Curso de Toxicologia

ANVISA - RENACIAT - OPAS – NUTES/UFRJ - ABRACIT

MÓDULO III Fundamentos de Toxicologia
Autores Conceição Aparecida Turini (CCI - Londrina) Tutor Sayonara Maria Lia Fook (CEATOX - Campina Grande)

Introdução
A intoxicação humana abrange uma ampla variedade de processos fisiopatológicos relacionados com a interação entre um agente de natureza química ou biológica e o organismo. A condição primária para que a intoxicação aconteça consiste na exposição ao agente tóxico o qual, deverá alcançar o sítio-alvo, após vencer as barreiras impostas pelo organismo. Portanto, a expressão da toxicidade de uma substância sobre um sistema biológico dependerá de inúmeros fatores que incluem as propriedades físicoquímicas do agente tóxico, as condições de exposição e, fundamentalmente, de uma série de eventos que ocorrem dentro do organismo, ou seja, de seu comportamento toxicocinético e toxicodinâmico. Este módulo tem por objetivo fornecer elementos teóricos para a compreensão da intoxicação como fenômeno biológico. Para isso, serão abordados os processos que se sucedem desde que o agente tóxico penetra no organismo, a partir da superfície de contato com o meio externo, até alcançar o sítio de ação, com discussão das variáveis que afetam a introdução e o transporte do toxicante, as modificações causadas no seu metabolismo e os mecanismos através dos quais ele exerce sua ação tóxica. Ao mesmo tempo, o enfoque clássico dos tópicos fundamentais de Toxicologia, adotado nesta apresentação, propiciará a normalização de termos e conceitos básicos empregados em Toxicologia.

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Áreas e conceitos básicos
A Toxicologia é a ciência que tem como objeto de estudo o efeito nocivo decorrente da interação entre um agente tóxico e um sistema biológico, com a finalidade principal de prevenir o aparecimento desse efeito, ou seja, estabelecer condições seguras de exposição a essas substâncias e assim, permitir que o homem se beneficie das conquistas tecnológicas da era atual. A toxicologia apóia-se, então, em três elementos básicos: 1. a existência de uma substância (agente tóxico) capaz de interagir com um sistema biológico e produzir uma resposta; 2. o sistema biológico com o qual o agente tóxico interage para produzir o efeito; 3. a resposta (efeito) que deverá ser considerada nociva ao sistema biológico com o qual interage. Áreas da Toxicologia A toxicologia é uma ciência multidisciplinar que compreende um vasto campo de conhecimentos básicos e aplicados, relacionando-se estritamente com diversas outras ciências. É desenvolvida por especialistas com diferentes formações profissionais que oferecem contribuições específicas em uma ou mais áreas de atividade permitindo assim, o aperfeiçoamento dos conhecimentos e o desenvolvimento de cinco áreas de atuação, de acordo com a natureza do agente tóxico ou a maneira pela qual este alcança o sistema biológico. Toxicologia de Alimentos: área relacionada ao estudo da toxicidade das substâncias veiculadas pelos alimentos, ou seja, é a área da toxicologia que estabelece índices de segurança para que os alimentos, de origem natural ou industrial, possam ser ingeridos sem causar danos à saúde, tanto no que se refere à sua obtenção quanto ao seu armazenamento. Toxicologia Ambiental e Ecotoxicologia: essa área do conhecimento toxicológico preocupa-se com o estudo das ações e dos efeitos nocivos de substâncias químicas, quase sempre de origem antropogênica, sobre os organismos vivos. Em geral, empregam-se os termos Toxicologia Ambiental para os estudos dos efeitos diretos causados pela interação desses agentes contaminantes do ambiente (ar, água, solo) com o organismo humano e, Ecotoxicologia, para os estudos dos efeitos tóxicos desses compostos sobre os ecossistemas e seus componentes não humanos. Como o homem se encontra no topo de muitas cadeias alimentares e existem poucos ecossistemas nos quais os seres humanos não participam, essa distinção é, portanto, bastante frágil. Toxicologia de Medicamentos e Cosméticos: nessa área estudam-se os efeitos nocivos produzidos pela interação dos medicamentos e cosméticos com o organismo, decorrentes do uso inadequado ou da suscetibilidade individual. Toxicologia Ocupacional: é a área que se ocupa do estudo das ações e efeitos nocivos de substâncias usadas no ambiente de trabalho sobre o organismo do indivíduo exposto. Nessa área, busca-se, principalmente, a obtenção de conhecimentos que permitam estabelecer critérios seguros de exposição ocupacional. Toxicologia Social: embora no mundo contemporâneo a Toxicologia seja uma ciência de caráter social em sua natureza, o termo Toxicologia Social é designado para a área

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que estuda os efeitos nocivos decorrentes do uso não médico de drogas ou fármacos, com prejuízos ao próprio usuário e à sociedade. Trata do estudo das chamadas “drogas de abuso”, lícitas ou não, cujo uso, sempre voluntário, visa modificar o estado de consciência ou evitar o desconforto ocasionado pela interrupção do uso da substância, mesmo que por um curto período de tempo. No âmbito de cada uma dessas áreas, podem ser abordadas questões relacionadas a aspectos analíticos, clínicos, médico-legais, regulatórios, entre outros. Como conseqüência da ampliação das áreas de aplicação da Toxicologia, imposta pela sua abrangência multidisciplinar e multiprofissional, essa ciência pode ser dividida, de acordo com os diferentes campos de trabalho, em três áreas ou ramos fundamentais. A Toxicologia Clínica ou Médica trata do atendimento do paciente exposto ao agente tóxico ou intoxicado, com a finalidade de prevenir, diagnosticar a intoxicação ou aplicar, se necessário, uma medida terapêutica específica. A Toxicologia Analítica ocupa-se da detecção do agente tóxico ou de algum parâmetro bioquímico relacionado com a exposição a ele em fluidos biológicos, alimentos, ar, água e solo, com o propósito de diagnosticar ou prevenir as intoxicações. No exercício dessa modalidade, é de fundamental importância o domínio de química analítica e de instrumentação, pois ela busca métodos com precisão, exatidão e sensibilidade adequadas para a identificação e/ou quantificação inequívocas do toxicante ou para a avaliação de alterações bioquímicas funcionais do organismo. As análises toxicológicas são empregadas com as mais variadas finalidades: no aspecto forense ou médicolegal, na monitorização terapêutica ou acompanhamento do paciente submetido a tratamento prolongado com medicamentos, na monitorização biológica da exposição ocupacional às substâncias químicas, no controle antidopagem em competições esportivas, no diagnóstico da intoxicação aguda ou crônica em emergências médicas, entre outras. E, por fim, a Toxicologia Experimental, que desenvolve estudos para elucidar os mecanismos de ação dos toxicantes sobre os sistemas biológicos e avaliar os efeitos decorrentes dessa ação. A avaliação de toxicidade das substâncias é feita através de estudos conduzidos em diferentes espécies animais, seguindo rigorosas normas preconizadas pelos órgãos reguladores nacionais e internacionais. Conceitos Básicos Considerando-se o caráter multidisciplinar e o fato de que muitas pessoas com diferentes formações acadêmicas se interessam em estudar e trabalhar com Toxicologia, torna-se necessária a observação do uso apropriado de termos empregados em toxicologia e apresentados a seguir. Agente tóxico, toxicante ou xenobiótico É uma substância química ou agente físico capaz de causar dano a um sistema biológico, alterando seriamente uma função ou levando-o à morte, sob certas condições de exposição. A maioria das substâncias consideradas como agente tóxico são exógenas, sem papel fisiológico conhecido e denominadas xenobióticos. Outros termos que merecem ser mencionados são apresentados abaixo.

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Toxina: refere–se à substância tóxica produzida por um organismo vivo (microrganismo, animal ou planta). Existe um campo de estudo específico, denominado Toxinologia, que estuda os efeitos nocivos dessas substâncias. Veneno: termo de uso popular que, embora em princípio, possa ser utilizado como sinônimo de agente tóxico, é reservado especificamente para designar substâncias de origem animal ou vegetal, utilizadas para autodefesa ou predação, como o caso dos venenos ofídicos, de abelhas, entre outros. Fármaco: toda substância de estrutura química definida, capaz de modificar ou explorar o sistema fisiológico ou estado patológico, em benefício do organismo receptor. Droga: toda substância capaz de modificar ou explorar o sistema fisiológico ou estado patológico, utilizada com ou sem intenção de benefício do organismo receptor. A palavra droga, tem aceitação popular para designar fármacos, medicamentos, matéria prima de medicamentos, alucinógenos e agentes tóxicos. Qualquer substância pode atuar como toxicante. Tanto os produtos exógenos como os próprios constituintes do organismo, quando se encontram em proporções excessivas, podem produzir efeitos nocivos. Os agentes tóxicos apresentam estruturas químicas variadas e podem ser classificados utilizando-se diferentes critérios, conforme a finalidade de seu estudo. Assim, o toxicante pode ser classificado segudo: 1. estruturas químicas gerais: aminas aromáticas, hidrocarbonetos alifáticos, hidrocarbonetos aromáticos, metais, etc. 2. estado físico: sólidos ou líquidos; 3. gases: são fluídos sem forma que permanecem no estado gasoso em condições normais de pressão e temperatura. Ex.: CO, NO e NO2, O3, etc. 4. vapores: são as formas gasosas de substâncias normalmente sólidas ou líquidas nas condições ambientais. Ex: vapores resultantes da volatilização de solventes orgânicos como benzeno, tolueno, xileno, entre outros; 5. partículas ou aerodispersóides: partículas de tamanho microscópico, em estado sólido ou líquido. Ex: poeiras e fumos; neblinas e névoas. 6. estabilidade ou reatividade química: explosivo, inflamável, oxidante, radioativo. 7. órgãos-alvo: rim, fígado, sistema nervoso central, sistema hematopoiético, outros. 8. ação tóxica: local ou sistêmica. 9. efeitos tóxicos: carcinogênicos, mutagênicos, neurotóxicos, nefrotóxicos, hepatotóxicos, . 10. usos: agrotóxicos, solventes, aditivos alimentares. 11. mecanismo de toxicidade: anticolinesterásico, metemoglobinizante, entre outros. 12. potencial de toxicidade: extremamente tóxicos, moderadamente tóxicos, levemente tóxicos, pouco tóxicos. Toxicidade É a capacidade inerente a uma substância de produzir danos aos organismos vivos, ou seja, é a medida relativa do potencial tóxico da substância sob certas condições controladas de exposição. Uma substância muito tóxica causará dano a um organismo se for administrada em quantidades muito pequenas, enquanto uma substância de baixa toxicidade somente produzirá efeito quando a quantidade administrada for muito grande. O conhecimento da toxicidade das substâncias químicas se obtém através de experimentos em laboratório utilizando animais. Os métodos são empregados com todo rigor científico com a finalidade de fornecer informações relativas aos efeitos

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tóxicos e, principalmente, para avaliar riscos que possam ser extrapolados para o homem. Risco e segurança O termo risco traduz a probabilidade estatística de que se produzam efeitos adversos ou danos por exposição a um agente tóxico, em virtude das propriedades inerentes ao mesmo, bem como das condições de exposição. Nem sempre a substância de maior toxicidade é a que oferece maior risco para o homem. Dependendo das condições de uso ou exposição, uma substância classificada como muito tóxica (elevada toxicidade intrínseca) pode ser menos apresentar menor risco do que uma pouco tóxica. Por exemplo, embora o tolueno seja um solvente carcinogênico, não oferece risco se estiver adequadamente armazenado. A existência de risco associado ao uso de uma substância química, torna necessário o estabelecimento de condições de segurança. Portanto, define-se como segurança, a certeza de que não haverá efeitos adversos para um indivíduo exposto a uma determinada substância, em quantidade e forma recomendada de uso. Ou seja, quando se fala em risco e segurança, significa a possibilidade ou não da ocorrência de uma situação adversa. No entanto, não é fácil estabelecer o que é um risco aceitável no uso de substância química. Esta decisão é bastante complexa e envolve o binômio risco-benefício. Na utilização das substâncias químicas para diversos fins, alguns fatores devem ser considerados na determinação de um risco aceitável: a necessidade do uso da substância; a disponibilidade e a adequação de outras substâncias alternativas para o uso correspondente; os efeitos sobre a qualidade do ambiente e conservação dos recursos naturais; as considerações sobre o trabalho (no caso de ser usada em ambiente de trabalho); a avaliação antecipada de seu uso público (ou seja, o que ela poderá causar sobre a população em geral) e considerações econômicas. Efeito tóxico, adverso ou deletério É uma alteração anormal, indesejável ou nociva decorrente da exposição a substâncias potencialmente tóxicas. Todo efeito tóxico é indesejável e nocivo, mas, nem todos os efeitos indesejáveis são tóxicos. A morte é o efeito adverso mais drástico que pode ocorrer. No caso de medicamentos, em particular, devem-se distinguir os efeitos colaterais e a toxicidade propriamente dita. Portanto, os efeitos colaterais de agentes terapêuticos são aqueles indesejáveis, mas, muitas vezes toleráveis, que aparecem durante a farmacoterapia, enquanto a toxicidade representa a manifestação de efeitos lesivos de maior gravidade, podendo levar até à morte. Alvo É o termo usado com freqüência para designar o sítio ou local do organismo que interage com o agente tóxico e apresenta a resposta biológica correspondente. Pode ser referido como uma molécula (DNA, proteína, etc.), um receptor ou um órgão (fígado, rim, cérebro, etc.). Destoxificação É o processo de transformação química que converte uma substância em formas mais facilmente excretáveis (menos tóxica), geralmente através de reações de biotransformação. Antídoto e antagonista

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entendese o transtorno produzido por toxinas. O antídoto é a substância que se opõe ao efeito tóxico atuando sobre o toxicante.RENACIAT .Curso de Toxicologia ANVISA . Por envenenamento. enquanto o antagonista impede o toxicante de se ligar a seu alvo ou exerce ação oposta à do agente tóxico (agonista). 6 .OPAS – NUTES/UFRJ . Intoxicação É o conjunto de efeitos nocivos representados por manifestações clínicas (sinais e sintomas) ou laboratoriais que revelam o desequilíbrio orgânico produzido pela interação entre o agente tóxico com o sistema biológico.ABRACIT São substâncias capazes de neutralizar ou reduzir os efeitos de uma substância potencialmente tóxica.

distribuição. é necessário que o toxicante ou seus produtos de biotransformação (metabólitos) alcancem sítios específicos (alvo) no organismo e permaneçam em contato com os mesmos por um período de tempo suficiente para produzir a ação tóxica. são muito complexos. desde a superfície epitelial de contato. ou seja. Atingindo o alvo. em mecanismos que restringem a sua mobilidade e diminuem o período de exposição do tecido alvo. chega ao local de ação na forma ativa. biotransformação e excreção. Todos esses processos envolvem reações mútuas entre o agente tóxico e o organismo. Essas defesas consistem. Fase III – Toxicodinâmica: corresponde à ação do agente tóxico no organismo.Curso de Toxicologia ANVISA .OPAS – NUTES/UFRJ . produzindo danos. Representa a disponibilidade química das substâncias e passíveis de serem introduzidas no organismo. Dessa forma. Fase II – Toxicocinética: consiste no movimento do agente tóxico dentro do organismo. conduzindo à disponibilidade biológica (biodisponibilidade). para facilitar o estudo dos complexos eventos envolvidos desde a exposição do organismo ao agente tóxico até o aparecimento de manifestações clínicas e/ou laboratoriais. após vencer as defesas do organismo. Porém. para que o efeito tóxico ou adverso sobre o sistema biológico seja produzido.ABRACIT Fases da intoxicação A intoxicação humana compreende uma ampla variedade de processos fisiopatológicos resultantes da interação de um agente tóxico com o organismo. Por conveniência.RENACIAT . fundamentalmente. É composta pelos processos de absorção. a intoxicação pode ser desdobrada em quatro fases: Fase I – Exposição: corresponde ao contato do agente tóxico com o organismo. o organismo atua impondo barreiras à distribuição do toxicante para determinados tecidos. diminuindo sua difusibilidade através das membranas celulares e/ou facilitando sua excreção. a intoxicação inicia-se com a exposição do organismo ao agente tóxico que. Os processos de transporte e as transformações que o agente tóxico sofre. o toxicante ou o seu produto de biotransformação interage biologicamente causando alterações morfológicas e/ou funcionais. 7 . até alcançar os órgãos nos quais se armazena ou causa lesões. Fase IV – Clínica: é caracterizada pelas manifestações clínicas e/ou laboratoriais resultantes da ação tóxica.

a concentração da substância em condições de ser introduzida no organismo. a duração e a freqüência da exposição. Além da magnitude. de acordo com os valores de DL50. com finalidade de obter informações relativas à toxicidade intrínseca das substâncias. Os agentes químicos podem ser classificados. deve-se considerar também. produz um determinado efeito na metade de um grupo de animais de certa espécie. água. sob um conjunto de condições definidas. mg de agente tóxico / litro de água. Dose ou concentração A dose ou concentração determina o tipo e a magnitude da resposta biológica. se a exposição for ambiental. Neste caso. solo. A concentração também é comumente expressa através das unidades ppm (partes por milhão) ou ppb (partes por bilhão). necessária para matar 50% dos organismos vivos de uma população de animais. Com relação à dose deve-se distinguir: Dose efetiva 50 (DE50) Trata-se da quantidade de substância (em mg. mg de agente tóxico / m3 de ar. Dose letal média (DL50) É a dose calculada estatisticamente. as vias de introdução e a suscetibilidade individual.RENACIAT . de um determinado agente químico ou físico. A falha desta classificação está no fato dela se basear apenas na toxicidade intrínseca da substância 8 . É o contato do toxicante com as superfícies externas ou internas do organismo. não se esqueçam de que. A concentração é expressa em unidades de massa por volume do meio (ex. é expressa usando-se unidades de massa por massa (ex. dose é a quantidade de um agente administrado para um indivíduo e. O termo concentração aplica-se à exposição do indivíduo a uma determinada concentração de um agente presente em um compartimento (ex. ou seja. mg de agente tóxico / g de solo). mg de agente tóxico / m3 de solo). mas. mg de agente tóxico / kg de peso corpóreo).OPAS – NUTES/UFRJ . ar). Para facilitar.Classificação quanto ao grau de toxicidade Categoria de Toxicidade Extremamente tóxica Altamente tóxica Moderadamente tóxica Levemente tóxica Praticamente não tóxica DL50 oral para ratos < ou = 1mg/kg > 1 a 50 mg/kg > 50 a 500 mg/kg > 0. Tabela 1 . Nessa etapa. segundo cinco classes de toxicidade. qualitativas.5 a 5 g/kg > 5 g/kg Esta classificação é utilizada para consultas rápidas. também pode ser por massa do meio (ex. não se sabe exatamente quanto do agente efetivamente penetrou no organismo. será usado somente o termo dose no resto desse módulo. g ou mL por Kg de peso corporal) que.ABRACIT Fase I – Exposição Esta fase é representada pelo período em que o ser humano fica exposto à substância tóxica.Curso de Toxicologia ANVISA . é de suma importância a disponibilidade química do agente tóxico. em condições bem determinadas. Por definição. mas. em mg/Kg. geralmente. o termo correto é concentração.

