrica os ribossomos. a liberação. Alteração do funcionamento de células excitáveis O funcionamento das células excitáveis (neurônios. que promove paralisia flácida por clivar os microfilamentos que ancoram as vesículas de armazenamento da acetilcolina. músculo liso e músculo esquelético) é regulado por moléculas sinalizadoras (neurotransmissores) que agem em receptores de membrana.RENACIAT . impedindo a • ARN ribossômico (ARNr): faz parte da estrutura dos ribossomos (organelas citoplasmáticas) onde a síntese de proteínas ocorre. São exemplos: • a toxina botulínica. Os agentes tóxicos podem alterar o funcionamento de células excitáveis agindo em diferentes estágios da neurotransmissão. Lembrem-se de que expressão gênica inadequada pode levar a alteração do número ou da estrutura da proteína que está sendo sintetizada. Isso estimulará a divisão celular na tireóide levando à neoplasia tireoideana. ao ser sintetizado pelo ADN. fosforilação protéica ou alterações do potencial de membrana (potencial de repouso). um agente tóxico pode alterar a síntese. músculo cardíaco. Alteração química de proteínas específicas Alguns agentes tóxicos são capazes de se complexar com proteínas específicas. promovendo mitose. A ligação dos neurotransmissores aos receptores levará à manifestação do efeito biológico por aumento dos níveis de cálcio intracelular. A seguir estão relacionados os principais estágios que podem ser alterados e exemplos de agentes tóxicos que atuam nos mesmos.Curso de Toxicologia ANVISA . ao inibir a produção de hormônios tireoideanos estimula a secreção do hormônio tireo-estimulante (TSH) pela hipófise.OPAS – NUTES/UFRJ . conseqüentemente. liga-se a proteínas e em seguida forma o nucléolo. complexam-se com o grupamento sulfidrila de proteínas e inibem a função das mesmas. Metais. Sugere-se que esse seja o mecanismo envolvido na formação de neoplasias de pele pelo arsenito. ativando ou inibindo-as. Alteração na expressão gênica pode levar a efeitos tóxicos como carcinogênese. aumentando a transcrição do DNA e. Alteração da disponibilidade do neurotransmissor Para alterar a disponibilidade do neurotransmissor. responsável pela degradação do neurotransmissor acetilcolina. Abaixo estão dois exemplos de agentes tóxicos que desencadeiam seus efeitos por alterar a expressão gênica: Herbicida amitrole: hormônios da hipófise anterior exercem efeitos mitogênicos sobre glândulas periféricas agindo em receptores na membrana plasmática.O ARN. O herbicida amitrole.

o relaxante muscular curare é antagonista do receptor nicotínico da acetilcolina. e os praguicidas organoclorados prolongam o tempo de abertura do canal de sódio promovendo hiperexcitabilidade celular. uma toxina encontrada na pele de algumas espécies sulamericanas de sapo. pode-se citar: • • o alucinógeno ácido lisérgico (LSD) é agonista do receptor 5-HT2A da serotonina. Como exemplos. conseqüentemente. possam se intercalar na fase lipídica da membrana plasmática desestruturando-a e prejudicando seu funcionamento. Alguns exemplos: • • • • a tetrodotoxina. que bloqueia a bomba de recaptura de noradrenalina. se não ativá-lo.RENACIAT . A adenosina trifosfato (ATP) é formada por uma molécula de adenosina difosfato à qual se fixou um grupamento de fosfato suplementar. os antidepressivos tricíclicos bloqueiam canais de sódio na musculatura cardíaca promovendo arritmias. bloqueia canais de sódio do músculo esquelético induzindo paralisia flácida. 8 46 . a probabilidade de um potencial de ação ser deflagrado e estimular a célula. Prejuízo da síntese de ATP Em condições aeróbias. de antagonista. O efeito do antagonista decorrerá da prevenção da ligação do neurotransmissor ao seu receptor. a batracotoxina. pois representa a grande reserva de energia celular.OPAS – NUTES/UFRJ . A liberação dessa energia se faz durante a liberação dos grupamentos de fosfato. Alteração da fluidez das membranas Acredita-se que compostos muito lipofílicos. Os agentes tóxicos podem tanto bloquear quanto abrir canais iônicos.Curso de Toxicologia ANVISA . e tem que ser convertida em adenosina trifosfato para armazenar energia. os efeitos mediados pelas mesmas. ácidos graxos ou piruvato (produzido na glicólise). A adenosina difosfato (ADP) se compõe de uma molécula de adenosina ligada a dois grupamentos de fosfato. conseqüentemente.ABRACIT • exocitose do neurotransmissor decorrente do desencadeamento de um potencial de ação. os praguicidas piretróides bloqueiam canais de cloro no sistema nervoso central levando à hiperexcitabilidade neuronal. dopamina e serotonina aumentando a concentração dessas monoaminas na fenda sináptica e. Se o agente ativar o receptor. Tem função de coenzima e constitui um dos compostos mais importantes do metabolismo dos organismos vivos. a cocaína. a síntese de ATP8 ocorre em três estágios: • produção de acetil-coenzima A (acetil CoA) a partir de aminoácidos. como os solventes orgânicos. presente nas fibras musculares esqueléticas e responsável pela contração muscular. envolvido no controle da percepção e humor. Interação com o receptor Os agentes tóxicos podem se ligar a receptores e ativá-los ou não. ele será chamado de agonista e. Interação com canais iônicos A ação em canais iônicos influenciará diretamente o potencial de membrana e. uma toxina presente em algumas espécies de peixe comuns no Japão (no Brasil. é encontrada no baiacu).

