P. 1
Fundamentos de Toxicologia

Fundamentos de Toxicologia

|Views: 883|Likes:
Publicado porTaysa Silva

More info:

Published by: Taysa Silva on Apr 13, 2012
Direitos Autorais:Attribution Non-commercial

Availability:

Read on Scribd mobile: iPhone, iPad and Android.
download as PDF, TXT or read online from Scribd
See more
See less

07/31/2013

pdf

text

original

Curso de Toxicologia

ANVISA - RENACIAT - OPAS – NUTES/UFRJ - ABRACIT

MÓDULO III Fundamentos de Toxicologia
Autores Conceição Aparecida Turini (CCI - Londrina) Tutor Sayonara Maria Lia Fook (CEATOX - Campina Grande)

Introdução
A intoxicação humana abrange uma ampla variedade de processos fisiopatológicos relacionados com a interação entre um agente de natureza química ou biológica e o organismo. A condição primária para que a intoxicação aconteça consiste na exposição ao agente tóxico o qual, deverá alcançar o sítio-alvo, após vencer as barreiras impostas pelo organismo. Portanto, a expressão da toxicidade de uma substância sobre um sistema biológico dependerá de inúmeros fatores que incluem as propriedades físicoquímicas do agente tóxico, as condições de exposição e, fundamentalmente, de uma série de eventos que ocorrem dentro do organismo, ou seja, de seu comportamento toxicocinético e toxicodinâmico. Este módulo tem por objetivo fornecer elementos teóricos para a compreensão da intoxicação como fenômeno biológico. Para isso, serão abordados os processos que se sucedem desde que o agente tóxico penetra no organismo, a partir da superfície de contato com o meio externo, até alcançar o sítio de ação, com discussão das variáveis que afetam a introdução e o transporte do toxicante, as modificações causadas no seu metabolismo e os mecanismos através dos quais ele exerce sua ação tóxica. Ao mesmo tempo, o enfoque clássico dos tópicos fundamentais de Toxicologia, adotado nesta apresentação, propiciará a normalização de termos e conceitos básicos empregados em Toxicologia.

1

Curso de Toxicologia
ANVISA - RENACIAT - OPAS – NUTES/UFRJ - ABRACIT

Áreas e conceitos básicos
A Toxicologia é a ciência que tem como objeto de estudo o efeito nocivo decorrente da interação entre um agente tóxico e um sistema biológico, com a finalidade principal de prevenir o aparecimento desse efeito, ou seja, estabelecer condições seguras de exposição a essas substâncias e assim, permitir que o homem se beneficie das conquistas tecnológicas da era atual. A toxicologia apóia-se, então, em três elementos básicos: 1. a existência de uma substância (agente tóxico) capaz de interagir com um sistema biológico e produzir uma resposta; 2. o sistema biológico com o qual o agente tóxico interage para produzir o efeito; 3. a resposta (efeito) que deverá ser considerada nociva ao sistema biológico com o qual interage. Áreas da Toxicologia A toxicologia é uma ciência multidisciplinar que compreende um vasto campo de conhecimentos básicos e aplicados, relacionando-se estritamente com diversas outras ciências. É desenvolvida por especialistas com diferentes formações profissionais que oferecem contribuições específicas em uma ou mais áreas de atividade permitindo assim, o aperfeiçoamento dos conhecimentos e o desenvolvimento de cinco áreas de atuação, de acordo com a natureza do agente tóxico ou a maneira pela qual este alcança o sistema biológico. Toxicologia de Alimentos: área relacionada ao estudo da toxicidade das substâncias veiculadas pelos alimentos, ou seja, é a área da toxicologia que estabelece índices de segurança para que os alimentos, de origem natural ou industrial, possam ser ingeridos sem causar danos à saúde, tanto no que se refere à sua obtenção quanto ao seu armazenamento. Toxicologia Ambiental e Ecotoxicologia: essa área do conhecimento toxicológico preocupa-se com o estudo das ações e dos efeitos nocivos de substâncias químicas, quase sempre de origem antropogênica, sobre os organismos vivos. Em geral, empregam-se os termos Toxicologia Ambiental para os estudos dos efeitos diretos causados pela interação desses agentes contaminantes do ambiente (ar, água, solo) com o organismo humano e, Ecotoxicologia, para os estudos dos efeitos tóxicos desses compostos sobre os ecossistemas e seus componentes não humanos. Como o homem se encontra no topo de muitas cadeias alimentares e existem poucos ecossistemas nos quais os seres humanos não participam, essa distinção é, portanto, bastante frágil. Toxicologia de Medicamentos e Cosméticos: nessa área estudam-se os efeitos nocivos produzidos pela interação dos medicamentos e cosméticos com o organismo, decorrentes do uso inadequado ou da suscetibilidade individual. Toxicologia Ocupacional: é a área que se ocupa do estudo das ações e efeitos nocivos de substâncias usadas no ambiente de trabalho sobre o organismo do indivíduo exposto. Nessa área, busca-se, principalmente, a obtenção de conhecimentos que permitam estabelecer critérios seguros de exposição ocupacional. Toxicologia Social: embora no mundo contemporâneo a Toxicologia seja uma ciência de caráter social em sua natureza, o termo Toxicologia Social é designado para a área

2

Curso de Toxicologia
ANVISA - RENACIAT - OPAS – NUTES/UFRJ - ABRACIT

que estuda os efeitos nocivos decorrentes do uso não médico de drogas ou fármacos, com prejuízos ao próprio usuário e à sociedade. Trata do estudo das chamadas “drogas de abuso”, lícitas ou não, cujo uso, sempre voluntário, visa modificar o estado de consciência ou evitar o desconforto ocasionado pela interrupção do uso da substância, mesmo que por um curto período de tempo. No âmbito de cada uma dessas áreas, podem ser abordadas questões relacionadas a aspectos analíticos, clínicos, médico-legais, regulatórios, entre outros. Como conseqüência da ampliação das áreas de aplicação da Toxicologia, imposta pela sua abrangência multidisciplinar e multiprofissional, essa ciência pode ser dividida, de acordo com os diferentes campos de trabalho, em três áreas ou ramos fundamentais. A Toxicologia Clínica ou Médica trata do atendimento do paciente exposto ao agente tóxico ou intoxicado, com a finalidade de prevenir, diagnosticar a intoxicação ou aplicar, se necessário, uma medida terapêutica específica. A Toxicologia Analítica ocupa-se da detecção do agente tóxico ou de algum parâmetro bioquímico relacionado com a exposição a ele em fluidos biológicos, alimentos, ar, água e solo, com o propósito de diagnosticar ou prevenir as intoxicações. No exercício dessa modalidade, é de fundamental importância o domínio de química analítica e de instrumentação, pois ela busca métodos com precisão, exatidão e sensibilidade adequadas para a identificação e/ou quantificação inequívocas do toxicante ou para a avaliação de alterações bioquímicas funcionais do organismo. As análises toxicológicas são empregadas com as mais variadas finalidades: no aspecto forense ou médicolegal, na monitorização terapêutica ou acompanhamento do paciente submetido a tratamento prolongado com medicamentos, na monitorização biológica da exposição ocupacional às substâncias químicas, no controle antidopagem em competições esportivas, no diagnóstico da intoxicação aguda ou crônica em emergências médicas, entre outras. E, por fim, a Toxicologia Experimental, que desenvolve estudos para elucidar os mecanismos de ação dos toxicantes sobre os sistemas biológicos e avaliar os efeitos decorrentes dessa ação. A avaliação de toxicidade das substâncias é feita através de estudos conduzidos em diferentes espécies animais, seguindo rigorosas normas preconizadas pelos órgãos reguladores nacionais e internacionais. Conceitos Básicos Considerando-se o caráter multidisciplinar e o fato de que muitas pessoas com diferentes formações acadêmicas se interessam em estudar e trabalhar com Toxicologia, torna-se necessária a observação do uso apropriado de termos empregados em toxicologia e apresentados a seguir. Agente tóxico, toxicante ou xenobiótico É uma substância química ou agente físico capaz de causar dano a um sistema biológico, alterando seriamente uma função ou levando-o à morte, sob certas condições de exposição. A maioria das substâncias consideradas como agente tóxico são exógenas, sem papel fisiológico conhecido e denominadas xenobióticos. Outros termos que merecem ser mencionados são apresentados abaixo.

3

Curso de Toxicologia
ANVISA - RENACIAT - OPAS – NUTES/UFRJ - ABRACIT

Toxina: refere–se à substância tóxica produzida por um organismo vivo (microrganismo, animal ou planta). Existe um campo de estudo específico, denominado Toxinologia, que estuda os efeitos nocivos dessas substâncias. Veneno: termo de uso popular que, embora em princípio, possa ser utilizado como sinônimo de agente tóxico, é reservado especificamente para designar substâncias de origem animal ou vegetal, utilizadas para autodefesa ou predação, como o caso dos venenos ofídicos, de abelhas, entre outros. Fármaco: toda substância de estrutura química definida, capaz de modificar ou explorar o sistema fisiológico ou estado patológico, em benefício do organismo receptor. Droga: toda substância capaz de modificar ou explorar o sistema fisiológico ou estado patológico, utilizada com ou sem intenção de benefício do organismo receptor. A palavra droga, tem aceitação popular para designar fármacos, medicamentos, matéria prima de medicamentos, alucinógenos e agentes tóxicos. Qualquer substância pode atuar como toxicante. Tanto os produtos exógenos como os próprios constituintes do organismo, quando se encontram em proporções excessivas, podem produzir efeitos nocivos. Os agentes tóxicos apresentam estruturas químicas variadas e podem ser classificados utilizando-se diferentes critérios, conforme a finalidade de seu estudo. Assim, o toxicante pode ser classificado segudo: 1. estruturas químicas gerais: aminas aromáticas, hidrocarbonetos alifáticos, hidrocarbonetos aromáticos, metais, etc. 2. estado físico: sólidos ou líquidos; 3. gases: são fluídos sem forma que permanecem no estado gasoso em condições normais de pressão e temperatura. Ex.: CO, NO e NO2, O3, etc. 4. vapores: são as formas gasosas de substâncias normalmente sólidas ou líquidas nas condições ambientais. Ex: vapores resultantes da volatilização de solventes orgânicos como benzeno, tolueno, xileno, entre outros; 5. partículas ou aerodispersóides: partículas de tamanho microscópico, em estado sólido ou líquido. Ex: poeiras e fumos; neblinas e névoas. 6. estabilidade ou reatividade química: explosivo, inflamável, oxidante, radioativo. 7. órgãos-alvo: rim, fígado, sistema nervoso central, sistema hematopoiético, outros. 8. ação tóxica: local ou sistêmica. 9. efeitos tóxicos: carcinogênicos, mutagênicos, neurotóxicos, nefrotóxicos, hepatotóxicos, . 10. usos: agrotóxicos, solventes, aditivos alimentares. 11. mecanismo de toxicidade: anticolinesterásico, metemoglobinizante, entre outros. 12. potencial de toxicidade: extremamente tóxicos, moderadamente tóxicos, levemente tóxicos, pouco tóxicos. Toxicidade É a capacidade inerente a uma substância de produzir danos aos organismos vivos, ou seja, é a medida relativa do potencial tóxico da substância sob certas condições controladas de exposição. Uma substância muito tóxica causará dano a um organismo se for administrada em quantidades muito pequenas, enquanto uma substância de baixa toxicidade somente produzirá efeito quando a quantidade administrada for muito grande. O conhecimento da toxicidade das substâncias químicas se obtém através de experimentos em laboratório utilizando animais. Os métodos são empregados com todo rigor científico com a finalidade de fornecer informações relativas aos efeitos

4

Curso de Toxicologia
ANVISA - RENACIAT - OPAS – NUTES/UFRJ - ABRACIT

tóxicos e, principalmente, para avaliar riscos que possam ser extrapolados para o homem. Risco e segurança O termo risco traduz a probabilidade estatística de que se produzam efeitos adversos ou danos por exposição a um agente tóxico, em virtude das propriedades inerentes ao mesmo, bem como das condições de exposição. Nem sempre a substância de maior toxicidade é a que oferece maior risco para o homem. Dependendo das condições de uso ou exposição, uma substância classificada como muito tóxica (elevada toxicidade intrínseca) pode ser menos apresentar menor risco do que uma pouco tóxica. Por exemplo, embora o tolueno seja um solvente carcinogênico, não oferece risco se estiver adequadamente armazenado. A existência de risco associado ao uso de uma substância química, torna necessário o estabelecimento de condições de segurança. Portanto, define-se como segurança, a certeza de que não haverá efeitos adversos para um indivíduo exposto a uma determinada substância, em quantidade e forma recomendada de uso. Ou seja, quando se fala em risco e segurança, significa a possibilidade ou não da ocorrência de uma situação adversa. No entanto, não é fácil estabelecer o que é um risco aceitável no uso de substância química. Esta decisão é bastante complexa e envolve o binômio risco-benefício. Na utilização das substâncias químicas para diversos fins, alguns fatores devem ser considerados na determinação de um risco aceitável: a necessidade do uso da substância; a disponibilidade e a adequação de outras substâncias alternativas para o uso correspondente; os efeitos sobre a qualidade do ambiente e conservação dos recursos naturais; as considerações sobre o trabalho (no caso de ser usada em ambiente de trabalho); a avaliação antecipada de seu uso público (ou seja, o que ela poderá causar sobre a população em geral) e considerações econômicas. Efeito tóxico, adverso ou deletério É uma alteração anormal, indesejável ou nociva decorrente da exposição a substâncias potencialmente tóxicas. Todo efeito tóxico é indesejável e nocivo, mas, nem todos os efeitos indesejáveis são tóxicos. A morte é o efeito adverso mais drástico que pode ocorrer. No caso de medicamentos, em particular, devem-se distinguir os efeitos colaterais e a toxicidade propriamente dita. Portanto, os efeitos colaterais de agentes terapêuticos são aqueles indesejáveis, mas, muitas vezes toleráveis, que aparecem durante a farmacoterapia, enquanto a toxicidade representa a manifestação de efeitos lesivos de maior gravidade, podendo levar até à morte. Alvo É o termo usado com freqüência para designar o sítio ou local do organismo que interage com o agente tóxico e apresenta a resposta biológica correspondente. Pode ser referido como uma molécula (DNA, proteína, etc.), um receptor ou um órgão (fígado, rim, cérebro, etc.). Destoxificação É o processo de transformação química que converte uma substância em formas mais facilmente excretáveis (menos tóxica), geralmente através de reações de biotransformação. Antídoto e antagonista

5

O antídoto é a substância que se opõe ao efeito tóxico atuando sobre o toxicante. Por envenenamento.OPAS – NUTES/UFRJ .RENACIAT .ABRACIT São substâncias capazes de neutralizar ou reduzir os efeitos de uma substância potencialmente tóxica.Curso de Toxicologia ANVISA . entendese o transtorno produzido por toxinas. Intoxicação É o conjunto de efeitos nocivos representados por manifestações clínicas (sinais e sintomas) ou laboratoriais que revelam o desequilíbrio orgânico produzido pela interação entre o agente tóxico com o sistema biológico. enquanto o antagonista impede o toxicante de se ligar a seu alvo ou exerce ação oposta à do agente tóxico (agonista). 6 .

Fase III – Toxicodinâmica: corresponde à ação do agente tóxico no organismo. para que o efeito tóxico ou adverso sobre o sistema biológico seja produzido. após vencer as defesas do organismo. Essas defesas consistem. desde a superfície epitelial de contato. a intoxicação inicia-se com a exposição do organismo ao agente tóxico que.OPAS – NUTES/UFRJ . são muito complexos.RENACIAT . o toxicante ou o seu produto de biotransformação interage biologicamente causando alterações morfológicas e/ou funcionais. distribuição. Fase II – Toxicocinética: consiste no movimento do agente tóxico dentro do organismo. em mecanismos que restringem a sua mobilidade e diminuem o período de exposição do tecido alvo. chega ao local de ação na forma ativa. produzindo danos. Fase IV – Clínica: é caracterizada pelas manifestações clínicas e/ou laboratoriais resultantes da ação tóxica. Dessa forma. é necessário que o toxicante ou seus produtos de biotransformação (metabólitos) alcancem sítios específicos (alvo) no organismo e permaneçam em contato com os mesmos por um período de tempo suficiente para produzir a ação tóxica. a intoxicação pode ser desdobrada em quatro fases: Fase I – Exposição: corresponde ao contato do agente tóxico com o organismo. até alcançar os órgãos nos quais se armazena ou causa lesões. Todos esses processos envolvem reações mútuas entre o agente tóxico e o organismo. ou seja.ABRACIT Fases da intoxicação A intoxicação humana compreende uma ampla variedade de processos fisiopatológicos resultantes da interação de um agente tóxico com o organismo. Os processos de transporte e as transformações que o agente tóxico sofre. diminuindo sua difusibilidade através das membranas celulares e/ou facilitando sua excreção.Curso de Toxicologia ANVISA . Representa a disponibilidade química das substâncias e passíveis de serem introduzidas no organismo. para facilitar o estudo dos complexos eventos envolvidos desde a exposição do organismo ao agente tóxico até o aparecimento de manifestações clínicas e/ou laboratoriais. É composta pelos processos de absorção. Por conveniência. Porém. fundamentalmente. Atingindo o alvo. 7 . o organismo atua impondo barreiras à distribuição do toxicante para determinados tecidos. biotransformação e excreção. conduzindo à disponibilidade biológica (biodisponibilidade).

as vias de introdução e a suscetibilidade individual. em mg/Kg. É o contato do toxicante com as superfícies externas ou internas do organismo. Para facilitar. Nessa etapa. Dose ou concentração A dose ou concentração determina o tipo e a magnitude da resposta biológica. g ou mL por Kg de peso corporal) que. água. geralmente. mas. Por definição. se a exposição for ambiental. de acordo com os valores de DL50. não se esqueçam de que. dose é a quantidade de um agente administrado para um indivíduo e. mg de agente tóxico / kg de peso corpóreo). a concentração da substância em condições de ser introduzida no organismo. mg de agente tóxico / m3 de solo). qualitativas. Tabela 1 . Com relação à dose deve-se distinguir: Dose efetiva 50 (DE50) Trata-se da quantidade de substância (em mg. necessária para matar 50% dos organismos vivos de uma população de animais. segundo cinco classes de toxicidade.RENACIAT . Dose letal média (DL50) É a dose calculada estatisticamente. não se sabe exatamente quanto do agente efetivamente penetrou no organismo. Neste caso. mas.OPAS – NUTES/UFRJ . mg de agente tóxico / g de solo). de um determinado agente químico ou físico. em condições bem determinadas. ou seja.ABRACIT Fase I – Exposição Esta fase é representada pelo período em que o ser humano fica exposto à substância tóxica. também pode ser por massa do meio (ex. produz um determinado efeito na metade de um grupo de animais de certa espécie. é expressa usando-se unidades de massa por massa (ex. é de suma importância a disponibilidade química do agente tóxico. mg de agente tóxico / m3 de ar. Os agentes químicos podem ser classificados. mg de agente tóxico / litro de água. com finalidade de obter informações relativas à toxicidade intrínseca das substâncias. solo. deve-se considerar também.Classificação quanto ao grau de toxicidade Categoria de Toxicidade Extremamente tóxica Altamente tóxica Moderadamente tóxica Levemente tóxica Praticamente não tóxica DL50 oral para ratos < ou = 1mg/kg > 1 a 50 mg/kg > 50 a 500 mg/kg > 0. será usado somente o termo dose no resto desse módulo. A concentração é expressa em unidades de massa por volume do meio (ex. Além da magnitude. ar). A concentração também é comumente expressa através das unidades ppm (partes por milhão) ou ppb (partes por bilhão). A falha desta classificação está no fato dela se basear apenas na toxicidade intrínseca da substância 8 .Curso de Toxicologia ANVISA . sob um conjunto de condições definidas.5 a 5 g/kg > 5 g/kg Esta classificação é utilizada para consultas rápidas. a duração e a freqüência da exposição. o termo correto é concentração. O termo concentração aplica-se à exposição do indivíduo a uma determinada concentração de um agente presente em um compartimento (ex.