intraperitoneal. Em situações práticas não se deve conhecer somente a toxicidade das substâncias. é conhecer e saber avaliar o risco tóxico de uma substância química. devendo ser mencionada a duração da exposição do animal ao agente tóxico. a área e permeabilidade da membrana e o fluxo sangüíneo no local de contato. Entretanto.Curso de Toxicologia ANVISA . as vias pulmonar e cutânea são as mais importantes na Toxicologia Ocupacional e Ambiental e a via gastrintestinal em Toxicologia de Alimentos e de Medicamentos e. Assim. significa que a pele constitui uma barreira efetiva à absorção do agente tóxico. ao organismo e à exposição. As substâncias químicas penetram no organismo humano. Nos casos em que as doses letais por via oral e dérmica são similares àquela administrada por via intravenosa. intramuscular. também. os pulmões (inalação) e a pele (cutânea). sendo influenciado por uma série de fatores. Assim.ABRACIT que é um parâmetro extremamente variável. por exemplo. fala-se em CE50 e CL50. com lesões graves em diversos órgãos.OPAS – NUTES/UFRJ .RENACIAT . As vias parenterais têm importância na Toxicologia Social e de Medicamentos. Por exemplo. relacionados principalmente ao agente químico. subcutânea. dependendo da dose e das condições fisiológicas ou patológicas do indivíduo. As vias parenterais (intramuscular e intravenosa) constituem meios normais de introdução de medicamentos que. em velocidades diferentes dependendo de suas propriedades físico-químicas e das condições existentes na superfície de contato como. Por outro lado. oral e cutânea. a partir das vias de exposição. a intensidade do efeito tóxico e a rapidez da resposta em função da via de exposição apresentam-se na seguinte ordem decrescente de eficiência: endovenosa. representadas geralmente pela DL50. A comparação da dose letal de um toxicante por diferentes vias de exposição também fornece informações úteis relacionadas à sua absorção. de acordo com a área da Toxicologia em estudo. pressupõe-se que o agente é pronta e rapidamente absorvido por essas vias. Essas vias possuem maior ou menor destaque. Vias ou locais de exposição As principais vias de introdução dos toxicantes no organismo humano compreendem o trato gastrintestinal (ingestão). nas intoxicações intencionais (suicídios e homicídios). Concentração efetiva 50 (CE50) e concentração letal 50 (CL50) Quando se estuda a toxicidade de uma substância introduzida no organismo por inalação. quando a dose letal dérmica é muito maior que a dose letal oral. espera-se que um agente que é destoxificado pelo fígado seja menos tóxico quando introduzido no organismo por via oral (passagem pela circulação porta) do que por inalação (circulação sistêmica). portanto. essas condições de exposição não são claramente definidas como nos 9 . podem produzir efeitos adversos acentuados. intradérmica. considera-se sua concentração no ar e. Duração e freqüência da exposição O tempo e a freqüência com que o organismo permanece em contato com o toxicante são importantes na determinação e intensidade do efeito tóxico. pois tão importante como conhecer a toxicidade dos agentes químicos. respiratória. A via de introdução pode influenciar na toxicidade da substância química. em seres humanos.

ABRACIT estudos conduzidos em animais. Nenhuma pessoa é igual à outra e. é possível que apenas um deles desenvolva uma enfermidade determinada pela exposição aos toxicantes presentes no ambiente de trabalho. anos ou toda a vida). as respostas tóxicas podem variar de um indivíduo para outro. Por outro lado. exposição a médio prazo – quando as exposições são freqüentes ou repetidas num período de um mês ou menos (sobreaguda) ou no período de um a três meses (subcrônica). de forma que os processos de biotransformação e/ou eliminação ocorram no intervalo entre duas exposições. portanto.RENACIAT . Para inúmeras substâncias.Curso de Toxicologia ANVISA . os efeitos tóxicos observados nas exposições agudas são diferentes daqueles produzidos por exposições repetidas. expostos no mesmo ambiente e nas mesmas condições. algumas vezes. além dos efeitos produzidos a longo prazo (crônicos) em baixas concentrações do agente. a principal manifestação tóxica aguda do benzeno é a depressão do sistema nervoso central. para dois trabalhadores que desempenham funções iguais durante 30 anos e. Existem situações em que exposições iguais determinam respostas iguais e outras. A dose administrada pode ser única ou múltipla num período de tempo não superior a 24 horas. o aumento da freqüência poderá resultar em efeitos crônicos. Entretanto. o efeito tóxico causado pela substância for parcial ou totalmente revertido antes da exposição seguinte. portanto. Por exemplo. enquanto exposições repetidas. uma simples exposição a um agente tóxico que produz um efeito drástico. Se não houver nenhumas dessas situações. similares ou não aos efeitos produzidos nas exposições a longo prazo. podem resultar em toxicidade para a medula óssea com aumento do risco para o desenvolvimento de leucemia. observa-se que. nas quais se observam respostas diferentes. Por exemplo. Com relação à freqüência. exposição a longo prazo (crônica) – quando as exposições se repetem durante um longo período de tempo (meses. É importante ressaltar que a redução do efeito provocado pelo aumento da freqüência (fracionamento da dose) somente acontecerá se: • • a velocidade de eliminação for maior do que a de absorção. 10 . nota-se a ocorrência de efeitos retardados. Porém. os mesmos termos são usados para descrevêlas: • • • exposição a curto prazo (aguda) – quando o contato é de curta duração e a absorção do toxicante é rápida. pode determinar manifestações de menor intensidade ou não produzir efeitos se a mesma dose ou concentração total for fracionada e o tempo de exposição não for aumentado. Nas exposições agudas. as exposições crônicas a um agente tóxico podem produzir efeitos imediatos (agudos) após cada administração. as substâncias químicas são rapidamente absorvidas e os efeitos produzidos geralmente são imediatos. Suscetibilidade individual A variabilidade da resposta biológica em função da suscetibilidade de cada indivíduo é um outro fator importante em Toxicologia.OPAS – NUTES/UFRJ .

ABRACIT Como são observadas respostas diferentes entre indivíduos de uma mesma espécie. Essas diferenças interindividuais e intraespecíficas devem-se a diferenças metabólicas que podem ser determinadas pelo estado fisiológico ou pela estrutura genética do organismo. a suscetibilidade do organismo está mais diretamente interligada às fases II e III da intoxicação. aos processos toxicocinéticos e toxicodinâmicos. 11 .RENACIAT .OPAS – NUTES/UFRJ . ou seja.Curso de Toxicologia ANVISA . Portanto. espera-se que ocorram diferenças importantes nas respostas entre indivíduos de espécies diferentes.

Este modelo denominado de “mosaico fluido”. apresentados a seguir. em média e são constituídas por uma camada lipídica bimolecular.Toxicocinética Nessa fase tem-se a ação do organismo sobre o agente tóxico. o caráter fluido das membranas e. Fatores relacionados com a membrana As membranas celulares têm espessura de 7 a 9 nm. Assim. sua permeabilidade.OPAS – NUTES/UFRJ . moléculas de proteínas que penetram e às vezes transpõem esta camada. contendo em ambos os lados. Transporte passivo Esse mecanismo é dividido em dois subtipos: 12 . os quais podem ser agrupados em duas classes distintas. foi proposto por Singer e Nicolson. Os ácidos graxos presentes na camada lipídica não possuem uma estrutura cristalina rígida. consequentemente. desde a sua entrada até a sua eliminação. procurando diminuir ou impedir a ação nociva da substância sobre ele. em 1972. ao contrário. é de suma importância o conhecimento dos fatores que influenciam no transporte das substâncias químicas pelas membranas. portanto. porque dela resulta a quantidade de toxicante disponível para interagir com o sítio alvo e. Assim. é determinado. e continua sendo o mais aceito até hoje. pela estrutura e proporção relativa de ácidos graxos insaturados presentes na região. envolve a transposição de membranas celulares. exercer a ação tóxica. É de grande importância. Considerando-se as características das membranas celulares. as substâncias podem atravessá-las por diferentes mecanismos.ABRACIT Fase II .RENACIAT .Curso de Toxicologia ANVISA . A toxicocinética é constituída pelos seguintes passos: Absorção Distribuição Biotransformação Excreção A movimentação do agente tóxico no organismo. em temperatura fisiológica eles têm características quase fluidas. principalmente.

Transportes especializados Existem inúmeros compostos. difusão facilitada .considerando-se o fluxo de água através dos poros da membrana. biotansformação e excreção. Para explicar esse fenômeno.RENACIAT .Curso de Toxicologia ANVISA . a capacidade de difusão da substância pode ser determinada pela expressão k (C1 – C2). as quais apresentam seletividade pelas substâncias e se saturam em altas concentrações. No início. do tamanho dos poros da membrana que são relativamente grandes nos glomérulos renais (cerca de 40 Å) e pequenos na maioria das células (8 Å). movimento da substância contra gradiente de concentração e a existência de proteínas carregadoras de moléculas. O processo de filtração é dependente. as substâncias polares de baixo peso molecular (até 600 daltons) passarão através dos poros aquosos. haver consumo de energia. cujo movimento através das membranas.OPAS – NUTES/UFRJ .nesse processo. não pode ser explicado por difusão simples nem por filtração. Outra diferença com o 13 . sem contudo.Difusão simples . Entretanto. São eles: transporte ativo .Filtração . há uma diminuição dos valores de C1 e aumento conseqüente de C2. Entretanto. Esses sistemas são responsáveis pelo transporte de muitos nutrientes como açúcares. até que o processo de difusão se complete. pelo gradiente de concentração na membrana e pelo pKa. a substância também é transportada por um carregador. com uma tendência de equilíbrio das concentrações nos dois compartimentos do sistema.ABRACIT . com a efetivação do processo. portanto. aminoácidos e ácidos nucléicos e também de xenobióticos. A proporção de um composto atravessar a membrana por difusão simples pode ser determinada pela lei de Fick. o processo de difusão é bastante rápido porque a diferença entre C1– C2é significativamente alta. mesmo contra gradientes de concentração.esse processo caracteriza-se pelo consumo de energia.a maioria dos agentes tóxicos atravessa as membranas do organismo por difusão simples e o grau de penetração é determinado pelo coeficiente de partição lipídio/água. além da hidrossolubilidade da substância. Alguns são muito grandes para passar através dos poros ou muito insolúveis em lipídios para se difundirem na membrana lipídica. se os valores de A e d forem constantes. foram propostos mecanismos de transportes especializados. essas substâncias são rapidamente transportadas através das membranas. de tal forma que C1 será sempre maior que C2. expressa pela seguinte equação: p = proporção do composto capaz de atravessar a membrana k = constante de difusão A = área disponível para a difusão d = espessura da membrana C1 = concentração do composto no compartimento extracelular do sistema C2 = concentração do composto no compartimento intracelular do sistema Desse modo. . O movimento unidirecional do composto através da membrana ocorre porque o valor de C2 tende sempre a diminuir em função da sua distribuição.

para ácidos fracos e bases fracas. os grupos hidroxila (-OH). concentram-se na fase aquosa e as apolares.79 Grau de ionização ou de dissociação A maioria dos agentes tóxicos comportam-se como ácidos ou bases fracas que possuem um ou mais grupos funcionais capazes de se ionizarem. a não ser que tenham pequeno tamanho molecular e possam ser filtradas.7 ácido acetil salicílico = 11. Quanto maior for a concentração da substância na fase orgânica. As substâncias polares. terão capacidade de transpô-las facilmente. sofre um processo de invaginação. na fase orgânica. apolares. lipossolúveis. endocitose . em diferentes pH.: coeficiente de partição n-octanol/água a 37o C e pH 7. sulfidrila (-SH) e carbonila (-C=O). Entre elas destacam-se: Solubilidade Devido à constituição lipoprotéica das membranas biológicas. as substâncias químicas lipossolúveis. amino (-NH2).ABRACIT processo de transporte ativo é que na difusão facilitada a passagem acontece a favor de um gradiente de concentração. ou seja. hidrossolúveis. etc.é um mecanismo especial no qual a membrana celular. 14 . poderá ser obtido através da aplicação da equação de Henderson-Hasselbach. A extensão desta ionização dependerá do pH do meio no qual a substância se encontra e do seu próprio pKa (logaritimo negativo da constante de dissociação da substância). e engloba partículas líquidas (pinocitose) ou sólidas (fagocitose). pelo processo de difusão passiva. carboxila (-COOH). Este coeficiente é obtido ao se agitar um agente químico em uma mistura de solvente orgânico e água (em condições de pH e temperatura controladas). A lipossolubilidade é dada à molécula pela presença de grupos alquílicos. hidrossolúvel e com pouca ou nenhuma capacidade de transpor membranas por difusão passiva pela fase lipídica. Esse tipo de transferência tem se mostrado útil na remoção de material particulado dos alvéolos pelos fagócitos e do sangue pelo reticulo endoplasmático do fígado e rim. naftílicos.4 de algumas substâncias: clorpromazina = 79.Curso de Toxicologia ANVISA . é dado pela relação lipossolubilidade/hidrossolubilidade. Fatores relacionados com a substância química A passagem dos toxicantes através das membranas celulares. ou seja. Ex. através dos poros aquosos. por exemplo. Coeficiente de partição óleo/água É o parâmetro que permite avaliar o grau de lipossolubilidade das substâncias químicas. A hidrossolubilidade é conferida à molécula por grupamentos que permitem a formação de pontes de hidrogênio com as moléculas de água em solução como.RENACIAT . O grau de ionização das substâncias. devido a variações na tensão superficial pela presença de macromoléculas no fluido extracelular.7 paracetamol = 1. fenílicos. de natureza lipoprotéica.OPAS – NUTES/UFRJ . maior será a sua lipossolubilidade. Já as substâncias hidrossolúveis não atravessam essas membranas. será grandemente determinada por suas propriedades físico-químicas. É importante relembrar que a forma ionizada é polar.

Quando o pH do meio é igual ao pKa de um composto. Alguns cátions também têm sua passagem dificultada. uma vez que os poros apresentam cargas positivas em razão da presença das proteínas e cálcio. com um valor de pH=1. onde o valor pH é de 7. Esses dados permitem evidenciar que a difusão no sentido sangue ? estômago praticamente não ocorre.4 .ABRACIT Para ácidos fracos: Para bases fracas: [NI] = forma não ionizada [I] = forma ionizada Tomando-se como exemplo o ácido acetilsalicílico (um ácido fraco com pKa=3.4 = log NI/I 2 = log NI/I NI/I = 102.7. a metade deste estará na forma ionizada e a outra metade na forma não-ionizada. enquanto as de natureza alcalina encontrão melhores chances em pH alcalino.4 = log NI/I -4 = log NI/I NI/I = 10-4 nesse caso.OPAS – NUTES/UFRJ . lipossolúvel e capaz de vencer a membrana celular. Portanto prevalece a forma molecular. Aquelas com tamanho superior não sofrem esse processo de filtração. as substâncias ácidas passam as membranas muito mais facilmente em pH ácido.4 tem-se: 3.Curso de Toxicologia ANVISA . a relação é de uma molécula não ionizada para cada 10 mil que se dissocia. não lipossolúvel e incapaz de transpor a fase lipídica da membrana.4 tem-se: 3. Os ânions passaam com maior facilidade. 15 . Portanto. Tamanho e carga da partícula (molécula ou íon) A existência de poros na membrana celular permitem a passagem de partículas hidrossolúveis menores que 8 Å .4 . os ácidos fortes apresentam pKa baixo assim como as bases fracas. Importante ressaltar que o pKa sozinho não indica se um composto tem caráter ácido ou básico. mas as bases fortes também. ou seja. Da mesma maneira. qual será o seu comportamento no estômago e no plasma? No suco gástrico. uma relação de 100 moléculas não ionizadas para cada uma que se dissocia. o que resulta na absorção do ácido acetilsalicílico no estômago e conseqüente distribuição.4).RENACIAT . Portanto. já que os ácidos fracos possuem pKa elevado.1. prevalece a forma não ionizada. No plasma. O contrário acontecerá com uma base fraca.

que são rapidamente absorvidos pela mucosa estomacal. o nitrato a nitrito. podem provocar mudanças na atividade ou na estrutura química do agente.RENACIAT . alterando assim a velocidade de absorção. Poucas substâncias sofrem a absorção na mucosa oral. muitas substâncias serão absorvidas por processos especiais. Embora a grande maioria dos agentes tóxicos sofram absorção no TGI por difusão passiva. geralmente pelo processo de difusão passiva.ABRACIT Absorção A absorção pode ser definida como o processo por meio do qual o agente tóxico atravessa as membranas celulares para alcançar a circulação sangüínea. no entanto. Para se conhecer a fração da substância não ionizada. o tálio é transportado pelo sistema carregador responsável pela absorção de ferro. a atropina e vários opióides podem sofrer absorção na mucosa bucal. etc. mo stram que a cocaína. do coeficiente de partição óleo/água (quanto maior este coeficiente mais fácil a absorção) e resulta em níveis sangüíneos elevados. outros fatores poderão interferir na absorção: • estado de plenitude ou vacuidade gastrintestinal: a absorção será favorecida se o estômago estiver vazio. porque o tempo de contato é pequeno nesse local. Um dos fatores que favorecem a absorção intestinal de nutrientes e xenobióticos é a presença de microvilosidades. Não sendo absorvido na mucosa oral. ou aquela apta a sofrer absorção por difusão passiva. seja por ação enzimática. Isto implica em um desenvolvimento maior de microrganismos. seja por sua acidez iônica. • 16 . Estudos feitos experimentalmente. o que pode ocasionar metemoglobinemia.: o pH estomacal das crianças possui menor acidez que o dos adultos. Vias de absorção Distinguem-se como principais vias de introdução dos agentes tóxicos no organismo: Via oral.Curso de Toxicologia ANVISA . o toxicante poderá sofrer absorção na porção do TGI onde existir a maior quantidade de sua forma não-ionizada (lipossolúvel). concentração enzimática e acidez: estes sucos digestivos. Ex. já que as substâncias não sofrerão a ação dos sucos gastrintestinais. devido ao maior contato do toxicante com a mucosa. estes serão reduzidos a nitritos. Exemplo: o chumbo é absorvido por transporte ativo e utiliza o sistema que transporta o cálcio. digestiva ou trato gastrintestinal (TGI) Uma vez no TGI. a estricnina. Alimentos com elevado teor gorduroso como o leite e o tipo de veículo utilizado na formulação podem facilitar a absorção de substâncias lipossolúveis. É importante considerar a apresentação do produto (sólida ou líquida). já discutidas. que proporcionam grande área de superfície. principalmente a Escherichia coli. bactéria que reduz.OPAS – NUTES/UFRJ . Fatores que interferem na absorção pelo TGI Além das propriedades físico-químicas dos toxicantes. mais precisamente por transporte ativo. é importante a utilização da fórmula de Handerson-Hasselbach. principalmente. Como as crianças possuem dietas ricas em nitratos. um agente tóxico poderá sofrer absorção desde a boca até o reto. no estômago. Esta absorção é dependente.