OPAS – NUTES/UFRJ . Os agentes tóxicos podem interferir com a formação de ATP: • inibindo a formação de acetil-CoA: como exemplo. temos o etanol que reduz a formação de coenzima A. chamada de força próton-motora. A transferência de elétrons é acompanhada pelo bombeamento de prótons para fora da membrana mitocondrial interna. o arsenito que inibe a piruvato desidrogenase. na membrana. Esse processo é chamado de fosforilação oxidativa e notem que a fosforilação do ADP é acoplada à transferência de elétrons e uma etapa não ocorre sem a outra. Os elétrons são conduzidos ao longo da cadeia respiratória (proteínas integrais da membrana capazes de aceitar ou doar elétrons) até uma molécula de oxigênio (O2).ABRACIT • • ciclo do ácido cítrico (Krebs ): acetil CoA é oxidada enzimaticamente na matriz mitocondrial até CO2 e a energia liberada é conservada nos transportadores de elétrons reduzidos. já que a membrana interna é impermeável aos mesmos. fosforilação oxidativa: nas cristas mitocondriais.Curso de Toxicologia ANVISA . À medida que os prótons fluem passivamente de volta para a matriz através dos poros formados por esta enzima. o qual eles reduzem para formar água. Essa diferença de concentração de prótons gera energia eletroquímica. a energia eletroquímica impulsiona a ATP-sintase a catalisar a incorporação de um fosfato ao ADP formando um ATP. existem transportadores para os prótons representados pela enzima ATP-sintase. Entretanto. os transportadores são oxidados. o que leva a uma diferença transmembrana na concentração de prótons.RENACIAT . desfazendo-se de prótons (H+) e elétrons. 47 .

enfim. funcionamento de bombas iônicas.ABRACIT • • • • inibindo o ciclo do ácido cítrico: como exemplo. o seqüestro pela mitocôndria é importante em elevadas concentrações citoplasmáticas de cálcio. agentes que causam isquemia (alcalóides do ergot. • Mobilização de reservatórios intracelulares: pode ocorrer com agentes que lesem a membrana mitocondrial ou do retículo endoplasmático ou que sejam agonistas do receptor para inositol trifosfato (IP3). por qualquer um dos mecanismos citados acima. doxorrubicina) quanto compostos que inibam as proteínas da cadeia respiratória (rotenona. o qual está acoplado a canais de cálcio na membrana do retículo endoplasmático e cujo estímulo promove 48 . Isso pode ocorrer quando os agentes se ligam ao carreador prejudicando sua função (ex. metilmercúrio). inibindo a chegada de oxigênio à cadeia transportadora: agentes que causam paralisia respiratória (depressores do sistema nervoso central. pois interferirá com a integridade da membrana. enzimas hidrolíticas (fosfolipases ofídicas). vários herbicidas e a amiodarona. clordecona e os agentes chamados desacopladores da fosforilação oxidativa. o etanol que inibe a α-cetoglutarato. a depleção de ATP. Se for intensa. • Diminuição do efluxo (saída): ocorre quando o funcionamento dos transportadores responsáveis pela saída do cálcio da célula ou pela captura do mesmo pelo retículo endoplasmático ou mitocôndria é prejudicado. a diclorovinilcisteína que inibe a succinato desidrogenase.OPAS – NUTES/UFRJ . como o transportador presente na mitocôndria tem menor afinidade para o cálcio do que o transportador presente no retículo endoplasmático. ativação de algumas enzimas. já que tais transportadores são ATP-dependentes. inibindo o transporte de elétrons: pode-se ter tanto compostos que funcionam como aceptores de elétrons (tetracloreto de carbono. síntese protéica. como por exemplo. tetracloreto de carbono. Assim. seqüestro de cálcio no retículo endoplasmático e na mitocôndria. ou seja. as bombas de cálcio e de cálcio-sódio (responsáveis pela extrusão de cálcio da célula). terá conseqüências importantes na célula. Logicamente. todos os processos ATPdependentes. cocaína). Estes agentes prejudicam a formação da força próton-motora por serem ionóforos. agentes convulsivantes). levará à perda das funções celulares e morte celular. inibindo a fosforilação do ADP tem-se dois grupos: os inibidores da ATP-sintase. a célula dispõe de vários mecanismos para manter os níveis intracelulares de cálcio dentro de uma faixa adequada de concentração. Aumento de cálcio