intradérmica. relacionados principalmente ao agente químico. portanto. representadas geralmente pela DL50. significa que a pele constitui uma barreira efetiva à absorção do agente tóxico. a partir das vias de exposição. com lesões graves em diversos órgãos. de acordo com a área da Toxicologia em estudo. também. a intensidade do efeito tóxico e a rapidez da resposta em função da via de exposição apresentam-se na seguinte ordem decrescente de eficiência: endovenosa. nas intoxicações intencionais (suicídios e homicídios). fala-se em CE50 e CL50. em seres humanos. quando a dose letal dérmica é muito maior que a dose letal oral. As substâncias químicas penetram no organismo humano. por exemplo. intramuscular. respiratória. Nos casos em que as doses letais por via oral e dérmica são similares àquela administrada por via intravenosa. podem produzir efeitos adversos acentuados. as vias pulmonar e cutânea são as mais importantes na Toxicologia Ocupacional e Ambiental e a via gastrintestinal em Toxicologia de Alimentos e de Medicamentos e. essas condições de exposição não são claramente definidas como nos 9 . A comparação da dose letal de um toxicante por diferentes vias de exposição também fornece informações úteis relacionadas à sua absorção.RENACIAT . os pulmões (inalação) e a pele (cutânea). subcutânea. As vias parenterais têm importância na Toxicologia Social e de Medicamentos. Por outro lado. pressupõe-se que o agente é pronta e rapidamente absorvido por essas vias. dependendo da dose e das condições fisiológicas ou patológicas do indivíduo. Concentração efetiva 50 (CE50) e concentração letal 50 (CL50) Quando se estuda a toxicidade de uma substância introduzida no organismo por inalação.OPAS – NUTES/UFRJ . em velocidades diferentes dependendo de suas propriedades físico-químicas e das condições existentes na superfície de contato como. Entretanto. intraperitoneal.ABRACIT que é um parâmetro extremamente variável. Duração e freqüência da exposição O tempo e a freqüência com que o organismo permanece em contato com o toxicante são importantes na determinação e intensidade do efeito tóxico. ao organismo e à exposição. devendo ser mencionada a duração da exposição do animal ao agente tóxico. a área e permeabilidade da membrana e o fluxo sangüíneo no local de contato. espera-se que um agente que é destoxificado pelo fígado seja menos tóxico quando introduzido no organismo por via oral (passagem pela circulação porta) do que por inalação (circulação sistêmica). Em situações práticas não se deve conhecer somente a toxicidade das substâncias.Curso de Toxicologia ANVISA . considera-se sua concentração no ar e. Assim. oral e cutânea. pois tão importante como conhecer a toxicidade dos agentes químicos. sendo influenciado por uma série de fatores. Vias ou locais de exposição As principais vias de introdução dos toxicantes no organismo humano compreendem o trato gastrintestinal (ingestão). Por exemplo. Essas vias possuem maior ou menor destaque. Assim. é conhecer e saber avaliar o risco tóxico de uma substância química. A via de introdução pode influenciar na toxicidade da substância química. As vias parenterais (intramuscular e intravenosa) constituem meios normais de introdução de medicamentos que.

a principal manifestação tóxica aguda do benzeno é a depressão do sistema nervoso central. anos ou toda a vida). nas quais se observam respostas diferentes. 10 . É importante ressaltar que a redução do efeito provocado pelo aumento da freqüência (fracionamento da dose) somente acontecerá se: • • a velocidade de eliminação for maior do que a de absorção. Entretanto. as exposições crônicas a um agente tóxico podem produzir efeitos imediatos (agudos) após cada administração. similares ou não aos efeitos produzidos nas exposições a longo prazo.ABRACIT estudos conduzidos em animais. algumas vezes. os mesmos termos são usados para descrevêlas: • • • exposição a curto prazo (aguda) – quando o contato é de curta duração e a absorção do toxicante é rápida. o aumento da freqüência poderá resultar em efeitos crônicos. as substâncias químicas são rapidamente absorvidas e os efeitos produzidos geralmente são imediatos. podem resultar em toxicidade para a medula óssea com aumento do risco para o desenvolvimento de leucemia. enquanto exposições repetidas. Por exemplo. Por outro lado. exposição a longo prazo (crônica) – quando as exposições se repetem durante um longo período de tempo (meses. Com relação à freqüência. Suscetibilidade individual A variabilidade da resposta biológica em função da suscetibilidade de cada indivíduo é um outro fator importante em Toxicologia. os efeitos tóxicos observados nas exposições agudas são diferentes daqueles produzidos por exposições repetidas. A dose administrada pode ser única ou múltipla num período de tempo não superior a 24 horas. portanto. nota-se a ocorrência de efeitos retardados. observa-se que. Se não houver nenhumas dessas situações. Nenhuma pessoa é igual à outra e. para dois trabalhadores que desempenham funções iguais durante 30 anos e. além dos efeitos produzidos a longo prazo (crônicos) em baixas concentrações do agente. as respostas tóxicas podem variar de um indivíduo para outro. de forma que os processos de biotransformação e/ou eliminação ocorram no intervalo entre duas exposições.Curso de Toxicologia ANVISA . Para inúmeras substâncias. portanto. é possível que apenas um deles desenvolva uma enfermidade determinada pela exposição aos toxicantes presentes no ambiente de trabalho. uma simples exposição a um agente tóxico que produz um efeito drástico. exposição a médio prazo – quando as exposições são freqüentes ou repetidas num período de um mês ou menos (sobreaguda) ou no período de um a três meses (subcrônica). Por exemplo. expostos no mesmo ambiente e nas mesmas condições. o efeito tóxico causado pela substância for parcial ou totalmente revertido antes da exposição seguinte. pode determinar manifestações de menor intensidade ou não produzir efeitos se a mesma dose ou concentração total for fracionada e o tempo de exposição não for aumentado. Nas exposições agudas.RENACIAT . Existem situações em que exposições iguais determinam respostas iguais e outras.OPAS – NUTES/UFRJ . Porém.

Portanto. 11 . ou seja.OPAS – NUTES/UFRJ . a suscetibilidade do organismo está mais diretamente interligada às fases II e III da intoxicação.RENACIAT .Curso de Toxicologia ANVISA .ABRACIT Como são observadas respostas diferentes entre indivíduos de uma mesma espécie. Essas diferenças interindividuais e intraespecíficas devem-se a diferenças metabólicas que podem ser determinadas pelo estado fisiológico ou pela estrutura genética do organismo. espera-se que ocorram diferenças importantes nas respostas entre indivíduos de espécies diferentes. aos processos toxicocinéticos e toxicodinâmicos.

Curso de Toxicologia ANVISA . é de suma importância o conhecimento dos fatores que influenciam no transporte das substâncias químicas pelas membranas. Transporte passivo Esse mecanismo é dividido em dois subtipos: 12 . foi proposto por Singer e Nicolson. as substâncias podem atravessá-las por diferentes mecanismos. contendo em ambos os lados. o caráter fluido das membranas e. Assim. É de grande importância. em temperatura fisiológica eles têm características quase fluidas. e continua sendo o mais aceito até hoje. A toxicocinética é constituída pelos seguintes passos: Absorção Distribuição Biotransformação Excreção A movimentação do agente tóxico no organismo. ao contrário. Assim. porque dela resulta a quantidade de toxicante disponível para interagir com o sítio alvo e. consequentemente. é determinado.Toxicocinética Nessa fase tem-se a ação do organismo sobre o agente tóxico. apresentados a seguir. sua permeabilidade. procurando diminuir ou impedir a ação nociva da substância sobre ele. portanto. Este modelo denominado de “mosaico fluido”.RENACIAT . Os ácidos graxos presentes na camada lipídica não possuem uma estrutura cristalina rígida. envolve a transposição de membranas celulares. Fatores relacionados com a membrana As membranas celulares têm espessura de 7 a 9 nm. exercer a ação tóxica. Considerando-se as características das membranas celulares. moléculas de proteínas que penetram e às vezes transpõem esta camada.OPAS – NUTES/UFRJ . pela estrutura e proporção relativa de ácidos graxos insaturados presentes na região.ABRACIT Fase II . os quais podem ser agrupados em duas classes distintas. principalmente. em 1972. desde a sua entrada até a sua eliminação. em média e são constituídas por uma camada lipídica bimolecular.

Difusão simples . com uma tendência de equilíbrio das concentrações nos dois compartimentos do sistema.esse processo caracteriza-se pelo consumo de energia. Alguns são muito grandes para passar através dos poros ou muito insolúveis em lipídios para se difundirem na membrana lipídica. as quais apresentam seletividade pelas substâncias e se saturam em altas concentrações. Para explicar esse fenômeno.nesse processo. o processo de difusão é bastante rápido porque a diferença entre C1– C2é significativamente alta. a capacidade de difusão da substância pode ser determinada pela expressão k (C1 – C2). além da hidrossolubilidade da substância. Outra diferença com o 13 . até que o processo de difusão se complete. do tamanho dos poros da membrana que são relativamente grandes nos glomérulos renais (cerca de 40 Å) e pequenos na maioria das células (8 Å). movimento da substância contra gradiente de concentração e a existência de proteínas carregadoras de moléculas. há uma diminuição dos valores de C1 e aumento conseqüente de C2. com a efetivação do processo. expressa pela seguinte equação: p = proporção do composto capaz de atravessar a membrana k = constante de difusão A = área disponível para a difusão d = espessura da membrana C1 = concentração do composto no compartimento extracelular do sistema C2 = concentração do composto no compartimento intracelular do sistema Desse modo. foram propostos mecanismos de transportes especializados.RENACIAT . Entretanto. São eles: transporte ativo . O processo de filtração é dependente. cujo movimento através das membranas.OPAS – NUTES/UFRJ .a maioria dos agentes tóxicos atravessa as membranas do organismo por difusão simples e o grau de penetração é determinado pelo coeficiente de partição lipídio/água. haver consumo de energia. aminoácidos e ácidos nucléicos e também de xenobióticos. No início. Esses sistemas são responsáveis pelo transporte de muitos nutrientes como açúcares. Entretanto. de tal forma que C1 será sempre maior que C2. biotansformação e excreção.ABRACIT . sem contudo. mesmo contra gradientes de concentração. se os valores de A e d forem constantes. portanto. não pode ser explicado por difusão simples nem por filtração. difusão facilitada .Filtração . A proporção de um composto atravessar a membrana por difusão simples pode ser determinada pela lei de Fick. . as substâncias polares de baixo peso molecular (até 600 daltons) passarão através dos poros aquosos. Transportes especializados Existem inúmeros compostos.considerando-se o fluxo de água através dos poros da membrana. O movimento unidirecional do composto através da membrana ocorre porque o valor de C2 tende sempre a diminuir em função da sua distribuição.Curso de Toxicologia ANVISA . essas substâncias são rapidamente transportadas através das membranas. pelo gradiente de concentração na membrana e pelo pKa. a substância também é transportada por um carregador.

será grandemente determinada por suas propriedades físico-químicas. pelo processo de difusão passiva. concentram-se na fase aquosa e as apolares. maior será a sua lipossolubilidade. na fase orgânica. em diferentes pH.: coeficiente de partição n-octanol/água a 37o C e pH 7.7 paracetamol = 1. A hidrossolubilidade é conferida à molécula por grupamentos que permitem a formação de pontes de hidrogênio com as moléculas de água em solução como. Ex.Curso de Toxicologia ANVISA .RENACIAT . sofre um processo de invaginação. as substâncias químicas lipossolúveis. terão capacidade de transpô-las facilmente. A lipossolubilidade é dada à molécula pela presença de grupos alquílicos. Esse tipo de transferência tem se mostrado útil na remoção de material particulado dos alvéolos pelos fagócitos e do sangue pelo reticulo endoplasmático do fígado e rim. devido a variações na tensão superficial pela presença de macromoléculas no fluido extracelular. a não ser que tenham pequeno tamanho molecular e possam ser filtradas. poderá ser obtido através da aplicação da equação de Henderson-Hasselbach. Entre elas destacam-se: Solubilidade Devido à constituição lipoprotéica das membranas biológicas. para ácidos fracos e bases fracas. hidrossolúvel e com pouca ou nenhuma capacidade de transpor membranas por difusão passiva pela fase lipídica. Coeficiente de partição óleo/água É o parâmetro que permite avaliar o grau de lipossolubilidade das substâncias químicas. de natureza lipoprotéica. Quanto maior for a concentração da substância na fase orgânica. carboxila (-COOH). sulfidrila (-SH) e carbonila (-C=O).4 de algumas substâncias: clorpromazina = 79. hidrossolúveis.7 ácido acetil salicílico = 11.é um mecanismo especial no qual a membrana celular. amino (-NH2). é dado pela relação lipossolubilidade/hidrossolubilidade. É importante relembrar que a forma ionizada é polar.79 Grau de ionização ou de dissociação A maioria dos agentes tóxicos comportam-se como ácidos ou bases fracas que possuem um ou mais grupos funcionais capazes de se ionizarem. através dos poros aquosos. naftílicos. os grupos hidroxila (-OH). ou seja. lipossolúveis. O grau de ionização das substâncias.OPAS – NUTES/UFRJ . ou seja. A extensão desta ionização dependerá do pH do meio no qual a substância se encontra e do seu próprio pKa (logaritimo negativo da constante de dissociação da substância). Fatores relacionados com a substância química A passagem dos toxicantes através das membranas celulares. 14 . Este coeficiente é obtido ao se agitar um agente químico em uma mistura de solvente orgânico e água (em condições de pH e temperatura controladas). fenílicos. apolares. por exemplo. Já as substâncias hidrossolúveis não atravessam essas membranas. As substâncias polares.ABRACIT processo de transporte ativo é que na difusão facilitada a passagem acontece a favor de um gradiente de concentração. e engloba partículas líquidas (pinocitose) ou sólidas (fagocitose). endocitose . etc.

4 tem-se: 3.4 = log NI/I 2 = log NI/I NI/I = 102. uma relação de 100 moléculas não ionizadas para cada uma que se dissocia.1. não lipossolúvel e incapaz de transpor a fase lipídica da membrana.4 = log NI/I -4 = log NI/I NI/I = 10-4 nesse caso. qual será o seu comportamento no estômago e no plasma? No suco gástrico.ABRACIT Para ácidos fracos: Para bases fracas: [NI] = forma não ionizada [I] = forma ionizada Tomando-se como exemplo o ácido acetilsalicílico (um ácido fraco com pKa=3.Curso de Toxicologia ANVISA . lipossolúvel e capaz de vencer a membrana celular. mas as bases fortes também.4 . o que resulta na absorção do ácido acetilsalicílico no estômago e conseqüente distribuição. as substâncias ácidas passam as membranas muito mais facilmente em pH ácido. uma vez que os poros apresentam cargas positivas em razão da presença das proteínas e cálcio. Portanto prevalece a forma molecular. Importante ressaltar que o pKa sozinho não indica se um composto tem caráter ácido ou básico. enquanto as de natureza alcalina encontrão melhores chances em pH alcalino.4). Tamanho e carga da partícula (molécula ou íon) A existência de poros na membrana celular permitem a passagem de partículas hidrossolúveis menores que 8 Å . prevalece a forma não ionizada. Quando o pH do meio é igual ao pKa de um composto. Portanto. ou seja.4 . Alguns cátions também têm sua passagem dificultada. a relação é de uma molécula não ionizada para cada 10 mil que se dissocia. No plasma.RENACIAT . a metade deste estará na forma ionizada e a outra metade na forma não-ionizada.7. Esses dados permitem evidenciar que a difusão no sentido sangue ? estômago praticamente não ocorre. com um valor de pH=1.OPAS – NUTES/UFRJ . O contrário acontecerá com uma base fraca. 15 . Aquelas com tamanho superior não sofrem esse processo de filtração. onde o valor pH é de 7. já que os ácidos fracos possuem pKa elevado. Da mesma maneira. os ácidos fortes apresentam pKa baixo assim como as bases fracas.4 tem-se: 3. Os ânions passaam com maior facilidade. Portanto.

