Profa. Adja.

Walkyria de Paula Pimenta Disciplina de Endocrinologia e Metabologia do Departamento de Clnica Mdica Faculdade de Medicina de Botucatu UNESP

Diabetes Mellitus

Definio
Diabetes Mellitus (DM) compreende um grupo heterogneo de distrbios crnicos do metabolismo, devido deficincia absoluta ou relativa de insulina. caracterizado por hiperglicemia nos perodos ps-prandial e/ou de jejum que, em sua forma mais grave, se acompanha de cetose e protelise. Quando presente por perodos prolongados, o diabetes complicado pelo desenvolvimento de doena dos pequenos vasos (microangiopatia), envolvendo particularmente retina e glomrulo renal, alm de neuropatia e aterosclerose acelerada.

Prevalncia
A importncia do conhecimento do DM est no fato de ser provavelmente a doena endcrinometablica mais importante no Brasil, com grande impacto na sade pblica do pas. A prevalncia de diabetes na populao brasileira, urbana, adulta (30 a 69 anos) de 7,6%, comparvel de vrios outros pases, incluindo aqueles mais desenvolvidos. A grande maioria dos pacientes diabticos pertence a uma das duas classes etiopatognicas: diabetes mellitus tipo 1 (DMT1) e diabetes mellitus tipo 2 (DMT2). No Brasil, como na maioria dos outros pases, o DMT2 o estado hiperglicmico mais comum dessas duas classes, constituindo cerca de 90% dos diabticos.

Classificao
I. Diabetes mellitus tipo 1 (destruio clulas deficincia absoluta insulina) a) doena auto-imune (maioria) b) idioptico II. Diabetes mellitus tipo 2 (associao de vrios graus de resistncia insulina e de deficincia insulnica) III. Outros tipos especficos a) Defeitos genticos da funo clulas : Tipos de MODY; DNA mitocondrial; outros. b) Defeitos genticos da ao insulina: Resistncia insulnica tipo A; diabetes lipoatrfico; outros. c) Doenas do pncreas excrino: Pancreatites (alcoolismo); hemocromatose; fibrose cstica; pancreatopatia fibrocalculosa; outras. d) Endocrinopatias: Sndrome Cushing; Acromegalia; Feocromocitoma; Hipertireoidismo; Outras. e) Induzido por drogas ou agentes qumicos: Glicocorticides; Agonistas -adrenrgicos; tiazdicos; -interferon; cido nicotnico; difenilhidantona; outros. f) Associado, s vezes, a sndromes genticas: Sndrome Down; Sndrome Klinefelter; Sndrome Turner; Sndrome Laurence-Moon-Biedl; Sndrome PraderWilli; outras. g) Outros IV. Diabetes mellitus gestacional (DMG) (intolerncia glicose cujo incio ou reconhecimento feito durante a gestao)
* Obs.: Alguns grupos da classe III e o DMG exigem reclassificao do indivduo cessada a situao especfica em que se encontrava; mesmo passando para o estado de tolerncia glicose normal so indivduos com risco aumentado para o desenvolvimento do DM e portanto necessitam de acompanhamento e de orientaes.

Etiopatognese
I. Diabetes mellitus tipo 1 (doena auto-imune): Est fortemente associado ao complexo HLA, desenvolvendo-se quase exclusivamente em indivduos expressando as molculas DR3 ou

DR4 ou ambas. Susceptibilidade est intimamente ligada ao gene DQB. Os alelos DQB1*0302 e DQB1*0201 predispem ao DMT1 enquanto o alelo DQB1*0602 eminentemente protetor. A predisposio gentica mltipla necessria, mas no suficiente para causar a

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doena. Fatores ambientais (ainda pouco definidos) devem dar incio ao processo autoimune nas clulas . Vrus e substncias txicas s clulas podem iniciar uma insulite auto-imune progressiva que causa a destruio das clulas . A intensidade da resposta imunolgica seria determinada pelos genes HLA que conferem susceptibilidade ou proteo e pelo nvel de resposta em citocinas, que tambm pode ser geneticamente determinada. O processo auto-imune lentamente progressivo tornando-se o DMT1 clinicamente manifesto somente depois que mais de 90% das clulas foram destrudas (geralmente aps 3 anos). Anticorpos a vrias protenas podem ser demonstrados no citoplasma e na superfcie das clulas (geralmente so marcadores do processo destrutivo) antes da manifestao clnica do DMT1. A insulite que leva destruio das clulas envolve a imunidade celular. Linfcitos T (helper, citotxico/supressor, clulas natural killer NK) interagem com as clulas apresentadoras de antgeno (nas clulas ), o que culmina com a secreo de citolisinas e apoptose das clulas . Adicionalmente, macrfagos produzem citocinas: interleucina-1 (IL-1) e fator de necrose tumoral (TNF), que tm efeitos destrutivos sobre as clulas . Os efeitos lesivos da IL-1 sobre as clulas podem ser mediados pelos radicais livres derivados do oxignio. As clulas so extremamente sensveis (tm pouca defesa contra) a radicais livres, incluindo os nions

superxidos, o perxido de hidrognio e os radicais hidroxilas. As aes da IL-1 sobre as clulas so muito potenciadas pelo TNF e interferon (INF-) e pela estimulao da atividade secretria das clulas . Indivduos geneticamente susceptveis iniciam suas vidas sem qualquer alterao detectvel. Um evento precipitante (ex. infeco viral), que diretamente causa destruio mnima das clulas , desencadeia o processo auto-imune. Tal processo expresso pela deteco de anticorpos: contra as clulas (ICA), contra a descarboxilase do cido glutmico (GAD) presente nas clulas , contra a insulina (IAA). Embora a massa de clulas diminua, a reserva funcional de clulas suficiente para a manuteno de nveis normais de glicemia. Continuado o processo auto-imune e lesivo s clulas , a perda destas agora de tal grandeza que causa diminuio de secreo de insulina ao estmulo com glicose e finalmente altera o teste oral de tolerncia glicose (TOTG). Como a destruio das clulas continua, a glicemia de jejum se eleva e o diabetes se manifesta clinicamente. Os pacientes com DMT1 so vulnerveis a outras doenas auto-imunes tais como: Tireoidite de Hashimoto, Doena de Graves, Doena de Addison, vitiligo e anemia perniciosa.

Figura 1: Estgios do desenvolvimento do diabetes mellitus tipo 1 autoimune (Adaptado de Williams Textbook of Endocrinology)

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II. Diabetes mellitus tipo 2: uma doena ou sndrome freqentemente associada a uma grande predisposio gentica (maior que a que ocorre no DMT1), onde 38% dos irmos e um tero dos filhos de diabticos tipo 2 tm diabetes ou tolerncia glicose diminuda (TGD) e a concordncia de DMT2 entre gmeos univitelnicos geralmente de 70 a 80%. Entretanto, a gentica desta forma de diabetes complexa, provavelmente polignica e no est bem definida. O DMT2 envolve dois defeitos: resistncia insulina e deficincia de secreo de insulina para compensar a menor ao insulnica. Se um ou ambos os defeitos so primrios, e, portanto, geneticamente herdados, permanece controverso. A manifestao do componente gentico est sujeita a importante influncia de fatores ambientais. Assim, o risco de desenvolver o DMT2 aumenta com a idade, obesidade (principalmente a do tipo abdominal) e sedentarismo. Ocorre mais freqentemente em mulheres com passado de DMG e em associao hipertenso arterial e dislipidemia e sua prevalncia varia entre os diferentes grupos raciais/tnicos.

nmero e tamanho das ilhotas, constituindo em mdia um tero do volume do pncreas endcrino de indivduos controle, no-diabticos. As clulas tornam-se praticamente ausentes. H atrofia do pncreas excrino, com diminuio do volume do pncreas total, que pode ser visualizada ultrasonografia. II. Diabetes Mellitus Tipo 2: Aps anos de doena h moderada reduo da massa de clulas em associao a depsito de fibrilas de amilina (processo degenerativo secundrio). Com freqncia h infiltrao gordurosa do pncreas.

Fisiopatologia
Os nveis de glicose plasmtica so normalmente mantidos numa faixa relativamente estreita, aproximadamente entre 70 e 150 mg/dL, apesar das grandes variaes de entrada e sada de glicose como as que ocorrem aps refeies e durante exerccio fsico. A manuteno dos nveis glicmicos crtica para a sobrevivncia porque a glicose plasmtica o substrato energtico principal utilizado pelo sistema nervoso central; a hiperglicemia crnica exerce efeitos degenerativos sobre os vasos que culminam com a morte dos tecidos e rgos envolvidos. Para a manuteno da glicemia na faixa de normalidade de fundamental importncia o sistema hormonal, assim constitudo: de um lado a insulina (hormnio hipoglicemiante) e do outro, o glucagon, as catecolaminas, o cortisol e o hormnio do crescimento - GH (hormnios hiperglicemiantes ou contra-reguladores). A insulina liberada nos perodos psprandiais (aps alimentao) e o glucagon nos perodos de jejum. As clulas so estimuladas pela glicose, principalmente, mas tambm por aminocidos, cidos graxos livres e medicamentos como as sulfonilurias e as glinidas (potenciam a ao da glicose). A glicose transportada de forma eficaz para o interior das clulas pelo GLUT2 e imediatamente fosforilada em glicose-6P pela glicokinase, que considerada o sensor de glicose para as clulas . A glicose-6P oxidada aumentando a relao ATP/ADP com fechamento dos canais de K+ sensveis ao ATP das clulas . H ento desporalizao da membrana destas clulas com abertura dos canais de Ca++, aumento da concentrao do Ca++ citoplasmtico, ativao provvel de cinases, com extruso dos grnulos secretores e liberao de insulina (prinsulina insulina + peptdeo C). Podemos observar os principais passos da secreo de insulina estimulada pela glicose, na figura abaixo:

Patologia do Pncreas (Ilhotas de Langerhans)

Endcrino

O pncreas glndula mista, cuja poro excrina constitui 98% de seu volume e envolve a poro endcrina. Alm da proximidade anatmica das duas pores, h uma interao morfolgica e funcional entre ambas. Assim, os elevados nveis e insulina que perfundem o tecido acinar por meio dos vasos pancreticos exerceriam efeito trfico sobre os cinos. Por outro lado, as enzimas digestivas pancreticas fazem parte da incretina, que estimula a secreo de insulina aps ingesto de alimentos. A poro endcrina ou ilhotas de Langerhans, que a nossa glndula alvo, , por sua vez, constituda por grupos celulares distintos: clulas (61%), clulas (16%), clulas (9%) e clulas produtoras do polipeptdeo pancretico (14%). As clulas produzem insulina, as , glucagon e as , somatostatina. Existe uma interao parcrina entre estas clulas: insulina inibe a secreo de glucagon e este estimula a de insulina; a somatostatina inibe ambas as secrees de insulina e de glucagon. I. Diabetes Mellitus Tipo 1: Nos primeiros seis meses do incio clnico do DMT1, estudos de autpsia observaram infiltrao das ilhotas pancreticas por linfcitos e macrfagos denominada insulite. Posteriormente, geralmente aps cinco anos do incio clnico do DMT1, h diminuio do

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Figura 2 - Vias da secreo de insulina pela clula b estimulada pela glicose (Adaptado de Williams Textbook of Endocrinology)

A secreo de insulina bifsica. A 1a fase ocorre nos primeiros 10 minutos aps o estmulo, sendo aguda e de curta durao. constituda pela insulina pr-formada. de fundamental importncia para o controle dos nveis glicmicos

ps-prandiais e a primeira a ser alterada no DM (liberao lentificada e diminuda). Persistindo o estmulo glicmico, ocorre a 2a fase, que menos intensa e mais prolongada (figura 3).

