Curso de Toxicologia

ANVISA - RENACIAT - OPAS – NUTES/UFRJ - ABRACIT

MÓDULO III Fundamentos de Toxicologia
Autores Conceição Aparecida Turini (CCI - Londrina) Tutor Sayonara Maria Lia Fook (CEATOX - Campina Grande)

Introdução
A intoxicação humana abrange uma ampla variedade de processos fisiopatológicos relacionados com a interação entre um agente de natureza química ou biológica e o organismo. A condição primária para que a intoxicação aconteça consiste na exposição ao agente tóxico o qual, deverá alcançar o sítio-alvo, após vencer as barreiras impostas pelo organismo. Portanto, a expressão da toxicidade de uma substância sobre um sistema biológico dependerá de inúmeros fatores que incluem as propriedades físicoquímicas do agente tóxico, as condições de exposição e, fundamentalmente, de uma série de eventos que ocorrem dentro do organismo, ou seja, de seu comportamento toxicocinético e toxicodinâmico. Este módulo tem por objetivo fornecer elementos teóricos para a compreensão da intoxicação como fenômeno biológico. Para isso, serão abordados os processos que se sucedem desde que o agente tóxico penetra no organismo, a partir da superfície de contato com o meio externo, até alcançar o sítio de ação, com discussão das variáveis que afetam a introdução e o transporte do toxicante, as modificações causadas no seu metabolismo e os mecanismos através dos quais ele exerce sua ação tóxica. Ao mesmo tempo, o enfoque clássico dos tópicos fundamentais de Toxicologia, adotado nesta apresentação, propiciará a normalização de termos e conceitos básicos empregados em Toxicologia.

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Áreas e conceitos básicos
A Toxicologia é a ciência que tem como objeto de estudo o efeito nocivo decorrente da interação entre um agente tóxico e um sistema biológico, com a finalidade principal de prevenir o aparecimento desse efeito, ou seja, estabelecer condições seguras de exposição a essas substâncias e assim, permitir que o homem se beneficie das conquistas tecnológicas da era atual. A toxicologia apóia-se, então, em três elementos básicos: 1. a existência de uma substância (agente tóxico) capaz de interagir com um sistema biológico e produzir uma resposta; 2. o sistema biológico com o qual o agente tóxico interage para produzir o efeito; 3. a resposta (efeito) que deverá ser considerada nociva ao sistema biológico com o qual interage. Áreas da Toxicologia A toxicologia é uma ciência multidisciplinar que compreende um vasto campo de conhecimentos básicos e aplicados, relacionando-se estritamente com diversas outras ciências. É desenvolvida por especialistas com diferentes formações profissionais que oferecem contribuições específicas em uma ou mais áreas de atividade permitindo assim, o aperfeiçoamento dos conhecimentos e o desenvolvimento de cinco áreas de atuação, de acordo com a natureza do agente tóxico ou a maneira pela qual este alcança o sistema biológico. Toxicologia de Alimentos: área relacionada ao estudo da toxicidade das substâncias veiculadas pelos alimentos, ou seja, é a área da toxicologia que estabelece índices de segurança para que os alimentos, de origem natural ou industrial, possam ser ingeridos sem causar danos à saúde, tanto no que se refere à sua obtenção quanto ao seu armazenamento. Toxicologia Ambiental e Ecotoxicologia: essa área do conhecimento toxicológico preocupa-se com o estudo das ações e dos efeitos nocivos de substâncias químicas, quase sempre de origem antropogênica, sobre os organismos vivos. Em geral, empregam-se os termos Toxicologia Ambiental para os estudos dos efeitos diretos causados pela interação desses agentes contaminantes do ambiente (ar, água, solo) com o organismo humano e, Ecotoxicologia, para os estudos dos efeitos tóxicos desses compostos sobre os ecossistemas e seus componentes não humanos. Como o homem se encontra no topo de muitas cadeias alimentares e existem poucos ecossistemas nos quais os seres humanos não participam, essa distinção é, portanto, bastante frágil. Toxicologia de Medicamentos e Cosméticos: nessa área estudam-se os efeitos nocivos produzidos pela interação dos medicamentos e cosméticos com o organismo, decorrentes do uso inadequado ou da suscetibilidade individual. Toxicologia Ocupacional: é a área que se ocupa do estudo das ações e efeitos nocivos de substâncias usadas no ambiente de trabalho sobre o organismo do indivíduo exposto. Nessa área, busca-se, principalmente, a obtenção de conhecimentos que permitam estabelecer critérios seguros de exposição ocupacional. Toxicologia Social: embora no mundo contemporâneo a Toxicologia seja uma ciência de caráter social em sua natureza, o termo Toxicologia Social é designado para a área

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que estuda os efeitos nocivos decorrentes do uso não médico de drogas ou fármacos, com prejuízos ao próprio usuário e à sociedade. Trata do estudo das chamadas “drogas de abuso”, lícitas ou não, cujo uso, sempre voluntário, visa modificar o estado de consciência ou evitar o desconforto ocasionado pela interrupção do uso da substância, mesmo que por um curto período de tempo. No âmbito de cada uma dessas áreas, podem ser abordadas questões relacionadas a aspectos analíticos, clínicos, médico-legais, regulatórios, entre outros. Como conseqüência da ampliação das áreas de aplicação da Toxicologia, imposta pela sua abrangência multidisciplinar e multiprofissional, essa ciência pode ser dividida, de acordo com os diferentes campos de trabalho, em três áreas ou ramos fundamentais. A Toxicologia Clínica ou Médica trata do atendimento do paciente exposto ao agente tóxico ou intoxicado, com a finalidade de prevenir, diagnosticar a intoxicação ou aplicar, se necessário, uma medida terapêutica específica. A Toxicologia Analítica ocupa-se da detecção do agente tóxico ou de algum parâmetro bioquímico relacionado com a exposição a ele em fluidos biológicos, alimentos, ar, água e solo, com o propósito de diagnosticar ou prevenir as intoxicações. No exercício dessa modalidade, é de fundamental importância o domínio de química analítica e de instrumentação, pois ela busca métodos com precisão, exatidão e sensibilidade adequadas para a identificação e/ou quantificação inequívocas do toxicante ou para a avaliação de alterações bioquímicas funcionais do organismo. As análises toxicológicas são empregadas com as mais variadas finalidades: no aspecto forense ou médicolegal, na monitorização terapêutica ou acompanhamento do paciente submetido a tratamento prolongado com medicamentos, na monitorização biológica da exposição ocupacional às substâncias químicas, no controle antidopagem em competições esportivas, no diagnóstico da intoxicação aguda ou crônica em emergências médicas, entre outras. E, por fim, a Toxicologia Experimental, que desenvolve estudos para elucidar os mecanismos de ação dos toxicantes sobre os sistemas biológicos e avaliar os efeitos decorrentes dessa ação. A avaliação de toxicidade das substâncias é feita através de estudos conduzidos em diferentes espécies animais, seguindo rigorosas normas preconizadas pelos órgãos reguladores nacionais e internacionais. Conceitos Básicos Considerando-se o caráter multidisciplinar e o fato de que muitas pessoas com diferentes formações acadêmicas se interessam em estudar e trabalhar com Toxicologia, torna-se necessária a observação do uso apropriado de termos empregados em toxicologia e apresentados a seguir. Agente tóxico, toxicante ou xenobiótico É uma substância química ou agente físico capaz de causar dano a um sistema biológico, alterando seriamente uma função ou levando-o à morte, sob certas condições de exposição. A maioria das substâncias consideradas como agente tóxico são exógenas, sem papel fisiológico conhecido e denominadas xenobióticos. Outros termos que merecem ser mencionados são apresentados abaixo.

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Toxina: refere–se à substância tóxica produzida por um organismo vivo (microrganismo, animal ou planta). Existe um campo de estudo específico, denominado Toxinologia, que estuda os efeitos nocivos dessas substâncias. Veneno: termo de uso popular que, embora em princípio, possa ser utilizado como sinônimo de agente tóxico, é reservado especificamente para designar substâncias de origem animal ou vegetal, utilizadas para autodefesa ou predação, como o caso dos venenos ofídicos, de abelhas, entre outros. Fármaco: toda substância de estrutura química definida, capaz de modificar ou explorar o sistema fisiológico ou estado patológico, em benefício do organismo receptor. Droga: toda substância capaz de modificar ou explorar o sistema fisiológico ou estado patológico, utilizada com ou sem intenção de benefício do organismo receptor. A palavra droga, tem aceitação popular para designar fármacos, medicamentos, matéria prima de medicamentos, alucinógenos e agentes tóxicos. Qualquer substância pode atuar como toxicante. Tanto os produtos exógenos como os próprios constituintes do organismo, quando se encontram em proporções excessivas, podem produzir efeitos nocivos. Os agentes tóxicos apresentam estruturas químicas variadas e podem ser classificados utilizando-se diferentes critérios, conforme a finalidade de seu estudo. Assim, o toxicante pode ser classificado segudo: 1. estruturas químicas gerais: aminas aromáticas, hidrocarbonetos alifáticos, hidrocarbonetos aromáticos, metais, etc. 2. estado físico: sólidos ou líquidos; 3. gases: são fluídos sem forma que permanecem no estado gasoso em condições normais de pressão e temperatura. Ex.: CO, NO e NO2, O3, etc. 4. vapores: são as formas gasosas de substâncias normalmente sólidas ou líquidas nas condições ambientais. Ex: vapores resultantes da volatilização de solventes orgânicos como benzeno, tolueno, xileno, entre outros; 5. partículas ou aerodispersóides: partículas de tamanho microscópico, em estado sólido ou líquido. Ex: poeiras e fumos; neblinas e névoas. 6. estabilidade ou reatividade química: explosivo, inflamável, oxidante, radioativo. 7. órgãos-alvo: rim, fígado, sistema nervoso central, sistema hematopoiético, outros. 8. ação tóxica: local ou sistêmica. 9. efeitos tóxicos: carcinogênicos, mutagênicos, neurotóxicos, nefrotóxicos, hepatotóxicos, . 10. usos: agrotóxicos, solventes, aditivos alimentares. 11. mecanismo de toxicidade: anticolinesterásico, metemoglobinizante, entre outros. 12. potencial de toxicidade: extremamente tóxicos, moderadamente tóxicos, levemente tóxicos, pouco tóxicos. Toxicidade É a capacidade inerente a uma substância de produzir danos aos organismos vivos, ou seja, é a medida relativa do potencial tóxico da substância sob certas condições controladas de exposição. Uma substância muito tóxica causará dano a um organismo se for administrada em quantidades muito pequenas, enquanto uma substância de baixa toxicidade somente produzirá efeito quando a quantidade administrada for muito grande. O conhecimento da toxicidade das substâncias químicas se obtém através de experimentos em laboratório utilizando animais. Os métodos são empregados com todo rigor científico com a finalidade de fornecer informações relativas aos efeitos

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tóxicos e, principalmente, para avaliar riscos que possam ser extrapolados para o homem. Risco e segurança O termo risco traduz a probabilidade estatística de que se produzam efeitos adversos ou danos por exposição a um agente tóxico, em virtude das propriedades inerentes ao mesmo, bem como das condições de exposição. Nem sempre a substância de maior toxicidade é a que oferece maior risco para o homem. Dependendo das condições de uso ou exposição, uma substância classificada como muito tóxica (elevada toxicidade intrínseca) pode ser menos apresentar menor risco do que uma pouco tóxica. Por exemplo, embora o tolueno seja um solvente carcinogênico, não oferece risco se estiver adequadamente armazenado. A existência de risco associado ao uso de uma substância química, torna necessário o estabelecimento de condições de segurança. Portanto, define-se como segurança, a certeza de que não haverá efeitos adversos para um indivíduo exposto a uma determinada substância, em quantidade e forma recomendada de uso. Ou seja, quando se fala em risco e segurança, significa a possibilidade ou não da ocorrência de uma situação adversa. No entanto, não é fácil estabelecer o que é um risco aceitável no uso de substância química. Esta decisão é bastante complexa e envolve o binômio risco-benefício. Na utilização das substâncias químicas para diversos fins, alguns fatores devem ser considerados na determinação de um risco aceitável: a necessidade do uso da substância; a disponibilidade e a adequação de outras substâncias alternativas para o uso correspondente; os efeitos sobre a qualidade do ambiente e conservação dos recursos naturais; as considerações sobre o trabalho (no caso de ser usada em ambiente de trabalho); a avaliação antecipada de seu uso público (ou seja, o que ela poderá causar sobre a população em geral) e considerações econômicas. Efeito tóxico, adverso ou deletério É uma alteração anormal, indesejável ou nociva decorrente da exposição a substâncias potencialmente tóxicas. Todo efeito tóxico é indesejável e nocivo, mas, nem todos os efeitos indesejáveis são tóxicos. A morte é o efeito adverso mais drástico que pode ocorrer. No caso de medicamentos, em particular, devem-se distinguir os efeitos colaterais e a toxicidade propriamente dita. Portanto, os efeitos colaterais de agentes terapêuticos são aqueles indesejáveis, mas, muitas vezes toleráveis, que aparecem durante a farmacoterapia, enquanto a toxicidade representa a manifestação de efeitos lesivos de maior gravidade, podendo levar até à morte. Alvo É o termo usado com freqüência para designar o sítio ou local do organismo que interage com o agente tóxico e apresenta a resposta biológica correspondente. Pode ser referido como uma molécula (DNA, proteína, etc.), um receptor ou um órgão (fígado, rim, cérebro, etc.). Destoxificação É o processo de transformação química que converte uma substância em formas mais facilmente excretáveis (menos tóxica), geralmente através de reações de biotransformação. Antídoto e antagonista

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Intoxicação É o conjunto de efeitos nocivos representados por manifestações clínicas (sinais e sintomas) ou laboratoriais que revelam o desequilíbrio orgânico produzido pela interação entre o agente tóxico com o sistema biológico. O antídoto é a substância que se opõe ao efeito tóxico atuando sobre o toxicante. Por envenenamento. enquanto o antagonista impede o toxicante de se ligar a seu alvo ou exerce ação oposta à do agente tóxico (agonista).Curso de Toxicologia ANVISA . entendese o transtorno produzido por toxinas.OPAS – NUTES/UFRJ .ABRACIT São substâncias capazes de neutralizar ou reduzir os efeitos de uma substância potencialmente tóxica.RENACIAT . 6 .

Representa a disponibilidade química das substâncias e passíveis de serem introduzidas no organismo. Fase II – Toxicocinética: consiste no movimento do agente tóxico dentro do organismo. para que o efeito tóxico ou adverso sobre o sistema biológico seja produzido. 7 . é necessário que o toxicante ou seus produtos de biotransformação (metabólitos) alcancem sítios específicos (alvo) no organismo e permaneçam em contato com os mesmos por um período de tempo suficiente para produzir a ação tóxica. a intoxicação inicia-se com a exposição do organismo ao agente tóxico que. Fase IV – Clínica: é caracterizada pelas manifestações clínicas e/ou laboratoriais resultantes da ação tóxica. para facilitar o estudo dos complexos eventos envolvidos desde a exposição do organismo ao agente tóxico até o aparecimento de manifestações clínicas e/ou laboratoriais.OPAS – NUTES/UFRJ . após vencer as defesas do organismo. até alcançar os órgãos nos quais se armazena ou causa lesões. Os processos de transporte e as transformações que o agente tóxico sofre. Por conveniência. conduzindo à disponibilidade biológica (biodisponibilidade). produzindo danos. Dessa forma. Essas defesas consistem. biotransformação e excreção. o toxicante ou o seu produto de biotransformação interage biologicamente causando alterações morfológicas e/ou funcionais. são muito complexos. o organismo atua impondo barreiras à distribuição do toxicante para determinados tecidos.ABRACIT Fases da intoxicação A intoxicação humana compreende uma ampla variedade de processos fisiopatológicos resultantes da interação de um agente tóxico com o organismo. chega ao local de ação na forma ativa. ou seja. desde a superfície epitelial de contato. Fase III – Toxicodinâmica: corresponde à ação do agente tóxico no organismo. É composta pelos processos de absorção. Porém. a intoxicação pode ser desdobrada em quatro fases: Fase I – Exposição: corresponde ao contato do agente tóxico com o organismo. distribuição. diminuindo sua difusibilidade através das membranas celulares e/ou facilitando sua excreção. fundamentalmente.RENACIAT . em mecanismos que restringem a sua mobilidade e diminuem o período de exposição do tecido alvo. Atingindo o alvo. Todos esses processos envolvem reações mútuas entre o agente tóxico e o organismo.Curso de Toxicologia ANVISA .

mg de agente tóxico / m3 de solo).RENACIAT . é de suma importância a disponibilidade química do agente tóxico. geralmente.Classificação quanto ao grau de toxicidade Categoria de Toxicidade Extremamente tóxica Altamente tóxica Moderadamente tóxica Levemente tóxica Praticamente não tóxica DL50 oral para ratos < ou = 1mg/kg > 1 a 50 mg/kg > 50 a 500 mg/kg > 0. segundo cinco classes de toxicidade. Os agentes químicos podem ser classificados. as vias de introdução e a suscetibilidade individual.5 a 5 g/kg > 5 g/kg Esta classificação é utilizada para consultas rápidas. em condições bem determinadas. se a exposição for ambiental. não se sabe exatamente quanto do agente efetivamente penetrou no organismo. de um determinado agente químico ou físico. Para facilitar. Por definição. a duração e a freqüência da exposição. também pode ser por massa do meio (ex. A falha desta classificação está no fato dela se basear apenas na toxicidade intrínseca da substância 8 . de acordo com os valores de DL50. qualitativas. será usado somente o termo dose no resto desse módulo. mg de agente tóxico / m3 de ar. mas.ABRACIT Fase I – Exposição Esta fase é representada pelo período em que o ser humano fica exposto à substância tóxica. Nessa etapa. com finalidade de obter informações relativas à toxicidade intrínseca das substâncias.Curso de Toxicologia ANVISA . ar). água. dose é a quantidade de um agente administrado para um indivíduo e. ou seja. sob um conjunto de condições definidas. Neste caso. g ou mL por Kg de peso corporal) que. em mg/Kg. mg de agente tóxico / g de solo). mg de agente tóxico / litro de água. necessária para matar 50% dos organismos vivos de uma população de animais. produz um determinado efeito na metade de um grupo de animais de certa espécie. Com relação à dose deve-se distinguir: Dose efetiva 50 (DE50) Trata-se da quantidade de substância (em mg. não se esqueçam de que. a concentração da substância em condições de ser introduzida no organismo. Dose letal média (DL50) É a dose calculada estatisticamente. solo. o termo correto é concentração. A concentração também é comumente expressa através das unidades ppm (partes por milhão) ou ppb (partes por bilhão). É o contato do toxicante com as superfícies externas ou internas do organismo. A concentração é expressa em unidades de massa por volume do meio (ex. deve-se considerar também. Tabela 1 . é expressa usando-se unidades de massa por massa (ex. mas. O termo concentração aplica-se à exposição do indivíduo a uma determinada concentração de um agente presente em um compartimento (ex. Além da magnitude. mg de agente tóxico / kg de peso corpóreo).OPAS – NUTES/UFRJ . Dose ou concentração A dose ou concentração determina o tipo e a magnitude da resposta biológica.