uma vez que eles não necessitam cruzar a região córnea. devido ao elevado número de células epidérmicas existente. A pele é formada por duas camadas. Absorção transepidérmica A absorção dos agentes químicos pela pele tem sua velocidade limitada pela região córnea da epiderme. a capacidade da substância de provocar irritação e vômito. penetram através da superfície externa do filamento de queratina. que é formada por tecido conjuntivo e onde se encontram vasos sangüíneos. As substâncias químicas podem ser absorvidas. Via cutânea A pele é um órgão formado por múltiplas camadas de tecidos e contribui com cerca de 10% de peso corpóreo. alcançando rapidamente a derme. entre as gestantes e não gestantes. Deve-se considerar ainda. No estado íntegro. É uma penetração fácil para os agentes químicos. Este fato é importante na avaliação da intensidade de absorção de xenobióticos por essa via. de baixo peso molecular. As substâncias lipossolúveis penetram por difusão passiva através dos lipídios existentes entre os filamentos de queratina. principalmente. Absorção transfolicular A absorção nessa região é menos significativa do que a transepidérmica. embora não seja uma penetração muito fácil para os toxicantes. Alguns fatores que interferem na absorção pelo TGI podem variar de acordo com o sexo e. no extrato hidratado. glândulas sebáceas e sudoríparas. Este efeito pode ser responsável pela menor biodisponibilidade de algumas substâncias. Já as substâncias polares. ácida ou básica. No entanto. nervos. através das células epidérmicas ou folículos pilosos. dependendo de fatores tais como a anatomia e as propriedades fisiológicas da pele e das propriedades físico-químicas dos agentes. Qualquer tipo de substância química. Estes três últimos elementos da derme permitem o contato direto com o meio externo. seja ela lipo ou hidrossolúvel. podendo ser biotransformadas de maneira mais ou menos intensa. Geralmente eles são agrupados em quatro classes diferentes. ionizada ou não. quando estas são administradas por via oral. Algumas substâncias químicas podem penetrar pelos folículos pilosos. consequentemente. no feminino. mais precisamente pelo extrato córneo contínuo. Fatores que interferem na absorção cutânea Existem vários fatores que podem interferir na absorção através da pele. gás ou vapor. alguns xenobióticos podem sofrer absorção cutânea.RENACIAT .Curso de Toxicologia ANVISA . folículos pilosos. sendo a velocidade desta absorção indiretamente proporcional à viscosidade e volatilidade do agente. a absorção nesse local. a epiderme que é a camada mais externa da pele a derme. 17 .OPAS – NUTES/UFRJ . A absorção transepidérmica é o tipo de absorção cutânea mais freqüente. pode penetrar pelos folículos. efeito de primeira passagem pelo fígado: as substâncias absorvidas no estômago e duodeno entram na circulação porta e passam pelo fígado.ABRACIT • • motilidade intestinal: a alteração do tempo de esvaziamento gástrico e da motilidade intestinal (pelo toxicante ou alimentos) poderá aumentar ou diminuir o tempo de contato do agente tóxico com a mucosa e. a pele constitui uma barreira efetiva contra a penetração de substâncias químicas exógenas. É uma absorção também importante para alguns metais.

em média. Quando comparado à mulher. Eles provocam alteração na permeabilidade cutânea. abrasão da pele: com a descontinuidade da pele. fluxo sangüíneo através da pele: deve-se considerar a vascularização das áreas expostas. quando se compara mulheres grávidas e não grávidas. agentes tensoativos: os sabões e detergentes são substâncias bastante nocivas para a pele. água: a pele tem normalmente 90 g de água por grama de tecido seco. maior a hidratação da pele e consequentemente. maior o fluxo sangüíneo no local. o que favorece a absorção cutânea. a • 18 . principalmente.OPAS – NUTES/UFRJ . 5% do sangue bombeado pelo coração passa pela pele. também. As gestantes apresentam maior volume aquoso corpóreo e. mesmo quando presentes em pequenas concentrações.64 a 1. já que as severas destroem totalmente o tecido. em conseqüência. com fluxo em torno de 120 mL/kg/min. Este fato pode aumentar a absorção transepidérmica no homem (maior superfície de contato com o xenobiótico). a penetração torna-se fácil. queimaduras químicas e/ou térmicas: apenas as leves ou moderadas. tamanho molecular. Inflamação ou fatores que levam à hiperemia aumentarão a absorção cutânea. extra e intracelular. 3. não seriam absorvidas pela pele íntegra. o que resultará em um aumento na permeabilidade cutânea em até 3 vezes.73 m2 na mulher). o que poderá influenciar a absorção cutânea de xenobióticos nas gestantes expostas. pilosidade: nas áreas em que existem pêlos. Isto possibilita maior absorção cutânea de xenobióticos. maior hidratação do extrato córneo. Durante a gestação também ocorrem aumentos significativos no fluxo sangüíneo das mãos (em até 6 vezes) e pés (até 2 vezes). veículos: podem auxiliar na absorção. Fatores relacionados ao organismo • superfície corpórea: a superfície corpórea total no homem é maior do que na mulher (média de 1.70 a 1. Fatores ligados à presença de outras substâncias na pele • • • vasoconstritores: estes vão reduzir a absorção cutânea. a absorção cutânea pode ser 3. O contato prolongado com água pode aumentar a hidratação da pele em 3 a 5 vezes. Fatores relacionados ao agente químico (já discutidos anteriormente) • • • volatilidade e viscosidade.5 a 13 vezes maior do que nas regiões glabras.RENACIAT . mas não promovem a penetração de substâncias que. volume total de água corpórea: quanto maior o volume aquoso corpóreo.77 m2 no homem e de 1.Curso de Toxicologia ANVISA . formando uma crosta de difícil penetração. o homem possui maior volume aquoso total. Alteram. normalmente. uma vez que. grau de ionização. a absorção cutânea. Este fato deve ser considerado. Estudos demonstram que. Isto faz com que a sua permeabilidade seja 10 vezes maior do que aquela do extrato totalmente seco. devido à diminuição da circulação sangüínea. quanto mais vascularizada a região. • • • • • 2.ABRACIT 1.

4. maior será a tendência de ser retido no local. constitui um fator favorável. no entanto.: ácidos e bases fortes. sem causar danos no local de absorção: por exemplo. A superfície pulmonar total é de aproximadamente 90 m2. temperatura do local de trabalho: pode haver um aumento de 1. Fatores ligados às condições de trabalho (exposição ocupacional) • • tempo de exposição.ABRACIT • absorção de substâncias hidrossolúveis. Ex. efeito nocivo sistêmico. tornando-o poroso e menos seletivo. Estas substâncias poderão ser absorvidas. não se dá muita atenção para a absorção desses compostos nas vias aéreas superiores. etc.OPAS – NUTES/UFRJ . originando compostos nocivos. tanto para as vias aéreas superiores quanto para os alvéolos. Como já mencionado. pulmonar ou inalatória A via respiratória é de suma importância para a Toxicologia Ocupacional.4 a 3 vezes na velocidade de penetração cutânea de agentes químicos. Via respiratória.: tricloreto de fósforo + H2O HCl + CO2. Os agentes passíveis de sofrerem absorção pulmonar são os gases e vapores e os aerodispersóides. devido às modificações que provocam na estrutura do filamento de queratina. pois removem lipídios e lipoproteínas presentes no extrato córneo. Ex. Visto sob este ângulo. benzeno. o sexo e o estado gestacional podem alterar parâmetros fisiológicos importantes e. a possibilidade da ocorrência de hidrólise química. O fluxo sangüíneo contínuo exerce uma ação de dissolução muito boa e muitos agentes químicos podem ser absorvidos rapidamente a partir dos pulmões. solventes orgânicos: estes aumentam a absorção cutânea para qualquer tipo de agente químico. dióxido de enxofre (SO2) + H2O ácido sulfúrico. consequentemente. a umidade constante das mucosas que revestem estas vias. a superfície alveolar de 50 a 100 m2 e o total de área capilar é cerca de 140 m2.RENACIAT . a intensidade da absorção cutânea O contato dos agentes químicos na pele podem determinar: • • • efeito nocivo local sem ocorrer absorção cutânea. Absorção de gases e vapores Pelas vias aéreas superiores (VAS) Em geral. Muitas intoxicações ocupacionais são decorrentes da aspiração de substâncias contidas no ar. a substância pode ser absorvida na mucosa nasal. inseticidas carbamatos (exceção feita ao aldicarbque é um carbamato com potente ação local). No entanto. Quanto maior a sua solubilidade em água. 19 .Curso de Toxicologia ANVISA . efeito nocivo local e sistêmico. A retenção parcial ou total dos agentes no trato respiratório superior. Ex. quanto nos alvéolos. está ligada à hidrossolubilidade da substância. Há. tanto nas vias aéreas superiores.: o arsênio. evitando sua penetração até os alvéolos. para cada 10oC de aumento na temperatura. muitas vezes.

Não foi considerada a presença das membranas alveolares e capilares interpostas entre o ar e o sangue. Este tecido orgânico apresenta tanto uma característica aquosa (3/4 do sangue é água) quanto orgânica (proteínas. Assim. É evidente. no momento em que se instala o equilíbrio.ABRACIT Os produtos formados. uma gasosa formada pelo ar alveolar e outra líquida representada pelo sangue. a importância de fatores ambientais. Pode-se observar que dois fatores foram destacados até aqui: a pressão parcial do gás ou vapor e sua solubilidade no sangue. Alguns autores utilizam a correlação: concentração do toxicante no sangue por concentração do toxicante no ar alveolar. Em outras palavras. No primeiro caso tem-se a dissolução do toxicante no sangue e no segundo caso. Em relação ao solvente. portanto. no sentido do local onde a pressão parcial é menor. 20 . Se o agente tóxico tem pequeno tamanho molecular e boa solubilidade no sangue. justamente devido a esta alta solubilidade. mais do que a lipo ou hidrossolubilidade de um agente tóxico. Esse coeficiente é expresso pela relação entre a concentração do agente tóxico no ar alveolar pela concentração do agente tóxico no sangue. poderá ser absorvido pelos pulmões.Curso de Toxicologia ANVISA . favorecem também a absorção deles ou de outros agentes pela mucosa já lesada.OPAS – NUTES/UFRJ . nem sempre. tais como temperatura e pressão. ocorrerá absorção e se for maior no sangue do que no ar alveolar. para avaliar a solubilidade da substância. para os gases e vapores que não estabelecem combinações químicas. ou como meio reativo. o sangue pode se comportar de duas maneiras diferentes: como um veículo inerte. Uma maneira prática de se observar a solubilidade de uma substância no sangue é determinar o chamado coeficiente de distribuição (K). o agente tóxico pode dissolver-se simplesmente por um processo físico ou. considerar a sua solubilidade no sangue. Quando o coeficiente de distribuição é alto. haverá excreção.RENACIAT . a reação química. Assim. A importância deste fator surge de maneira mais evidente. Essas duas fases são separadas por uma barreira dupla: o epitélio alveolar e o endotélio capilar. deve-se considerar o agente químico como o soluto e o sangue como solvente. os fenômenos inversos acontecem. Dissolução do toxicante no sangue – neste caso. a retenção de gases e vapores nas vias aéreas superiores é sinônimo de proteção contra eventuais efeitos tóxicos. Pelos alvéolos Nos alvéolos pulmonares duas fases estão em contato. o K permite avaliar a concentração do agente no sangue conhecendo-se sua concentração no ar alveolar. deve-se aqui. se estabelece uma troca de moléculas entre o ar alveolar e o sangue. Então um coeficiente baixo implica em uma boa solubilidade no sangue e isto conduz a uma concentração elevada do agente neste meio. quando se recorda que a duração do contato entre o ar alveolar e o sangue é de uma fração de segundo apenas. No entanto. Assim. Então. o fator que interfere na absorção pulmonar é a sua concentração no ar alveolar (pressão parcial). Na verdade. além dos efeitos irritantes. Em relação ao soluto. já que estes fatores alteram a pressão parcial de gases e vapores. apenas suas solubilidades no sangue assegurarão uma boa absorção pulmonar. lipídios. combinar-se quimicamente com elementos do sangue. a retenção do agente neste local será mais longa e a transferência aos tecidos tardia. não representando um obstáculo à absorção das substâncias químicas. a saturação sangüínea será lenta. deve-se considerar a constituição do sangue. Isto porque estas membranas possuem espessura muito pequena (cerca de 1?m) e superfície muito grande. se a pressão parcial no ar alveolar for maior que no sangue. ao contrário. e outros componentes). Sendo assim. Diante de um gás ou de um vapor.

ABRACIT É importante considerar também fatores fisiológicos. que podem aumentar ou diminuir a saturação sangüínea e. por um período longo de tempo. Influenciam a condensação. Já para as substâncias de K elevado (pouco solúvel no sangue). devido à força da gravidade. uma vez que. o estado gestacional pode alterar esses parâmetros fisiológicos e. As partículas que possuem diâmetro maior. o chumbo e o mercúrio. A influência desses fatores difere de acordo com o tipo de substância analisada. etc. condensação: o tamanho das partículas no aparelho respiratório pode ser alterado pela aglomeração ou por adsorsão de água. a absorção. A penetração e retenção dos aerodispersóides no trato pulmonar depende de fatores como: • diâmetro da partícula: este nem sempre indica o seu comportamento no aparelho respiratório. a de maior densidade terá o maior diâmetro aerodinâmico e penetrará menos ao longo das vias aéreas superiores (VAS). Quanto maior o diâmetro aerodinâmico. Geralmente.RENACIAT .ao contrário da dissolução. quando a “força” de inspiração é aumentada (por exemplo em trabalhos pesados). sua maior condensação e maior retenção. hidrossolubilidade: devido à umidade existente nas VAS. Combinação química do agente químico com o sangue . originando partículas maiores. consequentemente. por exemplo. No caso da combinação química. É importante considerar o diâmetro aerodinâmico que é função do tamanho (diâmetro físico) e da densidade da partícula. as partículas hidrossolúveis tenderão a ficar retidas na parte superior do trato pulmonar. em conseqüência. a intensidade da absorção pulmonar. as propriedades físico-químicas da substância.OPAS – NUTES/UFRJ . ou seja. ocorre aqui uma fixação entre o agente tóxico e o sangue que dependerá da afinidade química entre estes dois elementos. se existem duas partículas com o mesmo diâmetro físico. consequentemente. ficarão retidas nas regiões menos profundas do trato respiratório. para substâncias com valores de K baixo. menor a penetração ao longo das vias aéreas superiores. Assim. não ocorrerá um equilíbrio entre agente químico presente no ar alveolar e no sangue. Absorção de material particulado ou aerodispersóides Aerodispersóides são partículas sólidas ou líquidas de pequeno tamanho molecular. que ficam em suspensão no ar. o tempo de retenção no trato respiratório. elas se sedimentarão rapidamente no ambiente. a carga da partícula. a absorção será favorecida pelo aumento na freqüência cardíaca. • • • Mecanismos de retenção dos aerodispersóides As partículas que medem mais de 30µm não conseguem penetrar no trato pulmonar. sem alcançar os alvéolos. o monóxido de carbono (CO). Entretanto. Aquelas com 21 . Assim. muito solúveis em água. tais como a freqüência cardíaca e respiratória. o que provocará maior colisão das partículas e. somente as partículas com diâmetro menor ou igual a 1?m atingirão os alvéolos e poderão sofrer absorção. São várias as substâncias que se ligam quimicamente no sangue como. no caso do sexo feminino. o aumento da freqüência respiratória favorecerá a absorção.Curso de Toxicologia ANVISA . pode ocorrer a penetração dessas partículas. temperatura: ela pode aumentar o movimento browniano (movimento natural e ao acaso de partículas coloidais pequenas). Deve-se ressaltar que. que é puramente física.

até ao sistema linfático. A fagocitose pode remover até 80% das partículas presentes nos alvéolos. ainda bastante discutido. É o chamado movimento mucociliar.ABRACIT diâmetro menor que 30µm. são capazes de penetrar no trato pulmonar. as partículas se chocam com as paredes e ficam retidas. onde se depositam. os aerodispersóides. amônia e também a fumaça de cigarro diminuem a velocidade de remoção neste local. O muco está presente devido à secreção das células epiteliais. as partículas com diâmetro aerodinâmico entre 30 e 5µm depositam-se pelo processo de impactação. entretanto. Região alveolar: os epitélios dos bronquíolos e dos alvéolos são desprovidos de cílios. onde se depositam por um processo de difusão. sendo que o mecanismo de retenção e remoção das mesmas varia de acordo com a região do trato pulmonar. vão se chocando com as partículas dos gases presentes nos alvéolos (O2 e CO2) e assim difundem-se até às paredes. associado ao movimento dos cílios. realizada pelos macrófagos presentes em grande número na região. Na região 22 . Algumas substâncias tais como o SO2. por sedimentação. Região traqueobronquial: partículas com diâmetro aerodinâmico entre 5 e 1µm se depositam nessa região. Região traqueobronquial: o processo de remoção é o mesmo anterior (movimento mucociliar). que vibram em direção à faringe. Região nasofaríngea: as partículas são removidas pelo muco. Como o diâmetro da partícula e a velocidade do ar inspirado são elevados e as vias dessa região têm uma mudança brusca de direção. A velocidade do clearence no trato pulmonar pode variar também de acordo com a região. as partículas ficam mais tempo no local e se sedimentam devido à força de gravidade. e a força da gravidade pouco influi (as partículas são muito pequenas). Os fagócitos contendo as partículas podem migrar em duas direções: . Mecanismos de remoção dos aerodispersóides do trato pulmonar Nem todas partículas que se depositam no aparelho pulmonar serão retidas nele. Como a velocidade do ar é praticamente nula. devido ao movimento browniano. Região nasofaríngea: nessa região. Outro mecanismo de remoção é a fagocitose. Os mecanismos de remoção dependem do local de deposição. Região alveolar: apenas partículas com diâmetro menor de 1µm conseguem atingir esta região.até aos brônquios onde são eliminados pelo movimento mucociliar (que é o mais comum).Curso de Toxicologia ANVISA . Sabe-se que este mecanismo é capaz de remover as partículas em direção às vias aéreas superiores e que ele é estimulado pela presença das próprias partículas nos alvéolos.RENACIAT . através de um processo de migração. ocasionada pela presença de corpo estranho na região. sendo que a tosse. Esse muco se move em direção ao epitélio ciliado. Como o ar não tem muita velocidade e nem há mudanças bruscas de direção nesta região. pode auxiliar nesta remoção.OPAS – NUTES/UFRJ . através da penetração pelas paredes dos alvéolos. .