intracelular O cálcio é essencial para várias funções celulares. em excesso. Os agentes que danificam podem ser ionóforos (clordecona. paracetamol. etc. formam poros na membrana levando à dissipação do gradiente eletroquímico. destaca-se o fungicida pentaclorofenol. como exocitose. DDT. Entretanto. clorofórmio. contração muscular.Curso de Toxicologia ANVISA .RENACIAT . Os agentes tóxicos podem aumentar o cálcio intracelular através dos seguintes mecanismos: • Aumento do influxo (entrada) de cálcio: pode ocorrer por abertura de canais iônicos de cálcio operados por ligante (ex. Como exemplos. glutamato) ou dano à membrana plasmática. DDT) ou por diminuição dos níveis de ATP. o fluoracetato que inibe a aconitase. agentes que inibem o transporte de oxigênio pela hemoglobina (monóxido de carbono. cianeto. representados pela oligomicina. CO). indutores de peroxidação lipídica (tetracloreto de carbono). É interessante notar que. ele é citotóxico. agentes metahemoglobinizantes).

• Ativação de enzimas hidrolíticas: existem proteases. O aumento de cálcio intracelular pode trazer. carboidratos. glutationa).OPAS – NUTES/UFRJ . ocorrendo lesão em cadeia. nosso organismo possui um sistema de defesa antioxidante para remover radicais livres conforme eles vão sendo formados. tetracloreto de carbono. paracetamol. as moléculas com as quais eles reagem são convertidas em radicais livres.Curso de Toxicologia ANVISA . portanto. cromo) e/ou diminuindo a função do sistema de defesa antioxidante (chumbo. Várias reações do metabolismo celular levam à formação de radicais livres e. xantina oxidase. Nesta situação de desequilíbrio. como proteínas. especialmente radical hidroxila. bem como aumento do seu consumo. • Dissociação dos microfilamentos: filamentos de actina mantêm a morfologia celular por ancoramento a proteínas presentes na membrana plasmática. Já o aumento do consumo é provocado pelo aumento do trabalho dos transportadores de cálcio na tentativa de reduzir seus níveis citosólicos. Três reações são importantes para a injúria celular decorrente de estresse oxidativo: • Peroxidação lipídica das membranas: o dano oxidativo começa quando a ligação dupla de ácidos graxos insaturados é atacada por radicais livres. Eles também iniciam reações autocatalíticas. fosfolipases. Isso leva à formação de peróxidos que também são instáveis e reativos e uma reação autocatalítica em cadeia é iniciada (propagação). O praguicida lindano possui tal atividade. como desidrogenases.ABRACIT abertura desses canais com conseqüente saída do cálcio. A ativação sustentada dessas enzimas levará à citotoxicidade. lipídios. • Geração de espécies reativas de oxigênio e nitrogênio: o cálcio ativa enzimas envolvidas na geração de espécies reativas. temos o chamado estresse oxidativo. etc. que pode resultar em dano extenso à membrana plasmática. DNAses e RNAses cálcio-dependentes. 49 . conseqüentemente. elevada reatividade por tenderem a acoplar o elétron não pareado a um outro presente em estruturas próximas à sua formação (pois têm meia-vida curta). paraquate. glutationa peroxidase) e pequenas moléculas sem atividade enzimática (ácido ascórbico. ou seja. Indução de estresse oxidativo Radicais livres são átomos. Esse sistema é composto por enzimas (superóxido dismutase. tocoferol. O aumento do cálcio citoplasmático dissocia a actina dessas proteínas levando à formação de bolhas na membrana (“blebbing”) e predispondo-a a rupturas. existe um equilíbrio entre a formação e a remoção de radicais livres no organismo e agentes tóxicos podem desequilibrar esse sistema aumentando a formação de radicais livres (ex. A diminuição da síntese ocorre tanto porque a captura do cálcio pela mitocôndria dissipa a força próton-motora da membrana quanto porque o cálcio ativa enzimas oxidativas que produzem espécies reativas lesivas à membrana. Caracterizam-se por uma grande instabilidade e. como conseqüências: • Depleção das reservas de ATP: com a elevação dos níveis citoplasmáticos de cálcio. catalase. que pode levar a injúria celular. mercúrio).RENACIAT . Em condições normais. íons ou moléculas que têm um elétron não pareado no orbital externo. ocorre uma diminuição da síntese do ATP.