Figura 3 - Secreo bifsica da insulina pelas clulas pancreticas.

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A insulina liberada na circulao atinge seus receptores em seus rgos-alvo sem necessitar de transportador. O receptor da insulina um htero-tetrmero constitudo de duas subunidades , extracelulares e duas subunidades , transmembrana celulares e intracelulares: --. A ao da insulina comea com sua ligao s

subunidades , que muda de conformao e ativa a subunidade , que uma tirosina quinase. Assim, inicia-se a fosforilao em cascata de substratos e enzimas, que culmina com as aes da insulina: anabolismo, estmulo do transporte da glicose pelo GLUT4 (msculo, tecido adiposo), crescimento celular (fig. 4).

Figura 4 - Resposta dos tecidos perifricos insulina aps interao com seu receptor

As principais aes metablicas da insulina so: estimular a captao de glicose e sua utilizao produzindo energia (oxidao da glicose/gliclise) e/ou armazenando-a Metablitos Energticos Carboidrato Fgado Gliclise Glicognese Neoglicognese Glicogenlise Lipognese

(glicognio/glicognese e sntese de triglicerdeos/lipognese); estimular o depsito de cidos graxos livres (AGL) no tecido adiposo; estimular a captao de aminocidos e a sntese protica (tabela 1). Clula Adiposa Transporte Glicose Gliclise Sntese Glicerol Entrada Agl Depsito Tg Liplise Captao AA Sntese Protica Msculo Transporte Glicose Gliclise Glicognese

Tabela 1 - Aes metablicas da insulina em seus principais rgos-alvos

Gordura

Protena

Sntese Protica Protelise

As clulas so estimuladas quando os nveis glicmicos esto abaixo do limite inferior de normalidade (jejum), por aminocidos (psprandial) e por vrios hormnios: catecolaminas, cortisol, GH, -endorfina, vasopressina (estresse). Lembramos que nas ilhotas de Langerhans, as clulas (e clulas ) localizadas na regio cortical, recebem fluxo sangneo direto da regio medular, rica em clulas , com concentrao de insulina a mais elevada do organismo. A insulina,

pelo contrrio, exerce efeito inibitrio sobre a secreo de glucagon. O glucagon ento liberado na circulao e, sem necessitar de transportador, atinge seus receptores nos rgos-alvo. A ligao glucagonreceptor causa acmulo citoplasmtico de AMP cclico (AMPc) e clcio. Os efeitos do glucagon ocorrem principalmente no metabolismo intermedirio heptico por meio dos segundos mensageiros antes citados, que ativam as protenas quinases A (dependente do AMPc) e C
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(dependente de Ca++). Estas quinases, por sua vez, afetam um amplo espectro de processos enzimticos, incluindo ativao da glicogenlise e da neoglicognese com aumento da produo heptica de glicose, da oxidao de AGL com a produo de corpos cetnicos (cetognese) pelo fgado e da sntese de uria. Assim, no estado ps-prandial (alimentado) importante que os alimentos sejam aproveitados seja para a produo de energia ou para seu armazenamento, seja para fins plsticos, o que ocorre sob as aes da insulina. Por outro lado, no estado ps-absortivo (jejum) importante que o organismo produza glicose e que os tecidos perifricos utilizem AGL como principal fonte energtica, poupando a glicose, como substrato energtico, para o sistema nervoso central, o que realizado pelas aes do glucagon. Temos ento, os hormnios insulina e glucagon inteferindo nas vias metablicas de formas opostas: a) por meio de controle rpido dos complexos enzimticos por fosforilaoTabela 2.

desfosforilao; b) por meio de controle de longa durao por regular a sntese das vrias enzimas. Os hormnios liberados em situaes de estresse: catecolaminas, cortisol e GH atuam metabolicamente aumentando a liplise e a produo heptica de glicose (ativao da glicogenlise e/ou neoglicognese) e diminuindo a captao e a utilizao perifrica da glicose. Portanto, intensificam as aes metablicas do glucagon. No Diabetes mellitus o mecanismo fisiopatolgico fundamental a diminuio da razo: insulina/glucagon, que mais intensa no DMT1 que no DMT2. Tal ocorre por diminuio de secreo de insulina, que grave no DMT1 e menos intensa e associada a resistncia insulina no DMT2, e por secreo aumentada de glucagon. Conseqentemente, ocorrero, em grau varivel de intensidade, os distrbios metablicos apresentados na Tabela 2, que caracterizam um estado catablico.

Alteraes metablicas do diabetes descompensado pelo distrbio bi-hormonal*.

Alteraes utilizao glicose produo glicose: glicogenlise neoglicognese liberao aminocidos liplise cetognese heptica

Deficincia Insulina ++++ + + + ++++ ++++ + (?)

Excesso Glucagon O ++++ ++++ ++++ O + (?) ++++

Obs.: As alteraes metablicas so intensificadas pela secreo dos hormnios de estresse *Magnitude do efeito em escala semiquantitativa: do menor (+) para o maior (++++); O: sem efeito; ?: efeito incerto.

Quadro Clnico
I. Diabetes Mellitus Tipo 1: O diagnstico geralmente feito por ocasio da puberdade, aps curto perodo dos sintomas: poliria (glicosria e diurese osmtica), polidipsia (desidratao pela diurese osmtica), polifagia e emagrecimento (estado catablico), que freqentemente evoluem para a cetoacidose (descompensao metablica mxima). necessrio o tratamento imediato com insulina para a sobrevida destes pacientes. II. Diabetes Mellitus Tipo 2: A maioria dos pacientes com este tipo de diabetes tem mais de 40 anos de idade e so obesos ou tm aumento da gordura intraabdominal. Freqentemente o diagnstico feito aps vrios anos de doena porque a hiperglicemia desenvolve gradualmente e nos estgios iniciais geralmente no intensa o suficiente para o paciente perceber qualquer dos sintomas clssicos do diabetes. No entanto, tais pacientes

tm risco aumentado para desenvolverem as complicaes macro e microvasculares, que podem ser o quadro de apresentao da doena. O diagnstico muitas vezes feito por dosagem da glicemia em exames de rotina. Mais tarde, com a evoluo da doena, os sintomas mais freqentes so: poliria, polidipsia, emagrecimento e micoses de pele ou do trato genital. Raramente, o incio dos sintomas agudo como no DMT1 (cetoacidose) ou com o estado hiperosmolar no-cettico, ocorrendo na maioria das vezes como resultado do estresse por doena aguda intercorrente. Os antecedentes pessoais so importantes, como passado obsttrico sugestivo de DMG, diagnstico prvio de DMG e de hiperglicemia diria gestacional, de hipertenso arterial e de dislipidemia. Com freqncia h presena de familiares com DMT2. Neste tipo de diabetes de grande importncia o diagnstico precoce da doena.

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Diagnstico (ADA, 2003)

A presena dos sintomas clssicos do diabetes facilmente conduzem ao seu diagnstico, que porm, pode ser tardio no DMT2. So 3 os critrios para o diagnstico de diabetes mellitus: 1. Sintomas de diabetes-poliria, polidipsia, emagrecimento e glicemia de qualquer momento dia 200 mg/dL; ou 2. Glicemia de jejum (GJ) 126 mg/dL. Jejum considerado como no ingesto calrica por pelo menos 8 hs; ou 3. Glicemia 2 h aps carga oral de 75 g de glicose (anidra) 200 mg/dL. O TOTG s deve ser realizado quando h indicaes bem precisas: GJ alterada (110-125 mg/dL), ou GJ normal (< 110 mg/dL) com indcios clnicos de diabetes. O TOTG quando realizado deve seguir as condies em que o teste foi padronizado: indivduos saudveis e ambulatoriais; com ingesto mnima de 250 g de carboidratos/dia, por pelo menos 3 dias que antecedem o teste; no fazendo uso de medicamentos que sabidamente interferem no metabolismo da glicose. *Obs.: Na ausncia de sintomas e hiperglicemia inequvoca, os critrios 2 e 3 devem ser confirmados por repetio do teste em dia subseqente e prximo. O padro-ouro para o diagnstico de diabetes a elevao dos nveis glicmicos aps o jejum noturno. A Associao Americana de Diabetes (ADA) tem recomendado o uso da GJ para o diagnstico de diabetes preferencialmente ao TOTG, mas com tal medida h subdiagnstico de DM. Os resduos valina da regio N-terminal da hemoglobina eritrocitria tornam-se irreversivelmente glicosilados na proporo das concentraes da glicose circulante e o produto resultante denominado hemoglobina A1C (HbA1C). Devido meia-vida do eritrcito, a
Quadro 1.

porcentagem de sua hemoglobina (HbA) representada pela HbA1C (normalmente, 4-6%) fornece um ndice da concentrao plasmtica mdia da glicose durante os 2-3 meses precedentes. ferramenta valiosa para o monitoramento das glicemias do paciente diabtico, mas no atualmente recomendada para o diagnstico de diabetes. A presena de glicosria geralmente indicativa de glicemias acima da taxa mxima de reabsoro de glicose pelos tbulos renais (180200 mg/dL). assim, mtodo diagnstico pouco sensvel. Na impossibilidade de se dispor de glicemias de ponta de dedo realizadas pelos pacientes no seu dia-a-dia, a glicosria de 24 hs, fracionada, na avaliao do controle glicmico do paciente uma alternativa satisfatria. Atualmente, so considerados 2 estgios intermedirios entre a tolerncia glicose normal e o diabetes: 1. Glicemia de jejum alterada GJA (GJ: 110 e < 126 mg/dL); 2. Tolerncia glicose diminuda TGD (G 2hs aps 75 g glicose V.O.: 140 e < 200 mg/dL). Ambos estgios so precursores do DMT2 e de doenas cardiovasculares (principalmente o de TGD) e resultam de graus variados de deficincia de secreo insulnica e resistncia insulina, de acordo com a populao considerada. A Federao Internacional de Diabetes (IDF) recomenda que se a TGD no puder ser revertida por mudanas no estilo de vida, se considere a interveno farmacolgica. Os indivduos em cada uma destas 2 classes de risco devem ser acompanhados e incentivados a diminuir os fatores de resistncia insulina (excesso de peso, sedentarismo, tabagismo, outros). Concluindo, com valores da glicemia de jejum e de 2 h aps carga oral de 75 g de glicose (TOTG) fazemos o diagnstico das classes de tolerncia glicose (quadro 1).

Valores de glicose plasmtica para diagnstico de diabetes mellitus e seus estgios pr-clnicos Glicemia 2 h aps 75 g Glicose VO Classes de Tolerncia Glicose Glicemia de Jejum (mg/dL) (mg/dL) Tolerncia Glicose Normal < 110 <140 Glicemia Jejum Alterada <140 110 e <126 Tolerncia Glicose Diminuda <126 140 e <200 Diabetes Mellitus 126 200 Obs.: Para cada diagnstico necessrio confirmao do resultado.