Estudos feitos experimentalmente. o que pode ocasionar metemoglobinemia. mo stram que a cocaína. a estricnina. • 16 . que proporcionam grande área de superfície. Embora a grande maioria dos agentes tóxicos sofram absorção no TGI por difusão passiva. a atropina e vários opióides podem sofrer absorção na mucosa bucal. no estômago. etc. o tálio é transportado pelo sistema carregador responsável pela absorção de ferro. o toxicante poderá sofrer absorção na porção do TGI onde existir a maior quantidade de sua forma não-ionizada (lipossolúvel). É importante considerar a apresentação do produto (sólida ou líquida). Isto implica em um desenvolvimento maior de microrganismos. já que as substâncias não sofrerão a ação dos sucos gastrintestinais. seja por sua acidez iônica. alterando assim a velocidade de absorção. Alimentos com elevado teor gorduroso como o leite e o tipo de veículo utilizado na formulação podem facilitar a absorção de substâncias lipossolúveis. estes serão reduzidos a nitritos. é importante a utilização da fórmula de Handerson-Hasselbach. bactéria que reduz. principalmente. seja por ação enzimática. que são rapidamente absorvidos pela mucosa estomacal. digestiva ou trato gastrintestinal (TGI) Uma vez no TGI. concentração enzimática e acidez: estes sucos digestivos. Para se conhecer a fração da substância não ionizada. devido ao maior contato do toxicante com a mucosa. porque o tempo de contato é pequeno nesse local.Curso de Toxicologia ANVISA . um agente tóxico poderá sofrer absorção desde a boca até o reto. Vias de absorção Distinguem-se como principais vias de introdução dos agentes tóxicos no organismo: Via oral. Fatores que interferem na absorção pelo TGI Além das propriedades físico-químicas dos toxicantes.OPAS – NUTES/UFRJ . mais precisamente por transporte ativo. outros fatores poderão interferir na absorção: • estado de plenitude ou vacuidade gastrintestinal: a absorção será favorecida se o estômago estiver vazio. ou aquela apta a sofrer absorção por difusão passiva. Esta absorção é dependente. no entanto.: o pH estomacal das crianças possui menor acidez que o dos adultos. Ex. podem provocar mudanças na atividade ou na estrutura química do agente. Poucas substâncias sofrem a absorção na mucosa oral. o nitrato a nitrito.RENACIAT . já discutidas. Não sendo absorvido na mucosa oral. muitas substâncias serão absorvidas por processos especiais. do coeficiente de partição óleo/água (quanto maior este coeficiente mais fácil a absorção) e resulta em níveis sangüíneos elevados.ABRACIT Absorção A absorção pode ser definida como o processo por meio do qual o agente tóxico atravessa as membranas celulares para alcançar a circulação sangüínea. Um dos fatores que favorecem a absorção intestinal de nutrientes e xenobióticos é a presença de microvilosidades. geralmente pelo processo de difusão passiva. Exemplo: o chumbo é absorvido por transporte ativo e utiliza o sistema que transporta o cálcio. principalmente a Escherichia coli. Como as crianças possuem dietas ricas em nitratos.

efeito de primeira passagem pelo fígado: as substâncias absorvidas no estômago e duodeno entram na circulação porta e passam pelo fígado. Algumas substâncias químicas podem penetrar pelos folículos pilosos. É uma penetração fácil para os agentes químicos. sendo a velocidade desta absorção indiretamente proporcional à viscosidade e volatilidade do agente. Qualquer tipo de substância química. através das células epidérmicas ou folículos pilosos.OPAS – NUTES/UFRJ . que é formada por tecido conjuntivo e onde se encontram vasos sangüíneos. seja ela lipo ou hidrossolúvel. As substâncias lipossolúveis penetram por difusão passiva através dos lipídios existentes entre os filamentos de queratina. glândulas sebáceas e sudoríparas. penetram através da superfície externa do filamento de queratina. 17 . Geralmente eles são agrupados em quatro classes diferentes. Deve-se considerar ainda. folículos pilosos.RENACIAT . a pele constitui uma barreira efetiva contra a penetração de substâncias químicas exógenas.Curso de Toxicologia ANVISA . alguns xenobióticos podem sofrer absorção cutânea. gás ou vapor. quando estas são administradas por via oral. a absorção nesse local. dependendo de fatores tais como a anatomia e as propriedades fisiológicas da pele e das propriedades físico-químicas dos agentes. Via cutânea A pele é um órgão formado por múltiplas camadas de tecidos e contribui com cerca de 10% de peso corpóreo. É uma absorção também importante para alguns metais. de baixo peso molecular. As substâncias químicas podem ser absorvidas. uma vez que eles não necessitam cruzar a região córnea. Alguns fatores que interferem na absorção pelo TGI podem variar de acordo com o sexo e. Este fato é importante na avaliação da intensidade de absorção de xenobióticos por essa via. No entanto. embora não seja uma penetração muito fácil para os toxicantes. consequentemente. ionizada ou não. a capacidade da substância de provocar irritação e vômito. no feminino. devido ao elevado número de células epidérmicas existente.ABRACIT • • motilidade intestinal: a alteração do tempo de esvaziamento gástrico e da motilidade intestinal (pelo toxicante ou alimentos) poderá aumentar ou diminuir o tempo de contato do agente tóxico com a mucosa e. Já as substâncias polares. Fatores que interferem na absorção cutânea Existem vários fatores que podem interferir na absorção através da pele. ácida ou básica. No estado íntegro. a epiderme que é a camada mais externa da pele a derme. Estes três últimos elementos da derme permitem o contato direto com o meio externo. Este efeito pode ser responsável pela menor biodisponibilidade de algumas substâncias. A absorção transepidérmica é o tipo de absorção cutânea mais freqüente. alcançando rapidamente a derme. Absorção transfolicular A absorção nessa região é menos significativa do que a transepidérmica. A pele é formada por duas camadas. podendo ser biotransformadas de maneira mais ou menos intensa. nervos. pode penetrar pelos folículos. no extrato hidratado. mais precisamente pelo extrato córneo contínuo. Absorção transepidérmica A absorção dos agentes químicos pela pele tem sua velocidade limitada pela região córnea da epiderme. principalmente. entre as gestantes e não gestantes.

O contato prolongado com água pode aumentar a hidratação da pele em 3 a 5 vezes. Isto possibilita maior absorção cutânea de xenobióticos. As gestantes apresentam maior volume aquoso corpóreo e. em média. com fluxo em torno de 120 mL/kg/min. já que as severas destroem totalmente o tecido. formando uma crosta de difícil penetração. quando se compara mulheres grávidas e não grávidas. pilosidade: nas áreas em que existem pêlos. extra e intracelular. a absorção cutânea.70 a 1. 5% do sangue bombeado pelo coração passa pela pele. agentes tensoativos: os sabões e detergentes são substâncias bastante nocivas para a pele. Durante a gestação também ocorrem aumentos significativos no fluxo sangüíneo das mãos (em até 6 vezes) e pés (até 2 vezes). normalmente.64 a 1. Inflamação ou fatores que levam à hiperemia aumentarão a absorção cutânea. queimaduras químicas e/ou térmicas: apenas as leves ou moderadas. abrasão da pele: com a descontinuidade da pele. principalmente. em conseqüência. a penetração torna-se fácil. não seriam absorvidas pela pele íntegra. Este fato deve ser considerado. Eles provocam alteração na permeabilidade cutânea. grau de ionização. o que favorece a absorção cutânea.Curso de Toxicologia ANVISA . maior o fluxo sangüíneo no local. maior hidratação do extrato córneo. Estudos demonstram que. quanto mais vascularizada a região. tamanho molecular. Fatores ligados à presença de outras substâncias na pele • • • vasoconstritores: estes vão reduzir a absorção cutânea.ABRACIT 1. Este fato pode aumentar a absorção transepidérmica no homem (maior superfície de contato com o xenobiótico). o que resultará em um aumento na permeabilidade cutânea em até 3 vezes.5 a 13 vezes maior do que nas regiões glabras. Quando comparado à mulher. a absorção cutânea pode ser 3.RENACIAT .73 m2 na mulher). uma vez que. • • • • • 2. a • 18 . o homem possui maior volume aquoso total.OPAS – NUTES/UFRJ . Isto faz com que a sua permeabilidade seja 10 vezes maior do que aquela do extrato totalmente seco. Fatores relacionados ao agente químico (já discutidos anteriormente) • • • volatilidade e viscosidade. 3. Fatores relacionados ao organismo • superfície corpórea: a superfície corpórea total no homem é maior do que na mulher (média de 1. o que poderá influenciar a absorção cutânea de xenobióticos nas gestantes expostas. volume total de água corpórea: quanto maior o volume aquoso corpóreo. maior a hidratação da pele e consequentemente.77 m2 no homem e de 1. mesmo quando presentes em pequenas concentrações. devido à diminuição da circulação sangüínea. veículos: podem auxiliar na absorção. Alteram. fluxo sangüíneo através da pele: deve-se considerar a vascularização das áreas expostas. mas não promovem a penetração de substâncias que. água: a pele tem normalmente 90 g de água por grama de tecido seco. também.

A superfície pulmonar total é de aproximadamente 90 m2. muitas vezes. O fluxo sangüíneo contínuo exerce uma ação de dissolução muito boa e muitos agentes químicos podem ser absorvidos rapidamente a partir dos pulmões.4 a 3 vezes na velocidade de penetração cutânea de agentes químicos. Ex. efeito nocivo local e sistêmico. a possibilidade da ocorrência de hidrólise química. Via respiratória. Como já mencionado. efeito nocivo sistêmico.Curso de Toxicologia ANVISA . evitando sua penetração até os alvéolos. Fatores ligados às condições de trabalho (exposição ocupacional) • • tempo de exposição.RENACIAT . sem causar danos no local de absorção: por exemplo. Absorção de gases e vapores Pelas vias aéreas superiores (VAS) Em geral. consequentemente. inseticidas carbamatos (exceção feita ao aldicarbque é um carbamato com potente ação local). Visto sob este ângulo.ABRACIT • absorção de substâncias hidrossolúveis. benzeno. 4. Os agentes passíveis de sofrerem absorção pulmonar são os gases e vapores e os aerodispersóides. maior será a tendência de ser retido no local. tanto nas vias aéreas superiores. etc. a substância pode ser absorvida na mucosa nasal. pois removem lipídios e lipoproteínas presentes no extrato córneo.: o arsênio. a umidade constante das mucosas que revestem estas vias.: tricloreto de fósforo + H2O HCl + CO2. está ligada à hidrossolubilidade da substância. pulmonar ou inalatória A via respiratória é de suma importância para a Toxicologia Ocupacional. o sexo e o estado gestacional podem alterar parâmetros fisiológicos importantes e. no entanto. originando compostos nocivos. No entanto. constitui um fator favorável. Ex. para cada 10oC de aumento na temperatura. Há. não se dá muita atenção para a absorção desses compostos nas vias aéreas superiores. quanto nos alvéolos. devido às modificações que provocam na estrutura do filamento de queratina.OPAS – NUTES/UFRJ . dióxido de enxofre (SO2) + H2O ácido sulfúrico. solventes orgânicos: estes aumentam a absorção cutânea para qualquer tipo de agente químico. a superfície alveolar de 50 a 100 m2 e o total de área capilar é cerca de 140 m2. 19 . temperatura do local de trabalho: pode haver um aumento de 1. tornando-o poroso e menos seletivo. Quanto maior a sua solubilidade em água. Ex. tanto para as vias aéreas superiores quanto para os alvéolos.: ácidos e bases fortes. a intensidade da absorção cutânea O contato dos agentes químicos na pele podem determinar: • • • efeito nocivo local sem ocorrer absorção cutânea. Muitas intoxicações ocupacionais são decorrentes da aspiração de substâncias contidas no ar. A retenção parcial ou total dos agentes no trato respiratório superior. Estas substâncias poderão ser absorvidas.

deve-se aqui. Uma maneira prática de se observar a solubilidade de uma substância no sangue é determinar o chamado coeficiente de distribuição (K). quando se recorda que a duração do contato entre o ar alveolar e o sangue é de uma fração de segundo apenas. o K permite avaliar a concentração do agente no sangue conhecendo-se sua concentração no ar alveolar. Em relação ao soluto. combinar-se quimicamente com elementos do sangue. no sentido do local onde a pressão parcial é menor. Em outras palavras. a retenção do agente neste local será mais longa e a transferência aos tecidos tardia. a saturação sangüínea será lenta. poderá ser absorvido pelos pulmões. Então um coeficiente baixo implica em uma boa solubilidade no sangue e isto conduz a uma concentração elevada do agente neste meio. além dos efeitos irritantes. Alguns autores utilizam a correlação: concentração do toxicante no sangue por concentração do toxicante no ar alveolar. lipídios. Não foi considerada a presença das membranas alveolares e capilares interpostas entre o ar e o sangue. já que estes fatores alteram a pressão parcial de gases e vapores. Assim. Essas duas fases são separadas por uma barreira dupla: o epitélio alveolar e o endotélio capilar.ABRACIT Os produtos formados. o fator que interfere na absorção pulmonar é a sua concentração no ar alveolar (pressão parcial). Esse coeficiente é expresso pela relação entre a concentração do agente tóxico no ar alveolar pela concentração do agente tóxico no sangue. Diante de um gás ou de um vapor. uma gasosa formada pelo ar alveolar e outra líquida representada pelo sangue. Se o agente tóxico tem pequeno tamanho molecular e boa solubilidade no sangue. Isto porque estas membranas possuem espessura muito pequena (cerca de 1?m) e superfície muito grande.Curso de Toxicologia ANVISA . haverá excreção. Então. justamente devido a esta alta solubilidade. no momento em que se instala o equilíbrio. a importância de fatores ambientais. portanto. Dissolução do toxicante no sangue – neste caso.RENACIAT . se a pressão parcial no ar alveolar for maior que no sangue. ao contrário. considerar a sua solubilidade no sangue. Pode-se observar que dois fatores foram destacados até aqui: a pressão parcial do gás ou vapor e sua solubilidade no sangue. deve-se considerar o agente químico como o soluto e o sangue como solvente. ocorrerá absorção e se for maior no sangue do que no ar alveolar. Este tecido orgânico apresenta tanto uma característica aquosa (3/4 do sangue é água) quanto orgânica (proteínas. e outros componentes). nem sempre.OPAS – NUTES/UFRJ . o agente tóxico pode dissolver-se simplesmente por um processo físico ou. Assim. Na verdade. Quando o coeficiente de distribuição é alto. para os gases e vapores que não estabelecem combinações químicas. Assim. o sangue pode se comportar de duas maneiras diferentes: como um veículo inerte. favorecem também a absorção deles ou de outros agentes pela mucosa já lesada. ou como meio reativo. para avaliar a solubilidade da substância. deve-se considerar a constituição do sangue. No primeiro caso tem-se a dissolução do toxicante no sangue e no segundo caso. mais do que a lipo ou hidrossolubilidade de um agente tóxico. se estabelece uma troca de moléculas entre o ar alveolar e o sangue. os fenômenos inversos acontecem. Pelos alvéolos Nos alvéolos pulmonares duas fases estão em contato. a retenção de gases e vapores nas vias aéreas superiores é sinônimo de proteção contra eventuais efeitos tóxicos. É evidente. Em relação ao solvente. apenas suas solubilidades no sangue assegurarão uma boa absorção pulmonar. tais como temperatura e pressão. No entanto. A importância deste fator surge de maneira mais evidente. 20 . a reação química. Sendo assim. não representando um obstáculo à absorção das substâncias químicas.

pode ocorrer a penetração dessas partículas. sua maior condensação e maior retenção. A penetração e retenção dos aerodispersóides no trato pulmonar depende de fatores como: • diâmetro da partícula: este nem sempre indica o seu comportamento no aparelho respiratório. elas se sedimentarão rapidamente no ambiente. hidrossolubilidade: devido à umidade existente nas VAS. a de maior densidade terá o maior diâmetro aerodinâmico e penetrará menos ao longo das vias aéreas superiores (VAS). em conseqüência. a carga da partícula. que podem aumentar ou diminuir a saturação sangüínea e. muito solúveis em água. que ficam em suspensão no ar. Assim. as propriedades físico-químicas da substância.Curso de Toxicologia ANVISA . A influência desses fatores difere de acordo com o tipo de substância analisada. se existem duas partículas com o mesmo diâmetro físico. o tempo de retenção no trato respiratório. É importante considerar o diâmetro aerodinâmico que é função do tamanho (diâmetro físico) e da densidade da partícula. Aquelas com 21 . Deve-se ressaltar que. devido à força da gravidade. Entretanto. tais como a freqüência cardíaca e respiratória. sem alcançar os alvéolos.OPAS – NUTES/UFRJ . a absorção será favorecida pelo aumento na freqüência cardíaca. originando partículas maiores.ao contrário da dissolução. Geralmente. Combinação química do agente químico com o sangue . o chumbo e o mercúrio. ou seja. no caso do sexo feminino. São várias as substâncias que se ligam quimicamente no sangue como. consequentemente. Assim. • • • Mecanismos de retenção dos aerodispersóides As partículas que medem mais de 30µm não conseguem penetrar no trato pulmonar. por exemplo. o monóxido de carbono (CO). Quanto maior o diâmetro aerodinâmico. somente as partículas com diâmetro menor ou igual a 1?m atingirão os alvéolos e poderão sofrer absorção. Influenciam a condensação. a absorção. No caso da combinação química. condensação: o tamanho das partículas no aparelho respiratório pode ser alterado pela aglomeração ou por adsorsão de água. ocorre aqui uma fixação entre o agente tóxico e o sangue que dependerá da afinidade química entre estes dois elementos. consequentemente. o estado gestacional pode alterar esses parâmetros fisiológicos e. menor a penetração ao longo das vias aéreas superiores. etc. para substâncias com valores de K baixo. a intensidade da absorção pulmonar. temperatura: ela pode aumentar o movimento browniano (movimento natural e ao acaso de partículas coloidais pequenas). quando a “força” de inspiração é aumentada (por exemplo em trabalhos pesados).RENACIAT . As partículas que possuem diâmetro maior. por um período longo de tempo. que é puramente física. Absorção de material particulado ou aerodispersóides Aerodispersóides são partículas sólidas ou líquidas de pequeno tamanho molecular. o aumento da freqüência respiratória favorecerá a absorção.ABRACIT É importante considerar também fatores fisiológicos. as partículas hidrossolúveis tenderão a ficar retidas na parte superior do trato pulmonar. o que provocará maior colisão das partículas e. uma vez que. não ocorrerá um equilíbrio entre agente químico presente no ar alveolar e no sangue. ficarão retidas nas regiões menos profundas do trato respiratório. Já para as substâncias de K elevado (pouco solúvel no sangue).

entretanto. Os fagócitos contendo as partículas podem migrar em duas direções: . Esse muco se move em direção ao epitélio ciliado. onde se depositam por um processo de difusão. as partículas ficam mais tempo no local e se sedimentam devido à força de gravidade. Região nasofaríngea: nessa região. são capazes de penetrar no trato pulmonar. devido ao movimento browniano.até aos brônquios onde são eliminados pelo movimento mucociliar (que é o mais comum). Como o diâmetro da partícula e a velocidade do ar inspirado são elevados e as vias dessa região têm uma mudança brusca de direção. amônia e também a fumaça de cigarro diminuem a velocidade de remoção neste local. sendo que a tosse. por sedimentação. A fagocitose pode remover até 80% das partículas presentes nos alvéolos. Mecanismos de remoção dos aerodispersóides do trato pulmonar Nem todas partículas que se depositam no aparelho pulmonar serão retidas nele. Sabe-se que este mecanismo é capaz de remover as partículas em direção às vias aéreas superiores e que ele é estimulado pela presença das próprias partículas nos alvéolos. as partículas com diâmetro aerodinâmico entre 30 e 5µm depositam-se pelo processo de impactação. O muco está presente devido à secreção das células epiteliais. realizada pelos macrófagos presentes em grande número na região.Curso de Toxicologia ANVISA .OPAS – NUTES/UFRJ .até ao sistema linfático. É o chamado movimento mucociliar. Região nasofaríngea: as partículas são removidas pelo muco. através de um processo de migração. Região alveolar: apenas partículas com diâmetro menor de 1µm conseguem atingir esta região. Outro mecanismo de remoção é a fagocitose. Região traqueobronquial: o processo de remoção é o mesmo anterior (movimento mucociliar). Como o ar não tem muita velocidade e nem há mudanças bruscas de direção nesta região. Algumas substâncias tais como o SO2. Os mecanismos de remoção dependem do local de deposição. ainda bastante discutido. os aerodispersóides.RENACIAT . onde se depositam.ABRACIT diâmetro menor que 30µm. que vibram em direção à faringe. as partículas se chocam com as paredes e ficam retidas. ocasionada pela presença de corpo estranho na região. associado ao movimento dos cílios. Região alveolar: os epitélios dos bronquíolos e dos alvéolos são desprovidos de cílios. . A velocidade do clearence no trato pulmonar pode variar também de acordo com a região. e a força da gravidade pouco influi (as partículas são muito pequenas). através da penetração pelas paredes dos alvéolos. Como a velocidade do ar é praticamente nula. sendo que o mecanismo de retenção e remoção das mesmas varia de acordo com a região do trato pulmonar. vão se chocando com as partículas dos gases presentes nos alvéolos (O2 e CO2) e assim difundem-se até às paredes. pode auxiliar nesta remoção. Região traqueobronquial: partículas com diâmetro aerodinâmico entre 5 e 1µm se depositam nessa região. Na região 22 .