Existem três mecanismos de interações: 50 . do aumento de tônus vascular promovido pelo aumento de cálcio na musculatura lisa. Lesões ao DNA: radicais livres podem interagir com o DNA. Com isso. Já a toxicidade do herbicida paraquate inicia-se com a geração de radical livre no pneumócito o que lesa a membrana e leva. Esta interferência é chamada de interação. mobiliza cálcio e gera estresse oxidativo ao mesmo tempo. Considerações finais Como pôde-se observar. da inibição da enzima oxido nítrico-sintase que produz o óxido nítrico. importante vasodilatador endógeno. Apesar da comunidade científica reconhecer a existência e a importância deste fenômeno. Alguns efeitos tóxicos resultam de múltiplos mecanismos. Logicamente. efeitos neurotóxicos por alterar a neurotransmissão. Alguns agentes tóxicos têm mecanismos mais seletivos enquanto outros têm múltiplos mecanismos e induzem múltiplos efeitos. Já o chumbo leva a: efeitos hematológicos por inibir enzimas com grupamento sulfidrila. essas diferentes substâncias químicas podem interferir nos efeitos umas das outras. na sua intoxicação. Por exemplo. muitos são os mecanismos de toxicidade. a hipertensão induzida pelo chumbo origina-se da geração de espécies reativas de oxigênio que são vasoconstrictoras. ao aumento de cálcio intracelular. O chumbo altera proteínas específicas. formam ligação cruzada entre proteínas e alteram a estrutura protéica. hipertensão por induzir estresse oxidativo e alterar os níveis de cálcio.Curso de Toxicologia ANVISA . Como exemplo de agente mais seletivo temos o curare que é um antagonista do receptor nicotínico da acetilcolina e produz. solventes. modificando bases e produzindo mutações. da liberação de renina provocada pelo aumento de cálcio nas células justaglomerulares.OPAS – NUTES/UFRJ . produtos formados durante a cloração. estamos expostos a uma mistura de substâncias químicas e não a uma substância química isolada. podem levar à fragmentação da proteína e/ou perda de função. paralisia flácida.ABRACIT • • Peroxidação protéica: radicais livres oxidam resíduos de aminoácidos de cadeias laterais. tanto os aumentando quanto os diminuindo. O objetivo desta seção foi familiarizar os leitores com os principais mecanismos existentes. etc. Assim. É importante reconhecer: Mais de um mecanismo pode ser responsável pela toxicidade de um agente e eles podem ocorrer concomitantemente ou seqüencialmente. a compreensão da toxicologia de misturas ainda está longe de ser atingida devido à dificuldade de se prever quali e quantitativamente as combinações possíveis. na água de beber podemos encontrar pequenas quantidades de praguicidas. Interações Geralmente. secundariamente.RENACIAT . metais.