as vias pulmonar e cutânea são as mais importantes na Toxicologia Ocupacional e Ambiental e a via gastrintestinal em Toxicologia de Alimentos e de Medicamentos e. As substâncias químicas penetram no organismo humano. a área e permeabilidade da membrana e o fluxo sangüíneo no local de contato.OPAS – NUTES/UFRJ . fala-se em CE50 e CL50. Concentração efetiva 50 (CE50) e concentração letal 50 (CL50) Quando se estuda a toxicidade de uma substância introduzida no organismo por inalação.RENACIAT . pois tão importante como conhecer a toxicidade dos agentes químicos. A via de introdução pode influenciar na toxicidade da substância química.Curso de Toxicologia ANVISA . Nos casos em que as doses letais por via oral e dérmica são similares àquela administrada por via intravenosa. considera-se sua concentração no ar e. Essas vias possuem maior ou menor destaque. intraperitoneal. quando a dose letal dérmica é muito maior que a dose letal oral. Entretanto. As vias parenterais (intramuscular e intravenosa) constituem meios normais de introdução de medicamentos que. em velocidades diferentes dependendo de suas propriedades físico-químicas e das condições existentes na superfície de contato como. Vias ou locais de exposição As principais vias de introdução dos toxicantes no organismo humano compreendem o trato gastrintestinal (ingestão). dependendo da dose e das condições fisiológicas ou patológicas do indivíduo.ABRACIT que é um parâmetro extremamente variável. intramuscular. A comparação da dose letal de um toxicante por diferentes vias de exposição também fornece informações úteis relacionadas à sua absorção. essas condições de exposição não são claramente definidas como nos 9 . é conhecer e saber avaliar o risco tóxico de uma substância química. sendo influenciado por uma série de fatores. devendo ser mencionada a duração da exposição do animal ao agente tóxico. nas intoxicações intencionais (suicídios e homicídios). portanto. de acordo com a área da Toxicologia em estudo. a intensidade do efeito tóxico e a rapidez da resposta em função da via de exposição apresentam-se na seguinte ordem decrescente de eficiência: endovenosa. Duração e freqüência da exposição O tempo e a freqüência com que o organismo permanece em contato com o toxicante são importantes na determinação e intensidade do efeito tóxico. Por exemplo. As vias parenterais têm importância na Toxicologia Social e de Medicamentos. os pulmões (inalação) e a pele (cutânea). respiratória. Assim. Por outro lado. Assim. oral e cutânea. ao organismo e à exposição. intradérmica. podem produzir efeitos adversos acentuados. também. relacionados principalmente ao agente químico. significa que a pele constitui uma barreira efetiva à absorção do agente tóxico. por exemplo. Em situações práticas não se deve conhecer somente a toxicidade das substâncias. pressupõe-se que o agente é pronta e rapidamente absorvido por essas vias. em seres humanos. a partir das vias de exposição. representadas geralmente pela DL50. subcutânea. com lesões graves em diversos órgãos. espera-se que um agente que é destoxificado pelo fígado seja menos tóxico quando introduzido no organismo por via oral (passagem pela circulação porta) do que por inalação (circulação sistêmica).

as substâncias químicas são rapidamente absorvidas e os efeitos produzidos geralmente são imediatos. além dos efeitos produzidos a longo prazo (crônicos) em baixas concentrações do agente. Entretanto.Curso de Toxicologia ANVISA . portanto. Existem situações em que exposições iguais determinam respostas iguais e outras. as exposições crônicas a um agente tóxico podem produzir efeitos imediatos (agudos) após cada administração. É importante ressaltar que a redução do efeito provocado pelo aumento da freqüência (fracionamento da dose) somente acontecerá se: • • a velocidade de eliminação for maior do que a de absorção. Nas exposições agudas. os mesmos termos são usados para descrevêlas: • • • exposição a curto prazo (aguda) – quando o contato é de curta duração e a absorção do toxicante é rápida. Porém. Se não houver nenhumas dessas situações. observa-se que. Por exemplo. portanto. Para inúmeras substâncias. podem resultar em toxicidade para a medula óssea com aumento do risco para o desenvolvimento de leucemia. para dois trabalhadores que desempenham funções iguais durante 30 anos e. é possível que apenas um deles desenvolva uma enfermidade determinada pela exposição aos toxicantes presentes no ambiente de trabalho. exposição a longo prazo (crônica) – quando as exposições se repetem durante um longo período de tempo (meses. os efeitos tóxicos observados nas exposições agudas são diferentes daqueles produzidos por exposições repetidas. 10 . de forma que os processos de biotransformação e/ou eliminação ocorram no intervalo entre duas exposições.RENACIAT . exposição a médio prazo – quando as exposições são freqüentes ou repetidas num período de um mês ou menos (sobreaguda) ou no período de um a três meses (subcrônica). Por exemplo. Por outro lado. Nenhuma pessoa é igual à outra e. o efeito tóxico causado pela substância for parcial ou totalmente revertido antes da exposição seguinte. nota-se a ocorrência de efeitos retardados. algumas vezes. uma simples exposição a um agente tóxico que produz um efeito drástico. enquanto exposições repetidas.OPAS – NUTES/UFRJ . A dose administrada pode ser única ou múltipla num período de tempo não superior a 24 horas. pode determinar manifestações de menor intensidade ou não produzir efeitos se a mesma dose ou concentração total for fracionada e o tempo de exposição não for aumentado.ABRACIT estudos conduzidos em animais. anos ou toda a vida). as respostas tóxicas podem variar de um indivíduo para outro. Com relação à freqüência. nas quais se observam respostas diferentes. a principal manifestação tóxica aguda do benzeno é a depressão do sistema nervoso central. o aumento da freqüência poderá resultar em efeitos crônicos. expostos no mesmo ambiente e nas mesmas condições. Suscetibilidade individual A variabilidade da resposta biológica em função da suscetibilidade de cada indivíduo é um outro fator importante em Toxicologia. similares ou não aos efeitos produzidos nas exposições a longo prazo.

a suscetibilidade do organismo está mais diretamente interligada às fases II e III da intoxicação.OPAS – NUTES/UFRJ . espera-se que ocorram diferenças importantes nas respostas entre indivíduos de espécies diferentes. Portanto.ABRACIT Como são observadas respostas diferentes entre indivíduos de uma mesma espécie.RENACIAT .Curso de Toxicologia ANVISA . Essas diferenças interindividuais e intraespecíficas devem-se a diferenças metabólicas que podem ser determinadas pelo estado fisiológico ou pela estrutura genética do organismo. aos processos toxicocinéticos e toxicodinâmicos. 11 . ou seja.

Curso de Toxicologia ANVISA . Transporte passivo Esse mecanismo é dividido em dois subtipos: 12 . apresentados a seguir. porque dela resulta a quantidade de toxicante disponível para interagir com o sítio alvo e. ao contrário. foi proposto por Singer e Nicolson. consequentemente. é determinado. envolve a transposição de membranas celulares.Toxicocinética Nessa fase tem-se a ação do organismo sobre o agente tóxico. o caráter fluido das membranas e. Assim. as substâncias podem atravessá-las por diferentes mecanismos. principalmente. É de grande importância. procurando diminuir ou impedir a ação nociva da substância sobre ele. Este modelo denominado de “mosaico fluido”. Os ácidos graxos presentes na camada lipídica não possuem uma estrutura cristalina rígida. desde a sua entrada até a sua eliminação. A toxicocinética é constituída pelos seguintes passos: Absorção Distribuição Biotransformação Excreção A movimentação do agente tóxico no organismo. Considerando-se as características das membranas celulares.OPAS – NUTES/UFRJ . e continua sendo o mais aceito até hoje.RENACIAT . em média e são constituídas por uma camada lipídica bimolecular. em 1972. é de suma importância o conhecimento dos fatores que influenciam no transporte das substâncias químicas pelas membranas. Fatores relacionados com a membrana As membranas celulares têm espessura de 7 a 9 nm.ABRACIT Fase II . em temperatura fisiológica eles têm características quase fluidas. Assim. exercer a ação tóxica. pela estrutura e proporção relativa de ácidos graxos insaturados presentes na região. os quais podem ser agrupados em duas classes distintas. moléculas de proteínas que penetram e às vezes transpõem esta camada. sua permeabilidade. portanto. contendo em ambos os lados.

movimento da substância contra gradiente de concentração e a existência de proteínas carregadoras de moléculas. além da hidrossolubilidade da substância.esse processo caracteriza-se pelo consumo de energia. com uma tendência de equilíbrio das concentrações nos dois compartimentos do sistema. biotansformação e excreção.ABRACIT . as substâncias polares de baixo peso molecular (até 600 daltons) passarão através dos poros aquosos. Alguns são muito grandes para passar através dos poros ou muito insolúveis em lipídios para se difundirem na membrana lipídica. sem contudo. as quais apresentam seletividade pelas substâncias e se saturam em altas concentrações. No início. se os valores de A e d forem constantes. pelo gradiente de concentração na membrana e pelo pKa.Curso de Toxicologia ANVISA . até que o processo de difusão se complete. Esses sistemas são responsáveis pelo transporte de muitos nutrientes como açúcares. O movimento unidirecional do composto através da membrana ocorre porque o valor de C2 tende sempre a diminuir em função da sua distribuição. São eles: transporte ativo . do tamanho dos poros da membrana que são relativamente grandes nos glomérulos renais (cerca de 40 Å) e pequenos na maioria das células (8 Å). Entretanto. aminoácidos e ácidos nucléicos e também de xenobióticos. Transportes especializados Existem inúmeros compostos. de tal forma que C1 será sempre maior que C2. portanto. Outra diferença com o 13 . expressa pela seguinte equação: p = proporção do composto capaz de atravessar a membrana k = constante de difusão A = área disponível para a difusão d = espessura da membrana C1 = concentração do composto no compartimento extracelular do sistema C2 = concentração do composto no compartimento intracelular do sistema Desse modo. O processo de filtração é dependente. cujo movimento através das membranas. A proporção de um composto atravessar a membrana por difusão simples pode ser determinada pela lei de Fick.a maioria dos agentes tóxicos atravessa as membranas do organismo por difusão simples e o grau de penetração é determinado pelo coeficiente de partição lipídio/água. Entretanto. foram propostos mecanismos de transportes especializados. a capacidade de difusão da substância pode ser determinada pela expressão k (C1 – C2). mesmo contra gradientes de concentração. essas substâncias são rapidamente transportadas através das membranas.RENACIAT . não pode ser explicado por difusão simples nem por filtração. haver consumo de energia.Difusão simples .OPAS – NUTES/UFRJ . Para explicar esse fenômeno. . com a efetivação do processo.nesse processo. o processo de difusão é bastante rápido porque a diferença entre C1– C2é significativamente alta. há uma diminuição dos valores de C1 e aumento conseqüente de C2.considerando-se o fluxo de água através dos poros da membrana. difusão facilitada . a substância também é transportada por um carregador.Filtração .

as substâncias químicas lipossolúveis. ou seja.ABRACIT processo de transporte ativo é que na difusão facilitada a passagem acontece a favor de um gradiente de concentração.Curso de Toxicologia ANVISA . sulfidrila (-SH) e carbonila (-C=O).OPAS – NUTES/UFRJ . Já as substâncias hidrossolúveis não atravessam essas membranas. Ex. concentram-se na fase aquosa e as apolares. O grau de ionização das substâncias. naftílicos. Este coeficiente é obtido ao se agitar um agente químico em uma mistura de solvente orgânico e água (em condições de pH e temperatura controladas). por exemplo. apolares. ou seja. pelo processo de difusão passiva. A hidrossolubilidade é conferida à molécula por grupamentos que permitem a formação de pontes de hidrogênio com as moléculas de água em solução como.RENACIAT . maior será a sua lipossolubilidade. devido a variações na tensão superficial pela presença de macromoléculas no fluido extracelular. amino (-NH2). fenílicos. Quanto maior for a concentração da substância na fase orgânica. lipossolúveis. na fase orgânica. será grandemente determinada por suas propriedades físico-químicas. 14 . poderá ser obtido através da aplicação da equação de Henderson-Hasselbach.7 paracetamol = 1.79 Grau de ionização ou de dissociação A maioria dos agentes tóxicos comportam-se como ácidos ou bases fracas que possuem um ou mais grupos funcionais capazes de se ionizarem. terão capacidade de transpô-las facilmente. É importante relembrar que a forma ionizada é polar. endocitose . Entre elas destacam-se: Solubilidade Devido à constituição lipoprotéica das membranas biológicas. Fatores relacionados com a substância química A passagem dos toxicantes através das membranas celulares. hidrossolúveis. Coeficiente de partição óleo/água É o parâmetro que permite avaliar o grau de lipossolubilidade das substâncias químicas. de natureza lipoprotéica. para ácidos fracos e bases fracas. e engloba partículas líquidas (pinocitose) ou sólidas (fagocitose). carboxila (-COOH). a não ser que tenham pequeno tamanho molecular e possam ser filtradas.: coeficiente de partição n-octanol/água a 37o C e pH 7.7 ácido acetil salicílico = 11. A extensão desta ionização dependerá do pH do meio no qual a substância se encontra e do seu próprio pKa (logaritimo negativo da constante de dissociação da substância). As substâncias polares. sofre um processo de invaginação. é dado pela relação lipossolubilidade/hidrossolubilidade. em diferentes pH.é um mecanismo especial no qual a membrana celular. os grupos hidroxila (-OH). Esse tipo de transferência tem se mostrado útil na remoção de material particulado dos alvéolos pelos fagócitos e do sangue pelo reticulo endoplasmático do fígado e rim. etc.4 de algumas substâncias: clorpromazina = 79. através dos poros aquosos. A lipossolubilidade é dada à molécula pela presença de grupos alquílicos. hidrossolúvel e com pouca ou nenhuma capacidade de transpor membranas por difusão passiva pela fase lipídica.

Aquelas com tamanho superior não sofrem esse processo de filtração.4 . uma relação de 100 moléculas não ionizadas para cada uma que se dissocia. Quando o pH do meio é igual ao pKa de um composto. a relação é de uma molécula não ionizada para cada 10 mil que se dissocia. o que resulta na absorção do ácido acetilsalicílico no estômago e conseqüente distribuição. Tamanho e carga da partícula (molécula ou íon) A existência de poros na membrana celular permitem a passagem de partículas hidrossolúveis menores que 8 Å . Os ânions passaam com maior facilidade.ABRACIT Para ácidos fracos: Para bases fracas: [NI] = forma não ionizada [I] = forma ionizada Tomando-se como exemplo o ácido acetilsalicílico (um ácido fraco com pKa=3.4 tem-se: 3. ou seja. com um valor de pH=1.RENACIAT .4 = log NI/I 2 = log NI/I NI/I = 102.OPAS – NUTES/UFRJ . Da mesma maneira. Esses dados permitem evidenciar que a difusão no sentido sangue ? estômago praticamente não ocorre.4 = log NI/I -4 = log NI/I NI/I = 10-4 nesse caso.4 . não lipossolúvel e incapaz de transpor a fase lipídica da membrana. a metade deste estará na forma ionizada e a outra metade na forma não-ionizada. Portanto.Curso de Toxicologia ANVISA .1. Portanto. já que os ácidos fracos possuem pKa elevado. qual será o seu comportamento no estômago e no plasma? No suco gástrico. uma vez que os poros apresentam cargas positivas em razão da presença das proteínas e cálcio. prevalece a forma não ionizada. 15 .4). enquanto as de natureza alcalina encontrão melhores chances em pH alcalino. Importante ressaltar que o pKa sozinho não indica se um composto tem caráter ácido ou básico.4 tem-se: 3. No plasma. Alguns cátions também têm sua passagem dificultada. onde o valor pH é de 7. as substâncias ácidas passam as membranas muito mais facilmente em pH ácido. os ácidos fortes apresentam pKa baixo assim como as bases fracas.7. mas as bases fortes também. O contrário acontecerá com uma base fraca. lipossolúvel e capaz de vencer a membrana celular. Portanto prevalece a forma molecular.

principalmente. Não sendo absorvido na mucosa oral. bactéria que reduz. estes serão reduzidos a nitritos. alterando assim a velocidade de absorção. Exemplo: o chumbo é absorvido por transporte ativo e utiliza o sistema que transporta o cálcio. o tálio é transportado pelo sistema carregador responsável pela absorção de ferro. podem provocar mudanças na atividade ou na estrutura química do agente. ou aquela apta a sofrer absorção por difusão passiva. mais precisamente por transporte ativo.OPAS – NUTES/UFRJ . seja por ação enzimática. no entanto. • 16 . do coeficiente de partição óleo/água (quanto maior este coeficiente mais fácil a absorção) e resulta em níveis sangüíneos elevados. Poucas substâncias sofrem a absorção na mucosa oral. Como as crianças possuem dietas ricas em nitratos. que proporcionam grande área de superfície. já discutidas.ABRACIT Absorção A absorção pode ser definida como o processo por meio do qual o agente tóxico atravessa as membranas celulares para alcançar a circulação sangüínea. É importante considerar a apresentação do produto (sólida ou líquida). porque o tempo de contato é pequeno nesse local. devido ao maior contato do toxicante com a mucosa. no estômago. seja por sua acidez iônica. é importante a utilização da fórmula de Handerson-Hasselbach. mo stram que a cocaína. já que as substâncias não sofrerão a ação dos sucos gastrintestinais.RENACIAT . Estudos feitos experimentalmente. Vias de absorção Distinguem-se como principais vias de introdução dos agentes tóxicos no organismo: Via oral. que são rapidamente absorvidos pela mucosa estomacal.: o pH estomacal das crianças possui menor acidez que o dos adultos. um agente tóxico poderá sofrer absorção desde a boca até o reto. o toxicante poderá sofrer absorção na porção do TGI onde existir a maior quantidade de sua forma não-ionizada (lipossolúvel). muitas substâncias serão absorvidas por processos especiais. Ex. concentração enzimática e acidez: estes sucos digestivos. digestiva ou trato gastrintestinal (TGI) Uma vez no TGI. a estricnina. Um dos fatores que favorecem a absorção intestinal de nutrientes e xenobióticos é a presença de microvilosidades. Para se conhecer a fração da substância não ionizada. o nitrato a nitrito. Esta absorção é dependente. etc. Alimentos com elevado teor gorduroso como o leite e o tipo de veículo utilizado na formulação podem facilitar a absorção de substâncias lipossolúveis.Curso de Toxicologia ANVISA . o que pode ocasionar metemoglobinemia. a atropina e vários opióides podem sofrer absorção na mucosa bucal. Isto implica em um desenvolvimento maior de microrganismos. Fatores que interferem na absorção pelo TGI Além das propriedades físico-químicas dos toxicantes. Embora a grande maioria dos agentes tóxicos sofram absorção no TGI por difusão passiva. principalmente a Escherichia coli. geralmente pelo processo de difusão passiva. outros fatores poderão interferir na absorção: • estado de plenitude ou vacuidade gastrintestinal: a absorção será favorecida se o estômago estiver vazio.