Vimos que o DMT1 geralmente uma doena auto-imune, caracterizada pela presena de uma variedade de auto-anticorpos contra protenas de superfcie ou do interior das clulas do pncreas. A presena de tais marcadores antes da manifestao clnica do DMT1 pode identificar pacientes de risco.

Todavia, na ausncia de terapias eficazes e incuas para prevenir ou postergar o DMT1, no h indicao de rastreamento de indivduos, mesmo os com alto risco (ex. irmos de diabticos tipo 1), por meio da dosagem dos anticorpos anti-protenas das clulas . Tal medida de valor, entretanto, para classificar um paciente diabtico como tipo 1 ou tipo 2, nos
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casos que suscitam dvidas, e para confirmar a etiologia auto-imune de um paciente com DMT1 (principalmente quando se dispuser de tratamento adequado que preserve a massa de clulas ). DMT2 no-diagnosticado freqente, como observado nos EUA e no Brasil, onde tal situao correspondeu a 50 e 46% dos diabticos, respectivamente. O DMT2 no-diagnosticado uma condio sria, pois a hiperglicemia vigente causadora das micro e macroangiopatias. Assim, a deteco precoce e conseqentemente o seu pronto tratamento devem diminuir os transtornos decorrentes do DMT2 e de suas complicaes.
Quadro 2. Critrios para o rastreamento de diabetes mellitus tipo 2

Est indicado testar indivduos saudveis, mas com risco aumentado para o DMT2 com medida da GJ e se necessrio, com a realizao do TOTG, conforme apresentado no Quadro 2. As recomendaes contidas neste Quadro se baseiam em: 1) pico de incidncia do DMT2 depois dos 45 anos, 2) probabilidade negligencivel de desenvolvimento de qualquer das complicaes do diabetes num intervalo de 3 anos a partir de um teste negativo, 3) conhecimento dos fatores de risco, j bem documentados, para o DMT2.

1. O rastreamento do DMT2 deve ser considerado em todos indivduos com 45 ou mais anos de idade e, se negativo, deve ser repetido a intervalos de 3 anos. 2. O rastreamento do DMT2 deve ser considerado em indivduos com menos de 45 anos de idade e se necessrio, repetido mais freqentemente, quando: tm sobrepeso (ndice de Massa Corporal: 25 kg/m2); tm parente em 1o grau com diabetes; so membros de grupos tnicos com alto risco para o DMT2, como: origem africana, hispnica, indgena ou asitica; habitantes das ilhas do Pacfico; ndios Pima (Arizona); outros; tm passado de DMG ou de terem dado luz recm-nascido com mais de 4 kg; tm hipertenso arterial (PA 140/90 mmHg); tm nveis sricos de HDL baixos ( 35 mg/dL) e/ou de triglicrides elevados (250 mg/dL); tm TGD ou GJA.

Tratamento
Diabetes Mellitus Tipo 1: Os principais objetivos do tratamento so: promover o controle metablico, incluindo nveis euglicmicos nos perodos psabsortivos e ps-prandiais; permitir crescimento e desenvolvimento adequados; promover o bem-estar fsico e psquico; evitar as complicaes crnicas. O tratamento tem melhores resultados quando proporcionado por uma equipe multidisciplinar, da qual o paciente precisa ser membro ativo e principal. Desta equipe devem tambm fazer parte: o endocrinologista, a nutricionista, o psicoterapeuta, o educador fsico, a enfermeira. 1. Terapia Mdica Nutricional (TMN): O valor calrico total (VCT) da TMN deve ser apropriado para permitir estado nutricional, crescimento e desenvolvimento adequados. A ingesto alimentar diria deve ser feita em 3 refeies principais: caf da manh com 20% VCT, almoo com 20% VCT e jantar com 30% VCT, e preferencialmente 3 refeies complementares: meio da manh e da tarde e antes de se deitar, com 10% VCT cada uma ou com 5, 10 e 15% VCT, respectivamente.
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Cada uma das refeies principais devem conter os 3 macronutrientes: carboidratos, gordura e protenas nas propores recomendadas para a populao em geral, alm dos micronutrientes (minerais), vitaminas e fibras (cerca de 20 a 30 g/d). Assim, carboidratos e gordura monoinsaturada devem fornecer 60-70% do VCT (50 a 60% e 10 a 20%, respectivamente), gordura poliinsaturada e saturada devem fornecer 10 e <10% do VCT, respectivamente, protena deve fornecer 15-20% do VCT (0,8 a 1,0 g protena/kg peso/dia; as menores quantidades podem estar indicadas nos pacientes com insuficincia renal). Com relao aos efeitos glicmicos dos carboidratos, a quantidade total dos mesmos nas refeies e lanches mais importante que sua fonte ou tipo (acares, oligossacardeos, polissacardeos). Recomenda-se que as principais fontes de carboidratos sejam: os cereais, as frutas, os vegetais e o leite desnatado. Os pacientes sob a terapia insulnica intensiva devem ajustar as doses de insulina pr-refeio de acordo com a quantidade de carboidratos da refeio (contagem de carboidratos) e do nvel glicmico presente. 2. Atividade Fsica: Atividade fsica desejada por seus vrios efeitos benficos, principalmente em relao ao sistema cardiovascular, mas deve ser regular,

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pois h consumo de glicose pelo msculo em exerccio independentemente da insulina, devendo fazer parte do plano teraputico. O alvo mnimo de 150 minutos/semana (30 min 5 d ou 50 min 3 d, semanalmente). 3. Insulinoterapia: A insulina humana, isto , insulina sinttica com estrutura idntica quela do hormnio humano, tem em grande parte substitudo as insulinas de origem animal (bovina + suna ou mista, geralmente). A insulina humana produzida por sntese qumica ou por tcnicas do DNA recombinante. Em busca de uma insulina com caractersticas de ao mais prximas da fisiolgica, por meio da engenharia molecular, surgiram nos ltimos anos os anlogos da insulina humana: de curta e longa-ao. O perfil de ao das insulinas depende de: a) composio do tampo, b) estrutura protica (anlogos), c) via de administrao.
a)

no subcutneo 30 minutos antes das refeies para o controle glicmico ps-prandial, nas situaes de instabilidade clnica e no perodo de 48 horas aps a administrao endovenosa da insulina e antes de se iniciar a administrao de insulina de ao intermediria (ex.: NPH ou lenta). Pela via subcutnea a insulina R tem incio de ao em 30 minutos, pico de ao em 120 minutos e trmino de ao em 4 a 6 horas.
c)

Insulinas de ao intermediria ou lenta:

Insulinas (anlogos) de ao ultra-rpida:

Podem ser aplicados nas vias: endovenosa, muscular e subcutnea. Aplicados no subcutneo, em relao insulina regular, tm absoro mais rpida, pico mais elevado e tempo de ao mais curto (3 a 4 horas). Assim, permite serem administrados logo antes das refeies, com melhor controle dos picos glicmicos psprandiais, e com menor risco de hipoglicemia no perodo ps-prandial tardio. Todavia, exigem um maior suprimento de insulina basal (insulinas de longa ao) e so mais caras que a insulina regular. Atualmente, dispomos de 2 destes anlogos: 1) a insulina lispro criada pela inverso na cadeia B da insulina dos aminocidos prolina e lisina das posies B28 e B29 para as B29 e B28, respectivamente; 2) a insulina aspart que resulta da substituio do aminocido prolina na posio 28 da cadeia B da molcula de insulina humana (B28) pelo cido asprtico.
b)

A adio de protamina e zinco ou de apenas zinco em maior quantidade ao tampo da insulina em soluo resultou na insulina protamina neutra de Hagedorn (NPH;N) e na insulina lenta (L), respectivamente. H a formao de cristais de insulina quando aplicada no subcutneo, o que torna sua liberao mais lenta. S admite a aplicao no subcutneo que geralmente feita 2 vezes ao dia, sendo a 1a dose 20 minutos antes do caf da manh (2/3 da dose diria) e a 2a dose 20 minutos antes do jantar ou antes de o paciente se deitar (1/3 da dose diria). Embora, tenham sido usadas comumente como substitutas da secreo basal endgena normal, apresentam pico de ao. Tm incio de ao em 2-4 horas, pico de ao entre 6-12 horas e durao de ao de 16-20 horas (as de origem animal tm incio de ao mais lento e durao de ao mais longa).
d)

Insulinas e anlogos de ao prolongada ou ultralenta:

Insulinas de ao rpida:

Insulinas: Com adio ao tampo da soluo de insulina de maiores quantidades de protamina e zinco que as das insulinas anteriores, obtm-se cristais de insulina maiores, que do subcutneo liberam a insulina mais lentamente, sendo denominadas insulinas protamina-zinco (PZI) e ultralenta (U), respectivamente. Obviamente, s admitem aplicao no subcutneo. So pouco utilizadas, tendo indicao maior para os pacientes que metabolizam a insulina mais rapidamente. Tm incio de ao em 6-10 horas, pico de ao em 10-16 horas e durao de ao de 20-24 horas (para as de origem animal, so vlidas as observaes feitas anteriormente).

Geralmente de origem humana, esto contidas em soluo cristalina e so denominadas de insulina regular (R). Podem ser aplicadas pelas vias: endovenosa, muscular e subcutnea. As duas primeiras vias so utilizadas em situaes de urgncia (ex.: cetoacidose diabtica), sendo necessrio o uso de bomba de infuso para a administrao endovenosa da insulina. Pela via endovenosa tm ao imediata e trmino de ao em 3 a 5 minutos. Pela via intramuscular tm incio de ao em 20 minutos, pico de ao em 60 minutos e trmino de ao em 120 minutos. A insulina regular administrada
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Anlogos: A insulina glargina (recentemente disponvel no Brasil) produzida pela substituio da asparagina na posio A21 da molcula da insulina humana pela glicina e pela adio de 2 molculas de arginina na posio B30. Estas modificaes reduzem a solubilidade da insulina glargina ao pH do tecido subcutneo, onde precipita lentificando sua absoro e resultando num suprimento basal constante. Assim, permite