dizemos que a interação entre álcool e benzodiazepínicos é toxicodinâmica e resulta em um aumento do efeito dos dois compostos. Devido à grande afinidade que os metais têm por alguns grupos funcionais dos quelantes. Os benzodiazepínicos também são drogas depressoras do sistema nervoso central que atuam aumentando a ligação do GABA no receptor GABAA. Neste exemplo temos uma interação toxicodinâmica que resulta em diminuição do efeito do agente tóxico. o que significa que somente 2% fica na forma livre (farmacologicamente ativa). Como o barbiturato é um ácido fraco. uma vez que uma interação tenha ocorrido. portanto. pois o complexo metal-quelante é desprovido de atividade tóxica. A naloxona é um antagonista destes receptores. aproximadamente. distribuição. liga-se a eles. 51 .ABRACIT Toxicocinética Ocorre quando um agente tóxico modifica a toxicocinética (absorção. 98%. O álcool produz depressão do sistema nervoso central por aumentar a ligação do neurotransmissor inibitório acido gama-aminobutírico (GABA) no receptor GABAA e por diminuir a ligação do neurotransmissor excitatório glutamato no receptor NMDA. podemos citar a interação entre o anticoagulante varfarina e o antiinflamatório fenilbutazona. o metal liga-se ao agente quelante e deixa de produzir seus efeitos tóxicos. A taxa de ligação da varfarina à albumina é de. que complexa com vários íons.OPAS – NUTES/UFRJ . biotransformação ou a excreção) do outro. Como exemplo de uma interação toxicocinética que resulta em aumento de efeito. heroína) de se ligarem. na presença dela há um aumento da fração livre da varfarina. Químico Envolve uma interação química direta entre os dois agentes tóxicos. formando estruturas estáveis. ou seja. O exemplo clássico deste tipo de interação é a que ocorre entre metais e agentes quelantes (dimercaprol. enquanto o antagnismo resulta em diminuição de efeito. Esses tipos de interação são discutidos a seguir.Curso de Toxicologia ANVISA . a elevação do pH urinário pelo bicarbonato aumenta a fração do barbiturato na forma iônica (polar) e.RENACIAT . Como a fenilbutazona também se liga à albumina. o que pode causar hemorragia fatal. aumenta a taxa de eliminação do mesmo. Assim. etc). Como visto. mas impede os agonistas (morfina. Um outro exemplo de interação toxicodinâmica é a que ocorre entre opióides (morfina. Toxicodinâmica Ocorre quando um agente modifica o efeito do outro por ligação aos seus receptores ou estruturas-alvo. EDTA9. podemos citar a alcalinização da urina com bicarbonato feita em pacientes intoxicados agudamente com barbituratos. 9 O ácido etileno-diamino-tetracético é um poderoso reagente. Como exemplo de uma interação toxicocinética que resulta em diminuição de efeito. quando uma pessoa intoxicada com metais é tratada com um quelante. As interações do tipo adição. incluindo metais pesados e alcalino-terrosos. o efeito resultante poderá ser maior ou menor. heroína) e a naloxona (Narcan®). Os opióides produzem seus efeitos ligando-se a receptores opioidérgicos presentes no organismo. sinergismo e potenciação resultam em aumento de efeito. não os estimula.

optou-se pela mais simplificada para facilitar a compreensão. uma vez que não haverá receptor para ele se ligar. podemos citar a interação entre cigarro e exposição a asbesto. Nesta seção. cita-se o antagonismo entre naloxona e opióides. Na Toxicologia. o antagonismo é reversível. Os diferentes livros de Farmacologia apresentam diferentes classificações dos tipos de antagonismo. quando administradas em conjunto. curare e acetilcolina. Assim. é igual à soma dos efeitos de cada agente em separado. Quando administradas individualmente. Existem dois tipos de antagonismo farmacológico: Competitivo: o antagonista combina-se com o mesmo sítio do receptor que o agonista mas não induz nenhuma resposta. usado em seitas religiosas. quando dois praguicidas organofosforados estão presentes. observa-se alucinação e isso ocorre porque o mariri impede o metabolismo de primeira passagem do princípio ativo alucinógeno dimetiltriptamina.no antagonismo. Não competitivo: o antagonista liga-se no receptor ou em um sítio fora do receptor do agonista alterando estruturalmente o receptor.RENACIAT .Curso de Toxicologia ANVISA .ABRACIT Adição – é um tipo bastante comum de interação caracterizada quando o efeito induzido por dois ou mais compostos juntos. Entretanto. Um outro exemplo é o que ocorre entre os componentes do chá de Santo Daime. Embora o isopropanol não seja hepatotóxico. Como exemplo. a toxicidade dos mesmos deve ser reavaliada considerando suas propriedades sinergísticas. 