A remoção ocorre em minutos. Na região traquebronquial a velocidade é rápida e a remoção ocorre em minutos ou horas. Ela vai depender do tipo de partícula e do mecanismo de remoção.ABRACIT nasofaríngea a velocidade é muito rápida.OPAS – NUTES/UFRJ . 23 . Em regiões mais profundas dos brônquios esta velocidade de remoção é moderada (cerca de horas). causando as chamadas pneumoconioses. que não foram removidas ou absorvidas.RENACIAT . E na região alveolar a velocidade de clearence é lenta. podem ficar retidas na região. podendo levar de dias até anos para ocorrer. As partículas presentes nos alvéolos.Curso de Toxicologia ANVISA .

Dessa forma. a maioria dos toxicantes atingem seus maiores níveis em locais diferentes do sítio alvo (exemplo: Pb é armazenado nos ossos e atua nos tecidos moles).Curso de Toxicologia ANVISA . da permeabilidade da membrana e da afinidade do tecido pelo composto. que recebem cerca de ¾ do fluxo sangüíneo do organismo. não corresponde ao seu sítio de ação diversos órgãos para sua biotransformação Fatores que afetam a distribuição Normalmente a distribuição ocorre rapidamente e a velocidade e extensão desta. Portanto. da velocidade de difusão nas interfaces sangue-tecido a qual é dependente do coeficiente de partição e do grau de ionização. Fatores ligados à substância • lipossolubilidade e grau de ionização (já discutidos) • afinidade química do agente – durante a distribuição. Este acúmulo do agente tóxico em outros locais que não o de ação. se ligar a outros constituintes do organismo.OPAS – NUTES/UFRJ . tendem a acumular os agentes tóxicos. os rins merecem destaque porque. estes locais de maior concentração são também os sítios de ação e disto resulta efeitos altamente prejudiciais. poderá. Após a entrada do agente tóxico na corrente sangüínea. funciona como uma proteção ao organismo. mas sim que essa substância aparece nesses órgãos com uma concentração a. a distribuição não é a ação de transportar o toxicante. concentrando-se em algumas partes do corpo. quando a concentração sangüínea diminui. ele estará disponível para ser transportado pelo organismo com diferentes destinos: • • • sítio de ação um ou vários sítios de armazenamento – locais onde o composto pode ser armazenado e que. b e c. órgãos como o fígado. o agente alcançará o seu sítio alvo. Em alguns casos. que é o órgão ou tecido onde exercerá sua ação tóxica. É o caso do monóxido de carbono para o qual o sangue representa. Esses fatores são agrupados em duas categorias. Fatores ligados ao organismo: • fluxo sangüíneo – quanto maior a irrigação de um órgão.RENACIAT . também. uma vez que previne uma elevada concentração no sítio alvo. tanto o local de concentração quanto o de ação tóxica. respectivamente. B e C. Felizmente para o homem. para a maioria dos agentes tóxicos. Por exemplo. quando se diz que uma substância se distribui nos órgãos A. através da absorção ou por administração direta. dependerá do fluxo sangüíneo. o agente que está concentrado em outro tecido é liberado para a circulação e daí pode atingir o sítio de ação. os rins e baço. 24 . maior será o contato do toxicante com o mesmo. mas. Os agentes tóxicos nos locais de concentração estão em equilíbrio com sua forma livre no sangue e. não se quer dizer como ela se deslocou da superfície de contato até esses órgãos. sua localização e concentração em diferentes tecidos do organismo.ABRACIT Distribuição Entende-se por distribuição de um agente tóxico. Nesse aspect.

Algumas globulinas também apresentam papel relevante na ligação aos agentes exógenos. nos rins como.Curso de Toxicologia ANVISA . não só porque é o principal fluido de distribuição dos agentes tóxicos. os efeitos de suas ações tóxicas serão decorrentes dessa localização. porém. nesse caso. mas. etc.OPAS – NUTES/UFRJ . inclusive no sítio de ação (dose efetiva). devido a uma série de fatores que podem ser reunidos em dois grupos: afinidade por diferentes tecidos e presença de membranas. o que pode causar oligúria ou anúria. um inseticida organoclorado. A principal proteína. danifica o néfron. Sítios de armazenamento no organismo A distribuição do toxicante. O sangue tem grande importância no estudo da distribuição. Por outro lado.ABRACIT embora representem menos de 1% do peso corporal. o que dificulta sua eliminação renal e facilita sua acumulação. geralmente. Afinidade por diferentes tecidos Ligação às proteínas plasmáticas Várias proteínas do plasma podem se ligar a constituintes endógenos (ex.) e também aos xenobióticos. Por exemplo. recebem de 20 a 25% do débito cardíaco. hormônios. Além disto. O mercúrio inorgânico. pela interação de grupos polares ou não polares dos 25 . sob o ponto de vista da ligação a xenobióticos. Assim. Com exceção das substâncias lipossolúveis de caráter neutro que. preferencialmente. • integridade do órgão – a lesão de um órgão pode determinar a acumulação do toxicante. que lesa o parênquima desse órgão. a ligação de fármacos às proteínas plasmáticas é feita. o mercúrio inorgânico. substâncias lipossolúveis como solventes orgânicos e compostos organomercuriais.RENACIAT . algum equilíbrio pode ser esperado entre a concentração do agente no sangue (dose interna) e nos tecidos. tem afinidade pelo tecido renal. especialmente àqueles de caráter básico. Como exemplo. é a albumina. através do organismo ocorre de maneira não uniforme. triptofano. também por ser o único tecido que pode ser colhido repetidamente sem distúrbios fisiológicos ou traumas orgânicos. tem-se o caso do DDE (diclorodifenileteno). usualmente. terão preferência por tecidos ricos em gordura como o SNC e. • conteúdo de água ou lipídio de órgãos e tecidos – os agentes tóxicos se fixarão em órgãos ou tecidos de acordo com sua afinidade por esses conteúdos. O papel da ligação às proteínas plasmáticas na distribuição desigual dos xenobióticos é o fator mais estudado. compostos inorgânicos ionizáveis e solúveis em água fixam-se. bilirrubinas. a concentração plasmática fornece melhor avaliação da ação tóxica do que a dose (a não ser quando a concentração plasmática é muito baixa em relação à concentração nos tecidos). o que dificulta sua eliminação e aumenta ainda mais sua deposição renal. por exemplo. produto de biotransformação do DDT (diclorodifeniletano). como o sangue circula por todos os tecidos. Destaca-se aqui a α1 glicoproteína ácida. por exemplo. se solubilizam na porção lipídica das lipoproteínas. Os principais locais de depósito são discutidos a seguir.: ácidos graxos. • biotransformação do agente tóxico – o organismo tem capacidade de biotransformar a molécula de alguns agentes tóxicos transformando-as em derivados de maior lipossolubilidade.

ligamse em um único sítio de albumina. Esta ligação atua. concentração do agente . forças de van der Waals.algumas doenças alteram a conformação do sítio de ligação na proteína.o aumento das proteínas plasmáticas resulta em maior ligação dos xenobióticos. que esta ligação é reversível (geralmente feita por pontes de hidrogênio.Curso de Toxicologia ANVISA . no entanto. Entre os fatores que afetam esta ligação destacam-se: competição entre toxicantes . que é. maior a ligação protéica. mesmo com doses não muito grandes.: sulfonamidas e bilirrubina competem pelo mesmo sítio da albumina. à medida que o agente livre se difunde através da membrana capilar. idade . Efeitos tóxicos severos podem aparecer quando há um deslocamento anormal dos xenobióticos de seus sítios de ligação protéica.a concentração de algumas proteínas plasmáticas é alterada com a idade. condições patológicas . causando efeitos tóxicos mais severos. portanto. Ex. Como conseqüência ocorrerá um aumento na concentração livre de uma das substâncias e. a varfarina (anticoagulante) é geralmente deslocado pelo AAS. Assim.: a síndrome nefrótica. a fração ligada se dissocia das proteínas tornando-se apta para ser distribuída. concentração protéica . Ex. Ex.: a teofilina terá uma maior ligação às proteínas plasmáticas quando o pH do sangue está aumentado. consequentemente. Neste caso o efeito terapêutico pode não ser alcançado. ainda.RENACIAT . a chegada ao sítio de ação. possivelmente. portanto. os toxicantes que se ligam essencialmente à albumina estarão mais livres e serão mais rapidamente distribuídos. o risco de intoxicação. Ex.: fenitoína. Conseqüentemente. 26 . Deve-se observar.quanto maior a concentração do fármaco no plasma. Ex. Se a concentração deste anticonvulsivante for muito elevada no plasma a ligação protéica aumenta mais do que o esperado e a fração livre disponível para a distribuição e ação é pequena. Esta competição pode ocorrer entre dois ou mais xenobióticos ou entre xenobióticos e substratos endógenos. ao nitrogênio do aminoácido terminal.OPAS – NUTES/UFRJ .as proteínas plasmáticas não possuem sítios específicos de ligação e duas ou mais substâncias que se ligam ao mesmo sítio protéico. irão competir entre si por esta ligação. o agente tóxico não estará disponível para a distribuição no espaço extravascular.para alguns toxicantes o pH do plasma altera a ligação às proteínas. causando hipoalbuminemia.: aumento de lipoproteína implica em maior ligação da imipramina. Ex. graduando a distribuição dos xenobióticos e.ABRACIT toxicantes com o(s) grupamento(s) protéico(s). que permite a eliminação da albumina através da urina. outras alteram o pH do plasma e podem provocar a ionização do complexo agente-proteína e outras.: os fármacos de caráter ácido. enquanto ligado às proteínas plasmáticas. Ex. O elevado peso molecular das proteínas plasmáticas impede que o complexo toxicante – proteína plasmática atravesse as membranas dos capilares restringindo-o ao espaço intravascular.: as crianças possuem quantidade de albumina menor do que o adulto. no homem. pH . ligação iônica) e. o ácido aspártico. modificam a quantidade de proteínas plasmáticas.

um agente tóxico. outra proteína tecidual.RENACIAT . Assim. o tecido hepático e o renal têm um papel especial. Tecido adiposo Como a lipossolubilidade é uma característica fundamental para o transporte por membranas. tem sua concentração hepática 50 vezes maior do que a plasmática. Os mecanismos através dos quais estes órgãos removem os agentes do sangue não estão bem estabelecidos. A metalotineína. o toxicante poderá penetrar na superfície do cristal. presente no citoplasma das células hepáticas. com elevado coeficiente de partição óleo/água. tais como flúor. o fluoreto (F-) pode ser facilmente colocado no lugar da hidroxila (OH-) e o chumbo e estrôncio no lugar do cálcio. no entanto.OPAS – NUTES/UFRJ . Por exemplo. no entanto. a proteína Y ou “ligandina”. Sendo o armazenamento um mecanismo de defesa. chumbo e estrôncio. Esses órgãos possuem elevada capacidade de se ligarem aos agentes químicos e apresentam as maiores concentrações destes (e também de substâncias endógenas). a ligação a outros tecidos exerce um papel muito importante na distribuição desigual dos agentes pelo organismo. sabe-se que as proteínas intracelulares são componentes fundamentais na ligação dos agentes tóxicos ao tecido hepático e renal. tem alta afinidade pela maioria dos ácidos orgânicos e parece ter importante papel na transferência de ânions orgânicos do plasma para o fígado.ABRACIT Ligações celulares Embora menos estudado que a ligação às proteínas plasmáticas. A ligação de toxicantes a componentes teciduais poderá alterar significativamente a distribuição dos xenobióticos. Recordando: a superfície óssea possui uma matriz orgânica e outra inorgânica. Mais real. O tecido adiposo constitui 50% do peso de um indivíduo obeso e 20% de um magro. poderão se concentrar no tecido adiposo. Os xenobióticos armazenam-se nesse local através da simples dissolução física nas gorduras neutras do tecido. de acordo com o seu tamanho e sua carga molecular. é lógico imaginar que os agentes tóxicos lipossolúveis. por exemplo. Tecido ósseo Um tecido relativamente inerte como o ósseo pode também servir como local de armazenamento de agentes químicos inorgânicos. é pensar na possibilidade de um aumento súbito da concentração do agente tóxico no sangue e no sítio de ação. O líquido é o fluido extracelular e a superfície envolvida é a matriz inorgânica do osso. de uma maneira geral. A rapidez com que o fígado se liga a xenobióticos pode ser exemplificada pelo chumbo que. pode ser armazenado no tecido adiposo em grande extensão e isto diminuirá a sua biodisponibilidade (concentração disponível para atingir o sítio alvo). Sob o aspecto de ligação a xenobióticos. quando comparados com outros órgãos. pode-se pensar que a toxicidade de uma agente químico será menor para a pessoa obesa como para uma pessoa magra. cobre e zinco. Após ser trazido até o cristal ósseo através do fluido extracelular. tem sido encontrada no fígado e rins ligada ao cádmio. devido a uma rápida mobilização das gorduras. 27 . esta sendo formada pelos cristais de hidroxiapatita [3Ca3(PO4)2Ca(OH)2]. no qual as mudanças ocorrem entre a superfície óssea e o líquido que está em contato com ela. Assim. 30 minutos após a administração.Curso de Toxicologia ANVISA . já que a fração destes ligada aos tecidos será inclusive maior do que a ligada às proteínas plasmáticas. O fenômeno de captura dos xenobióticos pelos ossos pode ser considerado essencialmente um fenômeno químico.

aumentando a sua concentração plasmática e por troca iônica. independente do pH deste líquido. já que eles não entram no cérebro em quantidades significativas. osteossarcoma e outras neoplasias. O agente tóxico pode ser liberado dos ossos por dissolução da hidroxiapatita pela atividade osteoclástica (destruição do tecido ósseo provocado pela ação dos osteoclastos. Presença de membranas ou barreiras de exclusão As substâncias químicas. por exemplo. . Assim. enzimas. etc) pela ação do paratormônio. o nucleopineal e o lóbulo posterior da hipófise são mais permeáveis do que outras áreas cerebrais. A barreira do sistema nervoso central (SNC) possui três mecanismos de exclusão: .RENACIAT . a concentração de substâncias ácidas no leite é menor que a do plasma. que protege o cérebro da entrada de substâncias químicas. para alcançar o fluido intersticial.: o córtex. provocar efeitos tóxicos no local. Esse armazenamento não é irreversível. mas. Assim.as células endoteliais dos capilares do SNC são muito finas e encontram-se intimamente unidas e não deixam poros aquosos entre elas. ou não. Isto impede a difusão de substâncias polares de baixo peso molecular. mas também a membrana das células gliais. podem também ser excluídas de outros. Leite materno A mulher que amamenta e se expõe a agentes tóxicos poderá passá-los para o leite com conseqüentes prejuízos para o lactente. Não está claro se a maior permeabilidade destas áreas decorre de um suprimento maior sangüíneo ou de uma permeabilidade mais adequada da barreira ou dos dois fatores juntos. O chumbo não é nocivo para os ossos. se no lugar do cálcio o osso contiver um toxicante. Ex. distribuem-se prontamente no leite e atingem concentrações similares à do plasma.ABRACIT O armazenamento de xenobióticos no tecido ósseo poderá. mas o flúor pode provocar fluorose óssea e o estrôncio radioativo. . Os princípios que regem o transporte das substâncias através de membranas são também os que comandam a entrada de xenobióticos no cérebro.Curso de Toxicologia ANVISA . Barreira Hematoencefálica A chamada barreira hematoencefálica. A eficiência da barreira hematoencefálica varia de uma área do cérebro para outra. o que impõe uma película a mais a ser transposta. que diminui a distribuição e ação dos toxicantes no SNC. tendo que atravessar não somente o endotélio capilar. este será deslocado para a corrente sangüínea. em contraste com outros tecidos. aumento da atividade osteolítica (destruição do tecido ósseo provocada por substâncias químicas.os capilares do SNC são circundados pelos astrócitos (tecido conectivo glial). Por ser mais ácido que o plasma. como foi visto. que tem ação descalcificante óssea pois. Não eletrólitos como etanol. os compostos básicos podem se concentrar no leite. somente a 28 . Como este fluido é pobre em proteínas. hormônio da paratireóide. é um local menos permeável do que a maioria de outras áreas do corpo. células do próprio tecido ósseo que têm tal função). Ao contrário. Estes fatos juntos atuam como um mecanismo de proteção. o toxicante tem dificuldade em se mover entre os capilares. podem se acumular em determinados sítios.a concentração protéica no fluido intersticial do SNC é a mais baixa de todo o organismo. o agente tóxico não pode usar a ligação protéica para aumentar a distribuição dentro do SNC.OPAS – NUTES/UFRJ .

tais como a troca de nutrientes (O2. afeta a sua permeabilidade. para uma substância com VD relativamente pequeno. Na verdade. o termo “barreira” placentária demonstrou o conceito que a principal função da placenta era proteger o feto contra a passagem de substâncias nocivas provenientes do organismo materno. como resultado da fixação protéica. Anatomicamente a placenta é o resultado de várias camadas celulares interpostas entre a circulação fetal e materna. VD = dose (mg) / concentração plasmática (mg/L) Os compostos que se ligam fortemente com as proteínas ou que são muito lipofílicos. desde que seja lipossolúvel. ou seja. Ao contrário. Esse material vital. provavelmente. Na espécie humana ela possui ao todo seis camadas. a velocidade de entrada no SNC é proporcional ao coeficiente de partição óleo/água da substância. a toxicidade do xenobiótico depende de seu VD. Já a maioria dos xenobióticos que se difundem através da placenta o fazem por difusão passiva.ABRACIT forma livre estará apta para entrar no cérebro. Volume aparente de distribuição (VD) O volume aparente de distribuição (VD) é uma forma de relacionar a quantidade de agente tóxico presente no organismo com a sua concentração plasmática. é um parâmetro toxicocinético que indica a extensão de sua distribuição. Sabe-se hoje. Redistribuição 29 . nem sempre o local que contém a maior fração do toxicante é o mais lesado. o que indica que o xenobiótico distribui-se a vários compartimentos do organismo e encontrase em baixa concentração no plasma. a relação entre o número de camadas e a permeabilidade placentária não está suficientemente estudada. três de origem materna e três de origem fetal. A lipossolubilidade é um fator preponderante na velocidade e quantidade de toxicante que entra no SNC. Poderia se pensar que as espécies que apresentam placenta com maior número de camadas são mais protegidas contra agentes tóxicos durante a gestação. 100 litros ou mais. Muitas vezes. a redução do VD pode determinar um aumento nas concentrações plasmáticas com risco de ocasionar intoxicação. Entretanto. dividindo-se a dose administrada pela concentração plasmática e expresso em litros. é transportado por processo ativo. esse sítio funciona como um simples depósito.). fazendo com que sejam estimados volumes aparentes de distribuição muito grandes. É calculado. Embora não totalmente efetiva na proteção do feto contra a entrada de xenobióticos.RENACIAT . a placenta não representa uma barreira protetora efetiva contra a entrada de substâncias estranhas na circulação fetal. apresentam-se em concentrações muito baixas no plasma. etc. Entretanto. CO2. Assim. que ela possui funções mais importantes. existem alguns mecanismos de biotransformação. O número de camadas varia com a espécie e com o período de gestação e isto. que podem prevenir a passagem placentária dessas substâncias.OPAS – NUTES/UFRJ . necessário para o desenvolvimento do feto. a maior fração permanece no plasma. com gasto de energia. “Barreira” Placentária Durante anos. provavelmente. A barreira hematoencefálica não está totalmente desenvolvida por ocasião do nascimento e esta seria uma das razões para a maior toxicidade de substâncias químicas em recém-nascidos.Curso de Toxicologia ANVISA . ou seja. mas.