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uma aplicao nica em associao a insulina de ao rpida ou ultra-rpida pr-refeies. Difere das insulinas NPH ou L por no ter ao em pico, da ser mais fisiolgica no suprimento basal de insulina; provocar menos hipoglicemias noturnas; proporcionar melhor controle glicmico e causar menor ganho de peso (vantagens). Como desvantagens, no permite a mistura na mesma seringa com outra insulina (alterao cintica) e mais cara.
e)

lispro/aspart no subcutneo antes das 3 refeies bsicas. d) Insulina NPH ou L no subcutneo antes de se deitar e insulina R no subcutneo antes das 3 refeies principais. Nos esquemas b, c, d as doses de insulina rpida ou ultra-rpida so determinadas pelo nvel glicmico (HGT) e a quantidade de carboidratos (contagem de carboidratos) da dieta a ser consumida. A insulinoterapia intensiva a ideal, mas exige que o paciente tenha dedicao e interesse em controlar seu diabetes, tenha condies psico e scio-culturais adequadas. O principal efeito colateral da insulinoterapia, principalmente a intensiva, para o diabtico tipo 1 a hipoglicemia. Tal decorre dos nveis circulantes de insulina (dose exgena recebida) no poderem ser diminudos com o exerccio ou o jejum, o que causa: a) no diminuio da utilizao de glicose pelos tecidos dependentes de insulina; b) no liberao de AGL do tecido adiposo; c) supresso da secreo de glucagon. Ainda, no paciente com DMT1 de durao de 2 anos ou mais a resposta do glucagon hipoglicemia induzida pela insulina est reduzida, assim como a das catecolaminas, quando o diabetes tem cerca de 15 anos ou mais de durao. Ambos dficits tornam o combate e a recuperao de um episdio de hipoglicemia prejudicados. As hipoglicemias tornam-se mais perigosas quando acompanhadas da no percepo das mesmas, pela ausncia dos sintomas de alarme, que possibilitam o paciente de se socorrer antes que ocorra disfuno do sistema nervoso central. Normalmente, os sintomas de hipoglicemia aparecem quando os nveis glicmicos atingem aproximadamente o valor de 55 mg/dL, que superior aos que causam disfuno do sistema nervoso central. Episdios repetidos de hipoglicemia, mais freqentes na insulinoterapia intensiva, parecem estabelecer novo limiar de percepo de hipoglicemia, agora mais baixo, tal que a liberao dos hormnios contrareguladores no ocorrem no nvel glicmico esperado. Conseqentemente, na ausncia dos sintomas de alarme o paciente corre srio risco de sofrer convulses, coma e morte. Deve-se, assim, evitar episdios de hipoglicemia. 4. Transplante Tratamento mais eficaz para o diabetes seria o transplante do pncreas ou das clulas . O primeiro tem sido realizado junto ao transplante renal h mais tempo e mais freqentemente, tendo havido considerveis progressos na tcnica e nos resultados. Todavia, devido necessidade de imunossupresso prolongada, o transplante de pncreas s est

Insulina do futuro prximo: Insulina inalatria

Estudos tm mostrado que a insulina humana R, por meio de vrios dispositivos, pode ser inalada e atingir o alvolo, onde absorvida. Em relao via subcutnea, apresentou pico mais rpido e durao de ao pouco mais prolongada. Inalada antes de cada refeio tem a funo de controlar os nveis glicmicos ps-prandiais. Sua grande vantagem evitar as picadas, todavia, pelos sistemas inalatrios disponveis h perda de insulina no trajeto respiratrio, exigindo maiores gastos da mesma. Ainda so necessrios outros estudos que definitivamente garantam sua eficcia e segurana. Com a disponibilidade das insulinas humanas de ao rpida e lenta o paciente com DMT1 pode ser submetido ao tratamento convencional, ou melhor, ao tratamento intensivo. Insulinoterapia Convencional: Duas doses de insulina NPH ou L: maior dose antes do caf da manh e menor dose antes do jantar, ou antes de deitar, aplicadas no subcutneo. Se h hiperglicemia isolada, aps uma das 3 refeies principais, deve-se associar insulina R ou lispro/aspart antes da refeio. Controle glicmico: glicemias de jejum e pr e ps-prandiais, as duas ltimas, preferencialmente, por automonitoramento pelo paciente por meio do glicosmetro (HGT); HbA1C; glicosria de 24 hs, fracionada (menos sensvel). Insulinoterapia Intensiva: o indicado para se obter o controle glicmico necessrio para se evitar as microangiopatias: glicemias de jejum e pr-prandial: 70-120 mg/dL, glicemias ps-prandiais: <180 mg/dL, HbA1C < 7,0%. Pode ser feita de algumas formas: a) Bomba de infuso contnua de insulina R ou lispro/aspart no subcutneo com controle constante da velocidade de infuso pelo paciente de acordo com a glicemia (HGT) e a atividade a ser desenvolvida. b) Insulina glargina no subcutneo antes de se deitar ou do jantar e insulina lispro/aspart no subcutneo antes das 3 refeies bsicas. c) Insulina NPH ou L no subcutneo antes de se deitar e em pequenas doses junto insulina

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indicado numa fase tardia da microangiopatia, como a insuficincia renal crnica. O segundo envolve tcnica cirrgica bem mais simples e evitaria a terapia imunossupressora, mas, embora tenha havido progressos, ainda vrios obstculos tcnicos, principalmente em relao ao nmero e preservao da vitalidade das clulas , precisam ser vencidos.

3.

Antidiabticos Orais: (ver Quadro 3)

a) Medicamentos que diminuem a resistncia insulina: a1) Metformina: uma biguanida que tem menor risco de causar acidose ltica se observadas suas contraindicaes. Age principalmente diminuindo a neoglicognese heptica. Pode determinar perda de peso e reduz os nveis de triglicrides de 10 a 15% e do inibidor-1 do ativador do plasminognio (PAI-1). Os efeitos colaterais mais freqentes so distrbios digestivos: mal estar gstrico, flatulncia e diarria. Est contra-indicada em: situaes de hipxia sistmica (insuficincia cardaca, insuficincia respiratria, aterosclerose avanada, etc), nas insuficincias renal e heptica. a2) Tiazolidinedionas ou Glitazonas: Incluem, atualmente, a rosiglitazona e a pioglitazona. Agem principalmente ativando o receptor de insulina nos tecidos adiposos, muscular e heptico com aumento da utilizao de glicose pelos mesmos. As glitazonas ligam-se a um receptor nuclear proliferador ativado dos peroxisomas (PPAR-), levando a um aumento da expresso dos transportadores de membrana da glicose (GLUT 4). Corroborando com esta ao, agem tambm bloqueando as aes antiinsulinas do TNF- e de outras citocinas. Como efeito colateral indesejado tem-se o ganho de peso (2-3 kg). Recomenda-se acompanhamento da funo heptica. So bem mais caras que a metformina. b) Medicamentos que estimulam a secreo de insulina: b1) Sulfonilurias: Junto com as biguanidas so os medicamentos mais antigos utilizados no tratamento do DMT2 e os mais prescritos. So hipoglicemiantes orais. Tm como principal mecanismo de ao estimular a secreo de insulina ligando-se ao seu receptor na superfcie das clulas , com fechamento dos canais de K+ dependentes de ATP, resultando em despolarizao das clulas. As sulfonilurias de 2a gerao so mais eficazes e tm menos efeitos colaterais que as de 1a gerao (clorpropamida). Quanto aos ltimos, destaca-se o ganho ponderal e a possibilidade de hipoglicemia. Esto contra-indicadas nas insuficincias renal e heptica. b2) Glinidas: Incluem, atualmente, a repaglinida (derivado do cido benzico) e a nateglinida (derivado da D-fenilalanina). Agem tambm nas clulas
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Diabetes Mellitus Tipo 2:

Os objetivos bsicos do tratamento dos pacientes com DMT2 no diferem daqueles do DMT1: controle metablico com a esperana de se promover a sade e aumentar a expectativa de vida. Em contraste com o DMT1, a insulina no componente obrigatrio da terapia do DMT2, embora aps vrios anos de doena ela se torne necessria. Entre os diabticos tipo 2 h um largo espectro clnico de: disfuno das clulas , ndice de massa corporal e resistncia insulina que requer uma escolha cuidadosa das vrias opes teraputicas. Os pacientes com DMT2 sendo mais velhos tm com maior freqncia associao com outros problemas clnicos, tais como: hipertenso arterial, dislipidemia e osteoporose, que precisam ser tratados concomitantemente. Como para os diabticos tipo 1, o tratamento para os de tipo 2 mais eficaz quando conduzido por uma equipe multidisciplinar, da qual o paciente precisa ser um participante ativo. Tambm, como para os pacientes com DMT1, para os com DMT2 a TMN e a atividade fsica so os fundamentos da teraputica. Infelizmente, em geral a aderncia a estas duas condutas, com reduo de peso, pequena. Assim, com freqncia necessria a prescrio de antidiabticos orais. Com a evoluo da doena, freqentemente h necessidade de associao dos medicamentos orais e por fim da administrao de insulina, para o controle glicmico. 1. Teraputica mdica nutricional: Tudo o que foi escrito para o DMT1 valido para o DMT2, exceto quanto necessidade em geral da TMN ser hipocalrica para o controle glicmico (principalmente nos perodos psprandiais) e reduo do peso (geralmente trata-se de pacientes obesos). Com a diminuio de peso h diminuio da resistncia insulina com melhora metablica. 2. Atividade Fsica: O que foi referido para o DMT1 tambm se aplica para o DMT2 com o benefcio adicional de poder proporcionar perda de peso.

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estimulando a secreo de insulina glicose. Diferente, porm, das sulfonilreias, tm incio de ao mais rpido e durao de ao menor, estando indicadas para o controle glicmico psprandial. c) Medicamentos que intestinal de glicose: Acarbose: um inibidor das -glicosidases intestinais bloqueando a entrada da glicose na circulao e controlando a glicemia ps-prandial, todavia, os dissacardeos no absorvidos sofrem fermentao no interior das alas intestinais pela flora bacteriana causando os sintomas de: meteorismo, flatulncia e diarria. Estes efeitos adversos nem sempre so tolerados pelos
Quadro 3. Principais caractersticas dos antidiabticos orais. Medicamentos Estrutura Qumica*
NH

pacientes. Iniciando o tratamento com doses baixas de 25 mg nas refeies, ajuda a tornar tais efeitos menos intensos. A acarbose tambm diminui de modo consistente a trigliceridemia psprandial em cerca de 20%. d) Associaes: Geralmente inicia-se o tratamento com antidiabtico oral que diminua a resistncia insulina (ex.: metformina). Se no se conseguir o controle glicmico desejado deve-se associar uma 2a classe de medicamento: glinida ou acarbose, para o controle das glicemias psprandiais ou sulfoniluria, para o controle glicmico nas 24 h. Se necessrio, pode-se associar uma 3a classe de medicamento.

diminui

absoro

Posologia (mg) Min-Mx. 1000 2550

N Doses/ dia 2 1 1 2 2

MeiaVida (h) 2-4 3-4 3-7 6-12 12

Metabolismo/ Excreo /Renal Heptico/Renal Heptico/Renal Heptico/Renal e Biliar Heptico/Renal e Biliar

Metformina Roziglitazona

CH3 NCNHCNH2 CH3

O

N S O

NH

28 15-45 2,5 20 80 320

Tiazolidinedionas

O O

Pioglitazona
S N Cl O

NH

Glibenclamida Gliclazida

CONH (CH2)2 OCH3

SO2NHCONH

O S

O N H

O N N H

Sulfonilurias
H3

Glimepirida
O S O N H O N N H

18

Heptico/Renal e Biliar

H3C

Glinidas

Repaglinida

O CH3 CH3 N O CH2 CH3 CHCH2CHNHCCH2 CO2H

14

Heptico/ Biliar Heptico/ Biliar e 10% Renal Intestino

Nateglinida Acarbose

O CH3 CH CH3 CNHCHCH2 CO2H

3 150 300 3

2 2

4. Insulinoterapia A explanao feita para os DM tipo 1 aqui tambm valida. Deve-se, entretanto, ressaltar que a maior aderncia introduo da insulinoterapia em diabticos tipo 2 ocorre quando o fazemos prescrevendo uma dose pequena de insulina de ao intermediria antes do paciente se deitar (bed-time insulin), com

manuteno da posologia antidiabtica oral durante o dia. Posteriormente, se necessrio, acrescentamos a 2a dose, pela manh e retiramos a sulfoniluria (se for o caso), enquanto podemos manter a droga oral que diminui a resistncia a insulina (ex.: metformina) e at mesmo as medicaes que diminuem a glicemia ps-prandial.