A remoção ocorre em minutos. podem ficar retidas na região. que não foram removidas ou absorvidas. 23 . Ela vai depender do tipo de partícula e do mecanismo de remoção. Em regiões mais profundas dos brônquios esta velocidade de remoção é moderada (cerca de horas).Curso de Toxicologia ANVISA . podendo levar de dias até anos para ocorrer. causando as chamadas pneumoconioses.RENACIAT . E na região alveolar a velocidade de clearence é lenta. Na região traquebronquial a velocidade é rápida e a remoção ocorre em minutos ou horas.ABRACIT nasofaríngea a velocidade é muito rápida. As partículas presentes nos alvéolos.OPAS – NUTES/UFRJ .

quando a concentração sangüínea diminui. sua localização e concentração em diferentes tecidos do organismo. tendem a acumular os agentes tóxicos. órgãos como o fígado. Nesse aspect. Por exemplo. da velocidade de difusão nas interfaces sangue-tecido a qual é dependente do coeficiente de partição e do grau de ionização. o agente que está concentrado em outro tecido é liberado para a circulação e daí pode atingir o sítio de ação. se ligar a outros constituintes do organismo. funciona como uma proteção ao organismo. quando se diz que uma substância se distribui nos órgãos A. que é o órgão ou tecido onde exercerá sua ação tóxica. os rins e baço. B e C. respectivamente. Os agentes tóxicos nos locais de concentração estão em equilíbrio com sua forma livre no sangue e. Em alguns casos. Esses fatores são agrupados em duas categorias. uma vez que previne uma elevada concentração no sítio alvo. Dessa forma. 24 . mas sim que essa substância aparece nesses órgãos com uma concentração a.OPAS – NUTES/UFRJ .Curso de Toxicologia ANVISA . É o caso do monóxido de carbono para o qual o sangue representa. tanto o local de concentração quanto o de ação tóxica.ABRACIT Distribuição Entende-se por distribuição de um agente tóxico. ele estará disponível para ser transportado pelo organismo com diferentes destinos: • • • sítio de ação um ou vários sítios de armazenamento – locais onde o composto pode ser armazenado e que. estes locais de maior concentração são também os sítios de ação e disto resulta efeitos altamente prejudiciais. dependerá do fluxo sangüíneo. os rins merecem destaque porque. mas. através da absorção ou por administração direta. não corresponde ao seu sítio de ação diversos órgãos para sua biotransformação Fatores que afetam a distribuição Normalmente a distribuição ocorre rapidamente e a velocidade e extensão desta.RENACIAT . concentrando-se em algumas partes do corpo. para a maioria dos agentes tóxicos. Felizmente para o homem. b e c. também. o agente alcançará o seu sítio alvo. da permeabilidade da membrana e da afinidade do tecido pelo composto. maior será o contato do toxicante com o mesmo. Portanto. que recebem cerca de ¾ do fluxo sangüíneo do organismo. poderá. Fatores ligados à substância • lipossolubilidade e grau de ionização (já discutidos) • afinidade química do agente – durante a distribuição. a maioria dos toxicantes atingem seus maiores níveis em locais diferentes do sítio alvo (exemplo: Pb é armazenado nos ossos e atua nos tecidos moles). a distribuição não é a ação de transportar o toxicante. não se quer dizer como ela se deslocou da superfície de contato até esses órgãos. Após a entrada do agente tóxico na corrente sangüínea. Este acúmulo do agente tóxico em outros locais que não o de ação. Fatores ligados ao organismo: • fluxo sangüíneo – quanto maior a irrigação de um órgão.

recebem de 20 a 25% do débito cardíaco.) e também aos xenobióticos. que lesa o parênquima desse órgão. Por exemplo. • conteúdo de água ou lipídio de órgãos e tecidos – os agentes tóxicos se fixarão em órgãos ou tecidos de acordo com sua afinidade por esses conteúdos. preferencialmente. Assim. a concentração plasmática fornece melhor avaliação da ação tóxica do que a dose (a não ser quando a concentração plasmática é muito baixa em relação à concentração nos tecidos). • integridade do órgão – a lesão de um órgão pode determinar a acumulação do toxicante. etc. geralmente.OPAS – NUTES/UFRJ . terão preferência por tecidos ricos em gordura como o SNC e. • biotransformação do agente tóxico – o organismo tem capacidade de biotransformar a molécula de alguns agentes tóxicos transformando-as em derivados de maior lipossolubilidade. O papel da ligação às proteínas plasmáticas na distribuição desigual dos xenobióticos é o fator mais estudado. porém. Algumas globulinas também apresentam papel relevante na ligação aos agentes exógenos. O mercúrio inorgânico. produto de biotransformação do DDT (diclorodifeniletano). mas. os efeitos de suas ações tóxicas serão decorrentes dessa localização. compostos inorgânicos ionizáveis e solúveis em água fixam-se. também por ser o único tecido que pode ser colhido repetidamente sem distúrbios fisiológicos ou traumas orgânicos. Os principais locais de depósito são discutidos a seguir. hormônios. como o sangue circula por todos os tecidos.ABRACIT embora representem menos de 1% do peso corporal. nesse caso. usualmente. o que pode causar oligúria ou anúria. inclusive no sítio de ação (dose efetiva).Curso de Toxicologia ANVISA . algum equilíbrio pode ser esperado entre a concentração do agente no sangue (dose interna) e nos tecidos. danifica o néfron. tem afinidade pelo tecido renal. bilirrubinas.RENACIAT . um inseticida organoclorado. é a albumina. pela interação de grupos polares ou não polares dos 25 . nos rins como. por exemplo. o mercúrio inorgânico. o que dificulta sua eliminação renal e facilita sua acumulação. devido a uma série de fatores que podem ser reunidos em dois grupos: afinidade por diferentes tecidos e presença de membranas. tem-se o caso do DDE (diclorodifenileteno).: ácidos graxos. Com exceção das substâncias lipossolúveis de caráter neutro que. através do organismo ocorre de maneira não uniforme. O sangue tem grande importância no estudo da distribuição. se solubilizam na porção lipídica das lipoproteínas. especialmente àqueles de caráter básico. o que dificulta sua eliminação e aumenta ainda mais sua deposição renal. por exemplo. Afinidade por diferentes tecidos Ligação às proteínas plasmáticas Várias proteínas do plasma podem se ligar a constituintes endógenos (ex. a ligação de fármacos às proteínas plasmáticas é feita. Destaca-se aqui a α1 glicoproteína ácida. Sítios de armazenamento no organismo A distribuição do toxicante. Como exemplo. triptofano. não só porque é o principal fluido de distribuição dos agentes tóxicos. substâncias lipossolúveis como solventes orgânicos e compostos organomercuriais. A principal proteína. Além disto. Por outro lado. sob o ponto de vista da ligação a xenobióticos.

para alguns toxicantes o pH do plasma altera a ligação às proteínas. concentração protéica .ABRACIT toxicantes com o(s) grupamento(s) protéico(s). Deve-se observar.OPAS – NUTES/UFRJ . Como conseqüência ocorrerá um aumento na concentração livre de uma das substâncias e. Ex. ligação iônica) e. Ex.a concentração de algumas proteínas plasmáticas é alterada com a idade. maior a ligação protéica. consequentemente. irão competir entre si por esta ligação.o aumento das proteínas plasmáticas resulta em maior ligação dos xenobióticos. Ex. Esta competição pode ocorrer entre dois ou mais xenobióticos ou entre xenobióticos e substratos endógenos.: a teofilina terá uma maior ligação às proteínas plasmáticas quando o pH do sangue está aumentado.: os fármacos de caráter ácido.quanto maior a concentração do fármaco no plasma. possivelmente. ainda. Ex. causando efeitos tóxicos mais severos. Se a concentração deste anticonvulsivante for muito elevada no plasma a ligação protéica aumenta mais do que o esperado e a fração livre disponível para a distribuição e ação é pequena. que esta ligação é reversível (geralmente feita por pontes de hidrogênio.: a síndrome nefrótica.algumas doenças alteram a conformação do sítio de ligação na proteína. Assim. concentração do agente . Ex. o risco de intoxicação. no homem. 26 . graduando a distribuição dos xenobióticos e. pH . Conseqüentemente. que permite a eliminação da albumina através da urina.: fenitoína. Ex. ligamse em um único sítio de albumina.as proteínas plasmáticas não possuem sítios específicos de ligação e duas ou mais substâncias que se ligam ao mesmo sítio protéico.: aumento de lipoproteína implica em maior ligação da imipramina. Entre os fatores que afetam esta ligação destacam-se: competição entre toxicantes . outras alteram o pH do plasma e podem provocar a ionização do complexo agente-proteína e outras. à medida que o agente livre se difunde através da membrana capilar. Ex. modificam a quantidade de proteínas plasmáticas. a fração ligada se dissocia das proteínas tornando-se apta para ser distribuída. condições patológicas . Efeitos tóxicos severos podem aparecer quando há um deslocamento anormal dos xenobióticos de seus sítios de ligação protéica.RENACIAT . Neste caso o efeito terapêutico pode não ser alcançado.Curso de Toxicologia ANVISA . no entanto. que é. causando hipoalbuminemia. o agente tóxico não estará disponível para a distribuição no espaço extravascular. enquanto ligado às proteínas plasmáticas. O elevado peso molecular das proteínas plasmáticas impede que o complexo toxicante – proteína plasmática atravesse as membranas dos capilares restringindo-o ao espaço intravascular.: as crianças possuem quantidade de albumina menor do que o adulto. a varfarina (anticoagulante) é geralmente deslocado pelo AAS. portanto. Esta ligação atua.: sulfonamidas e bilirrubina competem pelo mesmo sítio da albumina. os toxicantes que se ligam essencialmente à albumina estarão mais livres e serão mais rapidamente distribuídos. portanto. mesmo com doses não muito grandes. o ácido aspártico. a chegada ao sítio de ação. ao nitrogênio do aminoácido terminal. forças de van der Waals. idade .

Recordando: a superfície óssea possui uma matriz orgânica e outra inorgânica. 27 . cobre e zinco. A ligação de toxicantes a componentes teciduais poderá alterar significativamente a distribuição dos xenobióticos. um agente tóxico. esta sendo formada pelos cristais de hidroxiapatita [3Ca3(PO4)2Ca(OH)2]. pode-se pensar que a toxicidade de uma agente químico será menor para a pessoa obesa como para uma pessoa magra.RENACIAT . Mais real. por exemplo. Tecido ósseo Um tecido relativamente inerte como o ósseo pode também servir como local de armazenamento de agentes químicos inorgânicos. poderão se concentrar no tecido adiposo. de uma maneira geral. Sob o aspecto de ligação a xenobióticos. outra proteína tecidual. no entanto. presente no citoplasma das células hepáticas. a ligação a outros tecidos exerce um papel muito importante na distribuição desigual dos agentes pelo organismo. Os xenobióticos armazenam-se nesse local através da simples dissolução física nas gorduras neutras do tecido. quando comparados com outros órgãos. O fenômeno de captura dos xenobióticos pelos ossos pode ser considerado essencialmente um fenômeno químico. com elevado coeficiente de partição óleo/água. tais como flúor. O líquido é o fluido extracelular e a superfície envolvida é a matriz inorgânica do osso. Tecido adiposo Como a lipossolubilidade é uma característica fundamental para o transporte por membranas. Os mecanismos através dos quais estes órgãos removem os agentes do sangue não estão bem estabelecidos. O tecido adiposo constitui 50% do peso de um indivíduo obeso e 20% de um magro. sabe-se que as proteínas intracelulares são componentes fundamentais na ligação dos agentes tóxicos ao tecido hepático e renal. no entanto.ABRACIT Ligações celulares Embora menos estudado que a ligação às proteínas plasmáticas. devido a uma rápida mobilização das gorduras. de acordo com o seu tamanho e sua carga molecular. Sendo o armazenamento um mecanismo de defesa.OPAS – NUTES/UFRJ . Esses órgãos possuem elevada capacidade de se ligarem aos agentes químicos e apresentam as maiores concentrações destes (e também de substâncias endógenas). o fluoreto (F-) pode ser facilmente colocado no lugar da hidroxila (OH-) e o chumbo e estrôncio no lugar do cálcio.Curso de Toxicologia ANVISA . Por exemplo. tem sua concentração hepática 50 vezes maior do que a plasmática. tem alta afinidade pela maioria dos ácidos orgânicos e parece ter importante papel na transferência de ânions orgânicos do plasma para o fígado. no qual as mudanças ocorrem entre a superfície óssea e o líquido que está em contato com ela. o toxicante poderá penetrar na superfície do cristal. chumbo e estrôncio. Assim. tem sido encontrada no fígado e rins ligada ao cádmio. a proteína Y ou “ligandina”. A metalotineína. o tecido hepático e o renal têm um papel especial. A rapidez com que o fígado se liga a xenobióticos pode ser exemplificada pelo chumbo que. Assim. é pensar na possibilidade de um aumento súbito da concentração do agente tóxico no sangue e no sítio de ação. 30 minutos após a administração. pode ser armazenado no tecido adiposo em grande extensão e isto diminuirá a sua biodisponibilidade (concentração disponível para atingir o sítio alvo). já que a fração destes ligada aos tecidos será inclusive maior do que a ligada às proteínas plasmáticas. é lógico imaginar que os agentes tóxicos lipossolúveis. Após ser trazido até o cristal ósseo através do fluido extracelular.

Não eletrólitos como etanol. Assim. a concentração de substâncias ácidas no leite é menor que a do plasma. A eficiência da barreira hematoencefálica varia de uma área do cérebro para outra. Ao contrário. Assim. este será deslocado para a corrente sangüínea. Presença de membranas ou barreiras de exclusão As substâncias químicas. provocar efeitos tóxicos no local. Ex. O agente tóxico pode ser liberado dos ossos por dissolução da hidroxiapatita pela atividade osteoclástica (destruição do tecido ósseo provocado pela ação dos osteoclastos. Barreira Hematoencefálica A chamada barreira hematoencefálica. Por ser mais ácido que o plasma. A barreira do sistema nervoso central (SNC) possui três mecanismos de exclusão: . o agente tóxico não pode usar a ligação protéica para aumentar a distribuição dentro do SNC. que protege o cérebro da entrada de substâncias químicas. mas. tendo que atravessar não somente o endotélio capilar. o nucleopineal e o lóbulo posterior da hipófise são mais permeáveis do que outras áreas cerebrais.RENACIAT . Esse armazenamento não é irreversível. osteossarcoma e outras neoplasias.ABRACIT O armazenamento de xenobióticos no tecido ósseo poderá. se no lugar do cálcio o osso contiver um toxicante. células do próprio tecido ósseo que têm tal função). que tem ação descalcificante óssea pois. Estes fatos juntos atuam como um mecanismo de proteção. Os princípios que regem o transporte das substâncias através de membranas são também os que comandam a entrada de xenobióticos no cérebro. hormônio da paratireóide.os capilares do SNC são circundados pelos astrócitos (tecido conectivo glial). aumento da atividade osteolítica (destruição do tecido ósseo provocada por substâncias químicas. mas também a membrana das células gliais. ou não. somente a 28 . Leite materno A mulher que amamenta e se expõe a agentes tóxicos poderá passá-los para o leite com conseqüentes prejuízos para o lactente. .OPAS – NUTES/UFRJ . o toxicante tem dificuldade em se mover entre os capilares. por exemplo. em contraste com outros tecidos.as células endoteliais dos capilares do SNC são muito finas e encontram-se intimamente unidas e não deixam poros aquosos entre elas. Isto impede a difusão de substâncias polares de baixo peso molecular. podem se acumular em determinados sítios. já que eles não entram no cérebro em quantidades significativas. etc) pela ação do paratormônio.a concentração protéica no fluido intersticial do SNC é a mais baixa de todo o organismo. independente do pH deste líquido. como foi visto. os compostos básicos podem se concentrar no leite. aumentando a sua concentração plasmática e por troca iônica. . Não está claro se a maior permeabilidade destas áreas decorre de um suprimento maior sangüíneo ou de uma permeabilidade mais adequada da barreira ou dos dois fatores juntos. para alcançar o fluido intersticial.: o córtex. mas o flúor pode provocar fluorose óssea e o estrôncio radioativo. que diminui a distribuição e ação dos toxicantes no SNC.Curso de Toxicologia ANVISA . Como este fluido é pobre em proteínas. é um local menos permeável do que a maioria de outras áreas do corpo. enzimas. podem também ser excluídas de outros. O chumbo não é nocivo para os ossos. distribuem-se prontamente no leite e atingem concentrações similares à do plasma. o que impõe uma película a mais a ser transposta.

fazendo com que sejam estimados volumes aparentes de distribuição muito grandes. para uma substância com VD relativamente pequeno. apresentam-se em concentrações muito baixas no plasma. Embora não totalmente efetiva na proteção do feto contra a entrada de xenobióticos. a toxicidade do xenobiótico depende de seu VD. Entretanto. A lipossolubilidade é um fator preponderante na velocidade e quantidade de toxicante que entra no SNC. Na verdade. Redistribuição 29 . necessário para o desenvolvimento do feto. Poderia se pensar que as espécies que apresentam placenta com maior número de camadas são mais protegidas contra agentes tóxicos durante a gestação. nem sempre o local que contém a maior fração do toxicante é o mais lesado. esse sítio funciona como um simples depósito. Assim. Anatomicamente a placenta é o resultado de várias camadas celulares interpostas entre a circulação fetal e materna. tais como a troca de nutrientes (O2. dividindo-se a dose administrada pela concentração plasmática e expresso em litros. Esse material vital. três de origem materna e três de origem fetal. existem alguns mecanismos de biotransformação. o que indica que o xenobiótico distribui-se a vários compartimentos do organismo e encontrase em baixa concentração no plasma. Já a maioria dos xenobióticos que se difundem através da placenta o fazem por difusão passiva. a velocidade de entrada no SNC é proporcional ao coeficiente de partição óleo/água da substância. 100 litros ou mais. Na espécie humana ela possui ao todo seis camadas. desde que seja lipossolúvel. com gasto de energia. que ela possui funções mais importantes. o termo “barreira” placentária demonstrou o conceito que a principal função da placenta era proteger o feto contra a passagem de substâncias nocivas provenientes do organismo materno. O número de camadas varia com a espécie e com o período de gestação e isto. a maior fração permanece no plasma. “Barreira” Placentária Durante anos. Ao contrário.OPAS – NUTES/UFRJ . a relação entre o número de camadas e a permeabilidade placentária não está suficientemente estudada.ABRACIT forma livre estará apta para entrar no cérebro. ou seja. é transportado por processo ativo. Muitas vezes. A barreira hematoencefálica não está totalmente desenvolvida por ocasião do nascimento e esta seria uma das razões para a maior toxicidade de substâncias químicas em recém-nascidos. provavelmente. como resultado da fixação protéica. etc. Sabe-se hoje. CO2. mas. É calculado. a placenta não representa uma barreira protetora efetiva contra a entrada de substâncias estranhas na circulação fetal.). Volume aparente de distribuição (VD) O volume aparente de distribuição (VD) é uma forma de relacionar a quantidade de agente tóxico presente no organismo com a sua concentração plasmática.Curso de Toxicologia ANVISA . é um parâmetro toxicocinético que indica a extensão de sua distribuição. que podem prevenir a passagem placentária dessas substâncias. a redução do VD pode determinar um aumento nas concentrações plasmáticas com risco de ocasionar intoxicação.RENACIAT . afeta a sua permeabilidade. VD = dose (mg) / concentração plasmática (mg/L) Os compostos que se ligam fortemente com as proteínas ou que são muito lipofílicos. Entretanto. ou seja. provavelmente.