52 . Assim. portanto. Liga-se ao receptor aquele composto que estiver em maior concentração na biofase e. existem três tipos principais de antagonismo: Antagonismo farmacológico: é aquele no qual um agente diminui a ação do outro evitando sua ligação no receptor. Potenciação .este tipo de interação ocorre quando um agente desprovido de atividade tóxica aumenta a toxicidade de um agente tóxico. O antagonista compete com o agonista pelo sítio de ligação do receptor. Como exemplo. pois o sinergismo pode ter sérios efeitos sobre a saúde. Antagonismo . nenhuma das duas plantas produz alucinação.é o tipo de interação na qual o efeito induzido por dois ou mais compostos juntos é maior do que a soma dos efeitos de cada agente em separado. Este chá é feito com um cipó (Banisteriopsis caapi . Um exemplo é a interação entre o tetracloreto de carbono e isopropanol. etc. Sinergismo .OPAS – NUTES/UFRJ . Quando os agentes são sinérgicos. atropina e acetilcolina. o antagonismo é irreversível pois não adianta aumentar a quantidade de agonista na biofase. este efeito é sempre desejado. Assim sendo. ele aumenta a hepatotoxicidade desencadeada pelo tetracloreto de carbono.“mariri”) e folhas de (Psychotria Viridis “chacrona”). observa-se um prejuízo da condução nervosa igual ao que se observaria se fossem somados o efeito de cada um deles separadamente. já que resulta em uma diminuição da toxicidade e é o modo de ação de muitos antídotos usados no tratamento de diferentes intoxicações. Como exemplos. Sabe-se que a exposição a esses dois compostos produz um risco de desenvolvimento de câncer de pulmão muito maior do que a soma dos riscos de cada composto em separado. encontrado na chacrona. um agente leva à diminuição do efeito de um outro agente. de uma maneira geral.

cada um deles irá anular ou reduzir o efeito do outro. Os benzodiazepínicos promovem hiperpolarização da membrana por aumentarem a ação do neurotransmissor inibitório GABA. Por isso. O DDT promove hiperexcitabilidade neuronal por lentificar o fechamento dos canais de sódio. O quadro abaixo. 53 . uma pessoa intoxicada com DDT que apresenta convulsão é tratada com benzodiazepínico. inseticidas clorados e solventes halogenados (presentes nas formulações).ABRACIT pode-se citar a fenoxibenzamina que forma ligações covalentes com adrenoceptores.OPAS – NUTES/UFRJ . depressores do sistema nervoso central. retirado do site do NIH (National Institutes of Health). Como exemplo. bem como a uma combinação dos dois. já que os inseticidas são estimulantes e os solventes. que abre canais de cloreto.Curso de Toxicologia ANVISA . simulando os diferentes tipos de exposição. Antagonismo funcional: é aquele no qual dois agentes tóxicos atuam em receptores diferentes produzindo efeitos opostos. Por exemplo. deixando a membrana parcialmente despolarizada. Assim. ilustra qualitativamente a porcentagem da população afetada pela exposição aos agentes A e B em separado. Tipo de interação Adição Sinergismo Potenciação Antagonismo Efeito tóxico agente A 20% 5% 0% 20% do Efeito tóxico agente B 30% 10% 20% 30% do Efeito combinado de A+B 50% 100% 50% 5% É interessante notar que diferentes tipos de interações podem ocorrer em diferentes sistemas com a mesma combinação de agentes. podem produzir uma interação do tipo adição quanto à hepatotoxicidade e uma interação do tipo antagonismo funcional no sistema nervoso central. indiretamente. podemos citar a interação entre DDT e benzodiazepínicos. Antagonismo químico: já descrito acima na interação medicamentosa do tipo química.RENACIAT .