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Mudanas no estilo de vida Glicemia de Jejum

110 mg/dL

110-140 mg/dL

141-270 mg/dL

>271 mg/dL

HbA1C Normal

HbA1C Aumentada

Acarbose ou metformina

Metformina ou sulfoniluria

Insulinoterapia

Resposta inadequada Manter conduta Acarbose Acrescentar 2o Agente Resposta inadequada

Acrescentar 3o Agente

Insulina ao deitar

Insulinoterapia plena

Figura 5 - Diretrizes para o Tratamento da Hiperglicemia no Diabetes Tipo 2

5. Tratamentos Associados (fundamentalmente para os diabticos tipo 2). Princpios Gerais: Mudanas do estilo de vida: Alimentao saudvel; reduo de peso; atividade fsica regular; abandono de vcios (fumo, lcool, etc.) Obesidade Pequenas redues de peso (5 a 10%) se associam melhora significativa nos nveis pressricos e nos ndices de controle metablico e reduzem a mortalidade relacionada ao DM. O tratamento da obesidade deve iniciar com a prescrio de um plano alimentar hipocalrico e aumento da atividade fsica. Se o resultado for insatisfatrio, pode-se empregar medicamentos como: noradrenrgicos, serotoninrgicos, associao de ambos, ou inibidores da absoro intestinal de gorduras, ou at a cirurgia baritrica (IMC 40 kg/m2). Hipertenso Arterial Sistmica Meta: <130x85 mmHg. Alm das medidas gerais, freqentemente, necessrio prescrever um ou uma associao de medicamentos anti-hipertensivos: 1) Inibidores da enzima conversora de angiotensina (1a escolha): bem tolerados, no afetam o metabolismo, associam-se reduo da hipertrofia de ventrculo esquerdo e proteo renal ou antagonistas do receptor da angiotensina; 2) diurticos: indapamida, clorotiazdico; 3) -bloqueadores (cardioseletivos);

4) bloqueadores de canais de clcio (no diidropiridnicos); 5) vasodilatadores diretos (associados a diurticos e/ou -bloqueadores). Dislipidemia Metas: Colesterol total: <160 mg/dL, LDL: <100 mg/dL, Colesterol no-HDL: <130 mg/dL; HDL: >45 mg/dL TG: <150 mg/dL. O tratamento da dislipidemia extremamente importante em pacientes diabticos, devido elevada prevalncia de doena coronariana. Assim, as metas so aquelas preconizadas como preveno secundria em indivduos nodiabticos. O tratamento nutricional ( gordura saturada) fundamental e deve-se estimular a atividade fsica (propicia triglicrides e HDL-C). Devemos lembrar a interferncia de alguns medicamentos: a) insulina: TG e HDL-C; b) sulfonilurias e metformina: melhoram o perfil lipdico em funo do controle glicmico; c) acarbose: TG; d) glitazonas: TG mas LDL-C; e) -bloqueadores e diurticos tiazdicos: colesterol e mais acentuadamente, TG. Recomenda-se aguardar por cerca de 2 a 3 meses o efeito das medidas gerais (reduzir e atingir o peso desejvel pela adequao da alimentao combinada ao aumento da atividade fsica; normalizao do nvel glicmico). Se o resultado insatisfatrio, introduz-se o tratamento medicamentoso.

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So de primeira escolha, as estatinas e os fibratos. As estatinas reduzem a sntese do colesterol por inibio competitiva da enzima HMG CoA-redutase. Os derivados do cido fbrico diminuem a produo heptica de VLDL e ativam a enzima lpase-lipoprotica localizada no leito capilar dos tecidos adiposo e muscular, diminuindo os nveis de triglicrides. Lembramos que estes medicamentos devem ser iniciados juntamente com as medidas alimentares quando ocorre: a) hipertrigliceridemia >700 mg/dL, com risco de pancreatite aguda, b) aumento isolado de LDL-C >200 mg/dL; c) doena cardiovascular. Aspirina A aspirina est indicada: 1) em dose baixa (75 a 325 mg/dia), nos diabticos com complicaes vasculares; 2) como estratgica de preveno primria, quando h pelo menos um dos fatores: tabagismo, HAS, obesidade, micro e macroproteinria e histria familiar de coronariopatia; ou 3) como profilaxia auxiliar das doenas cardiovasculares, em todo diabtico acima dos 30 anos de idade.

Complicaes Agudas
As principais e por ordem de freqncia de ocorrncia so: hipoglicemia, cetoacidose diabtica e estado hiperosmolar no cettico. 1. Hipoglicemia A hipoglicemia (<50 mg/dL) resulta de erro no tratamento, envolvendo na maioria das vezes a insulinoterapia e menos freqentemente as sulfonilurias. As manifestaes clnicas da hipoglicemia so causadas pela liberao de adrenalina (manifestaes neurognicas) e por manifestaes do sistema nervoso central (manifestaes neuroglicopnicas). Os sintomas adrenrgicos: sudorese, taquicardia, tremor, palidez e sensao de malestar, ocorrem primeiramente, antes da hipoglicemia tornar-se profunda. o momento em que o paciente pode se socorrer ingerindo uma fonte de acar, seguida pela realizao de uma refeio (uma das 3 principais ou complementar). As manifestaes do sistema nervoso central: mudanas de personalidade ou de comportamento, confuso, obnubilao, convulses e coma, desenvolvem-se depois da glicemia arterial ter atingido valores muito baixos, incapaz de fornecer a energia necessria para as atividades cerebrais. Nesta fase o paciente necessita do auxlio de outra pessoa e freqentemente de assistncia mdica em Pronto-Socorro, correndo risco de leso cerebral definitiva ou at de morte.
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Idealmente, antes de ser levado ao ProntoSocorro para receber glicose hipertnica endovenosa (SG 50% - 20 a 40 mL EV), deveria ser aplicado 1 mg de glucagon IM. A hipoglicemia noturna pode ser manifestada por pesadelos, sudorese noturna e cefalia ao levantar-se. Merece avaliao glicmica e se confirmada, necessria reduo da 2a dose ou dose noturna da insulina de ao intermediria. Assim, todo paciente tratado com insulina e as pessoas que convivem com ele devem estar alertas para os sintomas e sinais de hipoglicemia e saber como proceder; o paciente deve ter consigo uma fonte de acar e carto de identificao como diabtico. No diabtico tratado com insulina, principalmente o de tipo 1, os nveis de insulina (recebida exogenamente) no podem diminuir com o exerccio ou jejum (no previstos). Assim, a utilizao perifrica de glicose no diminui ou at aumenta (msculo em exerccio) e a liberao de AGL continua inibida. Mais, a produo heptica de glicose estimulada pelo glucagon bloqueada pela ao insulnica. Alm do diabtico tipo 1 ser muitas vezes incapaz de impedir a ocorrncia de hipoglicemia, sua defesa com a liberao dos hormnios contra-reguladores est prejudicada, principalmente aps 15 anos de doena; Esta resposta deficitria torna o diabtico tipo 1 vulnervel a hipoglicemias prolongadas, o que pode causar dano cerebral definitivo e morte. A terapia intensiva com insulina para o diabtico tipo 1 desejada pois capaz de diminuir ou postergar o desenvolvimento das complicaes vasculares, todavia, se associa, inevitavelmente, a maior nmero de episdios de hipoglicemia. Tal fato acarreta menor percepo da hipoglicemia pelo paciente (hypoglycemia unawareness) por liberao mais tardia (ou a nveis glicmicos mais baixos) dos hormnios contra-reguladores, o que no desejado e evitvel por diminuio da ocorrncia de hipoglicemias. Decorre de um rebaixamento do limiar de hipoglicemia, cujos mecanismos no esto bem esclarecidos. 2. Cetoacidose Diabtica (CAD): Descompensao aguda do diabetes, geralmente de tipo 1, que pode ocorrer como forma de apresentao do DMT1, ou ser precipitada por estresse, transgresso alimentar ou omisso da insulina, ou resultar de perodo mais longo de mal controle metablico. estado catablico caracterizado por deficincia grave de insulina associada elevao do glucagon e demais hormnios contra-reguladores. Tal ambiente hormonal causa: - da utilizao perifrica de glicose e da sua produo endgena (fgado) - da liplise - da protelise
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A histria geralmente revela poliria, polidipsia, polifagia e perda de peso por perodo de 3 a 7 dias. Tais sintomas so seguidos por nuseas e vmitos (cetognese), respirao profunda ou de Kussmaul (compensao da acidose metablica), hlito cetnico (acetona),
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fraqueza e diferentes graus de obnubilao. O quadro clnico completa-se com diversos graus de desidratao e de acidose metablica. O quadro tanto mais grave quanto mais evoludo estiver e, portanto, prximo do choque hipovolmico. Assim, a hipotenso arterial um sinal de gravidade deste quadro.

Glucagon

Utilizao glicose pelos tecidos perifricos

Produo heptica glicose

Liplise

Protelise

Cetose Hiperglicemia

Uremia Perda N Fraqueza Muscular

Glicosria

Desidratao intracelular Acidose Vmitos Cetonria

Diurese Osmtica Perda gua

Conscincia Perda de: Na, Cl, PO4, K, Ca, Mg, N Hiperventilao (Kussmaul) Perda de gua, Na, Cl, K, H

Desidratao Hipotenso, Taquicardia Desidratao Hemoconcentrao Choque

Figura 6 - Conseqncias metablicas da falta de insulina agravada por excesso de glucagon

Os achados laboratoriais iniciais so: hiperglicemia (menor que no estado hiperosmolar), glicosria, cetonemia, cetonria e triglicrides plasmticos. Apesar das perdas, os nveis plasmticos de Na+ e K+ so geralmente normais, o Na+ na faixa limite inferior normal e o Tabela 3.

K+, normal limite superior. Na gasometria arterial: pH baixo e bicarbonato diminudo; osmolaridade sangnea aumentada (menor que no estado hiperosmolar). O hemograma de estresse ou infeccioso (se processo infeccioso for a causa desencadeante).