Após o término da injeção. o início da anestesia é rápido e o término também.RENACIAT . ela ainda estará armazenada nestes locais na forma ativa e sua saída definitiva dependerá de biotransformação e excreção. Se houver saturação do local de armazenamento com a dose inicial. o fármaco alcança sua concetração máxima no cérebro.ABRACIT O término do efeito tóxico de uma substância costuma ocorrer por biotransformação ou excreção. pois ambos estão diretamente relacionados com a concentração da substância no cérebro. 30 . Entretanto.Curso de Toxicologia ANVISA .OPAS – NUTES/UFRJ . uma dose subseqüente pode produzir efeito prolongado. cerca de um minuto após sua administração. a concentração plasmática do tiopental cai. porque há pouca ligação com componentes cerebrais. um fármaco altamente lipossolúvel. mas. à medida que ele se difunde para outros tecidos como os músculos. A concentração do fármaco no cérebro segue a do plasma. Desse modo. Um exemplo clássico é o uso endovenoso do anestésico tiopental. também pode resultar da redistribuição da substância do seu sítio de ação para outros tecidos. Como o fluxo sangüíneo cerebral é muito alto.

portanto. o organismo apresenta mecanismos de defesa que buscam diminuir a quantidade da mesma. porque as substâncias lipofílicas podem ser reabsorvidas e tendem a se acumular no organismo. pulmões e trato gastrintestinal – denominada lipofilicidade . Conseqüentemente. for transformada em um composto mais polar. É comum encontrar-se na literatura científica.ABRACIT Biotransformação Para reduzir a possibilidade de uma substância desencadear uma resposta tóxica. compreendida como um conjunto de alterações químicas (ou estruturais) que as substâncias sofrem no organismo. Os compostos hidrofílicos. geralmente. ocasionadas por processos enzimáticos.: a piridina é biotransformada no íon N-metil piridínico que tem toxicidade cinco vezes maior que o precursor. o que facilita sua excreção urinária. biotransformação e eliminação. porém. destoxificação significa diminuição de toxicidade e nem todas as reações de 31 . é necessário diminuir a difusibilidade do toxicante e aumentar a velocidade de sua excreção. são facilmente excretados pelos rins. que se difunde rapidamente. A biotransformação pode ser. Esse termo é comumente usado para se referir à biotransformação o que é compreensível. se uma substância lipofílica.Curso de Toxicologia ANVISA . com o objetivo de formar derivados mais polares e mais hidrossolúveis. A propriedade física que facilita a absorção de muitos xenobióticos através da pele.500 mL de água. a destoxificação do benzeno. os termos metabolização e destoxificação como sinônimos de biotransformação. depende de sua conversão para compostos hidrossolúveis através de um processo conhecido como biotransformação. Isto porque. no entanto. b) mecanismo de desativação . será muito mais facilmente excretada pela urina. esse passo da toxicocinética será abordado. Hoje. obtém-se uma substância que é 500 vezes mais hidrossolúvel do que o xenobiótico original (benzeno) e que. o que inclui absorção.quando o produto resultante é menos tóxico que o precursor. Ex.constitui um obstáculo à sua eliminação. o qual é catalisado por enzimas presentes no fígado e em outros tecidos.OPAS – NUTES/UFRJ . a eliminação de um xenobiótico. que chega de forma ativa ao tecido alvo assim como. Mecanismos de biotransformação A biotransformação pode ocorrer através de dois mecanismos: a) mecanismo de ativação ou bioativação . tem-se uma redução na velocidade de difusão e um aumento da solubilidade em água.que produz metabólitos com atividade igual ou maior do que o precursor. apresentam absorção mais precária. distribuição. separadamente. Assim. a destoxificação não é sinônimo de biotransformação. diminuir o tempo de permanência desta em seu sítio de ação. Embora existam autores que consideram a biotransformação como um dos processos de eliminação. freqüentemente. Entretanto. que é 100 vezes mais hidrossolúvel. visto que os produtos da biotransformação de xenobióticos são conhecidos metabólitos. O mesmo ocorre com o inseticida paration que é biotransformado em paraoxon. A posterior sulfatação do fenol produz um composto que possui uma solubilidade em água de 1g em 3 mL.RENACIAT . Como resultado dessas duas reações. composto responsável pela ação tóxica do praguicida. utiliza-se o termo metabolismo para descrever o comportamento geral das substâncias (endógenas e exógenas) no organismo. Por exemplo. então. por sua vez. que apresenta uma solubilidade de 1g em 1. Para isso. consiste em sua oxidação a fenol. aqui.

ou seja. para os compostos lipossolúveis. o fenol formado. modificam a estrutura química da substância mediante adição de um grupo funcional (-OH. Portanto. A fase I compreende um conjunto de reações de oxidação. é então conjugado por uma reação de fase II (sulfatação) em fenil sulfato. 32 . principalmente. No entanto. Um bom exemplo é o fenol que é excretado após conjugação direta. acetilação. não somente pela natureza da reação envolvida (oxidação. As substâncias que possuem grupos funcionais hidrofílicos sofrem conjugação direta. placenta. Essas reações. metilação. tem-se sempre as reações pré-sintéticas como condição para posterior conjugação. As reações de biotransformação de fase II. etc. etc. redução. ele é inicialmente biotransformado em fenol pela introdução de um grupo hidroxila (-OH) durante a fase I (oxidação) e. Entretanto. -NH2. freqüentemente. o que resulta em um pequeno aumento de hidrofilicidade. produzirão metabólitos menos tóxicos ou ativos que o seu precursor. redução e hidrólise que preparam os toxicantes para as reações da fase II. com formação de produtos facilmente excretáveis. Essas reações catalizadas pelas enzimas biotransformadoras de xenobióticos são classificadas em reações de fase I (ou pré-sintéticas) e reações de fase II (sintéticas ou de conjugação). Sítios de biotransformação A biotransformação pode ocorrer em qualquer órgão ou tecido orgânico como. As mitocôndrias. pouco polares. testículos. como microssômicas ou citosólicas. pulmões. as reações de biotransformação são referidas. enquanto a biotransformação do benzeno requer ambas as reações. Por ser o sítio primário para a biotransformação. pele. no intestino. A biotransformação é efetuada. destacandose entre elas. Fases da biotransformação As reações de biotransformação são categorizadas. também chamadas de reações de conjugação. rins. Assim. o fígado é potencialmente vulnerável à ação tóxica de um xenobiótico que sofre bioativação. O fígado é o maior órgão do corpo humano com diversas e vitais funções. a grande maioria das substâncias. conjugação com glutationa e conjugação com aminoácidos. sejam elas endógenas ou exógenas são biotransformadas no fígado.Curso de Toxicologia ANVISA .). incluem glicuronidação. Na maioria das reações de conjugação formam-se compostos altamente polarizados e hidrossolúveis que são prontamente excretados pelos rins. a velocidade de excreção do agente tóxico está relacionada com sua estrutura química.ABRACIT biotransformação. como citado acima.RENACIAT . geralmente. núcleos e lisossomas possuem menor capacidade de biotransformação. Os substratos endógenos dessas reações interagem com grupos funcionais presentes na molécula do xenobiótico ou que foram introduzidos ou expostos durante a fase I. também pela seqüência normal com que elas ocorrem. mas. sulfonação (mais conhecida como sulfatação). geralmente por enzimas. as transformações de xenobióticos e nutrientes.OPAS – NUTES/UFRJ . por exemplo. aquelas existentes nos chamados microssomas hepáticos (pequenas vesículas presentes no retículo endoplasmático) e na fração solúvel do citoplasma (citosol). -SH. de acordo com as localizações subcelulares das enzimas envolvidas. ou -COOH).

no aparelho digestivo. • Hidrólise É uma reação na qual a adição de uma molécula de água separa o toxicante em dois fragmentos ou moléculas menores.RENACIAT . entre outras. 33 . muitas reações de oxidação não envolvem oxigênio. A enzima Cit P450 redutase. do citocromo b5. Por exemplo: desidrogenação alcoólica. também possam ser hidrolizadas. É o caso. O Cit P450 parece estar localizado nas camadas profundas na membrana do retículo endotelial liso. embora menos conhecidas e importantes que o Cit P450 podem também biotransformar xenobióticos. se reduz e se liga ao oxigênio e ao toxicante. As reações de redução podem ocorrer através da formação de duplas ligações nitrogênio-nitrogênio (azo-redução) em grupos nitro (NO2). por exemplo. dessulfuração. os compostos amino formados são oxidados e formam metabólitos tóxicos. chamado de P450 porque. desalogenação redutora. e nas supra-renais. recebeu essa denominação. com o átomo de ferro em seu núcleo. Certos xenobióticos são lisados antes de sofrerem outras reações de biotransformação. A mais simples delas é a desidrogenação que consiste na remoção de hidrogênio da molécula.Curso de Toxicologia ANVISA . A maioria dessas reações são evidenciadas pelo nome da reação ou enzima envolvida. desaminação. nos microssomos hepáticos. Nesses casos. envolvendo enzimas microssômicas ou não.OPAS – NUTES/UFRJ . nitrilas e hidrazidas. 1 O citocromo P450 é um sistema de enzimas microsomiais da família das hemoproteínas.ABRACIT Reações de fase I • Oxidação A oxidação é uma reação química na qual o substrato perde elétrons. epoxidação e sulfoxidação. graças à sua capacidade de transferência de elétrons. O principal sistema enzimático responsável pela oxidação de xenobióticos é o Citocromo P4501. O grupo hidroxila (-OH) é incorporado em um fragmento e o hidrogênio no outro. como no retículo endoplasmático liso encarregado da síntese de esteróides. São catalisadas por redutases microssômicas e citosólicas e pelas bactérias intestinais. A natureza dessas reações também é evidenciada pela sua denominação. embora amidas. como por exemplo. em sua forma reduzida está ligado ao monóxido de carbono. e tem um pico de absorbância no comprimento de onda de 450nm. Outras enzimas estão presentes nos microssomos hepáticos e. A redução pode ser efetuada enzimaticamente. Esta enzima é a oxidase terminal do sistema de oxidases mistas que recebe os elétrons provenientes de outras fases da reação. O citocromo P450 2D6 ou CYP2D6 é uma das enzimas hepáticas mais importantes desse sistema complexo. que está localizado fora das membranas do retículo endoplasmático. A reação por adição de oxigênio foi a primeira a ser descoberta e. A hidrólise de ésteres (R-COOR) é feita pelas enzimas denominadas esterases. mais especificamente. as reações de redução. • Redução Essa é uma reação química através da qual o substrato ganha elétrons. promovendo de fato a oxidação do composto. Assim. hidroxilação aromática. desalquilação. por essa razão. É também encontrado nas glândulas. redução de carbonila entre outras. é responsável pela redução de uma série de produtos. A mais comum destas reações é a hidrólise de ésteres. nos testículos. azoredução. Esta enzima é uma hemoproteína. tanto nas mitocôndrias destas células. NADPH dependente. Como exemplo de reações por adição de oxigênio destacam-se a hidroxilação. Localizam-se nas membranas do retículo endoplasmático dos hepatócitos. freqüentemente resultam na ativação do xenobiótico em vez de destoxificação. onde catalisam reações de oxidação de numerosas substâncias. que podem ser de origem microssômica ou não. localizada fora da membrana do REL. compostas de uma parte protéica (apoproteína) e um grupo hemoprostético. Entretanto.

maior ionização. 2 34 . formam parte de enzimas e anticorpos e transportam oxigênio. conseqüentemente. uma esterase pode. As enzimas envolvidas incluem a coenzima A. Conjugação com ácido glicurônico . na conjugação observa-se: aumento do tamanho → maior polaridade → maior ionização → maior excreção → menor toxicidade.OPAS – NUTES/UFRJ . ou seja. tirosina. são poucas aquelas capazes de sofrerem conjugação glicurônica. treonina. provenientes ou não da fase pré-sintética. leucina. A ionização. arginina. fenilalanina. os xenobióticos. triptofano e valina. especialmente o ácido glicurônico Conjugação com compostos simples como.RENACIAT . quanto mais ionizado estiver um ácido orgânico no pH do meio. portanto. Reações de fase II Um fator importante na toxicidade de um xenobiótico é a sua capacidade de ser excretado. Nas reações de conjugação. Ou seja. glicina. o ácido uridino difosfato glicurônico (UDPGA) é formado enzimaticamente na fração solúvel do fígado. ligam-se a substratos endógenos do organismo formando metabólitos com tamanho molecular elevado e. facilmente excretados do organismo. metionina. Exemplo: Os aminoácidos são ácidos orgânicos que encerram um ou mais grupamentos amina (-NH2) em sua molécula. ácido glutâmico. asparagina. por sua vez. geralmente.Curso de Toxicologia ANVISA . glutamina. Em relação às substâncias endógenas. na sua forma “ativa”. É claro que moléculas com momento dipolo baixo (carga positiva perto da carga negativa) terão uma simetria maior e. alanina. onde está ligado o acetato ou outros ácidos graxos de cadeia curta. isoleucina. ligado a uma coenzima da qual é transferido para o xenobiótico.o ácido glicurônico é um derivado 6-carboxil da glicose. depende do chamado momento dipolo (ou grau de polaridade). uma ionização mais difícil. mais rapidamente ele será excretado pelos rins. As conjugações mais freqüentes são aquelas feitas com ácido glicurônico e com o sulfato. amidas e outros derivados da anilina. cisteína. dos quais dez são essenciais (sublinhados): ácido aspártico. portanto. Esta forma ativa doa o ácido glicurônico para se conjugar com o xenobiótico e esta reação é catalisada pela transglicuronilase ou glicuroniltransferase. Eles constituem as estruturas fundamentais das proteínas e dos ácidos nucléicos. provocar a quebra de acetanilidas. a adenosina ou fosfoadenosina fosfato (PAP) onde está ligado o sulfato.ABRACIT Geralmente essas esterases não possuem uma boa especificidade. metionina e etionina e a Uridina difosfato (UDP) onde se liga o ácido glicurônico e a glicose. sulfato e acetato O composto endógeno envolvido na conjugação está. Sua forma forma ativa. formado durante o metabolismo desse açúcar. ou seja. Os conjugados glicurônicos ou glicuronídios são muito polares e. conseqüentemente. Os principais compostos endógenos envolvidos nas reações de conjugação são: • • • Aminoácidos2 e seus derivados. mais excretáveis e menos tóxicos. ou seja. Já moléculas com grandes dipolos (ou seja. prolina. além de hidrolisar ésteres. serina. lisina. e parece que os rins dos vertebrados é constituído de maneira e excretar eletrólitos mais facilmente que não eletrólitos. da distância entre o centro geométrico de todas as cargas positivas e de todas as cargas negativas. Vinte tipos de aminoácidos existem no corpo humano. presente na fração microssômica hepática. moléculas onde as cargas positivas e negativas estão distantes) terão uma menor simetria e. por exemplo. histidina. Assim. tais como a glicina e cisteína Carboidratos e seus derivados.

é indispensável que o toxicante possua um grupo carboxila. Conjugação com glutationa – nessa reação. A metilação é uma reação importante na transformação de compostos endógenos e participa da biossíntese de vários aminoácidos e esteróides. Essa reação é importante na destoxificação de epóxidos e peróxidos. idade.Curso de Toxicologia ANVISA . O conjugado formado se rompe nos rins produzindo o Cis-derivado. a glutationa (GSH). variabilidade genética. exceto na destoxificação do arsênico. A glutationa-S-transferase encontra-se em células de muitos tecidos do organismo. se o xenobiótico é metilado. que são menos tóxicos. a glicina. A reação consiste na transferência de um grupo metila (-CH3) a um grupo funcional hidroxila. que é a forma ativa do sulfato. a metilação os mascara. portanto. Fatores que modificam a biotransformação A eficiência dos processos de biotransformação depende de vários fatores que incluem dose e freqüência de exposição. Certas enzimas possuem elevada afinidade.OPAS – NUTES/UFRJ . Os compostos inorgânicos do arsênico transformam-se em metabólitos mono e dimetilados. Esta ativação envolve o uso de ATP e é feita pelas enzimas ATP-sulfato-adenil-transferase e ATP-adenil-sulfato-3fosfotransferase. A glutationa é um tripeptídio (ácido glutâmico-glicina-cisteína). Conjugação com aminoácidos – a reação consiste na formação de uma ligação peptídica entre o grupo amino de um aminoácido. Os compostos formados são excretado na urina porque o sistema de transporte do rim reconhece o aminoácido. Os produtos da conjugação com sulfatos são sais de sulfatos ácidos (SO3) ou de sulfamatos (NHSO3). A reação é catalisada pela enzima glutationa-S-transferase que tem como cofator o própio glutation. o PAPS (3-fosfoadenosina-5-fosfossulfato). gênero. catalisada pelas metiltransferases e o composto doador de grupos metila é a SAM (S-adenosil-metionina). Se essa reação diminui significativamente os níveis celulares de glutationa. impedindo que participem das reações de fase II e. Enquanto as reações de fase I ativam grupos funcionais. presente na fração microssômica hepática e que sob ação da sulfoquinase cede o sulfato ao xenobiótico. amina ou sulfidrila. Os íons sulfatos presentes no organismo também terão que ser ativados para se conjugarem com os xenobióticos. Forma-se. mas baixa capacidade para biotransformar 35 . estado nutricional. o organismo pode sofrer danos consideráveis devido à peroxidação lipídica ou por outros tipos de agressão química. Conjugação com sulfato . em pH fisiológico são totalmente ionizados e rapidamente excretados pelos rins. Metilação – tem papel de menor importância na biotransformação de xenobióticos.ABRACIT tiroxina e bilirrubina. Dose e freqüência da exposição . estado patológico e a exposição a outros agentes que podem inibir ou induzir as enzimas biotransformadoras de xenobióticos. Para que essa reação ocorra. geralmente. através de seu grupo sulfidrila (nucleofílico).RENACIAT . que se acetila para produzir um conjugado do ácido mercaptúrico que é excretado pela urina. assim com na metilação do DNA. então. espécie.a dose geralmente altera a via de biotransformação.este tipo de conjugação é quase tão comum quanto a anterior. sua taxa de eliminação diminui. que. formando o conjugado. e o grupo carbonila do xenobiótico. une-se a um carbono eletrofílico do toxicante. É como se o organismo tivesse “guardado” este tipo de conjugação para a biotransformação de xenobióticos.