como nas exposições agudas ao tálio. uma exposição a curto prazo (aguda) pode determinar um efeito crônico. mas o tempo entre cada exposição é insuficiente para que o organismo se recupere totalmente.ABRACIT Fase IV – Clínica Essa fase é caracterizada pela exteriorização dos efeitos do agente tóxico. Por exemplo. com componentes destes tecidos. até alcançar um nível tóxico. mesmo quando já não mais existe a exposição. As intoxicações por exposições repetidas podem conduzir o indivíduo a estados progressivos de deficiência biológica que impedem a sua recuperação e tornam sua reabilitação deficiente.são aqueles resultantes de uma exposição crônica. • • Deve-se. exposição a pequenas doses. distinguemse: Efeito imediato. portanto. Efeito local ou sistêmico O efeito local refere-se àquele que ocorre onde acontece o primeiro contato entre o agente tóxico e o organismo. Exemplo: efeitos carcinogênicos que têm uma latência de 20-30 anos.Curso de Toxicologia ANVISA . crônico e retardado • efeitos imediatos ou agudos . ou a uma recuperação total ou parcial com seqüelas ou lesões persistentes. Nesse amplo espectro de efeitos tóxicos. então. no local de contato. quando o dano é reversível. reagem quimicamente. exposição única ou que ocorre. a exposição a uma única dose de triortocresilfosfato (TOCP) pode produzir. efeitos crefeitos crônicos . Como exemplo. ou seja. no homem. vai sendo aumentado a cada exposição. esse tipo de efeito é exemplificado pela exposição crônica ao dissulfeto de carbono (CS2). Dependendo da intensidade da ação pode ocorrer irritação. no máximo. paraquate e derivados cumarínicos.OPAS – NUTES/UFRJ .RENACIAT . Nas intoxicações crônicas. fazer distinção entre exposição a curto prazo (aguda) ou a longo prazo (crônica) e os efeitos agudos e crônicos. até atingir um nível detectável ou. no entanto. em 24 horas. Quando o efeito apresenta um quadro intermediário é classificado como sobreagudo. assim.são aqueles que aparecem imediatamente após uma exposição aguda. os sinais clínicos podem advir de dois mecanismos: o somatória ou acúmulo do agente tóxico no organismo: a velocidade de eliminação é menor que a de absorção. ao longo da exposição o toxicante vai sendo somado no organismo.são aqueles que só ocorrem após um período de latência. ou seja. o aparecimento de sinais e sintomas da intoxicação ou alterações laboratoriais causadas pela substância química. Em geral são efeitos intensamente graves e a evolução pode levar o paciente à morte. No diagnóstico das intoxicações. efeitos retardados . lesão persistente no SNC. Os xenobióticos que possuem ação irritante direta sobre os tecidos. As alterações bioquímicas ou fisiológicas se acentuam após cada exposição ao agente até o surgimento dos sintomas clínicos. destaca-se o saturnismo (intoxicação crônica pelo chumbo). Em certos casos. durante vários meses ou anos. ou seja. ou seja. deve-se lembrar que um mesmo órgão pode ser afetado por uma grande variedade de toxicantes e que uma única substância química pode atingir vários órgãos ou produzir diferentes efeitos relacionados a um mesmo órgão. a intoxicação se manifesta no decorrer de alguns dias (efeito sobreagudo). efeitos cáusticos 54 . o somatória de efeitos: ocorre quando o dano causado é irreversível e.

enquanto as lesões no SNC são. Exemplo: sensibilidade anormal aos nitritos e outros agentes metemoglobinizantes. as mutações e cirrose hepática. geralmente. boca. na NADHmetemoglobina redutase. Efeito reversível ou irreversível O efeito reversível desaparece quando cessa a exposição. lesam a pele e facilitam a penetração subseqüente de outras substâncias químicas. Reações idiossincrásicas As reações idiossincrásicas correspondem às respostas anormais a certos agentes tóxicos. já que este tecido tem grande capacidade de regeneração. ocorre.OPAS – NUTES/UFRJ . é produzido em local distante do sítio de penetração do toxicante. (ex.Curso de Toxicologia ANVISA . cloro).RENACIAT . Os sistemas mais afetados são pele e mucosas do nariz. Com a formação do antígeno. de ocorrência mais comum. Assim. Destacam-se nesse grupo. Outra ação irritante de tecidos é a dermatite química.). As reações alérgicas ou alergia química. O indivíduo pode ter uma resposta adversa com doses baixas (não-tóxicas) ou então ter uma resposta extremamente intensa com doses mais elevadas. o desenvolvimento de anticorpos e do complexo antígeno/anticorpo. exige uma absorção e distribuição da substância. Existem substâncias que apresentam os dois tipos de efeitos. Essa sintomatolgia é bastante