Dados laboratoriais iniciais nas descompensaes mais graves do diabetes mellitus. Estado Hiperosmolar no Plasma Cetoacidose Diabtica cettico Glicose (mmol.L-1/mg.dL-1) 26/475 65/1166 Sdio (mmol/L) 132 144 Potssio (mmol/L) 4,8 5 Bicarbonato (mmol/L) <10,0 17 Uria (mmol.L-1/mg.dL-1) 9/25 31/87 Acetoacetato (mmol/L) 4,8 ND 13,7 ND -Hidroxibutirato (mmol/L) cidos graxos livres (mmol/L) 2,1 0,73 Lactato (mmol/L) 4,6 ND Osmolaridade (mmol/kg) 310 384 ND: no dosado

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Aos quadros clnico e laboratorial associar-seo os dados da doena infecciosa ou no, quando esta for a causa desencadeante. O diagnstico de CAD de pouca complexidade. A diminuio da conscincia e a presena de cetoacidose geralmente so de fcil diferenciao da hipoglicemia num paciente diabtico em termos clnicos e laboratoriais (glicemia capilar e deteco de corpos cetnicos na urina). A CAD uma acidose com anion gap, isto , a frao aninica no mensurvel maior que 16 mM/L (calculada pela frmula: [Na+pl + K+pl] [Cl-pl + HCO3pl]). As principais causas deste tipo de acidose alm da CAD, da qual se diferenciam em aspectos clnicos e laboratoriais so: cetoacidose alcolica, acidose ltica, insuficincia renal e alguns envenenamentos (por ex.: glicol etileno, lcool metlico). Apresentamos os princpios bsicos do tratamento, sendo que a conduta em detalhe encontra-se disponvel nos setores de atendimento de emergncia de nosso hospital. a) Reposio de lquidos e eletrlitos A hipovolemia e o colapso vascular so causa de morte na cetoacidose no complicada, sendo a correo do dficit volmico prioridade teraputica. A reposio volmica isoladamente (sem administrao de insulina) pode diminuir os nveis glicmicos e dos hormnios contrareguladores, mas no reverte a acidose. A administrao de insulina concomitantemente hidratao sempre necessria. A deficincia mdia de lquidos em adultos de 3 a 5 L, que deve ser reposta em cerca de 12 horas em velocidade decrescente. Geralmente inicia-se com infuso de soluo salina ou fisiolgica (0,9%) na velocidade de 1 a 2 L em 2 h. Quando a glicemia atinge o valor 250 mg/dL a soluo salina deve ser substituda por soluo glicosada ou glicofisiolgica a 5%. Os nveis plasmticos de K+ diminuem com o incio da ao insulnica, que estimula o retorno do K+ para o espao intracelular. Assim, aps a primeira hora de tratamento, tendo-se assegurada funo renal adequada, infuso de K+ diludo em SF, em Y, deve ser iniciada. A velocidade de infuso (nunca rpida) determinada pela concentrao plasmtica de K, que deve ser verificada a cada 2 horas. b) Terapia insulnica: Todos pacientes em cetoacidose diabtica requerem insulina humana regular (ou anlogo correspondente), administrada por via endovenosa preferencialmente, ou se no possvel, por via intramuscular. Geralmente, administra-se uma dose inicial em bolo de 20 U seguida por 6 a 10 U/h EV por meio de bomba de infuso (ou 5 U/h IM). Este sistema de
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administrao de insulina deve ser mantido at no haver mais cetonria. A partir da passa-se ao esquema de insulina regular no SC a cada 4-6 h, quando o paciente j deve estar se alimentando por V.O. Aps 48 h neste esquema, pode-se passar para o sistema de insulina humana de ao intermediria, associada ou no a de ao rpida, no SC. c) Administrao de bicarbonato: S est indicada em casos de acidose severa, ou seja, pH 7,0 ou 7,1, que prejudica a contratilidade miocrdica e esta, associada depleo de volume, pode causar o choque. A infuso de bicarnonato de sdio deve ser feita concomitantemente ao incio do tratamento, na metade da dose calculada, em cerca de meia hora. Aps meia hora do trmino da infuso, deve-se repetir a gasometria, que geralmente est melhorada, no havendo necessidade de repetio da infuso. 3. Estado hiperosmolar no cettico (EHNC): a descompensao metablica aguda do DM, principalmente do tipo 2. Este estado catablico caracterizado por hiperglicemia e desidratao extremas. Em comparao com a CAD temos maior grau de hiperglicemia e desidratao e ausncia de cetoacidose. Estas diferenas tm como fator bsico a maior produo de insulina pelas clulas nos diabticos tipo 2 em relao aos de tipo 1. A quantidade de insulina produzida seria suficiente para impedir a liplise mas no para bloquear a produo endgena (heptica) de glicose e estimular a utilizao perifrica de glicose. O EHNC freqentemente ocorre em pacientes mais idosos, quando uma doena intercorrente causando estresse eleva os nveis dos hormnios contra-reguladores, com aumento da produo endgena de glicose, e prejudica a capacidade de ingesto de fluidos. Com a diminuio da volemia extracelular, a capacidade de excreo urinria de glicose diminui, enquanto continua sendo lanada glicose pelo fgado num espao circulatrio diminudo. Temos ento elevados nveis de glicemia e de osmolaridade plasmtica, como mostrado na Tabela 2. Com o evoluir do quadro ocorre disfuno do sistema nervoso central (provavelmente por desidratao intracelular) com agravamento da disposio para ingerir gua e conseqentemente intensificao da hiperglicemia, hiperosmolaridade e desidratao. Acidose metablica pode ocorrer que decorrente do acmulo de cido lctico. A acidose ltica ento, ocorre no EHNC mais freqentemente que na CAD e resulta da hipovolemia e hipoperfuso tecidual, que favorece a gliclise anaerbica nos tecidos e dificulta a metabolizao do cido ltico formado.
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O evento precipitante por ex.: AVC, IAM, pneumonia pode dominar o quadro metablico ou vice-versa. O quadro clnico compe-se principalmente de desidratao intensa e distrbios neurolgicos, que envolvem: diferentes graus de diminuio da conscincia, convulses focais ou generalizadas, hemiplegia rapidamente reversvel. No h a respirao de Kussmaul compensatria. Os principais dados laboratoriais so os elevados nveis glicmicos e de osmolaridade plasmtica Tabela 2. Os nveis de uria e de creatinina se elevam devido insuficincia prrenal. Se a osmolaridade plasmtica no pode ser medida diretamente podemos calcul-la com a frmula: Osm. plasm = 2 [Na+pl + K+pl] + Glicosepl + Uriapl O diagnstico feito de forma relativamente fcil diante de hiperglicemia extrema no acompanhada de cetonemia. Maior desafio diagnstico elucidar a causa precipitante e verificar se h leso cerebral. s vezes, o EHNC ocorre apenas por dose insuficiente de insulina ou de sulfonilreias, principalmente se o paciente repe a perda de fluidos com refrigerantes. Lembramos ainda, que o EHNC pode ser causado iatrogenicamente, quando num paciente diabtico administramos algumas drogas (glicocorticides, diurticos), alimentao enteral ou parenteral hipercalricas, infuso de soluo glicosada hipertnica e dilise peritoneal com soluo contendo glicose. O tratamento semelhante ao da CAD, devendo-se destacar dois aspectos: h necessidade de maior reposio volmica e menor de insulina. A reposio volmica o aspecto mais importante do tratamento. O dficit pode atingir 10 L ou mais, dos quais os primeiros 2 a 3 L devem ser infundidos rapidamente, com monitoramento da presso venosa central, nos pacientes mais idosos. A metade da reposio de lquidos necessria deve ser feita nas primeiras 6 h. Geralmente necessrio iniciar com soluo salina a 0,45%, depois passa-se para a 0,9% e finalmente, quando a glicemia atingiu 250 mg/dL ou menos, deve-se substitu-la por SG ou SGF a 5%. Com a reposio volmica, h diminuio dos nveis circulantes dos hormnios contrareguladores e re-estabelecida a excreo renal de glicose, com diminuio dos nveis glicmicos. Todavia, para normalizao glicmica necessria a administrao de insulina via endovenosa (preferencialmente) ou intramuscular nas doses: 10 U em bolus e 5 a 10 U/h. A reposio de potssio, aps a primeira ou segunda hora de tratamento, necessria. Se houver acidose ltica deve-se corrigi-la com bicarbonato de sdio.

No paciente mais idoso no EHNC e tambm na CAD est indicada a preveno da trombose vascular. O tratamento bem conduzido da CAD e do EHNC evita suas principais complicaes: choque, edema cerebral, trombose venosa profunda, infeces, sndrome do desconforto respiratrio.

Complicaes Crnicas
Desde a disponibilidade da insulina e dos antibiticos, o nmero de mortes pelas complicaes metablicas agudas diminuiu, e a morbidade e a mortalidade no DM tipo 1 e tipo 2 resultam geralmente das complicaes degenerativas da doena. Tradicionalmente, as complicaes microvasculares compreendem a retinopatia, nefropatia e neuropatia, enquanto as complicaes macrovasculares referem-se aterosclerose e suas seqelas (AVC, IAM, gangrena). A relao entre as complicaes diabticas e os distrbios metablicos do diabetes (principalmente a hiperglicemia) ficou estabelecida inequivocamente pelo Diabetes Control and Complications Trial (DCCT). O DCCT um estudo prospectivo, multicntrico, norte-americano, designado para testar o efeito de um melhor controle glicmico no desenvolvimento das complicaes crnicas em diabticos tipo 1. Um grupo destes pacientes passou a seguir o tratamento intensivo com insulina, e outro o tratamento convencional (geralmente 2 doses dirias de insulina de ao intermediria). Aps um perodo mdio de seguimento de 6,5 anos observou-se uma diminuio de 40 a 60% na ocorrncia ou evoluo das microangiopatias no grupo com o tratamento intensivo em relao ao com o tratamento convencional. Pouco depois, outro estudo multicntrico e prospectivo no Reino Unido, envolvendo 5102 diabticos tipo 2 por 10 anos (UKPDS), observou que a reduo de 1% no valor da HbA1C e portanto a melhoria do controle glicmico pelo tratamento com anti-diabticos orais e/ou insulina causava reduo de 35% das complicaes microvasculares e de 18% do infarto agudo do miocrdio e que a diminuio da presso arterial para valor mdio de 144/82 mmHg proporcionou diminuio significativa da mortalidade e morbidades vasculares. Nas vrias complicaes diabticas mecanismos podem estar envolvidos:

glicao de protenas atividade da via do poliol alteraes hemodinmicas

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Glicao de Protenas: Na presena de hiperglicemia a glicose pode ser incorporada protena, sendo os resduos lisina e valina os stios primrios, numa reao no enzimtica. As protenas assim glicadas tm sua estrutura alterada bem como distrbios de suas funes. Todas as protenas do organismo podem ser glicadas. Um exemplo a hemoglobina (HbA), cuja glicao ocorre na valina terminal da cadeia , com alterao de sua carga eltrica de superfcie, que proporciona sua identificao como HbA1C, por mtodos de eletroforese ou de cromatografia. Tambm sua funo fica prejudicada, diminuindo sua capacidade de liberar O2 aos tecidos. A HbA1C, por suas caractersticas estruturais especficas, pode ser quantificada e fornece um ndice do valor glicmico integrado, correspondente ao perodo de vida da hemcia, que normalmente de cerca de 100 a 120 dias. Outro exemplo o da albumina glicada ou frutosamina, que tambm pode ser medida. Por ser metabolizada mais rapidamente que a HbA1C, reflete o controle glicmico de perodo mais curto, isto , de cerca de 10 a 15 dias. As protenas glicadas no enzimaticamente lentamente formam complexos proticos fluorescentes denominados advanced glycation end products ou AGES. Os AGES ligam-se a seus receptores nos tecidos causando danos. No endotlio a presena dos AGES causa ativao de macrfagos, liberao do TNF-, citocinas e fatores de crescimento com espessamento de parede, diminuio de xido ntrico (NO) com menor resposta vasodilatadora, aumento da permeabilidade. Temos assim, a importante conseqncia, da disfuno do endotlio em geral. Alguns outros exemplos de disfunes de protenas glicadas: o colgeno glicado mais insolvel e mais resistente digesto pela colagenase, podendo contribuir para o espessamento da membrana basal capilar; a glicao da parede da hemcia favorece a hemlise e diminui sua capacidade de se deformar e, portanto, seu transporte de oxignio aos tecidos; a glicao da mielina contribui para a diminuio da conduo nervosa; a glicao da parede dos leuccitos pode causar diminuio das funes dos granulcitos: quimiotaxia diapedese fagocitose ativiade bactericida e dos linfcitos T e B; e a glicao do fator de von Willebrand contribui para a aumentada agregao plaquetria observada no diabtico mal controlado. Ainda, as protenas glicadas podem se tornar antignicas desencadeando a formao de anticorpos e reao inflamatria. A aminoguanidina agente antioxidante que bloqueia a glicao das protenas (estudos experimentais).