normalmente. Em relação aos idosos. Dieta e estado nutricional . Exemplo: cerca de 90% do acetaminofeno (paracetamol). nos rins. originando o fosgênio. por biotransformar mais rapidamente este solvente. apenas 43% será excretado como tal. Algumas pessoas conseguem acetilar essa substância rapidamente. Espécie – as diferenças interespecíficas na capacidade de biotransformação de substâncias químicas são bem conhecidas e constituem.).o estado nutricional é bastante importante para a biotransformação pois pode alterar a atividade do Cit P450 (oxidase ou redutase).RENACIAT . utilizada para o desenvolvimento dos testes de segurança de medicamentos realizados em animais. Variabilidade genética – a capacidade biotransformadora varia amplamente de um indivíduo para outro em função de diferenças genéticas. E e do complexo B. Esse fato é explicado pela menor capacidade do fígado das fêmeas de biotransformar xenobióticos. ocorre aumento na capacidade de biotransformação e com a castração de machos há uma diminuição dessa capacidade. entre elas o homem. conseqüentemente. serão rapidamente saturadas quando doses elevadas do agente tóxico são administradas e outras vias secundárias passam a ter um papel mais importante.Curso de Toxicologia ANVISA . também apresentam estas modificações (ex.: animais machos são mais suscetíveis à ação tóxica do clorofórmio.: o tetracloreto de carbono e halotano). Gênero . a base da toxicidade seletiva. a C.para algumas substâncias. não só a atividade diminuída do Cit P450. Embora essas diferenças sejam mais pronunciadas em ratos. esta pode levar a uma sensibilização ou indução de receptores enzimáticos. Acredita-se que as diferenças entre os gêneros sejam causadas pelos hormônios sexuais. tendo em vista que. tais como menor fluxo sangüíneo e menor eficiência no sistema da excreção renal e biliar. por exemplo. ácido acetilsalicílico. Por isso. apresentam menor capacidade de biotransformar xenobióticos e. As deficiências em vitaminas. heparina. outras espécies. Ex.com relação à idade. Geralmente. metabólito intermediário ativo. etc. mas também outros fatores. Além disso. enquanto outras.: nicotina. é biotransformado através da conjugação com sulfato. em doses baixas (15 mg/Kg). A menor atividade hepática em fêmeas. o Cit P450 dos recém-nascidos tem apenas 20% a 50% da atividade observada em adultos. suas deficiências podem alterar a energia e o estado 36 . especialmente. Por exemplo. contribuem para a menor biotransformação dos xenobióticos.OPAS – NUTES/UFRJ . ao se administrar testosterona às fêmeas. reduzem a velocidade de biotransformação. a reação de acetilação da isoniazida em humanos é particularmente influenciada por fatores genéticos. A influência do sexo sobre a biotransformação também pode ser observada em processos que ocorrem em outros órgãos como. Elas estão direta ou indiretamente envolvidas na regulação do Cit P450. Em relação à freqüência. existem diferenças entre as respostas tóxicas em animais machos e fêmeas. Idade . aumentando a biotransformação. tanto os animais jovens. Em doses elevadas (300 mg/kg). quanto os velhos. são mais suscetíveis aos seus efeitos tóxicos. no entanto. Estudos realizados em ratos demonstraram que as fêmeas são mais suscetíveis a uma dose de hexobarbital do que os machos (elas dormem por um tempo maior). passando a ser significativa as excreções como glicuronídio e ácido mercaptúrico (conjugação com glutationa). o fazem lentamente. provavelmente. diminuirá a ação de substâncias que são biotransformadas pelo mecanismo de bioativação (ex. tornando-as mais suscetíveis à ação da maioria dos agentes tóxicos.ABRACIT substâncias exógenas.

devido à diminuição excessiva de glicose no sangue. A inibição enzimática envolve mecanismos diversos. Com isto. o fenobarbital e o álcool são exemplos de indutores enzimáticos. conseqüentemente. desde a inibição da síntese protéica até a competição entre os substratos pelos centros ativos comuns das enzimas. Ao contrário. devido a uma redução drástica das atividades enzimáticas do fígado. Dietas pobres em proteínas diminuem a síntese enzimática e. Estado patológico – muitas patologias podem alterar a capacidade individual de biotransformação de xenobióticos. conseqüentemente.o sistema enzimático Cit P450 é influenciado por uma série de substâncias. que acarretam diminuição do fluxo sangüíneo. dessa forma. em particular. uma dose terapêutica desse medicamento poderá causar graves crises de hipoglicemia. modificam igualmente a biotransformação e a depuração dos agentes tóxicos. as doenças hepáticas como cirrose. podem aumentar a toxicidade de substâncias ativas.OPAS – NUTES/UFRJ .ABRACIT redox das células. diminuindo a produção de cofatores necessários para a fase de conjugação. Distúrbios cardiovasculares. que podem induzir ou inibir a sua atividade. a biotransformação de várias substâncias e a sua própria. a biotransformação e. Por exemplo.Curso de Toxicologia ANVISA . alterando a biotransformação de determinados compostos. a fenilbutazona (antiinflamatório e antireumático) e o cloranfenicol podem inibir a biotransformação enzimática da tolbutamida. 37 . que aumentam a concentração do Cit P450 e. Inibição e indução enzimática . icterícia obstrutiva. podem também reduzir o potencial tóxico daqueles agentes que necessitam de biotransformação prévia para se tornarem ativos. medicamento hipoglicemiante. o que pode resultar em tolerância farmacocinética. mas.RENACIAT . carcinomas e hepatite.

ou não. Isto dependerá de alguns fatores. podem dificultar a sua saída.5 e 11.ABRACIT Excreção Os xenobióticos que penetram no organismo são. suor e outras secreções. que estejam presentes nos capilares que circundam os túbulos renais. podem atravessar a membrana por difusão passiva e caírem no lúmem tubular. podem permanecer no lúmem do túbulo e serem eliminadas. mais moléculas estão ionizadas. A excreção pode ser vista como um processo inverso ao da absorção.OPAS – NUTES/UFRJ . Assim. Os glomérulos renais filtram cerca de 20% do fluxo cardíaco (os rins recebem 25% deste fluxo) e apresentam poros bastantes largos (cerca de 40 Å enquanto o de outros tecidos medem cerca de 4 Å). embora pelo conceito atual a eliminação envolve o processo de biotransformação. ar expirado. láctea. mais moléculas estão ionizadas e mais facilmente elas serão eliminadas. tais como urina. tornando-se hidrossolúveis e a urina é. ácidas ou básicas. Substâncias lipossolúveis. Para drogas ácidas. em sua maior parte. ácidas ou básicas. uma vez que os fatores que interferem na entrada do xenobiótico no organismo. tais como o coeficiente de partição óleo/água. Basicamente existem três classes de excreção: • • • eliminação através das secreções. muitas vezes. As substâncias. Este processo é. formada de água. voltado para a excreção de substâncias químicas. Para drogas básicas.Curso de Toxicologia ANVISA . as substâncias de caráter alcalino são eliminadas na urina ácida e as substâncias ácidas na urina alcalina. quanto menor o pKa e maior o pH. utilizado para medir a massa atômica e molecular e representado pela letra grega µ: 1 dalton ou 1µ = 1. sob forma inalterada ou modificada quimicamente.RENACIAT . denominado "Eliminação". De modo geral. a acidificação da urina representa um risco de alcalose metabólica difícil de controlar. fezes. serem excretadas ou reabsorvidas. Isto porque nestas condições. O processo mais importante para a Toxicologia é a excreção urinária. bile.66 × 10−24 gramas. Outro processo de excreção renal é a difusão tubular passiva. tais como a biliar. desde que tenham peso molecular menor do que 60. as substâncias se ionizarão.000 daltons3. fezes e catarro. leite. sudorípara. ou então. O dalton é uma unidade de massa que corresponde a 1/12 da massa do isótopo 12 do carbono (12C). lacrimal. conseqüentemente. A filtração glomerular é um dos principais processos de eliminação renal e está intimamente ligado a um outro processo que é a reabsorção tubular. elas podem. Dependendo do seu pKa e do pH do meio. A maioria das drogas tem seu pKa entre 2. podem sofrer reabsorção passiva através da membrana tubular. eliminação através das excreções. Excreção urinária A capacidade de um órgão realizar uma determinada função está intimamente relacionada com a sua anatomia. após serem filtradas pelos glomérulos. salivar. os glomérulos filtram substâncias lipossolúveis ou hidrossolúveis. eliminação pelo ar expirado. posteriormente. e os rins possuem um elevado desenvolvimento anatômico. para drogas básicas quanto maior o pKa e menor o pH. o pKa4 da substância e o pH do meio. 3 38 . se ionizarem e. excretados através da urina. tornando este método pouco utilizado. gástrica. 4 Ele corresponde ao pH onde um determinado fármaco encontra-se 50% em sua forma ionizada e 50% em sua forma não ionizada.

Esquematicamente tem-se: É o chamado ciclo entero-hepático. principalmente. Isto porque. 39 . e somente depois entra na circulação sistêmica.ABRACIT O terceiro processo de excreção renal é a secreção tubular ativa. daquelas absorvidas pelo trato gastrintestinal. podem ter sua ação prolongada. passa inicialmente pelo fígado. Ela é conjugada com ácido glicurônico no fígado e o glicuronídio de morfina é secretado pela bile no intestino. se não forem reabsorvidas.RENACIAT . É quase certa a existência de um outro sistema para os metais. são excretadas por este mecanismo e a presença de xenobióticos excretados ativamente. A Penicilina é um exemplo de xenobiótico secretado ativamente pelos túbulos. Geralmente. A secreção tubular tem as características do transporte ativo. os xenobióticos podem sofrer reabsorção ou excreção pelas fezes. excretadas pelas fezes. Existem dois processos de secreção tubular renal.Curso de Toxicologia ANVISA . exige um carregador químico. no túbulo proximal. e a morfina é um exemplo típico de xenobiótico que apresenta esse ciclo.OPAS – NUTES/UFRJ . Não se conhece o mecanismo que determina se a excreção será urinária ou biliar. Uma vez secretado no intestino. também. Os toxicantes encontrados nas fezes correspondem à fração ingerida e não absorvida ou então ao agente tóxico que sofreu secreção salivar. gasta energia. O fígado tem uma posição vantajosa na remoção de substâncias exógenas do sangue. biliar ou gástrica. o sangue proveniente do trato gastrintestinal. serão. Estes sistemas estão localizados. um para substâncias ácidas e outro para as básicas. básicas e neutras. a morfina é liberada e reabsorvida. a mais significativa para a excreção de xenobióticos é a biliar. ou seja. No fígado parte do xenobiótico pode ser biotransformado e os metabólitos ou mesmo o produto inalterado podem ser secretados pela bile no intestino. Excreção pela bile Dentre as secreções orgânicas. o que ocorre no organismo é uma combinação dos três processos de excreção renal. Neste local. O uso de Probenecid (fármaco excretado pelo mesmo sistema) evita que este antibiótico seja secretado muito rapidamente do organismo. As partículas que penetram pelo trato pulmonar podem ser eliminadas pela expectoração no trato gastrintestinal e. pela ação da enzima ±βglicuronidase. é um mecanismo competitivo e pode ocorrer contra um gradiente de concentração. pode interferir com a eliminação de substratos endógenos. Algumas substâncias endógenas. O glicoronídio que não for lisado será excretado pelas fezes. Existem três sistemas de transporte ativo para a secreção de substâncias orgânicas na bile: para substâncias ácidas. tais como o ácido úrico. para permitir uma maior eficácia na eliminação dos xenobióticos. provavelmente. É importante observa que os agentes tóxicos que apresentam recirculação entero-hepática. Excreção pelas fezes e catarro Não são processos muito importantes para a Toxicologia. através da circulação porta.

Os lipossolúveis podem atingir a saliva por difusão passiva e os não lipossolúveis podem ser eliminados na saliva. dependerá da solubilidade no sangue e da pressão de vapor. gases e vapores com coeficiente de distribuição K5 elevado (pouco solúveis no sangue) são rapidamente eliminados.OPAS – NUTES/UFRJ . Em relação à pressão de vapor.ABRACIT Excreção pelo ar expirado Gases e vapores inalados ou produzidos no organismo são parcialmente eliminados pelo ar expirado. 40 . quase exclusivamente. enquanto os de K baixo (muito solúvel no sangue) são lentamente excretados pelo ar expirado. excretados pelo ar expirado. através de filtração. no momento em que se instala o equilíbrio. em velocidade proporcional ao seu peso molecular.. bromo. A secreção salivar é significativa para alguns xenobióticos. são excretadas pelo suor. álcool. Desde 1911 sabe-se que substâncias tais como iodo. para avaliar a solubilidade da substância. especialmente quando se promove a sudorese para aumentar a excreção pela pele. ácido salicílico. arsênio. chumbo.Curso de Toxicologia ANVISA . para substâncias que não se ligam quimicamente ao sangue. etc. assim. A freqüência cardíaca e respiratória afetam a excreção destes agentes: a primeira nos de K alto e a segunda nos de K baixo. Excreção por outras vias A eliminação através da secreção sudorípara já é conhecida há alguns anos. ácido benzóico. Estes xenobióticos são eliminados em velocidade inversamente proporcional à retenção no sangue. os líquidos mais voláteis serão.RENACIAT . Alguns autores utilizam a correlação: concentração do agente tóxico no sangue/concentração do agente tóxico no ar alveolar. O processo parece ser o de difusão passiva e pode ocorrer dermatites em indivíduos suscetíveis. 5 O coeficiente de distribuição (K) é expresso pela relação entre a concentração do agente tóxico no ar alveolar/sua concentração no sangue. O processo envolvido é a difusão pelas membranas que.

eliminadas pelo leite: DDT. Já os compostos ácidos apresentam concentração láctea menor que a sangüínea. entre outros. de biotransformação e.Curso de Toxicologia ANVISA . Freqüência respiratória: em se tratando de excreção pulmonar.OPAS – NUTES/UFRJ . Geralmente as substâncias apolares sofrem difusão passiva do sangue para o leite e como esta secreção é mais ácida (pH = 6. as trocas gasosas ocorrerão mais rapidamente.RENACIAT . os compostos básicos tendem a se concentrarem nesse líquido.5) do que o sangue. álcool. Função renal: sendo a via renal a principal via de excreção dos xenobióticos. qualquer disfunção destes órgãos interferirá na velocidade e proporção de excreção. PCB (bifenil policlorados). sabidamente. Várias substâncias são. Afinidade por elementos do sangue e outros tecidos: geralmente o agente tóxico na sua forma livre está disponível à eliminação. pois este acaba sendo ingerido por recém-nascidos. Existe interesse em relação à secreção de xenobióticos no leite. 41 . chumbo. também. Facilidade de ser biotransformada: com o aumento da polaridade a secreção urinária está facilitada. aumentando-se a freqüência respiratória. arsênio.ABRACIT Geralmente as substâncias secretadas com a saliva sofrem reabsorção no trato gastrintestinal. mercúrio. morfina. uma vez que. na excreção. Fatores que interferem na velocidade e via de excreção • • • • • Via de introdução: a via de introdução interfere na velocidade de absorção.

presente nos astrócitos. quanto menor for a distribuição da molécula-alvo pelo organismo. os desencadeadores do efeito tóxico podem ser: • • • • Agente tóxico original: ex. fluorocitrato (metabólito do fluoroacetato). Espécies reativas de oxigênio ou de nitrogênio: formação do radical hidroxila desencadeada pelo herbicida paraquate. um agente pode ser potencialmente tóxico para vários tecidos. Logicamente. Quanto ao modo de ação. Algumas substâncias precisam. gera • • 42 . a MPTP acumula-se nesta estrutura e. ele desencadeará alterações bioquímicas e fisiológicas que serão responsáveis pelo seu efeito deletério. bilirrubina deslocada da albumina pela sulfonamida. passar pela bioativação para então desencadearem os efeitos tóxicos. proteínas reguladoras. podemos citar a ligação da neurotoxina MPTP (1-metil-4-fenil-1.ABRACIT Fase III – Toxicodinâmica Uma vez que o agente tóxico alcança o seu alvo em concentração adequada. Metabólito do agente tóxico: ex. Essas moléculas-alvo exercem importantes funções no organismo e podem ser enzimas. Entretanto.6-tetrahidropiridina) ao pigmento melanina presente em grande quantidade na substância negra encefálica. não é só a presença da molécula-alvo entre os diferentes tecidos que confere seletividade de ação aos agentes tóxicos.RENACIAT . moléculas transportadoras. os agentes tóxicos podem ser: • • Inespecíficos: ex. Devido à essa afinidade. Isto faz do pneumócito o principal alvo da intoxicação com paraquate. esses se tornam os alvos. Isto favorece acúmulo de agentes tóxicos nos rins e fígado. no pneumócito existe um carreador de membrana que captura o herbicida paraquate e. Assim sendo. mas como ele se distribui em maior concentração para determinados tecidos. assim. A bioativação envolve a biotransformação da molécula original levando à formação de um metabólito tóxico. cianeto. tetrodotoxina.3. Essa distribuição seletiva pode ser devido a: • porosidade do endotélio capilar: células endoteliais dos sinusóides hepáticos e capilares peritubulares renais têm fenestras maiores que as de outras células. mais seletiva será a ação do agente tóxico. canais iônicos. ligação a compostos intracelulares: como exemplo. ácidos ou bases que atuam indistintamente sobre qualquer tecido. a concentração deste herbicida no pneumócito pode ser até 50 vezes maior do que nas outras células.2. Compostos endógenos: ex. etc. Específicos: são mais seletivos e causam injúrias em determinado(s) tecido(s). fazendo destes órgãos alvos freqüentes. ácido oxálico (metabólito do etilenoglicol). quando metabolizada pela enzima monoaminooxidase-B. chumbo. Às vezes.Curso de Toxicologia ANVISA . ácidos nucléicos. sem lesar outros. antes. causando irritação e corrosão nos tecidos de contato.OPAS – NUTES/UFRJ . A suscetibilidade de determinado(s) tecido(s) deve-se à presença de moléculas nas quais o agente tóxico se liga. transporte de membrana especializado: por exemplo.