Curso de Toxicologia ANVISA . um fármaco altamente lipossolúvel. Se houver saturação do local de armazenamento com a dose inicial. A concentração do fármaco no cérebro segue a do plasma.RENACIAT . mas. Como o fluxo sangüíneo cerebral é muito alto. Um exemplo clássico é o uso endovenoso do anestésico tiopental.OPAS – NUTES/UFRJ . também pode resultar da redistribuição da substância do seu sítio de ação para outros tecidos. a concentração plasmática do tiopental cai. 30 . ela ainda estará armazenada nestes locais na forma ativa e sua saída definitiva dependerá de biotransformação e excreção. Entretanto. uma dose subseqüente pode produzir efeito prolongado. o fármaco alcança sua concetração máxima no cérebro. à medida que ele se difunde para outros tecidos como os músculos. porque há pouca ligação com componentes cerebrais. Desse modo. pois ambos estão diretamente relacionados com a concentração da substância no cérebro. cerca de um minuto após sua administração. o início da anestesia é rápido e o término também.ABRACIT O término do efeito tóxico de uma substância costuma ocorrer por biotransformação ou excreção. Após o término da injeção.

que apresenta uma solubilidade de 1g em 1. for transformada em um composto mais polar. pulmões e trato gastrintestinal – denominada lipofilicidade . apresentam absorção mais precária. visto que os produtos da biotransformação de xenobióticos são conhecidos metabólitos. separadamente. Os compostos hidrofílicos.OPAS – NUTES/UFRJ . Ex. tem-se uma redução na velocidade de difusão e um aumento da solubilidade em água. o que inclui absorção. Mecanismos de biotransformação A biotransformação pode ocorrer através de dois mecanismos: a) mecanismo de ativação ou bioativação . ocasionadas por processos enzimáticos. distribuição. então. O mesmo ocorre com o inseticida paration que é biotransformado em paraoxon. por sua vez. destoxificação significa diminuição de toxicidade e nem todas as reações de 31 . Como resultado dessas duas reações. se uma substância lipofílica. geralmente.RENACIAT . diminuir o tempo de permanência desta em seu sítio de ação. Embora existam autores que consideram a biotransformação como um dos processos de eliminação. que se difunde rapidamente. compreendida como um conjunto de alterações químicas (ou estruturais) que as substâncias sofrem no organismo. obtém-se uma substância que é 500 vezes mais hidrossolúvel do que o xenobiótico original (benzeno) e que. esse passo da toxicocinética será abordado. freqüentemente. que é 100 vezes mais hidrossolúvel. portanto. aqui.500 mL de água. o que facilita sua excreção urinária. será muito mais facilmente excretada pela urina. são facilmente excretados pelos rins. A propriedade física que facilita a absorção de muitos xenobióticos através da pele. A posterior sulfatação do fenol produz um composto que possui uma solubilidade em água de 1g em 3 mL. o organismo apresenta mecanismos de defesa que buscam diminuir a quantidade da mesma. Conseqüentemente. Por exemplo. é necessário diminuir a difusibilidade do toxicante e aumentar a velocidade de sua excreção. que chega de forma ativa ao tecido alvo assim como. composto responsável pela ação tóxica do praguicida. com o objetivo de formar derivados mais polares e mais hidrossolúveis.que produz metabólitos com atividade igual ou maior do que o precursor. utiliza-se o termo metabolismo para descrever o comportamento geral das substâncias (endógenas e exógenas) no organismo. Assim. a destoxificação não é sinônimo de biotransformação. É comum encontrar-se na literatura científica. porque as substâncias lipofílicas podem ser reabsorvidas e tendem a se acumular no organismo. a eliminação de um xenobiótico. biotransformação e eliminação. Esse termo é comumente usado para se referir à biotransformação o que é compreensível. Hoje. consiste em sua oxidação a fenol. a destoxificação do benzeno. os termos metabolização e destoxificação como sinônimos de biotransformação.constitui um obstáculo à sua eliminação. Para isso.: a piridina é biotransformada no íon N-metil piridínico que tem toxicidade cinco vezes maior que o precursor. b) mecanismo de desativação .ABRACIT Biotransformação Para reduzir a possibilidade de uma substância desencadear uma resposta tóxica.quando o produto resultante é menos tóxico que o precursor. porém. Entretanto. Isto porque.Curso de Toxicologia ANVISA . depende de sua conversão para compostos hidrossolúveis através de um processo conhecido como biotransformação. o qual é catalisado por enzimas presentes no fígado e em outros tecidos. no entanto. A biotransformação pode ser.

testículos. também pela seqüência normal com que elas ocorrem. conjugação com glutationa e conjugação com aminoácidos. como microssômicas ou citosólicas. sulfonação (mais conhecida como sulfatação). Essas reações catalizadas pelas enzimas biotransformadoras de xenobióticos são classificadas em reações de fase I (ou pré-sintéticas) e reações de fase II (sintéticas ou de conjugação). núcleos e lisossomas possuem menor capacidade de biotransformação. o fígado é potencialmente vulnerável à ação tóxica de um xenobiótico que sofre bioativação. Assim. para os compostos lipossolúveis. as transformações de xenobióticos e nutrientes. não somente pela natureza da reação envolvida (oxidação. é então conjugado por uma reação de fase II (sulfatação) em fenil sulfato. etc.Curso de Toxicologia ANVISA . pele. As substâncias que possuem grupos funcionais hidrofílicos sofrem conjugação direta. ele é inicialmente biotransformado em fenol pela introdução de um grupo hidroxila (-OH) durante a fase I (oxidação) e. Por ser o sítio primário para a biotransformação.ABRACIT biotransformação. modificam a estrutura química da substância mediante adição de um grupo funcional (-OH. redução. no intestino. o fenol formado. a velocidade de excreção do agente tóxico está relacionada com sua estrutura química. Os substratos endógenos dessas reações interagem com grupos funcionais presentes na molécula do xenobiótico ou que foram introduzidos ou expostos durante a fase I. 32 . Fases da biotransformação As reações de biotransformação são categorizadas. freqüentemente. Na maioria das reações de conjugação formam-se compostos altamente polarizados e hidrossolúveis que são prontamente excretados pelos rins. metilação. -NH2. Sítios de biotransformação A biotransformação pode ocorrer em qualquer órgão ou tecido orgânico como. etc. com formação de produtos facilmente excretáveis. No entanto. pulmões. sejam elas endógenas ou exógenas são biotransformadas no fígado. geralmente por enzimas. as reações de biotransformação são referidas. ou seja. destacandose entre elas. A fase I compreende um conjunto de reações de oxidação. enquanto a biotransformação do benzeno requer ambas as reações. As reações de biotransformação de fase II. mas. Essas reações. Entretanto. acetilação. -SH. principalmente. A biotransformação é efetuada. produzirão metabólitos menos tóxicos ou ativos que o seu precursor. aquelas existentes nos chamados microssomas hepáticos (pequenas vesículas presentes no retículo endoplasmático) e na fração solúvel do citoplasma (citosol). placenta. a grande maioria das substâncias. incluem glicuronidação. ou -COOH). como citado acima. de acordo com as localizações subcelulares das enzimas envolvidas. rins. o que resulta em um pequeno aumento de hidrofilicidade. por exemplo. tem-se sempre as reações pré-sintéticas como condição para posterior conjugação. Um bom exemplo é o fenol que é excretado após conjugação direta. redução e hidrólise que preparam os toxicantes para as reações da fase II. também chamadas de reações de conjugação. Portanto. As mitocôndrias. geralmente. pouco polares.OPAS – NUTES/UFRJ .RENACIAT .). O fígado é o maior órgão do corpo humano com diversas e vitais funções.

nos testículos. Localizam-se nas membranas do retículo endoplasmático dos hepatócitos. Certos xenobióticos são lisados antes de sofrerem outras reações de biotransformação.ABRACIT Reações de fase I • Oxidação A oxidação é uma reação química na qual o substrato perde elétrons. por essa razão. redução de carbonila entre outras.OPAS – NUTES/UFRJ . compostas de uma parte protéica (apoproteína) e um grupo hemoprostético. com o átomo de ferro em seu núcleo. A redução pode ser efetuada enzimaticamente. graças à sua capacidade de transferência de elétrons. e nas supra-renais. localizada fora da membrana do REL. promovendo de fato a oxidação do composto. Assim. epoxidação e sulfoxidação. dessulfuração. nitrilas e hidrazidas. desalquilação. em sua forma reduzida está ligado ao monóxido de carbono. e tem um pico de absorbância no comprimento de onda de 450nm. A hidrólise de ésteres (R-COOR) é feita pelas enzimas denominadas esterases. 1 O citocromo P450 é um sistema de enzimas microsomiais da família das hemoproteínas. desaminação. se reduz e se liga ao oxigênio e ao toxicante. recebeu essa denominação. tanto nas mitocôndrias destas células. É o caso. A natureza dessas reações também é evidenciada pela sua denominação. São catalisadas por redutases microssômicas e citosólicas e pelas bactérias intestinais. A enzima Cit P450 redutase. A reação por adição de oxigênio foi a primeira a ser descoberta e. como no retículo endoplasmático liso encarregado da síntese de esteróides. também possam ser hidrolizadas. como por exemplo. mais especificamente. onde catalisam reações de oxidação de numerosas substâncias. O Cit P450 parece estar localizado nas camadas profundas na membrana do retículo endotelial liso. hidroxilação aromática. entre outras. embora menos conhecidas e importantes que o Cit P450 podem também biotransformar xenobióticos. 33 . embora amidas. • Redução Essa é uma reação química através da qual o substrato ganha elétrons.Curso de Toxicologia ANVISA . desalogenação redutora. as reações de redução. por exemplo. no aparelho digestivo. A mais simples delas é a desidrogenação que consiste na remoção de hidrogênio da molécula. • Hidrólise É uma reação na qual a adição de uma molécula de água separa o toxicante em dois fragmentos ou moléculas menores. os compostos amino formados são oxidados e formam metabólitos tóxicos. NADPH dependente. O citocromo P450 2D6 ou CYP2D6 é uma das enzimas hepáticas mais importantes desse sistema complexo. Esta enzima é a oxidase terminal do sistema de oxidases mistas que recebe os elétrons provenientes de outras fases da reação. nos microssomos hepáticos. A mais comum destas reações é a hidrólise de ésteres. Por exemplo: desidrogenação alcoólica. que podem ser de origem microssômica ou não. chamado de P450 porque. É também encontrado nas glândulas. que está localizado fora das membranas do retículo endoplasmático. envolvendo enzimas microssômicas ou não. Entretanto. Esta enzima é uma hemoproteína. muitas reações de oxidação não envolvem oxigênio. do citocromo b5. As reações de redução podem ocorrer através da formação de duplas ligações nitrogênio-nitrogênio (azo-redução) em grupos nitro (NO2). freqüentemente resultam na ativação do xenobiótico em vez de destoxificação. azoredução. O principal sistema enzimático responsável pela oxidação de xenobióticos é o Citocromo P4501. Outras enzimas estão presentes nos microssomos hepáticos e. Nesses casos. O grupo hidroxila (-OH) é incorporado em um fragmento e o hidrogênio no outro. Como exemplo de reações por adição de oxigênio destacam-se a hidroxilação.RENACIAT . A maioria dessas reações são evidenciadas pelo nome da reação ou enzima envolvida. é responsável pela redução de uma série de produtos.

leucina. lisina. dos quais dez são essenciais (sublinhados): ácido aspártico. presente na fração microssômica hepática. os xenobióticos. mais excretáveis e menos tóxicos. além de hidrolisar ésteres. É claro que moléculas com momento dipolo baixo (carga positiva perto da carga negativa) terão uma simetria maior e. metionina. especialmente o ácido glicurônico Conjugação com compostos simples como. por exemplo. ligado a uma coenzima da qual é transferido para o xenobiótico. Esta forma ativa doa o ácido glicurônico para se conjugar com o xenobiótico e esta reação é catalisada pela transglicuronilase ou glicuroniltransferase. ácido glutâmico. histidina. sulfato e acetato O composto endógeno envolvido na conjugação está. uma esterase pode.RENACIAT . Nas reações de conjugação. Eles constituem as estruturas fundamentais das proteínas e dos ácidos nucléicos. por sua vez. Reações de fase II Um fator importante na toxicidade de um xenobiótico é a sua capacidade de ser excretado. amidas e outros derivados da anilina. Os principais compostos endógenos envolvidos nas reações de conjugação são: • • • Aminoácidos2 e seus derivados. provocar a quebra de acetanilidas. triptofano e valina. Conjugação com ácido glicurônico . ou seja. na conjugação observa-se: aumento do tamanho → maior polaridade → maior ionização → maior excreção → menor toxicidade.Curso de Toxicologia ANVISA .o ácido glicurônico é um derivado 6-carboxil da glicose.ABRACIT Geralmente essas esterases não possuem uma boa especificidade. portanto. maior ionização. geralmente. As enzimas envolvidas incluem a coenzima A. metionina e etionina e a Uridina difosfato (UDP) onde se liga o ácido glicurônico e a glicose. serina. facilmente excretados do organismo. o ácido uridino difosfato glicurônico (UDPGA) é formado enzimaticamente na fração solúvel do fígado. Assim. provenientes ou não da fase pré-sintética. tirosina. glicina. tais como a glicina e cisteína Carboidratos e seus derivados. Exemplo: Os aminoácidos são ácidos orgânicos que encerram um ou mais grupamentos amina (-NH2) em sua molécula. na sua forma “ativa”. ligam-se a substratos endógenos do organismo formando metabólitos com tamanho molecular elevado e. Vinte tipos de aminoácidos existem no corpo humano. ou seja. fenilalanina. mais rapidamente ele será excretado pelos rins. arginina. conseqüentemente. formam parte de enzimas e anticorpos e transportam oxigênio. portanto. ou seja. Em relação às substâncias endógenas.OPAS – NUTES/UFRJ . a adenosina ou fosfoadenosina fosfato (PAP) onde está ligado o sulfato. uma ionização mais difícil. A ionização. glutamina. quanto mais ionizado estiver um ácido orgânico no pH do meio. Já moléculas com grandes dipolos (ou seja. alanina. formado durante o metabolismo desse açúcar. e parece que os rins dos vertebrados é constituído de maneira e excretar eletrólitos mais facilmente que não eletrólitos. isoleucina. treonina. onde está ligado o acetato ou outros ácidos graxos de cadeia curta. Os conjugados glicurônicos ou glicuronídios são muito polares e. da distância entre o centro geométrico de todas as cargas positivas e de todas as cargas negativas. 2 34 . asparagina. são poucas aquelas capazes de sofrerem conjugação glicurônica. cisteína. Ou seja. Sua forma forma ativa. conseqüentemente. moléculas onde as cargas positivas e negativas estão distantes) terão uma menor simetria e. As conjugações mais freqüentes são aquelas feitas com ácido glicurônico e com o sulfato. prolina. depende do chamado momento dipolo (ou grau de polaridade).

que se acetila para produzir um conjugado do ácido mercaptúrico que é excretado pela urina. portanto. Dose e freqüência da exposição . une-se a um carbono eletrofílico do toxicante. então. exceto na destoxificação do arsênico. geralmente. é indispensável que o toxicante possua um grupo carboxila. catalisada pelas metiltransferases e o composto doador de grupos metila é a SAM (S-adenosil-metionina). variabilidade genética. Conjugação com glutationa – nessa reação. Certas enzimas possuem elevada afinidade. em pH fisiológico são totalmente ionizados e rapidamente excretados pelos rins. Enquanto as reações de fase I ativam grupos funcionais. o organismo pode sofrer danos consideráveis devido à peroxidação lipídica ou por outros tipos de agressão química.RENACIAT . impedindo que participem das reações de fase II e. Os compostos formados são excretado na urina porque o sistema de transporte do rim reconhece o aminoácido. Para que essa reação ocorra. a glicina. espécie. Os produtos da conjugação com sulfatos são sais de sulfatos ácidos (SO3) ou de sulfamatos (NHSO3). mas baixa capacidade para biotransformar 35 . Conjugação com sulfato . Forma-se. e o grupo carbonila do xenobiótico. idade. A reação consiste na transferência de um grupo metila (-CH3) a um grupo funcional hidroxila. que são menos tóxicos. Essa reação é importante na destoxificação de epóxidos e peróxidos. formando o conjugado. sua taxa de eliminação diminui. o PAPS (3-fosfoadenosina-5-fosfossulfato). amina ou sulfidrila.a dose geralmente altera a via de biotransformação. É como se o organismo tivesse “guardado” este tipo de conjugação para a biotransformação de xenobióticos. Os íons sulfatos presentes no organismo também terão que ser ativados para se conjugarem com os xenobióticos. assim com na metilação do DNA. Metilação – tem papel de menor importância na biotransformação de xenobióticos. a metilação os mascara. Conjugação com aminoácidos – a reação consiste na formação de uma ligação peptídica entre o grupo amino de um aminoácido. Esta ativação envolve o uso de ATP e é feita pelas enzimas ATP-sulfato-adenil-transferase e ATP-adenil-sulfato-3fosfotransferase. estado nutricional.Curso de Toxicologia ANVISA . A metilação é uma reação importante na transformação de compostos endógenos e participa da biossíntese de vários aminoácidos e esteróides. A glutationa-S-transferase encontra-se em células de muitos tecidos do organismo. Se essa reação diminui significativamente os níveis celulares de glutationa. que. A reação é catalisada pela enzima glutationa-S-transferase que tem como cofator o própio glutation.ABRACIT tiroxina e bilirrubina. Fatores que modificam a biotransformação A eficiência dos processos de biotransformação depende de vários fatores que incluem dose e freqüência de exposição. estado patológico e a exposição a outros agentes que podem inibir ou induzir as enzimas biotransformadoras de xenobióticos. a glutationa (GSH). O conjugado formado se rompe nos rins produzindo o Cis-derivado. se o xenobiótico é metilado. A glutationa é um tripeptídio (ácido glutâmico-glicina-cisteína). gênero. através de seu grupo sulfidrila (nucleofílico). que é a forma ativa do sulfato.OPAS – NUTES/UFRJ . Os compostos inorgânicos do arsênico transformam-se em metabólitos mono e dimetilados.este tipo de conjugação é quase tão comum quanto a anterior. presente na fração microssômica hepática e que sob ação da sulfoquinase cede o sulfato ao xenobiótico.