Via do Poliol:
Aldose Glicose Redutase Sorbitol Desidrogenase Sorbitol Frutose

Com a elevao dos nveis glicmicos h aumento de atividade desta via. A aldose redutase est presente na retina, papilas renais, cristalino, clulas de Schwann e aorta. O acmulo de sorbitol nos tecidos, principalmente naqueles cuja entrada de glicose independente da insulina, provoca entrada de gua nas clulas, uma vez que molcula osmoticamente ativa. H inibio da Na+/K+ ATPase e diminuio de mioinositol. Observa-se ento, diminuio da velocidade de conduo nervosa seguida por degenerao da mielina da fibra nervosa. Ainda, a frutose tambm se liga no enzimaticamente s protenas, com os mesmos danos causados pela glicose. Tm sido sintetizados inibidores da aldose redutase, que, se administrados no incio da neuropatia, induzem melhora sintomtica e da funo da fibra nervosa. Distrbios Hemodinmicos: Por seu efeito osmtico, a hiperglicemia atrai gua, aumentando a presso hidrosttica no leito dos capilares (principalmente dos glomrulos renais), o que por sua vez aumenta a filtrao de protenas e macromolculas atravs da membrana basal capilar (e mesngio), com espessamento da mesma. Mais recentemente, foi proposta uma via comum para os mecanismos antes descritos, causadores das complicaes crnicas do diabetes: a produo de superxido (O2-) pela clula endotelial. A hiperglicemia por meio do GLUT 1 (independente da insulina) na clula endotelial, eleva a concentrao de glicose desta, com estimulao da gliclise e da cadeia de transporte de eltrons na mitocndria, e produo aumentada de O2-. Este, per se ou por induo de outras alteraes como: formao do nion perxi-nitrito (ONOO-) e depleo do NO (fator de vasodilatao produzido no endotlio), causa ativao da via do poliol, da formao dos AGES, do fluxo da hexosamina e da reao inflamatria com liberao de citocinas e disfuno endotelial. Todos estes mecanismos, finalmente, causam as complicaes crnicas do DM. Felizmente, medicamentos de que dispomos e que so utilizados no tratamento dos diabticos atuam beneficamente tambm como antioxidantes: as tiazolinedionas ( resistncia insulina), diminuindo a formao do ONOO-; as estatinas ( sntese de colesterol), aumentando os nveis de NO e diminuindo os de O2-; os inibidores da enzima conversora da angiotensina (IECA) e os bloqueadores dos receptores da
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angiotensina-1 (anti-hipertensivos). A vitamina E tambm um anti-oxidante, atuando como inibidor da peroxidao dos lpides. Lembramos que todos estes medicamentos atuam numa determinada reao entre as mltiplas formadoras dos radicais livres oxidantes. Da, contribuem para diminuir a evoluo das complicaes crnicas, mas no para impedir sua ocorrncia. 1. Aterosclerose O DM um fator de risco para a aterosclerose, particularmente na mulher. As complicaes macrovasculares: infarto do miocrdio (IAM), acidente vascular cerebral (AVC) e gangrena em membros inferiores, so responsveis por 80% das mortes dos diabticos tipo 2, 60% sendo atribuveis a doena isqumica do corao. As sndromes aterosclerticas nos diabticos no se distinguem clinicamente daquelas em nodiabticos, todavia, ocorrem de forma mais precoce e intensa nos primeiros, alm de ser mais elevada a incidncia de IAM silencioso nos diabticos. Mecanismos patogenticos da aterosclerose: Fatores genticos predisponentes; Dislipidemia: 1) triglicrides sricos por: fatores genticos, excesso de carboidratos na alimentao, deficincia de insulina; 2) colesterol total e da frao LDL sricos por: fatores genticos, excesso de gordura saturada na alimentao, glicao e peroxidao da LDL que se acumula e se
Tabela 4. Curso clnico da nefropatia diabtica.

torna aterognica; 3) HDL colesterol srico, por glicao que acelera seu catabolismo. Distrbios da coagulao sangnea: h ativao da mesma por aumento da agregao plaquetria, do fator de von Willebrand (ambos por efeito de sua glicao) e do inibidor do ativador do plasminognio 1 (PAI-1) (liberado do tecido adiposo DM tipo 2 obesos). Disfuno endotelial (radicais livres oxidantes). Est indicado o uso do cido acetil-saliclico (AAS) na dose de 100 mg/dia nos diabticos a partir dos 30 anos de idade; a dose diria aumentada para 200 mg quando h macroangiopatia manifesta. * Recomenda-se leitura complementar em livros de Patologia e Medicina Interna. 2. Nefropatia A nefropatia diabtica responsvel por porcentagem significativa de pacientes em regime de dilise renal crnica, sendo nos Estados Unidos de cerca de 50%. a principal causa de morte dos diabticos tipo 1. O quadro histopatolgico de glomeruloesclerose difusa ou nodular (Doena de Kimmelstiel-Wilson): espessamento de membrana basal dos capilares glomerulares, depsito de macromolculas no mesngio, proliferao do mesngio, hialinose das arterolas glomerulares aferente e eferente. A histria natural da nefropatia diabtica resumida na Tabela 4.

Anos aps incio do diabetes 0 2 10-15 10-20 >15 20

Curso Clnico Aumento de volume e funo dos rins, microalbuminria reversveis pelo tratamento insulnico meticuloso Espessamento da membrana basal glomerular e aumento da matriz mesangial Perodo silencioso: sem proteinria; microalbuminria pode estar presente, especialmente aps exerccio fsico (>30 g/min) Proteinria intermitente inicialmente e depois, persistente (>0,5 g/24 h), indicativo de incio do declnio contnuo da funo glomerular Azotemia que tem incio em mdia aps 17 anos de diabetes Perodo urmico: podem estar presentes retinopatia, hipertenso e sndrome nefrtica

Assim, clinicamente, a nefropatia diabtica manifesta-se como: microalbuminria Sndrome Nefrtica IRC, sendo os controles glicmico e pressrico de fundamental importncia para retardar o seu incio e evoluo. Os principais mecanismos patogenticos so: hiperperfuso renal (inicial), glicao de protenas no endotlio e mesngio glomerulares e fatores genticos. A administrao de um dos inibidores da ECA ou do receptor da angiotensina em diabticos