Estes três últimos elementos da derme permitem o contato direto com o meio externo. no feminino. As substâncias lipossolúveis penetram por difusão passiva através dos lipídios existentes entre os filamentos de queratina. Absorção transfolicular A absorção nessa região é menos significativa do que a transepidérmica. devido ao elevado número de células epidérmicas existente. No estado íntegro. pode penetrar pelos folículos. Absorção transepidérmica A absorção dos agentes químicos pela pele tem sua velocidade limitada pela região córnea da epiderme. alcançando rapidamente a derme. É uma penetração fácil para os agentes químicos. Este efeito pode ser responsável pela menor biodisponibilidade de algumas substâncias. nervos. mais precisamente pelo extrato córneo contínuo. folículos pilosos. Já as substâncias polares. dependendo de fatores tais como a anatomia e as propriedades fisiológicas da pele e das propriedades físico-químicas dos agentes. Via cutânea A pele é um órgão formado por múltiplas camadas de tecidos e contribui com cerca de 10% de peso corpóreo. penetram através da superfície externa do filamento de queratina.OPAS – NUTES/UFRJ . Este fato é importante na avaliação da intensidade de absorção de xenobióticos por essa via. a pele constitui uma barreira efetiva contra a penetração de substâncias químicas exógenas. entre as gestantes e não gestantes. a absorção nesse local. a capacidade da substância de provocar irritação e vômito. consequentemente. Algumas substâncias químicas podem penetrar pelos folículos pilosos. Fatores que interferem na absorção cutânea Existem vários fatores que podem interferir na absorção através da pele. podendo ser biotransformadas de maneira mais ou menos intensa. Qualquer tipo de substância química. principalmente.Curso de Toxicologia ANVISA . que é formada por tecido conjuntivo e onde se encontram vasos sangüíneos. através das células epidérmicas ou folículos pilosos. no extrato hidratado. sendo a velocidade desta absorção indiretamente proporcional à viscosidade e volatilidade do agente. gás ou vapor. glândulas sebáceas e sudoríparas. de baixo peso molecular. No entanto. quando estas são administradas por via oral. ionizada ou não.ABRACIT • • motilidade intestinal: a alteração do tempo de esvaziamento gástrico e da motilidade intestinal (pelo toxicante ou alimentos) poderá aumentar ou diminuir o tempo de contato do agente tóxico com a mucosa e. ácida ou básica. efeito de primeira passagem pelo fígado: as substâncias absorvidas no estômago e duodeno entram na circulação porta e passam pelo fígado. Alguns fatores que interferem na absorção pelo TGI podem variar de acordo com o sexo e.RENACIAT . uma vez que eles não necessitam cruzar a região córnea. É uma absorção também importante para alguns metais. a epiderme que é a camada mais externa da pele a derme. As substâncias químicas podem ser absorvidas. Geralmente eles são agrupados em quatro classes diferentes. 17 . seja ela lipo ou hidrossolúvel. alguns xenobióticos podem sofrer absorção cutânea. Deve-se considerar ainda. embora não seja uma penetração muito fácil para os toxicantes. A pele é formada por duas camadas. A absorção transepidérmica é o tipo de absorção cutânea mais freqüente.

3. Este fato pode aumentar a absorção transepidérmica no homem (maior superfície de contato com o xenobiótico). com fluxo em torno de 120 mL/kg/min.64 a 1.73 m2 na mulher). o que poderá influenciar a absorção cutânea de xenobióticos nas gestantes expostas. a penetração torna-se fácil. fluxo sangüíneo através da pele: deve-se considerar a vascularização das áreas expostas. O contato prolongado com água pode aumentar a hidratação da pele em 3 a 5 vezes. Este fato deve ser considerado. extra e intracelular. devido à diminuição da circulação sangüínea. normalmente. Inflamação ou fatores que levam à hiperemia aumentarão a absorção cutânea. maior hidratação do extrato córneo. 5% do sangue bombeado pelo coração passa pela pele.ABRACIT 1. agentes tensoativos: os sabões e detergentes são substâncias bastante nocivas para a pele. quanto mais vascularizada a região. a absorção cutânea.Curso de Toxicologia ANVISA . Quando comparado à mulher. o que favorece a absorção cutânea. veículos: podem auxiliar na absorção. Fatores relacionados ao agente químico (já discutidos anteriormente) • • • volatilidade e viscosidade. a absorção cutânea pode ser 3. uma vez que. não seriam absorvidas pela pele íntegra. maior a hidratação da pele e consequentemente. • • • • • 2. também. Durante a gestação também ocorrem aumentos significativos no fluxo sangüíneo das mãos (em até 6 vezes) e pés (até 2 vezes). grau de ionização. queimaduras químicas e/ou térmicas: apenas as leves ou moderadas. maior o fluxo sangüíneo no local. abrasão da pele: com a descontinuidade da pele. o homem possui maior volume aquoso total. quando se compara mulheres grávidas e não grávidas.70 a 1. mesmo quando presentes em pequenas concentrações. já que as severas destroem totalmente o tecido. o que resultará em um aumento na permeabilidade cutânea em até 3 vezes. Alteram. formando uma crosta de difícil penetração.5 a 13 vezes maior do que nas regiões glabras. As gestantes apresentam maior volume aquoso corpóreo e.RENACIAT . tamanho molecular. Isto faz com que a sua permeabilidade seja 10 vezes maior do que aquela do extrato totalmente seco. a • 18 . em conseqüência. Isto possibilita maior absorção cutânea de xenobióticos.77 m2 no homem e de 1. mas não promovem a penetração de substâncias que. Estudos demonstram que. principalmente. pilosidade: nas áreas em que existem pêlos. Fatores relacionados ao organismo • superfície corpórea: a superfície corpórea total no homem é maior do que na mulher (média de 1. em média. Fatores ligados à presença de outras substâncias na pele • • • vasoconstritores: estes vão reduzir a absorção cutânea.OPAS – NUTES/UFRJ . volume total de água corpórea: quanto maior o volume aquoso corpóreo. água: a pele tem normalmente 90 g de água por grama de tecido seco. Eles provocam alteração na permeabilidade cutânea.

Absorção de gases e vapores Pelas vias aéreas superiores (VAS) Em geral. Ex. efeito nocivo local e sistêmico. Ex.: ácidos e bases fortes. para cada 10oC de aumento na temperatura. tanto nas vias aéreas superiores. 4. no entanto. pois removem lipídios e lipoproteínas presentes no extrato córneo. Muitas intoxicações ocupacionais são decorrentes da aspiração de substâncias contidas no ar. constitui um fator favorável. etc. o sexo e o estado gestacional podem alterar parâmetros fisiológicos importantes e. não se dá muita atenção para a absorção desses compostos nas vias aéreas superiores. Como já mencionado. maior será a tendência de ser retido no local. quanto nos alvéolos. muitas vezes. a umidade constante das mucosas que revestem estas vias.4 a 3 vezes na velocidade de penetração cutânea de agentes químicos. a intensidade da absorção cutânea O contato dos agentes químicos na pele podem determinar: • • • efeito nocivo local sem ocorrer absorção cutânea. evitando sua penetração até os alvéolos. O fluxo sangüíneo contínuo exerce uma ação de dissolução muito boa e muitos agentes químicos podem ser absorvidos rapidamente a partir dos pulmões. Há.: o arsênio. Estas substâncias poderão ser absorvidas. Quanto maior a sua solubilidade em água. Ex. inseticidas carbamatos (exceção feita ao aldicarbque é um carbamato com potente ação local). pulmonar ou inalatória A via respiratória é de suma importância para a Toxicologia Ocupacional. Os agentes passíveis de sofrerem absorção pulmonar são os gases e vapores e os aerodispersóides. a superfície alveolar de 50 a 100 m2 e o total de área capilar é cerca de 140 m2. 19 . solventes orgânicos: estes aumentam a absorção cutânea para qualquer tipo de agente químico. a substância pode ser absorvida na mucosa nasal. Fatores ligados às condições de trabalho (exposição ocupacional) • • tempo de exposição.Curso de Toxicologia ANVISA . consequentemente. tanto para as vias aéreas superiores quanto para os alvéolos. tornando-o poroso e menos seletivo. está ligada à hidrossolubilidade da substância. devido às modificações que provocam na estrutura do filamento de queratina. Via respiratória. A superfície pulmonar total é de aproximadamente 90 m2. efeito nocivo sistêmico. sem causar danos no local de absorção: por exemplo. temperatura do local de trabalho: pode haver um aumento de 1.RENACIAT . originando compostos nocivos.OPAS – NUTES/UFRJ .ABRACIT • absorção de substâncias hidrossolúveis. A retenção parcial ou total dos agentes no trato respiratório superior. benzeno.: tricloreto de fósforo + H2O HCl + CO2. Visto sob este ângulo. No entanto. a possibilidade da ocorrência de hidrólise química. dióxido de enxofre (SO2) + H2O ácido sulfúrico.

o K permite avaliar a concentração do agente no sangue conhecendo-se sua concentração no ar alveolar. ou como meio reativo. Se o agente tóxico tem pequeno tamanho molecular e boa solubilidade no sangue. Em relação ao soluto. a retenção de gases e vapores nas vias aéreas superiores é sinônimo de proteção contra eventuais efeitos tóxicos. Isto porque estas membranas possuem espessura muito pequena (cerca de 1?m) e superfície muito grande. quando se recorda que a duração do contato entre o ar alveolar e o sangue é de uma fração de segundo apenas. Diante de um gás ou de um vapor. não representando um obstáculo à absorção das substâncias químicas. Quando o coeficiente de distribuição é alto. Assim. se estabelece uma troca de moléculas entre o ar alveolar e o sangue.Curso de Toxicologia ANVISA . poderá ser absorvido pelos pulmões. Na verdade. justamente devido a esta alta solubilidade. nem sempre. se a pressão parcial no ar alveolar for maior que no sangue. É evidente. apenas suas solubilidades no sangue assegurarão uma boa absorção pulmonar. já que estes fatores alteram a pressão parcial de gases e vapores. e outros componentes). Em relação ao solvente. Essas duas fases são separadas por uma barreira dupla: o epitélio alveolar e o endotélio capilar. para avaliar a solubilidade da substância. No primeiro caso tem-se a dissolução do toxicante no sangue e no segundo caso. uma gasosa formada pelo ar alveolar e outra líquida representada pelo sangue. Sendo assim.OPAS – NUTES/UFRJ . No entanto. Assim. os fenômenos inversos acontecem. Então. Não foi considerada a presença das membranas alveolares e capilares interpostas entre o ar e o sangue. para os gases e vapores que não estabelecem combinações químicas. a reação química. deve-se considerar a constituição do sangue. no sentido do local onde a pressão parcial é menor. a importância de fatores ambientais. Então um coeficiente baixo implica em uma boa solubilidade no sangue e isto conduz a uma concentração elevada do agente neste meio. tais como temperatura e pressão. Alguns autores utilizam a correlação: concentração do toxicante no sangue por concentração do toxicante no ar alveolar. A importância deste fator surge de maneira mais evidente. Esse coeficiente é expresso pela relação entre a concentração do agente tóxico no ar alveolar pela concentração do agente tóxico no sangue. mais do que a lipo ou hidrossolubilidade de um agente tóxico.RENACIAT . ocorrerá absorção e se for maior no sangue do que no ar alveolar. a retenção do agente neste local será mais longa e a transferência aos tecidos tardia. Uma maneira prática de se observar a solubilidade de uma substância no sangue é determinar o chamado coeficiente de distribuição (K). o agente tóxico pode dissolver-se simplesmente por um processo físico ou. Dissolução do toxicante no sangue – neste caso. Pode-se observar que dois fatores foram destacados até aqui: a pressão parcial do gás ou vapor e sua solubilidade no sangue. considerar a sua solubilidade no sangue. favorecem também a absorção deles ou de outros agentes pela mucosa já lesada. no momento em que se instala o equilíbrio. lipídios. ao contrário. o fator que interfere na absorção pulmonar é a sua concentração no ar alveolar (pressão parcial). combinar-se quimicamente com elementos do sangue. 20 .ABRACIT Os produtos formados. Assim. Em outras palavras. Este tecido orgânico apresenta tanto uma característica aquosa (3/4 do sangue é água) quanto orgânica (proteínas. deve-se aqui. portanto. o sangue pode se comportar de duas maneiras diferentes: como um veículo inerte. além dos efeitos irritantes. a saturação sangüínea será lenta. haverá excreção. deve-se considerar o agente químico como o soluto e o sangue como solvente. Pelos alvéolos Nos alvéolos pulmonares duas fases estão em contato.

OPAS – NUTES/UFRJ . Quanto maior o diâmetro aerodinâmico.ao contrário da dissolução. Assim. temperatura: ela pode aumentar o movimento browniano (movimento natural e ao acaso de partículas coloidais pequenas). o estado gestacional pode alterar esses parâmetros fisiológicos e. Absorção de material particulado ou aerodispersóides Aerodispersóides são partículas sólidas ou líquidas de pequeno tamanho molecular. São várias as substâncias que se ligam quimicamente no sangue como. no caso do sexo feminino. não ocorrerá um equilíbrio entre agente químico presente no ar alveolar e no sangue. para substâncias com valores de K baixo.Curso de Toxicologia ANVISA . que podem aumentar ou diminuir a saturação sangüínea e. Já para as substâncias de K elevado (pouco solúvel no sangue). a intensidade da absorção pulmonar. Entretanto. quando a “força” de inspiração é aumentada (por exemplo em trabalhos pesados). o que provocará maior colisão das partículas e. as propriedades físico-químicas da substância. tais como a freqüência cardíaca e respiratória. consequentemente. somente as partículas com diâmetro menor ou igual a 1?m atingirão os alvéolos e poderão sofrer absorção. condensação: o tamanho das partículas no aparelho respiratório pode ser alterado pela aglomeração ou por adsorsão de água. etc. No caso da combinação química. que é puramente física. ou seja. originando partículas maiores. muito solúveis em água. que ficam em suspensão no ar. A penetração e retenção dos aerodispersóides no trato pulmonar depende de fatores como: • diâmetro da partícula: este nem sempre indica o seu comportamento no aparelho respiratório. Assim.RENACIAT . por exemplo. sem alcançar os alvéolos. menor a penetração ao longo das vias aéreas superiores. Combinação química do agente químico com o sangue . a absorção. consequentemente. o monóxido de carbono (CO). o aumento da freqüência respiratória favorecerá a absorção. É importante considerar o diâmetro aerodinâmico que é função do tamanho (diâmetro físico) e da densidade da partícula. pode ocorrer a penetração dessas partículas. a carga da partícula. Influenciam a condensação. Deve-se ressaltar que. o chumbo e o mercúrio. o tempo de retenção no trato respiratório. a de maior densidade terá o maior diâmetro aerodinâmico e penetrará menos ao longo das vias aéreas superiores (VAS). A influência desses fatores difere de acordo com o tipo de substância analisada. Geralmente. ocorre aqui uma fixação entre o agente tóxico e o sangue que dependerá da afinidade química entre estes dois elementos. ficarão retidas nas regiões menos profundas do trato respiratório. em conseqüência. devido à força da gravidade. hidrossolubilidade: devido à umidade existente nas VAS. as partículas hidrossolúveis tenderão a ficar retidas na parte superior do trato pulmonar.ABRACIT É importante considerar também fatores fisiológicos. se existem duas partículas com o mesmo diâmetro físico. As partículas que possuem diâmetro maior. a absorção será favorecida pelo aumento na freqüência cardíaca. por um período longo de tempo. Aquelas com 21 . uma vez que. elas se sedimentarão rapidamente no ambiente. • • • Mecanismos de retenção dos aerodispersóides As partículas que medem mais de 30µm não conseguem penetrar no trato pulmonar. sua maior condensação e maior retenção.

Sabe-se que este mecanismo é capaz de remover as partículas em direção às vias aéreas superiores e que ele é estimulado pela presença das próprias partículas nos alvéolos. ocasionada pela presença de corpo estranho na região.OPAS – NUTES/UFRJ . .Curso de Toxicologia ANVISA . Região nasofaríngea: as partículas são removidas pelo muco.ABRACIT diâmetro menor que 30µm. associado ao movimento dos cílios. Como o diâmetro da partícula e a velocidade do ar inspirado são elevados e as vias dessa região têm uma mudança brusca de direção. Região traqueobronquial: partículas com diâmetro aerodinâmico entre 5 e 1µm se depositam nessa região. A velocidade do clearence no trato pulmonar pode variar também de acordo com a região. Outro mecanismo de remoção é a fagocitose. Região traqueobronquial: o processo de remoção é o mesmo anterior (movimento mucociliar). Os fagócitos contendo as partículas podem migrar em duas direções: . por sedimentação. Como o ar não tem muita velocidade e nem há mudanças bruscas de direção nesta região. Esse muco se move em direção ao epitélio ciliado. Mecanismos de remoção dos aerodispersóides do trato pulmonar Nem todas partículas que se depositam no aparelho pulmonar serão retidas nele. sendo que a tosse. Região alveolar: os epitélios dos bronquíolos e dos alvéolos são desprovidos de cílios. Região nasofaríngea: nessa região. Os mecanismos de remoção dependem do local de deposição.até aos brônquios onde são eliminados pelo movimento mucociliar (que é o mais comum).RENACIAT . Na região 22 . Região alveolar: apenas partículas com diâmetro menor de 1µm conseguem atingir esta região. os aerodispersóides. que vibram em direção à faringe. são capazes de penetrar no trato pulmonar. A fagocitose pode remover até 80% das partículas presentes nos alvéolos. vão se chocando com as partículas dos gases presentes nos alvéolos (O2 e CO2) e assim difundem-se até às paredes. sendo que o mecanismo de retenção e remoção das mesmas varia de acordo com a região do trato pulmonar. onde se depositam por um processo de difusão. devido ao movimento browniano. amônia e também a fumaça de cigarro diminuem a velocidade de remoção neste local.até ao sistema linfático. as partículas com diâmetro aerodinâmico entre 30 e 5µm depositam-se pelo processo de impactação. É o chamado movimento mucociliar. as partículas ficam mais tempo no local e se sedimentam devido à força de gravidade. onde se depositam. através de um processo de migração. pode auxiliar nesta remoção. realizada pelos macrófagos presentes em grande número na região. e a força da gravidade pouco influi (as partículas são muito pequenas). através da penetração pelas paredes dos alvéolos. entretanto. as partículas se chocam com as paredes e ficam retidas. ainda bastante discutido. Algumas substâncias tais como o SO2. O muco está presente devido à secreção das células epiteliais. Como a velocidade do ar é praticamente nula.