aumentando a biotransformação. Geralmente. tanto os animais jovens. Por isso.OPAS – NUTES/UFRJ . ao se administrar testosterona às fêmeas. conseqüentemente. Idade . tais como menor fluxo sangüíneo e menor eficiência no sistema da excreção renal e biliar. Dieta e estado nutricional .o estado nutricional é bastante importante para a biotransformação pois pode alterar a atividade do Cit P450 (oxidase ou redutase). outras espécies. entre elas o homem.: nicotina. passando a ser significativa as excreções como glicuronídio e ácido mercaptúrico (conjugação com glutationa). o fazem lentamente. nos rins. são mais suscetíveis aos seus efeitos tóxicos. por biotransformar mais rapidamente este solvente. esta pode levar a uma sensibilização ou indução de receptores enzimáticos. Algumas pessoas conseguem acetilar essa substância rapidamente.). quanto os velhos. é biotransformado através da conjugação com sulfato. originando o fosgênio. normalmente. suas deficiências podem alterar a energia e o estado 36 . Além disso. a reação de acetilação da isoniazida em humanos é particularmente influenciada por fatores genéticos.Curso de Toxicologia ANVISA . ácido acetilsalicílico. enquanto outras. diminuirá a ação de substâncias que são biotransformadas pelo mecanismo de bioativação (ex. Por exemplo. por exemplo. Esse fato é explicado pela menor capacidade do fígado das fêmeas de biotransformar xenobióticos. a C. Acredita-se que as diferenças entre os gêneros sejam causadas pelos hormônios sexuais. Espécie – as diferenças interespecíficas na capacidade de biotransformação de substâncias químicas são bem conhecidas e constituem. Exemplo: cerca de 90% do acetaminofeno (paracetamol). ocorre aumento na capacidade de biotransformação e com a castração de machos há uma diminuição dessa capacidade. apenas 43% será excretado como tal. Estudos realizados em ratos demonstraram que as fêmeas são mais suscetíveis a uma dose de hexobarbital do que os machos (elas dormem por um tempo maior). contribuem para a menor biotransformação dos xenobióticos. heparina. serão rapidamente saturadas quando doses elevadas do agente tóxico são administradas e outras vias secundárias passam a ter um papel mais importante. Em doses elevadas (300 mg/kg). tornando-as mais suscetíveis à ação da maioria dos agentes tóxicos.com relação à idade.ABRACIT substâncias exógenas. especialmente. tendo em vista que. A menor atividade hepática em fêmeas. apresentam menor capacidade de biotransformar xenobióticos e. A influência do sexo sobre a biotransformação também pode ser observada em processos que ocorrem em outros órgãos como. existem diferenças entre as respostas tóxicas em animais machos e fêmeas. mas também outros fatores.para algumas substâncias. Em relação à freqüência. Embora essas diferenças sejam mais pronunciadas em ratos. Em relação aos idosos. a base da toxicidade seletiva. etc.RENACIAT . reduzem a velocidade de biotransformação. no entanto. provavelmente. Elas estão direta ou indiretamente envolvidas na regulação do Cit P450. não só a atividade diminuída do Cit P450. Gênero . Ex. Variabilidade genética – a capacidade biotransformadora varia amplamente de um indivíduo para outro em função de diferenças genéticas. As deficiências em vitaminas. o Cit P450 dos recém-nascidos tem apenas 20% a 50% da atividade observada em adultos. metabólito intermediário ativo.: o tetracloreto de carbono e halotano).: animais machos são mais suscetíveis à ação tóxica do clorofórmio. utilizada para o desenvolvimento dos testes de segurança de medicamentos realizados em animais. também apresentam estas modificações (ex. E e do complexo B. em doses baixas (15 mg/Kg).

a biotransformação e. o fenobarbital e o álcool são exemplos de indutores enzimáticos.Curso de Toxicologia ANVISA . dessa forma. mas. podem também reduzir o potencial tóxico daqueles agentes que necessitam de biotransformação prévia para se tornarem ativos. 37 .RENACIAT .o sistema enzimático Cit P450 é influenciado por uma série de substâncias. a fenilbutazona (antiinflamatório e antireumático) e o cloranfenicol podem inibir a biotransformação enzimática da tolbutamida. icterícia obstrutiva. Distúrbios cardiovasculares. devido à diminuição excessiva de glicose no sangue. Dietas pobres em proteínas diminuem a síntese enzimática e. conseqüentemente. o que pode resultar em tolerância farmacocinética. Com isto. Estado patológico – muitas patologias podem alterar a capacidade individual de biotransformação de xenobióticos.ABRACIT redox das células. modificam igualmente a biotransformação e a depuração dos agentes tóxicos. carcinomas e hepatite. em particular. que acarretam diminuição do fluxo sangüíneo. conseqüentemente. Por exemplo. devido a uma redução drástica das atividades enzimáticas do fígado. medicamento hipoglicemiante. Inibição e indução enzimática . desde a inibição da síntese protéica até a competição entre os substratos pelos centros ativos comuns das enzimas. alterando a biotransformação de determinados compostos. A inibição enzimática envolve mecanismos diversos. as doenças hepáticas como cirrose. podem aumentar a toxicidade de substâncias ativas. que aumentam a concentração do Cit P450 e. a biotransformação de várias substâncias e a sua própria. Ao contrário. diminuindo a produção de cofatores necessários para a fase de conjugação. que podem induzir ou inibir a sua atividade. uma dose terapêutica desse medicamento poderá causar graves crises de hipoglicemia.OPAS – NUTES/UFRJ .

denominado "Eliminação". lacrimal. Os glomérulos renais filtram cerca de 20% do fluxo cardíaco (os rins recebem 25% deste fluxo) e apresentam poros bastantes largos (cerca de 40 Å enquanto o de outros tecidos medem cerca de 4 Å). eliminação através das excreções. podem sofrer reabsorção passiva através da membrana tubular.000 daltons3. 4 Ele corresponde ao pH onde um determinado fármaco encontra-se 50% em sua forma ionizada e 50% em sua forma não ionizada. A maioria das drogas tem seu pKa entre 2. em sua maior parte. O dalton é uma unidade de massa que corresponde a 1/12 da massa do isótopo 12 do carbono (12C).66 × 10−24 gramas. ou não. Dependendo do seu pKa e do pH do meio. embora pelo conceito atual a eliminação envolve o processo de biotransformação. para drogas básicas quanto maior o pKa e menor o pH. Basicamente existem três classes de excreção: • • • eliminação através das secreções.5 e 11. Isto dependerá de alguns fatores. as substâncias de caráter alcalino são eliminadas na urina ácida e as substâncias ácidas na urina alcalina. e os rins possuem um elevado desenvolvimento anatômico. sudorípara. quanto menor o pKa e maior o pH. salivar. fezes e catarro. mais moléculas estão ionizadas. A filtração glomerular é um dos principais processos de eliminação renal e está intimamente ligado a um outro processo que é a reabsorção tubular. eliminação pelo ar expirado. após serem filtradas pelos glomérulos. que estejam presentes nos capilares que circundam os túbulos renais. láctea. Assim.OPAS – NUTES/UFRJ . tornando este método pouco utilizado. Substâncias lipossolúveis. serem excretadas ou reabsorvidas.Curso de Toxicologia ANVISA . o pKa4 da substância e o pH do meio. tais como urina. tornando-se hidrossolúveis e a urina é. 3 38 . conseqüentemente. os glomérulos filtram substâncias lipossolúveis ou hidrossolúveis. formada de água. ácidas ou básicas. desde que tenham peso molecular menor do que 60. excretados através da urina. suor e outras secreções. Isto porque nestas condições.RENACIAT . voltado para a excreção de substâncias químicas. Excreção urinária A capacidade de um órgão realizar uma determinada função está intimamente relacionada com a sua anatomia. podem permanecer no lúmem do túbulo e serem eliminadas. podem atravessar a membrana por difusão passiva e caírem no lúmem tubular. Outro processo de excreção renal é a difusão tubular passiva. elas podem. muitas vezes. Este processo é. O processo mais importante para a Toxicologia é a excreção urinária. as substâncias se ionizarão. fezes. ácidas ou básicas. uma vez que os fatores que interferem na entrada do xenobiótico no organismo. Para drogas ácidas. De modo geral. leite. A excreção pode ser vista como um processo inverso ao da absorção. bile. gástrica. Para drogas básicas. utilizado para medir a massa atômica e molecular e representado pela letra grega µ: 1 dalton ou 1µ = 1. mais moléculas estão ionizadas e mais facilmente elas serão eliminadas. a acidificação da urina representa um risco de alcalose metabólica difícil de controlar. ar expirado. ou então. tais como a biliar. posteriormente. se ionizarem e. sob forma inalterada ou modificada quimicamente. tais como o coeficiente de partição óleo/água. As substâncias.ABRACIT Excreção Os xenobióticos que penetram no organismo são. podem dificultar a sua saída.

Isto porque. básicas e neutras. No fígado parte do xenobiótico pode ser biotransformado e os metabólitos ou mesmo o produto inalterado podem ser secretados pela bile no intestino. passa inicialmente pelo fígado. O uso de Probenecid (fármaco excretado pelo mesmo sistema) evita que este antibiótico seja secretado muito rapidamente do organismo. através da circulação porta. para permitir uma maior eficácia na eliminação dos xenobióticos. Algumas substâncias endógenas. a morfina é liberada e reabsorvida. Esquematicamente tem-se: É o chamado ciclo entero-hepático. são excretadas por este mecanismo e a presença de xenobióticos excretados ativamente. se não forem reabsorvidas. e somente depois entra na circulação sistêmica. Excreção pelas fezes e catarro Não são processos muito importantes para a Toxicologia. Uma vez secretado no intestino. A secreção tubular tem as características do transporte ativo.RENACIAT . tais como o ácido úrico. um para substâncias ácidas e outro para as básicas. Geralmente. pode interferir com a eliminação de substratos endógenos. podem ter sua ação prolongada. a mais significativa para a excreção de xenobióticos é a biliar. excretadas pelas fezes. É importante observa que os agentes tóxicos que apresentam recirculação entero-hepática. Existem dois processos de secreção tubular renal. O glicoronídio que não for lisado será excretado pelas fezes. Ela é conjugada com ácido glicurônico no fígado e o glicuronídio de morfina é secretado pela bile no intestino. serão. 39 . É quase certa a existência de um outro sistema para os metais.ABRACIT O terceiro processo de excreção renal é a secreção tubular ativa.OPAS – NUTES/UFRJ . A Penicilina é um exemplo de xenobiótico secretado ativamente pelos túbulos. Neste local. daquelas absorvidas pelo trato gastrintestinal. Os toxicantes encontrados nas fezes correspondem à fração ingerida e não absorvida ou então ao agente tóxico que sofreu secreção salivar. também. Não se conhece o mecanismo que determina se a excreção será urinária ou biliar. O fígado tem uma posição vantajosa na remoção de substâncias exógenas do sangue. no túbulo proximal. o sangue proveniente do trato gastrintestinal. Excreção pela bile Dentre as secreções orgânicas. pela ação da enzima ±βglicuronidase. os xenobióticos podem sofrer reabsorção ou excreção pelas fezes. e a morfina é um exemplo típico de xenobiótico que apresenta esse ciclo. principalmente. gasta energia. o que ocorre no organismo é uma combinação dos três processos de excreção renal. ou seja. provavelmente. Existem três sistemas de transporte ativo para a secreção de substâncias orgânicas na bile: para substâncias ácidas.Curso de Toxicologia ANVISA . Estes sistemas estão localizados. biliar ou gástrica. é um mecanismo competitivo e pode ocorrer contra um gradiente de concentração. exige um carregador químico. As partículas que penetram pelo trato pulmonar podem ser eliminadas pela expectoração no trato gastrintestinal e.

Desde 1911 sabe-se que substâncias tais como iodo. enquanto os de K baixo (muito solúvel no sangue) são lentamente excretados pelo ar expirado. 40 . O processo envolvido é a difusão pelas membranas que. 5 O coeficiente de distribuição (K) é expresso pela relação entre a concentração do agente tóxico no ar alveolar/sua concentração no sangue. assim. álcool. Estes xenobióticos são eliminados em velocidade inversamente proporcional à retenção no sangue. para substâncias que não se ligam quimicamente ao sangue.OPAS – NUTES/UFRJ . gases e vapores com coeficiente de distribuição K5 elevado (pouco solúveis no sangue) são rapidamente eliminados. Excreção por outras vias A eliminação através da secreção sudorípara já é conhecida há alguns anos.RENACIAT .Curso de Toxicologia ANVISA . especialmente quando se promove a sudorese para aumentar a excreção pela pele. arsênio. são excretadas pelo suor. Alguns autores utilizam a correlação: concentração do agente tóxico no sangue/concentração do agente tóxico no ar alveolar.ABRACIT Excreção pelo ar expirado Gases e vapores inalados ou produzidos no organismo são parcialmente eliminados pelo ar expirado. etc. excretados pelo ar expirado. O processo parece ser o de difusão passiva e pode ocorrer dermatites em indivíduos suscetíveis. chumbo. quase exclusivamente. Os lipossolúveis podem atingir a saliva por difusão passiva e os não lipossolúveis podem ser eliminados na saliva. Em relação à pressão de vapor. ácido benzóico. os líquidos mais voláteis serão. A secreção salivar é significativa para alguns xenobióticos. para avaliar a solubilidade da substância. em velocidade proporcional ao seu peso molecular. bromo.. A freqüência cardíaca e respiratória afetam a excreção destes agentes: a primeira nos de K alto e a segunda nos de K baixo. no momento em que se instala o equilíbrio. através de filtração. ácido salicílico. dependerá da solubilidade no sangue e da pressão de vapor.

Curso de Toxicologia ANVISA . Função renal: sendo a via renal a principal via de excreção dos xenobióticos. 41 . as trocas gasosas ocorrerão mais rapidamente. entre outros. PCB (bifenil policlorados). Existe interesse em relação à secreção de xenobióticos no leite. qualquer disfunção destes órgãos interferirá na velocidade e proporção de excreção. eliminadas pelo leite: DDT. Fatores que interferem na velocidade e via de excreção • • • • • Via de introdução: a via de introdução interfere na velocidade de absorção. na excreção. morfina. Afinidade por elementos do sangue e outros tecidos: geralmente o agente tóxico na sua forma livre está disponível à eliminação. Várias substâncias são. aumentando-se a freqüência respiratória.OPAS – NUTES/UFRJ . Já os compostos ácidos apresentam concentração láctea menor que a sangüínea. os compostos básicos tendem a se concentrarem nesse líquido. Facilidade de ser biotransformada: com o aumento da polaridade a secreção urinária está facilitada. uma vez que. mercúrio. pois este acaba sendo ingerido por recém-nascidos. arsênio. também.RENACIAT .ABRACIT Geralmente as substâncias secretadas com a saliva sofrem reabsorção no trato gastrintestinal. chumbo. Freqüência respiratória: em se tratando de excreção pulmonar. sabidamente.5) do que o sangue. Geralmente as substâncias apolares sofrem difusão passiva do sangue para o leite e como esta secreção é mais ácida (pH = 6. de biotransformação e. álcool.

Espécies reativas de oxigênio ou de nitrogênio: formação do radical hidroxila desencadeada pelo herbicida paraquate. cianeto. no pneumócito existe um carreador de membrana que captura o herbicida paraquate e. ácidos nucléicos. presente nos astrócitos. Algumas substâncias precisam.ABRACIT Fase III – Toxicodinâmica Uma vez que o agente tóxico alcança o seu alvo em concentração adequada. A suscetibilidade de determinado(s) tecido(s) deve-se à presença de moléculas nas quais o agente tóxico se liga. mas como ele se distribui em maior concentração para determinados tecidos. chumbo. Quanto ao modo de ação.OPAS – NUTES/UFRJ . Isto favorece acúmulo de agentes tóxicos nos rins e fígado. tetrodotoxina. passar pela bioativação para então desencadearem os efeitos tóxicos.2. causando irritação e corrosão nos tecidos de contato. fazendo destes órgãos alvos freqüentes. Às vezes. fluorocitrato (metabólito do fluoroacetato). ácidos ou bases que atuam indistintamente sobre qualquer tecido. Específicos: são mais seletivos e causam injúrias em determinado(s) tecido(s). Logicamente. Essa distribuição seletiva pode ser devido a: • porosidade do endotélio capilar: células endoteliais dos sinusóides hepáticos e capilares peritubulares renais têm fenestras maiores que as de outras células.3. ácido oxálico (metabólito do etilenoglicol). A bioativação envolve a biotransformação da molécula original levando à formação de um metabólito tóxico.RENACIAT . um agente pode ser potencialmente tóxico para vários tecidos. antes. Metabólito do agente tóxico: ex. Devido à essa afinidade. Assim sendo. ligação a compostos intracelulares: como exemplo. a concentração deste herbicida no pneumócito pode ser até 50 vezes maior do que nas outras células. sem lesar outros. canais iônicos. os agentes tóxicos podem ser: • • Inespecíficos: ex. mais seletiva será a ação do agente tóxico. quando metabolizada pela enzima monoaminooxidase-B. ele desencadeará alterações bioquímicas e fisiológicas que serão responsáveis pelo seu efeito deletério.Curso de Toxicologia ANVISA . etc. não é só a presença da molécula-alvo entre os diferentes tecidos que confere seletividade de ação aos agentes tóxicos. esses se tornam os alvos. os desencadeadores do efeito tóxico podem ser: • • • • Agente tóxico original: ex. Entretanto. quanto menor for a distribuição da molécula-alvo pelo organismo. a MPTP acumula-se nesta estrutura e. Isto faz do pneumócito o principal alvo da intoxicação com paraquate. moléculas transportadoras. transporte de membrana especializado: por exemplo. bilirrubina deslocada da albumina pela sulfonamida. podemos citar a ligação da neurotoxina MPTP (1-metil-4-fenil-1. proteínas reguladoras. assim.6-tetrahidropiridina) ao pigmento melanina presente em grande quantidade na substância negra encefálica. gera • • 42 . Compostos endógenos: ex. Essas moléculas-alvo exercem importantes funções no organismo e podem ser enzimas.

