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INTERAES FRMACO-RECEPTOR

Profa. Carlota Rangel Yagui corangel@usp.br

SUMRIO

ASPECTOS FUNDAMENTAIS DE FRMACOS Fases de ao dos frmacos Ao dos frmacos estruturalmente especficos estruturalmente inespecficos

RECEPTORES DE FRMACOS Hiptese do receptor Efeito do frmaco no receptor Foras envolvidas na ligao frmaco-receptor Fatores estereoqumicos Efeitos de grupos especficos

BIBLIOGRAFIA

WILLIAMS, D.A., LEMKE, T.L. Foyes Principles of Medicinal Chemistry, 5th ed. Lippincott Williams & Wilkins, 2002. PATRICK, G. L. An introduction to medicinal chemistry, Oxford University Press, 2001. BARREIRO, E. J., FRAGA, C. A. M. Qumica medicinal: As bases moleculares da ao dos frmacos, Artmed Editora, 2001. THOMAS, G. Qumica Medicinal Uma Introduo, Editora Guanabara-Koogan, 2003.

AO BIOLGICA DE FRMACOS
FASE FARMACUTICA FASE FARMACOCINTICA

Liberao do frmaco

absoro distribuio metabolismo excreo

FASE FARMACODINMICA

Interao com local de ao

Efeito farmacolgico

ADMINISTRAO E AO DE FRMACOS

AO BIOLGICA DE FRMACOS

ADMINISTRAO DE FRMACO

Alterao de um evento fisiolgico Frmaco NUNCA induz uma funo no existente na clula

TERAPIA GNICA

desafia este conceito

FASE FARMACOCINTICA - ABSORO

FASE FARMACOCINTICA - ABSORO

Em geral: cidos + absorvidos em pH mais baixo bases + absorvidas em pH mais alto

FASE FARMACOCINTICA - METABOLISMO


Alterao qumica que o frmaco sofre no interior do organismo

Principalmente no fgado Menos frequentemente: rins, intestino, pulmes, crebro Metablitos de polaridade crescente excreo pelos rins

1a Fase: introduo de grupos polares (ativao/inativao) (oxidao, reduo, hidrlise, retirada de grupos apolares)

2a Fase: inativao por conjugao (sulfato, c. glicurnico...)

Geralmente enzimas inespecficas

FASE FARMACOCINTICA

Fatores que afetam a fase farmacocintica:

ambientais internos

sexo, idade, peso, gestao

Fatores de administrao

via, local, velocidade de administrao, no doses, forma farmacutica

ambientais externos

temperatura, luz, umidade, radiao

AO DOS FRMACOS
Exobiofase (fluidos extracelulares) Biofase (local de ao)

Equilbrio

Cexobiofase Cbiofase

possvel avaliar variaes na concentrao de frmaco no local de ao determinando-se a concentrao de frmaco circulante.

AO DOS FRMACOS
frmacos que atuam em doses elevadas distribudo no organismo Ao se deve s propriedades fsico-qumicas frmacos que atuam em pequenas doses ligado a receptores Ao se deve estrutura qumica do frmaco

Frmacos estruturalmente inespecficos

Frmacos estruturalmente especficos

Estruturas qumicas variadas Pequenas variaes na estrutura no resultam em alteraes na atividade

Caractersticas estruturais em comum Pequenas variaes na estrutura resultam em alteraes na atividade

FRMACOS ESTRUTURALMENTE INESPECFICOS

EX: Anestsicos Gerais depresso inespecfica de membranas (depende da lipofilicidade)

Br F3C Cl

Cleo/gs =224 MAC50 = 0,7% de 1 atm

halotano
F F3C O CHF2

Cleo/gs =90,8 MAC50 = 1,15% de 1 atm

isoflurano MAC = conc. alveolar mnima necessria para provocar imobilidade em 50% dos pacientes

FRMACOS ESTRUTURALMENTE ESPECFICOS

Hiptese do receptor

- alta potncia - especificidade qumica (seletividade) - especificidade biolgica

Em geral so protenas, menos freqentemente cidos nuclicos, partes de complexos lipoproticos (membranas)

INTERAO FRMACO-RECEPTOR

LIGANTES x AGONISTAS x ANTAGONISTAS

INTERAO FRMACO RECEPTOR


K1

R
K2

FR

EFEITO

Atividade intrnseca ( ) - capacidade de ativao do receptor (0 a 1)

a) Agonistas Totais podem produzir efeito mximo ocupando pequeno nmero de receptores. b) Receptores no ocupados = Receptores de Reserva c) Frmacos com pequena eficcia nunca produzem efeito mximo, mesmo se todos os receptores estiverem ocupados

INTERAO FRMACO RECEPTOR


Frmacos Agonistas Totais Tm afinidade pelo receptor Produzem efeito mximo ( = 1) Frmacos Agonistas Parciais Tm afinidade pelo receptor NO produzem efeito mximo (0< <1) Frmacos Antagonistas Tm afinidade pelo receptor NO produzem efeito algum (=0) Impedem a ligao do agonista total ao receptor

TEORIAS DE RECEPTORES

Teoria do encaixe induzido: interao F-R = ajuste topogrfico e eletrnico (na maioria das vezes reversvel) entre o F e o R que desencadeia o estmulo e resulta no efeito biolgico.