Acredita-se que. quanto maior a dose. bem como reparar eventuais injúrias que tenham sido causadas. Quantal: para variáveis do tipo tudo ou nada. morte. existem dois tipos de relações possíveis: • Quantitativa: para variáveis que podem ser mensuradas em intensidade.Curso de Toxicologia ANVISA . Nesse caso. Dependendo da variável que estiver sendo avaliada. mais intenso o efeito. Neste caso. Alguns toxicologistas chamam a relação quantitativa de relação dose-efeito. como por exemplo. 43 . Sempre será expressa em porcentagem de indivíduos que respondem a determinado efeito e só pode ser avaliada quando uma população de indivíduos é estudada. Ex: hipertrofia hepática.ABRACIT o metabólito MPP+ (1-metil-4-fenilpiridina) que lesará seletivamente os neurônios dopaminérgicos da substância negra. já que o organismo tem capacidade para biotransformar o agente tóxico. maior o número de indivíduos que apresentam tal efeito. As curvas dose-resposta são construídas a partir de observações feitas em estudos experimentais com animais ou células isoladas. • Existem dois tipos de curvas dose-resposta: 1. quanto maior a dose. bem como observação clínica ou epidemiológica de humanos.RENACIAT . que pode ser avaliada em um indivíduo.OPAS – NUTES/UFRJ . com exceção das substâncias mutagênicas. convulsão. quanto maior a dose do agente. Para efeitos que apresentam limiar de segurança (“threshold”): a curva geralmente tem a forma de uma curva sigmóide e baixas doses não são tóxicas. O ponto no qual a toxicidade começa a se manifestar é conhecido como limite de segurança (“threshold”)." Ela correlaciona a exposição e a intensidade dos efeitos tóxicos produzidos. ao contrário da quantitativa. maior e mais intensos (quanti e/ou qualitativamente) serão os efeitos e que deve existir uma condição de exposição que seja segura para a saúde humana. Relação dose-resposta ou concentração-resposta Um conceito fundamental na Toxicologia é o da relação dose-resposta proposta por Paracelsus: “Somente a dose correta diferencia o veneno do remédio.

6. Indução de estresse oxidativo. Alteração química de proteínas específicas. uma das fitas do DNA é lida.RENACIAT . pois se assume que qualquer dose produzirá um efeito deletério. 44 . Para efeitos que não apresentam limiar de segurança (“threshold”): a curva é linear. Alteração do funcionamento de células excitáveis. formado por moléculas de dimensões muito inferiores às do DNA.Curso de Toxicologia ANVISA . Uma vez formado. • ARN transportador (ARNt): encaminha os aminoácidos dispersos no citoplasma ao local onde ocorrerá a síntese das proteínas. Ele pode ser de quatro tipos: • ARN Mensageiro (ARNm): transporta as informações do código genético do ADN para o citoplasma. Prejuízo da síntese de ATP. molécula orgânica que contém a "informação" que instrui o desenvolvimento e funcionamento de todos os organismos vivos. composto por um polímero de nucleótidos. geralmente em cadeia simples. 6 DNA é a abreviatura de ácido desoxirribonucléico. gerando o RNA mensageiro. processo chamado de transdução. Os segmentos de DNA que carregam a informação genética são denominados genes. determina as seqüências dos aminoácidos na construção das proteínas. 4. e forma os cromossomos. Ele se estrutura. Esse tipo de curva é usada para agentes mutagênicos. No processo de transcrição.OPAS – NUTES/UFRJ . o RNA7 mensageiro levará à síntese de proteínas. em uma dupla hélice. ou seja. 7 RNA é a sigla que designa o ácido ribonucléico. O restante da seqüência tem importância estrutural ou está envolvido na regulação do uso da informação genética. 5. 3. Aumento de cálcio intracelular. geralmente. Alteração da expressão gênica O DNA6 é composto por genes que codificam a síntese de proteínas estruturais e regulatórias. Alteração da expressão gênica. O RNA forma-se no núcleo por transcrição (cópia complementar) das seqüências definidas no DNA e migra para o citoplasma.ABRACIT 2. 2. Mecanismos de toxicidade Os mecanismos pelos quais os diferentes agentes tóxicos específicos produzem seus efeitos deletérios podem ser agrupados em: 1.

Isso estimulará a divisão celular na tireóide levando à neoplasia tireoideana. responsável pela degradação do neurotransmissor acetilcolina. um agente tóxico pode alterar a síntese. Alteração da disponibilidade do neurotransmissor Para alterar a disponibilidade do neurotransmissor. etc. Lembrem-se de que expressão gênica inadequada pode levar a alteração do número ou da estrutura da proteína que está sendo sintetizada. Alteração na expressão gênica pode levar a efeitos tóxicos como carcinogênese.O ARN. Os praguicidas organofosforados inibem a função da enzima acetilcolinesterase. Os agentes tóxicos podem alterar o funcionamento de células excitáveis agindo em diferentes estágios da neurotransmissão. A ligação dos neurotransmissores aos receptores levará à manifestação do efeito biológico por aumento dos níveis de cálcio intracelular. Arsenito: este composto promove uma ativação sustentada do fator de crescimento epidérmico. 45 . músculo cardíaco. a liberação. ao inibir a produção de hormônios tireoideanos estimula a secreção do hormônio tireo-estimulante (TSH) pela hipófise. A seguir estão relacionados os principais estágios que podem ser alterados e exemplos de agentes tóxicos que atuam nos mesmos. ativando ou inibindo-as. A produção dos hormônios pela hipófise é controlada por retroalimentação negativa dos hormônios produzidos pelas glândulas periféricas. Metais.Curso de Toxicologia ANVISA .ABRACIT Muitos são os mecanismos pelos quais um agente tóxico pode influenciar a expressão gênica. Alteração química de proteínas específicas Alguns agentes tóxicos são capazes de se complexar com proteínas específicas. impedindo a • ARN ribossômico (ARNr): faz parte da estrutura dos ribossomos (organelas citoplasmáticas) onde a síntese de proteínas ocorre. teratogênese. complexam-se com o grupamento sulfidrila de proteínas e inibem a função das mesmas. O herbicida amitrole. músculo liso e músculo esquelético) é regulado por moléculas sinalizadoras (neurotransmissores) que agem em receptores de membrana. porque se ligam e fosforilam tal enzima. que promove paralisia flácida por clivar os microfilamentos que ancoram as vesículas de armazenamento da acetilcolina. São exemplos: • a toxina botulínica. liga-se a proteínas e em seguida forma o nucléolo. Sugere-se que esse seja o mecanismo envolvido na formação de neoplasias de pele pelo arsenito. promovendo mitose. Alteração do funcionamento de células excitáveis O funcionamento das células excitáveis (neurônios. aumentando a transcrição do DNA e.OPAS – NUTES/UFRJ . Abaixo estão dois exemplos de agentes tóxicos que desencadeiam seus efeitos por alterar a expressão gênica: Herbicida amitrole: hormônios da hipófise anterior exercem efeitos mitogênicos sobre glândulas periféricas agindo em receptores na membrana plasmática. que é um corpo denso que fabrica os ribossomos. fosforilação protéica ou alterações do potencial de membrana (potencial de repouso). ao ser sintetizado pelo ADN. ARN polimerase: enzima que catalisa a síntese de seqüências genéticas a partir de moldes. conseqüentemente. a recaptura ou a metabolização do mesmo.RENACIAT .

a batracotoxina. 8 46 . pode-se citar: • • o alucinógeno ácido lisérgico (LSD) é agonista do receptor 5-HT2A da serotonina. o relaxante muscular curare é antagonista do receptor nicotínico da acetilcolina. Alguns exemplos: • • • • a tetrodotoxina. de antagonista. Tem função de coenzima e constitui um dos compostos mais importantes do metabolismo dos organismos vivos. envolvido no controle da percepção e humor. bloqueia canais de sódio do músculo esquelético induzindo paralisia flácida. os praguicidas piretróides bloqueiam canais de cloro no sistema nervoso central levando à hiperexcitabilidade neuronal. conseqüentemente. possam se intercalar na fase lipídica da membrana plasmática desestruturando-a e prejudicando seu funcionamento.ABRACIT • exocitose do neurotransmissor decorrente do desencadeamento de um potencial de ação. se não ativá-lo. A adenosina difosfato (ADP) se compõe de uma molécula de adenosina ligada a dois grupamentos de fosfato.Curso de Toxicologia ANVISA . os antidepressivos tricíclicos bloqueiam canais de sódio na musculatura cardíaca promovendo arritmias. Como exemplos. Interação com canais iônicos A ação em canais iônicos influenciará diretamente o potencial de membrana e. Se o agente ativar o receptor. ácidos graxos ou piruvato (produzido na glicólise).OPAS – NUTES/UFRJ . os efeitos mediados pelas mesmas. O efeito do antagonista decorrerá da prevenção da ligação do neurotransmissor ao seu receptor. pois representa a grande reserva de energia celular. conseqüentemente. Os agentes tóxicos podem tanto bloquear quanto abrir canais iônicos. e os praguicidas organoclorados prolongam o tempo de abertura do canal de sódio promovendo hiperexcitabilidade celular. é encontrada no baiacu). dopamina e serotonina aumentando a concentração dessas monoaminas na fenda sináptica e. a probabilidade de um potencial de ação ser deflagrado e estimular a célula. ele será chamado de agonista e. A adenosina trifosfato (ATP) é formada por uma molécula de adenosina difosfato à qual se fixou um grupamento de fosfato suplementar. Alteração da fluidez das membranas Acredita-se que compostos muito lipofílicos. Prejuízo da síntese de ATP Em condições aeróbias. a cocaína. presente nas fibras musculares esqueléticas e responsável pela contração muscular. A liberação dessa energia se faz durante a liberação dos grupamentos de fosfato.RENACIAT . Interação com o receptor Os agentes tóxicos podem se ligar a receptores e ativá-los ou não. uma toxina encontrada na pele de algumas espécies sulamericanas de sapo. que bloqueia a bomba de recaptura de noradrenalina. como os solventes orgânicos. e tem que ser convertida em adenosina trifosfato para armazenar energia. uma toxina presente em algumas espécies de peixe comuns no Japão (no Brasil. a síntese de ATP8 ocorre em três estágios: • produção de acetil-coenzima A (acetil CoA) a partir de aminoácidos.

o arsenito que inibe a piruvato desidrogenase. o qual eles reduzem para formar água. fosforilação oxidativa: nas cristas mitocondriais. o que leva a uma diferença transmembrana na concentração de prótons. Os agentes tóxicos podem interferir com a formação de ATP: • inibindo a formação de acetil-CoA: como exemplo.RENACIAT .Curso de Toxicologia ANVISA . chamada de força próton-motora. Esse processo é chamado de fosforilação oxidativa e notem que a fosforilação do ADP é acoplada à transferência de elétrons e uma etapa não ocorre sem a outra. já que a membrana interna é impermeável aos mesmos. desfazendo-se de prótons (H+) e elétrons.OPAS – NUTES/UFRJ . À medida que os prótons fluem passivamente de volta para a matriz através dos poros formados por esta enzima. Entretanto. Os elétrons são conduzidos ao longo da cadeia respiratória (proteínas integrais da membrana capazes de aceitar ou doar elétrons) até uma molécula de oxigênio (O2). temos o etanol que reduz a formação de coenzima A. existem transportadores para os prótons representados pela enzima ATP-sintase. A transferência de elétrons é acompanhada pelo bombeamento de prótons para fora da membrana mitocondrial interna. 47 . os transportadores são oxidados. a energia eletroquímica impulsiona a ATP-sintase a catalisar a incorporação de um fosfato ao ADP formando um ATP. Essa diferença de concentração de prótons gera energia eletroquímica.ABRACIT • • ciclo do ácido cítrico (Krebs ): acetil CoA é oxidada enzimaticamente na matriz mitocondrial até CO2 e a energia liberada é conservada nos transportadores de elétrons reduzidos. na membrana.

agentes que causam isquemia (alcalóides do ergot.Curso de Toxicologia ANVISA . Logicamente. funcionamento de bombas iônicas. todos os processos ATPdependentes. vários herbicidas e a amiodarona. etc. já que tais transportadores são ATP-dependentes. doxorrubicina) quanto compostos que inibam as proteínas da cadeia respiratória (rotenona. destaca-se o fungicida pentaclorofenol. DDT) ou por diminuição dos níveis de ATP. DDT. ele é citotóxico. É interessante notar que. pois interferirá com a integridade da membrana. tetracloreto de carbono. cocaína). como exocitose. a diclorovinilcisteína que inibe a succinato desidrogenase. agentes metahemoglobinizantes). Os agentes que danificam podem ser ionóforos (clordecona. o qual está acoplado a canais de cálcio na membrana do retículo endoplasmático e cujo estímulo promove 48 . Como exemplos. cianeto. indutores de peroxidação lipídica (tetracloreto de carbono). em excesso.OPAS – NUTES/UFRJ . representados pela oligomicina. inibindo o transporte de elétrons: pode-se ter tanto compostos que funcionam como aceptores de elétrons (tetracloreto de carbono. Aumento de cálcio intracelular O cálcio é essencial para várias funções celulares. por qualquer um dos mecanismos citados acima. inibindo a chegada de oxigênio à cadeia transportadora: agentes que causam paralisia respiratória (depressores do sistema nervoso central. contração muscular. o seqüestro pela mitocôndria é importante em elevadas concentrações citoplasmáticas de cálcio. o etanol que inibe a α-cetoglutarato. Se for intensa. síntese protéica. agentes convulsivantes). glutamato) ou dano à membrana plasmática. • Mobilização de reservatórios intracelulares: pode ocorrer com agentes que lesem a membrana mitocondrial ou do retículo endoplasmático ou que sejam agonistas do receptor para inositol trifosfato (IP3). as bombas de cálcio e de cálcio-sódio (responsáveis pela extrusão de cálcio da célula). • Diminuição do efluxo (saída): ocorre quando o funcionamento dos transportadores responsáveis pela saída do cálcio da célula ou pela captura do mesmo pelo retículo endoplasmático ou mitocôndria é prejudicado. enzimas hidrolíticas (fosfolipases ofídicas). ativação de algumas enzimas.RENACIAT . clorofórmio. metilmercúrio). CO). agentes que inibem o transporte de oxigênio pela hemoglobina (monóxido de carbono. clordecona e os agentes chamados desacopladores da fosforilação oxidativa. Assim. levará à perda das funções celulares e morte celular. enfim. formam poros na membrana levando à dissipação do gradiente eletroquímico. como o transportador presente na mitocôndria tem menor afinidade para o cálcio do que o transportador presente no retículo endoplasmático. Os agentes tóxicos podem aumentar o cálcio intracelular através dos seguintes mecanismos: • Aumento do influxo (entrada) de cálcio: pode ocorrer por abertura de canais iônicos de cálcio operados por ligante (ex. Entretanto. Estes agentes prejudicam a formação da força próton-motora por serem ionóforos. a célula dispõe de vários mecanismos para manter os níveis intracelulares de cálcio dentro de uma faixa adequada de concentração. a depleção de ATP. como por exemplo. Isso pode ocorrer quando os agentes se ligam ao carreador prejudicando sua função (ex. inibindo a fosforilação do ADP tem-se dois grupos: os inibidores da ATP-sintase. terá conseqüências importantes na célula.ABRACIT • • • • inibindo o ciclo do ácido cítrico: como exemplo. o fluoracetato que inibe a aconitase. seqüestro de cálcio no retículo endoplasmático e na mitocôndria. paracetamol. ou seja.

como conseqüências: • Depleção das reservas de ATP: com a elevação dos níveis citoplasmáticos de cálcio. existe um equilíbrio entre a formação e a remoção de radicais livres no organismo e agentes tóxicos podem desequilibrar esse sistema aumentando a formação de radicais livres (ex. Isso leva à formação de peróxidos que também são instáveis e reativos e uma reação autocatalítica em cadeia é iniciada (propagação). • Dissociação dos microfilamentos: filamentos de actina mantêm a morfologia celular por ancoramento a proteínas presentes na membrana plasmática. carboidratos.RENACIAT . ocorre uma diminuição da síntese do ATP. lipídios. fosfolipases. tocoferol. como desidrogenases. O aumento do cálcio citoplasmático dissocia a actina dessas proteínas levando à formação de bolhas na membrana (“blebbing”) e predispondo-a a rupturas. Nesta situação de desequilíbrio. O aumento de cálcio intracelular pode trazer. elevada reatividade por tenderem a acoplar o elétron não pareado a um outro presente em estruturas próximas à sua formação (pois têm meia-vida curta). O praguicida lindano possui tal atividade. íons ou moléculas que têm um elétron não pareado no orbital externo. paraquate. bem como aumento do seu consumo. etc.Curso de Toxicologia ANVISA . glutationa). Várias reações do metabolismo celular levam à formação de radicais livres e. cromo) e/ou diminuindo a função do sistema de defesa antioxidante (chumbo. temos o chamado estresse oxidativo. glutationa peroxidase) e pequenas moléculas sem atividade enzimática (ácido ascórbico. catalase. que pode levar a injúria celular.ABRACIT abertura desses canais com conseqüente saída do cálcio. Já o aumento do consumo é provocado pelo aumento do trabalho dos transportadores de cálcio na tentativa de reduzir seus níveis citosólicos. A ativação sustentada dessas enzimas levará à citotoxicidade. • Geração de espécies reativas de oxigênio e nitrogênio: o cálcio ativa enzimas envolvidas na geração de espécies reativas.OPAS – NUTES/UFRJ . Três reações são importantes para a injúria celular decorrente de estresse oxidativo: • Peroxidação lipídica das membranas: o dano oxidativo começa quando a ligação dupla de ácidos graxos insaturados é atacada por radicais livres. tetracloreto de carbono. xantina oxidase. 49 . mercúrio). conseqüentemente. como proteínas. Caracterizam-se por uma grande instabilidade e. que pode resultar em dano extenso à membrana plasmática. DNAses e RNAses cálcio-dependentes. ou seja. Indução de estresse oxidativo Radicais livres são átomos. paracetamol. especialmente radical hidroxila. portanto. Em condições normais. • Ativação de enzimas hidrolíticas: existem proteases. A diminuição da síntese ocorre tanto porque a captura do cálcio pela mitocôndria dissipa a força próton-motora da membrana quanto porque o cálcio ativa enzimas oxidativas que produzem espécies reativas lesivas à membrana. ocorrendo lesão em cadeia. Esse sistema é composto por enzimas (superóxido dismutase. as moléculas com as quais eles reagem são convertidas em radicais livres. Eles também iniciam reações autocatalíticas. nosso organismo possui um sistema de defesa antioxidante para remover radicais livres conforme eles vão sendo formados.