E na região alveolar a velocidade de clearence é lenta. As partículas presentes nos alvéolos. Em regiões mais profundas dos brônquios esta velocidade de remoção é moderada (cerca de horas). podendo levar de dias até anos para ocorrer. podem ficar retidas na região.ABRACIT nasofaríngea a velocidade é muito rápida. Ela vai depender do tipo de partícula e do mecanismo de remoção. causando as chamadas pneumoconioses.RENACIAT .Curso de Toxicologia ANVISA . Na região traquebronquial a velocidade é rápida e a remoção ocorre em minutos ou horas. que não foram removidas ou absorvidas.OPAS – NUTES/UFRJ . A remoção ocorre em minutos. 23 .

mas sim que essa substância aparece nesses órgãos com uma concentração a. 24 . da permeabilidade da membrana e da afinidade do tecido pelo composto. tendem a acumular os agentes tóxicos. para a maioria dos agentes tóxicos. não se quer dizer como ela se deslocou da superfície de contato até esses órgãos. tanto o local de concentração quanto o de ação tóxica. Portanto. Felizmente para o homem. que é o órgão ou tecido onde exercerá sua ação tóxica. quando se diz que uma substância se distribui nos órgãos A. sua localização e concentração em diferentes tecidos do organismo. o agente alcançará o seu sítio alvo. órgãos como o fígado. o agente que está concentrado em outro tecido é liberado para a circulação e daí pode atingir o sítio de ação.ABRACIT Distribuição Entende-se por distribuição de um agente tóxico. através da absorção ou por administração direta. os rins e baço. Após a entrada do agente tóxico na corrente sangüínea. b e c. que recebem cerca de ¾ do fluxo sangüíneo do organismo. Esses fatores são agrupados em duas categorias. quando a concentração sangüínea diminui. não corresponde ao seu sítio de ação diversos órgãos para sua biotransformação Fatores que afetam a distribuição Normalmente a distribuição ocorre rapidamente e a velocidade e extensão desta. poderá. Fatores ligados ao organismo: • fluxo sangüíneo – quanto maior a irrigação de um órgão. B e C. a maioria dos toxicantes atingem seus maiores níveis em locais diferentes do sítio alvo (exemplo: Pb é armazenado nos ossos e atua nos tecidos moles). Fatores ligados à substância • lipossolubilidade e grau de ionização (já discutidos) • afinidade química do agente – durante a distribuição. concentrando-se em algumas partes do corpo. Por exemplo. estes locais de maior concentração são também os sítios de ação e disto resulta efeitos altamente prejudiciais. Dessa forma. É o caso do monóxido de carbono para o qual o sangue representa. Este acúmulo do agente tóxico em outros locais que não o de ação. se ligar a outros constituintes do organismo. Os agentes tóxicos nos locais de concentração estão em equilíbrio com sua forma livre no sangue e.OPAS – NUTES/UFRJ . os rins merecem destaque porque. Em alguns casos. também. dependerá do fluxo sangüíneo. a distribuição não é a ação de transportar o toxicante. maior será o contato do toxicante com o mesmo. respectivamente.RENACIAT . uma vez que previne uma elevada concentração no sítio alvo. funciona como uma proteção ao organismo. ele estará disponível para ser transportado pelo organismo com diferentes destinos: • • • sítio de ação um ou vários sítios de armazenamento – locais onde o composto pode ser armazenado e que. da velocidade de difusão nas interfaces sangue-tecido a qual é dependente do coeficiente de partição e do grau de ionização.Curso de Toxicologia ANVISA . Nesse aspect. mas.

ABRACIT embora representem menos de 1% do peso corporal.RENACIAT . devido a uma série de fatores que podem ser reunidos em dois grupos: afinidade por diferentes tecidos e presença de membranas. O papel da ligação às proteínas plasmáticas na distribuição desigual dos xenobióticos é o fator mais estudado. um inseticida organoclorado.OPAS – NUTES/UFRJ . o que dificulta sua eliminação e aumenta ainda mais sua deposição renal. • conteúdo de água ou lipídio de órgãos e tecidos – os agentes tóxicos se fixarão em órgãos ou tecidos de acordo com sua afinidade por esses conteúdos. nesse caso. inclusive no sítio de ação (dose efetiva). especialmente àqueles de caráter básico. o que dificulta sua eliminação renal e facilita sua acumulação. Algumas globulinas também apresentam papel relevante na ligação aos agentes exógenos. Por exemplo. a ligação de fármacos às proteínas plasmáticas é feita. o que pode causar oligúria ou anúria. recebem de 20 a 25% do débito cardíaco. Além disto. bilirrubinas. A principal proteína. Destaca-se aqui a α1 glicoproteína ácida. é a albumina. porém. o mercúrio inorgânico. também por ser o único tecido que pode ser colhido repetidamente sem distúrbios fisiológicos ou traumas orgânicos. Sítios de armazenamento no organismo A distribuição do toxicante. por exemplo.) e também aos xenobióticos. preferencialmente. através do organismo ocorre de maneira não uniforme. Por outro lado. sob o ponto de vista da ligação a xenobióticos. por exemplo. compostos inorgânicos ionizáveis e solúveis em água fixam-se. tem-se o caso do DDE (diclorodifenileteno). usualmente. • biotransformação do agente tóxico – o organismo tem capacidade de biotransformar a molécula de alguns agentes tóxicos transformando-as em derivados de maior lipossolubilidade. produto de biotransformação do DDT (diclorodifeniletano).Curso de Toxicologia ANVISA .: ácidos graxos. terão preferência por tecidos ricos em gordura como o SNC e. tem afinidade pelo tecido renal. substâncias lipossolúveis como solventes orgânicos e compostos organomercuriais. • integridade do órgão – a lesão de um órgão pode determinar a acumulação do toxicante. etc. algum equilíbrio pode ser esperado entre a concentração do agente no sangue (dose interna) e nos tecidos. pela interação de grupos polares ou não polares dos 25 . Os principais locais de depósito são discutidos a seguir. triptofano. que lesa o parênquima desse órgão. O sangue tem grande importância no estudo da distribuição. como o sangue circula por todos os tecidos. danifica o néfron. Com exceção das substâncias lipossolúveis de caráter neutro que. Como exemplo. não só porque é o principal fluido de distribuição dos agentes tóxicos. a concentração plasmática fornece melhor avaliação da ação tóxica do que a dose (a não ser quando a concentração plasmática é muito baixa em relação à concentração nos tecidos). os efeitos de suas ações tóxicas serão decorrentes dessa localização. O mercúrio inorgânico. Assim. mas. geralmente. hormônios. se solubilizam na porção lipídica das lipoproteínas. Afinidade por diferentes tecidos Ligação às proteínas plasmáticas Várias proteínas do plasma podem se ligar a constituintes endógenos (ex. nos rins como.

o ácido aspártico. que permite a eliminação da albumina através da urina. Assim. Se a concentração deste anticonvulsivante for muito elevada no plasma a ligação protéica aumenta mais do que o esperado e a fração livre disponível para a distribuição e ação é pequena.: os fármacos de caráter ácido.OPAS – NUTES/UFRJ . condições patológicas .: as crianças possuem quantidade de albumina menor do que o adulto.para alguns toxicantes o pH do plasma altera a ligação às proteínas. ainda.: sulfonamidas e bilirrubina competem pelo mesmo sítio da albumina. Ex.: fenitoína. Como conseqüência ocorrerá um aumento na concentração livre de uma das substâncias e. a chegada ao sítio de ação.algumas doenças alteram a conformação do sítio de ligação na proteína. Ex. Ex.Curso de Toxicologia ANVISA . ao nitrogênio do aminoácido terminal. Esta competição pode ocorrer entre dois ou mais xenobióticos ou entre xenobióticos e substratos endógenos. Efeitos tóxicos severos podem aparecer quando há um deslocamento anormal dos xenobióticos de seus sítios de ligação protéica. Neste caso o efeito terapêutico pode não ser alcançado. a fração ligada se dissocia das proteínas tornando-se apta para ser distribuída. à medida que o agente livre se difunde através da membrana capilar.o aumento das proteínas plasmáticas resulta em maior ligação dos xenobióticos.: aumento de lipoproteína implica em maior ligação da imipramina. que é. Entre os fatores que afetam esta ligação destacam-se: competição entre toxicantes . irão competir entre si por esta ligação. 26 . concentração protéica . consequentemente. o agente tóxico não estará disponível para a distribuição no espaço extravascular. outras alteram o pH do plasma e podem provocar a ionização do complexo agente-proteína e outras. no homem.as proteínas plasmáticas não possuem sítios específicos de ligação e duas ou mais substâncias que se ligam ao mesmo sítio protéico. O elevado peso molecular das proteínas plasmáticas impede que o complexo toxicante – proteína plasmática atravesse as membranas dos capilares restringindo-o ao espaço intravascular. o risco de intoxicação. ligamse em um único sítio de albumina. enquanto ligado às proteínas plasmáticas.a concentração de algumas proteínas plasmáticas é alterada com a idade. portanto.ABRACIT toxicantes com o(s) grupamento(s) protéico(s). que esta ligação é reversível (geralmente feita por pontes de hidrogênio. portanto. causando hipoalbuminemia. concentração do agente . graduando a distribuição dos xenobióticos e.quanto maior a concentração do fármaco no plasma. Deve-se observar. Esta ligação atua. Ex. pH . Ex.RENACIAT . os toxicantes que se ligam essencialmente à albumina estarão mais livres e serão mais rapidamente distribuídos. forças de van der Waals. Ex. ligação iônica) e. idade .: a síndrome nefrótica. Ex. mesmo com doses não muito grandes. causando efeitos tóxicos mais severos. possivelmente. modificam a quantidade de proteínas plasmáticas. Conseqüentemente.: a teofilina terá uma maior ligação às proteínas plasmáticas quando o pH do sangue está aumentado. no entanto. maior a ligação protéica. a varfarina (anticoagulante) é geralmente deslocado pelo AAS.

A rapidez com que o fígado se liga a xenobióticos pode ser exemplificada pelo chumbo que. por exemplo. o toxicante poderá penetrar na superfície do cristal. Recordando: a superfície óssea possui uma matriz orgânica e outra inorgânica. Esses órgãos possuem elevada capacidade de se ligarem aos agentes químicos e apresentam as maiores concentrações destes (e também de substâncias endógenas). Por exemplo. no entanto. Mais real.OPAS – NUTES/UFRJ . a proteína Y ou “ligandina”. 27 . o fluoreto (F-) pode ser facilmente colocado no lugar da hidroxila (OH-) e o chumbo e estrôncio no lugar do cálcio. O tecido adiposo constitui 50% do peso de um indivíduo obeso e 20% de um magro. cobre e zinco. devido a uma rápida mobilização das gorduras. tem sua concentração hepática 50 vezes maior do que a plasmática. um agente tóxico.Curso de Toxicologia ANVISA . quando comparados com outros órgãos. pode ser armazenado no tecido adiposo em grande extensão e isto diminuirá a sua biodisponibilidade (concentração disponível para atingir o sítio alvo). sabe-se que as proteínas intracelulares são componentes fundamentais na ligação dos agentes tóxicos ao tecido hepático e renal. no qual as mudanças ocorrem entre a superfície óssea e o líquido que está em contato com ela. de acordo com o seu tamanho e sua carga molecular. O fenômeno de captura dos xenobióticos pelos ossos pode ser considerado essencialmente um fenômeno químico. já que a fração destes ligada aos tecidos será inclusive maior do que a ligada às proteínas plasmáticas. chumbo e estrôncio. outra proteína tecidual. Após ser trazido até o cristal ósseo através do fluido extracelular. Tecido adiposo Como a lipossolubilidade é uma característica fundamental para o transporte por membranas. Sob o aspecto de ligação a xenobióticos. Assim. tais como flúor.ABRACIT Ligações celulares Embora menos estudado que a ligação às proteínas plasmáticas. o tecido hepático e o renal têm um papel especial. A ligação de toxicantes a componentes teciduais poderá alterar significativamente a distribuição dos xenobióticos. A metalotineína. pode-se pensar que a toxicidade de uma agente químico será menor para a pessoa obesa como para uma pessoa magra. com elevado coeficiente de partição óleo/água. tem sido encontrada no fígado e rins ligada ao cádmio. de uma maneira geral. Sendo o armazenamento um mecanismo de defesa. Assim. Tecido ósseo Um tecido relativamente inerte como o ósseo pode também servir como local de armazenamento de agentes químicos inorgânicos. esta sendo formada pelos cristais de hidroxiapatita [3Ca3(PO4)2Ca(OH)2]. 30 minutos após a administração. presente no citoplasma das células hepáticas. no entanto. tem alta afinidade pela maioria dos ácidos orgânicos e parece ter importante papel na transferência de ânions orgânicos do plasma para o fígado. é lógico imaginar que os agentes tóxicos lipossolúveis. é pensar na possibilidade de um aumento súbito da concentração do agente tóxico no sangue e no sítio de ação. Os mecanismos através dos quais estes órgãos removem os agentes do sangue não estão bem estabelecidos. a ligação a outros tecidos exerce um papel muito importante na distribuição desigual dos agentes pelo organismo. O líquido é o fluido extracelular e a superfície envolvida é a matriz inorgânica do osso. poderão se concentrar no tecido adiposo. Os xenobióticos armazenam-se nesse local através da simples dissolução física nas gorduras neutras do tecido.RENACIAT .

A barreira do sistema nervoso central (SNC) possui três mecanismos de exclusão: .ABRACIT O armazenamento de xenobióticos no tecido ósseo poderá.OPAS – NUTES/UFRJ . somente a 28 . aumentando a sua concentração plasmática e por troca iônica. etc) pela ação do paratormônio. o nucleopineal e o lóbulo posterior da hipófise são mais permeáveis do que outras áreas cerebrais. osteossarcoma e outras neoplasias. Não eletrólitos como etanol. Estes fatos juntos atuam como um mecanismo de proteção. Esse armazenamento não é irreversível.a concentração protéica no fluido intersticial do SNC é a mais baixa de todo o organismo. enzimas.os capilares do SNC são circundados pelos astrócitos (tecido conectivo glial). este será deslocado para a corrente sangüínea. podem se acumular em determinados sítios. Ao contrário. mas o flúor pode provocar fluorose óssea e o estrôncio radioativo. por exemplo. em contraste com outros tecidos. já que eles não entram no cérebro em quantidades significativas.Curso de Toxicologia ANVISA . O chumbo não é nocivo para os ossos. podem também ser excluídas de outros. que tem ação descalcificante óssea pois. distribuem-se prontamente no leite e atingem concentrações similares à do plasma. Os princípios que regem o transporte das substâncias através de membranas são também os que comandam a entrada de xenobióticos no cérebro. é um local menos permeável do que a maioria de outras áreas do corpo. mas também a membrana das células gliais. Assim. mas. Não está claro se a maior permeabilidade destas áreas decorre de um suprimento maior sangüíneo ou de uma permeabilidade mais adequada da barreira ou dos dois fatores juntos. Por ser mais ácido que o plasma. o toxicante tem dificuldade em se mover entre os capilares. O agente tóxico pode ser liberado dos ossos por dissolução da hidroxiapatita pela atividade osteoclástica (destruição do tecido ósseo provocado pela ação dos osteoclastos. a concentração de substâncias ácidas no leite é menor que a do plasma. células do próprio tecido ósseo que têm tal função). Leite materno A mulher que amamenta e se expõe a agentes tóxicos poderá passá-los para o leite com conseqüentes prejuízos para o lactente. como foi visto. que diminui a distribuição e ação dos toxicantes no SNC. provocar efeitos tóxicos no local. que protege o cérebro da entrada de substâncias químicas. Ex. aumento da atividade osteolítica (destruição do tecido ósseo provocada por substâncias químicas. Como este fluido é pobre em proteínas. A eficiência da barreira hematoencefálica varia de uma área do cérebro para outra.as células endoteliais dos capilares do SNC são muito finas e encontram-se intimamente unidas e não deixam poros aquosos entre elas. Barreira Hematoencefálica A chamada barreira hematoencefálica. o que impõe uma película a mais a ser transposta. para alcançar o fluido intersticial. independente do pH deste líquido. hormônio da paratireóide. os compostos básicos podem se concentrar no leite. Assim. Isto impede a difusão de substâncias polares de baixo peso molecular. tendo que atravessar não somente o endotélio capilar. o agente tóxico não pode usar a ligação protéica para aumentar a distribuição dentro do SNC. se no lugar do cálcio o osso contiver um toxicante. ou não. .: o córtex. Presença de membranas ou barreiras de exclusão As substâncias químicas. .RENACIAT .