Teoria da agregao-ativao : equilbrio dinmico das formas ativa e inativa do R. Agonistas deslocam o equilbrio para o estado ativo.

TEORIA DA AGREGAO-ATIVAO

Frmacos Agonistas Inversos


Tm afinidade pelo receptor Efeito contrrio ao do agonista - atividade constitutiva

Foras relevantes para ligao com o receptor

FORAS ELETROSTTICAS:

Interaes inicas

Foras relevantes para ligao com o receptor

FORAS ELETROSTTICAS:

interaes on-dipolo Interaes dipolo-dipolo

Foras relevantes para ligao com o receptor

FORAS ELETROSTTICAS:

flurbiprofeno

prostaglandina endoperxido sintase

Foras relevantes para ligao com o receptor

LIGAES DE HIDROGNIO:

Antiviral saquinavir interagindo com aminocidos do stio ativo da protease do HIV

Foras relevantes para ligao com o receptor

LIGAES DE HIDROGNIO:
GRUPOS FUNCIONAIS
R-OH
O R R'

no de possveis ligaes de H

3 2 3 2 1 4

R-NH2

R NHH R'

R N R'' R'

O R O R'

Foras relevantes para ligao com o receptor

LIGAES DE HIDROGNIO:

Foras relevantes para ligao com o receptor

FORAS DE WAN DER WAALS:

Aproximao de molculas apolares por dipolo induzido polarizao transitria das ligaes C-C e C-H Interaes mltiplas somadas contribuem
significativamente

Foras relevantes para ligao com o receptor

INTERAES HIDROFBICAS:

receptores e frmacos diversas regies hidrofbicas Interaes mltiplas somadas contribuem significativamente

Foras relevantes para ligao com o receptor

LIGAES COVALENTES:

Alta energia inibio irreversvel ou inativao do receptor

FORA RELATIVA DAS INTERAES F-R


Tipo de interao Covalente Inica/eletrosttica Lig. de hidrognio Hidrofbicas Fora de Ligao (kcal/mol) 50 - 150 5 - 10 2-5 0,5 - 1

Fatores estereoqumicos X ligao com o receptor


Importncia da configurao absoluta na atividade biolgica TRAGDIA DA TALIDOMIDA (1961)

Propriedades sedativas e analgsicas

Oxidado a especies areno-xido teratogenicidade

Fatores estereoqumicos X ligao com o receptor


Importncia da configurao relativa ismeros cis/trans

Ismeros de posio- alicclicos

Fatores estereoqumicos X ligao com o receptor


Importncia da configurao relativa ismeros cis/trans

Ismeros geomtricos

Fatores estereoqumicos X ligao com o receptor


Importncia da configurao relativa ismeros cis/trans

Fatores estereoqumicos X ligao com o receptor

Conformao X tipo de atividade biolgica

Fatores estereoqumicos X ligao com o receptor

Importncia das distncias interatmicas

Importncia da distribuio eletrnica

tambm responsvel pela disposio espacial da molcula

EFEITOS FARMACOLGICOS DE GRUPAMENTOS ESPECFICOS

Efeitos estricos, efeitos eletrnicos

Grupos quimiofuncionais X Grupos biofuncionais

EFEITOS FARMACOLGICOS DE GRUPAMENTOS ESPECFICOS 1- Grupamentos Bsicos: Determinam caractersticas fsico-qumicas e atividade Aminas aromticas frequentemente so txicas

2- Grupamentos cidos carboxlicos e sulfnicos: Determinam cacactersticas fsico-qumicas e atividade Geralmente anlogos que so eliminados mais prontamente

3- Grupamento hidroxila: Alterao de propriedades fsico-qumicas, mudana na reatividade qumica

EFEITOS FARMACOLGICOS DE GRUPOS ESPECFICOS


4- Grupamentos tiis (-SH) sulfetos (- S-) e outros com emxofre: Prontamente metabolizados por oxidao Introduzidos com objetivo de melhorar a quelao de metais

5- Grupo nitro: parasitofrico, frequentemente em anis heterocclicos

6- Metais: ligam-se a grupos fundamentais de constituintes celulares

EXEMPLO DE INTERAO F-R

Possveis Agonistas

Possvel Antagonista

AO DE FRMACOS
propriedades fsico-qumicas X atividade

Frmacos estruturalmente especficos

Frmacos estruturalmente inespecficos

Ligao frmaco-receptor X atividade

interaes eletrostticas ligaes de H foras de van der Waals estereoqumica

Efeitos de grupos especficos

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