É importante reconhecer: Mais de um mecanismo pode ser responsável pela toxicidade de um agente e eles podem ocorrer concomitantemente ou seqüencialmente. muitos são os mecanismos de toxicidade. paralisia flácida. O chumbo altera proteínas específicas. metais. etc. na água de beber podemos encontrar pequenas quantidades de praguicidas. Já o chumbo leva a: efeitos hematológicos por inibir enzimas com grupamento sulfidrila. Já a toxicidade do herbicida paraquate inicia-se com a geração de radical livre no pneumócito o que lesa a membrana e leva. Lesões ao DNA: radicais livres podem interagir com o DNA. importante vasodilatador endógeno. essas diferentes substâncias químicas podem interferir nos efeitos umas das outras. secundariamente. O objetivo desta seção foi familiarizar os leitores com os principais mecanismos existentes. ao aumento de cálcio intracelular. Interações Geralmente. hipertensão por induzir estresse oxidativo e alterar os níveis de cálcio. Esta interferência é chamada de interação. Considerações finais Como pôde-se observar. podem levar à fragmentação da proteína e/ou perda de função. Assim. produtos formados durante a cloração. Logicamente. modificando bases e produzindo mutações.RENACIAT .ABRACIT • • Peroxidação protéica: radicais livres oxidam resíduos de aminoácidos de cadeias laterais. Apesar da comunidade científica reconhecer a existência e a importância deste fenômeno. Por exemplo. na sua intoxicação. a compreensão da toxicologia de misturas ainda está longe de ser atingida devido à dificuldade de se prever quali e quantitativamente as combinações possíveis. tanto os aumentando quanto os diminuindo. efeitos neurotóxicos por alterar a neurotransmissão. formam ligação cruzada entre proteínas e alteram a estrutura protéica. mobiliza cálcio e gera estresse oxidativo ao mesmo tempo. Alguns agentes tóxicos têm mecanismos mais seletivos enquanto outros têm múltiplos mecanismos e induzem múltiplos efeitos. estamos expostos a uma mistura de substâncias químicas e não a uma substância química isolada. do aumento de tônus vascular promovido pelo aumento de cálcio na musculatura lisa. a hipertensão induzida pelo chumbo origina-se da geração de espécies reativas de oxigênio que são vasoconstrictoras. da liberação de renina provocada pelo aumento de cálcio nas células justaglomerulares.Curso de Toxicologia ANVISA . Existem três mecanismos de interações: 50 . Com isso. Como exemplo de agente mais seletivo temos o curare que é um antagonista do receptor nicotínico da acetilcolina e produz. Alguns efeitos tóxicos resultam de múltiplos mecanismos.OPAS – NUTES/UFRJ . da inibição da enzima oxido nítrico-sintase que produz o óxido nítrico. solventes.

distribuição. EDTA9.RENACIAT . Os opióides produzem seus efeitos ligando-se a receptores opioidérgicos presentes no organismo. liga-se a eles. portanto. o que pode causar hemorragia fatal. 9 O ácido etileno-diamino-tetracético é um poderoso reagente. Esses tipos de interação são discutidos a seguir.ABRACIT Toxicocinética Ocorre quando um agente tóxico modifica a toxicocinética (absorção. Químico Envolve uma interação química direta entre os dois agentes tóxicos.OPAS – NUTES/UFRJ . Como exemplo de uma interação toxicocinética que resulta em diminuição de efeito. Assim. A naloxona é um antagonista destes receptores. na presença dela há um aumento da fração livre da varfarina. não os estimula. ou seja. podemos citar a alcalinização da urina com bicarbonato feita em pacientes intoxicados agudamente com barbituratos. Como o barbiturato é um ácido fraco. biotransformação ou a excreção) do outro. Devido à grande afinidade que os metais têm por alguns grupos funcionais dos quelantes. heroína) de se ligarem. o que significa que somente 2% fica na forma livre (farmacologicamente ativa). 51 . O exemplo clássico deste tipo de interação é a que ocorre entre metais e agentes quelantes (dimercaprol. etc). o efeito resultante poderá ser maior ou menor. Como exemplo de uma interação toxicocinética que resulta em aumento de efeito. o metal liga-se ao agente quelante e deixa de produzir seus efeitos tóxicos. sinergismo e potenciação resultam em aumento de efeito. Como a fenilbutazona também se liga à albumina. Os benzodiazepínicos também são drogas depressoras do sistema nervoso central que atuam aumentando a ligação do GABA no receptor GABAA. Toxicodinâmica Ocorre quando um agente modifica o efeito do outro por ligação aos seus receptores ou estruturas-alvo. podemos citar a interação entre o anticoagulante varfarina e o antiinflamatório fenilbutazona. Como visto. O álcool produz depressão do sistema nervoso central por aumentar a ligação do neurotransmissor inibitório acido gama-aminobutírico (GABA) no receptor GABAA e por diminuir a ligação do neurotransmissor excitatório glutamato no receptor NMDA. heroína) e a naloxona (Narcan®). formando estruturas estáveis. Neste exemplo temos uma interação toxicodinâmica que resulta em diminuição do efeito do agente tóxico. mas impede os agonistas (morfina. a elevação do pH urinário pelo bicarbonato aumenta a fração do barbiturato na forma iônica (polar) e. aumenta a taxa de eliminação do mesmo. A taxa de ligação da varfarina à albumina é de. uma vez que uma interação tenha ocorrido. 98%. dizemos que a interação entre álcool e benzodiazepínicos é toxicodinâmica e resulta em um aumento do efeito dos dois compostos. Um outro exemplo de interação toxicodinâmica é a que ocorre entre opióides (morfina. quando uma pessoa intoxicada com metais é tratada com um quelante.Curso de Toxicologia ANVISA . enquanto o antagnismo resulta em diminuição de efeito. que complexa com vários íons. incluindo metais pesados e alcalino-terrosos. aproximadamente. As interações do tipo adição. pois o complexo metal-quelante é desprovido de atividade tóxica.

Quando os agentes são sinérgicos. observa-se um prejuízo da condução nervosa igual ao que se observaria se fossem somados o efeito de cada um deles separadamente. quando administradas em conjunto. é igual à soma dos efeitos de cada agente em separado. Potenciação . quando dois praguicidas organofosforados estão presentes. usado em seitas religiosas. Um exemplo é a interação entre o tetracloreto de carbono e isopropanol.RENACIAT . a toxicidade dos mesmos deve ser reavaliada considerando suas propriedades sinergísticas. optou-se pela mais simplificada para facilitar a compreensão.este tipo de interação ocorre quando um agente desprovido de atividade tóxica aumenta a toxicidade de um agente tóxico.ABRACIT Adição – é um tipo bastante comum de interação caracterizada quando o efeito induzido por dois ou mais compostos juntos. já que resulta em uma diminuição da toxicidade e é o modo de ação de muitos antídotos usados no tratamento de diferentes intoxicações. Entretanto. Sabe-se que a exposição a esses dois compostos produz um risco de desenvolvimento de câncer de pulmão muito maior do que a soma dos riscos de cada composto em separado. ele aumenta a hepatotoxicidade desencadeada pelo tetracloreto de carbono. nenhuma das duas plantas produz alucinação. este efeito é sempre desejado.“mariri”) e folhas de (Psychotria Viridis “chacrona”). Embora o isopropanol não seja hepatotóxico. Este chá é feito com um cipó (Banisteriopsis caapi . atropina e acetilcolina. Um outro exemplo é o que ocorre entre os componentes do chá de Santo Daime. uma vez que não haverá receptor para ele se ligar. etc. Existem dois tipos de antagonismo farmacológico: Competitivo: o antagonista combina-se com o mesmo sítio do receptor que o agonista mas não induz nenhuma resposta. podemos citar a interação entre cigarro e exposição a asbesto. Quando administradas individualmente. Assim. encontrado na chacrona. existem três tipos principais de antagonismo: Antagonismo farmacológico: é aquele no qual um agente diminui a ação do outro evitando sua ligação no receptor. Os diferentes livros de Farmacologia apresentam diferentes classificações dos tipos de antagonismo. pois o sinergismo pode ter sérios efeitos sobre a saúde.é o tipo de interação na qual o efeito induzido por dois ou mais compostos juntos é maior do que a soma dos efeitos de cada agente em separado. 52 . Não competitivo: o antagonista liga-se no receptor ou em um sítio fora do receptor do agonista alterando estruturalmente o receptor. cita-se o antagonismo entre naloxona e opióides.Curso de Toxicologia ANVISA . Assim sendo.OPAS – NUTES/UFRJ . Como exemplos. o antagonismo é irreversível pois não adianta aumentar a quantidade de agonista na biofase. o antagonismo é reversível. de uma maneira geral. Assim. Sinergismo .no antagonismo. observa-se alucinação e isso ocorre porque o mariri impede o metabolismo de primeira passagem do princípio ativo alucinógeno dimetiltriptamina. Como exemplo. Nesta seção. Antagonismo . Na Toxicologia. curare e acetilcolina. O antagonista compete com o agonista pelo sítio de ligação do receptor. portanto. Liga-se ao receptor aquele composto que estiver em maior concentração na biofase e. um agente leva à diminuição do efeito de um outro agente. Como exemplo.

RENACIAT . simulando os diferentes tipos de exposição. Por exemplo. que abre canais de cloreto. ilustra qualitativamente a porcentagem da população afetada pela exposição aos agentes A e B em separado. depressores do sistema nervoso central. podemos citar a interação entre DDT e benzodiazepínicos. Assim. Os benzodiazepínicos promovem hiperpolarização da membrana por aumentarem a ação do neurotransmissor inibitório GABA. O DDT promove hiperexcitabilidade neuronal por lentificar o fechamento dos canais de sódio. Como exemplo. indiretamente. inseticidas clorados e solventes halogenados (presentes nas formulações). 53 . O quadro abaixo. bem como a uma combinação dos dois. Antagonismo químico: já descrito acima na interação medicamentosa do tipo química.OPAS – NUTES/UFRJ . podem produzir uma interação do tipo adição quanto à hepatotoxicidade e uma interação do tipo antagonismo funcional no sistema nervoso central. Antagonismo funcional: é aquele no qual dois agentes tóxicos atuam em receptores diferentes produzindo efeitos opostos.Curso de Toxicologia ANVISA . Tipo de interação Adição Sinergismo Potenciação Antagonismo Efeito tóxico agente A 20% 5% 0% 20% do Efeito tóxico agente B 30% 10% 20% 30% do Efeito combinado de A+B 50% 100% 50% 5% É interessante notar que diferentes tipos de interações podem ocorrer em diferentes sistemas com a mesma combinação de agentes. uma pessoa intoxicada com DDT que apresenta convulsão é tratada com benzodiazepínico. já que os inseticidas são estimulantes e os solventes. Por isso. cada um deles irá anular ou reduzir o efeito do outro. retirado do site do NIH (National Institutes of Health). deixando a membrana parcialmente despolarizada.ABRACIT pode-se citar a fenoxibenzamina que forma ligações covalentes com adrenoceptores.

ou seja. no homem. ou seja. Exemplo: efeitos carcinogênicos que têm uma latência de 20-30 anos. como nas exposições agudas ao tálio.são aqueles resultantes de uma exposição crônica. Os xenobióticos que possuem ação irritante direta sobre os tecidos.Curso de Toxicologia ANVISA .são aqueles que aparecem imediatamente após uma exposição aguda.RENACIAT . lesão persistente no SNC. No diagnóstico das intoxicações. Nas intoxicações crônicas. ou seja. reagem quimicamente. a exposição a uma única dose de triortocresilfosfato (TOCP) pode produzir. ou seja. efeitos retardados . distinguemse: Efeito imediato. Nesse amplo espectro de efeitos tóxicos. vai sendo aumentado a cada exposição. efeitos crefeitos crônicos . As intoxicações por exposições repetidas podem conduzir o indivíduo a estados progressivos de deficiência biológica que impedem a sua recuperação e tornam sua reabilitação deficiente. até alcançar um nível tóxico. durante vários meses ou anos.ABRACIT Fase IV – Clínica Essa fase é caracterizada pela exteriorização dos efeitos do agente tóxico. Quando o efeito apresenta um quadro intermediário é classificado como sobreagudo. Por exemplo. paraquate e derivados cumarínicos. no entanto. a intoxicação se manifesta no decorrer de alguns dias (efeito sobreagudo). em 24 horas. uma exposição a curto prazo (aguda) pode determinar um efeito crônico. com componentes destes tecidos. As alterações bioquímicas ou fisiológicas se acentuam após cada exposição ao agente até o surgimento dos sintomas clínicos. Dependendo da intensidade da ação pode ocorrer irritação.OPAS – NUTES/UFRJ . assim. o aparecimento de sinais e sintomas da intoxicação ou alterações laboratoriais causadas pela substância química. Em geral são efeitos intensamente graves e a evolução pode levar o paciente à morte. mas o tempo entre cada exposição é insuficiente para que o organismo se recupere totalmente. então. o somatória de efeitos: ocorre quando o dano causado é irreversível e. efeitos cáusticos 54 . os sinais clínicos podem advir de dois mecanismos: o somatória ou acúmulo do agente tóxico no organismo: a velocidade de eliminação é menor que a de absorção. ao longo da exposição o toxicante vai sendo somado no organismo. esse tipo de efeito é exemplificado pela exposição crônica ao dissulfeto de carbono (CS2). quando o dano é reversível. mesmo quando já não mais existe a exposição. até atingir um nível detectável ou. no local de contato. crônico e retardado • efeitos imediatos ou agudos . portanto. deve-se lembrar que um mesmo órgão pode ser afetado por uma grande variedade de toxicantes e que uma única substância química pode atingir vários órgãos ou produzir diferentes efeitos relacionados a um mesmo órgão. exposição a pequenas doses.são aqueles que só ocorrem após um período de latência. Efeito local ou sistêmico O efeito local refere-se àquele que ocorre onde acontece o primeiro contato entre o agente tóxico e o organismo. Em certos casos. • • Deve-se. destaca-se o saturnismo (intoxicação crônica pelo chumbo). ou a uma recuperação total ou parcial com seqüelas ou lesões persistentes. fazer distinção entre exposição a curto prazo (aguda) ou a longo prazo (crônica) e os efeitos agudos e crônicos. Como exemplo. no máximo. exposição única ou que ocorre.

geralmente. Estes grânulos secretam na corrente sangüínea histamina e bradicinina. irreversíveis. já que este tecido tem grande capacidade de regeneração. etc. Os principais tipos de reações de hipersensibilidade são: • alergia química . Reações de hipersensibilidade ou sensibilização Corresponde ao aumento na suscetibilidade do organismo. ocorre. sensibilizando-as. lesões hepáticas são geralmente reversíveis. Os órgãos mais afetados são pulmões e pele. da capacidade do tecido lesado em se recuperar. Assim. enquanto o irreversível persiste mesmo após o término da exposição. enquanto as lesões no SNC são. A manifestação de um ou outro efeito depende. contendo histamina. entre outros. cloro). Exemplo: sensibilidade anormal aos nitritos e outros agentes metemoglobinizantes.OPAS – NUTES/UFRJ . onde se encontra o receptor biológico. de ocorrência mais comum.: benzeno. é produzido em local distante do sítio de penetração do toxicante. de modo a atingir o sítio de ação.Curso de Toxicologia ANVISA . a ação dos gases irritantes (fosgênio. Outra ação irritante de tecidos é a dermatite química. provocados por alterações genéticas. as mutações e cirrose hepática. O indivíduo pode ter uma resposta adversa com doses baixas (não-tóxicas) ou então ter uma resposta extremamente intensa com doses mais elevadas. Efeito reversível ou irreversível O efeito reversível desaparece quando cessa a exposição. uma vez que as células nervosas são pouco renovadas. que são os responsáveis pela sintomatologia alérgica. de origem genética. principalmente.esse tipo de ação tóxica só é desenvolvida após absorção do xenobiótico pelo organismo e ligação com a proteína formando o antígeno (o agente tóxico funciona como hapteno). independente do tipo de xenobiótico que a desencadeou. O efeito sistêmico. cloro) e lacrimogênicos (acroleína.ABRACIT ou necrosantes. As reações alérgicas ou alergia química. olhos. NO2. portanto. garganta e trato pulmonar. Este complexo se liga às células teciduais ou basófilos circulantes. bromo. Com a formação do antígeno. São exemplos de efeitos irreversíveis os carcinomas. os anticorpos previamente desenvolvidos promovem a alteração da superfície celular com conseqüente degranulização celular.). devido à deficiência. (ex. também conhecidas como de hipersensibilidade ou sensibilização. Os xenobióticos que apresentam esta ação tóxica (substâncias vesicantes como as mostardas nitrogenadas ou agentes queratolíticos como o fenol). Quando ocorre uma segunda exposição do organismo ao mesmo xenobiótico. Essa sintomatolgia é bastante semelhante. são reações adversas que ocorrem somente após uma prévia 55 . ou seja. Reações idiossincrásicas As reações idiossincrásicas correspondem às respostas anormais a certos agentes tóxicos. Destacam-se nesse grupo. gás mostarda. lesam a pele e facilitam a penetração subseqüente de outras substâncias químicas. exige uma absorção e distribuição da substância. bradicinina. Os sistemas mais afetados são pele e mucosas do nariz. conseqüentemente. Existem substâncias que apresentam os dois tipos de efeitos. chumbo tetraetila. o desenvolvimento de anticorpos e do complexo antígeno/anticorpo. na NADHmetemoglobina redutase. desenvolvendo grânulos internos.RENACIAT . Aparece após exposição única ou após meses/anos de exposição. boca.

o xenobiótico necessita reagir com a luz solar (reação fotoquímica). Efeitos somáticos ou germinativos Os efeitos somáticos são aqueles que afetam uma ou mais funções vegetativas e os efeitos germinais correspondem às perturbações determinadas nas funções de reprodução. A diferença primordial entre as duas é que. quando em contato com a luz solar.os efeitos morfológicos referem-se às mudanças micro e macroscópicas na morfologias dos tecidos afetados. hexaclorofeno): as características deste tipo de ação tóxica são bastante semelhantes às da alergia química. Entretanto. ou a um produto quimicamente semelhante. haverá o aparecimento dos sintomas alérgicos. Efeitos funcionais . Por exemplo. Alguns autores não concordam que as alergias químicas sejam efeitos tóxicos. É importante ressaltar que a fotoalergia só aparece após repetidas exposições. sempre que houver exposição ao sol. na fotoalergia. fotossensiblização (agentes branqueadores. mesmo sem nova exposição ao agente químico. Muitos desses efeitos são irreversíveis como.em geral. Essas mudanças geralmente são detectadas antes ou em exposições a baixas doses quando comparadas às alterações morfológicas. sobre a integridade dos descendentes e desenvolvimento de tumores. a necrose e a neoplasia. Após a sensibilização. por exemplo. representam mudanças reversíveis nas funções dos órgãos-alvo. sabões. pode ser reconhecido como efeito tóxico. a inibição da acetilcolinesterase decorrente da exposição a inseticidas organofosforados ou carbamatos. já que elas não obedecem ou apresentam uma relação dose-resposta (elas não são dose-dependente). furocumarinas): esses xenobióticos. quando se faz referência a efeitos bioquímicos. como a alergia química é um efeito indesejável e adverso ao organismo. Efeitos morfológicos. 56 . na presença do xenobiótico. significa que os efeitos manifestam-se sem modificações morfológicas aparentes. formam radicais altamente reativos que produzem lesões na pele.Curso de Toxicologia ANVISA .RENACIAT . desodorante. fotoarlegia (prometazina. As lesões resultantes da fotossensibilização podem persistir sempre que houver contato com o sol. para formar um produto que funciona como hapteno.OPAS – NUTES/UFRJ . funcionais e bioquímicos • • • Efeitos morfológicos . Essa reação pode aparecer logo na primeira exposição. Efeitos bioquímicos – apesar de todos os efeitos tóxicos estarem associados a alterações bioquímicas.ABRACIT • • • sensibilização do organismo ao agente tóxico. muito semelhante às queimaduras de sol.

You're Reading a Free Preview

Descarregar
scribd
/*********** DO NOT ALTER ANYTHING BELOW THIS LINE ! ************/ var s_code=s.t();if(s_code)document.write(s_code)//-->