Nesse caso.Curso de Toxicologia ANVISA . As curvas dose-resposta são construídas a partir de observações feitas em estudos experimentais com animais ou células isoladas. já que o organismo tem capacidade para biotransformar o agente tóxico. que pode ser avaliada em um indivíduo.ABRACIT o metabólito MPP+ (1-metil-4-fenilpiridina) que lesará seletivamente os neurônios dopaminérgicos da substância negra. Ex: hipertrofia hepática. Para efeitos que apresentam limiar de segurança (“threshold”): a curva geralmente tem a forma de uma curva sigmóide e baixas doses não são tóxicas. existem dois tipos de relações possíveis: • Quantitativa: para variáveis que podem ser mensuradas em intensidade. Acredita-se que. • Existem dois tipos de curvas dose-resposta: 1." Ela correlaciona a exposição e a intensidade dos efeitos tóxicos produzidos. mais intenso o efeito. como por exemplo. bem como reparar eventuais injúrias que tenham sido causadas. Dependendo da variável que estiver sendo avaliada. Neste caso.OPAS – NUTES/UFRJ . Alguns toxicologistas chamam a relação quantitativa de relação dose-efeito. O ponto no qual a toxicidade começa a se manifestar é conhecido como limite de segurança (“threshold”). bem como observação clínica ou epidemiológica de humanos.RENACIAT . maior o número de indivíduos que apresentam tal efeito. quanto maior a dose do agente. Relação dose-resposta ou concentração-resposta Um conceito fundamental na Toxicologia é o da relação dose-resposta proposta por Paracelsus: “Somente a dose correta diferencia o veneno do remédio. convulsão. quanto maior a dose. 43 . maior e mais intensos (quanti e/ou qualitativamente) serão os efeitos e que deve existir uma condição de exposição que seja segura para a saúde humana. quanto maior a dose. Quantal: para variáveis do tipo tudo ou nada. ao contrário da quantitativa. com exceção das substâncias mutagênicas. Sempre será expressa em porcentagem de indivíduos que respondem a determinado efeito e só pode ser avaliada quando uma população de indivíduos é estudada. morte.

Aumento de cálcio intracelular. 5. geralmente em cadeia simples. Alteração da expressão gênica. Ele pode ser de quatro tipos: • ARN Mensageiro (ARNm): transporta as informações do código genético do ADN para o citoplasma. em uma dupla hélice. o RNA7 mensageiro levará à síntese de proteínas. molécula orgânica que contém a "informação" que instrui o desenvolvimento e funcionamento de todos os organismos vivos. Esse tipo de curva é usada para agentes mutagênicos. O restante da seqüência tem importância estrutural ou está envolvido na regulação do uso da informação genética. • ARN transportador (ARNt): encaminha os aminoácidos dispersos no citoplasma ao local onde ocorrerá a síntese das proteínas. 6. geralmente. formado por moléculas de dimensões muito inferiores às do DNA. uma das fitas do DNA é lida.ABRACIT 2. pois se assume que qualquer dose produzirá um efeito deletério. 3. 4. Alteração química de proteínas específicas. Os segmentos de DNA que carregam a informação genética são denominados genes. ou seja. Uma vez formado. e forma os cromossomos.RENACIAT . 44 . 7 RNA é a sigla que designa o ácido ribonucléico. O RNA forma-se no núcleo por transcrição (cópia complementar) das seqüências definidas no DNA e migra para o citoplasma.Curso de Toxicologia ANVISA . No processo de transcrição. Para efeitos que não apresentam limiar de segurança (“threshold”): a curva é linear. Alteração do funcionamento de células excitáveis. 2. processo chamado de transdução. 6 DNA é a abreviatura de ácido desoxirribonucléico. Ele se estrutura. Indução de estresse oxidativo. Prejuízo da síntese de ATP. composto por um polímero de nucleótidos. gerando o RNA mensageiro. Mecanismos de toxicidade Os mecanismos pelos quais os diferentes agentes tóxicos específicos produzem seus efeitos deletérios podem ser agrupados em: 1. determina as seqüências dos aminoácidos na construção das proteínas. Alteração da expressão gênica O DNA6 é composto por genes que codificam a síntese de proteínas estruturais e regulatórias.OPAS – NUTES/UFRJ .

RENACIAT .ABRACIT Muitos são os mecanismos pelos quais um agente tóxico pode influenciar a expressão gênica.Curso de Toxicologia ANVISA . Abaixo estão dois exemplos de agentes tóxicos que desencadeiam seus efeitos por alterar a expressão gênica: Herbicida amitrole: hormônios da hipófise anterior exercem efeitos mitogênicos sobre glândulas periféricas agindo em receptores na membrana plasmática. que promove paralisia flácida por clivar os microfilamentos que ancoram as vesículas de armazenamento da acetilcolina. São exemplos: • a toxina botulínica. Metais. Alteração na expressão gênica pode levar a efeitos tóxicos como carcinogênese. aumentando a transcrição do DNA e. Lembrem-se de que expressão gênica inadequada pode levar a alteração do número ou da estrutura da proteína que está sendo sintetizada. porque se ligam e fosforilam tal enzima. Os agentes tóxicos podem alterar o funcionamento de células excitáveis agindo em diferentes estágios da neurotransmissão. A produção dos hormônios pela hipófise é controlada por retroalimentação negativa dos hormônios produzidos pelas glândulas periféricas. A seguir estão relacionados os principais estágios que podem ser alterados e exemplos de agentes tóxicos que atuam nos mesmos.OPAS – NUTES/UFRJ . músculo cardíaco. Alteração do funcionamento de células excitáveis O funcionamento das células excitáveis (neurônios. 45 . músculo liso e músculo esquelético) é regulado por moléculas sinalizadoras (neurotransmissores) que agem em receptores de membrana. ao inibir a produção de hormônios tireoideanos estimula a secreção do hormônio tireo-estimulante (TSH) pela hipófise. A ligação dos neurotransmissores aos receptores levará à manifestação do efeito biológico por aumento dos níveis de cálcio intracelular. a liberação. conseqüentemente. que é um corpo denso que fabrica os ribossomos. O herbicida amitrole. Arsenito: este composto promove uma ativação sustentada do fator de crescimento epidérmico. responsável pela degradação do neurotransmissor acetilcolina. teratogênese. impedindo a • ARN ribossômico (ARNr): faz parte da estrutura dos ribossomos (organelas citoplasmáticas) onde a síntese de proteínas ocorre. Alteração química de proteínas específicas Alguns agentes tóxicos são capazes de se complexar com proteínas específicas. Alteração da disponibilidade do neurotransmissor Para alterar a disponibilidade do neurotransmissor. Isso estimulará a divisão celular na tireóide levando à neoplasia tireoideana. ao ser sintetizado pelo ADN. fosforilação protéica ou alterações do potencial de membrana (potencial de repouso).O ARN. liga-se a proteínas e em seguida forma o nucléolo. um agente tóxico pode alterar a síntese. ativando ou inibindo-as. Sugere-se que esse seja o mecanismo envolvido na formação de neoplasias de pele pelo arsenito. ARN polimerase: enzima que catalisa a síntese de seqüências genéticas a partir de moldes. promovendo mitose. complexam-se com o grupamento sulfidrila de proteínas e inibem a função das mesmas. a recaptura ou a metabolização do mesmo. Os praguicidas organofosforados inibem a função da enzima acetilcolinesterase. etc.

e tem que ser convertida em adenosina trifosfato para armazenar energia. conseqüentemente. a síntese de ATP8 ocorre em três estágios: • produção de acetil-coenzima A (acetil CoA) a partir de aminoácidos. uma toxina presente em algumas espécies de peixe comuns no Japão (no Brasil. Os agentes tóxicos podem tanto bloquear quanto abrir canais iônicos. o relaxante muscular curare é antagonista do receptor nicotínico da acetilcolina. bloqueia canais de sódio do músculo esquelético induzindo paralisia flácida. os praguicidas piretróides bloqueiam canais de cloro no sistema nervoso central levando à hiperexcitabilidade neuronal. os antidepressivos tricíclicos bloqueiam canais de sódio na musculatura cardíaca promovendo arritmias. Como exemplos. possam se intercalar na fase lipídica da membrana plasmática desestruturando-a e prejudicando seu funcionamento. Interação com o receptor Os agentes tóxicos podem se ligar a receptores e ativá-los ou não. A adenosina difosfato (ADP) se compõe de uma molécula de adenosina ligada a dois grupamentos de fosfato. dopamina e serotonina aumentando a concentração dessas monoaminas na fenda sináptica e.ABRACIT • exocitose do neurotransmissor decorrente do desencadeamento de um potencial de ação. que bloqueia a bomba de recaptura de noradrenalina. conseqüentemente. ele será chamado de agonista e. e os praguicidas organoclorados prolongam o tempo de abertura do canal de sódio promovendo hiperexcitabilidade celular. pode-se citar: • • o alucinógeno ácido lisérgico (LSD) é agonista do receptor 5-HT2A da serotonina. pois representa a grande reserva de energia celular. Alteração da fluidez das membranas Acredita-se que compostos muito lipofílicos. Se o agente ativar o receptor. ácidos graxos ou piruvato (produzido na glicólise). a cocaína. os efeitos mediados pelas mesmas. é encontrada no baiacu). de antagonista. uma toxina encontrada na pele de algumas espécies sulamericanas de sapo. presente nas fibras musculares esqueléticas e responsável pela contração muscular. Alguns exemplos: • • • • a tetrodotoxina.RENACIAT . Prejuízo da síntese de ATP Em condições aeróbias.Curso de Toxicologia ANVISA . Interação com canais iônicos A ação em canais iônicos influenciará diretamente o potencial de membrana e. A liberação dessa energia se faz durante a liberação dos grupamentos de fosfato. A adenosina trifosfato (ATP) é formada por uma molécula de adenosina difosfato à qual se fixou um grupamento de fosfato suplementar. como os solventes orgânicos. a batracotoxina. se não ativá-lo. envolvido no controle da percepção e humor.OPAS – NUTES/UFRJ . Tem função de coenzima e constitui um dos compostos mais importantes do metabolismo dos organismos vivos. O efeito do antagonista decorrerá da prevenção da ligação do neurotransmissor ao seu receptor. a probabilidade de um potencial de ação ser deflagrado e estimular a célula. 8 46 .

na membrana. o qual eles reduzem para formar água. existem transportadores para os prótons representados pela enzima ATP-sintase. o que leva a uma diferença transmembrana na concentração de prótons. Essa diferença de concentração de prótons gera energia eletroquímica. a energia eletroquímica impulsiona a ATP-sintase a catalisar a incorporação de um fosfato ao ADP formando um ATP. Os elétrons são conduzidos ao longo da cadeia respiratória (proteínas integrais da membrana capazes de aceitar ou doar elétrons) até uma molécula de oxigênio (O2). já que a membrana interna é impermeável aos mesmos. Esse processo é chamado de fosforilação oxidativa e notem que a fosforilação do ADP é acoplada à transferência de elétrons e uma etapa não ocorre sem a outra. os transportadores são oxidados. À medida que os prótons fluem passivamente de volta para a matriz através dos poros formados por esta enzima. Entretanto. temos o etanol que reduz a formação de coenzima A. fosforilação oxidativa: nas cristas mitocondriais. chamada de força próton-motora.ABRACIT • • ciclo do ácido cítrico (Krebs ): acetil CoA é oxidada enzimaticamente na matriz mitocondrial até CO2 e a energia liberada é conservada nos transportadores de elétrons reduzidos. 47 . o arsenito que inibe a piruvato desidrogenase.OPAS – NUTES/UFRJ . Os agentes tóxicos podem interferir com a formação de ATP: • inibindo a formação de acetil-CoA: como exemplo.Curso de Toxicologia ANVISA . desfazendo-se de prótons (H+) e elétrons.RENACIAT . A transferência de elétrons é acompanhada pelo bombeamento de prótons para fora da membrana mitocondrial interna.

síntese protéica. a depleção de ATP. DDT) ou por diminuição dos níveis de ATP. as bombas de cálcio e de cálcio-sódio (responsáveis pela extrusão de cálcio da célula). terá conseqüências importantes na célula. agentes metahemoglobinizantes). vários herbicidas e a amiodarona. doxorrubicina) quanto compostos que inibam as proteínas da cadeia respiratória (rotenona. agentes que inibem o transporte de oxigênio pela hemoglobina (monóxido de carbono. inibindo a fosforilação do ADP tem-se dois grupos: os inibidores da ATP-sintase. o seqüestro pela mitocôndria é importante em elevadas concentrações citoplasmáticas de cálcio.ABRACIT • • • • inibindo o ciclo do ácido cítrico: como exemplo. como exocitose. Logicamente. pois interferirá com a integridade da membrana. inibindo o transporte de elétrons: pode-se ter tanto compostos que funcionam como aceptores de elétrons (tetracloreto de carbono. metilmercúrio). contração muscular. CO). Aumento de cálcio intracelular O cálcio é essencial para várias funções celulares.OPAS – NUTES/UFRJ . agentes convulsivantes). o fluoracetato que inibe a aconitase. agentes que causam isquemia (alcalóides do ergot. seqüestro de cálcio no retículo endoplasmático e na mitocôndria.RENACIAT . a diclorovinilcisteína que inibe a succinato desidrogenase. cocaína). o qual está acoplado a canais de cálcio na membrana do retículo endoplasmático e cujo estímulo promove 48 . cianeto. inibindo a chegada de oxigênio à cadeia transportadora: agentes que causam paralisia respiratória (depressores do sistema nervoso central. Os agentes que danificam podem ser ionóforos (clordecona. levará à perda das funções celulares e morte celular. clorofórmio. Assim. representados pela oligomicina. já que tais transportadores são ATP-dependentes. formam poros na membrana levando à dissipação do gradiente eletroquímico. destaca-se o fungicida pentaclorofenol. a célula dispõe de vários mecanismos para manter os níveis intracelulares de cálcio dentro de uma faixa adequada de concentração. funcionamento de bombas iônicas. todos os processos ATPdependentes. • Mobilização de reservatórios intracelulares: pode ocorrer com agentes que lesem a membrana mitocondrial ou do retículo endoplasmático ou que sejam agonistas do receptor para inositol trifosfato (IP3). por qualquer um dos mecanismos citados acima. ele é citotóxico. É interessante notar que. enfim. etc. o etanol que inibe a α-cetoglutarato. DDT. Os agentes tóxicos podem aumentar o cálcio intracelular através dos seguintes mecanismos: • Aumento do influxo (entrada) de cálcio: pode ocorrer por abertura de canais iônicos de cálcio operados por ligante (ex. indutores de peroxidação lipídica (tetracloreto de carbono). ou seja. paracetamol. como o transportador presente na mitocôndria tem menor afinidade para o cálcio do que o transportador presente no retículo endoplasmático. Se for intensa. glutamato) ou dano à membrana plasmática. tetracloreto de carbono. Entretanto. Isso pode ocorrer quando os agentes se ligam ao carreador prejudicando sua função (ex. clordecona e os agentes chamados desacopladores da fosforilação oxidativa. Como exemplos. em excesso. ativação de algumas enzimas. enzimas hidrolíticas (fosfolipases ofídicas). como por exemplo. Estes agentes prejudicam a formação da força próton-motora por serem ionóforos. • Diminuição do efluxo (saída): ocorre quando o funcionamento dos transportadores responsáveis pela saída do cálcio da célula ou pela captura do mesmo pelo retículo endoplasmático ou mitocôndria é prejudicado.Curso de Toxicologia ANVISA .

catalase. Já o aumento do consumo é provocado pelo aumento do trabalho dos transportadores de cálcio na tentativa de reduzir seus níveis citosólicos. 49 . bem como aumento do seu consumo. como desidrogenases. lipídios. nosso organismo possui um sistema de defesa antioxidante para remover radicais livres conforme eles vão sendo formados. O aumento de cálcio intracelular pode trazer. Eles também iniciam reações autocatalíticas. íons ou moléculas que têm um elétron não pareado no orbital externo. Em condições normais. O aumento do cálcio citoplasmático dissocia a actina dessas proteínas levando à formação de bolhas na membrana (“blebbing”) e predispondo-a a rupturas. O praguicida lindano possui tal atividade. Isso leva à formação de peróxidos que também são instáveis e reativos e uma reação autocatalítica em cadeia é iniciada (propagação). que pode levar a injúria celular. • Dissociação dos microfilamentos: filamentos de actina mantêm a morfologia celular por ancoramento a proteínas presentes na membrana plasmática. glutationa peroxidase) e pequenas moléculas sem atividade enzimática (ácido ascórbico. DNAses e RNAses cálcio-dependentes. conseqüentemente. existe um equilíbrio entre a formação e a remoção de radicais livres no organismo e agentes tóxicos podem desequilibrar esse sistema aumentando a formação de radicais livres (ex. etc.RENACIAT . • Ativação de enzimas hidrolíticas: existem proteases. as moléculas com as quais eles reagem são convertidas em radicais livres. temos o chamado estresse oxidativo. tocoferol. paracetamol.ABRACIT abertura desses canais com conseqüente saída do cálcio. ocorre uma diminuição da síntese do ATP. Indução de estresse oxidativo Radicais livres são átomos. Nesta situação de desequilíbrio. especialmente radical hidroxila.OPAS – NUTES/UFRJ . tetracloreto de carbono. • Geração de espécies reativas de oxigênio e nitrogênio: o cálcio ativa enzimas envolvidas na geração de espécies reativas. mercúrio). que pode resultar em dano extenso à membrana plasmática. cromo) e/ou diminuindo a função do sistema de defesa antioxidante (chumbo. como proteínas. A ativação sustentada dessas enzimas levará à citotoxicidade. como conseqüências: • Depleção das reservas de ATP: com a elevação dos níveis citoplasmáticos de cálcio. ocorrendo lesão em cadeia. Várias reações do metabolismo celular levam à formação de radicais livres e. Esse sistema é composto por enzimas (superóxido dismutase.Curso de Toxicologia ANVISA . Três reações são importantes para a injúria celular decorrente de estresse oxidativo: • Peroxidação lipídica das membranas: o dano oxidativo começa quando a ligação dupla de ácidos graxos insaturados é atacada por radicais livres. elevada reatividade por tenderem a acoplar o elétron não pareado a um outro presente em estruturas próximas à sua formação (pois têm meia-vida curta). Caracterizam-se por uma grande instabilidade e. paraquate. portanto. A diminuição da síntese ocorre tanto porque a captura do cálcio pela mitocôndria dissipa a força próton-motora da membrana quanto porque o cálcio ativa enzimas oxidativas que produzem espécies reativas lesivas à membrana. carboidratos. glutationa). fosfolipases. xantina oxidase. ou seja.