normotensos e com aumento da microalbuminria tem sido benfica em lentificar a diminuio da funo renal e em diminuir a excreo urinria de albumina. Estes medicamentos tambm so os de primeira escolha para o tratamento da hipertenso arterial; a presso arterial no deve ultrapassar 130x85 mmHg. Quando o clearance de creatinina cai abaixo de 20 ml/min, deve-se iniciar o tratamento dialtico: via peritoneal, contnuo, ambulatorialmente, se no h perspectiva de transplante renal; ou hemodilise pr-transplante
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renal. Alguns pacientes toleram bem o tratamento dialtico crnico, mas, para muitos a qualidade de vida fica prejudicada pelas complicaes cardacas, vasculares perifricas ou oftalmolgicas. Em alguns Centros a taxa de sobrevida de 5 anos aps o transplante renal to alta quanto 65% e a de 10 anos aproxima-se de 45%. * Recomenda-se leitura complementar em livros de Patologia e Medicina Interna. 3. Retinopatia Embora, o diabetes seja a principal causa de cegueira no adulto, nos Estados Unidos, o risco de cegueira num paciente diabtico pequeno, provavelmente menor que 10%. Quase todos diabticos tipo 1 tm alguma manifestao de retinopatia aps 15 anos de doena e 67% apresentam retinopatia proliferativa aps 35 anos de diabetes. A retinopatia diabtica classificada em dois estgios evolutivos: a retinopatia no-proliferativa (tambm denominada de simples ou background) e a proliferativa, cujas leses so apresentadas na Tabela 5. Tabela 5. Leses de retinopatia diabtica. No Proliferativa Proliferativa Permeabilidade capilar Neovasos Dilatao e obstruo Cicatrizes (retinite capilares proliferante) Microaneurismas Hemorragia vtrea Shunts arteriovenosos Descolamento retina Veias dilatadas Hemorragias Exsudatos algodonosos Exsudatos duros As leses da retinopatia tm incio e evoluem impulsionadas pelas tentativas do organismo suprir O2 necessrio ao tecido retiniano. A retinopatia proliferativa quadro grave, evoluindo para a cegueira dentro de 5 anos de sua instalao em 40% dos diabticos tipo 1 e em 60% dos diabticos tipo 2. Os principais mecanismos patognicos envolvidos so: fatores genticos, glicao de protenas, ativao da via do poliol, liberao de fatores de crescimento e disfuno endotelial. O diagnstico da retinopatia inicial (vasos dilatados e tortuosos, microaneurismas) facilitado pela realizao do exame fundoscpico acompanhado da angiografia com fluorescena. Deve-se ter como objetivo um bom controle glicmico para se retardar o incio e a evoluo da retinopatia. Uma vez diagnosticada, deve-se continuar buscando o melhor controle glicmico possvel, e o paciente deve ser tambm acompanhado pelo oftalmologista. O tratamento de fotocoagulao da retina com laser atualmente preconizado j na fase de retinopatia pr-proliferativa. Com este tratamento h destruio da rea hipxica, deixando de haver
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os estmulos para oxigenao da mesma e diminuindo as necessidades de O2 do tecido retiniano como um todo. Em caso de hemorragia vtrea est indicada a vitrectomia desde que no haja retinopatia proliferativa avanada. * Recomendamos leitura complementar em livros de Patologia e Medicina Interna. 4. Neuropatia Aproximadamente 7 ou 8% dos diabticos tipo 2 apresentam neuropatia no momento do diagnstico, o que aumenta para 50% aps 25 anos de doena. A neuropatia autonmica, nas suas vrias formas de expresso, subdiagnosticada, sendo a impotncia sexual a das mais freqentes e de manifestao mais precoce nos diabticos de tipo 1 e tipo 2. Deve-se ressaltar que nos diabticos tipo 2 a impotncia sexual resulta freqentemente da neuropatia e aterosclerose (macroangiopatia). Consideram-se trs formas estabelecidas de neuropatia diabtica: a) Mononeuropatia b) Polineuropatia Perifrica e Simtrica c) Neuropatia Autonmica a) A mononeuropatia diabtica pode envolver nervos perifricos e cranianos, causando paralisia motora (exs.: mo e p cados, ptose palpebral) unilateral. O componente vascular do nervo parece ser o mais comprometido, causando hipxia do tecido nervoso. Comumente as sndromes mononeuropticas se resolvem espontaneamente aps alguns dias a algumas semanas. Outras formas de manifestao: - A radiculopatia uma forma rara de dor da parede torcica ou abdominal que pode mimetizar herpes zoster ou abdmen agudo, respectivamente. - A amiotrofia diabtica caracterizada por atrofia, dor e fasciculaes dos msculos das cinturas escapular e plvica. Mais freqente mas, subdiagnosticada a atrofia dos msculos intersseos e das eminncias tenar e hipotenar das mos e regies correspondentes dos ps. Pacientes com esta forma de neuropatia geralmente tm DM tipo 1 ou tipo 2 h pelo menos 20 anos. b) A polineuropatia perifrica e simtrica a manifestao mais comum de neuropatia diabtica perifrica, havendo perda sensorial ascendente nas extremidades: 1o) membros inferiores (em bota) e 2o) membros superiores (em luva). No incio, o paciente geralmente assintomtico, apresentando diminuio da velocidade de conduo nervosa e s vezes, tambm alteraes ao exame neurolgico (hiporreflexia profunda, diminuio de um ou mais tipos de sensibilidade). Os sintomas mais comuns so parestesias dormncia, formigamento e queimao em
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membros inferiores, que pioram noite. Dor pode estar associada ou desenvolver posteriormente, tambm se intensifica noite (ento ocorre em repouso, se diferenciando da claudicao intermitente), pode ser espontnea ou ser desencadeada por estmulos mnimos, como o toque do lenol. A dor pode ser muito intensa. Com a evoluo da neuropatia h degenerao do nervo, com desaparecimento da dor. Nesta fase o paciente est sujeito a sofrer traumatismos em pele e articulaes, principalmente em ps, sem perceber, causando calos, lceras (MAL PERFURANTE PLANTAR) e artropatia neuroptica (ARTICULAES DE CHARCOT). O principal mecanismo patogentico envolvido o da ativao da via do poliol (hiptese metablica). Sndrome do p diabtico: conseqncia da insuficincia vascular (macro e microangiopatias) e neuropatia perifrica e por sua freqncia e gravidade merece ser ressaltada. Devido diminuio sensorial o p sofre continuamente traumas desde presses em locais no habituais ao caminhar, sapatos no bem adaptados, at o pisar sobre objetos perfurantes. A pele mal irrigada facilmente se rompe aos traumas. Temos ento a formao de lcera, pouco dolorosa, mas que pela insuficincia vascular de difcil cicatrizao, evoluindo com freqncia para infeco, que pode chegar osteomielite (recomenda-se avaliao por RX do p diabtico, principalmente se h dificuldade maior de cicatrizao) e a gangrena, que necessita de amputao de extenso varivel . O aspecto mais importante na conduta em relao ao p diabtico a sua profilaxia. Os ps dos pacientes diabticos devem ser observados com freqncia em busca de pontos que estejam sendo traumatizados, higienizados e hidratados. Os calos devem ser removidos com lixas suaves e as unhas cortadas em linha reta. Os sapatos devem ser adequados (com palmilhas ou ortopdicos). Deve-se proibir o andar descalo. Idealmente, o paciente deveria ser acompanhado por um podlogo. O p diabtico talvez, das complicaes diabticas, a mais prevenvel, usando medidas relativamente simples. c) As manifestaes de neuropatia autonmica so vrias, podendo resultar da desnervao simptica ou parassimptica de qualquer rgo. Diminuem muito a qualidade de vida do paciente. O seu diagnstico subestimado devido falta de avaliao especfica regularmente. Citaremos as mais freqentes: Sistema genitourinrio: Disfuno sexual masculina: retrgrada/impotncia sexual)

No diabtico tipo 2 resulta geralmente da neuropatia e vasculopatia. A neuropatia resulta da destruio nervosa e falncia de gerao de NO, fundamentalmente. Como tratamento, tem se dado preferncia aos vasodilatadores locais (ex.: citrato de sildenafil) prtese peniana. Bexiga neurognica Pode progredir sem sintomas outros alm de intervalos crescentes entre duas mices e permanecer no-diagnosticada at ocorrer infeco urinria ou reteno urinria de repetio. O exame fsico revela macicez suprapbica percusso e menos comumente, uma massa palpao. O diagnstico firmado por exame de R-X ou de cistometria; o quadro de uma bexiga de parede fina, distendida e atnica. O tratamento insatisfatrio. Inicialmente, pode-se estimular o esvaziamento vesical, com a manobra de Crede, a cada 3 horas. Nos casos mais graves pode ser necessria sondagem permanente. O risco de infeco urinria grande, sendo necessria quimioterapia crnica. Ambos distrbios do trato genitourinrio ocorrem em at 75 a 80% dos pacientes diabticos com maior durao da doena. Sistema gastrointestinal: Sintomas gastrointestinais podem ocorrer em 3/4 dos diabticos e pode acometer qualquer poro do sistema. Gastroparesia diabtica: A desnervao vagal retarda o esvaziamento gstrico e prejudica a secreo gstrica de HCl causando empachamento ps-prandial, nuseas e vmitos. H tambm perda das contraes, que propiciam a varredura de detritos e bactrias do estmago e intestino delgado superior, permitindo o crescimento bacteriano nestas regies. Os nveis aumentados de somatostatina na deficincia de insulina podem ter implicao nesta alterao motora. A metoclopramida o tratamento de escolha, aumentando o esvaziamento gstrico e tendo um efeito central antiemtico. A cisaprida uma terapia alternativa. Distrbios do hbito intestinal: Constipao ocorre em cerca de 2/3 dos diabticos. geralmente intermitente e pode alternar-se com diarria. A diarria predominantemente noturna, pode-se acompanhar de incontinncia fecal, por disfuno do esfncter anal e a esteatorria componente menor. A diarria pode ser desencadeada pelo ato de alimentar-se, devido exacerbao do reflexo gastroclico. Pode haver supercrescimento bacteriano no intestino delgado quando o tratamento com tetraciclina resulta eficaz. Lembramos que no paciente diabtico ocorre com maior freqncia a diarria pela enteropatia
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(ejaculao

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glten-induzida e por insuficincia pancretica excrina, sendo nesta ltima, componente de destaque, a esteatorria. Para a constipao intestinal indica-se, inicialmente maior ingesto de fibras e gua e atividade fsica e, posteriormente com a maior gravidade do quadro, laxantes e lavagem intestinal peridica. Comumente obtm-se boa resposta diarria com loperamida. Sistema cardiovascular: Taquicardia crnica: A freqncia cardaca se mantm elevada, mesmo ao repouso; resulta de disfuno parassimptica, que geralmente precede a simptica. Hipotenso postural: Resulta da insuficincia dos barorreceptores (arco artico e seio carotdeo), da reduo da secreo de catecolaminas e da incapacidade de aumentar a freqncia de pulso. disfuno simptica, predominantemente. O tratamento envolve elevao da cabeceira da cama, uso de meias elsticas, aumento da ingesto de sal e, nos casos mais graves, prescrio de fluorohidrocortisona (mineralocorticide). A disfuno cardaca parassimptica pode ser demonstrada pela medida das variaes do intervalo R-R ao ECG durante manobra de Valsalva, ou respirao profunda, ou mudana brusca de posio: de decbito dorsal para ortosttica. A disfuno cardiovascular simptica pode ser avaliada pela medida da PA mudana de decbito: posio supina para ortosttica (temse maior queda pressrica) ou a exerccio isomtrico (tem-se menor elevao pressrica). Diante da neuropatia diabtica fundamental a preveno das complicaes inerentes, como traumas em membros inferiores e infeces urinrias. O melhor controle glicmico melhora a velocidade de conduo nervosa. A neuropatia dolorosa deve ser tratada com antidepressivos tricclicos (ex.: amitriptilina) ou carbamazepina, ou mesmo fenitona. Os inibidores da aldose redutase parecem ser eficazes se introduzidos bem no incio do quadro de neuropatia, prevenindo sua evoluo. 5. Outras complicaes: Catarata: do tipo senil, que ocorre mais precocemente e com maior freqncia nos diabticos de tipo 2. Sua freqncia nos diabticos tipo 1 tem sido relatada de 4 a 10%. Glaucoma: de ocorrncia mais elevada nos diabticos, principalmente de tipo 2. Dermopatias: manchas hipercrmicas em pernas; necrobiose lipodica diabeticorum; piodermites; micoses. Miocardiopatia: h aumento do corao com hipofuno (ICC), resultante de leso dos
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capilares miocrdicos. difcil de ser diferenciada de e muitas vezes se associa a outras causas comuns de miocardiopatia nos diabticos como: aterosclerose e hipertenso arterial. Infeco Urinria: Nos diabticos acompanhados por ns e caracterizados por serem predominantemente do tipo 2, do sexo feminino e terem a doena de longa durao, observamos 24,7% de bacteriria significativa, sendo 67,9% assintomticas. Tireopatias: Em nosso meio verificamos a elevada prevalncia de 51,6% entre os diabticos ambulatoriais (vs 38,7% em pacientes nodiabticos). Houve predomnio dos bcios nodulares atxicos, seguido por hipotireoidismo primrio e menos vezes, hipertireoidismo.

Preveno
Diabetes Mellitus Tipo 1: Sabemos que doena auto-imune, cujo processo de destruio das clulas completa-se anos aps seu incio, assim, fornecendo um perodo (janela) para se intervir. A identificao de pessoas de risco pode ser feita pela verificao de marcadores de susceptibilidade HLA e de auto-anticorpos. essencial que a interveno em crianas pr-diabticas, de resto saudveis, seja isenta de riscos e toxicidade considerveis e simples o suficiente para evitar interferncia significativa na qualidade de vida. Algumas estratgias adotadas, que aguardam concluses finais so: antioxidantes: ex.: nicotinamida; insulinoterapia em pequenas doses (repouso das clulas ). Obs.: a imunossupresso com ciclosporina A foi abandonada (efeitos adversos significativos). Diabetes Mellitus Tipo 2: Embora, este tipo de diabetes tenha sua etiopatogenia menos conhecida que a do tipo 1, sua preveno envolve medidas saudveis e ao alcance de todos. Estudos prospectivos de diferentes populaes demonstraram que a mudana para hbitos de vida recomendveis: alimentao saudvel com manuteno de peso normal, atividade fsica regular, ausncia de vcios como: tabagismo, alcoolismo, etc, a mais eficaz em reduzir a resistncia insulina e ento o desenvolvimento do diabetes. Medicamentos que reduzem a resistncia insulina direta (ex.: metformina e glitazonas) ou indiretamente (acarbose) so auxiliares.

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