Curso de Toxicologia ANVISA . provavelmente. Ao contrário. que ela possui funções mais importantes. mas. é um parâmetro toxicocinético que indica a extensão de sua distribuição. “Barreira” Placentária Durante anos. três de origem materna e três de origem fetal. É calculado. O número de camadas varia com a espécie e com o período de gestação e isto. como resultado da fixação protéica. ou seja. Na espécie humana ela possui ao todo seis camadas. A lipossolubilidade é um fator preponderante na velocidade e quantidade de toxicante que entra no SNC. CO2. nem sempre o local que contém a maior fração do toxicante é o mais lesado. afeta a sua permeabilidade. Entretanto. Esse material vital. fazendo com que sejam estimados volumes aparentes de distribuição muito grandes. A barreira hematoencefálica não está totalmente desenvolvida por ocasião do nascimento e esta seria uma das razões para a maior toxicidade de substâncias químicas em recém-nascidos. Volume aparente de distribuição (VD) O volume aparente de distribuição (VD) é uma forma de relacionar a quantidade de agente tóxico presente no organismo com a sua concentração plasmática. Anatomicamente a placenta é o resultado de várias camadas celulares interpostas entre a circulação fetal e materna. ou seja.OPAS – NUTES/UFRJ .ABRACIT forma livre estará apta para entrar no cérebro. é transportado por processo ativo. Entretanto. VD = dose (mg) / concentração plasmática (mg/L) Os compostos que se ligam fortemente com as proteínas ou que são muito lipofílicos. que podem prevenir a passagem placentária dessas substâncias. desde que seja lipossolúvel. Poderia se pensar que as espécies que apresentam placenta com maior número de camadas são mais protegidas contra agentes tóxicos durante a gestação. a redução do VD pode determinar um aumento nas concentrações plasmáticas com risco de ocasionar intoxicação. existem alguns mecanismos de biotransformação. Sabe-se hoje. com gasto de energia. 100 litros ou mais. a relação entre o número de camadas e a permeabilidade placentária não está suficientemente estudada. o termo “barreira” placentária demonstrou o conceito que a principal função da placenta era proteger o feto contra a passagem de substâncias nocivas provenientes do organismo materno. etc. Redistribuição 29 .). o que indica que o xenobiótico distribui-se a vários compartimentos do organismo e encontrase em baixa concentração no plasma.RENACIAT . a toxicidade do xenobiótico depende de seu VD. a maior fração permanece no plasma. apresentam-se em concentrações muito baixas no plasma. provavelmente. esse sítio funciona como um simples depósito. Na verdade. a placenta não representa uma barreira protetora efetiva contra a entrada de substâncias estranhas na circulação fetal. tais como a troca de nutrientes (O2. Já a maioria dos xenobióticos que se difundem através da placenta o fazem por difusão passiva. Assim. necessário para o desenvolvimento do feto. dividindo-se a dose administrada pela concentração plasmática e expresso em litros. a velocidade de entrada no SNC é proporcional ao coeficiente de partição óleo/água da substância. para uma substância com VD relativamente pequeno. Muitas vezes. Embora não totalmente efetiva na proteção do feto contra a entrada de xenobióticos.

um fármaco altamente lipossolúvel. à medida que ele se difunde para outros tecidos como os músculos. a concentração plasmática do tiopental cai. Um exemplo clássico é o uso endovenoso do anestésico tiopental. Se houver saturação do local de armazenamento com a dose inicial. Desse modo. pois ambos estão diretamente relacionados com a concentração da substância no cérebro. cerca de um minuto após sua administração.RENACIAT .OPAS – NUTES/UFRJ . 30 . mas. o fármaco alcança sua concetração máxima no cérebro. o início da anestesia é rápido e o término também. Entretanto. uma dose subseqüente pode produzir efeito prolongado. A concentração do fármaco no cérebro segue a do plasma. Como o fluxo sangüíneo cerebral é muito alto. Após o término da injeção. porque há pouca ligação com componentes cerebrais. ela ainda estará armazenada nestes locais na forma ativa e sua saída definitiva dependerá de biotransformação e excreção. também pode resultar da redistribuição da substância do seu sítio de ação para outros tecidos.ABRACIT O término do efeito tóxico de uma substância costuma ocorrer por biotransformação ou excreção.Curso de Toxicologia ANVISA .

esse passo da toxicocinética será abordado. que chega de forma ativa ao tecido alvo assim como. geralmente. consiste em sua oxidação a fenol. a destoxificação não é sinônimo de biotransformação.quando o produto resultante é menos tóxico que o precursor. Conseqüentemente. se uma substância lipofílica.que produz metabólitos com atividade igual ou maior do que o precursor.: a piridina é biotransformada no íon N-metil piridínico que tem toxicidade cinco vezes maior que o precursor. o que inclui absorção. o qual é catalisado por enzimas presentes no fígado e em outros tecidos. por sua vez. Esse termo é comumente usado para se referir à biotransformação o que é compreensível. distribuição. visto que os produtos da biotransformação de xenobióticos são conhecidos metabólitos. Assim. Ex. então. o organismo apresenta mecanismos de defesa que buscam diminuir a quantidade da mesma. apresentam absorção mais precária. É comum encontrar-se na literatura científica. for transformada em um composto mais polar. é necessário diminuir a difusibilidade do toxicante e aumentar a velocidade de sua excreção. compreendida como um conjunto de alterações químicas (ou estruturais) que as substâncias sofrem no organismo. Hoje. Os compostos hidrofílicos. destoxificação significa diminuição de toxicidade e nem todas as reações de 31 . diminuir o tempo de permanência desta em seu sítio de ação. pulmões e trato gastrintestinal – denominada lipofilicidade . ocasionadas por processos enzimáticos.500 mL de água. aqui. biotransformação e eliminação. Mecanismos de biotransformação A biotransformação pode ocorrer através de dois mecanismos: a) mecanismo de ativação ou bioativação . freqüentemente. no entanto.ABRACIT Biotransformação Para reduzir a possibilidade de uma substância desencadear uma resposta tóxica. Por exemplo. Como resultado dessas duas reações. são facilmente excretados pelos rins.Curso de Toxicologia ANVISA . O mesmo ocorre com o inseticida paration que é biotransformado em paraoxon. depende de sua conversão para compostos hidrossolúveis através de um processo conhecido como biotransformação. A propriedade física que facilita a absorção de muitos xenobióticos através da pele. Para isso. portanto. será muito mais facilmente excretada pela urina. o que facilita sua excreção urinária. a destoxificação do benzeno. que é 100 vezes mais hidrossolúvel. porque as substâncias lipofílicas podem ser reabsorvidas e tendem a se acumular no organismo. separadamente. utiliza-se o termo metabolismo para descrever o comportamento geral das substâncias (endógenas e exógenas) no organismo.RENACIAT . Isto porque.OPAS – NUTES/UFRJ . obtém-se uma substância que é 500 vezes mais hidrossolúvel do que o xenobiótico original (benzeno) e que. os termos metabolização e destoxificação como sinônimos de biotransformação. composto responsável pela ação tóxica do praguicida. Entretanto. que se difunde rapidamente. b) mecanismo de desativação . A biotransformação pode ser. Embora existam autores que consideram a biotransformação como um dos processos de eliminação. porém. a eliminação de um xenobiótico. tem-se uma redução na velocidade de difusão e um aumento da solubilidade em água.constitui um obstáculo à sua eliminação. com o objetivo de formar derivados mais polares e mais hidrossolúveis. que apresenta uma solubilidade de 1g em 1. A posterior sulfatação do fenol produz um composto que possui uma solubilidade em água de 1g em 3 mL.

rins. Sítios de biotransformação A biotransformação pode ocorrer em qualquer órgão ou tecido orgânico como. o que resulta em um pequeno aumento de hidrofilicidade. pulmões. sulfonação (mais conhecida como sulfatação). a grande maioria das substâncias. Assim. modificam a estrutura química da substância mediante adição de um grupo funcional (-OH. também pela seqüência normal com que elas ocorrem. As substâncias que possuem grupos funcionais hidrofílicos sofrem conjugação direta. o fenol formado. -SH. pele. por exemplo. -NH2. A fase I compreende um conjunto de reações de oxidação. As mitocôndrias. como microssômicas ou citosólicas. freqüentemente.Curso de Toxicologia ANVISA . para os compostos lipossolúveis. enquanto a biotransformação do benzeno requer ambas as reações. pouco polares. O fígado é o maior órgão do corpo humano com diversas e vitais funções.OPAS – NUTES/UFRJ . ele é inicialmente biotransformado em fenol pela introdução de um grupo hidroxila (-OH) durante a fase I (oxidação) e. ou seja. também chamadas de reações de conjugação. Fases da biotransformação As reações de biotransformação são categorizadas. Por ser o sítio primário para a biotransformação. ou -COOH). metilação. geralmente. as reações de biotransformação são referidas. Entretanto. Portanto. produzirão metabólitos menos tóxicos ou ativos que o seu precursor. redução e hidrólise que preparam os toxicantes para as reações da fase II. tem-se sempre as reações pré-sintéticas como condição para posterior conjugação. é então conjugado por uma reação de fase II (sulfatação) em fenil sulfato. etc. núcleos e lisossomas possuem menor capacidade de biotransformação. o fígado é potencialmente vulnerável à ação tóxica de um xenobiótico que sofre bioativação. Um bom exemplo é o fenol que é excretado após conjugação direta. as transformações de xenobióticos e nutrientes. A biotransformação é efetuada. etc. incluem glicuronidação. com formação de produtos facilmente excretáveis. placenta.ABRACIT biotransformação. geralmente por enzimas. sejam elas endógenas ou exógenas são biotransformadas no fígado. destacandose entre elas.RENACIAT . 32 . como citado acima. No entanto. acetilação. Essas reações. mas. a velocidade de excreção do agente tóxico está relacionada com sua estrutura química. Os substratos endógenos dessas reações interagem com grupos funcionais presentes na molécula do xenobiótico ou que foram introduzidos ou expostos durante a fase I. principalmente. no intestino. não somente pela natureza da reação envolvida (oxidação. testículos. Essas reações catalizadas pelas enzimas biotransformadoras de xenobióticos são classificadas em reações de fase I (ou pré-sintéticas) e reações de fase II (sintéticas ou de conjugação). de acordo com as localizações subcelulares das enzimas envolvidas. aquelas existentes nos chamados microssomas hepáticos (pequenas vesículas presentes no retículo endoplasmático) e na fração solúvel do citoplasma (citosol). redução. Na maioria das reações de conjugação formam-se compostos altamente polarizados e hidrossolúveis que são prontamente excretados pelos rins. As reações de biotransformação de fase II. conjugação com glutationa e conjugação com aminoácidos.).

A mais comum destas reações é a hidrólise de ésteres. O citocromo P450 2D6 ou CYP2D6 é uma das enzimas hepáticas mais importantes desse sistema complexo. A mais simples delas é a desidrogenação que consiste na remoção de hidrogênio da molécula. • Redução Essa é uma reação química através da qual o substrato ganha elétrons.RENACIAT . azoredução. O Cit P450 parece estar localizado nas camadas profundas na membrana do retículo endotelial liso. O principal sistema enzimático responsável pela oxidação de xenobióticos é o Citocromo P4501. graças à sua capacidade de transferência de elétrons. A hidrólise de ésteres (R-COOR) é feita pelas enzimas denominadas esterases. NADPH dependente.ABRACIT Reações de fase I • Oxidação A oxidação é uma reação química na qual o substrato perde elétrons. desalquilação. como por exemplo. localizada fora da membrana do REL. por exemplo. e tem um pico de absorbância no comprimento de onda de 450nm. mais especificamente. redução de carbonila entre outras. recebeu essa denominação. Assim. se reduz e se liga ao oxigênio e ao toxicante. nos microssomos hepáticos. nos testículos. entre outras. Esta enzima é uma hemoproteína. nitrilas e hidrazidas. A reação por adição de oxigênio foi a primeira a ser descoberta e. tanto nas mitocôndrias destas células. compostas de uma parte protéica (apoproteína) e um grupo hemoprostético. do citocromo b5. embora menos conhecidas e importantes que o Cit P450 podem também biotransformar xenobióticos. dessulfuração.Curso de Toxicologia ANVISA . 33 . A maioria dessas reações são evidenciadas pelo nome da reação ou enzima envolvida. Outras enzimas estão presentes nos microssomos hepáticos e. É também encontrado nas glândulas. Entretanto. onde catalisam reações de oxidação de numerosas substâncias. e nas supra-renais. também possam ser hidrolizadas. É o caso. Localizam-se nas membranas do retículo endoplasmático dos hepatócitos. por essa razão. em sua forma reduzida está ligado ao monóxido de carbono. que está localizado fora das membranas do retículo endoplasmático. A natureza dessas reações também é evidenciada pela sua denominação. freqüentemente resultam na ativação do xenobiótico em vez de destoxificação. desalogenação redutora. como no retículo endoplasmático liso encarregado da síntese de esteróides. São catalisadas por redutases microssômicas e citosólicas e pelas bactérias intestinais. As reações de redução podem ocorrer através da formação de duplas ligações nitrogênio-nitrogênio (azo-redução) em grupos nitro (NO2). no aparelho digestivo. muitas reações de oxidação não envolvem oxigênio. • Hidrólise É uma reação na qual a adição de uma molécula de água separa o toxicante em dois fragmentos ou moléculas menores. Nesses casos. chamado de P450 porque. Por exemplo: desidrogenação alcoólica. desaminação. hidroxilação aromática. as reações de redução. embora amidas. Esta enzima é a oxidase terminal do sistema de oxidases mistas que recebe os elétrons provenientes de outras fases da reação. com o átomo de ferro em seu núcleo.OPAS – NUTES/UFRJ . A redução pode ser efetuada enzimaticamente. A enzima Cit P450 redutase. é responsável pela redução de uma série de produtos. Como exemplo de reações por adição de oxigênio destacam-se a hidroxilação. O grupo hidroxila (-OH) é incorporado em um fragmento e o hidrogênio no outro. 1 O citocromo P450 é um sistema de enzimas microsomiais da família das hemoproteínas. epoxidação e sulfoxidação. que podem ser de origem microssômica ou não. promovendo de fato a oxidação do composto. envolvendo enzimas microssômicas ou não. os compostos amino formados são oxidados e formam metabólitos tóxicos. Certos xenobióticos são lisados antes de sofrerem outras reações de biotransformação.

triptofano e valina. prolina. treonina. Vinte tipos de aminoácidos existem no corpo humano. amidas e outros derivados da anilina. presente na fração microssômica hepática. formado durante o metabolismo desse açúcar. A ionização. portanto. lisina. Reações de fase II Um fator importante na toxicidade de um xenobiótico é a sua capacidade de ser excretado. especialmente o ácido glicurônico Conjugação com compostos simples como. tais como a glicina e cisteína Carboidratos e seus derivados. uma esterase pode. ácido glutâmico. os xenobióticos. metionina. além de hidrolisar ésteres.Curso de Toxicologia ANVISA . depende do chamado momento dipolo (ou grau de polaridade). Exemplo: Os aminoácidos são ácidos orgânicos que encerram um ou mais grupamentos amina (-NH2) em sua molécula. ou seja. serina. Esta forma ativa doa o ácido glicurônico para se conjugar com o xenobiótico e esta reação é catalisada pela transglicuronilase ou glicuroniltransferase. Assim. leucina. Sua forma forma ativa. sulfato e acetato O composto endógeno envolvido na conjugação está. da distância entre o centro geométrico de todas as cargas positivas e de todas as cargas negativas. moléculas onde as cargas positivas e negativas estão distantes) terão uma menor simetria e. Os principais compostos endógenos envolvidos nas reações de conjugação são: • • • Aminoácidos2 e seus derivados. onde está ligado o acetato ou outros ácidos graxos de cadeia curta. na conjugação observa-se: aumento do tamanho → maior polaridade → maior ionização → maior excreção → menor toxicidade. conseqüentemente. formam parte de enzimas e anticorpos e transportam oxigênio. maior ionização. isoleucina. por exemplo. mais excretáveis e menos tóxicos. Já moléculas com grandes dipolos (ou seja.o ácido glicurônico é um derivado 6-carboxil da glicose. glutamina. ou seja. conseqüentemente. o ácido uridino difosfato glicurônico (UDPGA) é formado enzimaticamente na fração solúvel do fígado. fenilalanina. alanina. a adenosina ou fosfoadenosina fosfato (PAP) onde está ligado o sulfato. cisteína.ABRACIT Geralmente essas esterases não possuem uma boa especificidade.RENACIAT . As enzimas envolvidas incluem a coenzima A. uma ionização mais difícil. dos quais dez são essenciais (sublinhados): ácido aspártico. histidina. ou seja. portanto. na sua forma “ativa”. ligam-se a substratos endógenos do organismo formando metabólitos com tamanho molecular elevado e. provocar a quebra de acetanilidas. mais rapidamente ele será excretado pelos rins. É claro que moléculas com momento dipolo baixo (carga positiva perto da carga negativa) terão uma simetria maior e. arginina. ligado a uma coenzima da qual é transferido para o xenobiótico. provenientes ou não da fase pré-sintética. glicina. Em relação às substâncias endógenas. Os conjugados glicurônicos ou glicuronídios são muito polares e. por sua vez. asparagina. quanto mais ionizado estiver um ácido orgânico no pH do meio. são poucas aquelas capazes de sofrerem conjugação glicurônica. Nas reações de conjugação. e parece que os rins dos vertebrados é constituído de maneira e excretar eletrólitos mais facilmente que não eletrólitos.OPAS – NUTES/UFRJ . As conjugações mais freqüentes são aquelas feitas com ácido glicurônico e com o sulfato. metionina e etionina e a Uridina difosfato (UDP) onde se liga o ácido glicurônico e a glicose. Eles constituem as estruturas fundamentais das proteínas e dos ácidos nucléicos. facilmente excretados do organismo. geralmente. Conjugação com ácido glicurônico . tirosina. Ou seja. 2 34 .

é indispensável que o toxicante possua um grupo carboxila. Para que essa reação ocorra. sua taxa de eliminação diminui.a dose geralmente altera a via de biotransformação. que se acetila para produzir um conjugado do ácido mercaptúrico que é excretado pela urina. Os íons sulfatos presentes no organismo também terão que ser ativados para se conjugarem com os xenobióticos. e o grupo carbonila do xenobiótico. Forma-se. Dose e freqüência da exposição . une-se a um carbono eletrofílico do toxicante. Enquanto as reações de fase I ativam grupos funcionais. o organismo pode sofrer danos consideráveis devido à peroxidação lipídica ou por outros tipos de agressão química. Conjugação com aminoácidos – a reação consiste na formação de uma ligação peptídica entre o grupo amino de um aminoácido. Metilação – tem papel de menor importância na biotransformação de xenobióticos. Conjugação com sulfato . espécie. Os compostos formados são excretado na urina porque o sistema de transporte do rim reconhece o aminoácido. então. gênero. o PAPS (3-fosfoadenosina-5-fosfossulfato). A reação é catalisada pela enzima glutationa-S-transferase que tem como cofator o própio glutation. Fatores que modificam a biotransformação A eficiência dos processos de biotransformação depende de vários fatores que incluem dose e freqüência de exposição. Os compostos inorgânicos do arsênico transformam-se em metabólitos mono e dimetilados. idade.ABRACIT tiroxina e bilirrubina. geralmente. formando o conjugado. que. a glutationa (GSH). amina ou sulfidrila. Essa reação é importante na destoxificação de epóxidos e peróxidos. portanto. que é a forma ativa do sulfato. variabilidade genética.Curso de Toxicologia ANVISA . A metilação é uma reação importante na transformação de compostos endógenos e participa da biossíntese de vários aminoácidos e esteróides. Os produtos da conjugação com sulfatos são sais de sulfatos ácidos (SO3) ou de sulfamatos (NHSO3). mas baixa capacidade para biotransformar 35 . catalisada pelas metiltransferases e o composto doador de grupos metila é a SAM (S-adenosil-metionina). É como se o organismo tivesse “guardado” este tipo de conjugação para a biotransformação de xenobióticos. se o xenobiótico é metilado. Certas enzimas possuem elevada afinidade. Conjugação com glutationa – nessa reação. Esta ativação envolve o uso de ATP e é feita pelas enzimas ATP-sulfato-adenil-transferase e ATP-adenil-sulfato-3fosfotransferase. O conjugado formado se rompe nos rins produzindo o Cis-derivado. presente na fração microssômica hepática e que sob ação da sulfoquinase cede o sulfato ao xenobiótico.este tipo de conjugação é quase tão comum quanto a anterior. A glutationa é um tripeptídio (ácido glutâmico-glicina-cisteína). estado patológico e a exposição a outros agentes que podem inibir ou induzir as enzimas biotransformadoras de xenobióticos. através de seu grupo sulfidrila (nucleofílico). A glutationa-S-transferase encontra-se em células de muitos tecidos do organismo. assim com na metilação do DNA. exceto na destoxificação do arsênico. Se essa reação diminui significativamente os níveis celulares de glutationa. a metilação os mascara. impedindo que participem das reações de fase II e. em pH fisiológico são totalmente ionizados e rapidamente excretados pelos rins. que são menos tóxicos.OPAS – NUTES/UFRJ . a glicina.RENACIAT . estado nutricional. A reação consiste na transferência de um grupo metila (-CH3) a um grupo funcional hidroxila.