RENACIAT . Assim. Com isso. Como exemplo de agente mais seletivo temos o curare que é um antagonista do receptor nicotínico da acetilcolina e produz. etc. Existem três mecanismos de interações: 50 . O chumbo altera proteínas específicas. metais. a hipertensão induzida pelo chumbo origina-se da geração de espécies reativas de oxigênio que são vasoconstrictoras. formam ligação cruzada entre proteínas e alteram a estrutura protéica. paralisia flácida. solventes. na sua intoxicação. tanto os aumentando quanto os diminuindo. do aumento de tônus vascular promovido pelo aumento de cálcio na musculatura lisa. podem levar à fragmentação da proteína e/ou perda de função. Apesar da comunidade científica reconhecer a existência e a importância deste fenômeno. muitos são os mecanismos de toxicidade. estamos expostos a uma mistura de substâncias químicas e não a uma substância química isolada.ABRACIT • • Peroxidação protéica: radicais livres oxidam resíduos de aminoácidos de cadeias laterais.OPAS – NUTES/UFRJ . Alguns efeitos tóxicos resultam de múltiplos mecanismos. importante vasodilatador endógeno. secundariamente. essas diferentes substâncias químicas podem interferir nos efeitos umas das outras.Curso de Toxicologia ANVISA . Já a toxicidade do herbicida paraquate inicia-se com a geração de radical livre no pneumócito o que lesa a membrana e leva. Já o chumbo leva a: efeitos hematológicos por inibir enzimas com grupamento sulfidrila. a compreensão da toxicologia de misturas ainda está longe de ser atingida devido à dificuldade de se prever quali e quantitativamente as combinações possíveis. ao aumento de cálcio intracelular. O objetivo desta seção foi familiarizar os leitores com os principais mecanismos existentes. mobiliza cálcio e gera estresse oxidativo ao mesmo tempo. Por exemplo. hipertensão por induzir estresse oxidativo e alterar os níveis de cálcio. Lesões ao DNA: radicais livres podem interagir com o DNA. da liberação de renina provocada pelo aumento de cálcio nas células justaglomerulares. Logicamente. efeitos neurotóxicos por alterar a neurotransmissão. modificando bases e produzindo mutações. É importante reconhecer: Mais de um mecanismo pode ser responsável pela toxicidade de um agente e eles podem ocorrer concomitantemente ou seqüencialmente. Alguns agentes tóxicos têm mecanismos mais seletivos enquanto outros têm múltiplos mecanismos e induzem múltiplos efeitos. Interações Geralmente. Considerações finais Como pôde-se observar. Esta interferência é chamada de interação. da inibição da enzima oxido nítrico-sintase que produz o óxido nítrico. produtos formados durante a cloração. na água de beber podemos encontrar pequenas quantidades de praguicidas.

Assim. na presença dela há um aumento da fração livre da varfarina. Como visto. a elevação do pH urinário pelo bicarbonato aumenta a fração do barbiturato na forma iônica (polar) e. A taxa de ligação da varfarina à albumina é de.Curso de Toxicologia ANVISA . Os opióides produzem seus efeitos ligando-se a receptores opioidérgicos presentes no organismo. Como exemplo de uma interação toxicocinética que resulta em aumento de efeito. que complexa com vários íons. heroína) de se ligarem. quando uma pessoa intoxicada com metais é tratada com um quelante. incluindo metais pesados e alcalino-terrosos. Devido à grande afinidade que os metais têm por alguns grupos funcionais dos quelantes. sinergismo e potenciação resultam em aumento de efeito. heroína) e a naloxona (Narcan®). portanto. Como exemplo de uma interação toxicocinética que resulta em diminuição de efeito. Os benzodiazepínicos também são drogas depressoras do sistema nervoso central que atuam aumentando a ligação do GABA no receptor GABAA. distribuição. o efeito resultante poderá ser maior ou menor. podemos citar a interação entre o anticoagulante varfarina e o antiinflamatório fenilbutazona. biotransformação ou a excreção) do outro. Um outro exemplo de interação toxicodinâmica é a que ocorre entre opióides (morfina. 51 . uma vez que uma interação tenha ocorrido. o que pode causar hemorragia fatal. pois o complexo metal-quelante é desprovido de atividade tóxica. Toxicodinâmica Ocorre quando um agente modifica o efeito do outro por ligação aos seus receptores ou estruturas-alvo. Esses tipos de interação são discutidos a seguir. formando estruturas estáveis.ABRACIT Toxicocinética Ocorre quando um agente tóxico modifica a toxicocinética (absorção. etc).RENACIAT .OPAS – NUTES/UFRJ . enquanto o antagnismo resulta em diminuição de efeito. podemos citar a alcalinização da urina com bicarbonato feita em pacientes intoxicados agudamente com barbituratos. Neste exemplo temos uma interação toxicodinâmica que resulta em diminuição do efeito do agente tóxico. A naloxona é um antagonista destes receptores. liga-se a eles. não os estimula. EDTA9. Como a fenilbutazona também se liga à albumina. Químico Envolve uma interação química direta entre os dois agentes tóxicos. dizemos que a interação entre álcool e benzodiazepínicos é toxicodinâmica e resulta em um aumento do efeito dos dois compostos. O álcool produz depressão do sistema nervoso central por aumentar a ligação do neurotransmissor inibitório acido gama-aminobutírico (GABA) no receptor GABAA e por diminuir a ligação do neurotransmissor excitatório glutamato no receptor NMDA. o metal liga-se ao agente quelante e deixa de produzir seus efeitos tóxicos. 9 O ácido etileno-diamino-tetracético é um poderoso reagente. 98%. O exemplo clássico deste tipo de interação é a que ocorre entre metais e agentes quelantes (dimercaprol. aumenta a taxa de eliminação do mesmo. mas impede os agonistas (morfina. o que significa que somente 2% fica na forma livre (farmacologicamente ativa). ou seja. aproximadamente. Como o barbiturato é um ácido fraco. As interações do tipo adição.

já que resulta em uma diminuição da toxicidade e é o modo de ação de muitos antídotos usados no tratamento de diferentes intoxicações. um agente leva à diminuição do efeito de um outro agente. uma vez que não haverá receptor para ele se ligar. podemos citar a interação entre cigarro e exposição a asbesto. pois o sinergismo pode ter sérios efeitos sobre a saúde. Um exemplo é a interação entre o tetracloreto de carbono e isopropanol. a toxicidade dos mesmos deve ser reavaliada considerando suas propriedades sinergísticas. nenhuma das duas plantas produz alucinação. Antagonismo . Sabe-se que a exposição a esses dois compostos produz um risco de desenvolvimento de câncer de pulmão muito maior do que a soma dos riscos de cada composto em separado. existem três tipos principais de antagonismo: Antagonismo farmacológico: é aquele no qual um agente diminui a ação do outro evitando sua ligação no receptor.OPAS – NUTES/UFRJ . Não competitivo: o antagonista liga-se no receptor ou em um sítio fora do receptor do agonista alterando estruturalmente o receptor. o antagonismo é reversível.RENACIAT . este efeito é sempre desejado. o antagonismo é irreversível pois não adianta aumentar a quantidade de agonista na biofase. Como exemplo. Na Toxicologia.no antagonismo. Como exemplo.ABRACIT Adição – é um tipo bastante comum de interação caracterizada quando o efeito induzido por dois ou mais compostos juntos. Nesta seção. Como exemplos. Quando os agentes são sinérgicos. Liga-se ao receptor aquele composto que estiver em maior concentração na biofase e.“mariri”) e folhas de (Psychotria Viridis “chacrona”). Assim. Um outro exemplo é o que ocorre entre os componentes do chá de Santo Daime. Este chá é feito com um cipó (Banisteriopsis caapi . de uma maneira geral. curare e acetilcolina. observa-se um prejuízo da condução nervosa igual ao que se observaria se fossem somados o efeito de cada um deles separadamente. observa-se alucinação e isso ocorre porque o mariri impede o metabolismo de primeira passagem do princípio ativo alucinógeno dimetiltriptamina.Curso de Toxicologia ANVISA . Sinergismo . Assim.este tipo de interação ocorre quando um agente desprovido de atividade tóxica aumenta a toxicidade de um agente tóxico. O antagonista compete com o agonista pelo sítio de ligação do receptor. Potenciação . Quando administradas individualmente. quando administradas em conjunto. Os diferentes livros de Farmacologia apresentam diferentes classificações dos tipos de antagonismo. Entretanto. optou-se pela mais simplificada para facilitar a compreensão. atropina e acetilcolina.é o tipo de interação na qual o efeito induzido por dois ou mais compostos juntos é maior do que a soma dos efeitos de cada agente em separado. portanto. Existem dois tipos de antagonismo farmacológico: Competitivo: o antagonista combina-se com o mesmo sítio do receptor que o agonista mas não induz nenhuma resposta. encontrado na chacrona. 52 . Assim sendo. quando dois praguicidas organofosforados estão presentes. usado em seitas religiosas. é igual à soma dos efeitos de cada agente em separado. Embora o isopropanol não seja hepatotóxico. cita-se o antagonismo entre naloxona e opióides. etc. ele aumenta a hepatotoxicidade desencadeada pelo tetracloreto de carbono.

Tipo de interação Adição Sinergismo Potenciação Antagonismo Efeito tóxico agente A 20% 5% 0% 20% do Efeito tóxico agente B 30% 10% 20% 30% do Efeito combinado de A+B 50% 100% 50% 5% É interessante notar que diferentes tipos de interações podem ocorrer em diferentes sistemas com a mesma combinação de agentes. Por isso. já que os inseticidas são estimulantes e os solventes. Os benzodiazepínicos promovem hiperpolarização da membrana por aumentarem a ação do neurotransmissor inibitório GABA. 53 . retirado do site do NIH (National Institutes of Health).Curso de Toxicologia ANVISA .RENACIAT .ABRACIT pode-se citar a fenoxibenzamina que forma ligações covalentes com adrenoceptores. depressores do sistema nervoso central. simulando os diferentes tipos de exposição. O DDT promove hiperexcitabilidade neuronal por lentificar o fechamento dos canais de sódio. O quadro abaixo. deixando a membrana parcialmente despolarizada. podem produzir uma interação do tipo adição quanto à hepatotoxicidade e uma interação do tipo antagonismo funcional no sistema nervoso central. inseticidas clorados e solventes halogenados (presentes nas formulações). bem como a uma combinação dos dois. Antagonismo químico: já descrito acima na interação medicamentosa do tipo química. podemos citar a interação entre DDT e benzodiazepínicos. Antagonismo funcional: é aquele no qual dois agentes tóxicos atuam em receptores diferentes produzindo efeitos opostos. ilustra qualitativamente a porcentagem da população afetada pela exposição aos agentes A e B em separado. que abre canais de cloreto. cada um deles irá anular ou reduzir o efeito do outro. uma pessoa intoxicada com DDT que apresenta convulsão é tratada com benzodiazepínico. Por exemplo. Como exemplo. indiretamente.OPAS – NUTES/UFRJ . Assim.

são aqueles resultantes de uma exposição crônica. vai sendo aumentado a cada exposição. efeitos crefeitos crônicos . lesão persistente no SNC. reagem quimicamente. até alcançar um nível tóxico. a exposição a uma única dose de triortocresilfosfato (TOCP) pode produzir. efeitos retardados . esse tipo de efeito é exemplificado pela exposição crônica ao dissulfeto de carbono (CS2). Exemplo: efeitos carcinogênicos que têm uma latência de 20-30 anos. fazer distinção entre exposição a curto prazo (aguda) ou a longo prazo (crônica) e os efeitos agudos e crônicos. ou seja. mas o tempo entre cada exposição é insuficiente para que o organismo se recupere totalmente. Nas intoxicações crônicas. Quando o efeito apresenta um quadro intermediário é classificado como sobreagudo. assim. ou seja. até atingir um nível detectável ou. Dependendo da intensidade da ação pode ocorrer irritação. mesmo quando já não mais existe a exposição.são aqueles que só ocorrem após um período de latência. uma exposição a curto prazo (aguda) pode determinar um efeito crônico. As alterações bioquímicas ou fisiológicas se acentuam após cada exposição ao agente até o surgimento dos sintomas clínicos. crônico e retardado • efeitos imediatos ou agudos . deve-se lembrar que um mesmo órgão pode ser afetado por uma grande variedade de toxicantes e que uma única substância química pode atingir vários órgãos ou produzir diferentes efeitos relacionados a um mesmo órgão. no máximo. exposição a pequenas doses.RENACIAT . No diagnóstico das intoxicações. com componentes destes tecidos. durante vários meses ou anos. Em certos casos. ou a uma recuperação total ou parcial com seqüelas ou lesões persistentes. os sinais clínicos podem advir de dois mecanismos: o somatória ou acúmulo do agente tóxico no organismo: a velocidade de eliminação é menor que a de absorção. destaca-se o saturnismo (intoxicação crônica pelo chumbo). • • Deve-se.são aqueles que aparecem imediatamente após uma exposição aguda. Nesse amplo espectro de efeitos tóxicos. paraquate e derivados cumarínicos. no homem. Efeito local ou sistêmico O efeito local refere-se àquele que ocorre onde acontece o primeiro contato entre o agente tóxico e o organismo. Os xenobióticos que possuem ação irritante direta sobre os tecidos.Curso de Toxicologia ANVISA . portanto. em 24 horas. então. As intoxicações por exposições repetidas podem conduzir o indivíduo a estados progressivos de deficiência biológica que impedem a sua recuperação e tornam sua reabilitação deficiente. quando o dano é reversível. a intoxicação se manifesta no decorrer de alguns dias (efeito sobreagudo). como nas exposições agudas ao tálio. o aparecimento de sinais e sintomas da intoxicação ou alterações laboratoriais causadas pela substância química. exposição única ou que ocorre. Como exemplo.OPAS – NUTES/UFRJ . efeitos cáusticos 54 . ao longo da exposição o toxicante vai sendo somado no organismo. ou seja.ABRACIT Fase IV – Clínica Essa fase é caracterizada pela exteriorização dos efeitos do agente tóxico. Por exemplo. Em geral são efeitos intensamente graves e a evolução pode levar o paciente à morte. no entanto. distinguemse: Efeito imediato. ou seja. o somatória de efeitos: ocorre quando o dano causado é irreversível e. no local de contato.

na NADHmetemoglobina redutase.esse tipo de ação tóxica só é desenvolvida após absorção do xenobiótico pelo organismo e ligação com a proteína formando o antígeno (o agente tóxico funciona como hapteno). Exemplo: sensibilidade anormal aos nitritos e outros agentes metemoglobinizantes. principalmente. Destacam-se nesse grupo. bradicinina. as mutações e cirrose hepática. cloro). entre outros. Outra ação irritante de tecidos é a dermatite química. Essa sintomatolgia é bastante semelhante. de origem genética.RENACIAT .OPAS – NUTES/UFRJ .Curso de Toxicologia ANVISA . que são os responsáveis pela sintomatologia alérgica. independente do tipo de xenobiótico que a desencadeou. enquanto o irreversível persiste mesmo após o término da exposição. cloro) e lacrimogênicos (acroleína. Quando ocorre uma segunda exposição do organismo ao mesmo xenobiótico. Assim. ocorre. ou seja. Os órgãos mais afetados são pulmões e pele. é produzido em local distante do sítio de penetração do toxicante. Os sistemas mais afetados são pele e mucosas do nariz. de modo a atingir o sítio de ação. São exemplos de efeitos irreversíveis os carcinomas. Aparece após exposição única ou após meses/anos de exposição. uma vez que as células nervosas são pouco renovadas. de ocorrência mais comum. geralmente. a ação dos gases irritantes (fosgênio. O indivíduo pode ter uma resposta adversa com doses baixas (não-tóxicas) ou então ter uma resposta extremamente intensa com doses mais elevadas. desenvolvendo grânulos internos. boca. A manifestação de um ou outro efeito depende. são reações adversas que ocorrem somente após uma prévia 55 . NO2. o desenvolvimento de anticorpos e do complexo antígeno/anticorpo. Existem substâncias que apresentam os dois tipos de efeitos. enquanto as lesões no SNC são.). os anticorpos previamente desenvolvidos promovem a alteração da superfície celular com conseqüente degranulização celular. etc. O efeito sistêmico. Reações idiossincrásicas As reações idiossincrásicas correspondem às respostas anormais a certos agentes tóxicos. Os principais tipos de reações de hipersensibilidade são: • alergia química . Efeito reversível ou irreversível O efeito reversível desaparece quando cessa a exposição. Os xenobióticos que apresentam esta ação tóxica (substâncias vesicantes como as mostardas nitrogenadas ou agentes queratolíticos como o fenol). Estes grânulos secretam na corrente sangüínea histamina e bradicinina. devido à deficiência.ABRACIT ou necrosantes. Reações de hipersensibilidade ou sensibilização Corresponde ao aumento na suscetibilidade do organismo. Este complexo se liga às células teciduais ou basófilos circulantes. também conhecidas como de hipersensibilidade ou sensibilização. olhos. conseqüentemente. lesões hepáticas são geralmente reversíveis. bromo. gás mostarda.: benzeno. lesam a pele e facilitam a penetração subseqüente de outras substâncias químicas. exige uma absorção e distribuição da substância. (ex. garganta e trato pulmonar. irreversíveis. chumbo tetraetila. sensibilizando-as. provocados por alterações genéticas. da capacidade do tecido lesado em se recuperar. contendo histamina. As reações alérgicas ou alergia química. já que este tecido tem grande capacidade de regeneração. Com a formação do antígeno. portanto. onde se encontra o receptor biológico.

já que elas não obedecem ou apresentam uma relação dose-resposta (elas não são dose-dependente). É importante ressaltar que a fotoalergia só aparece após repetidas exposições. quando em contato com a luz solar. furocumarinas): esses xenobióticos. formam radicais altamente reativos que produzem lesões na pele. funcionais e bioquímicos • • • Efeitos morfológicos . Por exemplo. significa que os efeitos manifestam-se sem modificações morfológicas aparentes. para formar um produto que funciona como hapteno. desodorante. a necrose e a neoplasia.OPAS – NUTES/UFRJ . na presença do xenobiótico.ABRACIT • • • sensibilização do organismo ao agente tóxico. na fotoalergia. Efeitos bioquímicos – apesar de todos os efeitos tóxicos estarem associados a alterações bioquímicas. quando se faz referência a efeitos bioquímicos. Essas mudanças geralmente são detectadas antes ou em exposições a baixas doses quando comparadas às alterações morfológicas. sempre que houver exposição ao sol. sobre a integridade dos descendentes e desenvolvimento de tumores. mesmo sem nova exposição ao agente químico. representam mudanças reversíveis nas funções dos órgãos-alvo.RENACIAT .em geral. fotoarlegia (prometazina. a inibição da acetilcolinesterase decorrente da exposição a inseticidas organofosforados ou carbamatos. Efeitos somáticos ou germinativos Os efeitos somáticos são aqueles que afetam uma ou mais funções vegetativas e os efeitos germinais correspondem às perturbações determinadas nas funções de reprodução. A diferença primordial entre as duas é que. fotossensiblização (agentes branqueadores. o xenobiótico necessita reagir com a luz solar (reação fotoquímica). Entretanto. As lesões resultantes da fotossensibilização podem persistir sempre que houver contato com o sol. Essa reação pode aparecer logo na primeira exposição. muito semelhante às queimaduras de sol. Alguns autores não concordam que as alergias químicas sejam efeitos tóxicos. 56 . sabões. hexaclorofeno): as características deste tipo de ação tóxica são bastante semelhantes às da alergia química. Após a sensibilização. como a alergia química é um efeito indesejável e adverso ao organismo. pode ser reconhecido como efeito tóxico. por exemplo.Curso de Toxicologia ANVISA . haverá o aparecimento dos sintomas alérgicos.os efeitos morfológicos referem-se às mudanças micro e macroscópicas na morfologias dos tecidos afetados. Muitos desses efeitos são irreversíveis como. Efeitos morfológicos. ou a um produto quimicamente semelhante. Efeitos funcionais .

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