semelhante. portanto. O efeito sistêmico. bromo. bradicinina. etc. Reações de hipersensibilidade ou sensibilização Corresponde ao aumento na suscetibilidade do organismo. independente do tipo de xenobiótico que a desencadeou. gás mostarda. conseqüentemente. contendo histamina. são reações adversas que ocorrem somente após uma prévia 55 . ou seja. devido à deficiência. lesões hepáticas são geralmente reversíveis. sensibilizando-as. garganta e trato pulmonar. de origem genética. Estes grânulos secretam na corrente sangüínea histamina e bradicinina. olhos. A manifestação de um ou outro efeito depende.: benzeno. NO2.esse tipo de ação tóxica só é desenvolvida após absorção do xenobiótico pelo organismo e ligação com a proteína formando o antígeno (o agente tóxico funciona como hapteno). a ação dos gases irritantes (fosgênio. que são os responsáveis pela sintomatologia alérgica. Quando ocorre uma segunda exposição do organismo ao mesmo xenobiótico. Os principais tipos de reações de hipersensibilidade são: • alergia química .ABRACIT ou necrosantes. uma vez que as células nervosas são pouco renovadas. principalmente. São exemplos de efeitos irreversíveis os carcinomas. entre outros. desenvolvendo grânulos internos. Os órgãos mais afetados são pulmões e pele. onde se encontra o receptor biológico. também conhecidas como de hipersensibilidade ou sensibilização. enquanto o irreversível persiste mesmo após o término da exposição. cloro) e lacrimogênicos (acroleína. provocados por alterações genéticas. da capacidade do tecido lesado em se recuperar. chumbo tetraetila. de modo a atingir o sítio de ação. Os xenobióticos que apresentam esta ação tóxica (substâncias vesicantes como as mostardas nitrogenadas ou agentes queratolíticos como o fenol). Este complexo se liga às células teciduais ou basófilos circulantes. irreversíveis. Aparece após exposição única ou após meses/anos de exposição. os anticorpos previamente desenvolvidos promovem a alteração da superfície celular com conseqüente degranulização celular.

Efeitos somáticos ou germinativos Os efeitos somáticos são aqueles que afetam uma ou mais funções vegetativas e os efeitos germinais correspondem às perturbações determinadas nas funções de reprodução. muito semelhante às queimaduras de sol.em geral. mesmo sem nova exposição ao agente químico. na fotoalergia. Efeitos morfológicos. Após a sensibilização. sempre que houver exposição ao sol. Efeitos funcionais . representam mudanças reversíveis nas funções dos órgãos-alvo. na presença do xenobiótico. Essas mudanças geralmente são detectadas antes ou em exposições a baixas doses quando comparadas às alterações morfológicas.ABRACIT • • • sensibilização do organismo ao agente tóxico. quando em contato com a luz solar. Entretanto. Por exemplo. formam radicais altamente reativos que produzem lesões na pele. fotossensiblização (agentes branqueadores. a inibição da acetilcolinesterase decorrente da exposição a inseticidas organofosforados ou carbamatos.os efeitos morfológicos referem-se às mudanças micro e macroscópicas na morfologias dos tecidos afetados. Essa reação pode aparecer logo na primeira exposição. como a alergia química é um efeito indesejável e adverso ao organismo. Alguns autores não concordam que as alergias químicas sejam efeitos tóxicos.RENACIAT . haverá o aparecimento dos sintomas alérgicos. a necrose e a neoplasia.Curso de Toxicologia ANVISA . furocumarinas): esses xenobióticos. A diferença primordial entre as duas é que. fotoarlegia (prometazina. hexaclorofeno): as características deste tipo de ação tóxica são bastante semelhantes às da alergia química. já que elas não obedecem ou apresentam uma relação dose-resposta (elas não são dose-dependente). desodorante. As lesões resultantes da fotossensibilização podem persistir sempre que houver contato com o sol. quando se faz referência a efeitos bioquímicos. sobre a integridade dos descendentes e desenvolvimento de tumores. ou a um produto quimicamente semelhante. significa que os efeitos manifestam-se sem modificações morfológicas aparentes. funcionais e bioquímicos • • • Efeitos morfológicos . o xenobiótico necessita reagir com a luz solar (reação fotoquímica). sabões. Efeitos bioquímicos – apesar de todos os efeitos tóxicos estarem associados a alterações bioquímicas. É importante ressaltar que a fotoalergia só aparece após repetidas exposições.OPAS – NUTES/UFRJ . pode ser reconhecido como efeito tóxico. para formar um produto que funciona como hapteno. Muitos desses efeitos são irreversíveis como. 56 . por exemplo.