Por isso. tornando-as mais suscetíveis à ação da maioria dos agentes tóxicos.).: animais machos são mais suscetíveis à ação tóxica do clorofórmio. provavelmente. apenas 43% será excretado como tal. o fazem lentamente. Por exemplo. no entanto. também apresentam estas modificações (ex. é biotransformado através da conjugação com sulfato. heparina. Em relação aos idosos.RENACIAT . enquanto outras. metabólito intermediário ativo. Estudos realizados em ratos demonstraram que as fêmeas são mais suscetíveis a uma dose de hexobarbital do que os machos (elas dormem por um tempo maior). Variabilidade genética – a capacidade biotransformadora varia amplamente de um indivíduo para outro em função de diferenças genéticas. Esse fato é explicado pela menor capacidade do fígado das fêmeas de biotransformar xenobióticos. especialmente. Idade . Acredita-se que as diferenças entre os gêneros sejam causadas pelos hormônios sexuais. quanto os velhos. mas também outros fatores. entre elas o homem. As deficiências em vitaminas. etc. nos rins. ao se administrar testosterona às fêmeas. tais como menor fluxo sangüíneo e menor eficiência no sistema da excreção renal e biliar. A menor atividade hepática em fêmeas. tanto os animais jovens. Espécie – as diferenças interespecíficas na capacidade de biotransformação de substâncias químicas são bem conhecidas e constituem.com relação à idade.para algumas substâncias. A influência do sexo sobre a biotransformação também pode ser observada em processos que ocorrem em outros órgãos como.Curso de Toxicologia ANVISA . são mais suscetíveis aos seus efeitos tóxicos. reduzem a velocidade de biotransformação. Ex. Em relação à freqüência. Exemplo: cerca de 90% do acetaminofeno (paracetamol).: nicotina. conseqüentemente. originando o fosgênio. Gênero . ácido acetilsalicílico. a C. por exemplo. existem diferenças entre as respostas tóxicas em animais machos e fêmeas. normalmente. Além disso. tendo em vista que. ocorre aumento na capacidade de biotransformação e com a castração de machos há uma diminuição dessa capacidade. E e do complexo B. Geralmente. por biotransformar mais rapidamente este solvente. não só a atividade diminuída do Cit P450. o Cit P450 dos recém-nascidos tem apenas 20% a 50% da atividade observada em adultos.OPAS – NUTES/UFRJ . suas deficiências podem alterar a energia e o estado 36 . Algumas pessoas conseguem acetilar essa substância rapidamente. contribuem para a menor biotransformação dos xenobióticos. apresentam menor capacidade de biotransformar xenobióticos e. Dieta e estado nutricional . Elas estão direta ou indiretamente envolvidas na regulação do Cit P450. passando a ser significativa as excreções como glicuronídio e ácido mercaptúrico (conjugação com glutationa). em doses baixas (15 mg/Kg). serão rapidamente saturadas quando doses elevadas do agente tóxico são administradas e outras vias secundárias passam a ter um papel mais importante. aumentando a biotransformação. a base da toxicidade seletiva.: o tetracloreto de carbono e halotano). Em doses elevadas (300 mg/kg). Embora essas diferenças sejam mais pronunciadas em ratos. utilizada para o desenvolvimento dos testes de segurança de medicamentos realizados em animais.o estado nutricional é bastante importante para a biotransformação pois pode alterar a atividade do Cit P450 (oxidase ou redutase). esta pode levar a uma sensibilização ou indução de receptores enzimáticos. a reação de acetilação da isoniazida em humanos é particularmente influenciada por fatores genéticos. outras espécies. diminuirá a ação de substâncias que são biotransformadas pelo mecanismo de bioativação (ex.ABRACIT substâncias exógenas.

Dietas pobres em proteínas diminuem a síntese enzimática e. que acarretam diminuição do fluxo sangüíneo. a biotransformação e. 37 . icterícia obstrutiva. Com isto. Distúrbios cardiovasculares. a fenilbutazona (antiinflamatório e antireumático) e o cloranfenicol podem inibir a biotransformação enzimática da tolbutamida.OPAS – NUTES/UFRJ .o sistema enzimático Cit P450 é influenciado por uma série de substâncias. dessa forma. o que pode resultar em tolerância farmacocinética. diminuindo a produção de cofatores necessários para a fase de conjugação. conseqüentemente. podem aumentar a toxicidade de substâncias ativas. uma dose terapêutica desse medicamento poderá causar graves crises de hipoglicemia. que aumentam a concentração do Cit P450 e. carcinomas e hepatite. conseqüentemente. devido à diminuição excessiva de glicose no sangue. o fenobarbital e o álcool são exemplos de indutores enzimáticos. Inibição e indução enzimática .Curso de Toxicologia ANVISA . Estado patológico – muitas patologias podem alterar a capacidade individual de biotransformação de xenobióticos. Ao contrário. em particular.RENACIAT . A inibição enzimática envolve mecanismos diversos. podem também reduzir o potencial tóxico daqueles agentes que necessitam de biotransformação prévia para se tornarem ativos. desde a inibição da síntese protéica até a competição entre os substratos pelos centros ativos comuns das enzimas. a biotransformação de várias substâncias e a sua própria. as doenças hepáticas como cirrose. mas. devido a uma redução drástica das atividades enzimáticas do fígado. Por exemplo. que podem induzir ou inibir a sua atividade. modificam igualmente a biotransformação e a depuração dos agentes tóxicos.ABRACIT redox das células. medicamento hipoglicemiante. alterando a biotransformação de determinados compostos.

A excreção pode ser vista como um processo inverso ao da absorção. a acidificação da urina representa um risco de alcalose metabólica difícil de controlar. e os rins possuem um elevado desenvolvimento anatômico. Substâncias lipossolúveis. fezes e catarro. posteriormente. tais como a biliar. Para drogas básicas. em sua maior parte.RENACIAT . mais moléculas estão ionizadas e mais facilmente elas serão eliminadas. formada de água. os glomérulos filtram substâncias lipossolúveis ou hidrossolúveis. 3 38 . serem excretadas ou reabsorvidas. Assim. As substâncias.5 e 11. ou então.ABRACIT Excreção Os xenobióticos que penetram no organismo são. voltado para a excreção de substâncias químicas. embora pelo conceito atual a eliminação envolve o processo de biotransformação. A maioria das drogas tem seu pKa entre 2. Os glomérulos renais filtram cerca de 20% do fluxo cardíaco (os rins recebem 25% deste fluxo) e apresentam poros bastantes largos (cerca de 40 Å enquanto o de outros tecidos medem cerca de 4 Å).Curso de Toxicologia ANVISA . se ionizarem e. eliminação através das excreções. láctea. A filtração glomerular é um dos principais processos de eliminação renal e está intimamente ligado a um outro processo que é a reabsorção tubular. que estejam presentes nos capilares que circundam os túbulos renais. uma vez que os fatores que interferem na entrada do xenobiótico no organismo. 4 Ele corresponde ao pH onde um determinado fármaco encontra-se 50% em sua forma ionizada e 50% em sua forma não ionizada. De modo geral. as substâncias se ionizarão. tais como urina. ou não. bile. excretados através da urina. ácidas ou básicas. Outro processo de excreção renal é a difusão tubular passiva. gástrica. ácidas ou básicas. eliminação pelo ar expirado. sob forma inalterada ou modificada quimicamente. Isto porque nestas condições. o pKa4 da substância e o pH do meio.66 × 10−24 gramas. utilizado para medir a massa atômica e molecular e representado pela letra grega µ: 1 dalton ou 1µ = 1. Este processo é. podem atravessar a membrana por difusão passiva e caírem no lúmem tubular. tornando este método pouco utilizado. Dependendo do seu pKa e do pH do meio. podem permanecer no lúmem do túbulo e serem eliminadas. suor e outras secreções.000 daltons3. para drogas básicas quanto maior o pKa e menor o pH. conseqüentemente. tais como o coeficiente de partição óleo/água. as substâncias de caráter alcalino são eliminadas na urina ácida e as substâncias ácidas na urina alcalina. O processo mais importante para a Toxicologia é a excreção urinária. sudorípara. muitas vezes. Para drogas ácidas. Basicamente existem três classes de excreção: • • • eliminação através das secreções. salivar. Isto dependerá de alguns fatores. podem sofrer reabsorção passiva através da membrana tubular. denominado "Eliminação". fezes.OPAS – NUTES/UFRJ . desde que tenham peso molecular menor do que 60. tornando-se hidrossolúveis e a urina é. elas podem. quanto menor o pKa e maior o pH. ar expirado. após serem filtradas pelos glomérulos. lacrimal. podem dificultar a sua saída. O dalton é uma unidade de massa que corresponde a 1/12 da massa do isótopo 12 do carbono (12C). Excreção urinária A capacidade de um órgão realizar uma determinada função está intimamente relacionada com a sua anatomia. mais moléculas estão ionizadas. leite.

biliar ou gástrica. Existem dois processos de secreção tubular renal. O fígado tem uma posição vantajosa na remoção de substâncias exógenas do sangue. Excreção pelas fezes e catarro Não são processos muito importantes para a Toxicologia. podem ter sua ação prolongada. Não se conhece o mecanismo que determina se a excreção será urinária ou biliar. Algumas substâncias endógenas.OPAS – NUTES/UFRJ . Ela é conjugada com ácido glicurônico no fígado e o glicuronídio de morfina é secretado pela bile no intestino. Isto porque. A Penicilina é um exemplo de xenobiótico secretado ativamente pelos túbulos. 39 . serão. Os toxicantes encontrados nas fezes correspondem à fração ingerida e não absorvida ou então ao agente tóxico que sofreu secreção salivar. principalmente. excretadas pelas fezes. pode interferir com a eliminação de substratos endógenos. Geralmente. provavelmente. As partículas que penetram pelo trato pulmonar podem ser eliminadas pela expectoração no trato gastrintestinal e. gasta energia. tais como o ácido úrico. básicas e neutras. é um mecanismo competitivo e pode ocorrer contra um gradiente de concentração. e a morfina é um exemplo típico de xenobiótico que apresenta esse ciclo. daquelas absorvidas pelo trato gastrintestinal.RENACIAT . É quase certa a existência de um outro sistema para os metais. e somente depois entra na circulação sistêmica. o que ocorre no organismo é uma combinação dos três processos de excreção renal. também.ABRACIT O terceiro processo de excreção renal é a secreção tubular ativa.Curso de Toxicologia ANVISA . Excreção pela bile Dentre as secreções orgânicas. É importante observa que os agentes tóxicos que apresentam recirculação entero-hepática. Neste local. ou seja. Uma vez secretado no intestino. passa inicialmente pelo fígado. exige um carregador químico. um para substâncias ácidas e outro para as básicas. Esquematicamente tem-se: É o chamado ciclo entero-hepático. se não forem reabsorvidas. O glicoronídio que não for lisado será excretado pelas fezes. através da circulação porta. no túbulo proximal. pela ação da enzima ±βglicuronidase. No fígado parte do xenobiótico pode ser biotransformado e os metabólitos ou mesmo o produto inalterado podem ser secretados pela bile no intestino. O uso de Probenecid (fármaco excretado pelo mesmo sistema) evita que este antibiótico seja secretado muito rapidamente do organismo. A secreção tubular tem as características do transporte ativo. a mais significativa para a excreção de xenobióticos é a biliar. o sangue proveniente do trato gastrintestinal. para permitir uma maior eficácia na eliminação dos xenobióticos. os xenobióticos podem sofrer reabsorção ou excreção pelas fezes. a morfina é liberada e reabsorvida. Estes sistemas estão localizados. Existem três sistemas de transporte ativo para a secreção de substâncias orgânicas na bile: para substâncias ácidas. são excretadas por este mecanismo e a presença de xenobióticos excretados ativamente.

ácido benzóico. excretados pelo ar expirado. Estes xenobióticos são eliminados em velocidade inversamente proporcional à retenção no sangue. em velocidade proporcional ao seu peso molecular. para substâncias que não se ligam quimicamente ao sangue.OPAS – NUTES/UFRJ . são excretadas pelo suor. 40 . A freqüência cardíaca e respiratória afetam a excreção destes agentes: a primeira nos de K alto e a segunda nos de K baixo. ácido salicílico. enquanto os de K baixo (muito solúvel no sangue) são lentamente excretados pelo ar expirado. arsênio. bromo. através de filtração. quase exclusivamente. Os lipossolúveis podem atingir a saliva por difusão passiva e os não lipossolúveis podem ser eliminados na saliva. dependerá da solubilidade no sangue e da pressão de vapor. O processo parece ser o de difusão passiva e pode ocorrer dermatites em indivíduos suscetíveis. no momento em que se instala o equilíbrio.RENACIAT . assim. gases e vapores com coeficiente de distribuição K5 elevado (pouco solúveis no sangue) são rapidamente eliminados. para avaliar a solubilidade da substância. A secreção salivar é significativa para alguns xenobióticos. Excreção por outras vias A eliminação através da secreção sudorípara já é conhecida há alguns anos. O processo envolvido é a difusão pelas membranas que. especialmente quando se promove a sudorese para aumentar a excreção pela pele. Desde 1911 sabe-se que substâncias tais como iodo. 5 O coeficiente de distribuição (K) é expresso pela relação entre a concentração do agente tóxico no ar alveolar/sua concentração no sangue. os líquidos mais voláteis serão. Alguns autores utilizam a correlação: concentração do agente tóxico no sangue/concentração do agente tóxico no ar alveolar. etc.Curso de Toxicologia ANVISA .ABRACIT Excreção pelo ar expirado Gases e vapores inalados ou produzidos no organismo são parcialmente eliminados pelo ar expirado. álcool. Em relação à pressão de vapor. chumbo..

também.OPAS – NUTES/UFRJ . na excreção. Várias substâncias são. sabidamente. PCB (bifenil policlorados). de biotransformação e. as trocas gasosas ocorrerão mais rapidamente. chumbo. aumentando-se a freqüência respiratória. álcool. Fatores que interferem na velocidade e via de excreção • • • • • Via de introdução: a via de introdução interfere na velocidade de absorção. mercúrio. Afinidade por elementos do sangue e outros tecidos: geralmente o agente tóxico na sua forma livre está disponível à eliminação. Facilidade de ser biotransformada: com o aumento da polaridade a secreção urinária está facilitada. uma vez que.Curso de Toxicologia ANVISA .ABRACIT Geralmente as substâncias secretadas com a saliva sofrem reabsorção no trato gastrintestinal. morfina. os compostos básicos tendem a se concentrarem nesse líquido. eliminadas pelo leite: DDT. qualquer disfunção destes órgãos interferirá na velocidade e proporção de excreção. Já os compostos ácidos apresentam concentração láctea menor que a sangüínea.5) do que o sangue. 41 .RENACIAT . Função renal: sendo a via renal a principal via de excreção dos xenobióticos. Freqüência respiratória: em se tratando de excreção pulmonar. Geralmente as substâncias apolares sofrem difusão passiva do sangue para o leite e como esta secreção é mais ácida (pH = 6. Existe interesse em relação à secreção de xenobióticos no leite. arsênio. entre outros. pois este acaba sendo ingerido por recém-nascidos.

não é só a presença da molécula-alvo entre os diferentes tecidos que confere seletividade de ação aos agentes tóxicos.Curso de Toxicologia ANVISA . mas como ele se distribui em maior concentração para determinados tecidos. Logicamente. Específicos: são mais seletivos e causam injúrias em determinado(s) tecido(s). ele desencadeará alterações bioquímicas e fisiológicas que serão responsáveis pelo seu efeito deletério. ligação a compostos intracelulares: como exemplo. moléculas transportadoras. Compostos endógenos: ex. os agentes tóxicos podem ser: • • Inespecíficos: ex. gera • • 42 .RENACIAT . um agente pode ser potencialmente tóxico para vários tecidos. Isto favorece acúmulo de agentes tóxicos nos rins e fígado. Devido à essa afinidade. no pneumócito existe um carreador de membrana que captura o herbicida paraquate e. quando metabolizada pela enzima monoaminooxidase-B. antes.3. sem lesar outros. tetrodotoxina. quanto menor for a distribuição da molécula-alvo pelo organismo. fluorocitrato (metabólito do fluoroacetato). causando irritação e corrosão nos tecidos de contato. podemos citar a ligação da neurotoxina MPTP (1-metil-4-fenil-1. etc. a concentração deste herbicida no pneumócito pode ser até 50 vezes maior do que nas outras células. Isto faz do pneumócito o principal alvo da intoxicação com paraquate. canais iônicos. Algumas substâncias precisam. A suscetibilidade de determinado(s) tecido(s) deve-se à presença de moléculas nas quais o agente tóxico se liga. Essas moléculas-alvo exercem importantes funções no organismo e podem ser enzimas. esses se tornam os alvos. proteínas reguladoras. cianeto. Entretanto. Essa distribuição seletiva pode ser devido a: • porosidade do endotélio capilar: células endoteliais dos sinusóides hepáticos e capilares peritubulares renais têm fenestras maiores que as de outras células. ácido oxálico (metabólito do etilenoglicol). chumbo. transporte de membrana especializado: por exemplo.ABRACIT Fase III – Toxicodinâmica Uma vez que o agente tóxico alcança o seu alvo em concentração adequada. Espécies reativas de oxigênio ou de nitrogênio: formação do radical hidroxila desencadeada pelo herbicida paraquate. ácidos nucléicos. mais seletiva será a ação do agente tóxico. Quanto ao modo de ação. passar pela bioativação para então desencadearem os efeitos tóxicos.2. A bioativação envolve a biotransformação da molécula original levando à formação de um metabólito tóxico. os desencadeadores do efeito tóxico podem ser: • • • • Agente tóxico original: ex. bilirrubina deslocada da albumina pela sulfonamida. Metabólito do agente tóxico: ex. Assim sendo. ácidos ou bases que atuam indistintamente sobre qualquer tecido. fazendo destes órgãos alvos freqüentes.6-tetrahidropiridina) ao pigmento melanina presente em grande quantidade na substância negra encefálica. Às vezes.OPAS – NUTES/UFRJ . assim. a MPTP acumula-se nesta estrutura e. presente nos astrócitos.

bem como observação clínica ou epidemiológica de humanos. maior e mais intensos (quanti e/ou qualitativamente) serão os efeitos e que deve existir uma condição de exposição que seja segura para a saúde humana. que pode ser avaliada em um indivíduo. Quantal: para variáveis do tipo tudo ou nada. • Existem dois tipos de curvas dose-resposta: 1. ao contrário da quantitativa.Curso de Toxicologia ANVISA . com exceção das substâncias mutagênicas. Sempre será expressa em porcentagem de indivíduos que respondem a determinado efeito e só pode ser avaliada quando uma população de indivíduos é estudada. como por exemplo. Neste caso. Alguns toxicologistas chamam a relação quantitativa de relação dose-efeito.OPAS – NUTES/UFRJ . já que o organismo tem capacidade para biotransformar o agente tóxico. mais intenso o efeito. Acredita-se que. As curvas dose-resposta são construídas a partir de observações feitas em estudos experimentais com animais ou células isoladas. Dependendo da variável que estiver sendo avaliada.RENACIAT . quanto maior a dose. morte. Relação dose-resposta ou concentração-resposta Um conceito fundamental na Toxicologia é o da relação dose-resposta proposta por Paracelsus: “Somente a dose correta diferencia o veneno do remédio. convulsão. 43 . Nesse caso.ABRACIT o metabólito MPP+ (1-metil-4-fenilpiridina) que lesará seletivamente os neurônios dopaminérgicos da substância negra. Para efeitos que apresentam limiar de segurança (“threshold”): a curva geralmente tem a forma de uma curva sigmóide e baixas doses não são tóxicas. bem como reparar eventuais injúrias que tenham sido causadas. maior o número de indivíduos que apresentam tal efeito. Ex: hipertrofia hepática. existem dois tipos de relações possíveis: • Quantitativa: para variáveis que podem ser mensuradas em intensidade. O ponto no qual a toxicidade começa a se manifestar é conhecido como limite de segurança (“threshold”)." Ela correlaciona a exposição e a intensidade dos efeitos tóxicos produzidos. quanto maior a dose. quanto maior a dose do agente.

2. geralmente em cadeia simples. uma das fitas do DNA é lida. formado por moléculas de dimensões muito inferiores às do DNA. Uma vez formado. em uma dupla hélice. composto por um polímero de nucleótidos. No processo de transcrição. Alteração do funcionamento de células excitáveis. Ele se estrutura. O RNA forma-se no núcleo por transcrição (cópia complementar) das seqüências definidas no DNA e migra para o citoplasma. O restante da seqüência tem importância estrutural ou está envolvido na regulação do uso da informação genética. 6 DNA é a abreviatura de ácido desoxirribonucléico.RENACIAT .ABRACIT 2. Ele pode ser de quatro tipos: • ARN Mensageiro (ARNm): transporta as informações do código genético do ADN para o citoplasma. Alteração química de proteínas específicas. e forma os cromossomos. Alteração da expressão gênica. processo chamado de transdução. Aumento de cálcio intracelular. molécula orgânica que contém a "informação" que instrui o desenvolvimento e funcionamento de todos os organismos vivos. Para efeitos que não apresentam limiar de segurança (“threshold”): a curva é linear. 3. Alteração da expressão gênica O DNA6 é composto por genes que codificam a síntese de proteínas estruturais e regulatórias. Os segmentos de DNA que carregam a informação genética são denominados genes. 6. Esse tipo de curva é usada para agentes mutagênicos. Mecanismos de toxicidade Os mecanismos pelos quais os diferentes agentes tóxicos específicos produzem seus efeitos deletérios podem ser agrupados em: 1. gerando o RNA mensageiro. geralmente.Curso de Toxicologia ANVISA . pois se assume que qualquer dose produzirá um efeito deletério. 7 RNA é a sigla que designa o ácido ribonucléico. 5. • ARN transportador (ARNt): encaminha os aminoácidos dispersos no citoplasma ao local onde ocorrerá a síntese das proteínas. 4. determina as seqüências dos aminoácidos na construção das proteínas. Indução de estresse oxidativo. ou seja.OPAS – NUTES/UFRJ . Prejuízo da síntese de ATP. 44 . o RNA7 mensageiro levará à síntese de proteínas.

Isso estimulará a divisão celular na tireóide levando à neoplasia tireoideana. Arsenito: este composto promove uma ativação sustentada do fator de crescimento epidérmico. Alteração na expressão gênica pode levar a efeitos tóxicos como carcinogênese. Sugere-se que esse seja o mecanismo envolvido na formação de neoplasias de pele pelo arsenito. Os agentes tóxicos podem alterar o funcionamento de células excitáveis agindo em diferentes estágios da neurotransmissão. ao ser sintetizado pelo ADN. A produção dos hormônios pela hipófise é controlada por retroalimentação negativa dos hormônios produzidos pelas glândulas periféricas. conseqüentemente. Alteração da disponibilidade do neurotransmissor Para alterar a disponibilidade do neurotransmissor. teratogênese. Metais. liga-se a proteínas e em seguida forma o nucléolo.RENACIAT . que promove paralisia flácida por clivar os microfilamentos que ancoram as vesículas de armazenamento da acetilcolina. etc. a liberação.O ARN. músculo cardíaco. 45 . ativando ou inibindo-as. A seguir estão relacionados os principais estágios que podem ser alterados e exemplos de agentes tóxicos que atuam nos mesmos.OPAS – NUTES/UFRJ .Curso de Toxicologia ANVISA . porque se ligam e fosforilam tal enzima. A ligação dos neurotransmissores aos receptores levará à manifestação do efeito biológico por aumento dos níveis de cálcio intracelular. Alteração do funcionamento de células excitáveis O funcionamento das células excitáveis (neurônios. promovendo mitose. Alteração química de proteínas específicas Alguns agentes tóxicos são capazes de se complexar com proteínas específicas. ARN polimerase: enzima que catalisa a síntese de seqüências genéticas a partir de moldes. aumentando a transcrição do DNA e. Os praguicidas organofosforados inibem a função da enzima acetilcolinesterase. complexam-se com o grupamento sulfidrila de proteínas e inibem a função das mesmas. a recaptura ou a metabolização do mesmo. São exemplos: • a toxina botulínica. O herbicida amitrole. Lembrem-se de que expressão gênica inadequada pode levar a alteração do número ou da estrutura da proteína que está sendo sintetizada. responsável pela degradação do neurotransmissor acetilcolina. um agente tóxico pode alterar a síntese. fosforilação protéica ou alterações do potencial de membrana (potencial de repouso). Abaixo estão dois exemplos de agentes tóxicos que desencadeiam seus efeitos por alterar a expressão gênica: Herbicida amitrole: hormônios da hipófise anterior exercem efeitos mitogênicos sobre glândulas periféricas agindo em receptores na membrana plasmática. músculo liso e músculo esquelético) é regulado por moléculas sinalizadoras (neurotransmissores) que agem em receptores de membrana. ao inibir a produção de hormônios tireoideanos estimula a secreção do hormônio tireo-estimulante (TSH) pela hipófise.ABRACIT Muitos são os mecanismos pelos quais um agente tóxico pode influenciar a expressão gênica. impedindo a • ARN ribossômico (ARNr): faz parte da estrutura dos ribossomos (organelas citoplasmáticas) onde a síntese de proteínas ocorre. que é um corpo denso que fabrica os ribossomos.

Como exemplos.ABRACIT • exocitose do neurotransmissor decorrente do desencadeamento de um potencial de ação. Alguns exemplos: • • • • a tetrodotoxina. A liberação dessa energia se faz durante a liberação dos grupamentos de fosfato. como os solventes orgânicos. os antidepressivos tricíclicos bloqueiam canais de sódio na musculatura cardíaca promovendo arritmias. e tem que ser convertida em adenosina trifosfato para armazenar energia. Alteração da fluidez das membranas Acredita-se que compostos muito lipofílicos. a batracotoxina. bloqueia canais de sódio do músculo esquelético induzindo paralisia flácida. conseqüentemente. Se o agente ativar o receptor. envolvido no controle da percepção e humor. Tem função de coenzima e constitui um dos compostos mais importantes do metabolismo dos organismos vivos. de antagonista. possam se intercalar na fase lipídica da membrana plasmática desestruturando-a e prejudicando seu funcionamento. A adenosina difosfato (ADP) se compõe de uma molécula de adenosina ligada a dois grupamentos de fosfato. é encontrada no baiacu). os efeitos mediados pelas mesmas. a síntese de ATP8 ocorre em três estágios: • produção de acetil-coenzima A (acetil CoA) a partir de aminoácidos. presente nas fibras musculares esqueléticas e responsável pela contração muscular.OPAS – NUTES/UFRJ . a cocaína. que bloqueia a bomba de recaptura de noradrenalina.Curso de Toxicologia ANVISA . uma toxina encontrada na pele de algumas espécies sulamericanas de sapo. a probabilidade de um potencial de ação ser deflagrado e estimular a célula. uma toxina presente em algumas espécies de peixe comuns no Japão (no Brasil. Prejuízo da síntese de ATP Em condições aeróbias. dopamina e serotonina aumentando a concentração dessas monoaminas na fenda sináptica e. Interação com canais iônicos A ação em canais iônicos influenciará diretamente o potencial de membrana e. pode-se citar: • • o alucinógeno ácido lisérgico (LSD) é agonista do receptor 5-HT2A da serotonina. 8 46 . Interação com o receptor Os agentes tóxicos podem se ligar a receptores e ativá-los ou não. ele será chamado de agonista e. pois representa a grande reserva de energia celular. A adenosina trifosfato (ATP) é formada por uma molécula de adenosina difosfato à qual se fixou um grupamento de fosfato suplementar. se não ativá-lo. o relaxante muscular curare é antagonista do receptor nicotínico da acetilcolina. os praguicidas piretróides bloqueiam canais de cloro no sistema nervoso central levando à hiperexcitabilidade neuronal. Os agentes tóxicos podem tanto bloquear quanto abrir canais iônicos. ácidos graxos ou piruvato (produzido na glicólise). O efeito do antagonista decorrerá da prevenção da ligação do neurotransmissor ao seu receptor. e os praguicidas organoclorados prolongam o tempo de abertura do canal de sódio promovendo hiperexcitabilidade celular.RENACIAT . conseqüentemente.

o arsenito que inibe a piruvato desidrogenase. Esse processo é chamado de fosforilação oxidativa e notem que a fosforilação do ADP é acoplada à transferência de elétrons e uma etapa não ocorre sem a outra. 47 .ABRACIT • • ciclo do ácido cítrico (Krebs ): acetil CoA é oxidada enzimaticamente na matriz mitocondrial até CO2 e a energia liberada é conservada nos transportadores de elétrons reduzidos. Essa diferença de concentração de prótons gera energia eletroquímica. desfazendo-se de prótons (H+) e elétrons. o qual eles reduzem para formar água. À medida que os prótons fluem passivamente de volta para a matriz através dos poros formados por esta enzima. temos o etanol que reduz a formação de coenzima A. Os agentes tóxicos podem interferir com a formação de ATP: • inibindo a formação de acetil-CoA: como exemplo. o que leva a uma diferença transmembrana na concentração de prótons.RENACIAT . A transferência de elétrons é acompanhada pelo bombeamento de prótons para fora da membrana mitocondrial interna. já que a membrana interna é impermeável aos mesmos. chamada de força próton-motora.OPAS – NUTES/UFRJ . Entretanto. fosforilação oxidativa: nas cristas mitocondriais.Curso de Toxicologia ANVISA . na membrana. a energia eletroquímica impulsiona a ATP-sintase a catalisar a incorporação de um fosfato ao ADP formando um ATP. os transportadores são oxidados. existem transportadores para os prótons representados pela enzima ATP-sintase. Os elétrons são conduzidos ao longo da cadeia respiratória (proteínas integrais da membrana capazes de aceitar ou doar elétrons) até uma molécula de oxigênio (O2).

Entretanto. doxorrubicina) quanto compostos que inibam as proteínas da cadeia respiratória (rotenona. o qual está acoplado a canais de cálcio na membrana do retículo endoplasmático e cujo estímulo promove 48 . a célula dispõe de vários mecanismos para manter os níveis intracelulares de cálcio dentro de uma faixa adequada de concentração. enzimas hidrolíticas (fosfolipases ofídicas). metilmercúrio). Isso pode ocorrer quando os agentes se ligam ao carreador prejudicando sua função (ex. levará à perda das funções celulares e morte celular. clorofórmio. síntese protéica. clordecona e os agentes chamados desacopladores da fosforilação oxidativa. formam poros na membrana levando à dissipação do gradiente eletroquímico. como por exemplo. o etanol que inibe a α-cetoglutarato. as bombas de cálcio e de cálcio-sódio (responsáveis pela extrusão de cálcio da célula). • Mobilização de reservatórios intracelulares: pode ocorrer com agentes que lesem a membrana mitocondrial ou do retículo endoplasmático ou que sejam agonistas do receptor para inositol trifosfato (IP3). ele é citotóxico. DDT. É interessante notar que. ativação de algumas enzimas. como exocitose.OPAS – NUTES/UFRJ .Curso de Toxicologia ANVISA . já que tais transportadores são ATP-dependentes. paracetamol. Aumento de cálcio intracelular O cálcio é essencial para várias funções celulares. Os agentes que danificam podem ser ionóforos (clordecona. agentes metahemoglobinizantes). DDT) ou por diminuição dos níveis de ATP. Como exemplos. indutores de peroxidação lipídica (tetracloreto de carbono). por qualquer um dos mecanismos citados acima. como o transportador presente na mitocôndria tem menor afinidade para o cálcio do que o transportador presente no retículo endoplasmático. vários herbicidas e a amiodarona. agentes que causam isquemia (alcalóides do ergot. inibindo a chegada de oxigênio à cadeia transportadora: agentes que causam paralisia respiratória (depressores do sistema nervoso central. Se for intensa. Os agentes tóxicos podem aumentar o cálcio intracelular através dos seguintes mecanismos: • Aumento do influxo (entrada) de cálcio: pode ocorrer por abertura de canais iônicos de cálcio operados por ligante (ex. Assim. cocaína). agentes convulsivantes). ou seja. inibindo o transporte de elétrons: pode-se ter tanto compostos que funcionam como aceptores de elétrons (tetracloreto de carbono. cianeto. • Diminuição do efluxo (saída): ocorre quando o funcionamento dos transportadores responsáveis pela saída do cálcio da célula ou pela captura do mesmo pelo retículo endoplasmático ou mitocôndria é prejudicado. a depleção de ATP. terá conseqüências importantes na célula. funcionamento de bombas iônicas. CO). todos os processos ATPdependentes. em excesso. pois interferirá com a integridade da membrana. enfim. seqüestro de cálcio no retículo endoplasmático e na mitocôndria. etc. a diclorovinilcisteína que inibe a succinato desidrogenase.ABRACIT • • • • inibindo o ciclo do ácido cítrico: como exemplo. destaca-se o fungicida pentaclorofenol. inibindo a fosforilação do ADP tem-se dois grupos: os inibidores da ATP-sintase. o seqüestro pela mitocôndria é importante em elevadas concentrações citoplasmáticas de cálcio. Logicamente. representados pela oligomicina. contração muscular. Estes agentes prejudicam a formação da força próton-motora por serem ionóforos. agentes que inibem o transporte de oxigênio pela hemoglobina (monóxido de carbono. o fluoracetato que inibe a aconitase.RENACIAT . glutamato) ou dano à membrana plasmática. tetracloreto de carbono.

Isso leva à formação de peróxidos que também são instáveis e reativos e uma reação autocatalítica em cadeia é iniciada (propagação). O aumento de cálcio intracelular pode trazer. íons ou moléculas que têm um elétron não pareado no orbital externo. 49 . ou seja. conseqüentemente. fosfolipases. • Dissociação dos microfilamentos: filamentos de actina mantêm a morfologia celular por ancoramento a proteínas presentes na membrana plasmática. Já o aumento do consumo é provocado pelo aumento do trabalho dos transportadores de cálcio na tentativa de reduzir seus níveis citosólicos. nosso organismo possui um sistema de defesa antioxidante para remover radicais livres conforme eles vão sendo formados. paracetamol. DNAses e RNAses cálcio-dependentes. existe um equilíbrio entre a formação e a remoção de radicais livres no organismo e agentes tóxicos podem desequilibrar esse sistema aumentando a formação de radicais livres (ex. especialmente radical hidroxila. tetracloreto de carbono. ocorrendo lesão em cadeia. como conseqüências: • Depleção das reservas de ATP: com a elevação dos níveis citoplasmáticos de cálcio. Caracterizam-se por uma grande instabilidade e. Em condições normais. catalase. glutationa peroxidase) e pequenas moléculas sem atividade enzimática (ácido ascórbico. tocoferol.Curso de Toxicologia ANVISA . Várias reações do metabolismo celular levam à formação de radicais livres e. bem como aumento do seu consumo. portanto. como desidrogenases. Três reações são importantes para a injúria celular decorrente de estresse oxidativo: • Peroxidação lipídica das membranas: o dano oxidativo começa quando a ligação dupla de ácidos graxos insaturados é atacada por radicais livres. Nesta situação de desequilíbrio. lipídios. paraquate. elevada reatividade por tenderem a acoplar o elétron não pareado a um outro presente em estruturas próximas à sua formação (pois têm meia-vida curta). Indução de estresse oxidativo Radicais livres são átomos. O praguicida lindano possui tal atividade. O aumento do cálcio citoplasmático dissocia a actina dessas proteínas levando à formação de bolhas na membrana (“blebbing”) e predispondo-a a rupturas. cromo) e/ou diminuindo a função do sistema de defesa antioxidante (chumbo. etc. as moléculas com as quais eles reagem são convertidas em radicais livres. Eles também iniciam reações autocatalíticas. • Geração de espécies reativas de oxigênio e nitrogênio: o cálcio ativa enzimas envolvidas na geração de espécies reativas. que pode levar a injúria celular. xantina oxidase. ocorre uma diminuição da síntese do ATP. glutationa). temos o chamado estresse oxidativo. Esse sistema é composto por enzimas (superóxido dismutase. mercúrio). como proteínas.ABRACIT abertura desses canais com conseqüente saída do cálcio. • Ativação de enzimas hidrolíticas: existem proteases. que pode resultar em dano extenso à membrana plasmática.RENACIAT .OPAS – NUTES/UFRJ . A ativação sustentada dessas enzimas levará à citotoxicidade. carboidratos. A diminuição da síntese ocorre tanto porque a captura do cálcio pela mitocôndria dissipa a força próton-motora da membrana quanto porque o cálcio ativa enzimas oxidativas que produzem espécies reativas lesivas à membrana.

mobiliza cálcio e gera estresse oxidativo ao mesmo tempo. É importante reconhecer: Mais de um mecanismo pode ser responsável pela toxicidade de um agente e eles podem ocorrer concomitantemente ou seqüencialmente. na água de beber podemos encontrar pequenas quantidades de praguicidas.OPAS – NUTES/UFRJ . a hipertensão induzida pelo chumbo origina-se da geração de espécies reativas de oxigênio que são vasoconstrictoras. podem levar à fragmentação da proteína e/ou perda de função. muitos são os mecanismos de toxicidade. Apesar da comunidade científica reconhecer a existência e a importância deste fenômeno. efeitos neurotóxicos por alterar a neurotransmissão. Existem três mecanismos de interações: 50 . solventes. do aumento de tônus vascular promovido pelo aumento de cálcio na musculatura lisa. da liberação de renina provocada pelo aumento de cálcio nas células justaglomerulares. na sua intoxicação. produtos formados durante a cloração. modificando bases e produzindo mutações. Esta interferência é chamada de interação. O chumbo altera proteínas específicas. Alguns agentes tóxicos têm mecanismos mais seletivos enquanto outros têm múltiplos mecanismos e induzem múltiplos efeitos. Alguns efeitos tóxicos resultam de múltiplos mecanismos. da inibição da enzima oxido nítrico-sintase que produz o óxido nítrico. metais. Já o chumbo leva a: efeitos hematológicos por inibir enzimas com grupamento sulfidrila. importante vasodilatador endógeno. Por exemplo. Logicamente. Já a toxicidade do herbicida paraquate inicia-se com a geração de radical livre no pneumócito o que lesa a membrana e leva. estamos expostos a uma mistura de substâncias químicas e não a uma substância química isolada.ABRACIT • • Peroxidação protéica: radicais livres oxidam resíduos de aminoácidos de cadeias laterais. secundariamente. a compreensão da toxicologia de misturas ainda está longe de ser atingida devido à dificuldade de se prever quali e quantitativamente as combinações possíveis. Como exemplo de agente mais seletivo temos o curare que é um antagonista do receptor nicotínico da acetilcolina e produz. essas diferentes substâncias químicas podem interferir nos efeitos umas das outras. Lesões ao DNA: radicais livres podem interagir com o DNA. Com isso.Curso de Toxicologia ANVISA . formam ligação cruzada entre proteínas e alteram a estrutura protéica. etc. Interações Geralmente.RENACIAT . tanto os aumentando quanto os diminuindo. Considerações finais Como pôde-se observar. paralisia flácida. hipertensão por induzir estresse oxidativo e alterar os níveis de cálcio. ao aumento de cálcio intracelular. O objetivo desta seção foi familiarizar os leitores com os principais mecanismos existentes. Assim.

formando estruturas estáveis. que complexa com vários íons. Químico Envolve uma interação química direta entre os dois agentes tóxicos. aumenta a taxa de eliminação do mesmo. biotransformação ou a excreção) do outro. A naloxona é um antagonista destes receptores. Toxicodinâmica Ocorre quando um agente modifica o efeito do outro por ligação aos seus receptores ou estruturas-alvo. Os benzodiazepínicos também são drogas depressoras do sistema nervoso central que atuam aumentando a ligação do GABA no receptor GABAA. Como exemplo de uma interação toxicocinética que resulta em aumento de efeito. 9 O ácido etileno-diamino-tetracético é um poderoso reagente. 51 . Como visto. As interações do tipo adição. Como o barbiturato é um ácido fraco. podemos citar a interação entre o anticoagulante varfarina e o antiinflamatório fenilbutazona. Como exemplo de uma interação toxicocinética que resulta em diminuição de efeito. etc). Esses tipos de interação são discutidos a seguir.RENACIAT . O álcool produz depressão do sistema nervoso central por aumentar a ligação do neurotransmissor inibitório acido gama-aminobutírico (GABA) no receptor GABAA e por diminuir a ligação do neurotransmissor excitatório glutamato no receptor NMDA. O exemplo clássico deste tipo de interação é a que ocorre entre metais e agentes quelantes (dimercaprol. heroína) de se ligarem. Neste exemplo temos uma interação toxicodinâmica que resulta em diminuição do efeito do agente tóxico. ou seja.ABRACIT Toxicocinética Ocorre quando um agente tóxico modifica a toxicocinética (absorção. Os opióides produzem seus efeitos ligando-se a receptores opioidérgicos presentes no organismo. A taxa de ligação da varfarina à albumina é de. heroína) e a naloxona (Narcan®). o metal liga-se ao agente quelante e deixa de produzir seus efeitos tóxicos. Um outro exemplo de interação toxicodinâmica é a que ocorre entre opióides (morfina. uma vez que uma interação tenha ocorrido. portanto. podemos citar a alcalinização da urina com bicarbonato feita em pacientes intoxicados agudamente com barbituratos. a elevação do pH urinário pelo bicarbonato aumenta a fração do barbiturato na forma iônica (polar) e. aproximadamente. Como a fenilbutazona também se liga à albumina. Assim. mas impede os agonistas (morfina. pois o complexo metal-quelante é desprovido de atividade tóxica.Curso de Toxicologia ANVISA . o que significa que somente 2% fica na forma livre (farmacologicamente ativa). o que pode causar hemorragia fatal. sinergismo e potenciação resultam em aumento de efeito. incluindo metais pesados e alcalino-terrosos. o efeito resultante poderá ser maior ou menor. quando uma pessoa intoxicada com metais é tratada com um quelante. dizemos que a interação entre álcool e benzodiazepínicos é toxicodinâmica e resulta em um aumento do efeito dos dois compostos. não os estimula. distribuição.OPAS – NUTES/UFRJ . EDTA9. na presença dela há um aumento da fração livre da varfarina. liga-se a eles. enquanto o antagnismo resulta em diminuição de efeito. 98%. Devido à grande afinidade que os metais têm por alguns grupos funcionais dos quelantes.

quando administradas em conjunto. Potenciação . cita-se o antagonismo entre naloxona e opióides. 52 . Os diferentes livros de Farmacologia apresentam diferentes classificações dos tipos de antagonismo. pois o sinergismo pode ter sérios efeitos sobre a saúde. Sabe-se que a exposição a esses dois compostos produz um risco de desenvolvimento de câncer de pulmão muito maior do que a soma dos riscos de cada composto em separado. é igual à soma dos efeitos de cada agente em separado. usado em seitas religiosas.RENACIAT . Na Toxicologia. ele aumenta a hepatotoxicidade desencadeada pelo tetracloreto de carbono. Este chá é feito com um cipó (Banisteriopsis caapi . de uma maneira geral. um agente leva à diminuição do efeito de um outro agente. etc. o antagonismo é reversível. Como exemplos.é o tipo de interação na qual o efeito induzido por dois ou mais compostos juntos é maior do que a soma dos efeitos de cada agente em separado. Existem dois tipos de antagonismo farmacológico: Competitivo: o antagonista combina-se com o mesmo sítio do receptor que o agonista mas não induz nenhuma resposta. existem três tipos principais de antagonismo: Antagonismo farmacológico: é aquele no qual um agente diminui a ação do outro evitando sua ligação no receptor. observa-se alucinação e isso ocorre porque o mariri impede o metabolismo de primeira passagem do princípio ativo alucinógeno dimetiltriptamina. Quando os agentes são sinérgicos. já que resulta em uma diminuição da toxicidade e é o modo de ação de muitos antídotos usados no tratamento de diferentes intoxicações. Como exemplo. Entretanto. o antagonismo é irreversível pois não adianta aumentar a quantidade de agonista na biofase. O antagonista compete com o agonista pelo sítio de ligação do receptor. optou-se pela mais simplificada para facilitar a compreensão.este tipo de interação ocorre quando um agente desprovido de atividade tóxica aumenta a toxicidade de um agente tóxico. Antagonismo .“mariri”) e folhas de (Psychotria Viridis “chacrona”). atropina e acetilcolina. Como exemplo. portanto. Embora o isopropanol não seja hepatotóxico. Um outro exemplo é o que ocorre entre os componentes do chá de Santo Daime. Sinergismo . uma vez que não haverá receptor para ele se ligar.no antagonismo. Assim. Assim. nenhuma das duas plantas produz alucinação.OPAS – NUTES/UFRJ . Não competitivo: o antagonista liga-se no receptor ou em um sítio fora do receptor do agonista alterando estruturalmente o receptor. curare e acetilcolina. podemos citar a interação entre cigarro e exposição a asbesto. Nesta seção. a toxicidade dos mesmos deve ser reavaliada considerando suas propriedades sinergísticas. Quando administradas individualmente. observa-se um prejuízo da condução nervosa igual ao que se observaria se fossem somados o efeito de cada um deles separadamente. encontrado na chacrona. Assim sendo.Curso de Toxicologia ANVISA . Liga-se ao receptor aquele composto que estiver em maior concentração na biofase e.ABRACIT Adição – é um tipo bastante comum de interação caracterizada quando o efeito induzido por dois ou mais compostos juntos. Um exemplo é a interação entre o tetracloreto de carbono e isopropanol. quando dois praguicidas organofosforados estão presentes. este efeito é sempre desejado.

cada um deles irá anular ou reduzir o efeito do outro. indiretamente. Os benzodiazepínicos promovem hiperpolarização da membrana por aumentarem a ação do neurotransmissor inibitório GABA. bem como a uma combinação dos dois. já que os inseticidas são estimulantes e os solventes. O quadro abaixo. 53 . podem produzir uma interação do tipo adição quanto à hepatotoxicidade e uma interação do tipo antagonismo funcional no sistema nervoso central. que abre canais de cloreto. Como exemplo.Curso de Toxicologia ANVISA . inseticidas clorados e solventes halogenados (presentes nas formulações). Por isso.RENACIAT . Por exemplo. Antagonismo químico: já descrito acima na interação medicamentosa do tipo química. Antagonismo funcional: é aquele no qual dois agentes tóxicos atuam em receptores diferentes produzindo efeitos opostos. retirado do site do NIH (National Institutes of Health).OPAS – NUTES/UFRJ . depressores do sistema nervoso central. O DDT promove hiperexcitabilidade neuronal por lentificar o fechamento dos canais de sódio. podemos citar a interação entre DDT e benzodiazepínicos. simulando os diferentes tipos de exposição.ABRACIT pode-se citar a fenoxibenzamina que forma ligações covalentes com adrenoceptores. Tipo de interação Adição Sinergismo Potenciação Antagonismo Efeito tóxico agente A 20% 5% 0% 20% do Efeito tóxico agente B 30% 10% 20% 30% do Efeito combinado de A+B 50% 100% 50% 5% É interessante notar que diferentes tipos de interações podem ocorrer em diferentes sistemas com a mesma combinação de agentes. uma pessoa intoxicada com DDT que apresenta convulsão é tratada com benzodiazepínico. deixando a membrana parcialmente despolarizada. Assim. ilustra qualitativamente a porcentagem da população afetada pela exposição aos agentes A e B em separado.

Quando o efeito apresenta um quadro intermediário é classificado como sobreagudo. reagem quimicamente. efeitos crefeitos crônicos . o somatória de efeitos: ocorre quando o dano causado é irreversível e. ao longo da exposição o toxicante vai sendo somado no organismo. As intoxicações por exposições repetidas podem conduzir o indivíduo a estados progressivos de deficiência biológica que impedem a sua recuperação e tornam sua reabilitação deficiente. como nas exposições agudas ao tálio. a intoxicação se manifesta no decorrer de alguns dias (efeito sobreagudo). Nesse amplo espectro de efeitos tóxicos. exposição a pequenas doses. o aparecimento de sinais e sintomas da intoxicação ou alterações laboratoriais causadas pela substância química. efeitos cáusticos 54 . Dependendo da intensidade da ação pode ocorrer irritação. fazer distinção entre exposição a curto prazo (aguda) ou a longo prazo (crônica) e os efeitos agudos e crônicos. Nas intoxicações crônicas. quando o dano é reversível. os sinais clínicos podem advir de dois mecanismos: o somatória ou acúmulo do agente tóxico no organismo: a velocidade de eliminação é menor que a de absorção. ou seja. uma exposição a curto prazo (aguda) pode determinar um efeito crônico. Exemplo: efeitos carcinogênicos que têm uma latência de 20-30 anos. assim. ou seja. crônico e retardado • efeitos imediatos ou agudos . ou seja. até atingir um nível detectável ou. paraquate e derivados cumarínicos. ou seja. mesmo quando já não mais existe a exposição. deve-se lembrar que um mesmo órgão pode ser afetado por uma grande variedade de toxicantes e que uma única substância química pode atingir vários órgãos ou produzir diferentes efeitos relacionados a um mesmo órgão. distinguemse: Efeito imediato.são aqueles resultantes de uma exposição crônica.ABRACIT Fase IV – Clínica Essa fase é caracterizada pela exteriorização dos efeitos do agente tóxico. vai sendo aumentado a cada exposição. No diagnóstico das intoxicações. efeitos retardados . exposição única ou que ocorre. Em geral são efeitos intensamente graves e a evolução pode levar o paciente à morte. lesão persistente no SNC. até alcançar um nível tóxico. então.Curso de Toxicologia ANVISA . no local de contato. portanto. Efeito local ou sistêmico O efeito local refere-se àquele que ocorre onde acontece o primeiro contato entre o agente tóxico e o organismo. As alterações bioquímicas ou fisiológicas se acentuam após cada exposição ao agente até o surgimento dos sintomas clínicos. durante vários meses ou anos. Por exemplo. Como exemplo. mas o tempo entre cada exposição é insuficiente para que o organismo se recupere totalmente.OPAS – NUTES/UFRJ . com componentes destes tecidos. Os xenobióticos que possuem ação irritante direta sobre os tecidos. no máximo. ou a uma recuperação total ou parcial com seqüelas ou lesões persistentes. • • Deve-se. esse tipo de efeito é exemplificado pela exposição crônica ao dissulfeto de carbono (CS2). a exposição a uma única dose de triortocresilfosfato (TOCP) pode produzir. destaca-se o saturnismo (intoxicação crônica pelo chumbo). no homem.são aqueles que só ocorrem após um período de latência. Em certos casos. no entanto.RENACIAT .são aqueles que aparecem imediatamente após uma exposição aguda. em 24 horas.

é produzido em local distante do sítio de penetração do toxicante. na NADHmetemoglobina redutase. gás mostarda. Assim. uma vez que as células nervosas são pouco renovadas. (ex. Aparece após exposição única ou após meses/anos de exposição. lesões hepáticas são geralmente reversíveis. Quando ocorre uma segunda exposição do organismo ao mesmo xenobiótico. cloro). cloro) e lacrimogênicos (acroleína. Este complexo se liga às células teciduais ou basófilos circulantes. devido à deficiência. geralmente. de origem genética. exige uma absorção e distribuição da substância. Essa sintomatolgia é bastante semelhante. lesam a pele e facilitam a penetração subseqüente de outras substâncias químicas. Os xenobióticos que apresentam esta ação tóxica (substâncias vesicantes como as mostardas nitrogenadas ou agentes queratolíticos como o fenol). Existem substâncias que apresentam os dois tipos de efeitos.OPAS – NUTES/UFRJ . O indivíduo pode ter uma resposta adversa com doses baixas (não-tóxicas) ou então ter uma resposta extremamente intensa com doses mais elevadas. Os sistemas mais afetados são pele e mucosas do nariz. ocorre. As reações alérgicas ou alergia química. garganta e trato pulmonar. enquanto as lesões no SNC são. que são os responsáveis pela sintomatologia alérgica. Exemplo: sensibilidade anormal aos nitritos e outros agentes metemoglobinizantes. de ocorrência mais comum. de modo a atingir o sítio de ação. NO2. Efeito reversível ou irreversível O efeito reversível desaparece quando cessa a exposição. sensibilizando-as. contendo histamina. chumbo tetraetila.). são reações adversas que ocorrem somente após uma prévia 55 . da capacidade do tecido lesado em se recuperar. conseqüentemente. independente do tipo de xenobiótico que a desencadeou. já que este tecido tem grande capacidade de regeneração. irreversíveis. O efeito sistêmico. enquanto o irreversível persiste mesmo após o término da exposição. entre outros. desenvolvendo grânulos internos.esse tipo de ação tóxica só é desenvolvida após absorção do xenobiótico pelo organismo e ligação com a proteína formando o antígeno (o agente tóxico funciona como hapteno). os anticorpos previamente desenvolvidos promovem a alteração da superfície celular com conseqüente degranulização celular. Reações idiossincrásicas As reações idiossincrásicas correspondem às respostas anormais a certos agentes tóxicos. A manifestação de um ou outro efeito depende. também conhecidas como de hipersensibilidade ou sensibilização. Estes grânulos secretam na corrente sangüínea histamina e bradicinina. Reações de hipersensibilidade ou sensibilização Corresponde ao aumento na suscetibilidade do organismo. Destacam-se nesse grupo. Outra ação irritante de tecidos é a dermatite química. olhos. bromo.: benzeno. São exemplos de efeitos irreversíveis os carcinomas.ABRACIT ou necrosantes.RENACIAT . as mutações e cirrose hepática.Curso de Toxicologia ANVISA . o desenvolvimento de anticorpos e do complexo antígeno/anticorpo. Os órgãos mais afetados são pulmões e pele. bradicinina. provocados por alterações genéticas. principalmente. ou seja. onde se encontra o receptor biológico. a ação dos gases irritantes (fosgênio. boca. portanto. Com a formação do antígeno. Os principais tipos de reações de hipersensibilidade são: • alergia química . etc.

haverá o aparecimento dos sintomas alérgicos. A diferença primordial entre as duas é que. mesmo sem nova exposição ao agente químico. Entretanto. sempre que houver exposição ao sol. quando se faz referência a efeitos bioquímicos. hexaclorofeno): as características deste tipo de ação tóxica são bastante semelhantes às da alergia química. sabões. muito semelhante às queimaduras de sol. ou a um produto quimicamente semelhante. Alguns autores não concordam que as alergias químicas sejam efeitos tóxicos. funcionais e bioquímicos • • • Efeitos morfológicos . quando em contato com a luz solar. a inibição da acetilcolinesterase decorrente da exposição a inseticidas organofosforados ou carbamatos. Essa reação pode aparecer logo na primeira exposição. As lesões resultantes da fotossensibilização podem persistir sempre que houver contato com o sol. Muitos desses efeitos são irreversíveis como. para formar um produto que funciona como hapteno. É importante ressaltar que a fotoalergia só aparece após repetidas exposições. por exemplo. na presença do xenobiótico. 56 . o xenobiótico necessita reagir com a luz solar (reação fotoquímica). pode ser reconhecido como efeito tóxico. Por exemplo. desodorante. representam mudanças reversíveis nas funções dos órgãos-alvo. a necrose e a neoplasia. sobre a integridade dos descendentes e desenvolvimento de tumores. fotossensiblização (agentes branqueadores. já que elas não obedecem ou apresentam uma relação dose-resposta (elas não são dose-dependente).OPAS – NUTES/UFRJ . Efeitos funcionais .os efeitos morfológicos referem-se às mudanças micro e macroscópicas na morfologias dos tecidos afetados. Essas mudanças geralmente são detectadas antes ou em exposições a baixas doses quando comparadas às alterações morfológicas. na fotoalergia.Curso de Toxicologia ANVISA . formam radicais altamente reativos que produzem lesões na pele. como a alergia química é um efeito indesejável e adverso ao organismo.RENACIAT . significa que os efeitos manifestam-se sem modificações morfológicas aparentes. Efeitos morfológicos. Após a sensibilização. Efeitos somáticos ou germinativos Os efeitos somáticos são aqueles que afetam uma ou mais funções vegetativas e os efeitos germinais correspondem às perturbações determinadas nas funções de reprodução.em geral. Efeitos bioquímicos – apesar de todos os efeitos tóxicos estarem associados a alterações bioquímicas. fotoarlegia (prometazina. furocumarinas): esses xenobióticos.ABRACIT • • • sensibilização do organismo ao agente tóxico.

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